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WO1997049679A1 - Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif - Google Patents

Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif Download PDF

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WO1997049679A1
WO1997049679A1 PCT/JP1997/002200 JP9702200W WO9749679A1 WO 1997049679 A1 WO1997049679 A1 WO 1997049679A1 JP 9702200 W JP9702200 W JP 9702200W WO 9749679 A1 WO9749679 A1 WO 9749679A1
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propionic acid
conhoh
alkyl group
alkyl
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PCT/JP1997/002200
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French (fr)
Inventor
Kanji Takahashi
Tsuneyuki Sugiura
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an aryl (sulfide, sulfoxide, sulfone) derivative, a method for producing the same, and a matrix metallobutyltinase inhibitor containing an aryl (sulfide, sulfoxide, sulfone) derivative as an active ingredient. More specifically, the general formula (I)
  • Tinase inhibitor and the general formula
  • the present invention relates to a novel aryl (sulfide, sulfoxide, sulfone) derivative represented by (I), a non-toxic salt thereof, and a method for producing them.
  • Matrix meta-oral proteinase (hereinafter abbreviated as MMP) is a neutral meta-oral proteinase having zinc (hereinafter abbreviated as Zn 2+ ) in its active center, and under physiological conditions, It decomposes collagen, laminin, proteoglycan, fibronectin, elastin, gelatin, etc., and is involved in the growth and remodeling of joint, bone, and connective tissues. As of MMP, 10 or more molecular species having different primary structures have been identified so far. As a property common to each of these enzymes,
  • TIMP tissue protein protein-Zinhibi Yuichi
  • Inhibitors of MMP are considered to be useful for the prevention and / or treatment of various diseases caused by abnormally enhanced secretion and activity of MMP.
  • diseases include, for example, rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, liver cirrhosis, corneal damage, metastatic invasion and proliferation of cancer cells
  • Autoimmune diseases (Crohn's disease, Shugren's disease, etc.) Diseases due to vascular migration or infiltration of leukocyte cells, angiogenesis, etc.
  • Ar x is a carbocyclic or heterocyclic aryl; R x is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic aryl-lower alkyl, etc .; R 1X is hydrogen, lower alkyl, Carbocyclic aryl lower alkyl, etc .; R 2X is hydrogen or lower alkyl; or (b) R x and R 1X together with the chain to which they are attached, 1, 2, Forming a 3,4-tetrahydro-isoquinoline, piperidine ring, etc .; Ar x and R 2 X have the meaning defined in (a); or (c) R 1 X and R 2X together with the appended with being carbon atoms, non-substituted or is C.
  • chi gamma is COOH, CONHOH group;
  • R 2Y is Z 1 Y Q Y W Y;
  • Z 1 Y is a hydrogen atom, Ariru group;
  • Q Y W Y is together, such connection single bond,
  • Q Y is 0, S, W Y is C.
  • W Y is C 9 to 20 alkyl group such as, (iv ) Q Y represents a single bond, W Y is C 1 to 8 alkyl group; have a Zeta gamma represents a Ariru group, Heteroariru group) compound Matoritsu Kusumeta port Purotina Ichize inhibitory action represented by; Upsilon gamma is S0 2. Is disclosed. W
  • (T z ) ⁇ ⁇ ⁇ is an unsubstituted or substituted aromatic ring group or an aromatic heterocyclic group; ⁇ ⁇ is an aromatic ring group or an aromatic heterocyclic group; D z Is a CO— group, a —CH (0H) group, — CH 2 — group, etc .; E z is a R 6Z group (in the group, R 6Z is a (CH 2 ) v z Z z R 8Z group (in the group , v z is 0, an integer from 1 to 4; is Z z, - S- group, one SO- group, one S0 2 - group or the like; R 8Z is optionally C.
  • G z is a carboxyl group, an alkoxy carbo alkenyl represents a group) a compound represented by Matrigel Tsu box metalloproteinases Bro tee Na one peptidase It is disclosed that it has an inhibitory effect.
  • R 1E is a phenyl group or the like which may have a substituent
  • R 2E is hydrogen, C 1-6 alkyl or the like
  • R 3E is an amino acid residue which may have a substituent
  • R 5E are hydrogen, methyl
  • n E are, 0, 1, 2
  • a E is compounds TNF release inhibitory activity and represented by the representative
  • R F is one C0NH0H, carboxyl, esterified carboxyl, etc .
  • R 1F is hydrogen, optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaraalkyl, heteroarylthioalkyl
  • R 2F is an optionally substituted arylthio, arylthioalkyl, etc .
  • R 3F is hydrogen, alkyl
  • R 4F is hydrogen, alkyl
  • R 5F is an optionally substituted alkyl, etc.
  • R 1G is _CONHOH, carboxyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc .;
  • R 2G is aryl, etc .;
  • R 3G is alkyl, etc .;
  • R 7G is aryl, etc .;
  • X G is represented by the following formula: (CH 2 ) m G Y G (CH 2 ) n G (wherein, Y G is S, etc .; m G , n G , and p G represent 0 to 4). It is disclosed that the compound has a matrix meta-oral proteinase inhibitory action.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 4-226939 and 8-283576 describe the general formula (W-1)
  • R 1W —>, R 2W —1 is hydrogen, C 1-6 alkyl group, 3-6 cycloalkyl group, or together with methylene, ethylene, polymethylene group;
  • R— 1 is hydrogen, halogen, haloalkyl
  • R 4W — 1 is hydrogen, halogen, nitro, — C (0) CH 3 , S (0) p R 9W — 1 (p is 0, 1, 2 and a, R 9W one 1 arsenide Dorokishi one ONa, optionally substituted C l to 1 2 alkyl group, a cycloalkyl group).
  • R 1W — 2 and R 2W — 2 are hydrogen, C 1-4 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, or methylene, ethylene, or polymethylene group together; Ar w — 2 is substituted) HET W - 2 is a heterocyclic ring containing at least one nitrogen, sulfur or oxygen atom.) It has been disclosed that the compound represented by the formula (1) has an inhibitory effect on elastase. ing.
  • R K is hydrogen, alkyl
  • a 1K , A is alkylene, alkenylene
  • m K is 0, 1
  • ⁇ ⁇ is etc .
  • R 1K , R 2K is hydrogen, alkyl
  • a L is optionally C. 1 to 5 alkylene optionally substituted with a hydroxyl group; EL is; D L
  • a M and B M are C 1-8 alkylene, alkenylene; D M is C 2-10 alkoxy, C 2-7 alkoxycarbonyl and the like; Q M is C 2-7 alkoxy carbonyl and the like; It is halogen; eta Micromax is 0, 1; Zeta Micromax is;
  • ⁇ Represents hydrogen, C 1-6 alkyl and the like; ⁇ ⁇ represents sulfur and the like.
  • Compounds represented by) discloses that to have a TX A 2 synthase inhibitory activity.
  • Y 1N is oxygen or the like
  • Y 2N is one NH- one CH 2 Y 1N - one Y 1N CH 2 -
  • [B is phenylene or the like
  • X 2 N is one ⁇ 3 ⁇ - ⁇ 4 ⁇ - ( ⁇ 3 ⁇ is sulfur, etc .
  • ⁇ 4 ⁇ is (1-6 allenes);
  • D ⁇ is
  • a r p is phenyl or the like; Z p is a C. 1 to 1 0 alkylene which may include 0 2 double bonds, and A r p, may be through a sulfur or the like; R p is carboxy, alkoxycarbonyl, etc .; n p is 0, 1; X p is one CH2 CH—, ethynylene, —COO—, —C0NR 1P —etc .; Ar is phenyl, N, S, 0 atom It is disclosed that the compound represented by) has a 5-lipoxygenase inhibitory action. The following compounds are already known. However, there is no description that any of the compounds have matrix metallobin-tinase inhibitory activity, and there is no description suggesting that these compounds have that activity (the numbers in parentheses indicate the chemical abstract numbers). is there. ) .
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a matrix metallobate tinase inhibitory action.
  • an aryl (sulfide, sulfoxide, sulfone) derivative represented by the general formula (I) was obtained.
  • Many of the aryl (sulfide, sulfoxide, sulfone) derivatives represented by the general formula (I) are novel compounds that have not been known so far.
  • the compounds of the present invention have a specific inhibitory effect on matrix metallobutinase, especially gelatinases.
  • the present invention is a.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 2 represents one COOR 7 group or one CONHOR 8 group
  • R 7 is (represents the radical, the R 2 iC l to 4 alkyl group.) A hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, Hue alkenyl group or a phenyl group, one OCOR 23 group or - CONR 24 R 25 group (Wherein, R 24 and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.)
  • R 8 represents a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, Fuweniru group or C. 1 to 4 alkyl group substituted with Fuweniru group,
  • E is — CONR 9 — group, one NR 9 CO— group, one OCO— group, —COO— group, one CH 2 — 0— group, — CO—CH 2 — group, — (CH 2 ) 2 — group ,
  • One CH CH-group or one C ⁇ C group (wherein, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group. Further, in each group, the bond on the left side represents: [It shall be bonded to the group.)
  • J represents a single bond or a C 1-8 alkylene group
  • Ar group (Ar represents a carbocyclic or heterocyclic ring, and 1 to 3
  • R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a COOR 14 group (wherein, R 14 is a C 1-4 alkyl group or Represents a benzyl group.
  • R 15 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group
  • XV a hydroxyl group, a C 1-4 alkoxy group, an NR 12 R 13 group (wherein R 12 and R 13 represent the same meaning as described above), and a COOR 15 group (where R 15 is the same as described above) Represents a taste.) And may be substituted by a C 1-4 alkyl group substituted by a carbocyclic or heterocyclic ring. ) Or
  • A, J and E groups together form a methyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a fujyl group, a hydroxyl group, an NR 16 R 17 group (in which R 16 and R 17 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a COOR 18 group (wherein, R 18 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group).) Or a heterocyclic ring Group (this heterocyclic group is composed of 1 to 4 (: 1 to 4 alkyl groups, C1 to 4 alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, C1 to 8 alkoxycarbonyl groups, Nitro group, NR 24 R 25 group (wherein, R 24 and R 25 represent the same meaning as described above) or CONR 24 R 25 group (where R 24 and R 25 represent the same meaning as described
  • R 3 and R 4 are each independently
  • C1-8 alkyl group (however, carbon atom of C1-8 alkyl group in the group The individual may be replaced by one sulfur atom. ),
  • R 19 represents a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, phenylene group or C 1 to 4 alkyl group substituted by phenyl group.
  • a r, group (A r, represents a carbocyclic or heterocyclic ring, and is substituted by 1 to 3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, hydroxyl groups or trifluoromethyl groups. ),
  • R 2 c and R 21 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, one COOR 22 group or — COR 22 group (in the group, 1 ⁇ 22 represents (: represents a 1-4 alkyl group or a benzyl group.)
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, or R 3 and R 5 together form a single bond, R 4 and R 6 have the same meaning as above,
  • n 0, 1 or 2.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 2 represents one COOR 7 group or one CONHOR 8 group
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a phenyl group, — ⁇ C 0 R 23 group (wherein, R 23 represents a C 1-4 alkyl group) or — (0 1 ⁇ 24 1 ⁇ 5 (wherein, R 24 and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.) ,
  • R 8 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a fuunyl group,
  • E is one CONR 9 — group, — NR 9 CO— group, —0C0— group, — C00— group, one CH 2 — 0— group, — CO—CH 2 — group, one (CH 2 ) 2 — group
  • a —CH CH— group or a C ⁇ C— group
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group.
  • J represents a single bond or a C 1-8 alkylene group
  • Ar group (Ar represents a carbocyclic or heterocyclic ring, and has 1 to 3
  • R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or one COOR 14 group (wherein, R 14 is a C 1-4 alkyl group or Represents a benzyl group.
  • R 15 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group
  • 4) represents a C 1-4 alkyl group substituted with a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group, or A, J and E groups together form a methyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a fujyl group, a hydroxyl group, an NR 16 R 17 group (in which R 16 and R 17 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a COOR 18 group (wherein, R 18 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group).) Or a heterocyclic ring Group (this heterocyclic group includes 1 to 4 (1 to 4 alkyl groups, C1 to 4 alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, C1 to 8 alkoxycarbonyl groups, Group, NR 24 R 25 group (wherein R 24 and R 25 represent
  • R 3 and R 4 are each independently
  • R 19 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group
  • R 21 group (wherein, R 2G and R 21 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, —COOR 22 group or — COR 22 group (in the group, R 22 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group.
  • One carbon atom of the C 1-8 alkyl group may be replaced by one sulfur atom.
  • Or represents a C 3-7 cycloalkyl group together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are attached,
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 and R 5 together form a single bond
  • R 4 and R 6 have the same meanings as above
  • n 0, 1 or 2.
  • the present invention relates to a method for producing an aryl (sulfide, sulfoxide, sulfone) derivative represented by the general formula (I) and a nontoxic salt thereof.
  • alkyl group, the alkoxy group and the alkylene group include straight-chain and branched ones. Double bonds in alkenylene groups include those that are E, Z and EZ mixtures. It also includes isomers resulting from the presence of asymmetric carbon atoms, such as when branched alkyl, alkoxy, and alkylene groups are present.
  • the Cl-8 alkyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 19 , A is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl Heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C 1-15 alkyl group in the substituent of the Ar group refers to methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl , Tridecyl, tetradecyl, pentadecyl groups and isomers thereof.
  • a C1-4 alkyl group substituted by a group is a methyl, ethyl, propyl, butyl group substituted by one phenyl group and isomers thereof.
  • a C 1-4 alkoxy group contained in R 3 or R 4 , or a C 1-4 alkoxy group as a substituent when A, J and E together form a heterocyclic ring are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups and isomers thereof.
  • the C 1-15 alkoxy group in the substituent of the Ar group refers to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, pendecylo.
  • Xy dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, pentadecyloxy groups and isomers thereof.
  • a halogen atom in the Ar group or a substituent of the A r, group or a halogen atom represented by A, J and E together or A, J and E together form a complex.
  • the halogen atom as a substituent when representing a ring is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the C 3-7 cycloalkyl group represented together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded includes cyclobutyl pill, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and It is a cycloheptyl group.
  • the carbocycle represented by A r, A r represents a C 5-10 carbon ring aryl or the aforementioned C 3-7 cycloalkyl group.
  • the C 5-10 carbon ring aryl includes benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene and the like.
  • a heterocyclic ring represented by Ar, Ar or R 3 or R 4 , a heterocyclic ring represented by A, J and E together and a heterocyclic ring as a substituent of Ar Represents a 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, and 1 sulfur atom.
  • Such heterocycles include 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryls containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, 1 sulfur atom, or one of them. Includes partially or fully saturated It is.
  • 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryls containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, 1 sulfur atom include pyrrolyl, imidazole, pyrazolyl. , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiane (chopyran), chepin, oxazole, isoxazole, thiazolyl, isoxazizol, oxaziazol , Oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiadiazine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, is
  • a 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, 1 sulfur atom, or a part or all of aryl is saturated.
  • the non-toxic salt in the present invention includes all salts.
  • common salts, acid adduct salts, hydrate salts and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-1D— Glucamine).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or sulphate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate Acid salt, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, glucone Organic acid salts such as acid salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be prepared by a known method. It can also be converted to hydrate.
  • a heterocyclic group (the heterocyclic group is a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a halogen atom, Trifluoromethyl group, hydroxyl group, carboxyl group, Cl-87 alkoxycarbonyl group, nitro group, NR 24 R 25 group (in the group, R 24 and R 25 have the same meaning as described above) or CONR 24 R 25 group (wherein, R 24 and R 25 have the same meanings as described above.).), And other symbols have the same meanings as described above.
  • A, J and E groups are taken together to form a methyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a phenyl group, a hydroxyl group,
  • NR 16 R 17 group (wherein, R 16 and R ′ 7 represent the same meaning as described above), a heterocyclic group (this heterocyclic group is a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 4Alkoxy group, halogen atom, trifluoromethyl group, hydroxyl group, carboxyl group, Cl-8 alkoxycarbonyl group, nitro group, NR 24 R 25 group (wherein R 24 and R 25 are the same as above) during means represent.) or CONR 24 R 25 group (group, R 24 and R 2 5, the same meanings as.) it may also be substituted by Re,.) represents, and the other symbols are said Represents the same meaning. ), General formula (1-30)
  • A, J and E groups are taken together to form a methyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a phenyl group, a hydroxyl group, an NR 16 R 17 group (in the group) , R 16 and R 17 represent the same meaning as described above.
  • a heterocyclic group (the heterocyclic group is a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoro group).

