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WO1997047622A1 - Inhibiteurs de production de cytokines, composes triazepine et intermediaires correspondants - Google Patents

Inhibiteurs de production de cytokines, composes triazepine et intermediaires correspondants Download PDF

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WO1997047622A1
WO1997047622A1 PCT/JP1997/002016 JP9702016W WO9747622A1 WO 1997047622 A1 WO1997047622 A1 WO 1997047622A1 JP 9702016 W JP9702016 W JP 9702016W WO 9747622 A1 WO9747622 A1 WO 9747622A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
azulene
chlorophenyl
pentaazabenzo
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002016
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihisa Yamamoto
Msanori Shindo
Takeshi Nakamura
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
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Priority to IL12751697A priority patent/IL127516A0/xx
Priority to BR9710453A priority patent/BR9710453A/pt
Priority to AU31061/97A priority patent/AU3106197A/en
Publication of WO1997047622A1 publication Critical patent/WO1997047622A1/ja
Priority to NO985820A priority patent/NO985820L/no

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • a further object of the present invention is to provide an intermediate compound for producing a compound useful as an active ingredient of a cytokine inhibitor.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, alkyl group, optionally substituted Ariru group, an Ararukiru or substituted also to good heteroaryl group
  • R 9 and R ID are the same or different water atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group or an amino group
  • R '8 is a good Ariru group which may be substituted, it is - (CH 2) m one, -CO-, - C OCH 2 one, - NH-, - NHCH 2 —, —CH 2 NH—, —CH 2 NHCO—, — OCH 2 —, — (CH 2 ) victim0— or one CH 2 S—, and
  • R 7 ° is —COOR 71 (where R TI is a hydrogen atom or a lower alkyl group) or —NHCOOR 72 (where R 72 is a lower alkyl group);
  • a halogen atom (as defined above), a lower alkyl group (as defined above), a lower alkoxy group (as defined above), an aralkyloxy group (as a phenyl group, a biphenylyl group, a naphthyl group or a substituent)
  • “Lower alkyl group-substituted molybamoyl group” refers to a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a ethylcarbamoyl group, a carbon atom group having a carbon number of 1 to 4 such as a porphyrrubamoyl group or a dipropylrubamoyl group. Represents an alkylrubumoyl group mono- or disubstituted with 5 alkyl groups. Preferred are a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, and a getylcarbamoyl group.
  • Alkyloxycarbonyl group means that the alkoxy moiety such as a benzyloxycarbonyl group, a 2-phenylethoxycarbonyl group or a 3-phenylpropoxycarbonyl group has 1 to 5 carbon atoms It is a phenylalkoxycarbonyl group, which may have a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group or the like as a substituent.
  • the “aralkyl group substituted with a lower alkyl group” is a group in which the above aralkyl group is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a 4-methylbenzyl group or a 4-ethylbenzyl group. , 4-propylbenzyl, 4-isopropylbenzyl, 4-methylphenylethyl, 4-ethylphenylethyl, or 4-methylphenylethyl A propylphenylethyl group and the like, preferably a 4-methylbenzyl group, a 4-ethylbenzyl group or a 4-isopropylbenzyl group.
  • R 3 and R ′ ⁇ A each have the same meaning as described above.
  • the compound [II] is dissolved in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone or toluene, or in a solvent such as methanol, ethanol, or a mixture thereof with water, and a base such as an aqueous solution of sodium carbonate, potassium carbonate, or sodium hydroxide.
  • a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone or toluene
  • a solvent such as methanol, ethanol, or a mixture thereof with water
  • a base such as an aqueous solution of sodium carbonate, potassium carbonate, or sodium hydroxide.
  • the target compound [ ⁇ 1] is obtained.
  • an acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid.
  • [I '— l b] is obtained.
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and SLE, intra-atrial myxoma, Castleman's disease, myeloma, Rennert T lymphoma, mesangium, proliferative nephritis, end-stage cancer and cachexia caused by AIDS
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • viral infections such as viral hepatitis, acute myocardial infarction, gout, psoriasis, asthma, fulminant hepatitis, and malignant tumors.
  • the cytokine production inhibitor of the present invention can be used for the purpose of preventing and / or treating diseases caused by abnormal cytokine production as described above.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description

明 細 書
サイ トカイン産生抑制薬、 トリァゼピン化合物およびその中間体
技術分野
本発明は、 トリァゼピン化合物又はジァゼピン化合物を有効成分とするサイ ト 力イン産生抑制薬、 特にインターロイキン一 6 (I L— 6) 、 腫瘍壊死因子 α ( TNF— α) 、 インタ一ロイキン一 8 (I L— 8) 、 インターロイキン一 2 (I L— 2) 、 イン夕一フヱロン γ ( I FN r) 及び顆粒球マクロファ一ジコロニー 刺激因子 （GM— CSF) の産生抑制薬に関する。 本発明はまたサイ ト力イン産 生抑制作用を有する新規トリアゼピン化合物、 並びにそれらトリアゼピン化合物 を製造するのに有用な中間体化合物に関する。
背景技術
サイ トカインは種々の細胞に作用して色々な生理活性を発揮する。 例えば、 サ ィ トカインは免疫応答、 炎症反応及び造血反応などの生体防御に重要な役割を果 たしている。
しかし一方で、 サイ ト力インの過剰産生が炎症性疾患、 自己免疫疾患、 ウィル ス性疾患や癌などにおいて病因又は病態形成と密接に関係していることが報告さ れている。
例えば、 種々の炎症性疾患において、 I F N 7又は I L一 2が T細胞を活性化 し、 I L一 8が好中球を炎症部位に誘導し、 TNF— a、 I L一 6又は GM— C S Fが炎症細胞を活性化し、 これらの現象が単独、 或いは総合的に病態を進行さ せていることが報告されている。
同様に、 自己免疫疾患においては、 I FNy又は I L— 2をはじめとして多く のサイ トカインが病態の進行に関与している。
故に効果的なサイ トカイン産生抑制薬は炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及 び予防に重要であると考えられている。
このような背景のもとに、 I L— 6及び TNF— の産生抑制作用を併せ持つ 化合物として特開平 6— 1 92094号公報に下記一般式で表されるカルボスチ リル誘導体が開示されている。
R
,N、
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rはフ ニル環上に低級アルコキシ基を有することのあるべ： を示す。 カルボスチリル骨格の 3位と 4位の炭素間結合は一重結合又は二重結合 を示す。 〕
更に、 特開平 8 - 7 3 4 5 3号公報には、 T N F— 、 I L一 6、 I L— 8及 び I F Nァ産生抑制作用を併せ持つ化合物として、 下記一般式で表されるォキソ キノリン誘導体が開示されている。
Figure imgf000004_0002
〔式中、 R 1 及び R 2 はそれぞれ低級アルキル基を示す。 X 1 はハロゲン原子を 示す。 〕
しかしながら、 これらの刊行物には本発明のようなトリアゼピン化合物又はジ ァゼピン化合物に関する開示はない。 またこれらの化合物の活性は色々な種類の サイ ト力インを幅広く、 強く抑制するという点では、 十分満足できるものではな
»、つた
一方、 本発明者らは先に下記一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 Α、 V及び Wは後記と同じ。 〕 で表されるト リアゼピン化合物又はその塩を有効成分とする骨粗鬆症治療薬に関して特許出願 している （特願平 7— 3 2 4 0 8 0号） 。
またある種の卜リァゼピン骨格を有する化合物に関して杭けいれん作用、 筋弛 緩作用、 鎮静、 抗不安作用、 精神安定作用を有することが報告されている 〔米国 特許明細書第 4， 1 4 4， 2 3 3号、 米国特許明細書第 5， 0 9 1， 3 8 1号、 米国特許明細書第 3， 8 9 1， 6 6 6号、 米国特許明細書第 3， 8 8 0, 8 7 8 号〕 。
しかしながら、 これらの刊行物には本発明のようなトリアゼピン化合物がサイ トカイン産生抑制作用を有することは開示されていない。
同様に、 本発明者らは先に下記一般式
R1
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R1 、 R5 R52、 A、 V及び Wは後記と同じ。 〕 の化合物を包含する ジァゼピン化合物を有効成分とする骨粗鬆症治療薬に関して特許出願している （ 国際公開番号 WO 9 3 0 7 1 2 9 ) 。 またある種の卜リアゾロジァゼピン化合物が細胞接着阻害作用 （特開平 7— 1 7 9 4 1 7号公報） 、 P A F拮抗作用 （特開平 5— 8 6 0 6 7号公報、 特開平 2 - 4 9 7 8 7号公報、 特開平 2— 2 5 6 6 8 1号公報） 又は冠血管拡張作用 （特 開昭 6 4— 7 9 1 8 5号公報） を有することが報告されている。
しかしながら、 これらの刊行物には本発明のようなジァゼピン化合物がサイ ト 力イン産生抑制作用を有することは開示されていない。
又、 下記式で表されるベンゾジァゼピン化合物がサイトカイン産生抑制活性 ( I L— 1、 I L— 6、 T N F - α ) を有することが報告されている（F. Zaval a 等， The Journal of Pharmaco l ogy and Exper imental Therapeut i cs, Vo l . 255, No. 2, 442-450 (1990) ) 。
Figure imgf000006_0001
しかしながらこの刊行物には、 本発明のようなジァゼピン化合物の開示はなく、 開示されたベンゾジァゼピン化合物の活性も十分満足できるものではなかった。 現在、 炎症性疾患の薬物療法としては、 副肾皮質ホルモンなどのステロイ ド、 インドメタシンなどの非ステロイ ド系抗炎症剤、 金チォマレートなどの金剤、 D 一ぺニシラミンなどの抗リウマチ剤、 コルヒチンなどの抗痛風剤、 シクロフォス フアミ ドなどの免疫抑制剤などが用いられている。 自己免疫疾患の薬物療法とし てはステロイ ド、 免疫抑制剤が主に用いられている。 また、 癌の薬物療法におい ては、 主として 5— F U、 アドリアマイシンなどの抗癌剤が用いられている。 サイ トカイン抑制活性から考えると、 ステロイ ドは幅広いサイ トカインの産生 抑制活性を有する。 し力、し、 ステロイ ドは毒性も強く、 また使用の中断に伴うリ バウンド現象のため長期にわたる薬剤の使用が不可能であった。 またその他の上記薬剤には、 本発明に述べたような数種にわたるサイ トカイン 抑制活性はない。
従って、 より効果が確実で、 安全性が高く、 使用方法が容易で、 予防治療効果 に優れたサイ トカイン産生抑制薬の開発が強く望まれている。
発明の開示
本発明は、 新規なサイ トカイン産生抑制薬及び抗炎症薬を提供することを目的 とする。
また本発明は、 サイ トカイン産生抑制薬の有効成分として有用な新規化合物を 提供することを目的とする。
さらに本発明は、 サイ トカイン産生抑制薬の有効成分として有用な化合物を製 造するための中間体化合物を提供することを目的とする。
さらに本発明は、 サイ トカイン産生異常による疾患の予防又は治療方法、 並び に炎症の予防又は治療方法を提供することを目的とする。
さらに本発明は、 トリアゼピン化合物又はジァゼピン化合物の新規な用途を提 供することを目的とする。
本発明者等は上記課題に鑑み、 有用なサイ トカイン産生抑制薬を探索すべく鋭 意研究を行った結果、 下記一般式 [ I ] で示されるトリァゼピン化合物又はジァ ゼピン化合物が、 顕著なサイ トカイン産生抑制作用を有することを見い出し、 本 発明を完成するに至った。
本発明は、 下記一般式 [ I ] で示される化合物又はその製薬上許容される塩を 有効成分として含有するサイ トカイン産生抑制薬に関する。 本発明はまた、 サイ トカイン産生抑制作用を有する新規トリァゼピン化合物に関する。 さらに本発明 は、 該トリァゼピン化合物を製造するために有用な中間体化合物に関する。 さら に本発明は、 下記一般式 [ I ] で示される化合物又はその製薬上許容される塩を 投与することからなるサイ トカイン産生異常による疾患の予防又は治療方法、 又 は炎症の予防又は治療方法に関する。 さらに本発明はサイ トカイン産生抑制薬又 は抗炎症薬を製造するための下記一般式 [ I ] で示される化合物の使用に関する より詳しくは、 下記 （ 1 ) 〜 （3 8) に示す通りである,
( 1 ) 一般式 [ I ]
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R1 は置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテロァリ一 ル基を表し ；
Bは
\ \ R51
N— C— R' 又は C
/ / R52
(式中、
R2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、
あるいは R2 と R4 が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二 ル基を形成し、
R3 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置換 されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロァリール基又は式： CR CR6 R7 ， -OR18,
Figure imgf000009_0001
(ここで、 R5 、 R6 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基又は置換されてもよいァリール基であり、 R8 は水素原子、 低級ァ ルキル基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基又は 置換されてもよいへテロアリール基であり、 R9 及び RI Dは同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基 又はアミノ基であり、 R'8は置換されてもよいァリール基であり、 は — ( CH2 ) m 一、 —CO—、 - C OCH2 一、 — NH―、 — NHCH2 ―、 - CH2 NH—、 - CH2 NHCO—、 ― OCH2 ―、 ― (CH2 ) „ 0—又は 一 CH2 S—であり、 Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 置換されてもよい ァリ一ル基又は置換されてもよいへテロァリール基であり、 mは 1〜 4の整数で あり、 nは 1〜4の整数である。 ） から選ばれる基を表し、
R51は水素原子、 低級アルキル基、 ハロアルキル基、 置換されてもよいァリール 基、 置換されてもよいへテロアリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキ ル基又は式：
― (CH2 ) b N (R53) (R54) (1) - (CH2 ) b OR55 (2)
Z II
一 (CH2 ) b N (R55) CN (R56) (R57) (3) 一 (CH2 ) b N (R55) CORa56 (4) 一 (CH2 ) b N (R55) S02 R58 (5) 一 (CH2 ) b N (R55) COOR59 (6)
Z II
一 (CH2 ) b OCN (R56) (R57) (7)
― (CH2 ) b OCOR60 (8)
一 (CH2 ) b CON (R61) (R62) (9)
一 (CH2 ) b 0 S 02 R58 o)
― (CH2 ) b COR63 Ql)
― (CH2 ) b S (0) p R56 (12)
一 CON (R65) OR53 (13)
Z
II
-CON (R55) N (R55) C R a 56 (14)
-CON (R55) N (R55) S 02 R a 56 (15)
Z
II
一 N (R55) CN (R55) COR a 56 (16)
Z
II
-N (R55) C N (R55) S 02 R a 56 (17)
-CON (R55) N (R55) (R56) (18)
一 (CH2) bN (R56) COCON (R56)(R57) (19)
一 (CH2) aCOOR64 (20)
(ここで、 bは 0又は 1〜6の整数であり、 Zは酸素原子又は硫黄原子であり、 R53、 R"は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよいァ リール基又はァラルキル基であり、 R55は水素原子、 低級アルキル基又はァラル キル基であり、 R56、 R57は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラ ルキル基、 置換されてもよいへテロァリール基又はへテロァリ一ルアルキル基で あり、 R a 56は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基、 置換されてもよいへテロアリール 基又はへテロアリールアルキル基であり、 R58は低級アルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基又は置換されてもよいへテロ ァリール基であり、 R59は低級アルキル基、 置換されてもよいァリール基又はァ ラルキル基であり、 R6。は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール 基、 ァラルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基又はへテロアリールアル キル基であり、 R6 I、 R62は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ァシ ル基、 置換されてもよいァリール基又はァラルキル基であり、 R 63は低級アルキ ル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基、 置換されてもよいへテロア リール基又はへテロアリールアルキル基であり、 pは 0、 1又は 2であり、 aは 1〜6の整数であり、 R 64は水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又はァラルキル基である。 ） から選ばれる基を表し、
R52は水素原子又は— COOR53を表すか （R53は水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよいァリール基又はァラルキル基である。 ） 、
あるいは R5'と R52が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに式：
Figure imgf000011_0001
(ここで、 b' は 0又は 1であり、 R55は水素原子、 低級アルキル基又はァラル キル基であり、 R 57は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基、 置換されても よいへテロアリール基又はへテロアリールアルキル基である。 ） で表されるスピ 口環を形成する基を表す。 i を表し ；
環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000012_0001
【ここで、 R 1 1及び R 1 2は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシル ォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイ ル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基又 はァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ） 、 低級アルケニル 基、 ァラルキル基、 低級アルキル基で置換されたァラルキル基、 低級アルコキシ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換さ れたカルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 3及び R 1 4は、 同一 又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低 級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状 ァミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキル ォキシカルボニル基、 シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。 1 を表し ；
—又は 一 N二 N—
Figure imgf000012_0002
(ここで、 R 1 5は低級アルキル基であり、 R 1 9は水素原子又は低級アルキル基で ある。 ） を表す。 〕 により示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成 分として含有するサイ トカイン産生抑制薬。
( 2 ) —般式 [ I ] において Bが R2
\
C— R3
/ I
R4
である次の一般式 [Ι' ]
[Ι，]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 A、 V及び Wは （1 ) に記載の通りである。 ） により示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する ( 1 ) に記載のサイ ト力イン産生抑制薬。
(3) 一般式 [Γ ] において環 Aが
R
Figure imgf000013_0002
(R''、 R12、 R13及び R14は （1 ) に記載の通りである。 ） であり、
- V ^ W- 力く — C =N—
R15
(R15は低級アルキル基である。 ） であり、
R1 が置換されてもよいフユニル基であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である （2) に記載のサイ トカイン産生抑制薬。
(4) 6— （4一クロロフヱニル） 一 4— (4—メ トキシベンジル） 一 1― メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— ( 4—クロロフエニル） ー 4ー （3， 4—ジメ トキシベンジル） 一 1—メチ ルー 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6—フヱニルー 4 H— 2， 3， 4,
5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (4—メ トキシベンジル） 一 1， 9ージメチル一 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 4— (4—メ トキシベンジル） ー 1 ーメチル一 6—フエニル一 4 H
— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (4ーメ トキシベンジル） 一 1 —メチル一 8—二トロ一 6—フェニル一 4 H 一 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (4ーメ トキシベンジル） 一 1 一メチル一 6— (4—メチルフヱニル） 一 4
H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 6— (2—クロロフェニル） 一 4— (4—メ トキシベンジル） 一 1
—メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— ( 4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ーメ トキシベンジル） 一 1， 9一ジメチ ル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—ブロモフェニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 —メチル一 4 H- 2 , 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
4— [4— (4—メ 卜キンベンジル） 一 1ーメチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 t e r t—ブチ ノレエステル、
6— （4—クロロフエニル） _ 4— (4ーメ トキシベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0， 1 0 b—へキサァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (4—クロ口フエ二ル） 一 6— (4—メ トキシベンジル） 一 2， 3 , 9— ト リメチルー 6 H— 5-， 6， 7 , 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァズ レン、
4— (4一クロ口フエニル） ー 2—ェチル一 6— (4—メ トキシベンジル） 一 9 ーメチルー 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァズ レン、
6 — ( 4—メ 卜キシベンジル） 一 2， 9一ジメチルー 4一フエニル一 6 H— 5 , 6， 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2 , 3 - e] ァズレン、
6 — (4—メ トキシベンジル） 一 2， 3, 9— トリメチルー 4ーフヱニル一 6 H 一 5， 6 , 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン、
2—ェチルー 6 — （4—メ トキシベンジル） 一 9—メチルー 4 一フエ二ルー 6 H 一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 — e] ァズレン、
6 — (4—メ トキシベンジル） 一 4 — (4—メ 卜キシフエ二ル） 一 2， 3 , 9一 トリメチル一 6 H— 5， 6, 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァ ズレン、
6 — （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 — (ピリジン一 3 —ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2, 3 , 9一 トリメチル一 6— （ピリジン一 4 一 ィルメチル） 一 6 H— 5 , 6， 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン、
6 — ( 4—クロ口フエニル） 一 4— ( 3—シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H
- 2 , 3, 4 , 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—フルォロベンジル） 一 1一メチル一4
H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3 —フルォロベンジル） 一 1 一メチル一 4
H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 4一 （4 一フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4
H- 2, 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （4—クロ口フエニル） 一 4一 ( 2 , 4 —ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — (4 —クロ口フエニル） 一 4一 （2， 5—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - ( 4—クロ口フエニル） ー 4一 （3， 5—ジフルォロベンジル） 一 1 —メチ ルー 4 H一 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、 6— ( 4一クロ口フエニル） 一 4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） 一 1 —メチ ルー 4 H一 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - ( 4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （ 2— ト リフルォロメチルベン ジル） 一 4 H- 2 , 3 , 4, 5, I 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （ 4一クロロフヱニル） 一 1一メチル一 4一 （ 4— ト リフルォロメチルベン ジル） 一 4 H - 2， 3 , 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、 6 - (4一クロロフヱニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 3— ト リフルォロメチルベン ジル） 一 4 H - 2 , 3 , 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （ 4ークロロフ 1ニル） 一 1—メチル一 4一 （4— ト リフルォロメ トキシべ ンジル） 一 4 H— 2 , 3, 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、 6 - ( 4—クロロフヱニル） 一 1一メチル一 4一 （3—ニトロベンジル） 一 4 H 一 2， 3 , 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (2—クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H 一 2， 3 , 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （3一クロ口ベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H — 2, 3 , 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 4一クロ口ベンジル） 一 6— （4—クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H 一 2， 3 , 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—シァノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2， 3 , 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4—シァノベンジル） 一 1一メチル一 4 H 一 2 , 3 , 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシベンジル） 一 1—メチル一 4 H- 2, 3 , 4 , 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6 - ( 4一クロ口フエニル） 一 4— ( 3—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロロフヱニル） 一 4 _ (4—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4
H- 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2， 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 —メチ ル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエ二ル） 一 1—メチル一 4一 （3， 4， 5— ト リメ トキシべ ンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （5—ァセチル一 2—メ トキシベンジル） 一 6— (4—クロロフヱニル） 一
1 —メチルー 4 H— 2， 3, 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4一 （3， 4—メチレンジォキシベ ンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (2—クロロー 4, 5—メチレンジォキシベンジル） 一 6— (4—クロロフ ェニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— ( 4—クロ口フヱニル） 一 4— (2—メ トキシ一 5—ニ ト口ベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシ一 3—二 トロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） 一 6— (4—クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2, 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3， 5—ジクロ口一 4—メ トキシベンジル） — 1 一メチル一 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4ークロロフヱニル） 一 1—メチル一 4一 （2—メチルベンジル） 一 4 H — 2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4ークロロフヱニル） 一 1 ーメチルー 4— (3—メチルベンジル） 一 4 H — 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e， ァズレン、 6— （4—クロロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （4一メチルベンジル） 一 4 H
— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4— t e r t—ブチルベンジル） 一 6— (4—クロロフヱニル） ー 1 ーメ チルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4ークロロフヱニル） 一 1—メチル一 4一 （ナフタレン一 1一ィルメチル）
- 4 H- 2 , 3 , 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） ー 1ーメチルー 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチル）
— 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 4—ベンジルォキシベンジル） 一 6— (4—クロロフヱニル） _ 1ーメチ ル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一ベンジル一 6— （ 4一クロ口フエ二ル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3, 4，
5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4一フエニルベンジル） 一 4 H- 2 , 3， 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 4—クロロフエノキシメチル） 一 6— (4—クロ口フエニル） ー 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ピリ ジン一 2—ィルメチル） — 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロロフヱニル） 一 4一 [2— (イン ド一ルー 3 _ィル） ェチル] 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e] ァズレン、 6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (2—メチル一 1， 3—チアゾール一 4ーィ ルメチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4—クロ口フユニル） 4一 （ 5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一 1ーメチル一 4 H— 2， 3 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザベンゾ 「el ァズレ ン、
6— （4一クロロフヱニル） 1 一メチル一 4一 （3， 5—ジメチルイソォキサ ゾールー 4—ィルメチル） _ 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （ 4—クロ口フエ二ル） 一 1—メチル一 4—フエネチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 1—メチル一 4 _ (3—フヱニルプロピル） 一 4
H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4一 （3， 3—ジフヱニルプロピル） 一 1 —メチ ル— 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4ーシクロプロピルメチル一 1一メチル一 4 H—
2， 3, 4 , 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4ーシクロへキシルメチル一 1一メチル一 4 H—
2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— ( 2—シクロへキシルェチル） 一 1—メチル
- H- 2 , 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— ( 3—フヱニルー 2—プロぺニ ル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4—ァリル一 6— （4—クロ口フエ二ル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5，
1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4— ( 2—メチルー 2—プロぺニル）
— 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロロフヱニル） 一 4一 （ 2—クロ口 _ 2—プロぺニル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 2 _ブロモ一 2—プロぺニル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチ ルー 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 4一 （2， 3—ジクロロー 2—プロぺニル） 一 1
—メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジベンジルォキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4—ベンジルォキシメチルー 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4— ( 3—フエノキシプロピル） 一 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロロフヱニル） 一 4— (3， 3—ジクロロー 2—プロぺニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 4 (4—メ トキシー 3—メチルベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、 6— ( 4—クロ口フエニル） 一 4 (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1 —メチル 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロロフヱニル） 一 1 メチル一 4一 （ピリ ジン _ 4—ィルメチル） — 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （ 4—メチルスルホニルベンジ ル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4—クロ口フエ二ノレ） 一 1—メチルー 4— (4—ニ トロベンジル） 一 4 H — 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 6—ジクロロピリ ジン一 4ーィルメチ ル） 一 1 —メチル一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァ ズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 2， 2— ト リフルォロェチル） 一 1一 メチル一 4 H— 2, 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） ー 4一 （3， 5—ジニ トロベンジル） 一 1 —メチル
- 4 H- 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e] ァズレン、
8一クロ口— 1ーメチルー 6—フエニル一 4一 （ピリ ジン一 4一ィルメチル） 一
4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロ口一 1一メチル一 6—フエニル一 4一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 _メチル一 6—フエ二ルー 4一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3
4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 —メチル一 6—フエニル一 4— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 , 9—ジメチル一 6—フエ二ルー 4— (ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H—
2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 , 9—ジメチルー 6—フエニル一 4一 （ピリ ジン一 4一ィルメチル） 一 4 H—
2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 _ ( 3—シァノベンジル） 一 1， 9ージメチル一 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3,
4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (4一シァノベンジル） 一 1， 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (3, 4—ジクロロべンジル） 一 1， 9ージメチル一 6—フヱニルー 4 H—
2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 —メチルー 8—二トロ一 6—フエ二ルー 4一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一
4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 —メチルー 8—二トロー 6 _フヱニルー 4一 （ピリ ジン一 4一ィルメチル） 一
4 H- 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1—メチル一 6— (4—メチルフヱニル） 一 4一 （ピリ ジン一 4—ィルメチル）
- 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 3—シァノベンジル） 一 1 —メチルー 6— （4—メチルフエニル） 一 4 H
— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロ口一 6— (2—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （ピリ ジン一 3— ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
8—クロロー 6— (2—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— (ピリ ジン一 4— ィルメチル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
4 — [ 6 — ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2, 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4 —ィルメチル] 安息香酸 メチルエス テル、
6 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 4 _ (4 一シァノベンジル） ー 1， 9ージメチル
— 4 H— 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 — (4 一ブロモベンジル） — 6— （4ーブロモフヱニル） 一 1 一メチル— 4 H
— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 4 一シァノベンジル） 一 1 —メチルー 6—フエニル一 4 H— 2 , 3， 4 ,
5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
4 — [ 6 — （ 4 —クロロフエニル） 一 1 一メチル一 4 H— 2 , 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 4 —ィルメチル] 安息香酸、
4 — ( 4一クロ口フエニル） 一 2， 3 , 9 — ト リメチル一 6— (ピリ ジン 3 - ィルメチル） 6 H- 5 , 6 , 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2, 3 e] ァズレン、
4 — (4 一クロ口フエニル） 一 2， 3 9一 ト リメチル一 6— (ピリ ジン一 4 — ィルメチル） 一 6 H— 5， 6 , 7 , 8 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン、
4 — (4—クロ口フエニル） 一 6— (4—シァノベンジル） 一 2， 3， 9一 ト リ メチルー 6 H— 5， 6 , 7， 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3 - e] ァズレ ン、
4 - ( 4一クロ口フエニル） 一 6— （ 3， 4—ジフルォロベンジル） 一 2， 3， 9 一 ト リメチル一 6 H— 5， 6, 7 , 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
4 一 （ 4 —クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9一メチル一 6— （ピリ ジン一 3 — ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - el ァズレン、
4— ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9—メチルー 6 — （ピリ ジン一 4 一 ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
4 一 （4—クロ口フエニル） 一 6 _ (4 —シァノベンジル） 一 2—ェチル一 9— メチル一 6 H— 5 , 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレ ン、
2， 9ージメチル一 4—フエニル一 6— （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2 , 3 - e] ァズレン、
2， 9一ジメチルー 4—フヱニルー 6— (ピリ ジン一 4 _ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7, 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレン、
6 — （ 4 一シァノベンジル） 一 2， 9ージメチル一 4—フエニル一 6 H— 5， 6，
7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2 , 3 — e] ァズレン、
6 - ( 4 —クロ口ベンジル） 一 2， 9一ジメチルー 4 —フエニル一 6 H— 5， 6，
7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン、
2， 3， 9一 トリメチル一 4—フエ二ルー 6— (ピリ ジン一 3 —ィルメチル） 一
6 H- 5 , 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
2， 3 , 9一 トリメチル一 4—フエ二ルー 6 — (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一
6 H- 5 , 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
2—ェチルー 9 —メチル一 4—フエ二ルー 6— (ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一
6 H— 5， 6， 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン、
2—ェチル一 9—メチル一 4—フエ二ルー 6— (ピリ ジン一 4—ィルメチル） 一
6 H- 5 , 6， 7， 8, 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
4— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2， 3， 9— 卜リメチル一 6— （ピリ ジン一 3
—ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2， 3, 9 一 卜 リメチル一 6— (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン、
6 — ( 4—シァノベンジル） 一 4一 （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 2， 3， 9 — ト リメチル一 6 H— 5 , 6， 7， 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズ レン、
4— (4 —クロ口フエニル） 一 6 — （4 —フルォロベンジル） 一 2， 3， 9ー ト リメチルー 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズ レン、
6 — （ 4 一クロ口ベンジル） 一 4 — ( 4 一クロ口フエニル） _ 2， 3， 9 一 ト リ メチル一 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレ ン、
4 - (4 —クロロフヱニル） 一 6— ( 3, 4 —ジクロロベンジル） 一 2 , 3 , 9 一 ト リメチル一 6 H— 5, 6， 7， 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2 , 3 — e] ァズレン、
4 一 （4 —クロ口フエニル） 一 6 — （ 3， 4 —ジクロロベンジル） 一 2—ェチル 一 9—メチルー 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ 〔 2， 3 — e] ァズレン、
6 — ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 一 （2—二 卜口ベンジル） 一 4 H — 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 4—エトキシカルボ二ルメチルー 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
[ 6— （ 4—クロ口フエ二ル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4 —ィル] 酢酸、
6 - ( 4—クロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4—フヱニルカルバモイルメチル一 4 H- 2, 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （4—クロロフヱニル） 一 1 ーメチルー 4 — ( 4一メチルフヱニルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6— （4 —クロ口フエニル） ー 4 一 （ 2—メ トキシフエ二ルカルバモイルメチル） — 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6— ( 4—クロ口フエニル） 一 4 一 （2， 5 —ジメ トキシフヱ二ルカルバモイル メチル） _ 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— ( 4 一クロ口一 2， 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイルメチル） 一 6 — ( 4 一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペン夕 ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4 ークロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4一 （ナフタレン _ 1 —ィルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e ] ァズ レン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4— (ピリ ジン一 3—ィルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレ ン、
6— （4 —クロ口フエニル） 一 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 1 —メチル一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、 6 - ( 4 —クロロフヱニル） 一 1 一メチル一 4— n—プロピル力ルバモイルメチ ル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4ーブロモアセチル一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4ークロロフヱニル） 一 4 — (2—メ トキシフエニルアミ ノアセチル） 一 1 —メチルー 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 — （ 4 —クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 一フエニルアミ ノアセチル一 4 H 一 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （4ークロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4 — ( 4 ーメチルフヱニルアミ ノア セチル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （ 4 —クロロフヱニル） 一 4一 （ 3 —フルオロフヱニルアミ ノアセチル） 一 1 一メチル一 4 H— 2 , 3, 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン, 6 — （ 4 —クロロフエニル） 一 4一 （ 2, 5 —ジメ トキシフェニルァミ ノァセチ ル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6— （ 4 —クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4—フエ二ルチオァセチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 —フエ二ルァセチル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4 —クロロフェニル） 一 1 ーメチル一 4 —フヱ二ルォキザリルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4 —クロ口フエニル） 一 4 —エ トキシメチル一 1 —メチル一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
N— [ 6 — （ 4 —クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4 一ィルメチル] 一 N—フヱニル一アミ ン、
4 —ベンジルカルバモイルー 6— （4 一クロ口フエニル） _ 1 ーメチル一 41"1ー
2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （ 3 —メチルフエ二ルカルバモ ィル） 一 4 H— 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （ 4 —クロ口フエニル） 一 4 — ( 4ーヒ ドロキシベンジル） 一 1 ーメチル一
4 H- 2, 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （ 4 一クロ口フエニル） 一 4一 （3， 4 ージヒ ドロキシベンジル） 一 1 ーメ チル一 4 H— 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （ 4 一クロ口フエニル） 一 4 一 （ 4 一エトキシベンジル） 一 1 —メチル一 4
H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 — (4 —クロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4一 （ 4 ーメチルスルホニルフエ二 ル） ヒ ドロキシメチル一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
4 — (4 ーァミ ノベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H 一 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4 —クロ口フエニル） 一 4一 （ 4—ホノレミルアミ ノベンジル） 一 1 ーメチ ル一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 — ( 4 —ァセチルァミ ノベンジル） 一 6— (4 —クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— ( 4 —クロ口フエニル） 一 4 一 （4 ーメチルスルホニルァミ ノベンジル） 一
1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
4 — [ 4—ビス （メチルスルホニル） ァミ ノベンジル] — 6— （4 —クロ口フエ ニル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — (4 —クロロフヱニル） 一 4一 （ 4 ージメチルァミ ノベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — (4—クロ口フエニル） 一 4 一 （ 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） 一
1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4 —クロロフヱニル） 一 4一 （ 2—ォキソ一 2—フヱニルェチル） 一 1 — メチル一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 _ [ 3—フヱニル一 2 — (テ トラ ヒ ドロピラン一 2 —ィルォキシ） プロピル ] _ 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （ 4 ークロロフヱニル） 一 4 — [2— ( 2 —メ 卜キシフエニル） 一 2— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル ] — 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4 —クロロフヱニル） 一 4— (2—ヒ ドロキシ一 3 —フヱニルプロピル） — 1 —メチル一 4 H— 2， 3, 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレ ン、
6― (4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2 —ォキソ一 3 _フエニルプロピル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3 , 4， 5 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4—クロロフヱニル） 一 4 [ 2 - (4 一クロ口フエニル） 一 2 —ォキソ ェチル] ― 1ーメチルー 4 H— 2 3， 4 , 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4ークロロフヱニル） 一 1 メチル一 4— [ 2 - ( 4—メチルフエニル） — 2—才キソェチル] 一 4 H— 2 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロロフェニル） 一 4 一 [2— （2 —メ トキシフヱニル） 一 2—ォキ ソェチル ] 一 1 —メチルー 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6 — ( 4—クロ口フエニル） 一 4 — [ 2— ( 2 , 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 2 ーォキソェチル] 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべ ンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4—クロ口フエニル） 一 4 — [ 3 — ( 2—メ トキシフヱニル） 一 2—ォキ ソプロピル] _ 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4 —クロ口フエニル） 一 4 — [3— ( 2 , 5—ジメ トキシフエニル） 一 2 —ォキソプロピル] 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザ ベンゾ [e] ァズレン、
4一べンジルー 6— （4 —クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4 —クロロフヱニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 H 3， 4， 5， 1 0 b—テトラァザべンゾ [e] ァズレン、
3 - [ 6 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン一 4 —ィルメチル] —ピリジン _ 1 —ォキ シ ド、
3 — [ 8 —クロ口一 6— ( 2—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4 _ィルメチル] 一ピリ ジ ンー 1 —ォキシ ド、
4— [4— (4 一クロ口フエ二ル） 一 2， 3， 9一 ト リメチルー 6 H— 1 —チア — 5， 6 , 7， 8， 9 a—ペンタァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6 —ィルメ チル] 一ピリ ジン一 1 一ォキシ ド、
4一 [ 4一 （ 4 —クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一メチル一 6 H— 1 —チア 一 5， 6 , 7 , 8， 9 a—ペンタァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6 —ィルメ チル] —ピリ ジン一 1 一ォキシ ド、
4 — [ 2， 9 —ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 1 —チア一 5， 6 , 7 , 8， 9 a—ペンタァザシクロペン 卜 [e] ァズレン一 6 —ィルメチル] —ピリ ジン一 1 一ォキシ ド、
4 - [4 - ( 4—クロ口ベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 4 — [4— ( 4 —シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 4— [ 1 ーメチル一 4一 （ 4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン _ 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 6— ( 4 —クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4一 （4—ニ トロベンジル） 一 4 H - 2, 3, 4， 5， 1 0， 1 0 b—へキサァザべンゾ [e] ァズレン、
[ 4— ( 4 —クロ口ベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、
[4— (4 —シァノベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2 , 3, 4， 5， 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、
4 — [ 1 —メチルー 4 一 （ 4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、 4— [ 4— ( 4—クロ口ベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン _ 6—ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t一ブチルエステル、
4— [ 4一 （4一シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエ二ルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4一 [ 1 一メチル一 4一 （4—ニトロベンジル） 一 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6 _ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— [4一 （4—クロ口ベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルァミ ン、
4— [4— (4一シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルァミ ン、
4— [ 1—メチル一 4— ( 4—ニトロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエニルァミ ン、
4— (4—クロ口ベンジル） 一 1—メチルー 6— （4一二 トロフヱニル） 4 H 一 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
2， 9—ジメチル一 4—フエ二ルー 6— [4— （ 1 H—テ トラゾ一ル一 5 ィル） ベンジル] 一 6 H— 5, 6, 7， 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァ ズレン、
2， 9—ジメチル一 4—フエニル一 6— [4一 （ 1 メチルー 1 H—テ トラゾ ルー 5—ィル） ベンジル ] 一 6 H— 5， 6， 7 , 8 9 a—ペンタァザチエノ
[2, 3— e] ァズレン、 及び
2, 9—ジメチル一 4—フヱニルー 6— [ 4 - (2 メチルー 2 H—テ トラゾ ル一 5—ィル） ベンジル] — 6 H— 5， 6, 7, 8 9 a—ペンタァザチエノ
[2, 3 - e] ァズレンからなる群より選ばれる化合物又はその製薬上許容され る塩を有効成分として含有する （2) に記載のサイ ト力イン産生抑制薬。 (5) 一般式 [I ] において Bが
Figure imgf000031_0001
である次の一般式 [1" ]
Figure imgf000031_0002
(式中、 R' 、 R5'、 R52、 A、 V及び Wは （1) に記載の通りである。 ） によ り示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する （ 1 ) に記載のサイ トカイン産生抑制薬。
(6) 一般式 [1" ] において環 Aが
Figure imgf000031_0003
(RM、 R12、 R'3及び R14は （1) に記載の通りである。 ） であり、
— V = W— 力く — C = N—
R15
(R15は低級アルキル基である。 ） であり、
R51が水素原子、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロァリ一 ル基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基又は式：
Z
II
一 (CH2 ) b N (R55) CN (R56) (R (3) 一 (CH2 ) b N (R55) CORa56 (4) - (CH2 ) b N (R55) COOR59 (6) - (CH2 ) b CON (R61) (R62) (9)
(b、 Z、 R55、 R56、 R a 56、 R57、 R59、 R61及び R62は （ 1 ) に記載の通 りである。 ） から選ばれる基を表し、
R52は水素原子又は— COOR53を表すか （R53は（ 1 )に記載の通りである。 ） 、 あるいは R 51と R52が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに式：
Figure imgf000032_0001
(b' 、 R55及び R57は （ 1 ) に記載の通りである。 ） で表されるスピロ環を形 成する基を表す （5) に記載のサイ トカイン産生抑制薬。
(7 ) 2— [6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] — N— フエニル—ァセ卜アミ ド、
6— （4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—スピロー 5， 一 [3， 一 （2，
5—ジメ トキシフヱニル） 一 2， ， 4 ' ージォキソイミダゾリジン] 、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— [ 1， 2， 4] 卜リアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4—スピロ一 5， 一 （3， 一フエ ニル一 2 ' ， 4 ' -ジォキソィミダゾリジン） 、
1一 （3—メチルフエニル） 一 3— [1—メチル一 6— (チォフェン一 2—ィル） - 4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン — 4一ィル] ゥレア、
1 - [ 6 - (4—クロロフヱニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 1—メチル一 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] 一 3 — (2, 5—ジメ トキシフヱニル） ゥレア、
[ 6 — （4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 —ィル] 一力ルバミ ン酸 ベン ジルエステル、
1 一 [6 — （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァ ゾロ [4， 3 — a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] メチルー 3— ( 3 -メチルフエニル） ゥレア、
1 ー [6 — （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァ ゾロ [ 4， 3 — a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] 一 3 — （3 —ピリ ジル） ゥレア、
1 — [ 6 — （4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァ ゾロ [ 4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] 一 3—シクロへキ シルゥレア、
1 ー [6 — （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] 卜リア ゾロ [ 4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 —ィル ] 一 3 — ( 2 , 5 — ジメ トキシフェニル） ゥレア、
N- [ 6 - ( 4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— [ 1， 2 , 4 ] 卜リア ゾロ [ 4， 3 — a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] インドール一 2— カルボキサミ ド、
6 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 4一 （インドール一 3—ィルメチル） 一 1 —メチ ルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピ ン、
2 — [6 — （4 —クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H— [ 1， 2， 4 ] 卜リア ゾロ [4， 3 — a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] —N—ピリジン一 2—ィルーァセトアミ ド、
2— [6 — ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] 卜リア ゾロ 「4， 3 — a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 —ィル] 一 N—ピリジン一 3—ィルーァセ トアミ ド、
2— [6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— [1， 2, 4] トリァ ゾロ [4， 3 - a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] —N—ピリジン一
4—ィル—ァセトアミ ド、 及び
2— [6— （4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1， 2 , 4 ] トリァ ゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] 一 N— (2， 5— ジメ トキシフヱニル） 一ァセトアミ ドからなる群より選ばれる化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有する （5) に記載のサイ 卜力イン産生抑 制薬。
( 8 ) サイ トカインがィンターロイキン 6である （1 ) 〜 （7) に記載のサ イ トカイン産生抑制薬。
(9) サイ トカインが TNF— である （ 1 ) 〜 （7) に記載のサイ トカイ ン産生抑制薬。
( 1 0) サイ トカインがィン夕一ロイキン 8である （ 1 ) 〜 （7) に記載の サイ トカイン産生抑制薬。
(1 1 ) サイ トカインがインターフヱロン yである （1 ) 〜 （7) に記載の サイ トカイン産生抑制薬。
( 1 2) サイ トカインがィンターロイキン 2である （ 1 ) 〜 （7) に記載の サイ トカイン産生抑制薬。
(1 3) サイ トカインが GM— C S Fである （ 1 ) 〜 （7) に記載のサイ ト 力イン産生抑制薬。
(1 4) ( 1) 〜 （7) に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効 成分として含有する抗炎症薬。
( 1 5) 一般式 [ Γ'']
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R7Qは— C OOR71 (ここで R7'は水素原子又は低級アルキル基である 。 ） 又は一 NH C OOR72 (ここで R72は低級アルキル基である。 ） であり、 R2 R3 R4 、 環 A V及び Wは （ 1 ) に記載の通りである。 〕 により示さ れるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
( 1 6 ) 一般式 [ Γ''] において環 Aが
Figure imgf000035_0002
(式中、 R M R ' 2 R '3及び R"は （ 1 ) に記載の通りである。 ） であり、
— V · W— が 一 C =N—
R15
(式中、 R 15は低級アルキル基である。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である （1 5 ) に記載のトリァゼピン化合物又は その製薬上許容される塩。
( 1 7 ) 4— [ 4一 （ 4—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3 , 4 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン一 6 —ィル] 安息香酸 t e r t—ブチルエステル、
4— [4 — ( 4 一クロ口ベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2 3 4 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6 —ィル] 安息香酸 メチルエステル、 4— [4— (4—シァノベンジル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 4一 [ 1 —メチル一 4— (4—ニトロベンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、
[ 4— ( 4一クロ口ベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、
[4一 （4—シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6—ィル] 安息香酸、
4— [ 1 —メチルー 4一 （4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、
4— [4— (4一クロ口ベンジル） 一 1—メチルー 4 H— 2, 3， 4， 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエ二ルカルバミ ン酸 t e r t -ブチルエステル、
4 - [ 4 - (4一シァノベンジル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエ二ルカルバミ ン酸 t e r t一ブチルエステル、 及び
4— [ 1—メチルー 4— (4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエ二ルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステルからなる群より選ばれる （ 1 5) に記載の卜リアゼピン化 合物又はその製薬上許容される塩。
( 1 8) 一般式
R1
Figure imgf000036_0001
(式中、 R3'は、 ピリジン一 1—ォキシド基、 又はテトラゾリル基若しくはアル キルテトラゾリル基で置換されたフ ニル基であり、
R1 、 R2 、 R4 、 環 A、 V及び Wは （ 1 ) に記載の通りである。 ） により示さ れる トリァゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
( 1 9) 一般式 [ 1，"'] において環 Aが
Figure imgf000037_0001
(式中、 RM、 R12、 R13及び RMは （ 1 ) に記載の通りである。 ） であり、
- V ^ W- が — C =N—
I
R15
(式中、 R15は低級アルキル基である。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である （ 1 8 ) に記載のトリァゼピン化合物又は その製薬上許容される塩。
(2 0) 3— [6— （4一クロ口フエ二ル） 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4—ィルメチル] 一ピリジ ンー 1 一ォキシド、
3 - [8—クロ口一 6— （2—クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4—ィルメチル] —ピリジ ン一 1一ォキシド、
4— [ 4— ( 4—クロ口フエ二ル） 一 2 , 3 , 9— トリメチル一 6 H— 1—チア 一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザシクロベント [e] ァズレン一 6—ィルメ チル] —ピリジン一 1 —ォキシド、
4一 [4 - (4—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9—メチルー 6 H— 1—チア 一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザシクロペン卜 [e] ァズレン一 6—ィルメ チル] 一ピリジン一 1 一ォキシド、
4— [2， 9一ジメチルー 4—フエ二ルー 6 H— 1—チア一 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザシクロベント [e] ァズレン一 6—ィルメチル] —ピリジン一 1 一ォキシド、
2， 9—ジメチル 4—フエニル一 6— [ 4 - ( 1 H—テ トラゾール一 5—ィル） ベンジル] — 6 H 5， 6， 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァ ズレン、
2， 9ージメチル 4—フェニルー 6— [4— ( 1 メチルー 1 H—テ トラゾ ル一 5—ィル） ベンジル] 一 6 H— 5， 6, 7， 8 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 _ e] ァズレン、 及び
2， 9—ジメチル一 4一フエニル一 6— [4— (2 メチルー 2 H—テ トラゾ' ル— 5—ィル） ベンジル] — 6 H— 5， 6， 7， 8 9 a—ペンタァザチエノ
[2， 3— e] ァズレンからなる群より選ばれる （ 1 8) に記載のトリァゼピン 化合物又はその製薬上許容される塩。
(2 1 ) ( 1 5) ~ ( 1 7) に記載の卜リアゼピン化合物又はその製薬上許 容される塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
(2 2) ( 1 8) 〜 （2 0) に記載のトリァゼピン化合物又はその製薬上許 容される塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
(2 3) 一般式 [ΙΓ]
Figure imgf000038_0001
〔式中、 R7°は— COOR71 (ここで R71は水素原子又は低級アルキル基である 。 ） 又は— NHC OOR72 (ここで R72は低級アルキル基である。 ） であり、 R2 、 R3 、 R4 及び環 Aは （ 1 ) に記載の通りである。 〕 により示される トリ ァゼピンチオン化合物又はその塩。 (24)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R''、 R'2、 R13及び R"は （1) に記載の通りである。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である （23 ) に記載のトリァゼピンチオン化合 物又はその塩。
(25) —般式 [ΙΙΓ ]
Figure imgf000039_0002
〔式中、 R 16は低級アルキル基であり、
R7°は— COOR71 (ここで RTIは水素原子又は低級アルキル基である。 ） 又は -NHCOOR72 (ここで R72は低級アルキル基である。 ） であり、
R2 、 R3 、 R4 及び環 Aは （1) に記載の通りである。 〕 により示されるアル キルチオトリァゼピン化合物又はその塩。
(26) 環 Aが
R
Figure imgf000039_0003
(式中、 尺1'、 R'2、 R'3及び R'4は （1) に記載の通りである。 ） であり、 R2 及び がともに水素原子である （25) に記載のアルキルチオトリァゼピ ン化合物又はその塩。
(27) 一般式 [ΙΙΊ [11，
Figure imgf000040_0001
(式中、 R3'は、 ピリジン一 1—ォキシド基、 又はテトラゾリル基若しくはアル キルテトラゾリル基で置換されたフヱニル基であり、
R1 、 R2 、 R4 及び環 Aは （1) に記載の通りである。 ） により示される トリ ァゼピンチォン化合物又はその塩。
(28) 環 Aが
Figure imgf000040_0002
(式中、 R' R'\ R13及び R'4は （1) に記載の通りである。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である （27) に記載のトリァゼピンチオン化合 物又はその塩。
(29) 一般式 [III" ]
R1
Figure imgf000040_0003
(式中、 R3，は、 ピリジン— 1一才キシド基、 又はテトラゾリル基若しくはアル キルテトラゾリル基で置換されたフユニル基であり、
R 16は低級アルキル基であり、
R1 、 R2 、 R4 及び環 Aは （1) に記載の通りである。 ） により示されるアル キルチオ卜リアゼピン化合物又はその塩。
(30) 環 Aが
Figure imgf000041_0001
(式中、 R11 R'2、 R13及び R14は （1) に記載の通りである。 ） であり、 R2 及び R* がともに水素原子である （29) に記載のアルキルチオトリァゼピ ン化合物又はその塩。
(3 1) 有効量の （1) に記載の一般式 [I] により示される化合物又はそ の製薬上許容される塩を投与することからなるサイ トカイン産生異常による疾患 の予防又は治療方法。
(32) 有効量の （1) に記載の一般式 [I] により示される化合物又はそ の製薬上許容される塩を投与することからなる炎症の予防又は治療方法。
(33) サイ トカイン産生抑制薬を製造するための （1) に記載の一般式 [ I ] により示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
(34) 抗炎症薬を製造するための （1) に記載の一般式 [I] により示さ れる化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
(35) 有効量の （1) に記載の一般式 [I] により示される化合物又はそ の製薬上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有するサイ トカイン産生 抑制用医薬組成物。
( 36 ) ( 35 ) に記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物をサイ トカイン産 生抑制用途に使用することができる、 または使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
(37) 有効量の （1) に記載の一般式 [I] により示される化合物又はそ の製薬上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有する炎症の治療用医薬 組成物。
( 38 ) ( 37 ) に記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物を炎症の治療用途 に使用することができる、 または使用すべきであることを記載した、 該医薬組成 物に関する記載物を含む商業パッケージ。
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「置換されてもよいァリール基」 とは、 フヱニル基、 ナフチル基又はビフヱ二 リル基が環上に 1〜3個の置換基を有してもよいものである。 例えば、 置換基と してハロゲン原子 （塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素） 、 低級アルキル基 （炭素数 1 〜 6個のメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基等） 、 低級アルコキシ基 （炭素数 1 ~ 6個のメ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキン基、 t e r t—ブトキン基、 へキシルォキシ基等） 、 ァラルキルォキシ基 （ベンジルォキシ基等） 、 カルボキン基、 低級アルコキシ力 ルボニル基 （アルコキシ部分が炭素数 1〜 6個のメ トキシカルボニル基、 ェトキ シカルボニル基、 t e r t —ブトキンカルボニル基等） 、 メチレンジォキシ基、 ハロアルキル基 （アルキル部が炭素数 1〜 4個のクロロメチル基、 ブロモメチル 基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基、 ペンタ フルォロプロピル基、 クロロブチル基等） 、 ハロアルキルォキシ基 （トリフルォ ロメ トキシ基、 トリフルォロエトキシ基等） 、 ハロアルキルスルホニルァミノ基
(トリフルォロメタンスルホニルァミノ基等） 、 水酸基、 二ト口基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置換アミノ基 {アルキルアミノ基 （メチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基等） 、 ァシルァミノ基 （ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ基等） 、 アル コキシカルボニルァミノ基 （アルコキシ部分が炭素数 1〜6個のメ トキシカルボ ニルァミノ基、 ェトキシカルボニルァミノ基、 t e r t —ブトキシカルボニルァ ミノ基等） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （メタンスルホニルァミノ基等） 、 ビ スアルキルスルホニルァミノ基 （ビスメタンスルホニルァミノ基等） ） 、 シァノ 基、 アルキルスルホニル基 （メタンスルホニル基等） 、 ァシル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 、 ァシルォキシ基 〔ァシル部が 炭素数 2〜 5個のアルカノィル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 若しくはァロイル基 （環上にハロゲン原子 （前記と同義） 、 低 級アルキル基 （前記と同義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキル 基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有してもよいべンゾ ィル基 （ベンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 メチルベンゾィル基、 メ トキシべ ンゾィル基等） を意味する。 } 〕 、 テトラゾリル基、 アルキルテトラゾリル基 （
1 —メチルー 1 H—テトラゾリル基、 2 —メチル一 2 H—テトラゾリル基等） 又 はァラルキル基 （アルキル部の炭素数が 1〜 6個であって、 環上にハロゲン原子
(前記と同義） 、 低級アルキル基 （前記と同義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同 義） 、 水酸基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有してもよいべンジル基、 2—フ ヱニルェチル基、 3ーフヱニルプロピル基等） 等が挙げられる。 好ましくはフヱ ニル基、 ビフエ二リル基、 ナフチル基又は置換基としてハロゲン原子 （前記と同 義） 、 低級アルキル基 （前記と同義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同義） 、 ァラ ルキルォキシ基 （前記と同義） 、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 （ 前記と同義） 、 ハロアルキル基 （前記と同義） 、 ハロアルキルォキシ基 （前記と 同義） 、 ハロアルキルスルホニルァミノ基 （前記と同義） 、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置換アミノ基 （特に、 アルコキシカルボニルァミノ基 （前記と同 義） ） 、 アルキルスルホニル基 （前記と同義） 、 ァシルォキシ基 （前記と同義） 、 シァノ基、 テトラゾリル基、 アルキルテトラゾリル基若しくは水酸基等を有する フヱニル基等である。 特に好ましくはフヱニル基、 2—メチルフヱニル基、 3 — メチルフエニル基、 4ーメチルフヱニル基、 2 —メ トキシフヱニル基、 3—メ ト キシフエニル基、 4 —メ トキシフエニル基、 2， 5 —ジメ トキシフエ二ル基、 3， 4—ジメ トキシフエ二ル基、 3， 4 , 5— トリメ トキシフエ二ル基、 5—ァセチ ル一 2—メ トキシフヱニル基、 4 —エトキシフヱニル基、 2—カルボキシフエ二 ル基、 3—カルボキシフエニル基、 4 一カルボキシフヱニル基、 2—メ トキシカ ルボニルフエ二ル基、 3—エトキシカルボニルフヱニル基、 4 —メ 卜キシカルボ ニルフエニル基、 3， 4 —メチレンジォキシフエニル基、 2—クロロー 4 , 5 - メチレンジォキシフヱニル基、 2—フルオロフェニル基、 3 —フルオロフヱニル 基、 4 一フルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジフル オロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 5 —ジフルオロフェニル 基、 2 —クロロフヱニル基、 3—クロロフヱニル基、 4 一クロ口フエニル基、 2 —ブロモフヱニル基、 3—ブロモフヱニル基、 4—ブロモフヱニル基、 3—クロ 口一 4—メ トキシフエ二ル基、 3， 5—ジクロロー 4—メ トキシフエ二ル基、 4 一クロ口一 2， 5 —ジメ トキシフヱニル基、 2 — トリフルォロメチルフエニル基、 3— トリフルォロメチルフヱニル基、 4 一 トリフルォロメチルフヱニル基、 4 一 トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 2—二トロフヱニル基、 3—ニトロフエニル 基、 4 —ニトロフエ二ル基、 2 — （ 1 H—テトラゾール— 5 —ィル） フヱニル基、 3 - ( 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） フエニル基、 4 — ( 1 H—テトラゾール 一 5 —ィル） フエニル基、 4一 （ 1 —メチルー 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） フエニル基、 3 — ( 1 —メチル一 1 H—テトラゾ一ル— 5 —ィル） フヱニル基、 2— （ 1 一メチル一 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） フエニル基、 4一 （2—メ チルー 2 H—テトラゾール一 5 —ィル） フエニル基、 3 — （2 —メチル一 2 H— テトラゾールー 5 —ィル） フエニル基、 2 — （ 2 —メチルー 2 H—テトラゾール — 5 —ィル） フェニル基、 2 —メ トキシ一 5 —ニトロフヱニル基、 4 —メ トキシ _ 3—二トロフヱニル基、 2—シァノフヱニル基、 3 —シァノフヱニル基、 4 一 シァノフエニル基、 2—ァミノフエニル基、 3 —アミノフヱニル基、 4 —ァミノ フエニル基、 2 —メ トキシカルボニルアミノフヱニル基、 3—エトキシカルボ二 ルァミノフエニル基、 4ーメ トキシカルボニルァミノフエニル基、 4 一ホルミル ァミノフエ二ル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4—ジメチルァミノフエ二 ル基、 4—メタンスルホニルァミノフエニル基、 4—ビスメタンスルホニルアミ ノフエ二ル基、 4— トリフルォロメタンスルホニルアミノフヱニル基、 4ーメチ ルスルホニルフエニル基、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 3， 4—ジヒ ドロキシフ ェニル基、 4—ベンジルォキンフエニル基、 3， 4ージベンジルォキシフヱニル 基、 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエ二ル基、 4ーヒ ドロキシー 3—メ ト キシフヱニル基、 4 一ベンジルォキシ一 3—ヒ ドロキシフエニル基、 3 —ベンジ ルォキシ一 4—ヒ ドロキシフエニル基、 4—ベンジルォキシー 3—メ 卜キシフエ ニル基、 ビフヱ二リル基、 1 一ナフチル基又は 2 —ナフチル基等である。