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Description

明 細 書 ァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体およびその誘導体を 有効成分として含有する医薬 技術分野
本発明は、 ァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体、 その 製造方法、 およぴァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体を 有効成分として含有するマトリックスメタロブ口ティナ一ゼ阻害剤に関する。 さらに詳しくは、 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるァリール （ス ルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体、 それらの非毒性塩を有効成分と して含有するマ トリ ックスメタロプロティナ一ゼ阻害剤、 および前記一般式
( I ) で示される新規なァリール （スルフィ ド、 スルホキシ ド、 スルホン） 誘 導体、 それらの非毒性塩、 およびそれらの製造方法に関する。 背景技術
マトリ ックスメタ口プロティナ一ゼ （以下、 MM Pと略記する。 ） は活性中 心に亜鉛 （以下、 Z n 2 +と略記する。 ） を有する中性メタ口プロティナーゼで あり、 生理的状況下においてはコラーゲン、 ラミニン、 プロテオグリカン、 フ イブロネクチン、 エラスチン、 ゼラチン等を分解することにより関節組織、 骨 組織、 結合組織などの成長および組織改築などに関与している。 MM Pは、 現 在までに一次構造の異なる 1 0種類以上の分子種が同定されている。 それら各酵素に共通した性質として、
(1) 活性中心に Z n2 +を有し、 酵素活性にカルシウム （C a2+) を必要とす ること、
(2) 潜在型酵素として分泌され、 細胞外で活性ィ匕を受けること、
(3) アミノ酸配列に高い相同性を有すること、
(4) 生体内に存在する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこと、
(5 ) 共通のィンヒビターである組織メ夕口プロティナ一ゼィンヒビ夕一 (T IMP) によって活性が阻害されることなどが知られている。
MM Pの阻害剤は、 MM Pの分泌および活性が異常宂進した場合に生ずる 種々の疾患の予防および または治療に有用と考えられる。 このような疾患と しては、 例えばリュウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質 性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増殖の 疾患、 自己免疫疾患 （クローン病、 シュグレン病等） 白血球系の細胞の血管遊 出や浸潤による疾患、 血管新生等が挙げられる。
マトリ ックスメタロブ口ティナ一ゼ阻害作用を有する化合物はいくつか知ら れている。 なかでも、 コラーゲンの切断点近傍の基質 （G 1 y— I 1 e— A 1 a— G 1 yまたは G 1 y— L e u— A 1 a— G 1 y) が、 コラゲナ一ゼと 高い親和性を有することが知られている。 この基質の切断部位に亜鉛親和性基 をもつ、 化学修飾を行なった基質アナログマトリックスメ タロプロティナ一ゼ 阻害剤が、 数多く研究されている [Inhibitors of matrix metalloproteinases (MMP's), Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty ら Curr. Opin. Ther. Patents., 4, 7-16 (1994), Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594 参 照] 。 しかし、 これらの基質アナログ阻害剤は、 ペプチドアナログであるため に種々の問題点があることが予想される。 このため、 これらの阻害剤を非ぺブ チド化することが望まれており、 いくつか報告されている。
例えば、 （1) EP公開 606046号の明細書には一般式 （X)
Figure imgf000005_0001
( (a) 式中、 A rxは、 炭素環式または複素環式ァリール ； Rxは、 水素、 低 級アルキル、 炭素環式ァリール—低級アルキル等； R1Xは、 水素、 低級アルキ ル、 炭素環式ァリ一ルー低級アルキル等； R2Xは、 水素または低級アルキルで あるか；あるいは （b) Rxおよび R1Xはそれらが付加されている鎖と一緒にな つて、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドローイソキノリン、 ピぺリジン環等を形成； A r xおよび R2 Xは （ a) で定義した意味を有しているか ；あるいは （ c ) R 1 Xおよび R2Xはそれらが付加されている炭素原子と一緒になって、 未置換も しくは低級アルキルにより置換されている C 3〜 7シクロアル力ン、 ォキサ一 シクロへキサン、 チア—シクロへキサン等；そして A r xおよび R2Xは (a) で 定義した意味を有する。 ） で示されるァリ一ルスルホンアミ ド誘導体がマトリ ックスメ夕口プロティナ一ゼ阻害作用を有していることが開示されている。
(2) WO 9535276号明細書には一般式 （Y)
R Y
χΥ八丄 γΥ
ΝζΥヽ ζγ (γ)
R2Y
(式中、 Χγは COOH、 CONHOH基； R】Yはひ 一アミノ酸； R2Yは Z1 Y QYWY； Z1 Yは水素原子、 ァリール基等； （ i ) QYWYが一緒になつて単結合、 (ii)QYは 0、 S、 WYは C 1〜 20アルキル基等、 （iii)QYは単結合、 WYは C 9 〜20アルキル基等、（iv)QYは単結合、 WYは C 1〜8アルキル基； Υγは S02 ； Ζγはァリール基、 ヘテロァリール基を表わす。 ） で示される化合物がマトリツ クスメタ口プロティナ一ゼ阻害作用を有していることが開示されている。 W
(3) W096 1 5096号明細書には一般式 （Z)
(Tz) xzAz-Bz-Dz-Ez-Gz (Z)
(式中、 （Tz) χζΑζは無置換または置換された各種の芳香族環基または芳香 族複素環基； Βζは各種の芳香族環基または芳香族複素環基； Dzは一 CO—基、 -CH (0H) 一基、 — CH2—基等 ； Ezは R6Z基 （基中、 R6Zは、 一 (CH2) vzZzR8Z基 （基中、 vzは、 0、 1〜4の整数； Zzは、 — S— 基、 一SO—基、 一 S02—基等； R8Zは、 置換されてもよい C 6〜： I 0ァリ一 ル基等） ） を有してもよい C nの炭素鎖； Gzは、 カルボキシル基、 アルコキシ カルボ二ル基等を表わす。 ） で示される化合物がマトリ ッ クスメタロブロティ ナ一ゼ阻害作用を有していることが開示されている。
(4) WO 950984 1号明細書には一般式 （E)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Eは、 置換基を有してもよいフエニル基等； R2Eは水素、 C l〜6 アルキル等； R3Eは置換基を有してもよいアミノ酸残基； は水素、 C 1〜 6アルキル等； R5Eは水素、 メチル； nEは、 0、 1、 2 ； AEは、 C 1〜 6炭 化水素鎖を表わす。 ） で示される化合物が TNF遊離阻害作用およびマトリ ツ クスメタロブ口ティナ一ゼ阻害作用を有していることが開示されている。
(5) W09324449号明細書には一般式 （F)
Figure imgf000007_0001
(式中、 RFは、 一 C0NH0H、 カルボキシル、 エステル化カルボキシル等； R1Fは、 水素、 任意に置換されたアルキル、 アルケニル、 ァリール、 ァラアル キル、 ヘテロァラアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル ； R2Fは任意に置換 されたァリールチオ、 ァリールチオアルキル等； R3Fは、 水素、 アルキル ； R4Fは、 水素、 アルキル； R5Fは、 任意に置換されたアルキル等を表わす。 ） で示される化合物がマトリックスメタロブロティナーゼ阻害作用を有している ことが開示されている。
(6) WO 96 1 6027号明細書には一般式 （G)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1Gは、 _CONHOH、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、 ァ リールォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル等； R2Gはァリール等； R3Gは、 アルキル等； R7Gは、 ァリール等；
XGは、 一 （CH2) mGYG (CH2) nG (基中、 YGは、 S等； mG、 nG、 pG は、 0〜4を表わす。 ） で示される化合物がマトリックスメタ口プロティナ一 ゼ阻害作用を有していることが開示されている。 また、 （7) 特開平 4— 22693 9および （8) 同 4一 283576号明 細書には、 それぞれ一般式 （W— 1)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1W— >、 R2W— 1は水素、 C l〜6アルキル基、 じ3〜6シクロアル キル基、 または一緒にメチレン、 エチレン、 ポリメチレン基； R —1は水素、 ハロゲン、 ハロアルキル、 C l〜 12アルキル、 C l〜 12アルコキシ等； R4W— 1は水素、 ハロゲン、 ニトロ、 — C (0) CH3、 S (0) p R9W— 1 (p は 0、 1、 2であり、 R9W一1はヒ ドロキシ、 一 ONa、 置換されていてもよい C l〜 1 2アルキル基、 シクロアルキル基） を表わす。 ） で示される化合物お よび一般式 （W— 2)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1W— 2、 R2W— 2は水素、 C l〜4アルキル基、 C 3〜6シクロアルキ ル基、 または一緒にメチレン、 エチレン、 ポリメチレン基； A rw— 2は置換され ていてもよいフヱニル； HETW— 2は 1以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有 している複素環である。 ） で示される化合物がエラスタ一ゼの阻害作用を有し ていることが開示されている。
(9) EP公開 01 7351 6号の明細書には一般式 （J)
, 1 U (J) (式中、 B】は、 — SCH2—等； Tjは、 酸素等； R1Jは、 R"、 R"で任意 に置換されたフエニル、 ナフチル等または C 1〜20アルキル、 アルケニル、 アルキニル ； は水素、 C 1〜 6アルキル ； R3 Jは、 水素、 アルキル等 ； R "は、 一 （CH2) p J-COOR8J (基中、 p Jは、 0〜 10 ； R8jは、 水 素、 C 1〜 6アルキルを表わす。 ） で示される化合物が S R S拮抗作用または 5 α—リダクタ一ゼ阻害作用を有していることが開示されている。
(10) 英国特許 203 1408号の明細書には一般式 （Κ)
Ν N-A1K-ZK-(A2K)m -COORK (K)
1
(式中、 RKは、 水素、 アルキル； A1K、 A は、 アルキレン、 アルケニレン ； mKは、 0、 1 ； Ζκは、 等； R1K、 R2Kは、 水素、 アルキルを表
Figure imgf000009_0001
わす。 ） で示される化合物が ΤΧΑ2合成酵素阻害作用を有していることが開示 されている。
(1 1 ) 英国特許 2039903号の明細書には一般式 （L)
Figure imgf000009_0002
(式中、 ALは、 水酸基で置換されてもよい C 1〜 5アルキレン ； E Lは、 ； DL
Figure imgf000009_0003
は、 単結合、 C l〜5アルキレン ； R1Lは、 COOR4し等； R4Lは水素、 C 1 〜 1 2アルキル等を表わす。 ） で示される化合物が TXA2合成酵素阻害作用を 有していることが開示されている。
(1 2) ァメリ力特許 4461 905号の明細書には一般式 （M)
DM— N¾、N-AM-ZM-(BM)nM— QM ( )
M、 -
(XM)
(式中、 AM、 BMは C 1〜8アルキレン、 アルケニレン ； DMは、 C 2〜 1 0 ァシル、 C 2〜 7アルコキシカルボニル等； QMは、 C 2〜 7アルコキシ カルボニル等； χΜは、 ハロゲン ； ηΜは、 0、 1 ； ΖΜは、 ；
Figure imgf000010_0001
ΕΜは、 水素、 C 1〜6アルキル等； ΥΜは硫黄等を表わす。 ） で示される化合 物が TX A 2合成酵素阻害作用を有していることが開示されている。
(13) WO 865779号の明細書には一般式 （N)
Figure imgf000010_0002
(式中、 X1Nは、 一 CH2CH2—、 — CH = CH—、 一 CH2— Y1N―、 一 Y1N— CH2—、 一C0Y2N―、 — Y2N— CO— （Y1Nは、 酸素等； Y2Nは、 一 NH―、 一 CH2Y1N—、 一 Y1NCH2—） ； 【B は、 フエ二レン等； X2 N は、 一 γ 3Ν— γ4Ν— (Υ3Νは、 硫黄等； Υ4 Νは、 （ 1〜 6アルレン） ； D Νは、
― COOH、 低級アルコキシカルボニル等； R 1Nは、 水素、 低級アルキル； n N は、 3〜 1 0 ； A Nは水素、 フヱニル、 フヱノキシを表わす。 ） で示される化合 物が S R S拮抗作用を有していることが開示されている。 (1 4) EP公開 18 1568号の明細書には一般式 （P)
Ar，p— χρ— ArP— zp— iR f (P)
(式中、 A r pは、 フエニル等； Zpは、 0— 2個の二重結合を含みうる C 1〜 1 0アルキレンで、 A r pとは、 硫黄等と介してもよく ； R pは、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル等； n pは、 0、 1 ； X pは一 CH二 CH—、 ェチニレン， — COO—、 — C0NR1P—等； A r は、 フエニル、 N、 S、 0原子を含有 する複素環を表わす。 ） で示される化合物が 5—リポキシゲナ—ゼ阻害作用を 有していることが開示されている。 また、 下記の化合物がすでに知られている。 しかし、 いずれの化合物もマト リックスメタロブ口ティナ一ゼ阻害活性を有する旨の記載はなく、 またこれら の化合物がその活性を有することを示唆する記載はない （かっこ内はケミカル アブストラク トの番号である。 ） 。
(1) 3 - (4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 イソプロピルェ ステル （122-323393) 、
(2) 3 - (4—メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 フヱニルエステ ル （095-006058) 、
(3) 3— （4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸ナトリウム （094- 174529) 、
(4) 3— （4一メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステル (122-323393) 、
( 5 ) 3 - (4—メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチルエステル (122-323393) 、
(6) 3 - （4 メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 （121-009456) 、
(7) 3— （4 ェチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 （100-200853) 、
(8 ) 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 フエニルエス テル （095-006058) 、
(9) 3 - (4ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 0) 3— (4—二トロフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステ レ （122-323393) 、
(1 1 ) 3 - (4—ニトロフエニルスルホニル） ブロピオン酸 イソプロピル エステル （122-323393) 、
(1 2) 3 - (4一二トロフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 3) 3 - (4—ァミノフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエステ レ （115-072840) 、
(1 4) 3 - (4ーァミノフエニルスルホニル） ブロピオン酸 （085-048254) .
(1 5) 3— （4—ヒ ドロキシフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 6) 3— （4—ヒ ドロキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 フエニル エステル （111-164337) 、
(1 7) 3— （4 _ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステ ル （066-104778) 、
(1 8) 3— （4一ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエステ レ （066-104778) 、
(1 9) 3— （4—ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸 フヱニルエス テ レ （095-006058) 、
(20) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステ レ （066-104778) 、
(2 1 ) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチルエステ ル （066-104778) 、
(2 2) 3 - (4—クロロフヱニルスルホニル） ブロピオン酸 t—ブチルェ ステル （122-323393) 、
(23) 3— （4—クロロフヱニルスルホニル） プロピオン酸 イソプロピル エステル （122-323393) 、
(24) 3 - (4ークロロフヱニルスルホニル） プロピオン酸 （101-006755) . (25) 3— （4一クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸 フエニルエス テル （095-006058) 、
(26) 3— （4一ョ一ドフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエステ ル （066-104778) 、
5 (2 7) 3 - (4一ョードフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステ ル （066-104778) 、
(28) 3 - (4—ァセチルァミノフエニルスルホニル） ブロピオン酸 メチ ルエステル （114_014686) 、
(29) 3 - (4—ァセチルァミノフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチ 10 ルエステル （115-072840) 、
(3 0) 3— （4—ビニルフエニルスルホニル） プロピオン酸ナ ト リ ウム (094-174529) 、
(3 1 ) 3 - (4—カルボキシフヱニルスルホニル） プロピオン酸、
(3 2) 3— (4—シァノフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエステ 15 ル、
(33) 3 - (4一ホルミルフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエス テル、
(34 ) 3— （ 4—ビフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステル (093-061046) 、
0 (3 5 ) 2—アミノー 3— （ 2—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 (53-14959g) 、
(36 ) 2—アミノー 3— （ 3—メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 (53-14959g) 、
(3 7) 2—ア ミノー 3— （ 4—メチルフヱニルスルホニル） プロピオン酸 5 (53-14959g) 、
(38) 2—アミノー 3— （4 _フルオロフェニルスルホニル） ブロピオン酸 (53-14959g) 、
(39) 2— t一ブトキシカルボニルァミノ一 3— (4—フルオロフェニルス ルホニル） ブロピオン酸 （124-289512) 、
40) 2—アミノー 3— （ 4一クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸 53-14959g) 、
4 1 ) 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 3— （4—クロ口フエニルスル ホニル） プロピオン酸 （124-117961) 、
4 2) 2—アミノー 3— (3—トリ フル才ロメチルフエニルスルホニル） プ 口ピオン酸 （53-14959h) 、
43 ) 2—アミノー 3— （ 4—ニトロフエニルスルホニル） プロピ才ン酸 119-95106) 、
44 ) 2—ァミノ一 3— （ 2—ニトロフエニルスルホニル） ブロピオン酸 119-95106) 、
4 5 ) 2—アミノー 3— ( 4—アミ ノフヱニルスルホニル） プロピオン酸 119-95106) 、
46 ) 2—アミノー 3— （2—ァミ ノフエニルスルホニル） プロピオン酸 119-95106) 、
4 7) 2, 2—ジメチルー 3— (4—ヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロピ才ン 酸、
48) 4 - (2一カルボキシー 2—メチルプロピルメルカプト） フエニル フエニルブチレート、
49) 4— ( 2—カルボキシー 2—メチルブロピルスルフィニル） フエニル 一フエニルブチレート、
50) 4— （2—カルボキシー 2—メチルプロピルスルホニル） フエニル 2 フエニルブチレー ト、
5 1) 4— （ 2—カルボキシー 2—メチルプロピルメルカプト） フエニル 2 ( 4ーメ トキシフエニル） イソブチレート、
52) 4 _ (2—カルボキシー2—メチルプロピルメルカプト） フエニル 2 (3, 4—ジェチルフエニル） イソ酪酸、
53) 4— （2—カルボキシー 2—メチルプロピルメルカプト） フエニル 2 一 （1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 6—ナフチル） ブチレー ト、
(54) 4— (2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメルカブト） フエニル 2 - ( 1—メチル一 2—ピロ一ル） ブチレート、
(55) 4— (2—カルボキシ一 2—メチルブロピルスルフィニル） フエニル 2 - (1—メチルー 2—ピロール） ブチレ一ト
(56) 3 - (4—プロモフヱ二ルチオ） プロピオン酸
(57) N— t—ブトキシー 3— (4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオンアミ
(58) N— t一ブトキシ一 3— （4—ビフエ二ルチオ） プロピオンアミ ド 化合物 （4 7) 〜 （49) および化合物 （50) 〜 （5 5) は、 それぞれ先 述した （ 7 ) 特開平 4— 226939および （8) 同 4— 283 576号明細 書に記載されている。 発明の開示
本発明者らは、 マ トリックスメタロブ口ティナ一ゼ阻害作用を有する化合物 を見出すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I ) で示されるァリール （ス ルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体が目的を達成することを見出した。 一般式 （I ) で示されるァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体の多くは、 今まで知られていない新規な化合物である。
さらに、 本発明化合物がマトリックスメタロブ口ティナ一ゼ、 特にゼラチナ ーゼ類に特異的な阻害作用を有することをも見出した。
本発明は、
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1は、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わし、
R2は、 一 COOR7基または一 CONHOR8基を表わし、
R7は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二ル基、 あるいはフエニル基、 一 OCOR23基 （基中、 R2 iC l〜 4アルキル基を表わす。 ） または — CONR24R25基 （基中、 R24および R25はそれぞれ独立して、水素原子ま たは C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜 4アルキル基を表わ し、
R8は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 またはフヱニル基で置換 された C 1〜 4アルキル基を表わし、
Eは、 — CONR9—基、 一 NR9CO—基、 一 OCO—基、 —COO—基、 一 CH2— 0—基、 — CO— CH2—基、 ― （CH2) 2 -基、 一 CH = CH -基 または一 C≡C一基 （基中、 R9は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 また、 各基にお いて左側の結合手が: [基に結合するものとする。 ） を表わし、
Jは、 単結合または C 1〜8アルキレン基を表わし、
Aは、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) A r基 （Arは、 炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の、
i) C 1〜 15アルキル基、
Γι) C 1〜 15アルコキシ基、
iii) ハロゲン原子、
iv) ニトロ基、
V) シァノ基、
vi) グァニジノ基、
vii) アミジノ基、
viii)水酸基、 ix) ベンジルォキシ基、
X) NR12R13基 （基中、 R12および R13はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基または一 COOR14基 （基中、 R14は C 1〜4アルキル基 またはベンジル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
xi) — COOR 15基 （基中、 R 15は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフヱニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
xii) トリフルォロメチル基、
xiii) 灰素環基、
xiv) 複素環基または
XV) 水酸基、 C 1〜4アルコキシ基、 NR12R13基 （基中、 R12および R13 は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一 COOR15基 （基中、 R15は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 炭素環または複素環で置換された C 1〜 4アルキル基で置換 されていてもよい。 ） または
4) 水酸基または C 1〜4アルコキシ基で置換された C 1〜 4アルキル基を表 わすか、 あるいは
A、 Jおよび E基が一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ チル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フユ二ル基、 水酸基、 NR16R17 基 （基中、 R 16および R 17はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル 基、 一COOR 18基 （基中、 R 18は C 1〜4アルキル基またはベンジル基を表 わす。 ） を表わす。 ） または複素環基 （この複素環基は、 1〜4個の(： 1〜 4 アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で 置換されてもよい。 ） を表わし、
R 3および R 4は、 それぞれ独立して、
(】） 水素原子、
(2) C l〜8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜8アルキル基の炭素原子 1 個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよいものとする。 ） 、
(3) 一 C 00 R 19基 （基中、 R 19は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(4) A r ,基 （A r ,は炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の C l〜 4 アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基またはトリフルォ ロメチル基で置換されていてもよい。 ） 、
(5) 水酸基、
(6) — NR2QR21基 （基中、 R 2 cおよび R 21はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基、 一 COOR22基または— COR22基 （基中、 1^22は(： 1 〜 4アルキル基またはベンジル基を表わす。 ） 、
(?) — Nh co人 NH Rb 基 (基中、 は、 水素原子またはフエニル 基を表わし、 Rbは、 水素原子、 一 COOR22基または一 CO R22基 （基中、 R22は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 pは、 1または 2を表わす。 ） または
(8) 置換基として、
(a) 一 COOR 19基 （基中、 R 19は前記と同じ意味を表わす。 ) 、
(b) C 1〜 4アルコキシ基、
(c) 水酸基、
(d) ベンジルォキシ基、
(e) — NR20R21基 （基中、 R20および R21は前記と同じ意味を表わす。 ） または、
(f) A r i基 （基中、 A r ,は前記と同じ意味を表わす。 ）
からなる群から選ばれる基で置換された C 1〜 8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜8アルキル基の炭素原子 1個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよい ものとする。 ） を表わすか、 もしくは R 3および R4が結合する炭素原子と一緒 になって C 3〜 7シクロアルキル基を表わし、
R 5および R 6は、 水素原子またはメチル基を表わすか、 もしくは R 3および R 5が一緒になつて単結合を形成し、 R 4および R 6は前記と同じ意味 を表わし、
nは 0、 1または 2を表わす。 ただし、 A、 Jおよび Eが一緒になつて、 フエ 二ル基を表わし、 かつ R2が CONHOH基を表わす時、 nは 1または 2を表わ す。 ）
で示されるァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体、 または それらの非毒性塩を有効成分として含有するマトリックスメタロブ口ティナ一 ゼ阻害剤、
2) 一般式 （I)
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わし、
R2は、 一COOR7基または一 CONHOR8基を表わし、
R7は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 あるいはフヱニル基、 —〇 C 0 R 23基 （基中、 R23は C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） または —( 0 1^241^5基 （基中、 R 24および R 25はそれぞれ独立して、水素原子ま たは C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜 4アルキル基を表わ し、
R8は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 またはフユニル基で置換 された C 1〜 4アルキル基を表わし、