「置換されてもよいへテロアリール基」 とは、 ピリジル基、 ピリジン— 1 —ォ キシド基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 インドリル基、 キ ノリル基、 フリル基、 ベンゾフリル基、 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 2 —ィル基、 2—べンゾチアゾリル基等を意味し、 環上に 1〜3個の置換基を有していてもよ いものである。 例えば、 置換基としてハロゲン原子 （塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ 素） 、 低級アルキル基 （炭素数 1〜 6個のメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、 へキシル基等） 、 低級アルコキシ基 （炭素数 1〜 6個のメ トキシ 基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t—ブ トキシ基、 へキシルォキシ基等） 、 ァラルキルォキシ基 （ベンジルォキシ基等） 、 メチレンジォキシ基、 ハロアルキル基 （アルキル部が炭素数 1 ~ 4個のクロロメ チル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフル ォロェチル基、 ペンタフルォロプロピル基、 クロロブチル基等） 、 ハロアルキル ォキシ基 （トリフルォロメ トキシ基、 トリフルォロェトキシ基等） 、 ハロアルキ ルスルホニルァミノ基 （トリフルォロメタンスルホニルァミノ基等） 、 水酸基、 二ト口基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置換ァミノ基 〖アルキルァミノ基 （メチル アミノ基、 ジメチルァミノ基等） 、 アンルァミノ基 （ァセチルァミノ基、 ホルミ ルァミノ基等） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （メタンスルホニルァミノ基等） 、 ビスアルキルスルホニルァミノ基 （ビスメタンスルホニルァミノ基等） } 、 シァ ノ基、 アルキルスルホニル基 （メタンスルホニル基等） 、 ァシル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ビバロイル基等） 、 ァシルォキシ基 〔ァシル部が 炭素数 2 ~ 5個のアルカノィル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 若しくはァロイル基 （環上にハロゲン原子 （前記と同義） 、 低 級アルキル基 （前記と同義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキル 基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1 ~ 3個の置換基を有してもよいべンゾ ィル基 （ベンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 メチルベンゾィル基、 メ トキシべ ンゾィル基等） を意味する。 } 〕 又はァラルキル基 （アルキル部の炭素数が 1〜 6個であって、 環上にハロゲン原子 （前記と同義） 、 低級アルキル基 （前記と同 義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1〜 3個の置換基 を有してもよいべンジル基、 2—フヱニルェチル基、 3—フヱニルプロピル基等） 等が挙げられる。 好ましくはピリジル基、 ピリジン一 1—ォキシド基、 チェニル 基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 インドリル基等であり、 これらのへテ ロアリール基は、 ハロゲン原子 （前記と同義） 、 低級アルキル基 （前記と同義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同義） 、 ァラルキルォキシ基 （前記と同義） 、 ハロア ルキル基 （前記と同義） 、 ハロアルキルォキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキル スルホニルァミノ基 （前記と同義） 、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置換 アミノ基 （前記と同義） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （前記と同義） 、 ビスァ ルキルスルホニルァミノ基 （前記と同義） 、 アルキルスルホニル基 （前記と同義 ) 、 ァシルォキシ基 （前記と同義） 、 シァノ基及び水酸基等から選ばれる 1〜3 個の置換基を有していてもよい。 より好ましくは、 ピリジル基、 ピリジン _ 1 一 ォキシ ド基、 2 —メチルピリジル基、 3 —メチルピリジル基、 4 一メチルピリジ ル基、 2 , 5 —ジメチルピリジル基、 2 , 6 —ジメチルピリジル基、 3， 5—ジ メチルピリジル基、 2—メ トキシピリジル基、 3—メ トキシピリジル基、 4—メ トキシピリジル基、 2 , 5 —ジメ トキシピリジル基、 2 , 6 —ジメ トキシピリジ ル基、 3， 5—ジメ トキシピリジル基、 2 —フルォロピリジル基、 3—フルォロ ピリジル基、 4ーフルォ口ピリジル基、 2， 5 —ジフルォ口ピリジル基、 2， 6 —ジフルォ口ピリジル基、 3 , 5 —ジフルォ口ピリジル基、 2 —クロ口ピリジル 基、 3—クロ口ピリジル基、 4 一クロ口ピリジル基、 2， 5 —ジクロロピリジル 基、 2 , 6 —ジクロロピリジル基、 3， 5 —ジクロロピリジル基、 4 —トリフル ォロメチルピリジル基、 4 一 トリフルォロメ トキシピリジル基、 2 —二トロピリ ジル基、 3—二トロピリジル基、 4—ニトロピリジル基、 2—シァノピリジル基、 3—シァノピリジル基、 4—シァノピリジル基、 4—アミノビリジル基、 4ーホ ルミルァミノ ピリジル基、 4ーァセチルァミノピリジル基、 4 —ジメチルァミノ ピリジル基、 4—メタンスルホニルァミノピリジル基、 4 —ビスメタンスルホ二 ルァミノピリジル基、 4 — トリフルォロメタンスルホニルァミノピリジル基、 2 —ヒ ドロキシピリジル基、 3—ヒ ドロキシピリジル基、 4ーヒ ドロキシピリジル 基、 2 —ベンジルォキシピリジル基、 3 —ベンジルォキシピリジル基、 4 —ベン ジルォキシピリジル基、 チェニル基、 2 —メチルチェニル基、 3 —メチルチェ二 ル基、 2， 3 —ジメチルチェニル基、 3， 4 —ジメチルチェニル基、 2—メ トキ シチェ二ル基、 3—メ トキシチェ二ル基、 2 —フルォロチェニル基、 3 —フルォ 口チェニル基、 2 , 3 —ジフルォロチェニル基、 3， 4ージフルォロチェニル基、 2 —クロ口チェニル基、 3 —クロ口チェニル基、 2， 3—ジクロ口チェニル基、 3， 4 —ジクロロチェニル基、 2 — トリフルォロメチルチェニル基、 3 — トリフ ルォロメチルチェニル基、 2 — トリフルォロメ トキシチェ二ル基、 3 — トリフル ォロメ トキシチェ二ル基、 2 —ニトロチェニル基、 3—二トロチェニル基、 2 — シァノチェニル基、 3 —シァノチェニル基、 2 —ァミノチェ二ル基、 3—ァミノ チェニル基、 2 —ホルミルアミノチェ二ル基、 3 —ホルミルアミノチェ二ル基、 2—ァセチルァミノチェニル基、 3 —ァセチルァミノチェニル基、 2—ジメチル ァミノチェ二ル基、 3—ジメチルァミノチェニル基、 2 _メタンスルホニルアミ ノチェ二ル基、 3 —メタンスルホニルァミノチェニル基、 2 —ビスメタンスルホ ニルァミノチェニル基、 3 —ビスメタンスルホニルァミノチェニル基、 2 — トリ フルォロメタンスルホニルァミノチェニル基、 3— トリフルォロメタンスルホニ ルァミノチェニル基、 2 —ヒ ドロキシチェニル基、 3—ヒ ドロキシチェニル基、 2—べンジルォキシチェニル基、 3—べンジルォキシチェニル基、 イソォキサゾ リル基、 3—メチルイソォキサゾリル基、 4—メチルイソォキサゾリル基、 5 — メチルイソォキサゾリル基、 3， 4—ジメチルイソォキサゾリル基、 3， 5—ジ メチルイソォキサゾリル基、 4， 5—ジメチルイソォキサゾリル基、 3—クロ口 イソォキサゾリル基、 4 一クロロイソォキサゾリル基、 5 —クロロイソォキサゾ リル基、 3， 4ージクロロイソォキサゾリル基、 3， 5—ジクロロイソォキサゾ リル基、 4， 5 —ジクロロイソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2 —メチルチア ゾリル基、 4ーメチルチアゾリル基、 5—メチルチアゾリル基、 2， 4 一ジメチ ルチアゾリル基、 2， 5 —ジメチルチアゾリル基、 4， 5 —ジメチルチアゾリル 基、 2—クロ口チアゾリル基、 4 一クロ口チアゾリル基、 5—クロ口チアゾリル 基、 2 , 4—ジクロ口チアゾリル基、 2， 5 —ジクロロチアゾリル基、 4， 5 - ジクロロチアゾリル基、 2—インドリル基、 3 —インドリル基等である。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 t e r t—ペンチル基又はへキシル基 等であり、 特に好ましくは炭素数 1 ~ 4個のメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基又は t e r t _ブチル基等である。
「ハロゲン原子」 とは、 塩素、 臭素、 フッ素又はヨウ素であり、 好ましくは塩 素又は臭素である。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール基がフヱニル基を意味し、 かつアルキル部が 炭素数 1〜 6個のアルキル基であるァリ一ルアルキル基であって、 ベンジル基、 フエニルェチル基、 フヱニルプロピル基、 フヱニルブチル基又はフヱニルへキシ ル基等が挙げられ、 フ Xニル環上にはハロゲン原子 （塩素、 臭素、 フッ素等） 、 アルキル基 （炭素数 1〜 6個のアルキル基であって、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 イソブチル基、 ペン チル基、 イソペンチル基、 へキシル基等） 、 アルコキシ基 （炭素数 1〜6個のァ ルコキシ基であって、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 へキシルォキシ基等） 、 ハロアルキル 基 （アルキル部が炭素数 1〜 4個のアルキル基であって、 クロロメチル基、 プロ モメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロプロピル基、 クロロブチル基等） 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァシルォキシ基 〔ァシル部が炭素数 2〜 5個のアルカノィル基 （ァセ チル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 又はァロイル基 {環上 にハロゲン原子 （前記と同義） 、 アルキル基 （前記と同義） 、 アルコキシ基 （前 記と同義） 、 ハロアルキル基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1〜3個の置 換基を有してもよいベンゾィル （ベンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 メチルベ ンゾィル基、 メ トキシベンゾィル基等） を意味する。 } ] 等から選ばれる 1〜3 個の置換基を有してもよい。 好ましくはフエニル基又は置換基としてハロゲン原 子 （前記と同義） 、 アルキル基 （前記と同義） 、 アルコキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキル基 （前記と同義） 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基若しくはシァノ基 等を有するフユニル基及びアルキル部が炭素数 1〜 4個のアルキル基を有するァ ラルキル基である。 特に好ましくはフヱニル基又は置換基としてハロゲン原子 （ 前記と同義） 、 アルキル基 （前記と同義） 若しくはアルコキシ基 （前記と同義） 等で置換されたフヱニル基及びアルキル部が炭素数 1〜 4個のアルキル基を有す るァラルキル基である。
「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を 表し、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブト キシ基、 t e r t _ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ 基又はへキシルォキシ基等であり、 好ましくは炭素数 1〜4個のメ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 ィソプロポキシ基、 ブトキシ基又は t e r t —ブ卜キ シ基等である。 特に好ましくはメ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基又はブト キシ基等である。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 1 0個を有し、 例えばシクロプロピル 基、 2 , 3 —ジメチルシクロプロピル基、 シクロブチル基、 3—メチルシクロブ チル基、 シクロペンチル基、 3 , 4—ジメチルシクロペンチル基、 シクロへキシ ル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 ノ ルボル二ル基、 ァダマンチル基、 ビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン一 1—ィル基 又はビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9—ィル基等が挙げられる。 好ましくはシ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシ クロへプチル基等であり、 特に好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基等である。
「低級アルキル基で置換されたァミノ基」 とは、 メチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジプロピルァ ミノ基等の炭素数 1〜 5個のアルキルで一又は二置換されたアルキルァミノ基を 表す。 好ましくはメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基又はジェ チルァミノ基等である。
「環状アミノ基」 とは、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 さらにへテロ原子と して酸素、 硫黄、 窒素原子を有するモルホリノ基、 チオモルホリノ基又はピペラ ジニル基等が挙げられ、 ピペラジニル基の 4位窒素原子には低級アルキル基又は ァラルキル基等が置換しうる。
「ァシル基」 とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基又はビバロイル 基等の炭素数 2〜 5個のアル力ノィル基又はベンゾィル基等が挙げられる。 好ま しくはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基又はベンゾィル基等である。
「ァシルォキン基」 とは、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブチリ ルォキシ基若しくはビバロイルォキシ基等の炭素数 2〜 5個のアル力ノィルォキ シ基又はベンゾィルォキシ基等を表す。 好ましくはァセチルォキシ基、 プロピオ ニルォキシ基又はベンゾィルォキシ基等である。
「低級アルキル基で置換された力ルバモイル基」 とは、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 プ 口ピル力ルバモイル基又はジプロピル力ルバモイル基等の炭素数 1〜5個のアル キル基で一又は二置換されたアルキル力ルバモイル基を表す。 好ましくはメチル 力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基又はジェチル 力ルバモイル基等である。
Γ環状アミノカルボニル基」 とは、 環状アミノ部が前記のものを表し、 例えば ピロリジニルカルボニル基、 ピペリジノカルボニル基、 モルホリノカルボニル基、 チオモルホリノカルボニル基、 ピペラジニルカルボニル基又は 4ーメチルー 1一 ピペラジニルカルボ二ル基等を表す。 好ましくはピロリジニルカルボニル基、 ピ ペリジノカルボニル基、 モルホリノカルボニル基又はピペラジニルカルボニル基 ある。
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカル ボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカ ルポニル基、 イソブトキシカルボニル基又は t e r t _ブトキシカルボ二ル基等 のアルコキシ部が炭素数 1〜5個であるアルコキシカルボ二ル基を表す。 好まし くはメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基又はプロポキシカルボニル基 ^ める。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 とは、 ベンジルォキシカルボニル基、 2— フヱニルェトキシカルボニル基又は 3—フヱニルプロポキシカルボニル基等のァ ルコキン部が炭素数 1〜 5個であるフヱニルアルコキシカルボニル基であり、 置 換基としてハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコキシ基又はトリフルォ ロメチル基等を有してもよい。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2〜6個のアルケニル基を表し、 例えばェ テニル基、 1 一プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル 基、 2 —メチル— 1 一プロぺニル基、 1 —ペンテニル基、 2 —ペンテニル基、 3 一ペンテニル基、 2 —メチル一 1 —ブテニル基、 3 —メチル— 1 ーブテニル基、 1 —へキセニル基、 2 —へキセニル基、 3 —へキセニル基、 4 一へキセニル基、 5 —へキセニル基、 2 —メチル _ 1 —ペンテニル基、 3—メチル一 1 一ペンテ二 ル基、 4 —メチルー 1 —ペンテニル基、 2， 3 —ジメチルー 1 ーブテニル基又は 3， 3 一ジメチルー 1 ーブテニル基等であり、 好ましくは炭素数 2〜 4個のェテ ニル基、 1 一プロぺニル基、 1 ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基 又は 2—メチルー 1—プロぺニル基等である。
「低級アルキル基で置換されたァラルキル基」 とは、 上記ァラルキル基が炭素 数 1〜 6個のアルキル基で置換されたものであって、 具体的には 4 一メチルベン ジル基、 4 一ェチルベンジル基、 4—プロピルべンジル基、 4 —イソプロピルべ ンジル基、 4ーメチルフヱニルェチル基、 4 一ェチルフエニルェチル基又は 4 一 プロピルフヱニルェチル基等であり、 好ましくは 4 一メチルベンジル基、 4ーェ チルベンジル基又は 4 _イソプロピルベンジル基等である。
Γ低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2〜 6個のアルキニル基を表し、 例えばェ チニル基、 1 一プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2 —プチ二ル基、 3—プチニル 基、 1 —ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3 —ペンチニル基、 3 —メチル— 1 —ブチニル基、 1 _へキン二ル基、 2—へキシニル基、 3—へキシニル基、 4 一 へキシニル基、 5 —へキシニル基、 3 —メチルー 1 一ペンチニル基、 4 一メチル - 1—ペンチニル基又は 3 , 3 一ジメチルー 1—プチニル基等であり、 好ましく は炭素数 2〜4個のェチニル基、 1 一プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチ ニル基又は 3—プチニル基等である。
「ハロアルキル基」 とは、 アルキル部が炭素数 1〜 4個のアルキル基であって、 具体的にはクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロ メチル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロェチル基、 卜リクロロェチル基、 ペン夕フルォロプロピル基又はクロロブチル基等であり、 好ましくはクロロメチ ル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基又はトリクロ ロメチル基等である。
「低級アルキルカルボニル基」 とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 ィソブチリル基又はビバロイル基等のアルキル部が炭素数 1〜 5個のアルキ ノレカルボ二ル基を表す。
「ヘテロァリールアルキル基」 とは、 その環上にハロゲン、 炭素数 1〜 6個の アルキル基、 炭素数 1〜 6個のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 ァミノ基、 シァノ基および水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有していても よく、 アルキル部の炭素数が 1〜4個、 好ましくは 1〜 2個であって、 環を構成 するヘテロ原子が窒素、 酸素あるいは硫黄等であるものである。 例えばピリジル メチル基 （2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4 —ピリジルメチル 基） 、 キノ リルメチル基 （2 —キノ リルメチル基、 3 —キノ リルメチル基等） 、 インドリルメチル基 （2—インドリルメチル基、 3—インドリルメチル基等） 、 チェニルメチル基 （2—チェニルメチル基、 3 —チェニルメチル基） 、 フリルメ チル基 （2—フリルメチル基、 3 —フリルメチル基） 、 ベンゾフリルメチル基 （ 2 —ベンゾフリルメチル基、 3 —ベンゾフリルメチル基等） 、 1 H—べンゾイミ ダゾール— 2—ィルメチル基、 2—ベンゾチアゾリルメチル基、 2— （2—チェ ニル） ェチル基、 2— （2—フリル） ェチル基等である。
「シクロアルキルアルキル基」 とは、 シクロアルキル部が炭素数 3〜 1 0個、 アルキル部が炭素数 1〜 6個、 好ましくは 1〜 3個であって、 例えばシクロプロ ピルメチル基、 2， 3 —ジメチルシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル 基、 3—メチルシクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 3 , 4—ジメ チルシクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 4ーメチルシクロへキ シルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基、 2—シクロ へキシルェチル基、 3—シクロへキシルプロピル基、 ノルボルニルメチル基、 1 —ァダマンチルメチル基、 ビシクロ 〔3 . 3 . 0〕 オクタン一 1 ーィルメチル基、 ビシクロ 〔3 . 3 . 1〕 ノナン一 9 一ィルメチル基等である。
「アルキルテトラゾリル基」 とは、 炭素数 1〜 6個のアルキル基で置換された テトラゾリル基であり、 例えば、 1 一メチル一 1 H—テ卜ラゾリル基、 1 ーェチ ルー 1 H—テトラゾリル基、 2—メチル— 2 H—テトラゾリル基又は 2 —ェチル 一 2 H—テトラゾリル基であり、 好ましくは 1 ーメチルー 1 H—テトラゾリル基 又は 2—メチル— 2 H—テトラゾリル基である。
「ピリジン一 1 —ォキシド基」 とは、 下記の式から選ばれる基である。
Figure imgf000053_0001
「製薬上許容される塩」 とは、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 グ リ コール酸塩、 乳酸塩、 リ ンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレ イン酸塩、 フマール酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— 卜 ルエンスルホン酸塩又はァスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩； ァスパラギン 酸塩又はグルタミン酸塩等の各種ァミノ酸との塩が含まれるが、 これらに限定さ れるものではない。 又、 場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。 次に、 各種置換基についてより詳しく述べると、 以下の通りである。
R 1 は置換されてもよいァリ一ル基又は置換されてもよいへテロァリ一ル基を 表すが、 好ましくはフヱニル基、 2 —メチルフヱニル基、 3—メチルフヱニル基、 4ーメチルフヱニル基、 2 —メ トキシフヱニル基、 3 —メ トキシフヱニル基、 4 —メ トキシフヱニル基、 2 —カルボキシフヱニル基、 3 —カルボキシフヱニル基、 4 一カルボキシフヱニル基、 2—メ トキシカルボニルフヱニル基、 3 —エトキン カルボニルフヱニル基、 4—メ トキシカルボニルフヱニル基、 2 —フルオロフェ ニル基、 3 —フルオロフヱニル基、 4 _フルオロフヱニル基、 2 —クロ口フエ二 ル基、 3 —クロロフヱニル基、 4ークロロフヱニル基、 2—ブロモフヱニル基、 3 —ブロモフエニル基、 4ーブロモフヱニル基、 2 — トリフルォロメチルフエ二 ル基、 3— トリフルォロメチルフヱニル基、 4 一 トリフルォロメチルフヱニル基、 2—二トロフヱニル基、 3—二トロフエニル基、 4一二トロフヱニル基、 2—ヒ ドロキシフヱニル基、 3—ヒ ドロキシフヱニル基、 4—ヒ ドロキシフヱニル基、 2 —ベンジルォキシフヱニル基、 3 —ベンジルォキシフヱニル基、 4 —ベンジル ォキシフエニル基、 2 —シァノフエ二ル基、 3 —シァノフエニル基、 4 一シァノ フエニル基、 2 —ァミノフエ二ル基、 3—ァミノフエニル基、 4 —ァミノフエ二 ル基、 2—ジメチルアミノフヱニル基、 3 —ジメチルァミノフエニル基、 4ージ メチルァミノフエニル基、 2—メ トキシカルボニルアミノフヱニル基、 3 —エト キシカルボニルァミノフエニル基、 4ーメ トキシカルボニルァミノフエ二ル基、 ピリジル基、 2 —メチルピリジル基、 3 —メチルピリジル基、 4 —メチルピリジ ル基、 2—メ トキシピリジル基、 3 —メ トキシピリジル基、 4 —メ トキシピリジ ル基、 2 —フルォロピリジル基、 3 —フルォロピリジル基、 4—フルォ口ピリジ ル基、 2 —クロ口ピリジル基、 3 —クロ口ピリジル基、 4 一クロ口ピリジル基、 2 — トリフルォロメチルピリジル基、 3 —トリフルォロメチルピリジル基、 4 一 トリフルォロメチルピリジル基、 2—ニトロピリジル基、 3 —ニトロピリジル基、 4一二トロピリジル基、 2 —ヒ ドロキシピリジル基、 3 —ヒ ドロキシピリジル基、 4ーヒ ドロキシピリジル基、 2 —ベンジルォキンピリジル基、 3—べンジルォキ シピリジル基、 4 —ベンジルォキシピリジル基、 2 —シァノピリジル基、 3—シ ァノピリジル基、 4 —シァノピリジル基、 2 —アミノビリジル基、 3 —アミノビ リジル基、 4 —アミノビリジル基、 2—ジメチルァミノピリジル基、 3 —ジメチ ルァミノピリジル基、 4 -ジメチルァミノピリジル基又は 2—チェニル基等であ り、 より好ましくはフヱニル基、 2—メチルフヱニル基、 3—メチルフヱニル基、 4ーメチルフヱニル基、 2—メ トキシフヱニル基、 3—メ トキシフヱニル基、 4 —メ トキシフヱニル基、 2 —カルボキシフヱニル基、 3 —カルボキシフヱニル基、 4 一カルボキシフヱニル基、 2 —メ トキシカルボニルフヱニル基、 3 —エトキシ カルボニルフヱニル基、 4ーメ トキシカルボニルフヱニル基、 2 —フルオロフェ ニル基、 3 —フルオロフヱニル基、 4 —フルオロフェニル基、 2 —クロ口フエ二 ル基、 3 —クロ口フエニル基、 4 —クロロフヱニル基、 2 _ブロモフエニル基、
3 —ブロモフヱニル基、 4 —ブロモフヱニル基、 2— トリフルォロメチルフエ二 ル基、 3— トリフルォロメチルフヱニル基、 4— トリフルォロメチルフヱニル基、 2—二トロフエニル基、 3 —ニトロフヱニル基、 4—ニトロフエニル基、 2 —ヒ ドロキシフエニル基、 3—ヒ ドロキシフヱニル基、 4ーヒ ドロキシフエニル基、 2 —ァミノフエ二ル基、 3—ァミノフエニル基、 4 —ァミノフエ二ル基、 2 —メ トキシカルボニルァミノフエニル基、 3—ェトキシカルボニルァミノフエニル基、
4 —メ トキシカルボニルァミノフエニル基、 2 —チェニル基等であり、 特に好ま しくはフエ二ル基、 2 —メチルフヱニル基、 3 —メチルフエニル基、 4 _メチル フエニル基、 2 —カルボキシフエ二ル基、 3 —カルボキシフヱニル基、 4 —カル ボキシフエニル基、 2—メ トキシカルボニルフヱニル基、 3 —エトキンカルボ二 ルフヱニル基、 4 —メ トキシカルボニルフエニル基、 2 —クロロフヱニル基、 3 —クロロフヱニル基、 4ークロロフヱニル基、 2 —ブロモフヱニル基、 3—ブロ モフエニル基、 4 一ブロモフエニル基、 2 —メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシ フエニル基、 4—メ トキシフヱニル基、 2—アミ ノフヱニル基、 3—ァミ ノフエ ニル基、 4ーァミ ノフエニル基、 2—メ トキシカルボニルァミノフエニル基、 3 —ェトキシカルボニルァミ ノフヱニル基、 4—メ トキシカルボニルァミ ノフエ二 ル基、 2—チェニル基等である。
R2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表すか、 あるい は R2 と R4 が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を 形成する。 好ましくは R2 は水素原子又は水酸基を表すか、 あるいは R2 と R4 が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を形成する。 よ り好ましくは R2 は水素原子を表すか、 又は R2 と R4 が一緒になってそれらが 結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を形成し、 特に好ましくは R2 は水素原 子である。
R3 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置 換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロァリ一ル基又は式：
- CR5 =CR6 R7 ， -OR18,
Figure imgf000056_0001
(ここで、 R5 、 R6 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基又は置換されてもよいァリール基であり、 R8 は水素原子、 低級ァ ルキル基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基又は 置換されてもよいへテロアリール基であり、 R9 及び R1Dは同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基 又はアミノ基であり、 R18は置換されてもよいァリール基であり、 Xは -( CH2 ) m 一、 -CO-. -COCH2 一、 — NH—、 -NHCH2 一、 -CH2 NH―、 -CH2 NHCO—、 -OCH2 ―、 一 (CH2 ) „ 0—又は 一 CH2 S—であり、 Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 置換されてもよい ァリ一ル基又は置換されてもよいへテロァリ一ル基であり、 mは 1〜4の整数で あり、 nは 1〜4の整数である。 ） から選ばれる基を表すが、 好ましくはフ 二 ル基、 2—メチルフヱニル基、 3—メチルフヱニル基、 4—メチルフヱニル基、 2—ェチルフヱニル基、 3—ェチルフヱニル基、 4—ェチルフヱニル基、 2— t e r t _ブチルフエニル基、 3― t e r t—ブチルフエニル基、 4— t e r t— ブチルフユ二ル基、 2—メ トキシフヱニル基、 3—メ トキシフヱニル基、 4—メ トキシフヱニル基、 2, 4—ジメ トキシフエ二ル基、 2, 5—ジメ トキシフエ二 ル基、 3， 4―ジメ トキシフエニル基、 3, 5―ジメ トキシフエ二ル基、 3, 4， 5― トリメ トキシフヱニル基、 2—エトキシフヱニル基、 3—エトキシフヱニル 基、 4—エトキンフエニル基、 2—ヒ ドロキシフヱニル基、 3—ヒ ドロキシフエ ニル基、 4―ヒ ドロキシフエニル基、 2， 4ージヒ ドロキシフエニル基、 2， 5 —ジヒ ドロキシフヱニル基、 3， 4―ジヒ ドロキシフエニル基、 3， 5—ジヒ ド 口キシフヱニル基、 2—カルボキシフヱニル基、 3—カルボキシフヱニル基、 4 —カルボキシフエニル基、 2—メ トキシカルボニルフヱニル基、 3—メ トキシカ ルボニルフヱニル基、 4ーメ トキシカルボニルフヱニル基、 2—フルオロフェニ ル基、 3—フルオロフヱニル基、 4一フルオロフヱニル基、 2， 4—ジフルォロ フエニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 3， 4―ジフルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロロフヱニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 2， 5—ジクロ口フエ二 ル基、 3， 4—ジクロロフヱニル基、 3， 5—ジクロロフェニル基、 2—ブロモ フエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 2—トリフルォロ メチルフヱニル基、 3— トリフルォロメチルフエニル基、 4— トリフルォロメチ ルフヱニル基、 2— トリフルォロメ トキシフヱニル基、 3— トリフルォロメ トキ シフエ二ル基、 4 _ トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 2—アミノフヱニル基、 3—ァミノフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 2 —メチルァミノフエニル基、
3 —メチルアミノフヱニル基、 4 一メチルアミノフヱニル基、 2—ジメチルアミ ノフエ二ル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2 —シァノフエニル基、 3 —シァノフエニル基、 4—シァノフエニル基、 2—二 トロフヱニル基、 3—二トロフヱニル基、 4—ニトロフエニル基、 3 —クロロー
4—メ トキシフェニル基、 3—クロ口一 5—メ トキシフヱニル基、 4 一クロロー 5—メ トキシフエ二ル基、 3， 5—ジクロロー 4—メ トキシフエ二ル基、 4 —ク ロロ一 2， 5 —ジメ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシー 3—二トロフエニル基、
2—メ トキシ一 4 —二トロフヱニル基、 2 —メ トキシー 5—二トロフエニル基、
3 —メ トキシ一 4 —ニトロフヱニル基、 3 —メ トキシ一 5—二卜ロフヱニル基、
4 —メ トキシ一 2 —二トロフヱニル基、 4 —メ トキシー 3—ニトロフヱニル基、 2 —ァセチルー 3—メ トキシフエ二ル基、 2—ァセチル _ 4—メ トキシフエ二ル 基、 5 —ァセチル— 2—メ トキシフエ二ル基、 3 —ァセチルー 4ーメ トキシフエ ニル基、 3—ァセチル一 5—メ トキシフエ二ル基、 3 , 4—メチレンジォキシフ ェニル基、 2—クロロー 4 , 5 —メチレンジォキシフヱニル基、 3 —クロ口一 4 ,
5 —メチレンジォキシフエニル基、 2 —ベンジルォキシフヱニル基、 3 —ベンジ ルォキシフヱニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、 3， 4ージベンジルォキ シフヱニル基、 3， 5 —ジベンジルォキシフエニル基、 2 _ホルミルアミノフエ ニル基、 3 —ホルミルアミノフヱニル基、 4 —ホルミルアミノフヱニル基、 2— ァセチルァミノフエニル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 4ーァセチルアミ ノフエ二ル基、 2—メチルスルホニルフエニル基、 3 —メチルスルホニルフエ二 ル基、 4 —メチルスルホニルフエニル基、 2—メチルスルホニルアミノフヱニル 基、 3—メチルスルホニルァミノフエニル基、 4—メチルスルホニルァミノフエ ニル基、 2 —ビス （メチルスルホニル） ァミノフエ二ル基、 3 —ビス （メチルス ルホニル） アミノフヱニル基、 4 _ビス （メチルスルホニル） アミノフヱニル基、 2 - ( 1 H—テトラゾール— 5 —ィル） フエニル基、 3— （ 1 H—テトラゾール 一 5—ィル） フヱニル基、 4— ( 1 H—テ卜ラゾール— 5 —ィル） フヱニル基、 2 — ( 1 —メチル— 1 H—テトラゾール一 5 —ィル） フヱニル基、 3 — ( 1 —メ チルー 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） フエニル基、 4一 （ 1 —メチルー 1 H— テトラゾ一ルー 5 —ィル） フエニル基、 2 — ( 1 _ェチル— 1 H—テトラゾール _ 5 —ィル） フエニル基、 3— ( 1—ェチル— 1 H—テ卜ラゾール— 5 —ィル） フエニル基、 4一 （ 1 —ェチルー 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） フヱニル基、 2 - ( 2—メチルー 2 H—テトラゾール一 5 —ィル） フエ二ル基、 3 — （2—メ チル— 2 H—テトラゾール— 5 —ィル） フヱニル基、 4— ( 2—メチルー 2 H— テ卜ラゾール— 5 —ィル） フヱニル基、 2 — ( 2—ェチルー 2 H—テトラゾ一ル — 5—ィル） フヱニル基、 3— ( 2 —ェチル _ 2 H—テトラゾール一 5 —ィル） フエニル基、 4一 （ 2—ェチル _ 2 H—テトラゾール— 5 —ィル） フエニル基、 2—フヱニルフエニル基、 3—フエニルフエニル基、 4—フヱニルフエニル基、 1 -ナフチル基、 2 —ナフチル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリ ジル基、 ピリジン一 1 一ォキシド基、 2 —メチルピリジル基、 3 —メチルピリジ ル基、 4ーメチルピリジル基、 2 —メ トキシピリジル基、 3—メ トキシピリジル 基、 4 —メ トキシピリジル基、 2—ヒ ドロキシピリジル基、 3 —ヒ ドロキシピリ ジル基、 4—ヒ ドロキンピリジル基、 2 —フルォロピリジル基、 3—フルォロピ リジル基、 4 —フルォ口ピリジル基、 2 —クロ口ピリジル基、 3 —クロ口ピリジ ル基、 4 —クロ口ピリジル基、 2 , 5—ジクロ口ピリジル基、 2， 6 —ジクロロ ピリジル基、 3， 5—ジクロロピリジル基、 4—トリフルォロメチルピリジル基、 4— トリフルォロメ トキシピリジル基、 2 —ニトロピリジル基、 3—二卜口ピリ ジル基、 4一二トロピリジル基、 2 —シァノピリジル基、 3 —シァノピリジル基、 4 一シァノピリジル基、 4 一アミノビリジル基、 4—ジメチルァミノピリジル基、 4 一ホルミルアミノビリジル基、 4—ァセチルァミノピリジル基、 4 —メタンス ルホニルァミノピリジル基、 4 一ビスメタンスルホニルァミノピリジル基、 チェ ニル基、 2 —メチルチェニル基、 3 —メチルチェニル基、 2， 3 —ジメチルチェ ニル基、 3， 4 —ジメチルチェニル基、 2 —クロ口チェニル基、 3 —クロ口チェ ニル基、 2， 3 —ジクロロチェニル基、 3， 4ージクロ口チェニル基、 イソォキ サゾリル基、 3—メチルイソォキサゾリル基、 4ーメチルイソォキサゾリル基、 5—メチルイソォキサゾリル基、 3， 4—ジメチルイソォキサゾリル基、 3， 5 —ジメチルイソォキサゾリル基、 4， 5—ジメチルイソォキサゾリル基、 3—ク ロロイソォキサゾリル基、 4 一クロロイソォキサゾリル基、 5—クロロイソォキ サゾリル基、 3， 4ージクロロイソォキサゾリル基、 3， 5 —ジクロロイソォキ サゾリル基、 4 , 5—ジクロロイソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチル チアゾリル基、 4 —メチルチアゾリル基、 5 —メチルチアゾリル基、 2， 4 —ジ メチルチアゾリル基、 2， 5—ジメチルチアゾリル基、 4， 5 —ジメチルチアゾ リル基、 2—クロ口チアゾリル基、 4一クロ口チアゾリル基、 5 —クロ口チアゾ リル基、 2 , 4—ジクロ口チアゾリル基、 2， 5—ジクロ口チアゾリル基、 4， 5 —ジクロロチアゾリル基、 ェテニル基、 1 —メチルェテニル基、 プロぺニル基、 2—フヱニルェテニル基、 1 —クロロェテニル基、 2—クロロェテニル基、 1， 2—ジクロロェテニル基、 2， 2—ジクロロェテニル基、 1， 2， 2—トリクロ 口ェテニノレ基、 1 一ブロモェテニノレ基、 2—ブロモェテニル基、 フヱニルヒ ドロ キシメチル基、 2—フエニル一 1 ーヒ ドロキシェチル基、 2 _ ( 2—メ トキシフ ェニル） 一 1 ーヒ ドロキシェチル基、 2— （ 3 —メ トキシフヱニル） 一 1 —ヒ ド ロキシェチル基、 2 _ ( 4 —メ 卜キシフヱニル） 一 1 —ヒ ドロキンェチル基、 ベ ンゾィル基、 2 —メチルベンゾィル基、 3 —メチルベンゾィル基、 4—メチルベ ンゾィル基、 2 —メ トキシベンゾィル基、 3—メ トキシベンゾィル基、 4ーメ ト キシベンゾィル基、 2， 3 —ジメ トキシベンゾィル基、 2， 4 —ジメ トキシベン ゾィル基、 2， 5—ジメ トキシベンゾィル基、 3 , 5—ジメ トキシベンゾィル基、 2 —フルォロベンゾィル基、 3 —フルォロベンゾィル基、 4 一フルォ口べンゾィ ノレ基、 2—クロ口べンゾィノレ基、 3—クロ口ベンゾィル基、 4 一クロ口べンゾィ ル基、 2—フエニル一 1 一ォキソェチル基、 2 — ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 i 一ォキソェチル基、 2 — （3—メ トキシフエ二ル） 一 1—ォキソェチル基、 2 — ( 4ーメ トキシフエニル） 一 1 一ォキソェチル基、 2 — ( 2， 3—ジメ トキシフ ェニル） _ 1 —ォキソェチル基、 2 — （2， 4ージメ トキシフエ二ル） 一 1 —ォ キソェチル基、 2 — ( 2， 5 —ジメ トキシフヱ二ル） 一 1 —ォキソェチル基、 2 一 （ 3， 5 —ジメ トキシフヱニル） 一 1 —ォキソェチル基、 （2—メ トキシフヱ ニル） （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） メチル基、 （3—メ トキシフヱニル）
( 2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） メチル基、 （4—メ トキシフエ二ル） （2 ーテトラヒ ドロビラニルォキシ） メチル基、 2 —フエニル一 1一 （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） ェチル基、 2 , 2—ジフヱニルェチル基、 2， 2—ビス （ 2 —メチルフエニル） ェチル基、 2， 2 —ビス （3 —メチルフエニル） ェチル基、 2， 2 —ビス （ 4 —メチルフエニル） ェチル基、 2， 2—ビス （2—メ トキシフ ェニル） ェチル基、 2， 2 —ビス （3 —メ トキシフエ二ル） ェチル基、 2， 2— ビス （ 4—メ トキシフヱニル） ェチル基、 3—インドリルメチル基、 4ーメ トキ シィンド一ルー 3—ィルメチル基、 5—メ トキシインドール一 3—ィルメチル基、 6—メ トキシインドールー 3—ィルメチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロブ チルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 ベンジル基、 フヱネチル基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 2—クロロフエノキシ基、 3 —クロロフヱノキシ基、 4 一クロ口 フヱノキシ基、 ベンジルォキン基、 フルォロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモ メチル基、 カルボキシ基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロ ポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 t e r t _ブトキシカルボニル基、 フエニルァミノカルボニル基、 2—メチルフヱニルァミノカルボニル基、 3 —メ チルフヱニルァミノカルボニル基、 4 —メチルフエニルァミノカルボニル基、 2 —メ トキシフヱニルァミノカルボニル基、 3—メ トキシフヱニルァミノカルボ二 ル基、 4ーメ トキシフエニルァミノカルボニル基、 2， 3—ジメ トキシフエ二ル ァミノカルボニル基、 2， 4ージメ トキシフヱニルァミノカルボニル基、 2， 5 ージメ トキシフヱニルァミノカルボニル基、 3， 4， 5—卜リメ トキシフエ二ル ァミノカルボニル基、 1 一ナフチルァミノカルボニル基、 2—ナフチルァミノ力 ルボニル基、 2—ピリジルァミノカルボニル基、 3—ピリジルァミノカルボニル 基、 4—ピリジルァミノカルボニル基、 シクロプロピルアミノカルボニル基、 シ クロブチルァミノカルボニル基、 シクロペンチルァミノカルボニル基、 シクロへ キシルァミノカルボニル基、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボ二 ル基、 プロピルアミノカルボニル基、 プチルァミノカルボニル基、 t e r t —ブ チルァミノカルボニル基、 フエニルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 フエニルアミ ノメチル基、 2 —メチルフエニルァミノメチル基、 3 —メチルフエニルアミノメ チル基、 4 —メチルフエニルァミノメチル基、 2—メ トキシフヱニルアミノメチ ル基、 3—メ トキシフヱニルァミノメチル基、 4ーメ トキシフエ二ルアミノメチ ル基、 2 , 3—ジメ トキシフエニルァミノメチル基、 2， 4—ジメ 卜キシフエ二 ルァミノメチル基、 2， 5 —ジメ トキシフエ二ルァミノメチル基、 2 —フルォロ フエニルァミノメチル基、 3—フルオロフヱニルァミノメチル基、 4 —フルォロ フエニルァミノメチル基、 2—クロロフヱニルァミノメチル基、 3 —クロロフヱ ニルァミノメチル基、 4 —クロ口フエニルァミノメチル基、 2 —ブロモフエニル アミノメチル基、 3—ブロモフヱニルァミノメチル基、 4—ブロモフエニルアミ ノメチル基、 2—フエノキシェチル基、 3—フヱノキシェチル基、 4ーフヱノキ シェチル基又はフヱニルチオメチル基であり、 より好ましくはフヱニル基、 2 — メチルフヱニル基、 3—メチルフヱニル基、 4 一メチルフエニル基、 4 一 t e r tーブチルフヱニル基、 4ーメ トキシフヱニル基、 2， 4 —ジメ トキシフヱニル 基、 2， 5 —ジメ トキシフヱニル基、 3， 4ージメ トキシフヱニル基、 3， 4 , 5— トリメ トキシフエニル基、 4—エトキンフヱニル基、 4ーヒ ドロキシフエ二 ル基、 3， 4ージヒドロキシフヱニル基、 2 _フルオロフヱニル基、 3 —フルォ 口フエニル基、 4 一フルオロフェニル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2， 5—ジフルオロフヱニル基、 3， 4—ジフルオロフヱニル基、 3， 5 —ジフルォ ロフヱニル基、 2—クロロフヱニル基、 3—クロロフヱニル基、 4 —クロ口フエ ニル基、 2—ブロモフエニル基、 3 —ブロモフエニル基、 4 一ブロモフエニル基、 2 — トリフルォロメチルフエニル基、 3— トリフルォロメチルフヱニル基、 4 一 トリフルォロメチルフエニル基、 4 一 トリフルォロメ トキシフヱニル基、 4ーァ ミノフヱニル基、 4—ジメチルアミノフヱニル基、 2—シァノフヱニル基、 3 — シァノフヱニル基、 4ーシァノフヱニル基、 2—二トロフヱニル基、 3—ニトロ フエニル基、 4 _ニトロフエニル基、 3—クロロー 4ーメ トキシフヱニル基、 3， 5 —ジクロロ一 4 —メ トキシフエニル基、 2—メ トキシ一 5 —二トロフヱニル基、 4—メ 卜キシ一 3 —二トロフヱニル基、 5—ァセチル一 2 —メ トキシフヱニル基、 3， 4—メチレンジォキシフヱニル基、 2—クロロー 4， 5—メチレンジォキシ フエニル基、 4—ベンジルォキシフエニル基、 3， 4—ジベンジルォキシフエ二 ル基、 4—ホルミルアミノフヱニル基、 4—ァセチルアミノフヱニル基、 4—メ チルスルホニルフヱニル基、 4—メチルスルホニルアミノフヱニル基、 4一ビス (メチルスルホニル） ァミノフエ二ル基、 2 — ( 1 H—テトラゾール— 5—ィル） フエニル基、 3 — ( 1 H—テトラゾ一ルー 5 —ィル） フエニル基、 4— ( 1 H- テトラゾール一 5 —ィル） フエニル基、 2 — （ 1 —メチルー 1 H—テトラゾ一ル — 5 —ィル） フヱニル基、 3— ( 1 —メチルー 1 H—テトラゾール— 5 —ィル） フエニル基、 4 — ( 1 —メチル一 1 H—テトラゾール— 5 —ィル） フヱニル基、 2 - ( 1 —ェチルー 1 H—テトラゾ一ル— 5—ィル） フエニル基、 3— ( 1 —ェ チル _ 1 H—テトラゾール— 5 —ィル） フヱニル基、 4一 （1 —ェチル— 1 H— テトラゾ一ルー 5—ィル） フエニル基、 2— （2 —メチルー 2 H—テトラゾール — 5 —ィル） フエニル基、 3 — （2—メチルー 2 H—テトラゾール— 5—ィル） フエニル基、 4 — ( 2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5 —ィル） フエニル基、 2— (2 —ェチルー 2 H—テ卜ラゾールー 5 —ィル） フヱニル基、 3 _ ( 2—ェ チルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） フエニル基、 4 — ( 2 —ェチルー 2 H— テトラゾ一ルー 5 —ィル） フヱニル基、 4 —フヱニルフヱニル基、 1 —ナフチル 基、 2—ナフチル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 ピリ ジン一 1 —ォキシド基、 2， 6 —ジクロロピリジン一 4 —ィル基、 3, 5—ジメ チルイソォキサゾリン一 3 —ィル基、 2—メチル _ 1， 3 —チアゾリンー 3 —ィ ル基、 2 _クロ口— 4—チェニル基、 ェテニル基、 1ーメチルェテニル基、 2— フエニルェテニル基、 1 —クロロェテニル基、 1 , 2—ジクロロェテニル基、 2， 2—ジクロロェテニル基、 1ーブロモェテニル基、 フヱニルヒ ドロキシメチル基、 2 —フヱニルー 1 ―ヒ ドロキシェチル基、 2— ( 2 —メ トキシフヱニル） 一 1 一 ヒ ドロキシェチル基、 ベンゾィル基、 2—メ トキシベンゾィル基、 4ーメ 卜キシ ベンゾィル基、 4—メチルベンゾィル基、 2， 5—ジメ トキシベンゾィル基、 4 —クロ口ベンゾィル基、 2 —フヱニルー 1 —ォキソェチル基、 2 — （2—メ トキ シフェニル） 一 1—ォキソェチル基、 2 — （2， 5 —ジメ トキシフエニル） 一 1 —ォキソェチル基、 （2 —メ トキシフヱニル） （ 2—テトラヒ ドロビラ二ルォキ シ） メチル基、 2—フエ二ルー 1 — ( 2 —テトラヒ ドロビラニルォキシ） ェチル 基、 2 , 2—ジフヱニルェチル基、 3—インドリルメチル基、 シクロプロピル基、 シクロへキシル基、 シクロへキシルメチル甚、 ベンジル基、 フヱネチル基、 エト キン基、 4ークロロフヱノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ブロモメチル基、 カルボ キシ基、 エトキンカルボニル基、 フヱニルァミノカルボニル基、 4 —メチルフエ ニルァミノカルボニル基、 2 —メ トキシフヱニルァミノカルボニル基、 2， 5 - ジメ トキシフエ二ルァミノカルボニル基、 3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ルァ ミノカルボニル基、 1 —ナフチルァミノカルボニル基、 3—ピリジルァミノカル ボニル基、 シクロへキシルァミノカルボニル基、 プロピルアミノカルボニル基、 フエニルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 フヱニルァミノメチル基、 4ーメチルフ ェニルァミノメチル基、 2—メ トキシフエ二ルァミノメチル基、 2， 5 —ジメ 卜 キンフエニルァミノメチル基、 3 —フルオロフヱニルァミノメチル基、 2 —フエ ノキシェチル基又はフヱニルチオメチル基であり、 特に好ましくはフヱニル基、 2—メチルフヱニル基、 3 —メチルフエニル基、 4 —メチルフヱニル基、 4 —メ トキシフエ二ル基、 2， 4 —ジメ トキシフエ二ル基、 3 , 4 —ジメ トキシフエ二 ル基、 3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4 一エトキシフヱニル基、 4ーヒ ドロキシフエニル基、 3 , 4—ジヒ ドロキシフ ニル基、 2—フルオロフェニル 基、 3—フルオロフヱニル基、 4 —フルオロフヱニル基、 2， 4 —ジフルオロフ ェニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 3， 4ージフルオロフヱニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 2 —クロ口フエ二ル基、 3 —クロ口フエ二ル基、 4 —クロロフヱニル基、 2—ブロモフヱニル基、 3 —ブロモフヱニル基、 4ーブロ モフヱニル基、 4 —ァミノフエ二ル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—シ ァノフヱニル基、 3—シァノフヱニル基、 4 一シァノフエニル基、 2—二トロフ ェニル基、 3—二トロフヱニル基、 4一二トロフヱニル基、 4 —ホルミノレアミノ フエニル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4—メチルスルホニルフヱニル基、 4—メチルスルホニルアミノフヱニル基、 4—ビス （メチルスルホニル） ァミノ フエニル基、 2 — （ 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） フヱニル基、 3 — ( 1 H - テトラゾールー 5 —ィル） フヱニル基、 4 — ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル基、 2 — ( 1 —メチル— 1 H—テトラゾ一ル— 5 —ィル） フヱニル基、 3— （ 1 ーメチルー 1 H—テトラゾール一 5 —ィル） フエニル基、 4一 （ 1 —メ チル一 1 H—テトラゾ一ル一 5 —ィル） フエニル基、 2— ( 2—メチルー 2 H— テトラゾール一 5 —ィル） フヱニル基、 3 — （ 2 —メチルー 2 H—テトラゾール — 5 —ィル） フエニル基、 4一 （2 _メチル一 2 H—テトラゾールー 5 —ィル） フェニル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基、 ピリジン一 1 —ォキシド基、 2， 6—ジクロ口ピリジン一 4ーィル基、 ェテニル基、 1 —メチ ルェテニル基、 2—フヱニルェテニル基、 1 —クロロェテニル基、 1 —ブロモェ テニル基、 1， 2—ジクロロェテニル基、 2， 2 —ジクロロェテニル基、 フエ二 ルヒ ドロキシメチル基、 2 —フエ二ルー 1ーヒ ドロキシェチル基、 2— ( 2 —メ トキシフヱニル） 一 1 —ヒ ドロキンェチル基、 ベンゾィル基、 2—メ トキシベン ゾィル基、 4—メ トキシベンゾィル基、 2， 5—ジメ トキシベンゾィル基、 4 — クロ口ベンゾィル基、 2 —フヱニルー 1 —ォキソェチル基、 2— ( 2 —メ トキシ フエニル） ― 1 —ォキソェチル基、 2 — ( 2， 5 —ジメ トキシフエ二ル） ― 1 一 ォキソェチル基、 2， 2—ジフエニルェチル基、 3—インドリルメチル基、 シク 口プロピル基、 シクロへキシル基、 シクロへキシルメチル基、 ベンジル基、 フエ ネチル基、 エトキシ基、 4ークロロフエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ブロモメ チル基、 カルボキン基、 エトキシカルボニル基、 フエニルァミノカルボニル基、 4 一メチルフエニルァミノカルボニル基、 2—メ トキシフヱニルァミノカルボ二 ル基、 2， 5 —ジメ トキシフヱニルァミノカルボニル基、 3 , 4， 5 — トリメ ト キシフヱニルァミノカルボニル基、 フヱニルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 フエ ニルァミノメチル基、 2 —メ トキシフヱニルァミノメチル基、 2， 5 —ジメ トキ シフヱニルァミノメチル基、 3—フルオロフヱニルァミノメチル基又はフヱニル チオメチル基である。
R 4 は水素原子又はハロゲン原子を表すが、 好ましくは水素原子である。
環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000066_0001
(ここで、 R ' 1及び R 1 2は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォ キシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル 基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又は ァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ） 、 低級アルケニル基、 ァラルキル基、 低級アルキル基で置換されたァラルキル基、 低級アルコキシ基、 二ト口基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状ァミノ基、 水 酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換され た力ルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 3及び R ' 4は、 同一又 は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級 アルキニル基、 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級 アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状ァ ミノカルボニル基、 カルボキン基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォ キシカルボニル基、 シクロアルキル基、 低級アルキルカルボニル基である。 ） を 表すが、 好ましくは
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
であり、 より好ましくは
Figure imgf000071_0001
ioro/z.6dr/xod ZZ9L IL6 ΟΛ\ HO2C 又は MeOCO
Figure imgf000072_0001
であり、 特に好ましくは
Figure imgf000073_0001
CI
Figure imgf000073_0002
である。
-V― W- は 一 C =C— , 一 C =N—又は 一 N =N—
I H
R19 R' 5
(ここで R! 5は低級アルキル基を表し、 R 19は水素原子又は低級アルキル基を表 す。 ） を表すが、 好ましくは
— C =N— 又は
R'5
(R15及び R19は前記と同様の意味を表す。 ） であり、 特に好ましくは
一 c =N- 5
(R 15は前記と同様の意味を表す。 ） である。
R5'および R52としては、 好ましくはR CI R51は水素原子、 置換されてもよいァリ ール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールァ
H C
ルキル基又は式：
Z
II
一 (CH2 ) b N (R55) CN (RS6) (R57) (3) 一 (CH2 ) b N (R55) CORa56 (4) 一 (CH2 ) b N (R55) COOR59 (6) ― (CH2 ) b CON (R61) (R62) (9) (b、 Z、 R55、 R56、 R a 5\ R5T、 R59、 R 6 '及び R 62は前記と同様の意味 を表す。 ) から選ばれる基を表し、 R52は水素原子又は一 COOR53を表すか （ R53は前記と同様の意味を表す。 ） 、 あるいは R5'と R5Zが一緒になつてそれら が結合する炭素原子とともに式：
Figure imgf000074_0001
(b' 、 R55及び R57は前記と同様の意味を表す。 ） で表されるスピロ環を形成 する基を表す。 次に、 本発明に係わる一般式 [Γ ] で表される トリァゼピン化合物の製造方 法を説明する。
製造法 1
ここでは一般式 [1' ] で表される化合物のうち
- V ^ W- 力く 一 C =N—
I
R15
(R15は前記と同様の意味を表す。 ） であり、 R2 及び R4 がともに水素原子で ある目的化合物 [Γ 一 1] の製造方法を示す。
t-Bu0C0NHNH2
(v) 第 Γ工程
又ほ + CHO-R3 NH2NHCH2-R3
ΝΗ2ΝΗ2·Η20
(ν，） (vi) (vii)
Figure imgf000076_0001
3工程
-R:
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
[Γ-lb]
第 1工程
公知の又は特開平 2— 2 5 6 6 8 1号公報， 米国特許第 4 1 4 4， 2 3 3号 明細書， Journal of Organometal i c Chemistry, 215j_ 139-150 (1981)， J. Org. Chem. , 56, 3750 (1991), Synthesis, 677 (1980)及びその引用文献， 特開昭 5 3 - 1 2 1 7 9 1号公報， Heterocycles, 31, 1241 (1990)，特開昭 6 4 - 8 5 9 7 8号公報に記載の方法によって得られるケトン化合物 （viii) (R1 、 Aはそれ ぞれ前記と同様の意味を表す。 ） をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ド 口フラン、 1， 4一ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 トルエン、 水等の 溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 チォホスゲン、 チォカルボニルジイ ミダゾ ール、 ジー 2—ピリジルチオカーボネート、 ジェチルチオ力ルバミルク口リ ド又 は二硫化炭素と反応させることにより、 化合物 （ix) (R1 、 Aはそれぞれ前記 と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この反応には、 上記の他にも一般的に用い られるイソチオシァネート合成法を用いることもできる。
第 1 ' 工程
この工程は、 第 2工程で用いるヒ ドラジン化合物 （vi i ) を調製するためのェ 程である。
カルバジン酸 t e r t —ブチル （ t e r t —ブトキシカルボニルヒ ドラジン） ( V ) 及びアルデヒ ド化合物 （vi ) ( R 3 は前記と同様の意味を表す。 ） を反応 させてできるシッフ塩基を、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム 炭素又はラネ一二ッゲル等の触媒を用いて接触還元に付す。 次いで塩酸等の酸を 用いて、 t e r t —ブトキシカルボ二ル基を脱保護することにより所望のヒ ドラ ジン化合物 （vi i ) ( R 3 は前記と同様の意味を表す。 ） 又はその塩が得られる c これらの反応に用いる溶媒としては、 反応に関与しないものなら如何なるもので もよく、 例えばメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 水、 酢酸等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。 又、 保護基としては t e r t 一ブトキシカルボニル基以外にも通常ァミノ基の保護基として用いられるもの なら如何なるものでもよく、 脱保護の方法も、 該保護基を脱保護するために通常 用いられる方法を行えばよい。 又、 t e r t—ブトキシカルボニルヒ ドラジンの 様な保護されたヒ ドラジンの代わりに、 ヒ ドラジン一水和物 （v， ) を用いるこ ともできる。 この場合、 脱保護の操作は行わなくてもよい。
第 2工程
第 1工程で得られる化合物 （i x) をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 メタノー ル、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 一ジォキサン、 アセトン、 酢酸ェチル、 水等の溶媒あるいはこれらの混合 溶媒中で、 第 1 ' 工程で得られたヒ ドラジン化合物 （vi i ) 又はその塩と氷冷下 乃至加熱下、 好ましくは氷冷下乃至室温で反応させることにより化合物 （X ) ( R ' 、 R 3 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 ヒ ドラジ ン化合物の塩を用いる場合は、 トリェチルァミ ン又は N， N—ジイソプロピルェ チルァミ ン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を加えることが望ま しい。
第 3工程
第 2工程で得られる化合物 （X) をメタノール、 エタノール、 n—プロパノー ル、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 塩酸、 硫酸又は臭化水素酸等 の無機酸若しくは P— トルエンスルホン酸又はトリフルォロ酢酸等の有機酸の存 在下で加熱することにより、 化合物 [II] (R' 、 R3 、 Aはそれぞれ前記と同 様の意味を表す。 ） 又はその塩が得られる。
又、 第 2工程で得られた化合物を単離することなく引き続き第 3工程を行うこ ともできる。
第 4工程
第 3工程で得られる化合物 [II] をテトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール等 の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 ヒ ドラジン又はその水和物と室温乃至加 熱下で反応させることにより、 化合物 （xi) (R1 、 R3 、 Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 5工程
第 4工程で得られる化合物 （xi) をベンゼン、 トルエン、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 R15— C (OE t) (R 15は前記同様の意味を表す。 ） で表されるオルソエステル類と、 加熱下、 好 ましくは加熱還流下で反応させることにより、 目的化合物 [ Γ — 1 ] (R1 、 R3 、 R Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この反応に おいて酢酸、 p - トルエンスルホン酸又はシリカゲル等の酸を加えることが好ま しい場合がある。
第 6工程
本工程及び次工程は、 化合物 [II] から別経路を経て目的化合物 [ Γ 一 1 ] を得る工程である。 第 3工程で得られる化合物 [ΙΠ を N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解又は懸濁し、 水素化ナ ト リウムを加える。 次いで
R16-H a 1 (R'6は低級アルキル基を表し、 H a 1はハロゲン原子を表す。 ） で表されるハロゲン化アルキルと反応させることにより、 化合物 [III] (R1 、
R3 、 R'\ Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 あるいは化 合物 [II] をアセトン、 メチルェチルケトン、 トルエン等の溶媒中、 或いはメタ ノール、 エタノール、 又はこれらと水との混合溶媒中、 炭酸ナトリウム又は炭酸 カリウム、 水酸化ナトリウム水溶液等の塩基存在下で R16— H a 1或いは
0
II
R16— 0— S— 0— R'6
II
0
(R16、 H a 1はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） と反応させてもよい。 第 7工程
第 6工程で得られる化合物 [III ] をエタノール、 n—プロパノール、 イソプ ロパノール、 n—ブタノール、 トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶 解又は懸濁し、
0
II
R, 5-C-NHNH2
(R 15は前記と同様の意味を表す。 ） を加えて、 加熱、 好ましくは加熱還流する ことにより、 化合物 [IV] (R1 、 R3 、 R15. Aはそれぞれ前記と同様の意味 を表す。 ） が得られる。 この場合、 酢酸、 p— トルエンスルホン酸又はトリフル ォロ酢酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。
第 7' 工程
第 6工程で得られる化合物 [III ] を、 エタノール、 n—プロパノール、 イソ プロパノール、 n—ブタノール、 トルエン等の溶媒に溶解又は懸濁し、
0
II
R15-C-NHNH2 (R 15は前記と同様の意味を表す。 ) を加えて、 加熱、 好ましくは 90°C〜110 °C 又はそれ以上の温度で反応させることにより、 目的化合物 [ Γ 一 1 ] (R' 、 R3 、 R 15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この場合も、 酢酸、 P― トルエンスルホン酸又はトリフルォロ酢酸等の酸を加えることが好ま しい。 またこれらの酸を化合物 [in ] に対し、 一当量以上加えると化合物
[ I ' 一 1 ] の塩を直接得ることができる。
第 7 " 工程
この工程は、 化合物 （xi) を得る別方法である。
化合物 [ΠΙ ] をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノ —ル、 n—ブタノ一ル等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 第 7工程で示し た
0
II
R15-C-NHNH2
の代わりにヒ ドラジンと反応させることにより、 化合物 （xi) が得られる。
第 8工程
第 7工程で得られる化合物 [IV] をベンゼン又はトルエン等の溶媒中で、 加熱、 好ましくは加熱還流することにより、 目的化合物 [ Γ 一 1 ] が得られる。 この 反応において、 酢酸、 p— トルエンスルホン酸又は塩酸等の酸を加えることが好 ましい場合がある。
第 9工程
本工程及び次工程は、 R2 、 が水素原子であり、 R3 が 4ーメ トキシフエ ニル基又は 3 , 4—ジメ トキシフヱニル基である化合物の
R2
- C -R3
R4
部分を置換する工程である。
化合物 [ 1 ' — 1 ] のうち R2 、 R4 が水素原子であり、 R3 が 4ーメ トキシ フエニル基又は 3， 4—ジメ トキシフヱニル基である化合物 [ I ' — l a] (反 応工程図中、 R' は水素原子又はメ トキシ基を表し、 R' 、 R'5、 Aは前記と同 様の意味を表す。 ） をクロ口ホルム、 1， 4一ジォキサン、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸又 は臭化水素酸等の強酸存在下で反応させることにより、 化合物 （xii)(R'、 R15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 又、 この反応においてフ ヱノール、 ァニソ一ル又はチオア二ソール等のベンジルカチォン捕捉剤を加える ことが好ましい場合がある。 この工程において酸に不安定な保護基の除去を同時 に実施することもできる。 例えば、 カルボン酸 t e r t—ブチルエステル化合物 (R1 で示されるァリ一ル基上の置換基が t e r t—ブトキシカルボニル基であ る化合物） をカルボン酸化合物 （R' で示されるァリール基上の置換基がカルボ キシ基である化合物） に変換することができる。 更にこの工程でアルコールを加 えることによって、 得られたカルボン酸化合物を、 反応に用いたアルコールとの エステルに変換することができる。
第 1 0工程の 1
第 9工程で得られる化合物 （xii ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトン、 メチルェチルケトン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 水素化ナ トリウム、 水素化力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナ卜リゥ ム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 リチウム ビス （トリメチルシリ ル） アミ ド、 リチウム ジイソプロピルアミ ド、 ソディウム アミ ド （ナトリウ ム アミ ド） 等の塩基存在下、 氷冷下乃至加熱下、 好ましくは氷冷下乃至室温で
R2
Hal-C-R3
R4
(H a 1はハロゲン原子を表し、 R2 、 R3 、 R4 はそれぞれ前記と同様の意味 を表す。 ） と反応させることにより、 目的化合物 [1' — 1 b] (R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R'5、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この 反応において、 反応させる
R2
Hal-C-R3
R4
の反応性及び安定性により、 用いる塩基を適宜選択し、 且つ場合によってはこれ ら塩基を適宜組み合わせて用いてもよい。
第 1 0工程の 2
第 1 0工程の 1で示した R2 及び R4 が水素原子である
R2
Hal-C-R3
R4
を用いて反応を行う時、 第 1 0工程の 1と同じ溶媒及び塩基を用いて空気 （酸素） 存在下で反応を行うと、 R2 が水酸基、 IT が水素原子である目的化合物
[Γ — l b] が製造されることもある。
第 1 0工程の 3
エドヮードらの方法 〔テトラへドロン レターズ、 3 1巻、 34 1 7頁 （1 9 90年） [Tetrahedron Lett,, 31, 3417(1990)] 〕 に従い、 化合物 （xii ) をテ トラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1， 4一ジォキサン又は N， N—ジメチ ルホルムアミ ド等の溶媒中で、 R3 R4 CHOH (R3 、 R4 はそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） で表されるアルコール化合物及びトリフエニルホスフィ ン と反応させる。 次いでその反応系中にジアルキルァゾジカルボキシレートを加え、 氷冷下乃至 40°C、 好ましくは室温又は 25 °Cで反応させることにより、 R2 が 水素原子を表す目的化合物 [Γ 一 l b] が得られる。
第 1 0工程の 4
化合物 （xii ) をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノ ール等の溶媒を用い、 ホルムアルデヒ ド水溶液及び用いた溶媒 （R3" CH2OH) (R3" は低級アルキル基を表す。 ） を試薬とし、 又はホルムアルデヒ ド水溶液 及び Υ' ΝΗ2 (Υ' は置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテ ロアリール基を表す。 ） と室温乃至加熱還流下で反応させることにより、 R2 及 び R4 が共に水素原子を表し、 R3 が低級アルコキシ基又は— ΝΗΥ' (Υ' は 前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [Γ 一 l b] が得られる。 第 1 0工程の 5
化合物 （xii)をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド又はテトラヒ ドロフラン、 無水ァセトニトリル等の溶媒中で、 必要に応じて水 酸化ナトリウム若しくは水酸化力リゥム等の無機塩基、 又はトリェチルアミ ン若 しくは N， N—ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基存在下で、 Y' NCO (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） で表されるイソシァネート化合物と反応さ せることにより、 R2 、 R4 が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに カルボ二ル基を形成し、 R3 がー ΝΗΥ' (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [ I ' 一 l b] が得られる。
第 1 0工程の 6
化合物 11)を1^， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド又はテ トラヒ ドロフラン等の溶媒中で、 水素化ナトリウム又は水素化力リウム等の塩基 存在下で
Figure imgf000084_0001
(R8 は前記と同様の意味を表す。 ） で表されるォキシラン化合物と反応させる ことにより、 R2 及び IT が共に水素原子を表し、 R3 が
OH
I
— CH-R8
(R8 は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [Γ 一 l b] が得 れる o 第 1 0工程の Ί
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R3 が
OR17 OR17
I 又は I
— CH- Y — CH - CH2 - Y
(R 17は水酸基の保護基を表し、 Yは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化 合物の該保護基を除去すれば、 R3 が
OH OH
I 又は I
— CH- Y — CH-CH2 一 Y
(Yは前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [ 1 ' 一 l b] が得ら れる。 水酸基の保護基としては通常用いられるものであれば如何なるものでもよ く、 例えばテトラヒ ドロビラ二ル基を用いた場合、 溶媒はメタノール、 エタノー ル、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォ キサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等反応に関与しないものなら如何なるも のでもよく、 試薬は p—トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム— p― トルエンスル ホン酸又はトリフルォロ酢酸等の有機酸、 あるいは塩酸、 硫酸又は臭化水素酸等 の無機酸を用いることができる。
第 1 0工程の 8
第 1 0工程の 6又は 7で得られる、 R3 力く
OH OH
I 又は I
— C H- Y — CH-CH2 - Y
で表される化合物を酢酸、 ピリジン、 ジクロロメタン、 水等の溶媒あるいはこれ らの混合溶媒中で、 三酸化クロム、 ピリジニゥムクロ口クロメート、 ピリジニゥ ムクロメ一ト、 ジヨーンズ試薬 （三酸化クロム、 硫酸混合物） 又はジメチルスル ホキシドと塩化ォキザリルより調製される酸化剤等の酸化剤による酸化反応に付 すことにより、 R3 が
0 0
II 又は II
— C - Y — C-CH2 一 Y (Yは前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [ Γ - 1 b] が得ら れる。
第 1 0工程の 9
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R3 が— C02 E t基で表される化合物 をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ド 口フラン、 1， 4—ジォキサン、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 水 酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基と反応させることにより、 R3 力く -C02 H基で表される目的化合物 [ Γ — l b] が得られる。
第 1 0工程の 1 0
第 1 0工程の 9で得られる、 R3 が— C02 H基で表される化合物を N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 テ トラヒ ドロフラン、 アセ トン、 ジクロロメタン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 トリエチルァミ ン又は N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン等の塩基存在下、 クロ口炭酸ェチル又はク ロロ炭酸イソブチル等のハロゲン化炭酸アルキル及び R9 NH2 (R8 は前記と 同様の意味を表す。 ） と反応させることにより、 R3 がー CONHR8 (R8 は 前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [ 1 ' — l b] が得られる。 或いは通常のペプチド結合形成方法に従い、 R3 がー CONHR8 である目的化 合物 [ Γ — l b] を得る （ 「ペプチド合成の基礎と実験」 、 泉屋信夫著、 丸善
(株） 、 1 9 8 5年） 。
第 1 0工程の 1 1
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R3 が— CH2 — H a 1基 （H a 1 はハ ロゲン原子を表す。 ） で表される化合物をエタノール、 ジクロロメタン、 N, N ージメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テ卜ラヒ ドロフラン、 水等の 溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミ ン又は N， N— ジイソプロピルェチルァミン、 ァニシジン、 ピリジン等の塩基の存在下又は非存 在下、 Υ' ΝΗ2 (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） 又は Y' SH (Υ' は前 記と同様の意味を表す。 ） と反応させることにより、 R 3 がー C H 2 N H Y' 基 (Y， は前記と同様の意味を表す。 ） 又は一 C H 2 S Y' 基 （Y， は前記と同様 の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [ Γ — l b ] が得られる。
第 1 0工程の 1 2
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R 3 が置換ァリール基又は置換へテロア リール基であって、 該置換基がニトロ基である化合物をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 1， 4一ジォキサン、 酢酸、 水等の溶媒 あるいはこれらの混合溶媒中で、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラ ジゥム黒又はラネ一ニッケル等の触媒存在下、 水素による接触還元に付すか、 前 記触媒存在下、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥム、 シクロへキセン又はシクロへキサジェ ンを用いる接触還元に付す。 又は前記溶媒中で、 水素化ホウ素ナトリウム又は水 素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる還元反応に付すことにより、 R 3 が置換 ァリール基又は置換へテロアリール基であって、 該置換基がアミノ基である目的 化合物 [ Γ 一 l b ] 又は該置換基がホルミルアミノ基である目的化合物 [ 1 ' 一 l b ] が得られる。 又、 場合によってはこれらの混合物が得られることもあり、 その場合は通常行われる分離方法を行えばよい。
第 1 0工程の 1 3
第 1 0工程の 1 2で得られる、 R 3 が置換ァリール基又は置換へテロアリール 基であって、 該置換基がアミノ基である化合物をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ピリジン、 エタノール、 アセ トン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 無水酢酸、 無水酢酸及びギ酸、 塩化ァセチル等のァシル化剤、 又は塩化メタンスルホニル等 のハロゲン化アルキルスルホニルと反応させることにより、 R 3 が置換ァリール 基又は置換へテロアリール基であって、 該置換基がアンルァミノ基、 アルキルス ルホニルァミノ基又はビス （アルキルスルホニル） アミノ基である目的化合物
[ I ' — l b ] が得られる。 又、 場合によってはトリェチルァミ ン、 N, N—ジ ィソプロピルェチルァミ ン等の塩基を加えることが好ましい。
第 1 0工程の 1 4 第 1 0工程の 1 2で得られる、 R 3 が置換ァリール基又は置換へテロアリール 基であって、 該置換基がアミノ基である化合物をメタノール、 エタノール、 n _ プロパノール、 イソプロパノール、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 ホルムアルデヒ ド水溶液存在下でパラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素又はパ ラジウム黒等を触媒として水素雰囲気下で還元反応に付すことにより、 R 3 が置 換ァリール基又は置換へテロァリール基であって、 該置換基がメチルァミノ基又 はジメチルァミノ基である目的化合物 [ Γ — l b ] が得られる。 又、 場合によ つてはこれらの混合物が得られることもあり、 その場合は通常行われる分離方法 を ί亍ぇばよい。
第 1 0工程の 1 5
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R 3 が置換ァリール基又は置換へテロア リール基であって、 該置換基がベンジルォキシ基である化合物をメタノール、 ェ タノール、 η—プロパノール、 イソプロパノール、 1， 4 _ジォキサン、 酢酸等 の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素 又はパラジウム黒等を触媒として、 水素雰囲気下で還元反応に付すか、 あるいは パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラジウム黒又はラネ一ニッケル等の 触媒存在下、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥム、 シクロへキセン又はシクロへキサジェン を用いる接触還元に付すことにより、 R 3 が置換ァリール基又は置換へテロァリ ール基であって、 該置換基が水酸基である目的化合物 [ Γ — l b ] が得られる。 該置換基がジベンジルォキン基の場合は上記の反応により対応するカテコール化 合物を得る。
第 1 0工程の 1 6
第 1 0工程の 1 5で得られる、 R 3 が置換ァリール基又は置換へテロアリール 基であって、 該置換基が水酸基である化合物をテトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ 一テル又は 1 , 4一ジォキサン等の溶媒中で、 ジァゾメタン又はジァゾェタン等 のジァゾアルカンと反応させることにより、 R 3 が置換ァリール基又は置換へテ ロアリール基であって、 該置換基が低級アルコキシ基である目的化合物 [ 1 ' 一 1 b] が得られる。
第 1 0工程の 1 7
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R3 がピリジル基である化合物をジクロ ロメタン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 酢酸ェチル、 へキサン、 ジォキサン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 m—クロ口過安 息香酸、 過酢酸等の過酸または過酸化水素で酸化することにより、 R3 がピリジ ン— 1一ォキシド基である目的化合物 [ I ' — l b] が得られる。
第 1 0工程の 1 8
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R1 が置換ァリール基であって、 該置換 基が低級アルコキシカルボニル基である化合物を、 Protective Groups in Organ ic Synthesis (John Wiley & Sons Inc. (1991))に記載の方法に従い、 1, 4一 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニト リル、 アセ トン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール等の溶媒中、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の塩基の存在下、 0°C〜1 0 0°Cの温度範囲、 好ましくは 0°Cから室温の範囲で反応させ、 脱保護すること により、 低級アルコキシカルボ二ル基をカルボキシ基に変換して、 R1 が置換ァ リール基であって、 該置換基がカルボキシ基である目的化合物 [ 1 ' 一 l b] が 得られる。
あるいは、 上記反応を上記文献に従い、 上記溶媒中、 塩酸、 硫酸等の無機酸を 用いて脱保護することもできる。
第 1 0工程の 1 9
第 1 0工程の 1 8で得られた R1 が置換ァリール基であって、 該置換基がカル ボキシ基である化合物を、 T. Shioiri等の方法 [Journal of American Chemical Society, 94, 6203 (1972)]に従い、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 t e r t—ブタノール等の溶媒中、 トリェチルァミ ン等の有機塩基の存在下、 ジ フヱニルリン酸アジドを用いて、 改良クルチウス反応に付すことにより、 R1 が 置換ァリ一ル基であって、 該置換基がアルコキシカルボニルァミノ基である目的 化合物 [ Γ — l b] が得られる。
第 1 0工程の 2 0
第 1 0工程の 1 9で得られた R' が置換ァリール基であって、 該置換基がアル コキシカルボニルァミノ基であるィ匕合物を、 Protective Groups in Organic Syn thesis (John Wiley & Sons Inc. (1991))に記載の方法に従い、 メタノール、 ェ タノール、 プロパノール、 ブタノール、 1， 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テ卜ラヒ ドロフラン等の溶媒中、 又はそれらと水の 混合溶媒中、 塩酸、 臭化水素酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸の存在下、 室温 乃至加温下で脱保護することにより、 R1 が置換ァリール基であって、 該置換基 がァミノ基である目的化合物 [ Γ — l b] が得られる。
第 1 0工程の 2 1
第 1 0工程の 2 0で得られた R1 が置換ァリール基であって、 該置換基がアミ ノ基である化合物を、 Oxidations in Organic Chemistry (American Chemical Society (1990)) に記載の方法に従い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 酢酸等の溶媒中、 過ホウ酸ナ トリウム等の酸化 剤を用いて酸化することにより、 R' が置換ァリール基であって、 該置換基が二 トロ基である目的化合物 [ Γ 一 l b] が得られる。
第 1 0工程の 2 2
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R2 、 R4 が水素原子であり、 R3 が置 換フ cニル基であって、 該置換基がシァノ基である化合物から、 Journal of Med icinal Chemistry, 27, 1565 (1984) に記載の方法、 又は K. Raman等の方法 [J. Heterocycl. Chem. 17- U37 (1980)]に従って、 1， 4 ジォキサン、 ジェチル エーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テ トラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチル ホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ 卜二ト リル、 アセ トン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等の溶媒中、 塩化アンモニゥ厶、 塩酸、 酢酸等の酸の存在下、 アジ化ナトリウムと反応させることにより、 R3 が置換フ ニニル基であって、 該置換基がテトラゾリル基である目的化合物 [1' 一 l b] が得られる。
第 1 0工程の 23
第 1 0工程の 2 2で得られた R3 が置換フヱニル基であって、 該置換基がテト ラゾリル基である化合物を、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 メタノー ル、 エタノール、 プロパノール等の溶媒中で、 ジァゾメタン等のジァゾアルカン と反応させることにより、 R3 が置換フヱニル基であって、 該置換基がアルキル テトラゾリル基である目的化合物 [I' _ l b] が得られる。
第 1 0工程の 24
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R2 及び R4 が水素原子であり、 R3 が 低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボ ニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキンカルボニル基等） で置換されたフエ ニル基である化合物を、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロ パノール、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 水等の溶媒あるいはこれ らの混合溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の塩 基と反応させることにより、 R2 及び R4 が水素原子であり、 R3 がカルボキシ 基で置換されたフヱニル基である目的化合物 [ — l b] が得られる。
製造法 2
ここでは製造法 1で示した製造方法の別方法による目的化合物 [1' 一 2] の 製造方法を示す。
Figure imgf000092_0001
(vi i i) (xiii) 第 13工程
第 15工程
Figure imgf000092_0002
^= N N
R1
(xvi i) (xvi i i)
第 17工程
Figure imgf000092_0003
(xii) [I' -2] 第 1 1工程
化合物 （viii) をジエチレングリコール、 エチレングリコールモノメチルエー テル、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で、 ヒ ドラジンと加熱下、 好ましくは 1 5 0°C以上で反応させることにより、 化合物 (xiii) (R' 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 1 2工程 第 1 1工程で得られる化合物 （xiii) をジエチレングリ コール、 エチレングリ コールモノメチルエーテル、 ジメチルスルホキシ ド、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の塩 基存在下で加熱、 好ましくは 8 0°C〜 1 5 0°Cで反応させることにより、 化合物
(xiv ) (R1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 1 3工程
第 1 2工程で得られる化合物 （xiv ) 及びトリエチルオルソホルメー ト等のト リ低級アルキルオルソホルメ一卜を加熱下、 好ましくは 1 0 0〜 1 5 0 °Cで反応 させる。 次いで、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノー ル等の溶媒中で、 Rl 5CONHNH2 (R 15は前記と同様の意味を表す。 ） で表 されるァシルヒ ドラジド化合物と好ましくは室温で反応させることにより、 化合 物 （XV) (R 1 、 RI S、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 第 1 4工程
第 1 3工程で得られる化合物 （XV) をジエチレングリコールジメチルエーテル、 エチレングリ コールモノメチルエーテル、 ジメチルスルホキシ ド、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 ピリジン、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 加熟 下、 好ましくは加熱還流下で反応させることにより、 化合物 （xvi) (R1 、 R15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 1 5工程
第 1 4工程で得られる化合物 （χνί ) を酢酸、 ピリジン、 ジクロロメタン、 水 等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 三酸化クロム、 ピリジニゥムクロロク 口メート、 ジヨーンズ試薬等の酸化剤による酸化反応に付すことにより、 化合物 (xvii) (R1 、 Rl 5、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 第 1 6工程
化合物 （xvii) を四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジク ロロェタン等の溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で、 N—プロモコハク 酸イミ ド、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—ョードコハク酸イミ ド、 四臭化炭素 等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより化合物 （xviii ) (R1 、 R15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 Ha 1はハロゲン原子を表す。 ） が得られる。
第 1 7工程
化合物 （xviii ) をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパ ノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢酸リチウム等の弱塩基存在下、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で硫酸ヒ ドラジ ンと反応させることにより化合物 （xii ) (R' 、 R15、 Aはそれぞれ前記と同 様の意味を表す。 ） が得られる。 この化合物は第 1 0工程に示した方法を用いる ことにより、 目的化合物 [Γ 一 2] (R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R'5、 Aはそ れぞれ前記と同様の意味を表す。 ） に導く ことができる。
製造法 3
ここでは製造法 1及び製造法 2で示した製造方法とは別の製造方法による目的 化合物 [Γ 一 3] の新規製造方法を示す。
Figure imgf000095_0001
第 20工程 第 21工程
Figure imgf000095_0002
(xxi) (xxi i) 22工程
Figure imgf000095_0003
(xxi i i) [II]
R:
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
第 1 8工程
化合物 （viii) をメタノール、 エタノール、 n プロパノール、 イソプロパノ ール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 p トルエンスルホン酸存在下、 加熱下、 好ましくは加熱還流下でカルバジン酸メチルと反応させることにより、 化合物 （xix ) (R1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 第 1 9工程
第 1 8工程で得られる化合物 （xix ) をジメチルスルホキシド、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド等の溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で反応を行うこ とにより、 化合物 （XX) (R1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) が得 れる o
第 1 8 ' 工程
この工程は、 第 1 8工程及び第 1 9工程を一段階で行う工程である。
化合物 （viii) をジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の 溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下でカルバジン酸メチルと反応させるこ とにより、 化合物 （XX) が得られる。
第 20工程
この工程は、 化合物 （XX) の卜リアゼピン環の 1位窒素原子を選択的に保護す る工程であり、 選択的に保護できる保護基であればいかなる保護基でもよいが、 例えばメ トキシメチル基を用いて保護を行う方法を示す。
第 1 9工程又は第 1 8' 工程で得られる化合物 （XX) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基存在下で、 クロ口 メチルメチルエーテルと反応させることにより、 化合物 （xxi ) (R1 、 Αはそ れぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 2 1工程
第 20工程で得られる化合物 （xxi ) を第 1 0工程の 1で示した方法に従って
R2
I
Hal - C - R3
I
R4
(R2 、 R3 、 R4 、 Ha 1はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） を反応させ ることにより、 化合物 （xxii) (R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 22工程
この工程は、 化合物 （xxii) のトリァゼピン環の 1位窒素原子の保護基を除去 する工程であり、 該保護基を除去するために通常用いられる方法を行えばよく、 例えばメ トキシメチル基の脱保護の方法を示す。
第 2 1工程で得られる化合物 （xxii) をメタノール、 エタノール、 n—プロパ ノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 水等の 溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢 酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の酸存在下で反応を行うことにより、 化合 物 （xxiii ) (R1 、 R2 、 R3 、 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す 。 ） が得られる。
第 23工程
第 22工程で得られる化合物 （xxiii ) をジエチレングリコール、 ジエチレン グリコールジメチルェ一テル、 エチレングリコールモノメチルエーテル、 ジメチ ルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウムの存在下或いは非存在下、 五硫化二リン、 ローソン試薬等のチ オン化剤と反応させることにより、 化合物 [II] (R1 、 R2 、 R3 、 R< 、 A はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この化合物 [II] は、 第 4 工程及び第 5工程、 又は第 6工程、 第 7工程及び第 8工程、 さらに必要に応じて 第 9工程及び第 1 0工程に示した方法を用いることにより、 目的化合物 [Γ — 3] (R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） に導くことができる。
製造法 4
ここでは一般式 [I ] で表される化合物のうち
—V— W- が _ N = N—
で表される目的化合物 [1' -4] の製造方法を示す c
Figure imgf000099_0001
第 25工程
Figure imgf000099_0002
第 2 4工程
第 6工程で得られる化合物 [ΙΠ ] 又はその塩をメタノール、 エタノール、 η 一プロパノール、 イソプロパノール等の溶媒中で、 室温乃至加熱還流下でヒ ドラ ジン又はその水和物と反応させることにより、 化合物 （xxiv)(R'、 R2、 R3、 R4 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 2 5工程
第 2 4工程で得られる化合物 （xxiv) 又はその塩を水等の溶媒中で、 氷冷下乃 至室温、 好ましくは 0 ° (：〜 1 0 °Cで塩酸又は酢酸等の酸存在下、 亜硝酸ナトリゥ ムと反応させることにより、 目的化合物 [1' 一 4] (R' 、 R2 、 R3 、 R4 . Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 製造法 5
ここでは一般式 [1' ] で表される化合物のうち
一 V w一 力く — c =c一
I H
R19
(R'gは前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 [Γ 5] の製造 方法を示す。
R1 R'
Figure imgf000100_0001
第 26工程
第 6工程で得られる化合物 [IH ] 又はその塩をジエチレングリコール、 ェチ レングリコールモノメチルエーテル、 2—エトキンエタノール等の溶媒中で、 加 熱下、 好ましくは加熱還流下でァミノァセトアルデヒ ドジメチルァセタール等の アミノケトンジアルキルァセタールと反応させることにより、 化合物（xxv)(R2' は低級アルキル基を表し、 R1 R2 R3 IT R19 Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。 この反応において、 酢酸、 塩酸、 p— トルェ ンスルホン酸又は卜リフルォロ酢酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。 第 27工程
第 26工程で得られる化合物 （XXV ) 又はその塩を 1 , 4一ジォキサン、 酢酸、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で塩 酸、 硫酸、 臭化水素酸等の強酸と反応させることにより、 目的化合物 [1' 一 5] (R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R19、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が 得られる。
本発明に係わる一般式 [Γ' ] で表されるジァゼピン化合物は、 国際公開番号 WO 93 / 07 1 29に記載の方法と同様にして製造することができる。
かく して得られた一般式 [I] で示される本発明化合物は優れたサイ トカイン 産生抑制作用を有し、 サイ ト力イン産生抑制薬、 特に I L— 6、 TNF— 、 I L— 8、 I F N r . I L一 2、 GM—C S Fの産生抑制薬として有用である。 特 に一般式 [I] で示される本発明化合物は優れた抗炎症作用を有し、 抗炎症薬と して有用である。 本発明化合物をサイ トカイン産生抑制薬、 抗炎症薬として用い る場合、 通常全身的、 あるいは局所的に、 経口または非経口で投与される。
本発明において、 サイ ト力インには I L一 6、 TNF— 、 I L— 8、 I FN 7、 I L— 2、 GM— C S Fなどが含まれる。 サイ ト力インの産生異常による疾 患としては、 慢性炎症性疾患、 自己免疫疾患、 ウィルス性疾患、 癌などが挙げら れる。 具体的には、 慢性関節リウマチ及び S L Eのような自己免疫疾患、 心房内 粘液腫、 キャッスルマン病、 ミエローマ、 レンネルト Tリ ンパ腫、 メサンギゥム 増殖性腎炎、 末期癌及び A I DSで起こる悪液質、 成人呼吸促進症候群 （ARD S) 、 ウィルス性肝炎のようなウィルス感染症、 急性心筋梗塞、 痛風、 乾癬、 喘 息、 劇症肝炎、 悪性腫瘍などが挙げられる。 本発明のサイ トカイン産生抑制薬は、 上記サイ トカイン産生異常による疾患の予防及び Z又は治療の目的で使用するこ とができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常成人ひとり当たり 0. 0 1 mg〜 1 00 mgの範囲で、 1日 1回から数回、 経口あるいは非経口投与される。
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤等の剤形に製剤化することができる。 このような固体組成物においては、 —つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 分散剤又は 吸着剤等、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 微晶性セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム又は無水ゲイ酸末等と混合される。 又、 組成物は常法に従って、 希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、 必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース又はヒ ドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは 腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、 又 2以上の層で皮膜してもよい。 さ らに、 ゼラチン又はェチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。 経口投与のための液体組成物にする場合は、 製薬上許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形に製剤化することができる。 用い る希釈剤としては、 例えば精製水、 エタノール、 植物油又は乳化剤等がある。 又、 この組成物は希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤又は防腐 剤等のような捕助剤を混合させてもよい。
非経口のための注射剤に調製する場合は、 無菌の水性若しくは非水性の溶媒、 可溶化剤、 懸濁化剤又は乳化剤を用いる。 水性の溶媒、 可溶化剤、 懸濁化剤とし ては例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 シクロデキストリン及びその誘導体、 トリエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 モノエタノールァミ ン、 トリェチ ルアミン等の有機アミン類あるいは無機アル力リ溶液等がある。 非水性の溶媒と しては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコールあるいはオリー ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。 又、 可溶化剤として、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 庶糖脂肪酸エステル 等の界面活性剤 （混合ミセル形成） 、 又はレシチンあるいは水添レシチン （リポ ソーム形成） 等も用いられる。 又、 植物油等の非水性の溶媒と、 レシチン、 ポリ ォキシェチレン硬化ヒマシ油又はポリォキシェチレンポリオキシプロピレングリ コール等から成るェマルジョン製剤にすることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 一つまたはそれ以上の活性物質 を含み、 それ自体公知の方法により処方される外用液剤、 軟膏のような塗布剤、 座剤又はべッサリ一等にしてもよい。
実施例
本発明に係る一般式 [ I ] で示される化合物及びその製造方法を、 以下の参考 例、 合成例、 実施例によって具体的に説明する。 なお、 参考例、 合成例、 実施例 及び表中で使用する略号は以下の意味を示す。
M e メチル
E t ェチル
P r プロピル
t - B u t e r t · ブチル
A c ァセチル
参考例 1 (第 Γ 工程）
3 , 4ージメ トキシベンジルヒ ドラジン 塩酸塩 t-BuO-
Figure imgf000103_0001
カルバジン酸 t e r t—ブチル（59. 65g)及び 3， 4—ジメ トキシベンズアルデ ヒド（75g) をエタノール（1. 31 )に溶解し、 酢酸（77ml )及び 1 0 %パラジウム炭素 (1. 5g)を加えて、 水素雰囲気下 1気圧で激しく攪拌しながら接触還元を 2日間行 つた。 触媒を濾別後、 濾液を減圧濃縮して得られた油状物にァニソール（54ml)及 び 1， 4 —ジォキサン（100ml ) を加えた。 これを氷浴で冷却し、 4規定塩化水素 一ジォキサン溶液（360ml ) を加えた後、 氷冷下で 1時間、 室温で 4時間攪拌した c 反応終了後、 ジェチルエーテル（800ml ) をゆっくり加え、 析出した粘調な固体を 濾取した。 この固体を、 5 0 °Cに加温したメタノール（1. 51 )に溶解後、 約半量に 濃縮すると結晶が析出した。 これを濾取し、 冷メタノール、 次いでジェチルエー
I 0 1 テルで洗浄後、 乾燥することにより、 表記化合物（57. 8g) を無色針状晶として得 た。
融点 1 7 8〜 1 8 0 °C
参考例 2 (第 1 ' 工程）
3 —ピリジルメチルヒ ドラジン 2塩酸塩 t-BuO-
Figure imgf000104_0001
カルバジン酸 t e r t一ブチル（13. 22g)、 3 _ピリ ジンカルボキシアルデヒ ド (9. 44ml )及び酢酸（11. 5ml )をメタノール（230ml ) に氷冷下溶解し、 室温で I時間 攪拌した。 反応器内部をアルゴンガスで置換した後、 同様にアルゴンガス雰囲気 下で適量のメタノールに懸濁した 1 0 %パラジウム炭素（l. Og)を加えた。 反応器 内部を水素で置換した後、 激しく攪拌しながら接触還元を 2日間行った。 触媒を 濾去して得られた濾液 （1. 7 リ ッ トル） （約 0. 93mo l 含有） とァニソール 101ml (0. 93mol ) を混合し、 氷冷した。 この混合物に 4N—塩酸 Zジォキサン溶液 （0. 93 リッ トル） を氷冷攪拌しつつ加え、 その後 5 0 °Cで 1時間、 6 0 °Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄 後、 減圧下乾燥することにより表記化合物（8. 68g) を淡黄色針状結晶として得た c 融点 1 8 9〜 1 9 1 °C
Ή NMR(300MHz, 5 ppm, DMS0-d6 )
4. 27(2H, s), 8. 03( 1H, dd, J=7. 8 and 5. 7Hz)， 8. 55 ( 1H, d, J=7. 8Hz), 8. 86(1H, d, J =5. 7Hz), 8. 91 (lH，s)
参考例 3、 4 (第 1 ' 工程）
参考例 1 と同様にして、 カルバジン酸 t e r t一ブチル及び 4ーメ トキシベン ズアルデヒ ドより参考例 3の化合物を、 参考例 2と同様にして、 カルバジン酸 t e r t一ブチル及び 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ドより参考例 4の化合物を 得た。 これらを表 1に示した。 表 1
Figure imgf000105_0002
参考例 5 (第 1工程）
2 - ( 4 —クロ口べンゾィル） フヱニルイソチオシァネート
Figure imgf000105_0001
米国特許第 4， 1 4 4， 2 3 3号明細書記載の方法に従って、 チォホスゲン（2 2. 6ml )及び 2 —アミノフヱニル 4ークロロフヱニル ケトン（62. 6g) (東京化 成社製） より、 表記化合物（74. lg) を黄色結晶として得た。
融点 8 0〜 8 2 °C
質量分析 （低分解能） 2 7 4 . 1
参考例 6〜 1 5 (第 1工程）
参考例 5と同様にして、 2 —アミノフヱニル フヱニル ケトンより参考例 6 の化合物を、 2 アミノー 5—クロ口フエニル フエニル ケトンより参考例 7 の化合物を、 2 アミノー 4ーメチルフヱニル フエニル ケトンより参考例 8 の化合物を、 2 アミノー 5—二トロフヱニル フエニル ケトンより参考例 9 の化合物を、 2 アミノフヱニル 4 —メチルフエニル ケトンより参考例 1 0 の化合物を、 2 アミノー 5 —クロ口フエニル 2—クロ口フエニル ケトンよ り参考例 1 1の化合物を、 2 —アミノー 4 —メチルフヱニル 4—クロロフヱ二 ル ケトンより参考例 1 2の化合物を、 2—アミノフヱニル 4 一ブロモフエ二 ル ケトンより参考例 1 3の化合物を、 4一 （2—ァミノべンゾィル） 安息香酸 t e r t—プチルエステルより参考例 1 4の化合物を、 2 —アミノビリジン— 3—ィル 4ークロロフヱニル ケトンより参考例 1 5の化合物を得た。 これら を表 2、 3に示した。
表 2
Figure imgf000107_0001
表 3
Figure imgf000108_0001
参考例 1 6 (第 1工程）
3 — （ 4—クロ口べンゾィル） 4 , 5 —ジメチルチオフェン一 2 —イソチォ シァネート
Figure imgf000109_0001
特開平 2— 2 5 6 6 8 1号公報記載の方法で得られた 2 —アミノー 3 — ( 4 - クロ口べンゾィル） 一 4 , 5 —ジメチルチオフヱン（lg)とチォホスゲン（316 z 1 ) より参考例 5と同様にして表記化合物（1. 16g) を粗油状物として得た。
参考例 1 7〜 2 2
参考例 1 6と同様にして、 2 —アミノー 3— （4 一クロ口べンゾィル） 一 5 — ェチルチオフヱンより参考例 1 7の化合物を、 2—ァミノ— 3 —ベンゾィル— 5 —メチルチオフヱンより参考例 1 8の化合物を、 2 —アミノー 3 —ベンゾィルー 4， 5 —ジメチルチオフェンより参考例 1 9の化合物を、 2—アミノー 3—ベン ゾィルー 5—ェチルチオフヱンより参考例 2 0の化合物を、 2 —アミノー 3 — ( 4 —メ トキシベンゾィル） 一 4 , 5 一ジメチルチオフエンより参考例 2 1の化合 物を、 2—ァミノ一 3 — ( 2—クロ口べンゾィル） 一 4 , 5 —ジメチルチオフエ ンより参考例 2 2の化合物を得た。 これらを表 4、 5に示した。
表 4
Figure imgf000110_0001
表 5
Figure imgf000111_0001
参考例 2 3 (第 2工程）
N - [ 2 - ( 4—クロ口べンゾィル） フヱニル] ー 1 ( 3， 4ージメ トキシ ベンジル） ヒ ドラジンカルボチォアミ ド
Figure imgf000112_0001
参考例 1で得られた 3， 4 —ジメ トキシベンジルヒ ドラジン 塩酸塩（22. 99g) をメタノール（460ml ) に溶解し、 氷冷した後トリエチルァミン（14. 8ml)を 5分間 で滴下した。 この反応混合物に、 参考例 5で得られた 2— （4—クロ口べンゾィ ル） フヱニルイソチオシァネート（24. 2g) のテトラヒ ドロフラン（240ml ) 溶液を 氷冷して加え、 氷冷下で 1 5分、 室温で 4 0分間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を 減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン（500ml ) に溶解し、 水で 2回洗浄し た。 有機眉を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を ジェチルエーテルより結晶化して、 表記化合物（34. 7g) を淡黄色針状晶として得 た。
融点 1 6 2〜 1 6 6 °C
参考例 2 4〜 3 3 (第 2工程）
参考例 2 3と同様にして、 参考例 3の化合物及び参考例 6の化合物より参考例 2 4の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 5の化合物より参考例 2 5の化合 物を、 参考例 3の化合物及び参考例 7の化合物より参考例 2 6の化合物を、 参考 例 3の化合物及び参考例 9の化合物より参考例 2 7の化合物を、 参考例 3の化合 物及び参考例 1 0の化合物より参考例 2 8の化合物を、 参考例 3の化合物及び参 考例 1 1の化合物より参考例 2 9の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 2 の化合物より参考例 3 0の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 3の化合物 より参考例 3 1の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 4の化合物より参考 例 3 2の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 5の化合物より参考例 3 3の 化合物を得た。 これらを表 6〜表 9に示した。 表 6
Figure imgf000113_0001
表 7
Figure imgf000114_0001
表 8
Figure imgf000115_0001
表 9
Figure imgf000116_0001
参考例 3 4 (第 2工程）
N- [2— （4—クロ口べンゾィル） フヱニル] - 1 - (ピリジン一 3—ィル メチル） ヒ ドラジンカルボチオアミ ド
Figure imgf000117_0001
参考例 2で得られた 3—ピリジルメチルヒ ドラジン 2塩酸塩（11.8g) を水（2 5ml)に溶解し、 炭酸水素ナトリウム（10.08g) を加えた後、 氷冷した。 この溶液 に、 参考例 5で得られた 2— (4—クロ口べンゾィル） フヱニルイソチオシァネ ート（16.4g) のテトラヒ ドロフラン（30ml)溶液を氷冷してから加え、 氷冷下 3 0 分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 エタノール（30ml)を加え、 析出した結晶を 濾取し、 エタノール '.水 8 0 ： 2 0の混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することに より表記化合物（19.9g) を無色結晶として得た。
融点 1 6 5〜 1 6 6 °C
参考例 3 5 (第 2工程）
N- [3— （4—クロ口べンゾィル） 一 4， 5—ジメチルチオフェン一 2—ィ ル] — 1 — (4ーメ トキシベンジル） ヒ ドラジンカルボチォアミ ド
Figure imgf000117_0002
参考例 3で得られた 4ーメ トキシベンジルヒ ドラジン塩酸塩（745mg) をメタノ —ル（10ml)に溶解し、 氷冷した後、 トリェチルァミン（550〃 1 )を滴下した。 この 反応混合物に、 参考例 1 6で得られた 3— （4 —クロ口ベンゾィル） 一 4 , 5 - ジメチルチオフェン一 2 —ィソチオシァネ一ト（1. 16g) のテトラヒ ドロフラン（1 0ml )溶液を氷冷して加え、 氷冷下で 3 0分間、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応終 了後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー に供し、 へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1で溶出した画分を濃縮して得られた固体 を、 ジェチルェ一テルで結晶化することで表記化合物（830mg) を黄色結晶として 得た。
融点 1 5 7〜 1 6 0 °C
参考例 3 6〜 4 1 (第 2工程）
参考例 3 5と同様にして、 参考例 3の化合物及び参考例 1 7の化合物より参考 例 3 6の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 8の化合物より参考例 3 7の 化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 9の化合物より参考例 3 8の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 2 0の化合物より参考例 3 9の化合物を、 参考例 3 の化合物及び参考例 2 1の化合物より参考例 4 0の化合物を、 参考例 3の化合物 及び参考例 2 2の化合物より参考例 4 1の化合物を得た。 これらを表 1 0、 1 1 に示した。
表 1 o
Figure imgf000119_0001
表 1 1
Figure imgf000120_0001
参考例 4 2 (第 3工程）
5— (4—クロロフエニル） 一 3 _ (3， 4—ジメ トキシベンジル） 1， 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [1 , 2， 4] ト リァゼピン一 2—チオン
Figure imgf000121_0001
参考例 2 3で得られた N— [2— (4—クロ口べンゾィル） フヱニル] 一 1― (3， 4—ジメ トキシベンジル） ヒ ドラジンカルボチォアミ ド（35.75g)をェタノ ール（360ml) に懸濁し、 p— トルエンスルホン酸一水和物（0.45g) を加えて、 1 時間加熱還流させた。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた残渣をジェチルェ一テ ル（500ml) に溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 濃縮して析出した結晶を濾取することにより、 表記化合 物（28.6g) を黄色結晶として得た。
融点 1 3 6〜 1 3 7 °C
参考例 4 3 (第 3工程）
3— (4—メ トキシベンジル） ― 5—フヱニル一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2 , 4] ト リァゼピン一 2—チオン
参考例 4 4 (第 3工程）
5— ( 4—クロロフヱニル） 一 3— (4—メ トキシベンジル） 一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [1 , 2、 4] ト リァゼピン一 2—チオン
参考例 4 5 (第 3工程）
7—クロロー 3— (4—メ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1， 3—ジヒ ド 口べンゾ [e] [ 1， 2 , 4] ト リァゼピン一 2—チオン
参考例 4 6 (第 3工程） 3— （ 4 ーメ トキシベンジル） 一 7 —二 トロー 5 —フエ二ルー 1， 3—ジヒ ド 口べンゾ [ e] 〔 1， 2, 4 ] トリァゼピン一 2 —チオン
参考例 4 7 (第 3工程）
3 — （4 —メ トキシベンジル） 一 5— （ 4ーメチルフヱニル） 一 1， 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1 , 2， 4 ] トリァゼピン一 2 —チオン
参考例 4 8 (第 3工程）
7 —クロ口一 5 — ( 2—クロロフェニル） 一 3 — ( 4 —メ トキシベンジノレ） 一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4 ] ト リァゼピン一 2 —チオン 参考例 4 9 (第 3工程）
5 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 3— (4 —メ トキシベンジル） ー 8 —メチル一 1 , 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2 , 4 ] ト リァゼピン一 2 —チオン 参考例 5 0 (第 3工程）
5 - ( 4 一ブロモフエニル） 一 3— ( 4 —メ トキシベンジル） 一 1， 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4 ] トリァゼピン一 2 —チオン
参考例 5 1 (第 3工程）
4 一 [ 3 — ( 4 —メ トキシベンジル） 一 2 , 3 —ジヒ ドロー 1 H—べンゾ [ e ] [ 1， 2 , 4 ] ト リァゼピン一 2—チォキソ— 5 —ィル] 安息香酸 t e r t — ブチルエステル
参考例 5 2 (第 3工程）
5 - ( 4—クロロフェニル） 一 3— ( 4—メ トキシベンジル） 一 1 , 3—ジヒ ドロピリ ド [ 2， 3 - e] [ 1， 2， 4 ] ト リァゼピン一 2 —チオン
参考例 4 2と同様にして、 参考例 2 4、 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1、 3 2、 3 3の化合物より参考例 4 3、 4 4、 4 5、 4 6、 4 7、 4 8、 4 9、 5 0、 5 1、 5 2の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 1 2〜表 1 4に示し た。 表 1 2 参考例 構造式 融点
(°C)
43 137 ~ 141
H S
CI
44 152
H S
45 159 ~ 163
H S
表 1 3
Figure imgf000124_0001
ε ζ τ
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ΐ挲
9\QZQIL6dSllDA U9L IL6 OAV 参考例 5 3 (第 3工程）
5 - (4—クロロフェニル） - 3 - (ピリジン一 3—ィルメチル） ー 1， 3 ジヒ ドロべンゾ [ e ] [ 1， 2， 4] トリァゼピン— 2—チオン 塩酸塩
Figure imgf000126_0001
参考例 3 4で得られた N— [2 - (4一クロ口べンゾィル） フヱニル] 一 1― (ピリジン一 3—ィルメチル） ヒ ドラジンカルボチォアミ ド（l.Og)を 2—プロパ ノールに懸濁させ、 4 N塩酸 1， 4一ジォキサン（0.63ml)を加え 6 0°Cで 1時 間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 ジェチルエーテル（20ml)を加え 2時間静置し た。 生じた結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより、 表記化合物 (985mg) を黄色結晶として得た。
融点 1 3 6〜 1 3 7 °C
参考例 5 4 (第 3工程）
5— (4—クロロフェニル） 一 3— (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 1， 3— ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1, 2， 4] トリァゼピン一 2—チオン p— トルエン スルホン酸塩
参考例 5 3と同様にして、 表記化合物を得た。 これを表 1 5に示した。
表 1 5
Figure imgf000127_0002
参考例 5 5 (第 3工程）
4 一 （ 4 一クロ口フヱニル） 一 6 ( 4 ーメ トキシベンジル） 一 2， 3 —ジメ チルー 6， 8 —ジヒ ドロー 1 一チア 5 , 6， 8—トリアザーァズレン一 7—チ オン
Figure imgf000127_0001
参考例 3 5で得られた Ν— [ 3— ( 4—クロ口べンゾィル） 一 4， 5—ジメチ ルチオフェン一 2—ィル] 一 1 一 （4 —メ トキシベンジル） ヒ ドラジンカルボチ ォアミ ド（750mg) をエタノール（15ml )に懸濁し、 p— トルエンスルホン酸一水和 物（31mg)を加えて、 1時間加熱還流させた。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 水で順次洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残 渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル 3 ： 1 ) で 精製することにより表記化合物（530mg) を黄色結晶として得た。 融点 1 0 8〜 1 1 0 °C
参考例 5 6 (第 3工程）
4 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 2 —ェチルー 6— ( 4—メ トキシベンジル） 一 6， 8—ジヒ ドロー 1 —チア一 5 , 6， 8— トリァザーァズレン一 7 —チオン 参考例 5 7 (第 3工程）
6— （ 4 —メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 4一フエ二ルー 6， 8 —ジヒ ド ロー 1 一チア _ 5， 6， 8— トリアザ—ァズレン一 7 —チオン
参考例 5 8 (第 3工程）
6— ( 4 —メ トキシベンジル） 一 2, 3 —ジメチルー 4 —フエ二ルー 6， 8 - ジヒ ドロ一 1 —チア一 5， 6， 8 — 卜 リアザーァズレン一 7 —チオン
参考例 5 9 (第 3工程）
2—ェチル一 6 — ( 4 —メ トキシベンジル） 一 4—フェニルー 6， 8—ジヒ ド 口一 1 —チア一 5， 6， 8— トリアザーァズレン一 7 —チオン
参考例 6 0 (第 3工程）
6— ( 4—メ トキシベンジル） 一 4一 （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2， 3—ジ メチル一 6 , 8 —ジヒ ドロ一 1 一チア一 5， 6 , 8— ト リァザーァズレン一 7— チオン
参考例 6 1 (第 3工程）
4 — (2 —クロ口フエニル） 一 2， 3—ジメチル一 6— (ピリ ジン一 4—ィル メチル） 一 6 , 8 —ジヒ ドロ一 1 —チア一 5， 6， 8— ト リァザ一ァズレン一 7 ーチオン
参考例 5 5と同様にして、 参考例 3 6、 3 7、 3 8、 3 9、 4 0、 4 1の化合 物より参考例 5 6、 5 7、 5 8、 5 9、 6 0、 6 1の化合物をそれぞれ得た。 こ れらを表 1 6、 1 7に示した。 表 1 6
Figure imgf000129_0001
表 1 Ί
Figure imgf000130_0001
参考例 6 2 (第 2工程、 第 3工程）
3 - ( 4ーメ トキシベンジル） 一 8—メチル一 5—フエニル一 1 , 3—ジヒ ド 口べンゾ [e， [ 1 , 2, 4 ] トリァゼピン一 2 —チオン
Figure imgf000131_0001
参考例 2 3と同様の方法に従い、 参考例 8で得られた 2—ベンゾィルー 5—メ チルフヱ二ルイソチオシァネ一 ト（4.2g)、 参考例 3で得られた 4ーメ トキシベン ジルヒ ドラジン 塩酸塩（3.3g)及びトリェチルァミン（2.44ml)を反応させた。 反 応溶媒を留去し、 得られた残渣 （油状物） を 5 0 °Cで 2時間加温した。 これを参 考例 1に記載の抽出操作を行い、 クロ口ホルム—ジェチルエーテルより結晶化す ることにより、 表記化合物（1.78g) を黄色結晶として得た。
融点 1 9 0〜 1 9 1 °C
参考例 6 3 (第 4工程）
5 — （4 —クロ口フエニル） 一 3— (4—メ トキシベンジル） 一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2， 4 ] トリァゼピン一 2—ィルヒ ドラジン
Figure imgf000131_0002
参考例 4 4で得られた 5 — (4—クロロフヱニル） 一 3 — （4 —メ トキシベン ジル） 一 1， 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン一 2 —チォ ン（41mg)をテトラヒ ドロフラン（0.4ml) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物（49 j D を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢 酸ェチルに溶解し、 水で 3回洗浄した。 '機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得 られた残渣を分取用薄層クロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール 2 0 ： 1 ) で精製することにより、 表記化合物（27mg)を淡黄色粉末として得た。
Ή NMR(300MHz, (5ppm, CDCh)
3.78(3H, s), 4.71 (2H, s), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.00(3H, m), 7.15-7.28(6H,m), 7.41((1H, m)
参考例 6 4 (第 6工程）
5— (4—クロロフエニル） _ 3 _ (3, 4—ジメ トキシベンジル） _ 2—メ チルチオ一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2， 4 ] ト リァゼピン
Figure imgf000132_0001
参考例 4 2で得られた 5— （4ークロロフヱニル） ー 3— (3, 4—ジメ トキ シベンジル） 一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [1， 2, 4] ト リァゼピン一 2 —チオン（41g) を無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド（200ml) に溶解し、 水素化 ナトリウム （油性 6 0 %) (3.51g) を加えて、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分 間攪拌した。 これを氷冷した後、 ヨウ化メチル（5.47ml)を加え、 氷冷下で 3 0分、 室温で 1時間 攪拌した。 反応終了後、 氷冷し、 酢酸（1.67ml)を加えて減圧濃縮 した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素 ナト リウム水溶液、 水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮 して得られた油状物をジェチルエーテル一 n—へキサンより結晶化することによ り、 表記化合物（30.43g)を淡黄色結晶として得た。
融点 1 3 6〜 1 3 7 °C
参考例 6 5 (第 6工程） 3 - (4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3 H—ベン ゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン
参考例 6 6 (第 6工程）
7—クロ口一 3— (4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエニル — 3 H—ベンゾ [e] [ 1 , 2 , 4] トリァゼピン
参考例 6 7 (第 6工程）
3— （ 4ーメ 一 8—メチルー 2 メチルチオ一 5—フヱニル — 3 H—べンゾ [e] [ 1 2, 4] トリァゼピン
参考例 6 8 (第 6工程）
3 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ 7—二 トロ一 5—フ丄ニル — 3 H—ベンゾ [e] [ 1， 2 , 4] トリァゼピン
参考例 6 9 (第 6工程）
3 - (4ーメ トキシベンジル） 一 5— （4—メチルフエニル） 一 2—メチルチ ォ一 3 H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン
参考例 7 0 (第 6工程）
7—クロロー 5— (2—クロロフェニル） 一 3 _ (4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 3 H—ベンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン
参考例 7 1 (第 6工程）
5 - (4一クロ口フエニル） 一 3— ( 4—メ トキシベンジル） 一 8—メチル一 2—メチルチオ一 3 H—ベンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン
参考例 7 2 (第 6工程）
5— (4—ブロモフエニル） 一 3— (4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチ ォー 3 H—べンゾ [ e ] [ 1， 2, 4] トリァゼピン
参考例 7 3 (第 6工程）
4— [3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン— 5—ィル] 安息香酸 t e r t—ブチルエステル 参考例 7 4 (第 6工程） 5— （ 4—クロ口フエニル） 一 3— （ 4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチ ォ一 3 H—ピリ ド [2， 3— e] [ 1， 2， 4 ] トリァゼピン
参考例 6 4と同様にして、 参考例 4 3、 4 5、 6 2、 4 6、 4 7、 4 8、 4 9- 5 0、 5 1、 5 2の化合物より参考例 6 5、 6 6、 6 7、 6 8、 6 9、 7 0、 7 1、 7 2、 7 3、 7 4の化合物を得た。 これらを表 1 8〜表 2 0に示した。
表 1 8
Figure imgf000134_0001
表 1 9
Figure imgf000135_0001
表 2 0
Figure imgf000136_0001
参考例 7 5 (第 6工程）
5— (4—クロ口フエニル） 一 2—メチルチオ一 3— (ピリ ジン一 3—ィルメ チル） — 3 H—べンゾ [e] [1 , 2, 4 ] ト リァゼピン
Figure imgf000137_0001
参考例 5 3で得られた 5— (4—クロロフヱニル） 一 3— （ピリジン _ 3— ィルメチル） 一 1， 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [1， 2 , 4] トリァゼピン一 2 ーチオン 塩酸塩（1.97g) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 氷冷攪拌下、 水素化ナ トリウム（380mg) を加え、 室温に戻し 3 0分間攪拌した。 再度氷冷し、 ヨウ化メチル（296 1)を加え、 室温に戻し 3 0分間攪拌した後、 反 応液を水（50ml)に注ぎ、 クェン酸で中和した。 反応混合物を酢酸ェチル（50ml)で 抽出し、 5回水洗後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濾過した濾液を減圧濃縮す ることにより、 表記化合物（1.79g) を黄色油状物として得た。
Ή N R(300MHz, 5 ppm, CDC )
2.56(3H, s), 4.77(2H, s), 6.92-7.02(2H, m), 7.15-7.32(6H, m), 7.43(1H, m), 7. 6K1H, m), 8.50(1H, dd, J=4.8 and 1.7Hz), 8.59(1H, d, J=1.7Hz)
参考例 7 6 (第 6工程）
5 - (4一クロ口フエニル） 一 2—メチルチオ一 3— (ピリ ジン一 3—ィルメ チル） 一 3 H—ベンゾ [e] [ 1 , 2， 4] ト リァゼピン
Figure imgf000138_0001
参考例 7 5と同様にして、 参考例 5 4で得られた 5 - (4—クロロフヱニル） 一 3— （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 1， 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン一 2—チオン P— トルエンスルホン酸塩より表記化合物を非 晶体として得た。 この化合物の NMRは参考例 7 5の NMRと一致した。
参考例 7 7 (第 6工程）
4 - (4—クロロフエニル） 一 6— (4—メ トキシベンジル） 一 2， 3—ジメ チルー 7—メチルチオ一 6 H— 1—チア一 5， 6， 8— ト リァザ一ァズレン
Figure imgf000138_0002
参考例 5 5で得られた 4― (4ークロロフヱニル） 一 6— （4—メ トキシベン ジル） 一 2, 3—ジメチル一 6， 8—ジヒ ドロ一 1一チア一 5 , 6， 8— ト リァ ザーァズレン— 7—チオン（442mg) をアセ トン（5ml) に溶解し、 無水炭酸力リウ ム（1.38g) 及びヨウ化メチル（74.7 H)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 炭酸力 リウムを濾別した後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル 4 : 1 ) で精製することにより、 表記 化合物（430mg) を非晶体として得た。
参考例 7 8 (第 6工程）
4一 （4—クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 6— （4—メ トキシベンジル） 一 7 —メチルチオ一 6 H— 1 —チア一 5， 6， 8 — ト リァザーァズレン
参考例 7 9 (第 6工程）
6— （4 ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 7—メチルチオ一 4一フエニル — 6 H— 1 一チア一 5， 6, 8 — ト リァザーァズレン
参考例 8 0 (第 6工程）
6 — （ 4 —メ トキシベンジル） 一 2 , 3 —ジメチルー 7—メチルチオ一 4 ーフ ニニルー 6 H— 1 —チア一 5, 6， 8— ト リァザ一ァズレン
参考例 8 1 (第 6工程）
2 —ェチル一 6 _ (4—メ トキシベンジル） 一 7—メチルチオ一 4 一フエニル — 6 H— 1 —チア一 5， 6 , 8 — ト リァザ一ァズレン
参考例 8 2 (第 6工程）
6 — ( 4 —メ トキシベンジル） 一 4— ( 4 —メ トキシフエニル） 一 2 , 3 —ジ メチル一 7 —メチルチオ一 6 H— 1 —チア一 5， 6， 8— 卜リアザーァズレン 参考例 8 3 (第 6工程）
4— ( 2 —クロ口フエニル） 一 2， 3—ジメチルー 7—メチルチオ一 6 — (ピ リ ジン一 4 —ィルメチル） 一 6 H— 1 一チア一 5， 6 , 8— トリアザ一ァズレン 参考例 7 7と同様にして、 参考例 5 6、 5 7、 5 8、 5 9、 6 0、 6 1の化合 物より参考例 7 8、 7 9、 8 0、 8 1、 8 2、 8 3の化合物をそれぞれ得た。 こ れらを表 2 1、 2 2に示した。
表 2 1
Figure imgf000140_0001
表 2 2
Figure imgf000141_0001
参考例 8 4 (第 6工程）
5— (4—クロロフヱニル） 一 3— (4—メ トキシベンジル） 2—メチルチ ォー 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン
Figure imgf000142_0001
参考例 4 4で得られた 5— (4—クロロフヱニル） 一 3— (4—メ トキシベン ジル） 一 1， 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2—チォ ン（lOOmg) をアセトン（lml) に溶解し、 無水炭酸カリウム（339mg) 及びヨウ化メ チル（18 1)を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 炭酸カリウムを濾別後、 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分 取用薄層クロマ卜グラフィ— （n—へキサン ：酢酸ェチル 3 : 1 ) で精製する ことにより、 表記化合物（97mg)を得た。
Ή NMR (300MHz, ^ pm, CDC13)
2.53(3H, s), 3.78(3H，s)， 4.70(2H, s), 6.82(2H, d, J-8.7Hz), 6.96(2H, m), 7.15 (lH，d， J=7.9Hz)， 7.21-7.28(6H, m), 7.40(1H, m)
参考例 8 5 (第 7 " 工程）
5— （ 4—クロロフエニル） 一 3— （ 4—メ トキシベンジル） 一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2—ィルヒ ドラジン
Figure imgf000143_0001
12
参考例 8 4で得られた 5— （4ークロロフヱニル） 一 3— (4—メ トキシベン ジル） 一 2—メチルチオ一 3 H—ベンゾ [e] [ 1 , 2 , 4] ト リァゼピン（42. 2mg)及びヒ ドラジン一水和物（10 1)をエタノール（0.4ml) に溶解し、 7 0 °Cで 2 4時間加熱攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに 溶解し、 水で 3回洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣 を分取用薄層クロマトグラフィ一 （クロロホルム： メタノール 2 0 : 1 ) で精 製することにより、 表記化合物（10.8mg)を得た。 この化合物のスペク トルデータ は参考例 6 3の化合物と一致した。
参考例 8 6 (第 7工程）
酢酸 N， - [5— (4—クロロフヱニル） 一 3— （3, 4—ジメ 卜キンべンジ ル） 一 3 H—べンゾ [ e ] [ 1， 2 , 4 ] ト リァゼピン一 2—ィル] ヒ ドラジ ド
Figure imgf000143_0002
参考例 6 4で得られた 5― (4ークロロフヱニル） 一 3— （3， 4ージメ トキ シベンジル） 一 2—メチルチオ一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2， 4] ト リァゼピ ン（51.5g) を n—ブタノール（110ml) に溶解し、 ァセチルヒ ドラジン（16.89g)を 加えて、 1 1 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応液を冷却して析出した固体を濾取し、 ジェチルエーテル、 水で順次洗浄した。 この固体をジクロロメタン（11)に溶解し、 これを無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を濃縮し濃厚溶液 になったところでジェチルエーテルを加えることにより、 表記化合物（48. lg) の 結晶を得た。
融点 1 4 5〜 1 4 6 °C
参考例 8 7 (第 7工程）
酢酸 N， 一 [3— （4—メ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 3 H—ベンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2—ィル] ヒ ドラジド
参考例 8 8 (第 7工程）
酢酸 N， 一 [3— (4—メ 卜キシベンジル） 一 8—メチル一 5—フエニル一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2， 4] ト リァゼピン一 2—ィル] ヒ ドラジ ド