Eは、 一 CONR9—基、 — NR9CO—基、 —0C0—基、 — C00—基、 一 CH2— 0—基、 — CO— CH2—基、 一 （CH2) 2—基、 —CH = CH—基 または一 C≡C—基 （基中、 R 9は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 また、 各基にお いて左側の結合手が J基に結合するものとする。 ） を表わし、 Jは、 単結合または C 1〜 8アルキレン基を表わし、
Aは、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) A r基 （A rは、 炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の、
i) C 1〜 15アルキル基、
it) C 1〜； 1 5アルコキシ基、
iii) ハロゲン原子、
iv) 二ト口基、
V) シァノ基、
vi) グァニジノ ¾：、
vii) アミジノ基、
viii) 水酸基、
ix) ベンジルォキシ基、
X) NR12R13基 （基中、 R 12および R 13はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基または一 COOR14基 （基中、 R 14は C 1〜 4アルキル基 またはベンジル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
xi) — COOR 15基 （基中、 R 15は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフヱニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
χίί) トリフルォロメチル基、
xiii) 炭素環基、
xiv) 複素環基または
XV) 水酸基、 C 1〜 4アルコキシ基、 NR12R13基 （基中、 R 12および R 13 は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一C00R15基 （基中、 R15は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 炭素環または複素環で置換された C 1〜 4アルキル基で置換 されていてもよい。 ) または
4) 水酸基または C 1〜4アルコキシ基で置換された C 1〜4アルキル基を表 わすか、 あるいは A、 Jおよび E基が一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ チル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フユ二ル基、 水酸基、 NR16R17 基 （基中、 R16および R17はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル 基、 一 COOR18基 （基中、 R18は C 1〜4アルキル基またはベンジル基を表 わす。 ） を表わす。 ） または複素環基 （この複素環基は、 1〜4個の( 1〜4 アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で 置換されてもよい。 ) を表わし、
R3および R4は、 それぞれ独立して、
( 1 ) 水素原子、
(2) C l〜8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜8アルキル基の炭素原子 1 個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよいものとする。 ） 、
(3) — COOR19基 （基中、 R 19は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フユ二 ル基、 またはフヱニル基で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） 、
(4) A r】基 （A r ,は炭素環または複素環を表わし、 1力、ら 3個の C l〜 4 アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基またはトリフルォ ロメチル基で置換されていてもよい。 ) 、
(5) 水酸基、
(6) — NR2()R21基 （基中、 R2Gおよび R21はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 —COOR22基または— COR22基 （基中、 R22は C 1 〜 4アルキル基またはベンジル基を表わす。 ） 、
(?) 一 NhHco人 NH→rRb 基 (基中、 は、 水素原子またはフエニル 基を表わし、 Rbは、 水素原子、 一 COOR22基または— COR22基 （基中、 R22は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 pは、 1または 2を表わす。 ） または (8) 置換基として、
(a) 一 COO R 19基 （基中、 R 19は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(b) C 1〜 4アルコキシ基、
(c) 水酸基、
(d) ベンジルォキシ基、
(e) — NR20R21基 （基中、 R2Cおよび R2 1は前記と同じ意味を表わす。 ） または、
(f) 八！^基 （基中、 A は前記と同じ意味を表わす。 ）
からなる群から選ばれる基で置換された C 1〜8アルキル基 （ただし、 基中の
C 1〜 8アルキル基の炭素原子 1個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよい ものとする。 ） を表わすか、 もしくは R 3および R4が結合する炭素原子と一緒 になって C 3〜 7シクロアルキル基を表わし、
R5および R6は、 水素原子またはメチル基を表わすか、 もしくは
R 3および R 5が一緒になって単結合を形成し、 R4および R 6は前記と同じ意味 を表わし、
nは 0、 1または 2を表わす。
ただし、
( a) A、 Jおよび Eが一緒になつて、 フエ二ル基を表わし、 かつ R2が CONHOH基を表わす時、 nは 1または 2を表わす。
(b) 下記 （1) 〜 （58) の化合物は表わさないものとする ：
(1) 3 - (4一メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 イソプロピル エステル、
(2) 3— （4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 フヱニルエス テル、
(3) 3— (4—メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸ナトリウム、
(4) 3— (4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステ ル、
(5) 3— （4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエステ ル、
(6) 3— (4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(7) 3 - (4一ェチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(8) 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸 フエニルェ ステル、
(9) 3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 0) 3— （4—ニトロフヱニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエス テル、
(1 1 ) 3— （4一二トロフエニルスルホニル） ブロピオン酸 イソブロピ ルエステル、
(1 2) 3— (4—ニトロフ丄ニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 3) 3— (4—ァミノフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチルエス テル、
(1 4) 3— (4—アミノフヱニルスルホニル） ブロピオン酸、
(1 5) 3 - (4ーヒ ドロキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(1 6) 3— ( 4—ヒ ドロキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 フエ二 ルエステル、
(1 7) 3— (4—ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエス テル、
(1 8) 3— (4—ブロモフヱニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエス テル、
( 1 9) 3— （4一ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸 フエニルェ ステル、
(20) 3 - (4一クロ口フエニルスルホニル） ブロピオン酸 メチルエス テル、
(2 1 ) 3 - (4一クロ口フエニルスルホニル） プロピ才ン酸 ェチルエス テル、
(2 2) 3— （4—クロ口フエニルスルホニル） ブロピオン酸 t一ブチル エステル、
(23) 3— （4一クロ口フエニルスルホニル〉 プロピオン酸 イソプロピ ルエステル、
(24) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸、
(2 5) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸 フエニルェ ステル、
(2 6) 3 - (4—ョ一ドフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエス テル、
(2 7) 3— （4一ョードフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエス テル、
(2 8) 3— (4—ァセチルァミノフエニルスルホニル） プロピオン酸 メ チルエステル、
(2 9) 3— （4ーァセチルァミノ フエニルスルホニル） プロピオン酸 ェ チルエステル、
(3 0) 3 - (4—ビニルフエニルスルホニル） プロピオン酸ナトリウム、
(3 1) 3 - (4—カルボキシフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(3 2) 3— （4一シァノフエニルスルホニル） プロピオン酸 ヱチルエス テル、
(3 3) 3— (4—ホルミルフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルェ ステル、
(3 4) 3— (4—ビフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステル、 (3 5) 2—ァミノ一 3— （2—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、 (3 6) 2—ァミノ一 3— (3—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、 (3 7) 2—アミノー 3— (4—メチルフエニルスルホニル） ブ口ピオン酸、 (38) 2—アミ ノー 3— （4一フルオロフェニルスルホニル） ブロピオン 酸、
(3 9) 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （4 —フルォロスルホニ ル） プロピオン酸、 (4 0) 2—ァミノ一 3— （4一クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸、 (4 1 ) 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 3— （4一クロ口フエニルス ルホニル） プロピオン酸、
(4 2) 2—アミ ノー 3— (3—ト リフルォロメチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(43) 2—アミノー 3— （4—ニトロフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(44) 2—ァミノ一 3— （2 _ニトロフエニルスルホニル） プロピオン酸、'
(4 5) 2—アミノー 3— （4一アミノフエニルスルホニル） プロピオン酸、 (4 6) 2—アミノー 3— (2—アミノフヱニルスルホニル） ブロピオン酸、 (4 7) 2 , 2—ジメチルー 3— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロピオ ン酸、
(48) 4— (2—カルボキシ一 2 メチルプロピルメルカプト） フエニル 2—フエニルブチレ一ト、
(4 9) 4一 (2一カルボキシ一 2 メチルブロピルスルフィニル) フエ二 ル 2—フエニルブチレ一 ト、
(50) 4— (2—カルボキシ一 2 メチルプロピルスルホニル） フエニル 2—フエニルブチレ一ト、
(5 1 ) 4— (2—カルボキシ一 2 メチルブロピルメルカブト） フエニル
2 - (4ーメ トキシフエ二ル） イソブチレ一ト、
(52) 4— (2 _カルボキシ一 2—メチルプロピルメルカプト） フエニル 2— （3, 4—ジェチルフエニル） イソ酪酸、
(53) 4一 （2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメ ルカブト） フエニル 2— （ 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロ一 6—ナフチル） ブチレ一 ト、
(54) 4 - (2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメルカブト） フエニル 2 - ( 1一メチル一 2—ピロ一ル） ブチレ一ト、
(5 5) 4 - ( 2—カルボキシー 2—メチルプロピルスルフィニル） フエ二 ル 2— （ 1—メチル _ 2—ピロ一ル） ブチレート、
(56) 3 - (4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸、 (57) N— t—ブトキシ一 3— （ 4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオンァ ミ
(58) N- t—ブトキシ _ 3—（4ービフエ二ルチオ） プロピオンアミ ド。） で示されるァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体、 または それらの非毒性塩、 および
3) 一般式 （I) で示されるァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体およびそれらの非毒性塩の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分 枝鎖のものが含まれる。 アルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび EZ混 合物であるものを含む。 また、 分枝鎖のアルキル基、 アルコシキ基およびアル キレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ る。
一般式 （I) 中、 R'、 R9、 R10、 R'\ R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R 18、 R20、 R21、 R22、 R23、 R24、 R25によって表わされる C 1〜4アルキル基または、 ΑΓ ιおよび A、 J、 Eが一緒になつて複素環を表 わす場合の置換基中の C 1〜 4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R19、 Aによって表わされる C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 ブチル、 ペンチル、 へ キシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体である。
—般式 （I) 中、 A r基の置換基中の C 1〜 15アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニ ル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシ ル基およびこれらの異性体である。
—般式 （I) 中、 R7、 R8、 R9、 R15、 R19によって表わされるフエニル 基が置換した C 1〜 4アルキル基とは、 フエニル基 1個によって置換されてい るメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性体である。
一般式 （ I ) 中、 R 3または R 4中に含まれる C 1〜4アルコシキ基または A、 J、 Eが一緒になつて複素環を表わす場合の置換基としての C 1〜4アルコキ シ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびこれらの異性 体である。
一般式 （I ) 中、 A r基の置換基中の C 1〜 1 5アルコキシ基とは、 メ トキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へ プチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォ キシ、 ドデシルォキシ、 トリデシルォキシ、 テトラデシルォキシ、 ペンタデシ ルォキシ基およびこれらの異性体である。
一般式 （I ) 中、 A r基または A r ,基の置換基中のハロゲン原子または A、 Jおよび Eが一緒になつて表わされるハロゲン原子または A、 J、 Eがー緒に なって複素環を表わす場合の置換基としてのハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子である。
一般式 （I ) 中、 R 3および R 4が結合する炭素原子と一緒になつて表わされ る C 3〜 7シクロアルキル基とは、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチル基である。
一般式 （I ) 中、 A r、 A r ,によって表わされる炭素環とは、 C 5〜 1 0炭 素環ァリールまたは先述した C 3〜 7シクロアルキル基を表わす。 例えば、 C 5〜 1 0炭素環ァリールとしては、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタ レン、 ァズレン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 A r、 A rい R 3または R 4基によって表わされる複素環、 A、 Jおよび Eが一緒になつて表わされる複素環および A rの置換基としての 複素環とは、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子、 1個の硫黄原子を含む 5 〜 1 5員の単環または二環式複素環を表わす。 この様な複素環としては、 1 〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子、 1個の硫黄原子を含む 5〜 1 5員の単環ま たは二環式複素環ァリールまたは、 その一部または全部が飽和したものが含ま れる。 例えば 1 〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子、 1個の硫黄原子を含む 5 〜 1 5員の単環または二環式複素環ァリールとしては、 ピロ一ル、 イミダゾ一 ル、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チア イン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一 ル、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 才キサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジアジン、 チアジアゼピン、 イン ド ール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチァゾ一ル、 ベンゾィミダゾ一ル環等が挙げられる。 また、 1〜 2個の 窒素原子、 1個の酸素原子、 1個の硫黄原子を含む 5〜 1 5員の単環または二 環式複素環、 ァリールの一部または全部が飽和したものと しては、 ピロリン、 ピロリジン、 イ ミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 テ トラヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチ才フェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン （ジヒ ドロ チォピラン） 、 テトラヒ ドロチアイン （テ トラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒ ドロ ォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾ一ル、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テ ト ラヒ ドロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 モルホリ ン、 チ才モ ルホリン、 インドリ ン、 イソインドリ ン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パ一ヒ ドロ ベンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パ一ヒ ドロイ ソべンゾフラン、 ジ ヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾ チォフェン、 パ一ヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾール、 ノ、'一 ヒ ドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリ ン、 テ トラヒ ドロキノリ ン、 ノ 一ヒ ドロ キノリ ン、 ジヒ ドロィソキノリン、 テ トラヒ ドロイソキノ リン、 パ一ヒ ドロィ ソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テ トラヒ ドロフタラジン、 パ一ヒ ドロフタ ラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフ チリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パ一ヒドロキ ノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テ トラヒドロキナゾリ ン、 パ一ヒ ドロキナ ゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 ノ、"一ヒ ドロシンノ リ ン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾ一ル、 パーヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒ ドロ ベンゾチアゾール、 パ一ヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾィミダゾ一 ル、 パ一ヒドロべンゾィミダゾール環等が挙げられる。
[塩]
本発明における非毒性塩とはすべての塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸付加物塩、 水和物塩等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換さ れる。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミ ン、 ジメチルァミ ン、 シクロペンチルアミ ン、 ベンジルァミ ン、 フエネチルアミ ン、 ピぺリジン、 モ ノエタノ一ルァミン、 ジエタノールァミ ン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） アミ ノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカ ミン等） の塩が挙げ られる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩と し ては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酡酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタ ン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸 塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法に より、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては. 般式 （ I一 1 )
Figure imgf000030_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
般式 （ I一 2 )
Figure imgf000030_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 （ I一 3 )
0-3)
Figure imgf000030_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 （ I一 4 )
(I-4)
Figure imgf000030_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I一 5 )
Figure imgf000031_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす c -般式 （ I 一 6 )
Figure imgf000031_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I 一 7 )
Figure imgf000031_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 一般式 （ I 一 8 )
Figure imgf000031_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I 一 9 )
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一股式 （1— 1 0) (1-10)
Figure imgf000032_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
-股式 （ I一 1 1 )
Figure imgf000032_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） —般式 （1— 1 2) -12)
Figure imgf000032_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 13 )
Figure imgf000032_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす ( 一般式 （1— 14)
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1— 15)
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
—般式 （ I一 16 )
Figure imgf000033_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 17 )
Figure imgf000033_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 18 )
Figure imgf000033_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 19 )
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意昧を表わす。 ） 一般式 （ I一 20 )
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1—21)
Figure imgf000034_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1—22)
Figure imgf000034_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1—23)
Figure imgf000034_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1— 24)
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす c —般式 （ I一 25 )
Figure imgf000035_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 般式 （ I一 26 )
(I- )
Figure imgf000035_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1—27)
Figure imgf000035_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす c 一般式 （1—28)
Figure imgf000036_0001
(式中、 A、 Jおよび E基は一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フヱ二ル基、 水酸基、 NR16R17基 （基中、 R 16および R 17は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 複素環 基 （この複素環基は、 1〜4個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C l〜87 ルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で置換されてもよレ、。 ) を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （1—29) (1-29)
Figure imgf000036_0002
(式中、 A、 Jおよび E基は一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ホルミ ル基、 フヱニル基、 水酸基、
NR16R17基 （基中、 R16および R'7は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 複素環 基 （この複素環基は、 1〜4個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C l〜8ァ ルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24 R25基 （基中、 R24および R2 5は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で置換されてもよレ、。 ) を表わし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1—30)
Figure imgf000037_0001
(式中、 A、 Jおよび E基は一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フエ二ル基、 水酸基、 NR16R17基 （基中、 R16および R17は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 複素環 基 （この複素環基は、 1〜4個の C 1〜 4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C l〜8ァ ルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R2 5は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で置換されてもよレ。 ) を表わし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙げられる。
より好ましくは、 nが 2である化合物、 すなわち先述した一般式 （1一 3) 、
(1一 6 ) 、 ( 1 -9) , ( 1— 1 2) 、 （ 1— 1 5) 、 （ 1— 1 8 ) 、
(1—2 1 ) 、 （1—24) 、 （ 1一 27) および （ 1一 3 0) で表わされる 化合物である。 そのうち特に好ましくは、 さらに Eがー CONH—、 一 CH2— 0—、 一 CH = CH—、 ェチニレン基である化合物および A、 Jおよび E基が 一緒になつて複素環基である化合物、 すなわち先述した一般式 （ 1— 3) 、
(1— 1 5) 、 （1—24) 、 （1— 27) および （1— 30) (式中、 A、 Jおよび E基が一緒になつて複素環基を表わす場合） で表わされる化合物であ る。
また、 具体的な化合物としては、 以下の表に示される化合物および実施例に 記載された化合物が挙げられる。 9£
HOHNOO lHgO 0 ΐ
H
Figure imgf000038_0001
H
Figure imgf000038_0002
HOHNOO
H 0fcH
HOOO lH90 £
εΗ 3εΗ
HOHNOO H LHsO Z
HOOO H lHs0
，y v 暴
Figure imgf000038_0003
mzzo/L6dr/iDd 6L96ffL60/¾V Li
H
H
H
Figure imgf000039_0001
HOHNOO I
:HO人。 εΗ ~^I
HOOO 、 H 人 ε εΗ
HOHNOO Η ζ τ
Figure imgf000039_0002
V 暴
Figure imgf000039_0003
T^ n 峯 OZZ0IL6d£/∑Dd 6L96 lL6 OAV 表 1(続き）
Figure imgf000040_0001
番可 A R4
HN H CONHOH
23 3 丫 3 COOH
24 H CO CONHOH
26 CONHOH H
Figure imgf000040_0002
30 H3CO CONHOH 表 1 (続き）
Figure imgf000041_0001
番号 A
3 1 H COOH
CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000041_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000041_0003
OP
ΐ
H
Figure imgf000042_0001
HOHNOO Llu HSs〇
HO
HOOO ILuS
Figure imgf000042_0002
HOHNOO 一" u Ηs¾0 P
HC 、T人、〇bH
HOOO p 丄 — "us
εΗ〇へ εΗ
HOHNOO H — us
HOOO H O
Figure imgf000042_0003
z 挲 ZZ0/.6df/XDd
6ム 96Wム 6 ΟΛ\ 表 2(続き）
(レ 2a)
Figure imgf000043_0001
番号 A
N CONHOH
CONHOH
16 CONHOH
Figure imgf000043_0002
H
Figure imgf000043_0003
20 CONHOH
Figure imgf000043_0004
表 2 (続き:
Figure imgf000044_0001
番号 A
Figure imgf000044_0002
22 H O H
H CONHOH
HgC、ノ H
23 丫 COOH
24 H CO CONHOH
26 CONHOH
Figure imgf000044_0003
H
Figure imgf000044_0004
30 H CO CONHOH 表 2 (続き）
Figure imgf000045_0001
番号 A R'
H HN H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000045_0002
H
Figure imgf000045_0003
4 0 CONHOH
Figure imgf000045_0004
表 3
Figure imgf000046_0001
番号 A
H COOH
2 C5 , H CONHOH
HaC-^^CH
3 CsH, COOH
4 CgH, CONHOH
Figure imgf000046_0002
OH
5 CsH, COOH H
H
1 H
Figure imgf000046_0003
表 3 (続き）
(レ 3a)
Figure imgf000047_0001
番号 A
1 1 Or H COOH
1 2 H CONHOH
Figure imgf000047_0002
/T~ H3C丫 CH3
13 COOH
14 CONHOH
Figure imgf000047_0003
OH
15 Or COOH
6 CONHOH
Figure imgf000047_0004
H
H
Figure imgf000047_0005
7/ 2200 1続き) ·
Figure imgf000048_0001
番号 A R4
2 1 H,C0 H COOH
22 HoCO H CONHOH
23 丫 " COOH
24 CONHOH
26 H3C CONHOH
Figure imgf000048_0002
H
Figure imgf000048_0003
30 H3CO CONHOH
Figure imgf000048_0004
表 3 (続き:
Figure imgf000049_0001
番号 A R4 R2
H
H
H
H
Figure imgf000049_0002
HOHNOO - HS0 0 ΐ
H
N
H
Figure imgf000050_0001
HOOO - HS0 S
HO
HOHNOO H¾0
HO 0fcH
HOOO 一" Hs0 ε
Figure imgf000050_0002
HOHNOO H - HS0
HOOO H - HS0
V a -¾r-
(e -I)
Figure imgf000050_0003
rZ0/i6df/X3d 6L96PIL6 OAV 4 (続き）
(レ 4a)
Figure imgf000051_0001
番号 A
Or H COOH
CONHOH
π·¾し、 Η
14 CONHOH
16 八 CONHOH
Figure imgf000051_0002
H
H
Figure imgf000051_0003
表 4 (続き）
Figure imgf000052_0001
番号 A
Figure imgf000052_0002
2 2 HoCO H CONHOH
2 4 CONHOH
Figure imgf000052_0003
OH
2 6 HoCO 」f \ CONHOH
H
3 0 HoCO CONHOH
Figure imgf000052_0004
表 4 (続き）
Figure imgf000053_0001
番号 A
H
Figure imgf000053_0002
,S、 H3C^CH;
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000053_0003
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000053_0004
ζς
0 0 I
6
H 0 8
Figure imgf000054_0001
HOHNOO - HS0 9
HO
Figure imgf000054_0002
HOHNOO - HS0
H0へ 0εΗ
HOOO „ 丄 - _ Hs0
εΗ 3εΗ
HOHNOO U9
Η
HOOO Η -LlHs0
Figure imgf000054_0003
Q0lZ0IL6dr/∑Dd
ΟΛ\ 表 5(続き 1
Figure imgf000055_0001
番号 A
H CONHOH
14 Y 、 CONHOH
16 CONHOH
Figure imgf000055_0002
1 H
2 0 CONHOH
Figure imgf000055_0003
表 5( き）
(レ 5a)
Figure imgf000056_0001
番号 A R4
Figure imgf000056_0002
22 HoCO H CONHOH
H H H
H
Figure imgf000056_0003
表 5(続き）
Figure imgf000057_0001
番号 A
H
34 CONHOH
36 CONHOH
Figure imgf000057_0002
H
Figure imgf000057_0003
40 CONHOH
Figure imgf000057_0004
9S
ΐ
H
Figure imgf000058_0001
HOHNOO - HS0 9
HO
HOOO 一" Hs。
Figure imgf000058_0002
HOHNOO 、人 一 "u Ηs¾0
ΉΟ"、〇
HOOO - HS0 ε
εΗ3人つ εΗ
HOHNOO Η 一 LlUS
ζ
ΗΟΟΟ Η - HS0 ν 备卷
Figure imgf000058_0003
9 ¾ ZZ0/L6d£/lDd
6L96PIL6 ΟΛ\ 6 (続き）
Figure imgf000059_0001
番号 A
HN H CONHOH
1 4 CONHOH
丫
CONHOH
Figure imgf000059_0002
H
Figure imgf000059_0003
2 0 CONHOH
Figure imgf000059_0004
表 6 (続き）
Figure imgf000060_0001
番号 A
H H H H H
Figure imgf000060_0002
表 6(続き)
Figure imgf000061_0001
番号 A
34 CONHOH
36 CONHOH
Figure imgf000061_0002
H
40 CONHOH
Figure imgf000061_0003
7/02200
表 7
(レ 7a)
Figure imgf000062_0001
A R4 R'
C 5.Hπ11 H COOH
2 C5H11~ H CONHOH
3 H3C
C5Hn— 丫 CH:
COOH
4 H3C ^CH3
C5H "— 丫 CONHOH
Figure imgf000062_0002
OH
6 C5H"— CONHOH
8
1 0
Figure imgf000062_0003
表 7 (続き)
Figure imgf000063_0001
番号 A
1 2 CONHOH
Figure imgf000063_0002
// \ _ H3C丫 CH:
1 4 CONHOH
Figure imgf000063_0003
2 0 CONHOH
Figure imgf000063_0004
表 7 (続き）
Figure imgf000064_0001
番号 A R4 R2 N H CONHOH
2 3 丫 3 COOH
H«¾C、 -CHr
2 4 CONHOH
2 6 CONHOH H
Figure imgf000064_0002
3 0 H3CO CONHOH 表 7 (続き）
Figure imgf000065_0001
番号 A
3 2 H CONHOH
3 4 3 丫 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000065_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000065_0003
P9
HOHNOO 一 u Hs"0 0 t
H
Figure imgf000066_0001
HOOO 一 u Hss0
Figure imgf000066_0002
HOHNOO
HO
HOOO H 〇 g
HO
HOHNOO — us
HO 、〇fcH
HOOO 丄 一1 1 Hsつ c
HOHNOO H — us Z
HOOO H 一" u Hss〇
2U V
Figure imgf000066_0003
8
O ZZ0/L6dT/lDd
6L96 /L6 OAV 表 8 き ι
Figure imgf000067_0001
a
A FT
1 2 H CONHOH
Figure imgf000067_0002
\ H3C丫 CH3
COOH
1 4 丫 CONHOH
6 CONHOH
Figure imgf000067_0003
H
Figure imgf000067_0004
2 0 CON HOH
Figure imgf000067_0005
(レ 8a)
Figure imgf000068_0001
A R4 R4
2 2 H CONHOH
2 3 3 丫 3 COOH
24 丫 CONHOH
Figure imgf000068_0002
OH
2 6 H,CO CONHOH
Figure imgf000068_0003
H
Figure imgf000068_0004
3 0 HqCO CONHOH
Figure imgf000068_0005
表 8 (続き) _
Figure imgf000069_0001
番号 A
HN CONHOH
Figure imgf000069_0002
3 3 \J COOH 丫
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000069_0003
H
Figure imgf000069_0004
4 0 CONHOH
Figure imgf000069_0005
89
HOHNOO - HS0 0 I
H 8
Figure imgf000070_0001
H
Figure imgf000070_0002
HOOO -UHS0
HO'
HOHNOO - HS0
0EH
HOOO - H90 2
eH0人〇εΗ
HOHNOO H - HS0
HOOO H -UHS0 v 卷
Figure imgf000070_0003
6 ^ 0/Z.6dT/13d[ 表 9 (続き）
Figure imgf000071_0001
番号 A R4
CONHOH
13 COOH
Figure imgf000071_0002
14 _ 。丫 CH3 CONHOH
Figure imgf000071_0003
OH CONHOH
H
20 CONHOH
Figure imgf000071_0004
Figure imgf000072_0001
番号 A R4
2 2 H CONHOH
24 丫 CONHOH
Figure imgf000072_0002
OH
2 6 H CO CONHOH
H
30 H,CO CONHOH
Figure imgf000072_0003
続き）
Figure imgf000073_0001
番号 A
Figure imgf000073_0002
s
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000073_0003
H
Figure imgf000073_0004
4 0 CONHOH
Figure imgf000073_0005
ZL
HOHNOO 0 ι
H
Figure imgf000074_0001
HOOO Hs〇
Figure imgf000074_0002
HOHNOO lHsO
HO
Figure imgf000074_0003
HOHNOO LH90
HO人ヽ H
HOOO lH90
εΗ3人へ 0εΗ
HOHNOO Η lHs0
HOOO Η 一" Hsつ
V
Figure imgf000074_0004
o m
ZZ0/L6dTf Dd 6L96 IL6 OAV 表 1 0 (続き）
Figure imgf000075_0001
番号 A R2
1 2 H CONHOH
1 4 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000075_0002
H
2 0 CONHOH
Figure imgf000075_0003
表 1 0 (続き）
Figure imgf000076_0001
A
HN H CONHOH
丫 3 COOH
CONHOH HoC CONHOH
Figure imgf000076_0002
H
Figure imgf000076_0003
H3CO CONHOH 表 1 0 (続き）
Figure imgf000077_0001
番号 A
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000077_0002
H
Figure imgf000077_0003
4 0 CONHOH
Figure imgf000077_0004
表 1 1
Figure imgf000078_0001
番号 A
C5H"一 H COOH
H CONHOH H H H
H
Figure imgf000078_0002
表 1 1(続き）
Figure imgf000079_0001
#口
A
H CONHOH
Figure imgf000079_0002
/~ "3 丫 H3
13 COOH
1 4 ° CONHOH 丫
16 CONHOH
Figure imgf000079_0003
H
20 CONHOH
Figure imgf000079_0004
表 1 1 (続き）
Figure imgf000080_0001
番号 A R4
HN H CONHOH
H*¾C、ノ
2 4 丫 CONHOH
2 6 H3C CONHOH
Figure imgf000080_0002
H
Figure imgf000080_0003
3 0 H3CO CONHOH 表 1 1 (続き）
Figure imgf000081_0001
番号 A
HN H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000081_0002
H
Figure imgf000081_0003
4 0 CONHOH
Figure imgf000081_0004
表 12
Figure imgf000082_0001
番号 A
C5H11— H COOH
CsHn— H CONHOH
C5H11一 COOH
Figure imgf000082_0002
4 Cc 5Hn11 丫 3 CONHOH
OH
C5H11— COOH H H
1 H
Figure imgf000082_0003
表 1 2 (続き）
Figure imgf000083_0001
番号 A
HN CON HOH
Figure imgf000083_0002
1/ ^ _ H3C丫 CH:
1 4 CONHOH
Figure imgf000083_0003
1 6 CONHOH H
2 0 CONHOH
Figure imgf000083_0004
表 1 2 (続き）
Figure imgf000084_0001
番号 A
H HN H CONHOH
2 3 3 丫 3 COOH
2 4 CONHOH
2 6 CONHOH
Figure imgf000084_0002
H
Figure imgf000084_0003
3 0 H3CO CONHOH 表 1 2 (続き）
Figure imgf000085_0001
番号 A R'
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH 6 CONHOH
Figure imgf000085_0002
H
Figure imgf000085_0003
4 0 CONHOH
Figure imgf000085_0004
表 13
Figure imgf000086_0001
番 A R∑
C5Hr H COOH
C5H"— H CONHOH
C5H - 丫 3 COOH
4 C5H11一 CONHOH
〇5H11一 COOH
Figure imgf000086_0002
OH
CONHOH
H
1 H
Figure imgf000086_0003
表 1 3 (続き）
Figure imgf000087_0001
番号 A
H CONHOH
1 3 COOH
1 4 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000087_0002
H H
Figure imgf000087_0003
表 1 3 (続き）
Figure imgf000088_0001
番号 A
2 2 H CONHOH
Figure imgf000088_0002
2 3 H CO 3 丫 3 COOH
2 4 CONHOH
2 6 H3C CONHOH
Figure imgf000088_0003
H
Figure imgf000088_0004
3 0 HoC CONHOH
Figure imgf000088_0005
表 1 3 (続き）
Figure imgf000089_0001
番号 A R4
3 2 CONHOH
3
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000089_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000089_0003
表 14
Figure imgf000090_0001
番号 A R4
〇5Η11一 H COOH
H
C5H - H CONHOH
〇5Η11一 COOH
CONHOH
Figure imgf000090_0002
.OH
5 COOH
6 C5H — CONHOH
Figure imgf000090_0003
8 H
1 0 5π11 CONHOH
Figure imgf000090_0004
表 14(続き
Figure imgf000091_0001
#口
A R'
12 H CONHOH
Figure imgf000091_0002
1/ \ _ Η3^ ^0Η3
14 CONHOH
丫
Figure imgf000091_0003
OH
16 CONHOH
Figure imgf000091_0004
18 H
20 CONHOH
Figure imgf000091_0005
表 14(続き）
(レ 14a)
Figure imgf000092_0001
番号 A
H H CONHOH
23 H3C 丫 3 COOH
24 丫 3 CONHOH
26 HoC CONHOH
Figure imgf000092_0002
H
Figure imgf000092_0003
30 H3CO CONHOH 表 1 4 (続き)
Figure imgf000093_0001
番号 A R∑
Figure imgf000093_0002
s
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
Figure imgf000093_0003
.s OH
3 5 COOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000093_0004
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000093_0005
表 15
Figure imgf000094_0001
番号 A FT
C5Hr H COOH
2 Cc 5Hn11 H CONHOH
H3C^CH3
3 〇5H — 丫 COOH
H3C^CH;
4 CsH"— CONHOH
OH
5 C5H11~ COOH
OH
6 〇5Ηη— CONHOH
H
Figure imgf000094_0002
表 15 (続き）
Figure imgf000095_0001
00八3
A
1 2 H CONHOH
Figure imgf000095_0002
Or
1 4 Γ — H3CVCH3 ° CONHOH
丫
OH
1 5 COOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000095_0003
H
Figure imgf000095_0004
20 CONHOH
Figure imgf000095_0005
表 1 5 (|き）
Figure imgf000096_0001
番号 A N
2 2 H CONHOH
2 3 3 丫 3 COOH
2 4 CONHOH
2 6 CONHOH
H
Figure imgf000096_0002
3 0 H.CO CONHOH 表 1 5 (続き）
Figure imgf000097_0001
番号 A
H
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
Figure imgf000097_0002
OH
3 5 COOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000097_0003
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000097_0004
7/02200
表 1 6
Figure imgf000098_0001
番号 A
5^11 H COOH
2 C5H11~ H CONHOH
3 C5H — 丫 COOH
Figure imgf000098_0002
CONHOH
OH
5 〇5Η·η— COOH
OH
6 C 5.HΠ11 CONHOH
H
Figure imgf000098_0003
L6
HOHNOO 0 Ζ
Figure imgf000099_0001
H
Figure imgf000099_0002
H
Figure imgf000099_0003
HOHNOO I
εΗ。 、上人。 εΗ I
HOOO 2 Τ
eH0、上人 0εΗ JI
H
Figure imgf000099_0004
，y ν
Figure imgf000099_0005
9 m OZZ0IL6drilDd 6L96PIL6 OAV 表 1 6 (続き）
Figure imgf000100_0001
番号 A R2
HN H CONHOH
2 3 3 丫 3 COOH
2 4 丫 3 CONHOH
2 6 CONHOH
Figure imgf000100_0002
H
Figure imgf000100_0003
3 0 H3CO CONHOH 表 1 6 (続き）
Figure imgf000101_0001
A
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000101_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000101_0003
表 1 7
Figure imgf000102_0001
番号 A
C5H" - H COOH
H CONHOH
C5H1 CONHOH
Figure imgf000102_0002
OH
6 C5H, CONHOH
H
1 H
Figure imgf000102_0003
Figure imgf000103_0001
万 A R4
1 2 H CONHOH
4 T 。 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000103_0002
H
20 CONHOH
Figure imgf000103_0003
表 1 7(続き）
(レ 17a)
Figure imgf000104_0001
A R2
HN H CONHOH
CONHOH
CONHOH
Figure imgf000104_0002
H
Figure imgf000104_0003
H3C CONHOH
Figure imgf000104_0004
表 1 7 (続き）
Figure imgf000105_0001
番号 A
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000105_0002
H
Figure imgf000105_0003
4 0 CONHOH
Figure imgf000105_0004
表 18
Figure imgf000106_0001
番号 A
C5H" - H COOH
CM 11 H CONHOH
4 C5Hn- CONHOH
Figure imgf000106_0002
OH
5 C5H11~ COOH
OH
C5H"— CONHOH
8 H
1 0 H
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000107_0001
番号 A
H CONHOH
Figure imgf000107_0002
n<¾C H*:
1 3 Or Ύ COOH
1 4 CONHOH
Figure imgf000107_0003
H
H
2 0 CONHOH
Figure imgf000107_0004
Figure imgf000108_0001
2 2 HoCO H CONHOH
2 3 3 丫 3 COOH
2 4 HoCO CONHOH
2 6 CONHOH
Figure imgf000108_0002
H
3 0 H O CONHOH
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000109_0001
番号 A FT
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
CONHOH
Figure imgf000109_0002
H
Figure imgf000109_0003
4 0 CONHOH
Figure imgf000109_0004
表 1 9
Figure imgf000110_0001
番" ¾r A R4 R2
C 5^Hn11 H COOH
C5H11— H CONHOH
3 〇5H11一 3 丫 3 COOH
4 C5H11— CONHOH
Figure imgf000110_0002
OH
6 C. 5Hn11 CONHOH
Figure imgf000110_0003
H
1 0 C. 5Hn11 CONHOH
Figure imgf000110_0004
表 1 9し続き).
Figure imgf000111_0001
番号 A
Η
1 2 Η CONHOH
1 丫 CONHOH
Figure imgf000111_0002
ΟΗ
1 6 CONHOH H H
Figure imgf000111_0003
表 1 9し続き
Figure imgf000112_0001
A R4 FT
H
2 2 H。C H CONHOH
2 3 丫 3 COOH
2 4 H3C CONHOH
2 6 HoC CONHOH
Figure imgf000112_0002
H
H
Figure imgf000112_0003
表 1 9 (続き）
Figure imgf000113_0001
番号 A R'
H
H
Figure imgf000113_0002
表 20
Figure imgf000114_0001
番号 A R∑
H COOH
C 5H"1 H CONHOH 丫 COOH
C 5.Hn1 CONHOH
Figure imgf000114_0002
OH
6 CONHOH
8 H
0 H
Figure imgf000114_0003
Figure imgf000115_0001
番号 A
H CONHOH
じ丫 CH3 C00H
Figure imgf000115_0002
14 /TV- H3C丫 CH3 CONHOH
Figure imgf000115_0003
20 八 CONHOH
Figure imgf000115_0004
表 2 O i き }_
Figure imgf000116_0001
番号 A R4
2 2 H CONHOH
Figure imgf000116_0002
H3 CH«¾
2 3 HoCO 丫 3 COOH
2 4 丫 3 CONHOH
Figure imgf000116_0003
OH
2 6 H,CO -J \ CONHOH
Figure imgf000116_0004
H
H
Figure imgf000116_0005
表 2 0 ( き）
Figure imgf000117_0001
番号 A
H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000117_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000117_0003
表 2 1
Figure imgf000118_0001
番号 A
C5H11一 H COOH
C5H11一 H CONHOH w H3C^CH3
3 C5H — 丫 COOH
4 CsH"—
Figure imgf000118_0002
CONHOH
OH
5 C5H11一 COOH
OH
CsH"— CONHOH
8 〇 H
0 C
Figure imgf000118_0003
表 2 1(続き）
Figure imgf000119_0001
番 A R
1 1 Or H COOH
1 2 H CONHOH
Figure imgf000119_0002
// \ _ H3C ^CH3
1 3 COOH
14 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000119_0003
1 H
20 CONHOH
Figure imgf000119_0004
表 2 1(続き）
Figure imgf000120_0001
番号 A
H CONHOH
23 3 丫 3 COOH
24 H C 3 丫 3 CONHOH
2 6 CONHOH
Figure imgf000120_0002
H
30 HoCO CONHOH
Figure imgf000120_0003
表 2 1 (続き)
Figure imgf000121_0001
番号 A
H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000121_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000121_0003
021
HOHNOO - H90 0 ΐ
H
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
HOHNOO H¾0
HO
Figure imgf000122_0003
HOHNOO - H90 V
εΗΟへ 3εΗ
HOOO P - HsO ε
εΗ3上へ〇 P eH
HOHNOO H - HsO Z
HOOO H - HsO v
( e - 1 )
Figure imgf000122_0004
22¾
0/ム 6dT/JOd[ 6L96P/L6 O/A 表 2 2 (続き）
Figure imgf000123_0001
番号 A R4 FT
1 2 H CONHOH
Figure imgf000123_0002
1 4 ·_ H3CV " CONHOH
H H
H
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000124_0001
■■til.