参考例 8 6と同様にして、 参考例 6 5、 6 7の化合物より参考例 8 7、 8 8の 化合物をそれぞれ得た。 これらを表 2 3に示した。
表 2 3
Figure imgf000145_0002
合成例 1 (第 5工程）
6— （ 4—ク oロフ j ニル） 一 4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1一メチル 4 H- 2 , 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000145_0001
参考例 6 3又は参考例 8 5で得られた 5— （ 4 クロロフヱニル） 一 3— （ 4 ーメ トキシベンジル） 一 3 H—べンゾ [e] [ 1 2 , 4 ] ト リァゼピン一 2— ィルヒ ドラジン（23mg)、 ト リェチルオルソ酢酸エステル（15 〃1)及び p— トルェ ンスルホン酸一水和物（2.4mg) をトルエン（0.5ml) に懸濁し、 3時間加熱還流し た。 冷却後、 酢酸ェチルを加えて有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次 洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルージ ェチルエーテルより結晶化することにより、 表記化合物（16mg)を無色針状晶とし て得た。
融点 1 9 2〜 1 9 3 °C
Ή NMR(300MHz, 5ppm, CDCh)
2.60(3H，s)， 3.79(3H, s)， 4.89-5.04(2H, m), 6.83- 6.85(2H, m), 6.96(2H, m), 7. 18-7.37(9H, m), 7.59-7.64(1H, m)
合成例 2 (第 8工程）
6— (4—クロロフヱニル） 一 4— (3， 4ージメ トキシベンジル） 一 1—メ チル— 4 H— 2， 3, 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
Figure imgf000146_0001
参考例 8 6で得られた酢酸 N' — [5 - (4ークロロフヱニル） 一 3— （3， 4ージメ トキシベンジル） 一 3 H—ベンゾ [e] [ 1， 2， 4] ト リァゼピン一 2—ィル] ヒ ドラジ ド（48g) 及び p— トルエンスルホン酸一水和物（2. lg)をトル ェンに懸濁し、 1 1 0°Cで 3 0分間加熱攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水で順 次洗浄した。 ジクロロメ タン層を乾燥、 濾過後、 濾液を濃縮して得られた残渣を ジェチルェ一テルから結晶化することにより、 表記化合物（42.4g) を無色結晶と して得た。
融点 2 3 5〜2 3 7 °C 合成例 3 (第 8工程）
4 一 （ 4 ーメ 卜キシベンジル） 一 1 ーメチルー 6 —フエ二ルー 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 4 (第 8工程）
4 一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1， 9ージメチル一 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
合成例 2と同様にして、 参考例 8 7、 8 8の化合物より合成例 3、 4の化合物 をそれぞれ得た。 これらを表 2 4に示した。
表 2 4
Figure imgf000147_0001
合成例 5 (第 7 ' 工程）
8—クロロー 4 — ( 4ーメ トキシベンジル） — 1ーメチル一 6—フエ二ルー 4 H- 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000148_0001
参考例 6 6で得られた 7—クロ口一 3— (4—メ トキシベンジル） 一 2—メチ ルチオ一 5—フエ二ルー 3 H—ベンゾ [e] [ 1， 2， 4 ] 卜 リアゼピン（600mg ) 、 ァセチルヒ ドラジン（220mg) 及び p— トルエンスルホン酸一水和物（80mg)を n—ブ夕ノール（6ml) に溶解し、 9 0°Cで 2時間、 1 1 0 °Cで 1. 5時間加熱攪 拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に供し、 クロ 口ホルム： アセトン 5 ： 1で溶出された画分より得られたものをジェチルエー テルで結晶化することにより表記化合物（100.7mg) を結晶として得た。
融点 1 1 6〜 1 1 8 °C
合成例 6 (第 7' 工程）
4— ( 4ーメ トキシベンジル） 一 1—メチルー 8—ニ トロ一 6—フェニルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e ] ァズレン
合成例 7 (第 7' 工程）
4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6— （4ーメチルフヱニル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
合成例 8 (第 7' 工程）
8—クロロー 6— （2—クロロフヱニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 9 (第 7' 工程）
6— (4—クロ口フエニル） 一 4 _ (4—メ トキシベンジル） 一 1， 9—ジメ チルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 1 0 (第 7 ' 工程）
6— （ 4—ブロモフヱニル） 一 4一 （ 4—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチル一 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 1 (第 7 ' 工程）
4 _ [4 _ (4—メ 卜キシベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 t e r t—ブ チルエステル
合成例 1 2 (第 7 ' 工程）
6— （4ークロロフェニル） 一 4— ( 4ーメ トキシベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0， 1 0 b—へキサァザべンゾ [ e ] ァズレン 合成例 5と同様にして、 参考例 6 8、 6 9、 7 0、 7 1、 7 2、 7 3、 7 4の 化合物より合成例 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1、 1 2の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 2 5. 2 6に示した。
8 ΐ
Figure imgf000150_0001
l0Z0/i6df/XDd ZZ9LflL6 OAV 表 2 6
Figure imgf000151_0001
合成例 1 3 (第 7 ' 工程）
4— (4一クロロフヱニル） - 6 - (4—メ トキシベンジル） 一 2， 3， 9— 卜 リメチルー 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァ ズレン
Figure imgf000152_0001
参考例 Ί 7で得られた 4— (4—クロ口フヱニル） 一 6— （4ーメ トキシベン ジル） 一 2， 3—ジメチル一 7—メチルチオ一 6 H— 1 —チア一 5 , 6， 8— ト リアザ一ァズレン（350mg) 、 ァセチルヒ ドラジン（114mg) 及び p— トルエンスル ホン酸一水和物（14.6mg)を n—ブタノール（13.5ml)に溶解し、 1 1 0 °Cで 1 2時 間加熱攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルに 溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に供 し、 クロ口ホルム ： メタノール 5 ： 1で溶出した画分より得られたものを酢酸 ェチル： ジェチルエーテル 1 ： 3の混合溶媒で結晶化することにより表記化合 物（160mg) を無色結晶として得た。
融点 2 1 4〜2 1 6°C
Ή NMR (300MHz, 5 pm, CDC )
1.26C3H, s), 2.36(3H, s), 2.65(3H, s), 3.8K3H, s), 4.95(2H, m), 6.86(2H, d, J= 8.7Hz), 7.23-7.31 (4H, m), 7.35(2H， d， J:8.7Hz)
合成例 1 4 (第 7 ' 工程）
4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 6— (4—メ トキシベンジル） 一 9—メチル一 6 H— 5， 6 , 7 , 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァ ズレン
合成例 1 5 (第 7 ' 工程）
6— (4—メ トキシベンジル） 一 2， 9—ジメチル一 4 —フエニル一 6 H— 5， 6 , 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン
合成例 1 6 (第 7 ' 工程）
6— ( 4 —メ トキシベンジル） 一 2， 3 , 9 — ト リメチルー 4 一フエニル一 6 H— 5， 6 , 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン
合成例 1 7 (第 7 ' 工程）
2—ェチル一 6 — (4 —メ トキシベンジル） 一 9ーメチルー 4—フエニル一 6 H— 5, 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3— e] ァズレン
合成例 1 8 (第 7 ' 工程）
6— ( 4—メ トキシベンジル） 一 4— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2， 3， 9 — ト リメチルー 6 H— 5， 6， 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン
合成例 1 3と同様にして、 参考例 7 8、 7 9、 8 0、 8 1、 8 2の化合物より 合成例 1 4、 1 5、 1 6、 1 7、 1 8の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 2 7、 2 8に示した。
JP97/02016 表 2 7
Figure imgf000154_0001
表 2 8
Figure imgf000155_0001
合成例 1 9 (第 7 ' 工程）
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4— (ピリジン一 3—ィルメチル） - 4 H - 2 , 3 , 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000155_0002
参考例 7 5で得られた 5— （4ークロロフエニル） ― 2—メチルチオ一 3— ( ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 3 H—べンゾ [ e] [ 1， 2, 4] ト リァゼピン (800mg) を 1ーブタノ一ル（4ml) に溶解し、 ァセチルヒ ドラジン（151mg) 及び p 一 トルエンスルホン酸一水和物（19.4mg)を加え、 湯浴上で 1 0 0°Cで 3時間攪拌 した。 反応液を室温に戻し、 ジェチルエーテル（10ml)をゆっくり加え、 1時間静 置した。 析出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより、 表記 化合物（488mg) を無色結晶として得た。
融点 2 4 0 ~ 2 4 3 °C
Ή NMR(300 Hz, < pm, CDCh)
2.62(3H，s)， 4.98(lH,m), 5.11(1H, m), 7.18- 7.40(8H,m), 7· 64(1H， dt, J=7.8 a nd 1.4Hz)， 7.72(1H, dt, J=7.8 and 1.9Hz)， 8.51 (1H， dd， J:4.8 and 1.6Hz), 8.6 5(1H， d， J = l.6Hz)
又、 表記化合物は合成例 2 1 と同様な方法でも合成することができる （合成例 6 3参照） 。
合成例 2 0 (第 7 ' 工程）
4— ( 2—クロ口フエ二ル） 一 2， 3， 9一 ト リメチル一 6— （ピリ ジン一 4 一ィルメチル） 一 6 H— 5, 6， 7 , 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e ] ァズレン
合成例 1 9と同様にして、 参考例 8 3の化合物より表記化合物を得た。 これを 表 2 9に示した。
表 2 9
Figure imgf000157_0002
参考例 8 9 (第 9工程）
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000157_0001
合成例 2で得られた 6— (4—クロロフヱニル） 一 4— (3， 4ージメ トキシ ベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン（2.02g) 、 ァニソール（1.4ml) をトリフルォロ酢酸（8ml) に溶解 し、 濃硫酸（1.3ml) を加えて 1 0分間攪拌した後、 濃硫酸（3.9ml) を加え 4 5分 間攪拌した。 さらに濃硫酸（1.3ml) を加えて 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷水 (300ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 水で順次洗浄し、 乾燥、 濾過後、 濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルで結 晶化することにより、 表記化合物（748mg) を無色結晶として得た。
融点 2 3 1〜 2 3 3 °C 参考例 9 0 (第 9工程）
1 ーメチルー 6— ( 4—メチルフ ル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000158_0001
合成例 7で得られた 4 (4ーメ トキシベンジル） ― 1—メチルー 6— ( 4— メチルフヱニル） 一 4 H 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e， ァ ズレン（800mg) を 2 5 %臭化水素酸ノ酢酸溶液（8ml) に溶解し、 ァニソール（0.2 2ml)を加え、 4 0 °Cで 3時間加温攪拌した。 ジイソプロピルエーテル（200ml) を 加え、 結晶を濾取した。 この結晶を水（10ml)に溶解し、 重曹を加え中和した。 析 出した結晶を濾取し、 これを塩化メチレン（30ml)に溶解し、 水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルより結晶化 することにより表記化合物（345mg) を得た。
融点 2 5 9 ~ 2 6 1 °C
参考例 9 1 (第 9工程）
7—二トロー 1 一メチル一 6—フヱニルー 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ぺ ンタァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 9 2 (第 9工程）
8—クロロー 6— (2—クロ口フエニル） 一 1—メチル- 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 8 9と同様にして、 合成例 6、 8の化合物より参考例 9 1、 9 2の化合 物をそれぞれ得た。 これらを表 3 0に示した。 表 3 0
Figure imgf000159_0002
参考例 9 3 (第 9工程）
1 —メチル一 6—フヱニル一 4 H— 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザベン ゾ [e] ァズレン
Figure imgf000159_0001
合成例 3で得られた 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1—メチル一 6—フエ二 ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（94mg)、 ァニソール（20 1)を 2 5 %臭化水素酸 Z酢酸溶液（6.9ml) に溶解し、 室温で 3 i 5 7 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧濃縮後、 残渣に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 有機層を分離した。 有機層を、 水で洗浄後、 乾燥、 濾過し、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ 夕ノール 2 0 ·· 1 ) で精製し、 ジェチルエーテルで結晶化することにより表記 化合物（48.5mg)を無色針状晶として得た。
融点 2 2 7〜2 3 0 °C
参考例 9 4 (第 9工程）
1， 9—ジメチル一 6 —フエニル一 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァ ザべンゾ [e] ァズレン
参考例 9 5 (第 9工程）
6 — （ 4 —クロ口フエニル） 一 1， 9 一ジメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 9 6 (第 9工程）
6 — ( 4—ブロモフエ二ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 9 7 (第 9工程）
6— ( 4—クロ口フエ二ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0， 1 O b—へキサァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 9 3と同様にして、 合成例 4、 9、 1 0、 1 2の化合物より参考例 9 4、 9 5、 9 6、 9 7の化合物を得た。 これを表 3 1に示した。
6 9 ΐ
Figure imgf000161_0001
ΐ s拏 T0Z0/Z.6Jf/XDd ZZ9LPIL6 ΟΛ 参考例 9 8 (第 9工程）
8 —クロロー 1 —メチル一 6 —フエ二ルー 4 H— 2 3 4 , 5 1 0 b—ぺ ンタァザべンゾ [e] ァズレン 臭化水素酸塩
Figure imgf000162_0001
合成例 5で得られた 8 —クロ口一 4一 （4 —メ トキシベンジル） 一 1 —メチル — 6 —フヱニルー 4 H— 2, 3 4 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン（105mg) を参考例 9 3と同様の方法に従って反応させ、 溶媒を減圧留去する と結晶が得られる。 これをジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥することにより、 表 記化合物（108.2mg) を得た。
融点 1 9 1 1 9 2 °C (分解）
参考例 9 9 (第 9工程）
8 —クロ口一 1 —メチルー 6 —フエ二ルー 4 H— 2 3 4 5, 1 0 b—ぺ ンタァザべンゾ [e ァズレン
Figure imgf000162_0002
参考例 9 8で得られた 8—クロロー 1ーメチル一 6—フエ二ルー 4 H— 2 , 3, 4 5 , 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 臭化水素酸塩（102ing) を参 考例 9 8に記載の抽出操作を行い、 ジェチルエーテルより結晶化することにより、 表記化合物の結晶を得た。
融点 1 4 0 1 4 2 °C 参考例 1 0 0 (第 9工程）
4— (4—クロ口フエニル） 一 2， 3， 9一 ト リメチル一 6 H 5, 6, 7 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァズレン
Figure imgf000163_0001
合成例 1 3で得られた 4— (4—クロロフヱニル） 一 6— （4 メ トキシベン ジル） 一 2, 3， 9— トリメチル一 6 H— 5， 6, 7 , 8, 9 a ペンタァザチ エノ [2， 3— e] ァズレン（lOOmg) 及びァニソ一ル（24 1)を 2 5 %臭化水素 酸 Z酢酸溶液（lml) に溶解し、 4 0°Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 ジィソプロピルエーテル（30ml)を加え、 反応容器に沈着した油状物と有機溶媒を 分離した。 油状物をクロ口ホルムに溶かし、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をジェチルェ一テルで結晶化することにより、 表記化合物（68m g)を黄色結晶として得た。
融点 2 4 7 °C
Ή NMR(300MHz, <5ppm, CDCh)
1.58(3H, s), 2.36(3H, s), 2.62(3H， s)， 7.35(2H, d, J=8.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.9H z)， 7.83(1H, s)
参考例 1 0 1 (第 9工程）
4— ( 4 _クロ口フエ二ル） 一 2—ェチル一 9—メチルー 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァズレン
参考例 1 0 2 (第 9工程）
2， 9一ジメチルー 4ーフヱニル一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザ チエノ [ 2 , 3— e] ァズレン
参考例 1 0 3 (第 9工程）
2 , 3， 9一 ト リメチル _ 4—フエニル一 6 H— 5 6， 7 , 8， 9 a ペン 夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン
参考例 1 0 4 (第 9工程）
2—ェチルー 9一メチル一 4 —フヱニル一 6 H— 5 6 , 7， 8 , 9 a—ペン タァザチエノ [ 2 , 3 — e] ァズレン
参考例 1 0 5 (第 9工程）
4 一 （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 2， 3， 9 — トリメチル一 6 H 5 , 6， 7， 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレン
参考例 1 0 0と同様にして、 合成例 1 4、 1 5、 1 6、 1 7、 1 8の化合物よ り参考例 1 0 1、 1 0 2、 1 0 3、 1 0 4、 1 0 5の化合物をそれぞれ得た。 こ れを表 3 2. 3 3に示した。
表 3 2
Figure imgf000165_0001
表 3 3
Figure imgf000166_0002
合成例 2 1 (第 1 0工程の 1 )
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (3—シァノベンジル） 一 1 メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000166_0001
参考例 8 9で得られた 6一 (4 クロ αフエ二ノレ） 1 ーメチルー 4 Η— 2 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（20mg)をアルゴンガス雰 囲気下、 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（0.4ml) に溶解し、 氷冷した。 これ に、 乳鉢で粉砕した水酸化カリウム（13mg)を一度に加え、 さらに 3— （クロロメ チル） ベンゾニトリル（15.2mg)を加えて、 氷冷下で 1 0分、 室温で 1時間攪拌し た。 反応終了後、 氷冷し、 5 %クェン酸水溶液及び酢酸ェチルを加えて、 有機層 を分離後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルにより結晶化させること により、 表記化合物（8.4mg) を得た。
融点 1 4 0〜 1 4 1 °C
Ή N R(300 Hz, (5ppm, CDC )
2.62(3H，s), 4.92-5.16(2H, m), 7.24-7.69(12H, m)
合成例 2 2 ~ 8 5 (第 1 0工程の 1 )
合成例 2 1と同様にして、 参考例 8 9の化合物より以下の合成例 2 2〜8 5の 化合物を得た。 これらを表 3 4〜表 3 8に示した。
合成例 2 2
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—フルォロベンジル） 一 1—メチルー 4 H- 2 , 3， 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 2 3
6 - (4—クロロフヱニル） 一 4一 （3—フルォロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 2 4
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （4—フルォロベンジル） 一 1—メチルー 4 H- 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 2 5
6 - ( 4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 4ージフルォロベンジル） 一 1 —メ チル一 4 H— 2, 3， 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン 合成例 2 6 6 - (4一クロロフヱニル） 一 4— (2， 5—ジフルォロベンジル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 2 7
6— （4—クロ口フエニル） 一 4— (3, 5—ジフルォロベンジル） 一 1 —メ チルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 2 8
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3， 4ージフルォロベンジル） 一 1 ーメ チル一 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 2 9
6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4一 （ 2— トリフルォロメチルべ ンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 3 0
6— （4—クロロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （ 4—トリフルォロメチルべ ンジル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 3 1
6 - (4—クロロフヱニル） 一 1 ーメチルー 4— ( 3— トリフルォロメチルべ ンジル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 3 2
6— （ 4一クロ口フヱニル） 一 1—メチルー 4 _ ( 4ー トリフルォロメ トキシ ベンジル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 3 3
6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （3—二トロベンジル） 一 4 H- 2 , 3， 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 3 4
4— (2—クロロベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 3 5 4 一 （ 3 —クロ口ベンジル） 一 6 — （4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3, 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 3 6
4一 （4 一クロ口ベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 3 7
6— (4 —クロ口フエニル） 一 4 — (2—シァノベンジル） 一 1 一メチル— 4 H- 2 , 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 3 8
6— （4—クロロフヱニル） 一 4 一 （ 3—シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 3 9
6— （4一クロ口フエニル） _ 4 一 （4 一シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 4 0
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— ( 2—メ トキシベンジル） 一 1 —メチル一 4 H- 2 , 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 4 1
6— ( 4 —クロロフヱニル） 一 4— (3—メ トキシベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 4 2
6 — (4—クロロフエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 4 3
6— (4 —クロロフエニル） 一 4一 （2， 5 —ジメ トキシベンジル） 一 1 ーメ チル一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 4 4 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4一 （3， 4， 5— ト リメ トキシ ベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 4 5
4— (5—ァセチルー 2—メ トキシベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） — 1—メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
合成例 4 6
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3， 4—メチレンジォキシ ベンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 4 7
4 - (2—クロ口一 4， 5—メチレンジォキシベンジル） 一 6— （4一クロ口 フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ
[ e ] ァズレン
合成例 4 8
6 - (4ークロロフェニル） 一 4一 （2—メ トキシー 5—二ト口ベンジル） 一 1—メチル一 4 H_ 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 4 9
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （4—メ トキシー 3—二 トロベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 5 0
4一 （3—クロ口一 4—メ トキシベンジル） 一 6— （4—クロロフエニル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 5 1
6— （4—クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5—ジクロロー 4—メ トキシベンジ ル） 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン
合成例 5 2 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4— (2—メチルベンジル） 一 4 H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 5 3
6— （4一クロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4— (3—メチルベンジル） 一 4 H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 5 4
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4— (4—メチルベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 5 5
4一 ( 4 - t e r t一ブチルベンジル） 一 6— (4—クロロフェニル） 一 1― メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 5 6
6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4— (ナフタレン一 1ーィルメチ ル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン 合成例 5 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— (ナフタレン一 2—ィルメチ ル） 一 4 H— 2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 5 8
4一 （ 4—ベンジルォキシベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メ チル一 4 H— 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 5 9
4一ベンジル一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 6 0
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4— (4—フエ二
4 H - 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 6 1 4— ( 4ークロロフエノキシメチル） 一6— （4—クロ口フエニル） 一 1 —メ チル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 6 2
6— （4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e ] ァズレン
合成例 6 3
6— （4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 6 4
6— (4—クロロフヱニル） 一 4一 [ 2 - (インドール一 3—ィル） ェチル] 一 1—メチル一 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
合成例 6 5
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—メチルー 1， 3—チアゾール一4一 イノレメチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 6 6
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） - 1—メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
合成例 6 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一4一 （3， 5—ジメチルイソォキ サゾールー 4—ィルメチル） — 4 H— 2 , 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザベン ゾ [e] ァズレン
合成例 6 8
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4—フエネチルー 4 H— 2 , 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 6 9
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4一 （3—フヱニルプロピル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 7 0
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 (3 , 3—ジフエニルプロピル） 一 1—メ チル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 7 1
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4ーシクロプロピルメチルー 1 一メチル一 4 H 一 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 7 2
6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロへキシルメチル一 1—メチルー 4 H — 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 7 3
6 - (4—クロロフヱニル） 一 4— (2—シクロへキシルェチル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 7 4
6— (4—クロロフヱニル） 一 1一メチル一 4— ( 3—フヱニルー 2—プロべ ニル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン 合成例 7 5
4ーァリル一 6— （ 4一クロ口フエ二ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 7 6
6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— ( 2—メチルー 2—プロぺニ ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 7 7
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— ( 2—クロロー 2—プロぺニル） 一 1 —メ チルー 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン wo 97/47622
合成例 7 8
4 - ( 2—ブロモー 2—プロぺニル） 一 6— （4—クロ口フエニル） 一 1ーメ チル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 7 9
6— （4—クロロフヱニル） 一 4 (2, 3—ジクロロー 2—プロぺニル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3, 4, 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン 合成例 8 0
6— （4ークロロフヱニル） 一 4 (3, 4 - 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3 , 4， 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン 合成例 8 1
4—ベンジルォキシメチルー 6— （4—クロ口フエニル） 一 ； I —メチルー 4 H 一 2， 3 , 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 8 2
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 一メチル _ 4一 （ 3—フエノキシプロピル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 8 3
6 - (4—クロ口フエニル） ー 4一 （3， 3—ジクロロ一 2—プロぺニル） 一
1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン 合成例 8 4
6— (4—クロロフェニル） 4— (4ーメ トキシー 3—メチルベンジル） 一 1ーメチル一 4 H— 2， 3 , 4 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 8 5
6— （ 4一クロ口フヱニル） 4 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [el ァズレン 表 3 4
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0002
表 3 5
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
表 3 6
Figure imgf000177_0001
R
3
Figure imgf000177_0002
表 3 7
Figure imgf000178_0001
合成例 R3 融点 (°C) 合成例 R3 融点 （°c)
0 CH2
70 202 - - 203 75 グ 170 ~ 171
0
71 - 177 ' ' 178 76 153 ~ 154
CH2
72 179 - ' 181 77 162 ~ 164
- ci
CH2
73 249 ' - 251 78 180 - 181
~ ΒΓ
CI
74 204 ' - 205 79 f 168 ~ 170
^Cl (分解）
表 3 8
Figure imgf000179_0001
合成例 R3 Ή 画 (300匪 z， ( ppm, CDCh) 融点 （°C)
2.60(3H, s), 4.81-4.85(1H, m),
5.02-5.05(1H, m), 5.06(2H, s),
80 5.13(2H, s), 6.72-7.00(3H, m),
7.17-7.44(17H, m),
。へ。 7.60-7.66(1H， m).
2.60(3H, s), 4.65(2H，s)，
5.38(1H, m), 5，49(lH，m),
81 7.18- 7.4K10H, m)，
―。^ 7.52(2H， d， J=8.6Hz),
7.63(lH,dt, J=7.6 and 1.4Hz).
2.28 (2H, m), 2.59(3H, s)，
82 4.04(4H，m)， 6.81- 6.93(3H, m)， 138 ~ 142
7.19-7.64(1 OH, m).
2.60(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.6Hz),
6.27(1H, t， J=6.6Hz),
83 1 7.25-7.41 (5H, m),
C1 7.47-7.52(2H, m),
7.60-7.67(1H, m).
Me
84 187 ~ 188
C1
85 181 ~ 183 合成例 8 6 (第 1 0工程の 1 )
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4— (ピリジン一 4一ィルメチル） - 4 H- 2, 3, 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000180_0001
参考例 8 9で得られた 6— （ 4ークロロフエニル） — 1ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（783mg) をアルゴンガス 雰囲気下、 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（8ml) に溶解し、 氷冷した後、 水 素化ナトリウム （油性 6 0 %) (120mg) を加えて、 氷冷下で 5分間、 室温で 1 0 分間攪拌した。 再び反応混合物を氷冷し、 4一ピコリルクロリ ド 塩酸塩（415mg) を固体のまま加え、 氷冷下で 2 5分間攪拌した。 反応終了後、 氷水（50ml)及び酢 酸ェチル（40ml)を加え、 有機層を分離した。 有機層を水で 3回洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた油状物をジェチルエー テルで結晶化することにより、 表記化合物（760mg) を得た。
融点 2 2 3〜2 2 5 °C
NMR (300MHz, <5 pm, CDC13)
2.63(3H, s), 4.98- 5.14(2H，m), 7.25-7.70(10H, m), 8.54C2H, dd, J=4.5 and 3. OH z)
合成例 8 7〜 ： I 0 8 (第 1 0工程の 1 )
合成例 8 6と同様にして、 参考例 8 9の化合物より合成例 8 7- 9 K 1 0 7 の化合物を、 参考例 9 9の化合物より合成例 9 2、 9 3の化合物を、 参考例 9 3 の化合物より合成例 9 4、 9 5の化合物を、 参考例 9 4の化合物より合成例 9 6、 9 7、 9 8、 9 9、 1 0 0の化合物を、 参考例 9 1の化合物より合成例 1 0 1、 1 0 2の化合物を、 参考例 9 0の化合物より合成例 1 0 3、 1 0 4の化合物を、 参考例 9 2の化合物より合成例 1 0 5、 1 0 6の化合物を、 参考例 9 5の化合物 より合成例 1 0 8の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 3 9〜表 4 3に示した。 合成例 8 7
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4— ( 4ーメチルスルホニルベン ジル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e〗 ァズレン 合成例 8 8
6 - (4ークロロフヱニル） 一 1—メチルー 4— (4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 8 9
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィルメ チル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 9 0
6— （4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 2, 2 _ トリフルォロェチル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 9 1
6 - (4—クロロフヱニル） 一 4— (3, 5—ジニトロベンジル） 一 1—メチ ル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 9 2
8—クロ口一 1ーメチル一 6—フエニル一 4一 （ピリジン一 4—ィルメチル） - 4 H- 2 , 3 , 4， 5 , 1 0 b_ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 9 3
8—クロ口一 1—メチル一 6—フエニル一 4— (ピリジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 9 4
1 _メチル一 6—フエ二ルー 4— (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 9 5
1 一メチル一 6—フエ二ルー 4 — (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
合成例 9 6
1， 9 —ジメチルー 6—フエ二ルー 4 — (ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H 一 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
合成例 9 7
1， 9 —ジメチルー 6—フエニル一 4 — (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 4 H - 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 9 8
4 — ( 3 —シァノベンジル） 一 1 , 9 —ジメチル _ 6—フヱニル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 9 9
4 一 （ 4—シァノベンジル） 一 1， 9 ージメチル一 6—フエニル一 4 H— 2 , 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 0 0
4— ( 3， 4 —ジクロロべンジル） _ 1， 9一ジメチルー 6—フヱニルー 4 H — 2， 3 , 4 , 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 0 1
1 —メチル一 8 —二トロー 6—フヱニルー 4 一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 0 2
1 —メチルー 8—ニトロ一 6 —フヱ二ルー 4— (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） — 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 0 3
1 一メチル一 6— （ 4 ーメチルフヱニル） ー 4一 （ピリ ジン一 4 _ィルメチル） - 4 H- 2 , 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 0 4
4 — ( 3—シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 6 — （ 4—メチルフヱニル） 一 4 H- 2, 3 , 4 , 5, I 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 0 5
8 —クロ口一 6 — （2 —クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4— (ピリ ジン一 3 —ィルメチル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン
合成例 1 0 6
8 —クロ口一 6 — （ 2—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 — (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズ レン
合成例 1 0 7
4 一 [ 6 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4—ィルメチル] 安息香酸 メチルェ ステル
合成例 1 0 8
6 - (4 —クロ口フエニル） 一 4一 （4一シァノベンジル） 一 1， 9一ジメチ ルー 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
Z 8 ΐ
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000184_0001
6 ε辇
9l0Z0/L6dTJlDd ZZ9LPIL6 OAV 表 4 0
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
表 4 1
-R!