番 A
H CONHOH
Figure imgf000124_0002
HgC、 z rl
2 3 H^CO- COOH
2 4 H3C CONHOH
2 6 H,C CONHOH
Figure imgf000124_0003
H
3 0 H3CO CONHOH
Figure imgf000124_0004
CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000125_0001
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000125_0002
H 0 I
H 8
H 9
Figure imgf000126_0001
HOOO -LlH90
HO
HOHNOO 一" Hs〇
εΗ0上へ 0εΗ
HOOO H90 ε
HO 、人 - ヽ 0fcH
HOHNOO H HsO Z
HOOO H - HS0
V 口: - &¾£■
(e - 1)
Figure imgf000126_0002
0/厶 6df/XOd 6L96P/L6 O/W HOHNOO 0 z
H
Figure imgf000127_0001
H
H
H
Figure imgf000127_0002
V
Figure imgf000127_0003
OOZZO/ム 6df/X3d 6L96VIL6 OAV 表 2 3 (続き)
Figure imgf000128_0001
带" A
H CONHOH
2 4 H3C CONHOH
2 6 H3C CONHOH
Figure imgf000128_0002
H
3 0 H CO CONHOH
Figure imgf000128_0003
表 2 3 (続き）
Figure imgf000129_0001
番号 A R4 R2
H H H H H
Figure imgf000129_0002
J 7/ 220
表 24
Figure imgf000130_0001
番号 A R'
C5H11一 H COOH
CsHn— H CONHOH
4 CsH"— CONHOH
Figure imgf000130_0002
.OH
5 CsHii一 COOH H
7
8 H
1 0 H
Figure imgf000130_0003
Figure imgf000131_0001
番号 A
1 2 H CONHOH
H,C、ノ CH:
1 4 CONHOH
Figure imgf000131_0002
2 0 CONHOH
Figure imgf000131_0003
79
表 2 4 (続き）
Figure imgf000132_0001
番号 A R4
2 2 H CONHOH
2 3 3 丫 3 COOH
Figure imgf000132_0002
2 4 HqCO 丫 CONHOH
2 6 CONHOH
Figure imgf000132_0003
H H
Figure imgf000132_0004
表 2 4 (続き）
Figure imgf000133_0001
番号 A FT
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000133_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000133_0003
Ζί\
H I
H
H
Figure imgf000134_0001
HOHNOO F LHS0
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HOHNOO i.u Hs
H s0
HOOO H - "Hs0 v
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Zl0IL6d£llDd 6L96PIL6 OAV
Figure imgf000135_0001
番号 A R FT
H
1 2 H CONHOH
1 4 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000135_0002
H
2 0 /TV CONHOH
Figure imgf000135_0003
Figure imgf000136_0001
番号 A 1 H,CO H COOH
2 2 H CO H CONHOH
24 H3C CONHOH
Figure imgf000136_0002
OH
26 l" CO -TK CONHOH
Figure imgf000136_0003
H
30 H3CO CONHOH
Figure imgf000136_0004
( I - 25 a ) 番号 A R4
3 2 H CONHOH
3 4 CONHOH
CONHOH
Figure imgf000137_0001
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000137_0002
9£l
HOHNOO H¾0 0 ΐ
H
Figure imgf000138_0001
H
Figure imgf000138_0002
HOHNOO 一11 HsO
εΗ0へ 3εΗ
HOOO HS0 ε
ΉΟ上 -
0εΗ
HOHNOO H -llH90 Z
HOOO H 一" Hs0
V
Figure imgf000138_0003
9 ZW
QQllO/L6dr/±Dd 6L96flL6 OAV
Figure imgf000139_0001
番号 A
1 1 Or H COOH
CONHOH
CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000139_0002
H
2 0 CONHOH
Figure imgf000139_0003
表 2 6 (続き）
Figure imgf000140_0001
番号 A
Figure imgf000140_0002
2 2 H,CO HN H CONHOH
2 3 H,C 丫 3 COOH
2 4 H3C CONHOH
2 6 H CO- CONHOH
Figure imgf000140_0003
H
Figure imgf000140_0004
3 0 H3CO CONHOH
Figure imgf000141_0001
A FT
32 H CONHOH
34 CONHOH
36 CONHOH
Figure imgf000141_0002
H
40 CONHOH
Figure imgf000141_0003
H
H I
H
Figure imgf000142_0001
HOHNOO H
HO
HOOO H¾〇 9
Figure imgf000142_0002
HOHNOO 人 lluS
eH0へ 0εΗ
Figure imgf000142_0003
HOHNOO H - HS0
HOOO H - HS0
，bl V
Figure imgf000142_0004
L
0/"J17X3d 6L96^IL6 O 表 27(続き）
(レ 27a)
Figure imgf000143_0001
番号 A R∑
1 2 H CONHOH
14 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000143_0002
1 H
20 CONHOH
Figure imgf000143_0003
表 2 7(続き
Figure imgf000144_0001
番号 A
H H H H H
Figure imgf000144_0002
表 27(続き）
Figure imgf000145_0001
番号 A R'
32 H CONHOH
34 CONHOH
36 CONHOH
Figure imgf000145_0002
H
Figure imgf000145_0003
40 CONHOH
Figure imgf000145_0004
表 2 8
Figure imgf000146_0001
番号 A -J-E R2
H COOH
CM 5n11 H CONHOH
H3 ^ΟΗ3
3 5n11 COOH
C5H1 1— CONHOH
OH
〇5Η11一 COOH
OH
6 C5H11— CONHOH
7 〇5Η11一 COOH
8 C5H"— CONHOH
9 C5Hn一 COOH
0 C5H11— CONHOH
Figure imgf000146_0002
表 2 8 (続き)
Figure imgf000147_0001
番号 A一 J'
1 2 H CONHOH
1 4 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000147_0002
H
Figure imgf000147_0003
2 0 CONHOH
Figure imgf000147_0004
表 2 8 (続き）
Figure imgf000148_0001
口
■f A -J-I R
H
H
2 3 HoCO 丫 3 COOH
2 4 H,CO 丫 3 CONHOH
2 6 CONHOH
Figure imgf000148_0002
H
Figure imgf000148_0003
3 0 HoCO CONHOH
Figure imgf000148_0004
表 28(続き）
Figure imgf000149_0001
番号 A一」一 I R2
32 H CONHOH
H Cゝ ノ CH
34 CONHOH
丫
36 CONHOH
Figure imgf000149_0002
H
40 CONHOH
Figure imgf000149_0003
表 2 8 (続き）
A一
Figure imgf000150_0001
番号 A一 J一 E R4 R2 H
H
Figure imgf000150_0002
5 0 CONHOH
Figure imgf000150_0003
表 28 (続き）
( I - 28 a )
Figure imgf000151_0001
番号 A-J-E
Figure imgf000151_0002
52 H CONHOH
Figure imgf000151_0003
Figure imgf000151_0004
OS I
HOHNOO 一 "u Hs〇 0 ΐ
HOOO 一 us HOHNOO nus. 8
Figure imgf000152_0001
HOHNOO us
HOOO -llHs〇
Figure imgf000152_0002
HOHNOO 一 "us
HO'ヽ ObH
HOOO 1 F - HsO
εΗΟへ 0εΗ
HOHNOO H
HOOO H
3一 p一 "as τβ- -v
( B 6 I )
Figure imgf000152_0003
6 ZZ0/.6df/XDd
6L96 lL6 OAV 表 2 9 (続き）
Figure imgf000153_0001
番号 A一 J一 1
1 2 H CONHOH
Figure imgf000153_0002
^~~ H3C丫 CH3
1 4 CONHOH ,OH
Or COOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000153_0003
Figure imgf000153_0004
表 2 9 (続き）
Figure imgf000154_0001
番号 A -J-l osn
H
H
2 4 H.CO 飞 CONHOH
2 6 H3CO CONHOH
Figure imgf000154_0002
H
3 0 HoCO CONHOH
Figure imgf000154_0003
表 2 9 (続き）
Figure imgf000155_0001
番号 A一 J一 I
CONHOH
3 4 CONHOH
3 6 CONHOH
Figure imgf000155_0002
H
4 0 CONHOH
Figure imgf000155_0003
表 2 9 (続き）
Figure imgf000156_0001
H
Figure imgf000156_0002
0 CONHOH
Figure imgf000156_0003
表 29 (続き）
Figure imgf000157_0001
番号 A-J-E H
53 3 丫 3 COOH
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0003
9SI
H 0 ΐ
H 8
H
Figure imgf000158_0001
HOHNOO - H90
HO ヽ〇bH
HOOO - HS0 ε
HCT、OeH
HOHNOO H 一 HS0
HOOO H - HS0
3-r-V
Figure imgf000158_0002
o ε峯 iZ0/.6df/X3d 表 3 0 (続き)
Figure imgf000159_0001
A-J-l
H
Figure imgf000159_0002
1 4 V- H3CYCH3 CONHOH
1 6 CONHOH
Figure imgf000159_0003
Figure imgf000159_0004
2 0 CONHOH
Figure imgf000159_0005
表 3 0 (続き）
A一 J-
Figure imgf000160_0001
番号 A一 J一 E R4 RZ
H CONHOH
2 3 丫 3 COOH
HQC、 -CH
2 4 H3CO CONHOH
2 6 H3CO CONHOH
Figure imgf000160_0002
H
3 0 CONHOH
Figure imgf000160_0003
】58 表 3 0 (続き）
Figure imgf000161_0001
番号 A 一 I R2
3 1 H COOH
3 2 ir H CONHOH
H*¾ H
3 3 COOH
H H
Figure imgf000161_0002
¾30( き）
Figure imgf000162_0001
番号 A-J-l R4 H
Figure imgf000162_0002
H
0 CONHOH
Figure imgf000162_0003
表 30( き丄
A-
Figure imgf000163_0001
番号 A-J-l
H
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0003
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下の方法、 後記する実施例に記 載する方法または公知の方法に基づいて製造できる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、
(A— 1 ) ： nが 0を表わし、 R 2基が一 CO OR 7— 1基 （基中、 R7— 1は C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基、 一 OCOR23、 — CONR24R25基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 A 中の A rの置換基、 R3基および R4基は一 C00H基、 水酸基、 アミノ基また はそれらを含有する基を表わさず、 A、 J、 E基が一緒になつて一 COOH基 を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I— A— 1)
Figure imgf000164_0001
(式中、 R 3一1および R4— 1はそれぞれ R 3および R4と同じ意味を表わすが、 — C00H基、 水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する基を表わさず、 八1、 J E1基はそれぞれ A、 J、 E基と同じ意味を表わすが、 A基中、 A rの置 換基として一 C00H基、 水酸基、 アミノ基を表わさず、 A、 J、 E基が一緒 になって— COOH基を表わさず、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） は、 以下の方法により製造することができる。
(1) E1がー CONR9—である化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000164_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一般式
(III)
A1— J1一 COOH (III)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物とをアミ ド化反応に付すことにより製造することができる。
ァミ ド化反応は公知であり、 例えば
( 1 ) 酸ハライ ドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法
等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 （1 ) 酸ハライ ドを用いる方法は、 例 えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テ ル、 テ トラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロ ライド、 チォニルクロライ ド等） と一 2 0 〜還流温度で反応させ、 得られた 酸ハライ ドを三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミ ン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリ ジン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン等） 中、 0〜 4 0 °Cで反 応させることにより行なわれる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または 無溶媒で、 三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジ メチルアミ ノビリジン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピバロイルク口ライ ド、 ト シルク口ライ ド、 メ シルク口ライ ド、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチ ル等） と、 一 2 0〜 4 0でで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 相当するアミ ンと 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 (3) 縮合剤 （1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1ーェ チルー 3— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （EDC) 、 2—クロロー 1—メチルピリジニゥムヨウ素等） を用いる方法は、 例えば、 力 ルボン酸とアミ ンを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホル ムアミ ド、 ジェチルェ一テル等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を用いる かまたは用いないで、 縮合剤を用いて、 0〜40でで反応させることにより行 なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(2) E1が— NR9CO—である化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000166_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一般式
(V)
A1-J -NHR9 (V)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物とをアミ ド化反応に付すことにより製造することができる。
アミ ド化反応は、 前記した方法により行なわれる。 (3) E1がー 0C0—である化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000167_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一般式 (VI)
A1_J1_0H (VI)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物とをエス テル化反応に付すことにより製造することができる。
エステル化反応は公知であり、 例えば
U ) 酸ハライ ドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法
等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 （1 ) 酸ハライ ドを用いる方法は、 例 えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロ ライ ド、 チォニルクロライ ド等） と一 2 0 〜還流温度で反応させ、 得られた 酸ハライ ドを三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 アルコールと有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等） 中、 0〜 4 0でで 反応させることにより行なわれる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または 無溶媒で、 三級アミ ン （ピリジン、 ト リェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジ メチルアミノビリジン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピバロイルク口ライ ド、 ト シルク口ライ ド、 メシルク口ライ ド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜 4 0Tで反応させ、 得られた混合酸無水物 を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン等） 中、 アルコールと 0〜4 Ot:で反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤 （1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1—ェ チルー 3— [3— (ジメチルァミノ） プロビル] カルボジイミ ド （EDC) 、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素等） を用いる方法は、 例えば、 力 ルボン酸とアルコールを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジェチルエーテル等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリ ジ ン、 トリェチルァミ ン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミ ノピリジン等） を用 いるかまたは用いないで、 縮合剤を用いて、 0〜40°Cで反応させることによ り行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(4) E 1がー CO 0—である化合物は、 一般式 （VII)
Figure imgf000168_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一股式 (III)
A1一 J1一 COOH (III) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物とをエス テル化反応に付すことにより製造することができる。 エステル化反応は、 前記の方法で行なわれる。
(5) E1がー CH2— 0—である化合物は、 一般式 （VII)
Figure imgf000169_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一般式 (VIII)
A1一 J X (VIII)
(式中、 Xはハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基を表 わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とをエー テル化反応に付すことにより製造することができる。
エーテル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等） 中、 塩基 （炭酸カリウム等） 存在下、 0〜4 0でで反応させるこ とにより行なわれる。
(6) E1が、 —CO— CH2—基、 一 （CH2) 2—基、 — CH-CH—基また は一 C≡C—基である化合物または A J E1基が一緒になつて複素環基（こ の複素環基は、 1〜 4個の C 1〜 4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C l〜8アルコ キシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記 と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で置換されてもよレ。 ) を表わす化合物は、 一般 式 （AA) (ΑΑ)
Figure imgf000170_0001
(式中、 E1A基は、 一 CO— CH2—基、 ― （CH2) 2—基、 — CH = CH— 基または一 C三 C一基を表わすか、 もしくは A'、 J \ E1A基は一緒になつて、 複素環基 （この複素環基は、 1〜4個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24 および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で置換されてもよレ 。 ) を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還元反応に付 すことによって製造することができる。
還元反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （トリフルォロ齚酸等） 中、 水素供 与体 （トリエチルシラン、 トリクロロシラン等） を用いて、 0〜40°Cで行な われるか、 あるいは後記する加水素水分解を行なう。
(7) A J E 1基が一緒になつてメチル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロ メチル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミ ル基、 フヱニル基、 水酸基、
NR16R17基を表わす化合物は、 一股式 （IX)
Figure imgf000170_0002
(式中、 A J '、 E1B基は一緒になって、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フヱニル基、 水酸基、 NRl 6R17基 （基中、 R 16および R 17は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と一般式 （XA)、 (XB) 、 (XC) または （XD)
Figure imgf000171_0001
または、
R6 - Cミ C一 COOR71 (XD)
(各式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物とを反 応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （ジイソプロピルェチルァミン、 テ トラハイ ドロフラン、 エタノール、 クロロホルム、 ァセトニトリル等） 中、 塩 基触媒 （トリエチルアミ ン、 テ トラブチルアンモニゥムフルオラィ ド、 モルホ リン、 n—ブチルリチウム等） 存在下、 0〜40°Cで行なわれる。
(A— 2) ： n力？1または 2を表わし、 1¾2基が一（：001? 7_1基 （基中、 R7—1は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 A中の A rの置換基、 R3およ び R4基は一 COOH基、 水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する基を表わさ ず、 A、 J、 E基が一緒になつて—C 00H基を表わさない化合物、 すなわち 一般式 （I一 A - 2)
Figure imgf000172_0001
(式中、 n 1は 1または 2を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物は、 以下の方法により製造することができる。
(1) n lが 1または 2であり、 E1が 一 CON R 9—、 — NR9CO—、 — OC O—、 -CO 0-, — CH2— 0—基であり、 A'、 J E1がー緒に なって一 COOH基を表わさない化合物は、 一般式 （I一 A— 1 a)
Figure imgf000172_0002
(式中、 E1— 1は一 C0NR9—、 一NR9C0—、 一 0C0—、 一 C00—、 — CH 2— 0—基を表わすか、 または A J E1 1基は一緒になつてメチル 基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フエ二ル基、 水酸基、 NR16R17基 （基中、 R16および R】7は前記と同じ意味 を表わす。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される 化合物を酸化することによつて製造することができる。
酸化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 過酸 （m—クロ口過安息香酸等） の存在下、 0〜40 °Cで行なわれる力、、 あるいは溶媒 （四塩化炭素、 ァセトニトリル、 水、 エタノ ールまたはそれらの 混合溶媒等） 中、 触媒 （三塩化ルテニウム水和物等） 存在下または不存在下、 酸化剤 （過ヨウ素酸 · 2水和物等） を用いて、 0で〜還流温度で行なわれる。 (2) n 1が 1または 2であり、 E1が一 C≡C—または A、 Jおよび Eがー緒 になって複素環 （この複素環は、 1〜 4個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 NR24R25基 （基中、 R24およ び R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24 R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で置換されてもよレ、。 ) であ る化合物は、 一般式 （XI)
Figure imgf000173_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一般式 (XII)
Figure imgf000173_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物または該 当する複素環化合物とを反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （ァセトニトリル、 テトラヒドロフ ラン等） 中、 塩基 （トリヱチルァミン等） およびヨウ化第一銅の存在下、 触媒
(テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム等） を用いて、 0°C〜還 流温度で反応させることにより製造することができる。
(3) n lが 2であり、 E1がー CO— CH2—基である化合物は、 一般式（XIII) A1一 J
Figure imgf000174_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と 一般 式 （XA) 、 (XB) 、 (XC) または （XD)
Figure imgf000174_0002
または、
R6— C≡C一 COOR71 (XD)
(各式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と を反応させるカヽ あるいは上記 （2) で製造した化合物を トリフルォロ酢酸で 処理することによって製造できる場合もある。
この反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （エタノール、 水とベンゼンとの混 合溶媒等） 中、 酢酸またはポリエチレングリコール存在下、 加熱還流すること によって製造することができる。 (4) n lが 2であり、 £1がー(：^1 = (：11—基でぁる化合物は、 一般式 （XIV)
Figure imgf000175_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物を脱水反 応に付すことによって製造することができる。
脱水反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （トルエン、 ベンゼン等） 中、 触媒 量の p—トルエンスルホン酸存在下、 加熱還流することによって製造すること ができる。
(5) n lが 2であり、 E1が— （CH2) 2—基である化合物は、 一般式 （XIV)
Figure imgf000175_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物を還元反 応に付すことによつて製造することができる。
還元反応は前記した方法または後記する加水素水分解を用いて行なう。
(6) n lが 1であり、
Figure imgf000175_0003
— CHz— - (CH2) 2—、 一 CH = C H—である化合物は、 上記 （3) 〜 （5) で合成した化合物 （n lが 2であり、 E1が一 C0— CH2-、 ― (CH2) 2—、 — CH = CH—である化合物） を還 元することで製造することができる。
還元反応は前記した方法または後記する加水素水分解を用いて行なう。
また n lが 1であり、 E1が— CO— CH2—である化合物は、 上記 （ 2 ) で 合成した化合物 （n 1が 1であり、 E1がー C≡C一である化合物） をトリフル ォ口酢酸で処理することで製造することができる場合もある。 (7) また、 上記 （1) 〜 （6) の化合物のうち、 R 3— 1が水素原子を表わし、
R4一1基が ， 人 、 h 1 (基中、 Rb一1基は一 COOR22または
一 Nh CO NH
-COR22 (基中、 R22前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表す。 ） である化合物は、 一般式 （BB)
Figure imgf000176_0001
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と相当す るカルボン酸 (CC)
HOOC^NHR6"1 ( ）
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） とのアミ ド化反応に付し、 また場合により、 引き続き酸性条件下でアミノ基の保護基 （Rb—1基） を除去し た後、 再度相当する一般式 （CC) で表わされるカルボン酸とのアミ ド化反応 に付すことでも製造できる。
アミ ド化反応は、 先述した方法に基づいて行なえる。 酸性条件下でアミノ基 の保護基を除去するのは、 後記する方法に基づいて行なえる。
(B) R2基中の— C00R7基、 R3基、 R4基、 A中の A rの置換基、 A、 J、 E基が一緒になって表わす基のいずれかの基が— C00H基またはそれを含有 する基を表わすか、 あるいは R3基、 R4基、 A中の A rの置換基のいずれかの 基が水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する基を表わす化合物、 すなわち一 般式 （I— B)
Figure imgf000177_0001
(式中、 A2、 J2、 E2、 R3— 2、 R Λ' R7— 2基はそれぞれ A、 J、 E、 R3、 R R 7基と同じ意味を表わすが、 一 C00R7基、 R3基、 R 4基、 A中の A rの置換基、 A、 J、 E基が一緒になつて表わす基のいずれかの基が 一 C00H基またはそれを含有する基を表わすか、 あるいは R3基、 R4基、 A 中の A rの置換基のいずれかの基が水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する 基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I一 A— 1 ) および一般式 （ I— A— 2) で示される化合物をアル力 リまたは酸条件下での脱保護、 または加水素分解することによって製造するこ とができる。.
アルカリ条件下での脱保護は公知であり、 例えば有機溶媒 （メタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナト リウム、 水酸化カリ ウム等） 、 アルカ リ土類金属の水酸化物 （水酸化カルシゥ ム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液 もしくはこれらの混合物を用いて 0〜40でで行なわれる。
酸条件下での脱保護は公知であり、 例えば溶媒 （塩化メチレン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 酢酸、 水またはそれらの混合溶媒等） 中、 有機酸 （トリフルォロ 酢酸等） 、 または無機酸 （塩化水素、 臭化水素等） を用いて、 0〜120°Cで 行なわれる。
加水素水分解は公知であり、 例えば溶媒 （エーテル系 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコール系 （メ タノ一ル、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系
(アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァセ トニトリル等） 、 ァ ミ ド系 （ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2 以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム—炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラ ジゥム、 二酸化白金、 ラネ—ニッケル等） の存在下、 無機酸 （塩酸、 硫酸、 次 亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフル才ロホウ酸等） または有機酸 （酢酸、 p—トル エンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または不存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜 2 00での温度で行なわれる。
(C) R2基が一 CONHOR8 1基 （基中、 R8— 1は C 1〜8アルキル基、 フ ェニル基、 またはフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表 わし、 A中の A rの置換基、 R3基および R4基は— COOH基、 水酸基、 アミ ノ基またはそれらを含有 ·する基を表わさず、 A、 J、 E基が一緒になつて 一 COOH基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I一 C)
(l-C)
Figure imgf000178_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以 下の方法により製造することができる。
( 1) nが 0である化合物は、 一般式 （XV)
A1一 J
Figure imgf000178_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と一般 式 （XVI)
Figure imgf000179_0001
(式中、 R Yは水素原子またはァミノ基の保護基を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を縮合させることにより製造するこ とができる。
この縮合反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） を用いるかまたは用いないで、 縮合剤 （1ーェチルー 3— [·3— （ジメ チルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （E D C ) 等） を用いて、 0〜4 0 °C で反応させることにより行なわれる。
( 2 ) nが 1 または 2である化合物は、 前記 （ 1 ) で製造した一般式 ( I一 C一 1 )
Figure imgf000179_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を酸化 反応に付し、必要であれば引き続いて R Yを除去することにより製造することが できる。
酸化反応は、 前記の方法により行なわれる。
R Yの脱保護は公知であり、 例えば溶媒 （塩化メチレン、 ジォキサン、 酢酸ェ チル、 齚酸、 水またはそれらの混合溶媒等） 中、 有機酸 （トリフルォロ酢酸等） 、 または無機酸 （塩化水素、 臭化水素等） を用いて、 0〜 1 2 0でで行なわれる 力、、 あるいは溶媒 （エーテル系 （テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェメ ト キシェタン、 ジェチルェ一テル等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール 等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェ チルケトン等） 、 二 トリル系 （ァセトニトリル等） 、 アミ ド系 （ジメチルホル ムアミ ド等） 、 水、 酡酸ェチル、 齚酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ラ ネーニッケル等） の存在下、 無機酸 （塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テ ト ラフルォロホウ酸等） または有機酸 （酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ 酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または不存在下、 常圧または加圧下 の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜20 0 の温度で行なわ れる。 酸を用いる場合は、 その塩を用いてもよい。
(D) R 2基中の R 8が水素原子を表わすか、 R3基、 R4基、 A中の A rの置換 基または A、 J、 E基が一緒になつて表わす基のいずれかが一 CO OH基また はそれを含有する基を表わすか、 R3基、 R4基、 A中の A rの置換基のいずれ かの基が水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する基を表わす化合物、 すなわ ち一般式 （I— D)
Figure imgf000180_0001
(式中、 A2、 J 2、 E2、 R3— 2、 R4— 2、 R8— 2基はそれぞれ A、 J、 E、 R3、 R R8基と同じ意味を表わすが、 R3基、 R4基、 A中の A rの置換基または A、 J、 E基が一緒になつて表わす基のいずれかの基が— C00H基またはそ れを含有する基を表わすか、 R3基、 R4基、 A中の A rの置換基のいずれかの 基が水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する基を表わすカヽ あるいは R8が水 素原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合 物は、 一般式 （I— C) で示される化合物をアルカリまたは酸条件下での脱保 護、 または加水素分解することにより製造することができる。
アルカリまたは酸条件下での脱保護、 加水素分解は、 前記の方法で行なわれ る。 一般式 （II) 、 (IV) 、 (VII) 、 (XI) または （XIV) で示される化合物は公 知の方法、 次の反応工程式 1、 2、 3、 4および 5によって示される方法また は実施例に記載した方法により製造することができる。
7/02200 反応工程式 1
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0002
反応工程式 2
Figure imgf000183_0001
(XVIII)
Figure imgf000183_0002
脱保護
Figure imgf000183_0003
0 反応工程式 3
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0002
反応工程式 4
Figure imgf000185_0001
または、
R6— CsC— COOR" (XD) 反応工程式 5
Figure imgf000186_0001
反応工程式中、 Rzはカルボン酸の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。
前記反応工程式中の各反応は公知の方法により行なわれる。 前記反応工程式 において、 出発物質として用いる化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公 知の方法により容易に製造することができる。 また、 本発明における他の出発 物質および各試薬は、 それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する ことができる。 本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた 高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。 産業上の利用の可能性
[薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物がマトリックスメタロブ口ティナ一ゼ 阻害活性を有することは、 以下の実験によって証明された。 例えば、 ゼラチナ —ゼ A阻害活性については次に示されるような結果を得た。
( 1 ) ゼラチナーゼ A阻害活性
実験方法
ヒト正常皮膚線維芽細胞 （HNDF) よ り精製されたプロゼラチナーゼ A (7 μ 1 ) のアツセィバッファー （ 9 0 // 1 ) 溶液に 1 0 mMの A PMA { \ Q μ \ ) を加えて、 3 7でで 1時間ブレインキュベ一シヨンし、 酵素を活 性化した。 このように調製した活性酵素 （l UZtube, 9 8 I ) 、 種々の濃 度の被験化合物あるいは被験化合物を添加しない反応液、 μ 1 ) 、 0.05% F I T C—ゼラチン （ 1 0 0 1 ) を加えて、 3 7でで 2時間イ ンキュベー ションした。 pH 9.5の 94.7%エタノール /2Mトリス一塩酸 （ 750 1 ) を加えて酵素反応を止めた後、 撹拌し、 0でで 30分間静置し、 非分解基質を 分離した。 反応混合物を 90 OXgで 30分間遠心した。 ゼラチナーゼ活性を 上清での蛍光強度 （Ex = 495 nmと Em= 520 nm) を測定することに より算出した。 結果を表 3 1に表わす。 表 31 実施例番号 I C 50
8 (2) 0. 54
8 (7) 0. 40
1 9 (1) 0 01 1
28 0 01 3
28 (1) 0 001 4
29 (3) 0029 なお、 上記実験方法中、 APMAは p—ァミノフエ二ル水銀アセテート、 お よび F I TCはフルォレセインイソチオシァネ一 トを表わす。
[毒性]
一方、 本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するた めに十分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 マトリックスメ タロプロティナ一ゼ を阻害することは、 リュウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増 殖の疾患、 自己免疫疾患 （クローン病、 シュグレン病等） 、 白血球系の細胞の 血管遊出や浸潤による疾患、 血管新生等の予防および Zまたは治療に有用であ る o 一般式 u ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な るが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1000 m gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与される力、、 または成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから 1 0 0 m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるカヽ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続 投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合も ある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物 およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等と し て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤 等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカブセルおよびソフ トカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少 なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク ト一ス、 マンニトール、 グルコ ース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビ ニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシゥ ムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク トー スのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤 を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルメチルセルロースフタレ一 トな どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、 また 2以 上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質の力 ブセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロ ッブ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例えば精製 水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよ レ J o
経口投与のためのその他の組成物と しては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この 組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性 を与えるような緩衡剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいは クェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スブレ一剤の製造方法は、 例 えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。 本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性 の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例え ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤と し ては、 例えばプロピレングリコール、 ボリエチレングリコール、 オリ一ブ油の ような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (登録 商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散 剤、 安定化剤 （例えば、 ラク ト—ス） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保 留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 こ れらはまた無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化 または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与のた めの坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および TLCに示されているカツコ内 の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。
NM Rの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 施例 1
3— (4—ァミノフエ二ルチオ） ブロピオン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000191_0001
4—アミ ノチオフエノ一ル （2.36 g) のテ トラヒ ドロフラン （THF ; 20m l ) 溶液に、 2—プロぺニル酸 t一ブチルエステル （3.51 m I ) およ び 1.0M テトラプチルアンモニゥム フルオリ ドの THF溶液 （340 1 ) を加えた。 混合溶液を室温で 30分間撹拌して標題化合物を得た。 化合物はそ のまま次の反応に用いた。 実施例 1 ( 1 ) 〜 1 ( 4 )
相当するチオフヱノール誘導体および相当するカルボン酸誘導体を用い、 実 施例 1と同様の操作をして以下の化合物を得た。 実施例 1 (JJ 3— （4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロピオン酸 t 一ブチルエステル
Figure imgf000192_0001
製造した標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた t 脑 1 ( 2 )
2ーメチルー 3一 （ 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロピオン酸 t—ブチル ヱステル
Figure imgf000192_0002
T L C ： R f 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) 、
NM R (CDCI3 + CCI4 ( 5滴)） ： δ 7.31 (2Η, d， J=8.8Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8Hz), 5.82 (1 H, s), 3.08 (1 H, dd, J=13.2Hz, 7.8Hz), 2.77 (1 H， dd, J=13.2Hz, 6.6Hz), 2.53 (1 H, m), 1.47 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7.2Hz)0
2—ベンジル一 3— ( 4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸 ブチルェ ステル
Figure imgf000192_0003
TLC ： R f 0.58 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) 、
NMR (CDCI3) ： 57.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.10 (7H, m), 3.11 (1H, dd,
J= 14.0Hz, 8.1Hz), 3.00-2.70 (4H, m), 1.36 (9H, s)。
^^例 1 )
3 - (4ーメ トキシフエ二ルチオ） ブロピオン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000193_0001
製造した標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。 害施例 2
3— [4— (ベンゾィルァミノ） フエ二ルチオ] プロピオン酸 t—プチルェ ステル
Figure imgf000193_0002
実施例 1で製造した化合物に、 トリェチルァミン （3.3m 1 )およびべンゾィ ルクロリ ド （2.0m I ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液に、 1 N塩 酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を エーテルで洗浄し、 標題化合物 （5.17 g) を得た。
TLC ： R f 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) 、
NMR (CDCI3) ： δ 7.92 (1Η, s), 7.89-7.82 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.42 (3H, m), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 3.08 (2H, t, J=7.4Hz), 2.51 (2H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H， s)。 実施例 3
3— （4一べンジルォキシフエ二ルチオ） ブロピオン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000194_0001
実施例 1 (1) で製造した化合物 （3.29 g) 、 ベンジルブ口ミ ド （2.3 m 1 ) 、 炭酸カリウム （3.5B g) およびジメチルホルムアミ ド （1 5m l ) の混合溶液 を、 室温で一晚撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して以下の物性 値を有する標題化合物 (2.20 g) を得た。
T L C ： R f 0.71 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) 、
NMR (CDCI3) ： δ 7.46-7.30 (7Η, m)， 6.90 (2H, d, J=9.0Hz), 5.04 (2H, s), 3.00 (2H, t, J=7.6Hz), 2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 1.44 (9H, s)。 実施例 4
3— [4 - (ベンゾィルァミノ） フエニルスルフィニル] プロピオン酸 t一 ブチルエステル
Figure imgf000194_0002
実施例 2で製造した化合物 (7 14 mg) のクロ口ホルム （7m l ) 溶液に、 m—クロ口過安息香酸 （493 mg) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にエーテルを加えて、 結晶をろ過して以 下の物性値を有する標題化合物 （6 1 6mg) を得た。
T L C ： R f 0.37 (クロロホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) 、
NMR (CDCI3) ： 58.17 (1H, s), 7.94-7.86 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.61
(2H, d, J=8.8Hz), 7.57-7.46 (3H, m), 3.15 (1H, ddd, J=6.6Hz, 8.8Hz, 13.2Hz), 2.93 (1H, ddd, J=5.8Hz, 8.2Hz, 13.2 Hz), 2.73 (1H, ddd, J=6.6Hz, 8.2Hz, 14.4Hz), 2.43 (1H, ddd, J=5.8Hz, 8.8Hz, 14.4Hz), 1.43 (9H, s)Q 実施例 5
3— [4 - (ベンゾィルァミノ） フエニルスルホニル] ブロピオン酸 t—ブ チルエステル
Figure imgf000195_0001
実施例 2で製造した化合物 （7 1 4 mg) の四塩化炭素 （2m l ) 、 ァセ ト 二トリル （2m l ) および水 (4m l ) の混合溶液に、 ァルゴン雰囲気下、 過' ヨウ素酸 ' 2水和物 （958 mg) および三塩化ルテニウム ·水和物 （8mg) を力 (1え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ ー (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製して下記の物性値を有する標題化合 物 （73 Omg) を得た。 T L C： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) 、
NMR (CDCI3)：58.11 (1H, s), 7.94-7.86 (6H, m), 7.65-7.47 (3H, m), 3.37 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.41 (9H,S)。 実施例 5 ( 1 ) 〜5 (2)
実施例 3および実施例 1 (3) で製造した化合物を用いて、 実施例 5と同様 の操作をして以下の化合物を得た。 寞議 5 ( 1 )
3— [4— (ベンジルォキシ） フエニルスルホニル] プロピオン酸 tーブチ ルエステル
Figure imgf000196_0001
TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) 、
NMR (CDCI3) ： δ 7.83 (2Η, d, J=9.2Hz), 7.42-7.32 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=9.2Hz), 5.14 (2H, s), 3.34 (2H, t, J=7.4Hz), 2.64 (2H, t, J=7.4Hz)。 ま删 5 (2
2—べンジルー 3— （4—ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸 t—ブ チルエステル
Figure imgf000197_0001
TLC ： R f 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1 ) 、
NMR (CDCI3) ： 67.69 (2H， d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8,8Hz), 7.30-7.20 (3H, m), 7.07 (2H, s), 3.63 (1 H, m), 3.10-2.90 (3H， m), 2.90 (1H, m), 1.33 (9H, s)。 参考例 1
2—メチル一3— [ 4 - (トリフルォロメタンスルホニルォキシ） フエニルチ ォ] プロピオン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000197_0002
実施例 1 (2) で製造した化合物 （1.50 g) の塩化メチレン溶液 （1 0m l ) に、 アルゴン雰囲気下、 一 78ででピリジン （1.13 m l ) および無水トリフル ォロメタンスルホン酸 （1.13 m 1 ) を滴下した。 混合溶液を室温で 2時間撹拌 した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 m l ) を加え、 室温 で 1時間激しく撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 1 N塩 酸、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸 ェチル = 1 9 ： 1) で精製して下記の物性値を有する標題化合物 （2.05 g) を 得た。
T L C ： R f 0.29 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 9 : 1 ) 、
NMR (CDCI3 + CCI4 ( 5滴)） ： δ 7.40 (2Η, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, d, J=9.0Hz), 961
-1 、：) 。^っ^ ¾阖翻 Z 呦导 ¾ ( \ I £) l qZ
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mp ： 1 05。C、
TLC ： R f 0.31 (へキサン：齚酸ェチル- 4 : 1) 、
NMR (CDCI3+CCI4(5滴)） ： δ 7.78 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz),
3.38 (2H, t, J=7.3Hz), 2.65 (2H, t, J=7.3Hz), 1.40 (9H, s)。 荬施例 7
2—メチルー 3— [4一 （4一 トリルェチニル） フエニルスルホニル] ブロピ オン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000199_0001
参考例 2で製造した化合物 （ 4 3 2 m g) および 4ーェチニル トルエン (133； 1 ) のァセトニトリル （1 0m l ) 溶液に、 ト リフエニルホスフィ ン （3 l mg) 、 ト リェチルァミ ン （2m l ) 、 ヨウ化銅 （8m g) および 1 0%パラジウム一炭素 （43mg) を順に加えた。 混合物を 3時間還流し、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン： 齚酸ェチル = 1 7 ： 3) で精製して標題化合物 （376 mg) を得た後、 へキサンで再結晶して下 記の物性値を有する標題化合物 （ 227 mg) を得た。
T L C： R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 、
NMR (CDCI3 + CCI4 ( 5滴)） ： δ 7.88 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6Hz),
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《(,,, ( δ d J86962H. 7.CCI：.88664D772Η d. 7.= = ( TLC 5ヰ 3 - [4 - (ベンゾィルァミノ） フエ二ルチオ] プロピオン酸
Figure imgf000203_0001
実施例 2で製造した化合物 （5 6 Omg) のトリフルォロ酢酸 （5 m l ) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 ベンゼンを加え、 再び濃縮 した。 残渣をエーテルで洗浄して、 以下の物性値を有する標題化合物 (44 Omg) を得た。
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) 、
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.80-11.80 (1H， br.s), 10.30 (1H, s)， 7.95 (2H, dd, J=2.0Hz, 8.2Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.47 (3H, m), 7.36 (2H, d， J=8.8Hz), 3.09 (2H, t， J=7.4Hz)， 2.50 (2H, t, J=7.4Hz)G ま薩 8 m 〜 8 (1 1)
実施例 4、 5、 5 (1) 、 7、 7 ( 1) 、 7 (2) 、 7 (3) 、 7 (4) 、 7 (5) または 1 (4) で製造した化合物を用い、 実施例 8と同様の操作 （酸 性条件下での脱保護；例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩化水素のジォキサン溶液 または酢酸ェチル溶液を用いる。 ） を行ない以下の化合物を得た。 施例 8 (1)
3— [4 - (ベンゾィルァミノ） フエニルスルフィニル] ブロピオン酸
Figure imgf000203_0002
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I ： 0 ΐ ： 06 -¾4S : ,4： ： マ *αα ） εεΌ J Η ： 31JL
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00ZZ0/ 6df/XDd 6L96 /L6 O/W
Figure imgf000205_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) 、
NMR (DMSO-d6 + CCI4(5滴)） ： δ 12.57 (1Η, s), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7.79
(2H, d, J=8.6Hz), 7.50 (2H, d， J=8.3Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 3.66 (1H， dd, J=14.4, 7.3Hz), 3.44 (1H, dd, J=14.4, 5.4Hz), 2.70 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.18 (3H， d, J=7.1Hz)0 m (6)
3— [4— （1—へプチニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸
Figure imgf000206_0001
mp ： 1 22〜 1 23 t：、
TLC ： R f 0.78 (クロ口ホルム ： メタノール：醉酸 = 9 : 1 : 0.5) 、
NMR (DMSO-d6+CCI4(5滴)) ： δ 2.54 (1Η, s), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 7.63
(2H, d, J=8.2Hz), 3.52 (2H, t, J=7.4Hz), 2.40-2.60 (4H, m)， 1,57 (2H, m), 1.37 (4H， m), 0.90 (3H, t, J=7.0Hz)o 実施例 S (7)
3 - [4 - (フエ二ルェチニル） フエニルスルホニル〕 プロピオン酸
Figure imgf000206_0002
TL C ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =4 ： 1) 、
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.49 (1Η, br.s), 7.93 (2H, d, J=8.5Hz), 7.78 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 7.55-7.42 (3H, m), 3.52 (2H, t, J=7.3Hz)， 2.56 (2H, t, J=7.3Hz)。 実施例 8 (g)
3— [4一 （2—ピリジルェチニル） フエニルスルホニル] ブロピオン酸
Figure imgf000207_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1 ) 、 NMR (CDCI3+CD3OD(3滴)） ： δ 8.63 (1 Η, m), 7.94 (2H, dT J=8.6Hz), 7.83- 7.73 (3H, m), 7.60 (1H, m), 7.36 (1H, m), 3.47 (2H， m), 2.75 (2H, m)。 実施例 8 (9)
3— [4— (4—メ トキシフエ二ルェチニル） フエニルスルホニル] プロピオ ン酸
Figure imgf000207_0002
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸- 1 00 ： 1 0 : 1 ) o αι o
)) ( () (,，，, (,, δ3 s58B0HCDCI9 J88N 6.82 d8.N3.32 d.H 7.HHH= =
Figure imgf000208_0001
33){) ( {),,,, () δ翦 J8 6 NC8 dZ66CDCD0D372HH 7.8I 7.2H d J.6HZ+== 3.04 (2H, t, J=7.2Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz)。 実施例 9
N— t—ブトキシ一 3— （4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピオンァミ ド
Figure imgf000209_0001