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000186_0002
S 8 I
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0001
9l0r0/i6<If/X3d 表 4 3 CHi一 R:
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000188_0003
合成例 1 0 9 (第 1 0工程の 1 )
4— (4—ブロモベンジル） 一 6— (4—ブロモフエニル） 一 1 メチルー 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000188_0002
参考例 9 6で得られた 6— （4一ブロモフエニル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（2.13g) をアルゴンガス 雰囲気下、 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（37ml)に溶解し、 氷冷した。 この 混合物に水素化ナ ト リウム （油性 6 0 %) (258mg) を加え、 氷冷下で 5分間、 室 温で 3 0分間攪拌した。 再び反応混合物を氷冷し、 4一ブロモベンジル ブロ ミ ド（1.57g) を固体のまま加え、 氷冷下で 1 5分間攪袢した。 反応終了後、 氷水及 びクロ口ホルムを加え、 有機層を分離した。 この有機層を水で 4回洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮すると結晶が析出した（2.96g) c この結晶をクロ口ホルム：メタノール 1 0 : 1の混合溶媒より再結晶し、 表記 化合物（2.62g) を無色結晶として得た。
融点 2 4 8. 5〜 2 4 9. 5 °C
Ή NMR (300MHz, (5 ppm, CDC )
2.60(3H，s), 4.89(1H, m), 5.05(1H, m), 7.20-7.48C11H, m), 7.61-7.66(1H, m) 合成例 1 1 1 (第 1 0工程の 1 )
4一 （4—シァノベンジル） 一 1—メチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3 , 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000189_0001
参考例 9 3で得られた 1一メチル— 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（200mg) をアルゴンガス雰囲気下、 無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド（3.4ml) に溶解し、 氷冷した。 この溶液に水素化 ナトリウム （油性 6 0 %) (47mg)を加え、 氷冷下で 5分間、 室温で 1時間攪拌し た。 再び反応混合物を氷冷し、 α—プロモー p—トル二トリル（228mg) を固体で 加えた。 その後、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルと氷水を加え、 有機層を分離した。 有機層を水で 3回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール 9 7 : 3) で精製した。 純粋な画分を集 めて濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム ジェチルエーテル混合溶媒で結晶化 することにより、 表記化合物（145mg) を無色結晶として得た。
融点 2 1 5~2 1 6. 5°C Ή NMR (300MHz, (5ppra, CDC )
2.62(3H, s), 5.02(1H, m), 5.17(1H, m), 7.26-7.68(13H, m)
合成例 1 1 2 (第 1 0工程の 2 4)
4— [6— （4—クロ口フエ二ル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 4—ィルメチル] 安息香酸
Figure imgf000190_0001
合成例 1 0 Ίで得られた 4一 [6 - (4一クロ口フヱニル） 一 1 ーメチルー 4 Η— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 4—ィルメチ ル] 安息香酸 メチルエステル （ 1 Ί 1 m g) のェタノ一ル溶液 （1 m l ) に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 3 7m l ) を加え、 室温で 5時間、 さらに 4 5 °Cで 4時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルと水を 加えた。 水層を分離し、 氷冷下、 1 N塩酸で pH 3に調整した。 析出した残渣を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 3回水洗した。 この有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルム一酢酸ェチルの混合物よ り結晶化することにより、 表記化合物 （ 1 0 5. 6mg) を無色結晶として得た。 融点 1 9 0〜 1 9 3 °C
合成例 1 1 3 (第 1 0工程の 1 )
4— ( 4ークロロフエニル） 一 2 3, 9一トリメチルー 6— （ピリジン一 3 一ィルメチル） — 6 H— 5 , 6 , 7 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン
Figure imgf000191_0001
SZヽ N
、、N 八 \
Me , \、N z Me z
参考例 1 0 0で得られた 4— (4一クロロフヱニル） 一 2， 3， 9一トリメチ ル一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン（1 g)をアルゴンガス雰囲気下、 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（10ml)に溶解し、 氷冷した後、 水素化ナトリウム （油性 6 0 %) (244mg) を加えて、 氷冷下で 5分 間、 室温で 3 0分間攪拌した。 再び反応混合物を氷冷し、 3—ピコリルク口リ ド 塩酸塩（525mg) を加え、 氷冷下で 4時間攪拌した。 反応終了後、 1 %クェン酸水 溶液（50ml)及び酢酸ェチル（50ml)を加え、 有機層を分離した。 有機層を水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に供し、 酢酸ェチル： メタノール 9 5 : 5 で溶出した画分を濃縮して得られた固体を、 酢酸ェチル： ジェチルェ一テル
1 ： 3で結晶化することにより、 表記化合物（936mg) を無色結晶として得た。 融点 1 9 5〜 1 9 6 °C
Ή NMR(300MHz, 5ppm, CDCh)
1.53(3H, s), 2.37(3H, s), 2.62(3H, s)， 5.03(2H， s)， 7.23-7.32(5H, m), 7.77(1H ，m), 8.54(1H, dd, J=5.0 and 1.7Hz), 8.70(1H, d, J=2.0Hz)
合成例 1 1 4〜 1 2 1、 1 2 3〜； 1 3 0 (第 1 0工程の 1 )
合成例 1 1 3と同様にして、 参考例 1 0 0の化合物より合成例 1 1 4、 1 1 5、
1 1 6の化合物を、 参考例 1 0 1の化合物より合成例 1 1 7、 1 1 8、 1 1 9の 化合物を、 参考例 1 0 2の化合物より合成例 1 2 0、 1 2 1、 1 2 3の化合物を、 参考例 1 0 3の化合物より合成例 1 2 4、 1 2 5の化合物を、 参考例 1 0 4の化 合物より合成例 1 2 6、 1 2 7の化合物を、 参考例 1 0 5の化合物より合成例 1 2 8、 1 2 9、 1 3 0の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 4 4〜表 4 6に示し 合成例 1 1 4
4 — (4一クロ口フエニル） 一 2, 3， 9一 ト リメチルー 6— (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 6 H— 5, 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン
合成例 1 1 5
4 — ( 4 一クロ口フエニル） 一 6 — （4 —シァノベンジル） 一 2 , 3， 9ー ト リメチル一 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズ レン
合成例 1 1 6
4 一 （ 4 —クロロフヱニル） 一 6 — (3 , 4 —ジフルォロベンジル） 一 2 , 3， 9— ト リメチルー 6 H— 5 , 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン
合成例 1 1 7
4 一 （ 4—クロロフヱニル） 一 2 —ェチルー 9 ーメチルー 6— （ピリ ジン _ 3 —ィルメチル） 一 6 H— 5 , 6 , 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン
合成例 1 1 8
4 一 （ 4 一クロ口フエニル） 一 2 —ェチル一 9 ーメチルー 6— （ピリ ジン一 4 一ィルメチル） 一 6 H— 5， 6 , 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン
合成例 1 1 9
4 一 （4 一クロ口フエニル） 一 6 — ( 4 —シァノベンジル） 一 2 —ェチルー 9 一メチル一 6 H— 5， 6， 7， 8, 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズ レン
合成例 1 2 0 2， 9 —ジメチルー 4 —フヱニル一 6— （ピリ ジン _ 3 —ィルメチル） 一 6 H 一 5 , 6 , 7, 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン
合成例 1 2 1
2, 9 —ジメチル一 4ーフヱニル一 6 — （ピリ ジン一 4 一ィルメチル） 一 6 H 一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレン
合成例 1 2 3
6 — （ 4 —クロ口ベンジル） 一 2， 9 —ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレン
合成例 1 2 4
2, 3， 9— ト リメチルー 4 —フエニル一 6 — (ピリ ジン一 3 —ィルメチル） — 6 H— 5 , 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 _ e] ァズレン 合成例 1 2 5
2， 3 , 9— ト リメチルー 4 —フヱニルー 6 — (ピリジン一 4 一ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3— e] ァズレン 合成例 1 2 6
2—ェチル _ 9 ーメチルー 4—フエ二ルー 6 — (ピリ ジン一 3—ィルメチル） — 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2 , 3— e] ァズレン 合成例 1 2 7
2ーェチルー 9 —メチルー 4 —フヱ二ルー 6 — （ピリ ジン一 4 一ィルメチル） - 6 H- 5 , 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン 合成例 1 2 8
4— (4—メ 卜キシフエニル） 一 2， 3 9 — ト リメチル一 6— （ピリ ジン
3—ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7, 8 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 e] ァズレン
合成例 1 2 9
4 — ( 4 ーメ トキシフヱニル） 一 2， 3 9 ー ト リメチル一 6— (ピリ ジン一
4 —ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン
合成例 1 3 0
6— (4—シァノベンジル） - 4 - (4ーメ トキシフエニル） 一 2， 3， 9 - 卜 リメチル一 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - el 了 ズレン
Figure imgf000194_0001
表 4 5 -CH2一 R:
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0002
表 4 6 一 R:
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0002
合成例 1 2 2 (第 1 0工程の 1 )
6 - (4—シァノベンジル） 一 2， 9—ジメチル一 4—フヱニル一 6 H— 5， 6， 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン
Me
Figure imgf000197_0001
参考例 1 0 2で得られた 2， 9ージメチル— 4一フエ二ルー 6 H— 5， 6， 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン （1.26g) をアルゴンガス 雰囲気下、 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 氷冷した。 この 溶液に水素化ナ ト リウム （油性 6 0 %) (176mg) を加え、 氷冷下で 1 5分間、 室 温で 3 0分間攪拌し、 再び反応混合物を氷冷した。 この反応混合物に α—ブロモ 一 ρ—トルニトリル（823mg) を加え、 同温で 3 0分間攪拌した。 水素化ナトリゥ ム（14ing)、 "一ブロモ— p—トル二トリル（30mg)を更に加え、 同温で 1 5分間攪 拌した。 酢酸ェチルと氷水を加え、 有機層を分離した。 有機層を水で 4回洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 濃厚溶液とする。 これにジェチルエーテルを加えると表記化合物（1.28g) を黄色結晶として得た。 融点 1 9 2〜 1 9 5 °C
Ή NMR(300MHz, 5 ppm, CDCh)
2.49(3H, s), 2.62(3H, s), 5.09(2H, s), 6.45(1H, m), 7.31-7.46(5H, m), 7.54(2H , d, J=8.3Hz), 7.62(2H, d, J=8.3Hz)
合成例 1 3 1 (第 1 0工程の 1 )
4一 （4ークロロフヱニル） 一 6 (4—フルォロベンジル） 一 2， 3， 9— ト リメチル一 6 H— 5, 6, 7, 8 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e ] ァ ズレン W
Figure imgf000198_0001
参考例 1 0 0で得られた 4一 （4 一クロ口フエ二ル） 一 2 , 3， 9—トリメチ ルー 6 H— 5 , 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン（6 8.8mg)の無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液（lml) に乳鉢で粉砕した水酸化 力リウム粉末（34mg)をアルゴン気流下加えた。 生成した赤色の混合物を氷冷し、 これに 4 —フルォ口べンジルブロミ ド （20〃1)を加え、 そのまま 2 0分間攪拌し た。 この混合物に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を水で 5回洗浄した。 この有機 層を乾燥後、 濃縮して得られた残渣をエーテルより結晶化して表記化合物（78mg) を淡黄色結晶として得た。
融点 2 4 2〜2 4 3 °C
合成例 1 3 2〜 1 3 4 (第 1 0工程の 1 )
合成例 1 3 1と同様にして参考例 1 0 0の化合物より合成例 1 3 2、 1 3 3の 化合物を、 参考例 1 0 1の化合物より合成例 1 3 4の化合物をそれぞれ得た。 こ れらを表 4 7に示した。
合成例 1 3 2
6 — （4 —クロ口ベンジル） 一 4一 （4 —クロ口フエニル） 一 2， 3 , 9ー ト リメチルー 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2 , 3 — e] ァズ レン
合成例 1 3 3
4一 （4 一クロ口フエニル） 一 6 — （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2， 3， 9— トリメチル一 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン 合成例 1 3 4
4— (4—クロロフ ニル） 一 6— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ェチ ルー 9ーメチル一 6 H 5， 6， 7 , 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— el ァズレン
表 4 7
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
合成例 1 3 5
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 (ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 一塩酸塩 一水和物
Figure imgf000200_0001
合成例 1 9又は 6 3で得られた 6— (4—クロロフェニル） — 1 ーメチルー 4 — (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2 , 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザ ベンゾ [e] ァズレン（501mg) をエタノール（10ml)に懸濁させ、 4 N塩酸 Z酢酸 ェチル溶液（0.4ml) を加えた。 この溶液を 3ml に濃縮し、 析出した結晶を濾取し た。 この結晶をエタノール（10ml)に懸濁し加熱し、 室温で放置することにより表 記化合物（395mg) が無色針状晶として得られた。
融点 2 3 8〜 2 4 0 °C
Ή NMROOOMHz, δ ppm, D S0-d6)
2.49(3H, s), 4.98(1H, m), 5.08(1H, m), 7.15(1H， d, J=7.2Hz)， 7.33-7.47(5H,m), 7.69(2H,m), 7.84(1H, dd, J=7.2 and 4.8Hz)， 8.38(1H, d, J=7.5Hz), 8.72(1H, d， J=4.8Hz), 8.87(lH，s)
合成例 1 3 6〜 1 4 1
合成例 1 3 5と同様にして、 合成例 1 9又は 6 3の化合物と p_ トルエンスル ホン酸一水和物より合成例 1 3 6の化合物を、 合成例 1 9又は 6 3の化合物とメ タンスルホン酸より合成例 1 3 7の化合物を、 合成例 1 9又は 6 3の化合物とベ ンゼンスルホン酸より合成例 1 3 8の化合物を、 合成例 9 2の化合物と 4 N塩酸 //酢酸ェチル溶液より合成例 1 3 9の化合物を、 合成例 1 2 0の化合物と p—ト ルエンスルホン酸一水和物より合成例 1 4 0の化合物を、 合成例 9 2の化合物と P - トルエンスルホン酸一水和物より合成例 1 4 1の化合物をそれぞれ得た。 こ れらを表 4 8、 4 9に示した。
合成例 1 3 6 6 - (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン p— トル エンスルホン酸塩
合成例 1 3 7
6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4— (ピリ ジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 2メ タン スルホン酸塩
合成例 1 3 8
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— (ピリ ジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 1. 5ベ ンゼンスルホン酸塩
合成例 1 3 9
8—クロ口一 1—メチルー 6—フエニル一 4一 （ピリジン一 4—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 塩酸塩 合成例 1 4 0
2， 9一ジメチルー 4一フヱニルー 6— （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 6 H — 5, 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン p— トル エンスルホン酸塩
合成例 1 4 1
8—クロ口一 1—メチル一 6—フエ二ルー 4— (ピリ ジン一 4一ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン p— トル エンスルホン酸塩 0 0 2
Figure imgf000202_0001
8
9T0r0/.6Jf/X3d ZZ9LP/L6 OW 表 4 9
Figure imgf000203_0001
合成例 1 4 2
6— （4—クロ口フエ -ル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル）
4 H— 2, 3 , 4， 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン クェン酸
Figure imgf000204_0001
合成例 1 9又は 6 3で得られた 6― (4—クロロフヱニル） 一 1 一メチル— 4 一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザ ベンゾ [e] ァズレン（401mg) をエタノール（20ml)に懸濁させ、 無水クェン酸（1 92mg) を加え加温した。 この溶液を 10mlに濃縮し、 ジェチルェ一テル 7ml を加え 室温で放置した。 析出した結晶を濾取し、 この結晶をエタノール（20ml)に懸濁し 加熱後、 室温で放置することにより表記化合物を（395mg) を無色針晶として得た。 融点 2 0 8〜2 0 9°C
'Η NMR (300MHz, ^ppm, DMS0-d6)
2.53(3H, s), 2.66(2H, d, J = 15.3Hz), 2.75(2H, d, J = 15.3Hz), 4.86(lH，m)， 5.01(1 H, m), 7.20(1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.53(6H， m), 7.69-7.8K3H, m), 8.48(lH，dd，J =4.7 and 1.4Hz)， 8.60(1H, d, J=1.4Hz)
合成例 1 4 3 (第 1 0工程の 1 )
6— （4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （2—二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000205_0001
参考例 8 9で得られた 6― (4—クロロフヱニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（217mg) をアルゴンガス 雰囲気下、 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（3ml) に溶解し、 2—二トロベン ジルブロミ ド（756mg) 及び炭酸カリウム（967mg) を加えて室温で 3時間攪拌した c 反応終了後、 不溶物を濾別し、 濾液に酢酸ェチル（50ml)及び水（40ml)を加えて有 機層を分離した。 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リウム、 水で 順次洗浄し、 乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に供し、 クロ口ホルム：アセ トン 1 0 : 1で溶出した画分を濃 縮して得られた残渣をジェチルェ一テルで結晶化することにより、 表記化合物（4 6mg)を黄色結晶として得た。
融点 2 0 4〜 2 0 5 °C
合成例 1 4 4 (第 1 0工程の 1 )
6— （4ークロロフヱニル） 一 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 4 3と同様にして、 参考例 8 9の化合物より合成例 1 4 4の化合物を 得た。 これを表 5 0に示した。 表 5 0
Figure imgf000206_0002
合成例 1 4 5 (第 1 0工程の 9 )
[ 3， 4， 5, 1 0 b —ペ
Figure imgf000206_0001
合成例 1 4 4で得られた 6— （ 4—クロロフヱニル） — 4ーェトキシカルボ二 ルメチル一 1ーメチルー 4 Η— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン（151mg) をエタノール（1.5ml) に溶解し、 氷冷した後、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液（0.37ml)を加えて、 氷冷下で 1時間、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液を再び氷冷し、 1規定塩酸（0·2π ) を加えて、 しばらく撹拌した。 これに、 酢酸ェチル（10ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液（5ml) を加え、 有機層を分離し た。 有機層をさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で 3回洗浄した後、 乾燥、 濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルで結晶化することによ り、 表記化合物（129mg) を結晶として得た。 融点 2 7 4〜2 7 5 °C
合成例 1 4 6 (第 1 0工程の 1 0 )
6 - (4—クロ口フエニル） _ 1 一メチル一 4—フヱニルカルバモイルメチル — 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000207_0001
合成例 1 4 5で得られた [6— (4—クロロフヱニル） 一 1ーメチル— 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4—ィル] 酢酸（1 14mg) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（2.2ml) に溶解し、 トリェチルアミ ン（0.05ml)を加えた後、 ドライアイスアセトン浴にて一 1 5°Cに冷却して、 クロ 口炭酸イソブチル（0.4ml) を 1分間で加えた。 一 1 5°C〜一 1 0°Cの内温を保つ て 4 0分間撹拌した後、 ァニリン（0.34πα)を加えた。 反応内温を 3 0分間で 0°C まで昇温させ、 さらに 3 0分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル（15ml)及び水（10m 1)を加え、 有機層を分離した。 この有機層をさらに水洗後、 乾燥、 濾過し、 減圧 濃縮して得られた残渣を小量のクロ口ホルムに溶解し、 ジェチルエーテルを加え て結晶化を行い、 表記化合物（lllmg) を結晶として得た。
融点 2 4 9〜 2 5 2 °C
合成例 1 4 7〜 1 5 4 (第 1 0工程の 1 0 )
合成例 1 4 6と同様の方法により、 合成例 1 4 5の化合物より合成例 1 4 7〜 1 5 4の化合物を得た。 これらを表 5 1に示した。
合成例 1 4 7
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ 4一メチルフヱニルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン
合成例 1 4 8
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシフエ二ルカルバモイルメチ ル） 一 1ーメチルー 4 H— 2 , 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン
合成例 1 4 9
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (2, 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイ ルメチル） 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ
[e] ァズレン
合成例 1 5 0
4一 （4一クロ口一 2， 5—ジメ トキシフェニルカルバモイルメチル） 一 6— (4一クロ口フエニル） 一 1 _メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタ ァザべンゾ [ e ] ァズレン
合成例 1 5 1
6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4— (ナフタレン一 1 —ィノレカル バモイルメチル） 一 4 H— 2 , 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン
合成例 1 5 2
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4— (ピリ ジン一 3—ィルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン
合成例 1 5 3
6 - (4—クロ口フエニル） ー 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 1 —メチル一 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 1 5 4
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4— n—プロピル力ルバモイルメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 表 5 1
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0002
合成例 1 5 5 (第 1 0工程の 1 )
4—ブロモアセチルー チルー 4 H— 2 3 , 4， 5 , 1 0 b—ぺ
Figure imgf000210_0001
参考例 8 9で得られた 6 (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（lOOmg) を無水ジクロロ メ タン（lml) に溶解し、 無水ピリジン（52 〃1)を加えた後、 氷冷して臭化ブロモ ァセチル（42 μΐ)を加えた。 氷冷下で 3 0分、 室温で 1時間半攪拌した後、 反応 液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィーに供し、 表記化合物（70mg)を白色結晶として得 た。
■H NMR (300MHz, 5ppm, CDC13)
2.70(3H, s), 4.23-4.42(2H, m), 7.36-7.52(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 7.72-7.78 (1H， m)
合成例 1 5 6 (第 1 0工程の 1 1 )
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシフエ二ルアミノアセチル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
Figure imgf000211_0001
合成例 1 5 5で得られた 4—ブロモアセチル一 6— （ 4—クロ口フヱニル） ― 1—メチルー 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン (8mg) をエタノールに懸濁させ 2—ァニシジン（12.5 〃1)を加えて、 8 0 °Cで 3 時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 減圧濃縮して得られた残渣に水（20ml)を 加え、 酢酸ェチル（20ml)で抽出した。 有機層をさらに水洗し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー で精製することにより、 表記化合物（2.4mg) を油状物として得た。
Ή N R (300MHz, 5 ppm, CDCh)
2.67(3H, s), 3.82(3H，s)， 4.35(2H, m), 6.37(1H, m), 6.60-6.72(3H, m), 7.29-7. 43(6H,m)， 7.61-7.64 (3H, m)
合成例 1 5 7〜 1 6 0 (第 1 0工程の 1 1 )
合成例 1 5 6と同様にして、 合成例 1 5 5の化合物より合成例 1 5 7〜 1 6 0 の化合物を得た。 これらを表 5 2に示した。
合成例 1 5 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 _フエニルアミノアセチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 5 8
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4一 （4一メチルフエニルァミノ ァセチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン 合成例 1 5 9
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 3—フルオロフェニルアミ ノアセチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 10b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 1 6 0
6— （4ークロロフエニル） 一 4一 （2， 5—ジメ トキシフエニルァミノァセ チル） 一 1一メチル一 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 表 5 2
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000212_0002
合成例 1 6 1 (第 1 0工程の 1 1 )
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4—フエ二ルチオァセチルー 4 H 一 2， 3， 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
Figure imgf000213_0001
合成例 1 5 5で得られた 4ーブロモアセチルー 6— ( 4—クロ口フヱニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン (8mg) を無水ジクロロメタン（0.8ml) に溶解し、 チオフヱノール（2^ 1)及びトリ ェチルァミン（2.8 1)を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に水 (20ml)を加え、 酢酸ェチル（20ml)で抽出した。 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣 を分取用薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表記化合物（2.1mg) を 非晶質固体として得た。
Ή NMR (300MHz, 5 pm, CDC )
2.69C3H, s), 3.96-4.12(2H, m), 7.03-7.76(13H, m)
合成例 1 6 2 (第 1 0工程の 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一フエ二ルァセチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000214_0001
参考例 8 9で得られた 6— （4—クロロフヱニル） 一 1ーメチル— 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（20mg)を無水ジクロロメ タン（0.2ml) に溶解し、 ピリ ジン（21 〃1)、 4—ジメチルァミ ノ ピリ ジン（1.5mg) 及びフヱニルァセチルクロリ ド（25.6 ^ 1)を加えて氷冷下で 3 0分、 室温で 1 6 時間撹拌した。 反応終了後、 水（30ml)を加え、 ジクロロメタン（30ml)で抽出した。 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾 過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィーで精製し、 ジ ェチルエーテルで結晶化することにより表記化合物（6mg) を無色結晶として得た。 融点 8 9〜 9 0 C
合成例 1 6 3 (第 1 0工程の 1 )
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一フエ二ルォキザリル _ 4 H— 2 , 3, 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 6 2と同様の方法により、 参考例 8 9の化合物より合成例 1 6 3の化 合物を得た。 これを表 5 3に示した。
表 5 3
Figure imgf000215_0002
合成例 1 6 4 (第 1 0工程の 4 )
メチルー 4 H— 2 3
Figure imgf000215_0001
参考例 8 9で得られた 6— （ 4 —クロロフヱニル） — 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン（84mg)をエタノール（lml) に溶解し、 3 7 %ホルムアルデヒ ド水溶液（0. 12ml )を加えて、 3 日間加熱還流し た。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、 酢 酸ェチル—ジェチルエーテルで結晶化することにより表記化合物（70mg)を無色結 晶として得た。
融点 9 8〜 1 0 0 °C 合成例 1 6 5 (第 i 0工程の 4 )
N- [ 6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル] 一 N—フエ二ルーァ ミン
Figure imgf000216_0001
参考例 8 9で得られた 6— （4—クロロフヱニル） ― 1ーメチルー 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（20mg)をエタノール（0.1 ml) に溶解し、 3 7 %ホルムアルデヒ ド溶液（6 1)及びァニリン（7.6/zl)を加え て、 2時間加温攪拌した。 反応液を冷却して析出した結晶を濾取することにより, 表記化合物（13.8mg)を無色結晶として得た。
融点 2 2 3〜 2 2 4 °C
合成例 1 6 6 (第 1 0工程の 5 )
4—ベンジルカルバモイルー 6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H - 2, 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000216_0002
参考例 8 9で得られた 6一 (4 クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 3， 4， 5， 1 0 b—ぺ [e] ァズレン（206mg) を無水ァセ卜 トリルに懸濁させ、 乳鉢で粉砕した水酸化ナトリゥム（52mg)及びべンジルイソシ ァネート（100 1)を加えて、 室温で 2時間、 5 0°Cで 2時間撹拌した。 反応終了 後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に水（30ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 酢酸ェチルージェチルェ一テ ルで結晶化することにより表記化合物（80mg)を得た。
融点 1 4 6 ~ 1 4 9 °C
合成例 1 6 7 (第 1 0工程の 5 )
6— （4—クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4— ( 3—メチルフエ二ルカルバ モイル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 1 6 6と同様にして、 参考例 8 9の化合物より合成例 1 6 7の化合物を 得た。 これを表 5 4に示した。
表 5 4
Figure imgf000217_0001
合成例 1 6 8 (第 1 0工程の 1 5 )
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシベンジル） 一 1一メチル - 4 H- 2 , 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000218_0001
合成例 5 8で得られた 4一 （4一べンジルォキシベンジル） 一 6— （4—クロ 口フヱニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（80mg)をエタノール（lml) に溶解し、 パラジウム黒（4mg) を加え て、 3気圧の水素雰囲気下で 2日間撹拌した。 触媒を濾別後、 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロロホルム ： メタノール 2 0 : 1 ) で精製し、 酢酸ェチルージェチルエーテルで結晶化することにより表 記化合物（29mg)を得た。
融点 2 5 4〜 2 5 7 °C
合成例 1 6 9 (第 1 0工程の 1 5 )
6— （ 4—クロ口フエニル） 一 4— ( 3， 4—ジヒ ドロキシベンジル） 一 1一 メチルー 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 合成例 1 6 8と同様にして、 合成例 8 0の化合物より合成例 1 6 9の化合物を 得た。 これを表 5 5に示した。
表 5 5
Figure imgf000219_0002
合成例 1 7 0 (第 1 0工程の 1 6 )
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (4一エトキシベンジル） 一 1 メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000219_0001
合成例 1 6 8で得られた 6— ( 4—クロロフヱニル） 一 4一 （ 4ーヒ ドロキシ ベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2 3 4 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン（15mg)をテトラヒ ドロフラン（2ml) に溶解し、 氷冷した後、 ジァ ゾエタン溶液を加えて 0°Cで一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 を分取用薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物（12mg)を得 た。
Ή NMR(300MHz, 5ppm, CDC13)
1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.60(3H, s), 4.02(2H, q, J=7.2Hz), 4.88-5.03(2H, m), 6.8 3(2H, d， J=9.0Hz), 7.18-7.64(10H, m)
合成例 1 7 1 (第 1 0工程の 2 )
6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 - ( 4ーメチルスルホニルフヱ ニル） ヒ ドロキシメチル一 4 H— 2 , 3 , 4， 5, 1 0 b一ペンタァザべンゾ
[e] ァズレン
Figure imgf000220_0001
参考例 8 9で得られた 6— （ 4ークロロフヱニル） 一 1 —メチル— 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（93mg)を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（lml) に溶解し、 粉砕した水酸化カリウム（lOOmg) を加えて、 乾 燥空気下、 室温で 5分間撹拌した。 次いで p—メチルスルホニルペンジルクロリ ド（68mg)を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応終了後、 氷冷し、 5 %クェン酸水 溶液及び酢酸ェチルを加えて有機層を分離後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用 薄層クロマトグラフィ一で精製し、 酢酸ェチルージェチルエーテルで結晶化する ことにより表記化合物（34mg)を得た。
融点 1 4 2〜 1 4 4 °C
合成例 1 7 2 (第 1 0工程の 1 )
4— (4—ァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン及び 6— (4— クロロフヱニル） 一 4— ( 4—ホルミルアミノベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000221_0001
NHCHO
Figure imgf000221_0002
合成例 8 8で得られた 6— （ 4—クロロフヱニル） _ 1—メチル一 4一 （ 4— ニトロベンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン（680mg) をメタノール（20ml)及びギ酸（6ml) に溶解し、 パラジウム黒（68m g)を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水を加えて有機層を分離した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し、 乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に供しジェチルェ一テルより晶出す ることで、 4— (4—ァミ ノベンジル） ー 6— （4—クロロフヱニル） 一 1—メ チル一 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（120mg) (融点 2 3 4〜2 3 7 °C) 及び 6 - (4—クロ口フエニル） — 4— (4ーホルミ ルァミ ノベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザ ベンゾ [e] ァズレン（340mg) (融点 2 1 5〜 2 1 6 °C) を得た。
合成例 1 7 3 (第 1 0工程の 1 3 ) 4一 （ 4—ァセチルァミノベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メ チル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000222_0001
合成例 1 7 2で得られた 4 _ ( 4ーァミノベンジル） 一 6— （ 4一クロ口フエ 二ル） 一 1 —メチル一 4 H— 2 , 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン（12.4mg)をジクロロメタン（lml) に溶解し、 氷冷して塩化ァセチル（2.4 jf l)を加えて、 同温で 1 0分、 室温で 2 0分間撹拌した。 反応終了後、 ジクロロ メ夕ンを減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルで結晶化す ることにより表記化合物（11. lmg)を得た。
融点 2 4 5〜2 4 9 °C
合成例 1 7 4 (第 1 0工程の 1 3 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4—メチルスルホニルァミノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン及び 4一 [4一ビス （メチルスルホニル） ァミノベンジル] 一 6— （4一クロ 口フエニル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
Figure imgf000223_0001
合成例 1 7 2で得られた 4— ( 4一アミノベンジル） 一 6— (4—クロ口フエ 二ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（24.8mg)をジクロロメタン（2ml) に溶解し、 トリェチルァミン（30 JL I) を加えた後、 氷冷し、 メタンスルホニルクロリ ド 1)を加えて氷冷下で 1 0分、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 5 %クェン酸水溶液及び酢酸ェチ ルを加えて、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し た。 有機層を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィ一で分離、 精製した。 二つの化合物をそれぞれを酢酸ェチルージェチルェ 一テルにより結晶化して、 6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (4—メチルスル ホニルァミ ノベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3 , 4, 5, 1 0 b—ペン夕 ァザベンゾ [e] ァズレン（8mg) (融点 2 7 3〜 2 7 5 °C) 及び 4一 [4—ビス (メチルスルホニル） ァミ ノベンジル] 一 6— (4—クロロフヱニル） 一 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（16mg) (融点 2 2 0 〜 2 2 1 °C) を得た。
合成例 1 7 5 (第 1 0工程の 1 4 )
6— （4—クロロフヱニル） 一 4— (4—ジメチルァミノベンジル） 一 1 ーメ チル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 塩酸
Figure imgf000224_0001
合成例 1 7 2で得られた 4一 （ 4一アミノベンジル） 一 6 ( 4一クロ οフェ 二ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（124mg) をエタノール（5ml) に溶解し、 2 5 %ホルムアルデヒ ド水溶液 (0.15ml)及びパラジウム黒（10mg)を加え、 水素雰囲気下で 2日間攪拌した。 触媒 を濾別し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （ クロロホルム ： ァセトン 3 : 1 ) で精製し、 得られた固体をジェチルエーテル に溶解し、 1規定塩化水素一ジェチルェ一テル溶液（0. lml) を加えることにより 結晶が生成した。 これを濾取し、 ジェチルエーテル洗浄することにより、 表記化 合物（34mg)を得た。
融点 1 6 9〜 1 7 5 °C
合成例 1 7 6 (第 1 0工程の 6 )
6— (4—クロロフヱニル） 一 4一 （ 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
Figure imgf000225_0001