実施例 8 ( 1 1 ) で製造した化合物 （1.00 g) の DMF (20m l ) 溶液に、 t—ブトキシアミン塩酸塩 （6 52 mg) 、 トリエチルアミ ン （0.8 m l ) , 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド （E DC) 塩酸塩 (995 mg ) および 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （H 0 B t ) 水和物 （ 795 mg) を 0でで加えた。 混合物を室温で 1 6時間 it拌した。 反 応混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 0.1 N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （1.35 g) を得た。
T L C ： R f 0.76 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) 。 顏 9 Π )
N—ベンジルォキシ一 3— (4—メ トキシフ 二ルチオ） プロピオンアミ ド
Figure imgf000209_0002
実施例 8 (1 1) で製造した化合物 （300mg) およびベンジルォキシァ ミ ン塩酸塩 （271 mg) を用いて、 実施例 9と同様の操作をして以下の物性 値を有する標題化合物 （423 mg) を得た。 PC JP97/02200
T L C ： R f 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1 ) 、
NMR (DMSO-d6)： 57.38 (5H， m), 7.33 (2H, d, J=8.6Hz)， 6.91 (2H, d, J=8.6Hz),
4.77 (2H, s)， 3.74 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=7.4Hz), 2.21 (2H, t， J=7.4Hz)。 実施例 1 0
N—べンジルォキシー3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオンァ ミ ト，
Figure imgf000210_0001
実施例 9 (1) で製造した化合物 （ 1 59mg) を用いて、 実施例 5と同様 の操作をして以下の物性値を有する標題化合物 （1 52mg) を得た。
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =20 : 1 ) 。 参者例 3
N— t—ブトキシカルボ二ルー N— t一ブトキシカルボニルォキシ一 3 - ( 4 —メ トキシフエ二ルチオ） ブロピオンアミ ド
Figure imgf000210_0002
実施例 8 (1 1) で製造した化合物 （1 06mg) の DMF (5m l ) 溶液 に、 N— t一ブトキシカルボ二ルー N— t—ブトキシカルボニルォキシアミ ン ( 1 2 Omg) 、 E DC塩酸塩 (106mg) および 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （6mg) を 0 で加えた。 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応 溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （2 1 l mg) を得 た
TLC： R f 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) 。
NM R (DMSO-d6) ： δ 7.35 (2Η, d, J=8.6Hz)， 6.93 (2H， d， J=8.6Hz), 3.74 (3H, s)， 3.18 (2H, m)， 3.05 (2H, m)， 1.46 (9H， s)， 1.43 (9H， s)。 参考例 4
N— t—ブトキシカルボニル一 N— t—ブトキシカルボニルォキシ一 3— （4 —メ トキシフエニルスルフィニル） プロビオンアミ ド
Figure imgf000211_0001
参考例 3で製造した化合物 （190 mg) を用いて、 実施例 4と同様の操作 をして以下の物性値を有する標題化合物を定量的に得た。
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1) 、
NM R (DMSO-d6) ： δ 7.58 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 3.83 (3H, s)， 3.28-3.08 (2H, m)， 3.05-2.80 (2H， m), 1.46 (9H, s)， 1.44 (9H, s)。 删 1 1
N—ヒ ドロキシ _3— (4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピオンアミ ド
Figure imgf000212_0001
実施例 9で製造した化合物 （ 2 0 0 m g) および 3 0 %臭化水素酢酸 (2m l ) の混合物を室温で 1時間半撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール == 1 0 : 1 ) で精製し て以下の物性値を有する標題化合物 (138mg) を得た。
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メ夕ノール- 1 0 : 1) 、
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.42 (1Η, br.s), 8.79 (1H， s), 7,33 (2H, d, J=8.6Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.01 (2H， t, J=7.4Hz), 2.20 (2H， t, J=7.4Hz)0 例 1 1 ( 〜 1 1
参考例 4または実施例 1 0で製造した化合物を用いて、 実施例 1 1と同様の 操作 （酸性条件下での脱保護；例えば、 臭化水素酢酸、 トリフルォロ酢酸を用 いる。 ） またはそれと同じ目的である操作 （加水素分解） を行ない、 以下の化 合物を得た。 輸例 1 1 ( 1 )
N—ヒ ドロキシ一 3— (4—メ トキシフエニルスルフィニル） プロピオンアミ K
Figure imgf000212_0002
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1 ) 。
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.50 (1 Η, br.s), 8.82 (1 H, br.s), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15 (2H， d, J=8.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.20-3.03 (1H， m), 3.00-2.83 (1H, m), 2.43- 2.25 (1H, m), 2.10-1.93 (1H, m)。 害施例 1 1 (2)
N—ヒ ドロキシ一 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオンアミ ド
Figure imgf000213_0001
T L C ： R f 0.66 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =4 ： 1 ) 、
NMR (DMSO-d6)： δ 10.50 (1Η, br.s), 8.85 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.43 (2H, m), 2.27 (2H, m)。 ま脑 1
2— t—ブトキシカルボニルァミノー 3— （4—メ トキシフエ二ルチオ） プロ ピオン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000213_0002
2— t一ブトキシカルボニルァミノ一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 ベンジ ルエステル （29.5 g) の塩化メチレン （300 m l ) 溶液に、 トリェチルァミ ン (21 m l ) およびメシルクロリ ド （8.6 m l ) を加え、 4 °Cで 30分間撹拌し た。 反応溶液を氷冷した 1 N塩酸中にあけ、 得られた黄色の油状物質を塩化メ チレン （300m l ) に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミ ン （17 m l ) 、 4一 メ トキシベンゼンチオール （12m l ) を 4°Cで加え、 室温で 3時間撹拌し濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （n—へキサン ：酢酸ェチ ル =8 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （24.8 g) を得た。 TLC ： R f 0.65 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2 ) 、
NMR (CD30D)： δ 7.42-7.20 (7Η, m), 6.80 (2H, d, J=9.0Hz), 5.35 (1H, m)， 5.02
(1H,d, J=12.5Hz), 4.85(1 H, d, J=12.5Hz), 4.55 (1H，m), 3.78 (3H,s),3.25 (2H, d, J=5.0Hz), 1.40 (9H， s)。 実施例 1 3
2 - t 一ブトキシカルボニルアミ ノー 3— (4—メ トキシフエニルスルホニ ル） ブロピオン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000214_0001
実施例 1 2で製造した化合物 （20.9 g) の塩化メチレン （200 m 1 )溶液に、 70%m—クロ口過安息香酸 （26.0 g) を加え、 室温で 72時間撹拌した。 反 応溶液を、 水にあけ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過し、 濃縮した。 残渣を n—へキサンで洗浄し、 沈殿物を酢酸 ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 濃縮した。 残渣を n—へキサ ンで洗浄して、 以下の物性値を有する標題化合物 （16.7 g) を得た。
TL C ： R f 0.29 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2 ) 、
NMR (CD3OD) ： 57.78 (2H, d, J=9.0Hz), 7.45-7.30 (5H, m), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 5.50 (1H, d, J=7.5Hz)， 5.18 (1H, d, J=11.0Hz), 5.06 (1H, d, J=11.0Hz), 4.60 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.72 (2H, d， J=5.0Hz), 1.35 (9H, s)。 実施例 1 4
2— t —ブトキシカルボニルアミ ノー 3 ( 4—メ トキシフエニルスルホニ ル） ブロピオン酸
Figure imgf000215_0001
実施例 1 3で製造した化合物 (1.35 g) の THF (15 m l ) 溶液に、 1 0% パラジウム—力一ボン （100 g) を窒素雰囲気下で加え、 室温で 4 5分間、 水 素雰囲気下で撹拌した。 1 0%パラジウム一カーボンを除去後、 溶液を濃縮し た。 残渣をェ一テルで洗浄して、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.02 g) を得た。
T LC ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：齚酸 =9 ： 1 ： 1)、
N R (DMSO-d6) ： 67.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 4.26 (1H, m), 3.87 (3H, s)， 3.61 (2H, m), 1.32 (9H, s)。 実施例 1 5
2—アミノー 3— ( 4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ベンジ ルエステル 塩酸塩
Figure imgf000215_0002
実施例 1 3で製造した化合物を用い、 実施例 8と同様の操作をして以下の物 性値を有する標題化合物を得た。 ϋι ο ο
Figure imgf000216_0001
N)
O O
Figure imgf000217_0001
H をして以下の化合物を得た。 実施例 1 7
2— [N— [N- ( t—ブトキシカルボニル） フエニルグリシル] ァミノ] 3 - (4ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸
Figure imgf000218_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 90 ： 1 0 ： 1) 、
NMR (CD3OD) ： δ 7.81 and 7.72 (total 2H， each d, J=9.2Hz), 7.35 (5H， m),
7.10 and 7.50 (total 2H, each d, J=9.2Hz), 5.11 and 5.03 (total 1H, each brs), 4.76 and 4.55 (total 1H， each dd, J=8.6Hz, 3.7Hz), 3.90 and 3.89 (total 3H, each s)， 3.84-3.57 (2H, m), 1.44 (9H, s)。 害旃例 1 7 (1)
2—ァセチルァミノ 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸
Figure imgf000218_0002
TLC ： R f 0.46 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 、
NMR (CDCに + CD30D) ： δ 7.82 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 4.73 (1H, m), 3.89 (3H， s), 3.82-3.70 (2H, m)， 1.91 (3H， s)。 実施例 1 7 (2)
2 - [N- [N— ( t—ブトキシカルボニル） グリシル] ァミノ] —3— ( 4 —メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸
Figure imgf000219_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 80 ： 2 0 ： 1 ) 、 NMR (CDCI3+CD3OD) ：57.82 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03 (2H， d, J=9.0Hz), 4.75 (1H， m)， 3.89 (3H, s), 3.75 (4H, m), 1.46 (9H, s)。 施例 1 8〜 1 8 (2)
実施例 1 6 (2) で製造した化合物を用い、 実施例 8—実施例 9 (相当する カルボン酸を用いる。 ） —実施例 1 4と同様の操作をして以下の化合物を得た。 実施例 1 8
2 - [N- [N— ( t—ブトキシカルボニル） フエニルグリシルーグリシル] ァミノ] —3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸
Figure imgf000220_0001
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =80 : 2 0 : 1) 、
NMR (D SO-d6) ： δ 8.29 (2H， m), 7.77 and 7.75 (total 2H, each d, J=9.0Hz),
7.41 (2H, m), 7.30 (4H， m), 7.12 and 7.10 (total 2H, each d, J=9.0Hz), 5.25 (1 H, m), 4.53 (1 H, m), 3.84 and 3.82 (total 3H, each s)， 3.78-3.45 (4H, m), 1.38 (9H, s)。 脑 I P> ( )
2— [N- (N—ァセチルグリシル） ァミノ] (4ーメ トキシフエニル スルホニル） プロピオン酸
Figure imgf000220_0002
TLC ： R f 0.32 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 、
NMR (DMSO-d6+CD3OD) ： δ 7.80 (2H， d, J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 4.60 (1H, dd, J-8.3 and 4.0Hz), 3.89 (3H, s)， 3.85-3.50 (4H, m), 1.89 (3H, s)。 実施例 1 8 (2) 2— [N- [N- (ベンジルカルボニル） グリシル] ァミ ノ] —3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸
Figure imgf000221_0001
TLC ： R f 0.61 (齚酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 、
NMR (DMSO-d6+CD3OD) ： δ 7.79 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 7.12
(2H, d J=8.8Hz), 4.59 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.82-3.40 (6H, m)。 窭讓 1 9〜 1 9 (6)
実施例 1 4、 1 7- 1 7 (2) , 18〜： 1 8 ( 2 ) で製造した化合物を用い、 実施例 9—実施例 1 4と同様の操作をして以下の化合物を得た。 実施例 1 9
Ν—ヒ ドロキシー 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 3 — (4—メ トキシフ ェニルスルホニル） ブロピオンアミ ド
Figure imgf000221_0002
TLC : R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 9 ： 1 ： 1 )c 実施例 19 U )
N—ヒ ドロキシー 2— [N— [N— ( t—ブトキシカルボニル〉 フエ二ルグリ シル] ァミノ] 一 3— （4ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオンァミ ド
Figure imgf000222_0001
TLC : R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール：齚酸 = 90 ： 1 0 ： 1 ) 、 NMR (DMSO-d6) ： δ 10.65 (1Η, br), 9.04 and 8.98 (total 1H, each br), 8.59 and 8.57 (total 1H, each d, J=8.2Hz), 7.77 and 7.66 (total 2H, each d, J=9.0Hz), 7.32 (6H, m), 7.13 and 7.08 (total 2H, each d, J=9.0Hz), 5.00 (1H, d, J=8.2Hz), 4.50 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.59 (2H， m), 1.38 (9H, s)。 薩 1 9 ( 2 )
N—ヒ ドロキシー 2—ァセチルアミノ一3— (4—メ トキシフエニルスルホニ ル） プロピ才ンアミ ド
Figure imgf000222_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール： ^酸- 80 : 1 0 : 1) 、 NMR (DMS0-d6) ： 511.00-8.60 (2H, br), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76 (2H, d, J=8.0Hz),7.14 (2H, d, J=8.0Hz), 4.56 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.55 (2H, m), 1.63 -
(3H, S)。 掄例 1 9 (3)
N—ヒ ドロキシ一 2— [N- [N— ( t—ブトキシカルボニル） グリシル] ァ ミノ] 一 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオンアミ ド
Figure imgf000223_0001
TLC : R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =90 ： 1 0 ： 1) 、 N R (DMSO-d6) ： δ 10.62 (1Η, brs), 8.99 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J=8.4H2), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 6.87 (1H， m), 4.59 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.65-3.24 (4H, m), 1.39 (9H, s)。 m i 9 ( )
N—ヒ ドロキシ一 2— [N— [N- ( t—ブトキシカルボニル） フエ二ルグリ シルーグリシル] ァミノ] 一 3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピ オンアミ ド
Figure imgf000224_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =9 0 : 1 0 : 1) 、 NMR (DMSO-d6) ： δ 11.00-10.40 (1 Η, br), 9.20-8.60 (1 H, br), 8.23 (2H, m),
7.75 and 7.73 (total 2H, each d, J=8.6Hz), 7.44-7.29 (6H, m), 7.12 and 7.08 (total 2H， each d, J=8.6Hz), 5.24 (1 H, m), 4.60 (1 H, m), 3.83 and 3.80 (total 3H, each s), 3.66-3.33 (4H, m, overlap with H20 in DMSO), 1.38 (9H, s)。 実施例 1 9 (5)
N—ヒ ドロキシー 2— [N— (N—ァセチルグリシル） ァ ミノ] 一 3— (4— メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオンアミ ド
Figure imgf000224_0002
TLC ： R f 0.45 (醉酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 、
NMR (DMSO-d6 + CD3OD) ： δ 7.76 (2Η, m), 7.14 (2H, m), 4.60 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 3.70-3.30 (4H, m)， 1.87 (3H, s)。 実施例 1 9 (6)
Figure imgf000225_0001
ο ο
C
()H)4H)rp(H6pso(H68a。 H3s17.S卜a εS？-NZ=。 - -. - -. - -. J=15.2Hz, 8.6Hz)。 20 (1)
N—ヒ ドロキシー 2—アミノー 3— （ 4ーメ トキシフエニルスルホニル） ブロ ピオンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000226_0001
TLC ： R f 0.64 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 5 ： 4 ： 1 ) 、 NMR (D SO-d6) ：511.38 (1H, s), 9.60-9.25 (1H, br), 8.90-8.50 (3H, br), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 3.90 (4H， m), 3.75 (2H, m)。 実施例 20 (2)
2— [N- (フエニルグリシル） ァミ ノ] —3— （4ーメ トキシフヱニルスル ホニル） プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000226_0002
T L C ： R f 0.24 and 0.29 (酷酸ェチル：酢酸：水二 3 : 1 : 1 ) 、
NMR (CD3OD) ： δ 7.83 and 7.67 (total 2H, each d, J=8.8Hz), 7.48 (5H, m),
7.13 and 7.03 (total 2H, each d, J=8.8Hz), 4.88 and 4.61 (total 2H, each m, overlap with H20 in CD3OD), 3.91 and 3.89 (total 3H, each s), 3.80 and 3.73 (total 1 H, each m), 3.62-3.50 (1 H, m)。 脑 2 o
N—ヒ ドロキシ一 2— [N— (フエニルグリシル） ァミノ ] 一 3— （4ーメ ト キシフエニルスルホニル） プロピオンアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000227_0001
T L C ： R f 0.46 and 0.51 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 、
NM R (DMS0-d6)： δ 10.90 (1Η, br), 9.04 (2H, m), 8.58 (3H, br), 7.82 and 7.58
(total 2H, each d， J=8.8Hz), 7.45 (5H, m), 7.17 and 7.06 (total 2H, each d, J=8.8Hz)， 4.98 and 4.81 (total 1 H, each br), 4.50 (1 H, m), 3.88 and 3.86 (total 3H, each s), 3.64 (1H, m), 3.40 (1 H, m, overlap with H20 in DMSO)。 荬施例 2 0 ( 4 )
N—ヒ ドロキシー 2— [N - (フエニルグリシルーグリシル） ァミノ] 一 3— ( 4ーメ トキシフエニルスルホニル） ブロピオンアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000227_0002
TLC ： R f 0.48 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 、
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.81 (1H, m), 9.00 (1H, m), 8.64 (4H， m)， 8.35 (1H, m),
7.77 and 7.74 (total 2H， each d, J=8.8Hz), 7.53 (2H， m), 7.43 (3H, m), 7.15 and 7.07 (total 2H， each d, J=8.8Hz), 5.07 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.87 and 3.79 (total 3H, each s), 3.68-3.34 (4H, m, overlap with H20 in DMS0)。 参考例 5
S—ォキシラン酸 ブチルエステル
Figure imgf000228_0001
S—ォキシラン酸カリウム （1.26 g) の塩化メチレン （45m l ) 溶液に、 ピ リジニゥム パラトシレート （1.50 g) および N， N' —ジイソプロピル一 0 一 t一プチルイソゥレア （1.50g) を 0*Cで加え、 室温で 4時間撹拌した。反応 溶液をショートシリカゲルカラム （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) に通 して、 以下の物性値を有する標題化合物 （932 mg) を得た。
T L C ： R f 0.70 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3 ) 、
NMR (CDCI3) ： δ 3.32 (1Η, dd, J=2.8Hz, 3.7Hz), 2.94-2.85 (2H, m), 1.50 (9H. s)。 荬施例 2 1
2 R—ヒドロキシ一 3— (4—ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸 t 一ブチルエステル
Figure imgf000229_0001
参考例 5で製造した化合物 （565 mg ) の水 （8.0 m l ) +ベンゼン (8.0 m 1 ) 混合溶媒の溶液に、 ポリエチレングリコール 4000 (98 m g ) 、 4—ブロモフエニルスルフィン酸ナトリウム （4.3 g) 加え、 7時間還流した。 反応溶液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （トルエン：酡酸ェチル =8 ： 1) で精製して、 以下の物 性値を有する標題化合物 （490 mg) を得た。
T L C ： R f 0.56 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2) 、
NMR (CDCI3) ： δ 7.28 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 4.55-4.48 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J=3.0, 14.7Hz), 3.44 (1H, dd, J=7.9, 14.7Hz), 3.08 (1H, d, J=4.1HZ), 1.51 (9H, S)。 実施例 22
2 R—ヒドロキシー 3 [4一 (4一 トリルェチニル) フヱニルスルホニル] プロピオン酸
Figure imgf000229_0002
実施例 2 1で製造した化合物を用い、 実施例 7→実施例 8と同様の操作をし て以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 8 : 1 : 1 ) 、 O ο
Figure imgf000230_0001
69卜6W o
ϊ
/も 2^yヽ - <41
Figure imgf000231_0001
へ、： UH Γ
ο ο 画 -J
I
CO
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
ΙΩ O O CM
to
o 01 o
Figure imgf000234_0001
ο Ο
ト
Figure imgf000235_0001
3 P49 a □ = ο ο
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
実施例 1 (1) で製造した化合物を用い、 参考例 1→実施例 4→実施例 7と 同様の操作をして 3— [4— （フエ二ルェチニル） フエニルスルフィニル] ブ ロピオン酸 t一ブチルエステル （標題化合物の t一ブチルエステル体） を得 た。 得られた t—ブチルエステル体を用い、 実施例 8と同様の操作をして以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =4 ： 1 ： 0. 1) 、 NMR (DMSO-d6) ： δ 7.79-7.72 (4Η, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.48-7.44 (3H, m), 3.37-3.23 (1H, m), 3.07-2.93 (1H， m), 2.69-2.50 (1H, m), 2.42-2.27 (1H, m)。 実施例 3 0
3— [4一 （フエ二ルェチニル） フエ二ルチオ] プロピオン酸
Figure imgf000237_0002
実施例 2 9の途中で得られた t 一ブチルエステル体 （46 mg) の TH F (2m l ) 溶液に口一ソン試薬 (Lawesson's Reagent) (5 5 m g) を 0でで 加え、 0°Cで 1 5分間撹拌した。 反応溶液を濃縮し得られたオイルをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル =97 ： 3) で精製 して、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 l mg) を得た。
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 4 ： 1 ： 0. 1) 、 NMR (CDCI3 + CD3OD ( 2滴)） ： δ 7.55-7.29 (9Η, m), 3.20 (2Η, t, J=7.4Hz), 2.65(2H, t, J=7.4Hz)。 実施例 31
3— [4一 （ベンゾィルァミノ） フエニルスルホニル] プロブー 2—ェン酸 実施例 1で、 2—プロぺニル酸 t一ブチルエステルのかわりに 2—ブロピ ニル酸 t一ブチルエステルを用い、 実施例 1→実施例 2→実施例 4と同様の 操作をした後、 シリカゲルカラムを通して EZZ体を分離し、 さらに実施例 8 と同様の操作をして以下の物性値を有する標題化合物を得た。
(1) シス体
Figure imgf000238_0001
T L C ： R f 0.68 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 =6 : 4 : 0. 5) 、 NMR (DMSO-d6) ： δ 10.72 (1Η, s), 8.09 (2H, d, J=8.9Hz), 8.00 (2H， d,
J=7.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62-7.56 (3H， m), 6.93 (1H, d, J=12.7Hz), 6.83 (1H， d, J=12.7Hz)。
Figure imgf000238_0002
T L C ： R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 6 : 4 : 0. 5) NMR (D SO-d6) ： 510.73 (1H, s), 8.12 (2H, d, J=9.0Hz), 8.02-7.92 (4H, m), 7.63-7.57 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=13.8Hz), 6.67 (1H， d, J=13.8Hz)0 実施例 32
3— (4—ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸
Figure imgf000239_0001
実施例 6で製造した化合物を用い、 実施例 8と同様の操作をして以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：齚酸 = 1 00 : 10 : 1) 、 NMR (CDCI3 + CD3OD(3滴)）： 57.79 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 3.44 (2H, m), 2.72 (2H, m)。
[製剤例]
製剂例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性成 分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 3— [4— （フヱニルカルボニルァミノ） フエニルスルホニル]
プロピオン酸 …… 5.0 g
' カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0.2 g ' ステアリ ン酸マグネシウム （滑沢剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース -… ·· 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法によ り滅菌し、 5m lず つアンブルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンブル中 20 m gの活性成 分を含有するアンブル 1 0 0本を得た。
• 3— [ 4一 （フエニルカルボニルァミノ） フエニルスルホニル]
ブロピオン酸 2.0 g
'マンニト一ル 2 0 g .蒸留水 …… 1000 m I

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000241_0001
(式中、 R1は、 水素原子、 または C l〜4アルキル基を表わし、
R2は、 一 C00R7基または一 C0NH0R8基を表わし、
R7は、 水素原子、 C l〜 8アルキル基、 フヱニル基、 あるいはフエニル基、 — 0 C 0 R 23基 （基中、 R 23は C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） または
— CONR24R25基 （基中、 R 24および R 25はそれぞれ独立して、水素原子ま たは C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜 4アルキル基を表わ し、
R8は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 またはフヱニル基で置換 された C 1〜 4アルキル基を表わし、
Eは、 — C ONR9—基、 — NR9C 0—基、 — 0C0—基、 一 C 00—基、
— CH2— 0—基、 一 C0— CH2—基、 ― （CH2) 2—基、 一 CH = CH -基 または一 C≡C一基 （基中、 R9は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 また、 各基にお いて左側の結合手が J基に結合するものとする。 ） を表わし、
Jは、 単結合または C 1〜8アルキレン基を表わし、
Aは、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) A r基 （A rは、 炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の、
•I) C 1〜 1 5アルキル基、
ii) C 1〜 1 5アルコキシ基、 Hi) ハロゲン原子、
iv) ニトロ基、
v) シァノ基、
vi) グァニジノ基、
vii) アミジノ基、
viii)水酸基、
ix) ベンジルォキシ基、
X) NR12R13基 （基中、 R 12および R 13はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基または一 COOR14基 （基中、 R 14は C 1〜 4アルキル基 またはベンジル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
xi) — COOR 15基 （基中、 R15は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフヱニル基で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） 、
xii) トリフルォロメチル基、
xiii) 炭素環基、
xiv)複素環基または
XV) 水酸基、 C 1〜 4アルコキシ基、 NR12R13基 （基中、 R 12および R 13 は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一 C 00 R 15基 （基中、 R 15は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 炭素環または複素環で置換された C 1〜 4アルキル基で置換 されていてもよい。 ） または
4) 水酸基または C 1〜4アルコキシ基で置換された C 1〜4アルキル基を表 わすか、 あるいは
A、 Jおよび E基が一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ チル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フヱニル基、 水酸基、 NR16R17 基 （基中、 R16および R17はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル 基、 一 COOR18基 （基中、 R 18は C 1〜4アルキル基またはベンジル基を表 わす。 ） を表わす。 ） または複素環基 （この複素環基は、 1〜4倜のじ 1〜 4 アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で 置換されてもよレ。 ) を表わし、
R 3および R 4は、 それぞれ独立して、
( 1 ) 水素原子、
(2) C l〜8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜8アルキル基の炭素原子 1 個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよいものとする。 ） 、
(3) 一 COOR19基 （基中、 R19は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(4) 八 基 （A r 1は炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の C l〜 4 アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基またはトリフルォ ロメチル基で置換されていてもよい。 ） 、
(5) 水酸基、
(6) 一 NR2CR21基 （基中、 R 2 Qおよび R 21はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜 4アルキル基、 一 C 00 R 22基または一C OR 22基 （基中、 22は(： 1 〜 4アルキル基またはベンジル基を表わす。 ） 、
Ra
(7) , 人 、 b 基 （基中、 Raは、 水素原子またはフヱニル — NH CO NH½-Rb
基を表わし、 Rbは、 水素原子、 一 COOR22基または一 CO R22基 （基中、 R 22は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 pは、 1または 2を表わす。 ） または
(8) 置換基として、
(a) —COOR 19基 （基中、 R 19は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(b) C 1〜 4アルコキシ基、
(c) 水酸基、
(d) ベンジルォキシ基、
(e) 一 NR2°R21基 （基中、 R2Gおよび R2 1は前記と同じ意味を表わす。 ） または、 (f) A r i基 （基中、 A r tは前記と同じ意味を表わす。 ）
からなる群から選ばれる基で置換された C 1〜8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜 8アルキル基の炭素原子 1個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよい ものとする。 ） を表わすか、 もしくは R3および R4が結合する炭素原子と一緒 になって C 3〜 7シクロアルキル基を表わし、
R5および R6は、 水素原子またはメチル基を表わすか、 も しくは
R 3および R 5が一緒になつて単結合を形成し、 R 4および R 6は前記と同じ意味 を表わし、
nは 0、 1または 2を表わす。 ただし、 A、 Jおよび Eが一緒になつて、 フエ 二ル基を表わし、 かつ R2が CONHOH基を表わす時、 nは 1または 2を表わ す。 ）
で示されるァリール （スルフィ ド、 スルホキシド、 スルホン） 誘導体、 または それらの非毒性塩を有効成分として含有するマトリックスメタロプロティナ一 ゼ阻害剤。
2 -般式 （I )
Figure imgf000244_0001
(式中、 R1は、 水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わし、
R2は、 一 COOR7基または一 CONHOR8基を表わし、
R7は、 水素原子、 C l〜 8アルキル基、 フユ二ル基、 あるいはフエ二ル基、 — O C O R 23基 （基中、 R 23は C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） または 一 CONR24R25基 （基中、 R24および R25はそれぞれ独立して、水素原子ま たは C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜 4アルキル基を表わ し、 R8は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フユニル基、 またはフヱニル基で置換 された C 1〜 4アルキル基を表わし、
Eは、 一 C ONR9—基、 — NR9C 0—基、 —OCO—基、 一 C 00—基、 — CH2— 0—基、 一 CO— CH2—基、 一 （CH2) 2—基、 —CH = CH—基 または一 C≡C—基 （基中、 R 9は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 また、 各基にお いて左側の結合手が J基に結合するものとする。 ） を表わし、
Jは、 単結合または C 1〜8アルキレン基を表わし、
Aは、
1 ) 水素原子、
2 ) C 1〜 8アルキル基、
3) A r基 （A rは、 炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の、
i) C 1〜 1 5アルキル基、
ii) C 1〜： I 5アルコキシ基、
iii) ハロゲン原子、
iv) 二ト口基、
V) シァノ基、
vi) グァニジノ基、
vii) アミジノ基、
viii) 水酸基、
ix) ベンジルォキシ基、
X) NR12R13基 （基中、 R12および R13はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜 4アルキル基または一 C00R 14基 （基中、 R14は C 1〜4アルキル基 またはベンジル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
xi) — C00R 15基 （基中、 R15は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
xii) トリフルォロメチル基、
xiii) ί ^素?^、 xiv)複素環基または
xv)水酸基、 C 1〜4アルコキシ基、 NR12R13基 （基中、 R12および R13 は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 — COOR15基 （基中、 R 15は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 炭素環または複素環で置換された C 1〜 4アルキル基で置換 されていてもよい。 ） または
4) 水酸基または C 1〜 4アルコキシ基で置換された C 1〜 4アルキル基を表 わすか、 あるいは
A、 Jおよび E基が一緒になつて、 メチル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ チル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 フヱ二ル基、 水酸基、 NR16R17 基 （基中、 R 16および R 17はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル 基、 一 COOR18基 （基中、 R 18は C 1〜4アルキル基またはベンジル基を表 わす。 ） を表わす。 ） または複素環基 （この複素環基は、 1〜4個の〇 1〜 4 アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリ フルォロメチル基、 水酸基、 カルボキシル基、 C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基、 NR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR24R25基 （基中、 R24および R25は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で 置換されてもよい。 ) を表わし、
R 3および R 4は、 それぞれ独立して、
( 1 ) 水素原子、
(2) C l〜8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜8アルキル基の炭素原子 1 個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよいものとする。 ） 、
(3) 一 COOR19基 （基中、 R19は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二 ル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(4) 八！^基 （A r ,は炭素環または複素環を表わし、 1から 3個の C l〜4 アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基またはトリフルォ ロメチル基で置換されていてもよい。 ) 、
(5) 水酸基、
(6) — NR2°R21基 （基中、 R2Gおよび R21はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基、 -COOR22基または一 COR22基 （基中、 R2 iC l 〜 4アルキル基またはベンジル基を表わす。 ） 、
Ra
(7) , k 、 h 基 （基中、 Raは、 水素原子またはフユニル -NH-fCO NH-p- b
基を表わし、 Rbは、 水素原子、 一 COOR22基または— COR22基 （基中、 R22は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 pは、 1または 2を表わす。 ） または
(8) 置換基として、
(a) —COOR19基 （基中、 R19は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(b) C 1〜 4アルコキシ基、
(c) 水酸基、
(d) ベンジルォキシ基、
(e) 一 NR2 QR 21基 （基中、 R2t)および R2 1は前記と同じ意味を表わす。 ） または、
(f) A r ,基 （基中、 A r ,は前記と同じ意味を表わす。 ）
からなる群から選ばれる基で置換された C 1〜8アルキル基 （ただし、 基中の C 1〜 8アルキル基の炭素原子 1個は硫黄原子 1個に置き換わっていてもよレ、 ものとする。 ） を表わすか、 もしくは R3および R4が結合する炭素原子と一緒 になって C 3〜 7シクロアルキル基を表わし、
R 5および R 6は、 水素原子またはメチル基を表わすか、 もしくは
R3および R5が一緒になつて単結合を形成し、 R4および R6は前記と同じ意味 を表わし、
nは 0、 1または 2を表わす。
ただし、
( a ) A、 Jおよび Eが一緒になつて、 フエ二ル基を表わし、 かつ 力 C0NH0H基を表わす時、 nは 1または 2を表わす。
(b) 下記 （1 ) 〜 （58) の化合物は表わさないものとする ：
(1) 3 - (4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 イソプロピル エステル、
(2) 3— (4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 フユニルエス テル、
(3) 3 - (4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸ナトリウム、 (4) 3 - (4一メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステ ル、
(5 ) 3— （4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエステ ル、
(6) 3— （4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(7) 3— ( 4—ェチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(8) 3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸 フエニルェ ステル、
(9) 3— （4ーメ トキシフヱニルスルホニル） プロビオン酸、
(1 0) 3 - (4—ニトロフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエス テル、
(1 1 ) 3— （4一二トロフエニルスルホニル） ブロピオン酸 イソブロピ ルエステル、
(1 2) 3— (4—二トロフヱニルスルホニル） ブロピオン酸、
(1 3) 3— (4—ァミノフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエス テル、
(1 ) 3— (4—ァミノフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 5) 3— （4ーヒ ドロキシフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(1 6) 3— （4—ヒ ドロキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 フエ二 ルエステル、
( 1 7) 3— (4—ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエス テル、
(1 8) 3— （4一ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエス テル、
(1 9) 3 - (4—ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸 フエニルェ ステル、
(2 0) 3— （4—クロロフヱニルスルホニル） ブロピオン酸 メチルエス テル、
(2 1) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチルエス テル、
(2 2) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） ブロピオン酸 t _ブチル エステル、
(23) 3— （4—クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸 イソプロピ ルエステル、
(24) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(2 5) 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸 フエニルェ ステル、
(2 6) 3— (4—ョ一ドフエニルスルホニル） プロピオン酸 ェチルエス テル、
(2 7) 3— （4—ョ一ドフヱニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエス テル、
(2 8) 3— (4—ァセチルァミノ フエニルスルホニル） ブロピオン酸 メ チルエステル、
(29) 3 - (4—ァセチルァミノフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェ チルエステル、
(3 0) 3— （4—ビニルフヱニルスルホニル） プロピオン酸ナトリウム、
(3 1 ) 3— （4 _カルボキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(3 2) 3— （4一シァノフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチルエス テル、
(3 3) 3 - (4一ホルミルフエニルスルホニル） ブロピオン酸 ェチルェ ステル、
(3 4) 3— （4ービフエニルスルホニル） プロピオン酸 メチルエステル、
(3 5) 2—ァミノ一 3— （2—メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(3 6) 2—ァミノ一 3— （3—メチルフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(3 7) 2—アミノー 3— （4—メチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(3 8) 2—ァミ ノ一 3— (4—フルオロフェニルスルホニル） プロピオン 酸、
(3 9) 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （4一フルォロスルホニ ル） ブロピオン酸、
(40) 2—ァミノ一 3— (4—クロ口フエニルスルホニル） プロピオン酸、
(4 1) 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 3— (4—クロ口フエニルス ルホニル） プロピオン酸、
(4 2) 2—ァミ ノ一 3— （3—ト リフル才ロメチルフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(43) 2—アミノー 3— (4—二トロフヱニルスルホニル） プロピ才ン酸、
(44) 2—アミノー 3— (2—二トロフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(4 5) 2—アミノー 3— (4—ァミノフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(4 6) 2—アミノー 3— ( 2—ァミノフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(4 7) 2， 2—ジメチル一 3— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロピオ ン酸、
(48) 4一 （ 2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメ ルカプト） フエニル 2—フエニルブチレート、
(49) 4— (2—カルボキシ一 2—メチルブロピルスルフィニル） フエ二 ル 2—フエニルプチレー ト、
(50) 4一 （ 2—カルボキシ一 2—メチルプロピルスルホニル） フエニル 2一フエニルブチレ一ト、
(5 1 ) 4一 （ 2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメ ルカプト） フエニル 2 - (4ーメ トキシフエニル） イソブチレー ト、
(52) 4一 （2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメ ルカプト） フエニル 2— （3， 4ージェチルフエニル） イソ酪酸、
(53) 4一 （ 2—カルボキシ一 2—メチルプロピルメ ルカプト） フエニル 2 - (1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 6—ナフチル） プチレー ト、
(54) 4 - ( 2—カルボキシー 2—メチルプロピルメ ルカブト） フエニル 2 - ( 1—メチルー 2—ピロ一ル） ブチレート、
(55) 4一 （2—カルボキシー 2—メチルプロピルスルフィニル） フエ二 ル 2— ( 1—メチル一 2—ピロ一ル） ブチレート、
(56) 3— （4—ブロモフヱニルチオ） プロピオン酸、
(5 7) N— t—ブトキシ一 3— ( 4—ブロモフエ二ルチオ） ブロピオンァ ミ ト'、
( 58) N- t—ブトキシー 3— (4—ビフエ二ルチオ） プロピオンアミ ド。） で示されるァリール （スルフィ ド、 スルホキシ ド、 スルホン） 誘導体、 または それらの非毒性塩。
3. R2が、 —C 00 R 7基である請求の範囲第 2項に記載の化合物。
4. R2が、 — CON H OR 8基である請求の範囲第 2項に記載の化合物。
5. Aが、 水素原子、 C 1〜8アルキル基、 水酸基で置換された C 1〜4ァ ルキル基であるか、 あるいは A、 Jおよび E基が-一緒になって、 メチル基、 ノヽ ロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 水酸 基、 N R 16 R ' 7基である請求の範囲第 3項または第 4項に記載の化合物。
6. Aが、 置換基を有してもよい炭素環であるか、 あるいは A、 Jおよび E基が一緒になって、 フユニル基である請求の範囲第 3項または第 4項に記載 の化合物。
7. Aが、 置換基を有してもよい複素環であるか、 あるいは A、 Jおよび E基が一緒になって、 複素環である請求の範囲第 3項または第 4項に記載の化 合物。
8. 化合物が、
( 1) 3 - (4一アミノフ 二ルチオ） ブロピオン酸 t一ブチルエステル、
(2) 3— （4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロピオン酸 t一ブチルエステ ル、
(3) 2—メチルー 3— (4—ヒ ドロキシフエ二ルチオ） ブロピオン酸 t — ブチルエステル、
(4) 2—ベンジル一 3— (4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸 t—ブ チルエステル、
(5) 3— (4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピオン酸 t—ブチルエステル、 (6) 3— （4一ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 t一ブチルエス テル、
(7) 2—ベンジル一 3— (4—ブロモフエニルスルホニル） プロピオン酸 t 一ブチルエステル、
(8) 3— [4— ( 1—へブチニル） フエニルスルホニル] ブロピオン酸 t 一ブチルエステル、
(9) 3— [4 - (1—へプチニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸、
( 1 0) 3 - (4—メ トキシフヱ二ルチオ） プロピオン酸、
( 1 1 ) N— t—ブトキシー 3— (4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピオンァ ミ ト'、
( 1 2) N—ベンジルォキシ一 3— （ 4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピオン アミ ド、
(1 3) N—ベンジルォキシー 3— ( 4—メ トキシフエニルスルホニル） プロ ピオンアミ ド、
( 1 4) N—ヒ ドロキシ一 3— （4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピオンアミ ド、
( 1 5) N—ヒ ドロキシ一3— (4—メ トキシフヱニルスルフィニル） プロピ オンアミ ド、
( 1 6) N—ヒ ドロキシー 3— （4ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオ ンアミ ド、
( 1 7) 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （4—メ トキシフエ二ルチ 才） ブロピオン酸 ベンジルエステル、
(1 8) 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— (4—メ トキシフエニルス ルホニル） プロピオン酸 ベンジルエステル、
(1 9) 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— （4ーメ トキシフエニルス ルホニル） ブロピオン酸、
(20) 2—アミノ ー 3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 ベンジルエステル 塩酸塩、
(2 1) 2 - [N- [N— （ t一ブトキシカルボニル） フエニルグリシル] ァ ミノ] —3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 ベンジルェ ステル、
(2 2) 2—ァセチルアミノー 3— （ 4—メ トキシフヱニルスルホニル） プロ ピオン酸 ペンジルエステル、
(23) 2— [N- [N- ( t一ブトキシカルボニル） グリシル:） ァミノ] ― 3— （4ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸 ベンジルエステル、
(24) 2 - [N- [N- (t一ブトキシカルボニル） フヱニルダリシル] ァ ミノ] —3— ( 4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオン酸、
(2 5) 2—ァセチルアミノー 3— （ 4—メ トキシフヱニルスルホニル） プロ ピオン酸、
(2 6) 2 - [N— [N- ( t一ブトキシカルボニル） グリシル] ァミノ] 一 3— (4—メ トキシフヱニルスルホニル） プロピオン酸、
(2 7) 2— [N— [N— ( t—ブトキシカルボニル） フエニルグリシル一グ リシル] ァミノ] —3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸、
(28) 2 - [N- (N—ァセチルグリシル） ァミノ] 一 3— （4—メ トキシ フエニルスルホニル） プロピオン酸、
(29) 2— [N— [N- (ベンジルカルボニル） グリシル] ァミノ] 一 3—
(4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオン酸、 (3 0) N—ヒ ドロキシー 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオンアミ ド、
(3 1 ) N—ヒ ドロキシ一 2— [N— [N- ( t—ブトキシカルボニル） フエ ニルグリシル] ァミ ノ] —3— (4—メ トキシフヱニルスルホニル） プロピオ ンアミ ド、
(32) N—ヒ ドロキシ一 2—ァセチルアミノー 3— (4—メ トキシフエ二ル スルホニル） ブロピオンアミ ド、
(33) N—ヒ ドロキシー 2— [N— [N- ( t一ブトキシカルボニル） グリ シル] ァミノ] — 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） ブロピオンアミ ド、 (34) N—ヒ ドロキシー 2— [N— [N— ( t—ブトキシカルボニル） フエ ニルグリシル一グリシル] ァミノ] —3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオンアミ ド、
(35) N—ヒ ドロキシー 2— [N- (N—ァセチルグリ シル） ァミノ] _ 3 一 （4ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオンアミ ド、
(3 6) N—ヒ ドロキシ一 2— [N- [N- (ベンジルカルボニル） グリシル] ァミノ] 一 3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオンアミ ド、 (3 7) 2—アミノ ー 3— （4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピ才ン酸 トリフルォロ酢酸塩、
(38) N—ヒ ドロキシ一 2—ァミノ一 3— （4ーメ トキシフエニルスルホニ ル） プロピオンアミ ド 塩酸塩、
(3 9) 2 - [N— （フヱニルグリシル） ァミノ] — 3— (4—メ トキシフヱ ニルスルホニル） ブロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩、
(4 0) N—ヒ ドロキシ一 2— [N- (フエニルグリシル） ァミノ] 一 3— （4 ーメ トキシフエニルスルホニル） プロピオンアミ ド トリフルォロ酢酸塩、
(4 1 ) N—ヒ ドロキシ一 2— [N- (フエニルグリシルーグリシル） ァミノ] —3— (4—メ トキシフエニルスルホニル） プロピオンアミ ド トリフルォロ 酢酸塩または
(4 2) 3— (4—ブロモフエニルスルホニル） ブロピオン酸 である請求の範囲第 5項に記載の化合物。
9. 化合物が、
(1) 7 (3) 3— [4 - (2—ピリジルェチニル） フエニルスルホニル] ブ ロピオン酸 t一ブチルエステル、
(2) 3— [4— (2—ピリジルェチニル） フエニルスルホニル] ブロピオン 酸、
(3) 2—メチル一3— [4— （2—ベンゾフラニル） フエニルスルホニル] プロピ才ン酸または
(4) N—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 3— [4— (2—ベンゾフラニル） フヱ ニルスルホニル] プロピオンアミ ド
である請求の範囲第 6項に記載の化合物。
1 0. 化合物が、
(1) 3— [4 - (ベンゾィルァミノ） フエ二ルチオ] ブロピオン酸 t—ブ チルエステル、
(2) 3— (4—ベンジルォキシフエ二ルチオ） ブロピオン酸 tーブチルェ ステル、
(3) 3— [4一（ベンゾィルアミノ）フヱニルスルフィニル] プロピオン酸 t —ブチルエステル、
(4) 3— [4— （ベンゾィルァミノ） フエニルスルホニル] プロピオン酸 t 一ブチルエステル、
(5) 3— [4— (ベンジルォキシ） フエニルスルホニル] プロピオン酸 t —ブチルエステル、
(6) 2—メチル一 3— [4— （4—トリルェチニル） フエニルスルホニル] ブロピオン酸 t—ブチルエステル、
(7) 3— [4一 （フエ二ルェチニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸 t 一ブチルエステル、 (8) 3— [4 - (4ーメ トキシフエ二ルェチニル） フエニルスルホニル] ブ 口ピ才ン酸 t—ブチルエステル、
(9) 3— [4—（4ートリルェチニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸 t 一ブチルエステル、
(1 0) 3 - [4一 （ベンゾィルァミノ） フエ二ルチオ] プロピオン酸、
(1 1) 3— [4一 （ベンゾィルァミ ノ） フエニルスルフィニル] ブロピオン 酸、
(1 2) 3— [4— (ベンゾィルァミノ） フエニルスルホニル] プロピオン酸、
( 1 3) 3 - [4— (ベンジルォキシ） フヱニルスルホニル] プロピオン酸、
(1 4) 2—メチルー 3— [4— (4—トリルカルボニルメチル） フエニルス ルホニル] ブロピオン酸、
( 1 5 ) 2—メチルー 3— [4— (4—トリルェチニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸、
( 1 6) 3— [4— （フエ二ルェチニル） フエニルスルホニル] ブロピオン酸、
(1 7) 3 - [4一 （4ーメ トキシフエ二ルェチニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸、
( 1 8) 2—ベンジル一 3— [4— (4—トリルェチニル） フエニルスルホニ ル] プロピオン酸、
( 1 9) 2 R—ヒ ドロキシ一 3— （4一ブロモフエニルスルホニル） プロピオ ン酸 t一ブチルエステル、
(2 0) 2 R—ヒ ドロキシ一 3— [4— (4—トリルェチニル） フエニルスル ホニル] プロピオン酸、
(2 1 ) 2 S—ヒ ドロキシー 3— [4— (4— 卜リルェチニル） フエニルスル ホニル] プロピオン酸、
(2 2) 3 - [4 - (4—トリルェチニル） フエニルスルホニル] 酪酸、 (23) 3 - [4 - (4一 トリルカルボニルメチル） フエニルスルホニル] プ 口ピオン酸、
(2 4) 3— [4— （4— トリルビニル） フエニルスルホニル] プロピオン酸、 (2 5) 2—メチル一3 _ [4 - (1 一へプチニル） フエニルスルホニル〗 ブ 口ピオン酸、
(26) 2—メチル一3— [4 - (4—ヒ ドロキシ一プチ一 1—ニル） フエ二 ルスルホニル] プロピオン酸、
(2 7) N—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 3— [4— (1—へプチニル） フエ二 ルスルホニル] ブロピオンアミ ド、
(28) N—ヒ ドロキシ一 2—メチル一3— [4 - (4ーヒ ドロキシ一ブチー 1一二ル） フエニルスルホニル] プロピオンアミ ド、
(2 9) N—ヒ ドロキシ一 2—メチル一3— [4一 （4ー トリルェチニル） フ ェニルスルホニル] プロピオンアミ ド、
(30) 3— [4一 （フエ二ルェチニル） フヱニルスルフィニル] ブロピオン 酸、
(3 1 ) 3 - [4— (フエ二ルェチニル） フエ二ルチオ] プロピオン酸、 (3 2) c i s— 3— [4— （ベンゾィルァミノ） フエニルスルホニル] ブロ ブー 2—ェン酸または
(33) t r a n s - 3 - [4一 （ベンゾィルァミノ） フヱニルスルホニル] プロブー 2—ェン酸
である請求の範囲第 7項に記載の化合物。
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