参考例 8 9で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチル一 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（103mg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド（10ml)に溶解し、 氷冷して水素化ナトリウム （油性 6 0 %) (1 5.9mg)を加えて、 氷冷下で 5分、 室温で 1 0分間攪拌した。 次いでスチレンォキ シド（46 1)を加え、 5 0°Cで 1時間攪拌した。 室温まで冷却し、 水を加えて酢 酸ェチルで抽出、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物（62mg)を不定形固体 として得た。
Ή NMR (300MHz, 5 ppm, CDC13)
2.61(3H, s), 4.08(2H，m)， 5.34(lH，m)， 7.27-7.72(13H, m)
合成例 1 7 7 (第 1 0工程の 8 )
6— （4ークロロフヱニル） — 4— ( 2—ォキソ _ 2—フエニルェチル） 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000225_0002
合成例 1 7 6で得られた 6— (4—クロロフヱニル） 一 4一 （2—ヒ ドロキシ 2—フヱニルェチル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタ ァザべンゾ [e] ァズレン（31mg)を無水ジクロロメタン（0.3ml) に溶解し、 ピリ ジニゥムジクロメート（54.4mg)を加えて、 室温で攪拌した。 反応液をセライ トを 用いて濾過し、 水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮して得 られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物 (2. Omg) を不定形固体として得た。
Ή NMR(300MHz, <5ppm, CDCh)
2.63(3H, s)， 5.40(2H, s), 7.28-7.67(11H, m), 8.03-8.07(2H, m)
合成例 1 7 8 (第 1 0工程の 1 )
6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4一 [3—フエ二ルー 2— （テト ラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] — 4 H— 2， 3 , 4 , 5, 1 0 b 一ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000226_0001
合成例 2 1 と同様の方法に従い、 参考例 8 9で得られた 6 - (4—クロロフェ 二ル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（lOOmg) より、 表記化合物（156mg) を得た。 但し、 3— (クロロメチル） ベンゾニトリルの代わりに 2— （ 1—ベンジル一 2—ブロモエトキシ） テトラヒ ドロビランを用いた。
Ή NMR (300MHz, 5 pm, CDC13)
0.96- 1.66(7H,m), 2.57(3H, s), 2.88-3.47(3H, m), 3.95-4.78(4H, m), 7.13-7.65 (13H, m)
合成例 1 7 9 (第 1 0工程の 1 )
6— ( 4—クロ口フエニル） 一 4一 [2— (2—メ トキシフヱニル） 一 2— （ テトラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] ― 1—メチル一 4 H— 2 3 4 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 7 8と同様にして、 参考例 8 9の化合物より合成例 1 9の化合物を 得た。 これを表 5 6に示した。
表 5 6
Figure imgf000227_0002
合成例 1 8 0 (第 1 0工程の 7 )
6 — （4—クロロフヱニル） 一 4一 （2 —ヒ ドロキン一 3—フェニルプ口ピル）
1ーメチルー 4 H— 2 3, 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレ ン
Figure imgf000227_0001
合成例 1 Ί 8で得られた 6— （4 —クロロフヱニル） ― 1—メチルー 4— [ 3 一フヱニルー 2— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] — 4 Η— 2 , 3 4 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（146mg) をェタノ一 ル（0.7ml) に溶解し、 ピリジニゥムー p— トルエンスルホン酸（218mg) を加えて 5 5°Cで 1 8時間攪拌した。 室温まで放冷した後、 水（30ml)を加え、 酢酸ェチル (30ml)で抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することに より、 表記化合物（112mg:) を不定形固体として得た。
Ή NMR(300MHz, 5ppm, CDCh)
2.59(3H, s) 2.73-2.88(2H, m), 3.81-3.98(2H,m), 4.44-4.61 (1H， m)， 7.22-7.44( 12H, m), 7.60-7.65(1H, t, J=7.5Hz)
合成例 1 8 1 (第 1 0工程の 8 )
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン
Figure imgf000228_0001
合成例 1 8 0で得られた 6— （4—クロロフヱニル） 一 4 ( 2—ヒ ドロキシ 一 3—フヱニルプロピル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3， 4 5 , 1 0 b—ペン タァザべンゾ [e] ァズレン（89mg)を無水ジクロロメタン（lml) に溶解し、 ピリ ジニゥムクロ口クロメート（130mg) を加えて、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応終 了後、 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 ジェチルェ一テ ルで結晶化することにより、 表記化合物（23mg)を白色結晶として得た。
融点 8 1〜 8 4 °C
合成例 1 8 2〜 1 8 7 (第 1 0工程の 8 )
合成例 1 7 6〜 1 8 1 と同様にして、 参考例 8 9の化合物より合成例 1 8 2〜 1 8 7の化合物を得た。 これを表 5 7に示した。 合成例 1 8 2
6— （ 4ークロロフヱニル） 一 4 一 [ 2 - (4—クロ口フエニル） 一 2—ォキ ソェチル] 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
合成例 1 8 3
6 — （4 一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 — [ 2— （4 —メチルフエニル） 一 2—ォキソェチル ] — 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン
合成例 1 8 4
6 - ( 4 一クロロフヱニル） 一 4 一 [2 ( 2—メ トキシフヱニル） 一 2—ォ キソェチル] — 1 一メチル一 4 H— 2， 3 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ
[e] ァズレン
合成例 1 8 5
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4 — [2 ( 2 5—ジメ トキシフヱニル） 一 2—ォキソェチル ] — 1 —メチルー 4 H— 2， 3 4 , 5 , 1 0 b—ペンタァザ ベンゾ [e] ァズレン
合成例 1 8 6
6 - (4ークロロフヱニル） 一 4 一 [3 — （2 メ トキシフヱニル） 一 2—ォ キソプロピル] 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3 , 4 5， 1 0 b—ペンタァザベン ゾ [ e] ァズレン
合成例 1 8 7
6 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 4— [ 3 - (2, 5—ジメ トキシフエニル） 一 2—ォキソプロピル] — 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァ ザべンゾ [ e] ァズレン
2 2 表 5
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
参考例 1 0 6 (第 1 1工程）
2 - [ ( 4 —クロロフヱニル） ヒ ドラゾノメチル] フヱニルァミ ン
Figure imgf000231_0001
2 —ア ミ ノフヱニル 4 —クロ口フエニル ケトン（27. 2g) をジエチレングリ コール（170ml ) に懸濁し、 1 0 0 %ヒ ドラジン水和物（23ml)を加え、 7時間加熱 還流した。 反応液を室温まで放冷し、 水（400ml ) を加えて酢酸ェチルで抽出した c 有機層を水洗し、 硫酸ナト リウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に供し、 得られた固体を石油エーテル一ジ ェチルエーテルで結晶化させることにより、 表記化合物（20. 25g)を得た。
融点 8 5〜 8 6 °C
参考例 1 0 7 (第 1 2工程）
2 - ( 4—クロ口ベンジル） フヱニルァミ ン
Figure imgf000231_0002
水酸化カリウム（12. 15g)をジエチレングリコール（128ml ) に溶解し、 溶液の温 度が 2 0 0 °Cになるまで揮発性物質を蒸留した。 この溶液を室温まで放冷し、 参 考例 1 0 6で得られた 2— [ ( 4 —クロロフヱニル） ヒ ドラゾノメチル] フエ二 ルァミ ン（20. 25g)を加えて 1 5 0 °Cまでゆっく り加熱した。 ガスの発生が止まる まで 9 0分間同温度で加熱した後、 溶液を 1 2 0 °Cまで冷却し、 氷水に注いで酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に供し、 表記 化合物（17g) を油状物として得た。
Ή 刚 R(300 Hz, <5ppm, CDCU)
3.47(2H, s), 3.86(2H，s)， 6.66-7.27(8H, m)
参考例 1 0 8 (第 1 3工程）
酢酸 [2 — （ 4 _クロ口ベンジル） フヱニルァミ ノメチレン] ヒ ドラジ ド
-NNHAc
Figure imgf000232_0001
参考例 1 0 7で得られた 2— （4 一クロ口ベンジル） フヱニルァミ ン（17g) 及 びトリェチルオルトホルメ一ト（27.9g) の混合物を 5時間加熱還流した。 反応液 を室温まで放冷し、 無水エタノール（160ml) 及びァセ卜ヒ ドラジド（11.6g) を加 えて、 1 3時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 へキサン一エタノールで洗浄、 乾燥することにより、 表記化合物（25g) を無色結晶として得た。
融点 1 6 3〜 1 6 5 °C
参考例 1 0 9 (第 1 4工程）
4— [2— (4 —クロ口ベンジル） フエニル] 一 3—メチル一 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール
Figure imgf000232_0002
参考例 1 0 8で得られた酢酸 [2 — （4 一クロ口ベンジル） フヱニルアミノメ チレン] ヒ ドラジ ド（11.6g) をジエチレングリコールジメチルエーテル（250ml) に溶解し、 1 4時間加熱還流した。 室温まで放冷し、 減圧蒸留によって溶媒を留 去して、 得られた結晶を濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥することによって, 表記化合物（6g)を無色結晶として得た。
融点 1 3 7〜 1 3 9 °C
参考例 1 1 0 (第 1 5工程）
4—クロロフェニル 2— (3—メチルー [ 1， 2， 4] ト リァゾール _ 4一 ィル） フヱニル ケ トン
Figure imgf000233_0001
参考例 1 0 9で得られた 4一 [2— （4一クロ口ベンジル） フユニル] — 3— メチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾール（290mg) を氷酢酸（lml) に溶解し、 氷冷下でジヨーンズ試薬（1.2ml) を滴下して、 4時間加熱還流した。 さらにジョ ーンズ試薬（0.2ml) を加えて、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 5 %水酸化ナ トリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウム で乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に供すことにより、 表記化合物（185mg) を結晶として得た。
融点 1 4 0〜 1 4 C
参考例 1 1 1 (第 1 6工程）
2— ( 3—ブロモー 5—メチルー [ 1， 2， 4] ト リァゾ一ルー 4—ィル） フ ェニル 4—クロロフヱニル ケ トン
Figure imgf000234_0001
参考例 1 1 0で得られた 4—クロロフヱニル 2 ( 3ーメチル一 [ 1 , 2 4] トリァゾール— 4—ィル） フヱニル ケトン（165mg) を四塩化炭素に溶解し、 N—プロモコハク酸イ ミ ド（llOmg) を加えて、 窒素雰囲気下で 3時間加熱還流し た。 反応終了後室温まで放冷し、 クロ口ホルムを加えて不溶の油状物を溶解した 後、 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 表記化合物（65mg)を 結晶として得た。
融点 1 7 7 1 7 9 °C
参考例 1 1 2 (第 1 7工程）
6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— 2, 3 4 5 1 0 b - ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000234_0002
参考例 1 1 1で得られた 2— （ 3—プロモー 5—メチル— [ 1 2 4] トリ ァゾールー 4—ィル） フヱニル 4ークロロフヱニル ケトン（1.55g) を無水ェ 夕ノール（30ml)に溶解し、 硫酸ヒ ドラジン（1.95g) 及び酢酸ナ ト リウム（2.87g) を加えて、 窒素雰囲気下で 1 6 0時間加熱還流した。 反応終了後、 室温まで放冷 し、 減圧濃縮して得られた残渣に 5 %炭酸水素ナ ト リウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ ト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に供し、 得られたものをジェチルエーテルで結晶化することにより、 表記化合物（670mg) を針状晶として得た。
融点 2 3 1〜 2 3 3 °C
参考例 1 1 3 (第 1 8工程）
2 — [ ( 4ークロロフヱニル） カルボメ トキシヒ ドラゾノメチル] フヱニルァ ミ ン
Me
Figure imgf000235_0001
2—ァミノフエ二ル 4一クロ口フエニル ケ トン（25g) をエタノール（300ml) に溶解し、 カルバジン酸メチル（19.44g)及び p— トルエンスルホン酸一水和物（6 - 16g) を加えて 1 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 生じた結晶を 濾取し、 エタノールで洗浄することにより、 表記化合物（32g) を白色結晶として 得た。
融点 2 1 7〜 2 1 8 °C
参考例 1 1 4 (第 1 9工程）
5 — ( 4 —クロロフヱニル） 一 1， 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2 , 4 ] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000236_0001
参考例 113 で得られた 2— [ (4—クロロフ： ニル） 力ルボメ トキシヒ ドラゾ ノメチル] フヱニルァミン（32g) をジメチルスルホキシド（100ml) に溶解し、 1 80°Cで 1時間半加熱した。 反応液を室温まで冷却し、 水（11)に注ぎ、 生じた結晶 を濾取し、 水で洗浄することによって、 表記化合物（26g) を黄色結晶として得た ( 融点 2 5 7〜 2 5 9 °C
参考例 1 1 5 (第 1 8 ' 工程）
5— （ 4—クロロフヱニル） 一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1 , 2， 4] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000236_0002
2—ァミノフエニル 4—クロ口フエニル ケトン（25g) をジメチルスルホキ シド（100ml) に溶解し、 カルバジン酸メチル（22.4g) を加えて、 1 8 0 °Cで 1 8 時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水 (31)に注ぎ、 生じた結晶を濾取 し、 水で洗浄することによって、 表記化合物（24g) を黄色結晶として得た。
この化合物の融点は参考例 9 5と一致した。
参考例 1 1 6 (第 2 0工程）
5 - (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメ トキシメチルー 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1 , 2， 4] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000237_0001
参考例 1 1 4又は参考例 1 1 5で得られた 5— （ 4—クロロフヱニル） 一 1， 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン一 2—オン（lg)を N， N ージメチルホルムアミ ド（20ml)に懸濁させ、 水酸化カリウム（413mg) を加えて、 室温で 1 5分間攪拌した。 この反応液にクロロメチルメチルェ—テル（419〃1)を 加えて、 さらに室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を水（50ml)に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 減圧 濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルで結晶化することにより、 表記化合物（350mg) を黄色結晶として得た。
融点 1 7 7〜 1 8 0 °C
参考例 1 1 7 (第 2 1工程）
3—ベンジルー 5 _ (4—クロロフヱニル） 一 1 —メ トキシメチル一 1， 3— ジヒ ドロべンゾ [ e ] [ 1， 2, 4 ] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000237_0002
参考例 1 1 6で得られた 5— （4ークロロフヱニル） 一 1ーメ トキシメチルー 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4] ト リァゼピン一 2—オン（350mg) をジメチルスルホキシド（3.5ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （油性 6 0 %) (5 3.2mg)を加えて、 室温で 3 0分間攪拌した。 臭化べンジル（158〃 1)を加えて、 さ らに 1時間攪拌した。 反応溶液を水に注ぎ、 氷酢酸で中和して、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮してえられた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供すことで、 表記化合物（374nig) を油状 物として得た。
Ή N ROOO Hz, 5ppm, CDCh)
3.47(3H，s)， 4.62-5.17(4H, m), 7.04-7.57(13H, m)
参考例 1 1 8 (第 2 2工程）
3—ベンジルー 5 — （ 4 —クロ口フヱニル） 一 1， 3—ジヒ ドロべンゾ [ e ]
[ 1， 2， 4 ] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000238_0001
参考例 1 1 7で得られた 3—ベンジルー 5— (4 —クロロフヱニル） 一 1 ーメ トキシメチルー 1 , 3 —ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン一 2 —オン（370mg) をエタノール（1ml) に溶解し、 5規定塩酸（2ml) を加えて、 3時 間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。
5 % 炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 濾別後、 減圧濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄することによ り、 表記化合物（260mg) を白色結晶として得た。
融点 2 0 0〜2 0 2 °C
参考例 1 1 9 (第 2 3工程）
3—ベンジル一 5 — ( 4 —クロ口フエニル） 一 1， 3 —ジヒ ドロべンゾ [ e ]
[ 1， 2 , 4 ] トリァゼピン一 2—チオン
Figure imgf000239_0001
参考例 1 1 8で得られた 3—べンジルー 5— ( 4 —クロロフヱニル） 一 1， 3 ージヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2—オン（lOOmg) をジェ チレングリコールジメチルエーテル（2ml) に懸濁し、 五硫化二リン（74mg)及び炭 酸水素ナトリウム（74mg)を加えて 1 0 0°Cで 2 2時間加熱攪拌した。 さらに五硫 化ニリン（64mg)を加えて、 1 0 0 °Cで 2 4時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで 冷却し、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製することによ つて、 表記化合物（60mg)を黄色結晶として得た。
融点 1 5 9〜 1 6 0 °C
参考例 1 2 0 (第 4工程）
3—ベンジル一 5— ( 4—クロ口フエニル） 一 3 H—ベンゾ [ e ] [ 1 , 2， 4 ] トリァゼピン一 2—ィルヒ ドラジン
Figure imgf000239_0002
NH2
参考例 119 で得られた 3—ベンジルー 5 — （4—クロ口フエニル） — 1， 3 — ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1， 2， 4 ] トリァゼピン _ 2—チオン（40mg)を無水テ
2 3 トラヒ ドロフラン（0.4ml) に溶解し、 100 %ヒ ドラジン水和物（10 〃1)を加えて- 室温で 4時間攪拌した。 反応液の温度を 40°Cに上げ、 さらに 4時間攪拌した後、 室温まで冷却し飽和塩化ナトリウム水溶液に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾別後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物（17mg)を黄色粉末として得た c
Ή NMR(300MHz, 5ppm, CDC )
4.79(2H, s), 6.99-7.50(16H, m)
合成例 1 8 8 (第 5工程）
4一べンジルー 6— （4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H_ 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000240_0001
参考例 1 2 0で得られた 3—ベンジル一 5— (4—クロロフヱニル） 一 3 H— ベンゾ [e] [ 1， 2 , 4] トリァゼピン一 2—ィルヒ ドラジン（14mg)をトルェ ン（lml) に溶解し、 オルト酢酸ェチル（14 〃1)を加えて、 2日間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水（lOffll)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾別後、 減圧濃 縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表 記化合物（5mg) を白色結晶として得た。
融点 2 3 4〜 2 3 8 °C
参考例 1 2 1 (第 2 6工程）
5— （ 4—クロロフエニル） 一 2— (2， 2—ジメ トキシェチルァミ ノ） 一 3 一 （4ーメ トキシベンジル） 一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2 , 4] ト リァゼピン
Figure imgf000241_0001
参考例 8 4で得られた 5— (4—クロロフヱニル） 一 3— (4—メ トキシベン ジル） 一 2—メチルチオ一 3 H—べンゾ [e] [1， 2, 4] トリァゼピン（300 mg) を 2—ェトキシェタノ一ル（lml) に溶解し、 アミノアセトアルデヒ ドジメチ ルァセタール（85.2 1)及び p— トルエンスルホン酸（14mg)を加えた。 反応液を 3時間かけて 8 0 °Cから還流温度まで加熱し、 さらに 1時間加熱還流した。 反応 終了後、 室温まで放冷し、 水（20ml)を加えて酢酸ェチル（30ml)で抽出した。 有機 層を水、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を n—へキサン： ジェチルェ一テル 5 ： 1溶媒で結晶化することにより、 表記化合物（160mg) を白色結晶として得た。 融点 1 1 4〜 1 1 5 °C
合成例 1 8 9 (第 2 7工程）
6— （4—クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 H— 3, 4, 5， 1 0 b—テトラァザベンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000241_0002
参考例 1 2 1で得られた 5— (4—クロロフヱニル） 一 2— (2, 2—ジメ ト キシェチルァミノ） 一 3— (4—メ トキシベンジル） 一 3 H—ベンゾ [e] [し 2, 4] トリァゼピン aoOmg) を 1規定塩酸一酢酸溶液に溶解し、 7時間加熱還 流した。 反応液を放冷し、 減圧濃縮して得られた残渣に水（20ml)を加えて酢酸ェ チル（20ml)で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄 層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物（32mg)を不定形固体と して得た。
Ή NMR(300MHz, <5ppm, CDCh)
3.79(3H, s), 4.92(2H, s), 6.83-6.87(2H, m), 6.97(1H, d, J = 1.8Hz), 7.06-7.41(9 H，m), 7.51-7.57(1H, m)
実施例 1 (第 1 0工程の 1 Ί )
3— [6— （4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 Η— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 4—ィルメチル] —ピリ ジン一 1 —ォ キン ド
Figure imgf000242_0001
合成例 6 3で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（20.06g)を無水ジクロロメタン（300mO に溶解し、 氷冷下で m— クロ口過安息香酸（9.07g) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷した 後、 m—クロ口過安息香酸を更に 2回（1.5g 及び 0.8g) に分けて加え、 室温で 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ一に供した。 クロ口ホルム： メタノール = 5 0 : 1 〜2 0 ： 1の溶出液で溶出された画分より得られた残渣をエタノール（50ml)に溶 解し、 ジェチルエーテル（50ml X2)を 2回に分けて徐々に加えて結晶化を行い、 表記化合物（7.94g) を無色針状晶として得た。
融点 2 3 9〜2 4 0 °C
Ή NMR( 300MHz, (5 ppm, CDC )
2.62(3H, s), 4.91 (1H, m), 5.11(1H, m), 7.20-7.44(9H, m), 7.67(1H, m), 8.19(1H , d, J-6.3Hz), 8.23(1H, s)
実施例 2〜 5 (第 1 0工程の 1 7 )
実施例 1 と同様にして、 合成例 1 0 5、 1 1 4、 1 1 8、 1 2 1の化合物より 実施例 2、 3、 4、 5の化合物をそれぞれ得た （実施例 2、 3、 4の化合物は酢 酸ェチル //ジェチルエーテルから結晶化した） 。 これらを表 5 8に示した。
実施例 2
3 - [8—クロ口一 6— (2—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3, 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル] —ピリ ジ ン一 1 —ォキシ ド
実施例 3
4— [4— (4一クロ口フエニル） 一 2， 3， 9— ト リメチルー 6 H— 1—チ ァー 5, 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6—ィル メチル] 一ピリ ジン一 1—ォキシ ド
実施例 4
4— [4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9一メチル一 6 H— 1—チ ァ一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザシクロペン 卜 [e] ァズレン一 6—ィル メチル] 一ピリ ジン一 1 —ォキシ ド
実施例 5
4一 [2， 9—ジメチルー 4一フエニル一 6 H— 1 —チア一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6—ィルメチル] 一ピリ ジン一 1 _ォキシ ド z ^ z
Figure imgf000244_0001
8 S挲
9I0r0/Z.6df/X3d 参考例 1 2 2 (第 9工程）
4 - ( 1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル） 安息香酸
Figure imgf000245_0001
合成例 1 1で得られた 4 - [4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安 息香酸 t e r t一ブチルエステル（lOOmg) のメタンスルホン酸（223〃 1)溶液を 室温で 3日、 7 0°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を放冷し、 水（2ml) を加え、 1時間激しく攪拌した。 析出物を濾取し、 水、 ジェチルエーテルで洗浄後、 減圧 乾燥することにより表記化合物（60mg)を無色不定形固体として得た。
Ή NMR(300MHz, 5ppm, DMSO- d6)
2.56(3H，s), 7.15(1H, d, J=7.5Hz), 7.45(1H, t, J=7.1Hz), 7.63(2H, d, J=8.1Hz), 7.68-7.72(2H, m), 7.90(2H, d, J=8.1Hz), 10. l(lH，s)
参考例 1 2 3 (第 9工程）
4— ( 1一メチル _ 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン— 6—ィル） 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000245_0002
合成例 1 1で得られた 4一 [4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安 息香酸 t e r t—ブチルエステル（300mg) のメタンスルホン酸（0.6ml) 溶液を 7 0°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物にメタノール（lml) を加え、 1時間加熱還 流した。 放冷後、 飽和重曹水（25ml)とクロ口ホルム（25ml)を反応混合物に加えた c 分離したクロ口ホルム層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥した。 こ の溶液を減圧濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムージェチルエーテルより結曰 化した。 表記化合物（134mg) を無色結晶として得た。
融点 2 4 5. 5〜2 4 7 °C
実施例 6 (第 1 0工程の 1 )
4— [4一 （4—クロ口ベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000246_0001
参考例 1 2 3で得られた 4— ( 1—メチル— 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6—ィル） 安息香酸 メチルエステルを合成 例 8 6と同様な方法で反応させることにより表記化合物を得た。
融点 1 8 6〜 1 8 7. 5 °C
実施例 7 (第 1 0工程の 1 )
4一 [4— (4—シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル 実施例 6と同様にして参考例 1 2 3の化合物より表記化合物を得た。 これを表 5 9に示した。 表 5 9
Figure imgf000247_0002
実施例 8 (第 1 0工程の 1 )
4 - [ 1 一メチル一 4— (4—ニ トロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000247_0001
参考例 1 2 3で得られた 4一 （ 1 —メチル— 4 H 2, 3 , 4, 5， 1 0 b ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル） 安息香酸 メチルエステル（1.20g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 氷冷した。 これにリチウム ビス （ト リメチルシリル） アミ ド 1 Mテ トラヒ ドロフラン溶液（3.78ml)を加え、 アルゴン雰囲気下、 0°Cで 4 0分間攪拌した。 次いで、 臭化 p—二トロべンジル (855mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 溶液を酢酸ェ チルと 5 %硫酸水素力リウム水溶液間に分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液、 食塩水で洗浄、 乾燥し、 乾燥し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /ジェ チルエーテルより再結晶して表記化合物（1.22g) を淡黄色結晶として得た。 融点 2 0 5〜 2 0 6 °C
Ή NMR(300MHz, ( ppm， CDC )
2.64(3H, s), 4.98-5.18(1H, m), 5.18-5.34(1H， m)， 7.20- 7.24(1H， m), 7.35-7.50 (4H,m), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.75(lH, m), 8.00(2H, d, J=8.5Hz), 8.18(2H ，d, J=8.8Hz)
合成例 1 9 0 (第 i 0工程の 1 )
6 - (4—クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4— (4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0, 1 0 b—へキサァザべンゾ [ e] ァズレン
実施例 8と同様にして参考例 9 7の化合物より表記化合物を得た。 これを表 6 0に示した。
表 6 0
Figure imgf000248_0001
実施例 9 (第 1 0工程の 1 8 )
[4一 （4一クロ口ベンジル） 一 1—メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b —ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸
Figure imgf000249_0001
Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc. (1991)) に記載の方法と同様にして、 実施例 6で得られた 4一 [4— (4—クロ口べンジ ル） 一 1—メチル一 4 H— 2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァ ズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル（2.24g) のメタノール（45ml)懸濁 液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（9.8ml) を加えた。 この混合物を 5 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を放冷後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にジェチルェ 一テル、 水を加え、 水層を分離した。 得られた水層を 5 %硫酸水素カリウム水溶 液（50ml)で酸性とし （pH= 2) 、 析出物をクロ口ホルムで 2回抽出した。 この クロ口ホルム層を半飽和食塩水で 3回洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をクロ口ホルム—ジェチルェ一テルより結晶化した。 表記化合物（2.0 9g) を無色結晶として得た。
融点 2 4 7〜2 4 8 °C
実施例 1 0 (第 1 0工程の 1 8 )
[4— (4—シァノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b —ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸
実施例 9と同様にして実施例 7で得られた化合物より表記化合物を得た。 これ を表 6 1に示した。 表 6 1
Figure imgf000250_0002
実施例 1 1 (第 1 0工程の 1 8 )
4— [ 1—メチルー 4一 （4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3 , 4 , 5 , 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸
Figure imgf000250_0001
Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc. (1991)) に記載の方法と同様にして、 実施例 8で得られた 4一 [1ーメチルー 4一 (4 - ニトロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン— 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル（97. img)を 1， 4—ジォキサン（0 .5ml) に溶解し、 これに濃塩酸（0.8ml) を加え、 1 0 0°Cで 7時間加温した。 反 応溶媒を減圧留去し、 残渣に 1 N水酸化ナトリウムを加えて塩基性水溶液とした 後、 酢酸ェチルで洗浄した。 塩基性溶液を 1 N塩酸で酸性にし、 不溶性の固体生 成物を生成させた。 この物質をメ夕ノール Z酢酸ェチル /ジェチルエーテルより 再結晶して表記化合物 (79.4mg)を淡黄色結晶として得た。 融点 2 9 0 °C
Ή NMR(300 Hz, 5 pm, DMSO- d6)
2.54(3H, s), 4.97(1H, d, J=15.6Hz), 5.17(1H, d, J=15.6Hz), 7.19(1H, d, J=7.8Hz) ， 7.40-7.60(3H, m), 7.64 (2H, d, J-8.4Hz), 7.70- 7.80(2H, m)， 7.94 (2H, d, J=8.1H z)， 8.19(2H, d, J=8.7Hz), 13.10(1H, s)
実施例 1 2 (第 1 0工程の 1 9 )
4一 [ 4 - (4一クロ口ベンジル） 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエ二ルカルバミ ン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000251_0001
T. Shioiri等の方法 [Journal of American Chemical Society, 94, 6203 (19 72)]と同様にして、 実施例 9で得られた [4— (4一クロ口ベンジル） — 1 —メ チル _ 4 H_ 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン _ 6— ィル] 安息香酸（350mg) 、 ジフヱニルリン酸アジド（diphenylphosphoryl azide; DPPA)(0.18ml), トリェチルァミ ン（0.12ml)の t e r t—ブチルアルコール（7ml) 溶液を 1 8時間、 加熱還流した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣に 5 %硫酸水素力リウム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離し た。 有機層を飽和重曹水、 水で洗浄後、 乾燥した。 これを減圧濃縮して得られた 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール 5 0 : 1 ) で精製した。 目的化合物を含む画分を減圧濃縮すると表記化合物（395mg) が淡黄 色不定形固体として得られた。
Ή NMR(300MHz, (5ppm, CDCl 1.52(9H, s), 2.61(3H，s), 4， 86- 5.09(2H, m)， 6.63(lH，s)， 7.24-7.38(11H, m), 7 .59-7.62(1H, m)
実施例 1 3、 1 4 (第 1 0工程の 1 9 )
実施例 1 2と同様にして実施例 1 0の化合物より実施例 1 3の化合物を、 実施 例 1 1の化合物より実施例 1 4の化合物を得た。 これらを表 6 2に示した。
実施例 1 3
4— [4— (4—シァノベンジル） 一 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t -ブチルエステル
実施例 1 4
4— [ 1 ーメチルー 4一 （4一二トロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t一ブチルエステル
表 6 2
Figure imgf000253_0002
合成例 1 9 1 (第 1 0工程の 2 0 )
4一 [4 - (4一クロ口ベンジル） 一 1—メチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエニルァミ ン 塩酸塩
Figure imgf000253_0001
Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc. (1991)) に記載の方法と同様にして、 実施例 1 2で得られた 4— [4 - (4—クロ口ベン ジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6—ィル] フエ二ルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル（lOOmg) を 4 N塩酸 Zl， 4一ジォキサン溶液（1.5ml) に溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノールより結晶化した。 表記化合物（62m g)を淡黄色結晶として得た。
融点 1 8 3〜 1 8 5 °C
合成例 1 9 2 (第 1 0工程の 2 0 )
4一 [4— (4—シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6 _ィル] フヱニルァミ ン 塩酸塩
Figure imgf000254_0001
実施例 1 3で得られた 4 - [4一 （4—シァノベンジル） 一 1—メチルー 4 H — 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 6—ィル] フエ 二ルカルバミ ン酸 t e r t _ブチルエステル（73mg)を 4 N塩酸 1， 4—ジォ キサン溶液に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をイソプロパノール Zエタノール混合溶媒から結晶化した。 表記化合物（55mg)を 淡黄色結晶として得た。
融点 1 8 0〜 1 9 0 °C (分解）
Ή N R (300MHz, 5 ppm, DMS0-d6)
2.6K3H, s), 4.86-5.10(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.7Hz), 7.26-7.33(3H, m), 7.50-7 .55(3H, m), 7.74-7.81 (4H, m)
合成例 1 9 3 (第 1 0工程の 2 0 ) 4 - [ 1ーメチルー 4— (4—ニ トロベンジル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルアミ ン 塩酸塩
Figure imgf000255_0001
実施例 1 4で得られた 4一 [ 1ーメチル一 4一 （4一二トロベンジル） ― 4 H 一 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 6—ィル] フエ 二ルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル（88.5mg)を 4 N塩酸 / 1， 4ージ ォキサン溶液（3.0ml) に溶解し、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留 去し、 残渣をメタノ一ル ジェチルエーテルより再結晶して表記化合物（69.6mg) を黄色結晶として得た。
融点 2 3 6〜2 3 7 °C
Ή NMR (300MHz, < ppm, DMS0 - d6)
2.58(3H, s), 4.91(lH，d， J=15.0Hz)， 5.10(1H, d, J=15. OHz), 5.80(2H, m), 6.92(2 H， d， J=8.1Hz), 7.20-7.34(3H, m), 7.44-7.56(1H, m), 7.6K2H, d, J=8.4Hz), 7.70 -7.80(2H,m), 8.18(2H, d, J=8.4Hz)
合成例 1 9 4 (第 1 0工程の 2 1 )
4一 （4一クロ口ベンジル） 一 1—メチノレ一 6— （4—ニトロフエ二ノレ） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000256_0001
合成例 1 9 1で得られた 4— [ 4— ( 4ークロロベンジル） 一 1 —メチルー 4 H- 2 , 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フ ェニルァミ ン 塩酸塩（135mg) を飽和重曹水とクロ口ホルム間で分配し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣（lOOmg) を 酌酸 (2ml) に溶解した。 Oxidations in Organic Chemistry (American Chemical Society (1990))に記載の方法と同様にして、 この溶液に過ホウ酸ナトリウム四 水和物（sodium peroxoborate tetrahydrate)(185mg) を加え、 5 0°Cで 7時間攪 拌した。 反応混合物を放冷し、 水（20ml)、 クロ口ホルム（20ml)を加えた。 分離し た有機層を飽和重曹水、 水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （クロロホルム ： メタノール 9 8 : 2) で精製し、 純粋な画分を集め、 減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルよ り結晶化し、 表記化合物（68mg)を淡黄色固体として得た。
融点 2 4 0〜 2 4 2 °C
実施例 1 5 (第 1 0工程の 2 2 )
2, 9—ジメチルー 4—フエ二ルー 6— [4— ( 1 H—テ トラゾール一 5—ィ ル） ベンジル] 一 6 H— 5， 6， 7 , 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン
Figure imgf000257_0001
Journal of Medicinal Chemistry, 27, 1565 (1984) に記載の方法と同様にし て、 合成例 1 2 2で得られた 6一 (4一シァノベンジル） 一 2， 9一ジメチルー 4—フエ二ルー 6 H— 5， 6, 7， 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン（243mg) 、 アジ化ナ ト リウム（116mg) 、 塩化アンモニゥム（97mg)の混合 物を N， N—ジメチルホルムアミ ド（2.4ml) に溶解し、 1 5 0°Cで 3時間加温し た。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣をテトラヒ ドロフラン（5ml) に溶解した。 この 有機層を食塩水で洗浄、 乾燥し、 酢酸ェチルを加えると、 表記化合物（242mg) を 黄色結晶として得た。
融点 2 6 4〜 2 6 5 °C (分解）
Ή NMR (300MHz, δ ppm, DMS0-d6)
2.47(3H, s), 2.55(3H，s)， 4.99(2H， s)， 6.57(1H, m), 7.35-7.48(5H, m), 7.65(2H , d, J=8.3Hz), 8.02(2H, d, J=8.3Hz)
実施例 1 6、 1 7 (第 1 0工程の 2 3 )
2， 9—ジメチル _ 4一フエニル一 6— [4一 （ 1ーメチルー 1 H—テ トラゾ 一ルー 5—ィル） ベンジル] — 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン （実施例 1 6 ) 及び 2, 9—ジメチル一 4—フヱニル一 6— [4— （2—メチルー 2 H—テ トラゾールー 5—ィル） ベンジル] 一 6 H— 5 , 6， 7, 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e ] ァズレン （実施例 1 7 )
Figure imgf000258_0001
実施例 1 5で得られた 2, 9一ジメチルー 4一フヱニルー 6— [4 - ( 1 H— テトラゾ一ルー 5—ィル） ベンジル] 一 6 H— 5， 6, 7 , 8， 9 a—ペンタァ ザチエノ [2, 3— e] ァズレン（183mg) をテトラヒ ドロフラン（5ml) とメタノ ール（lml) の混合溶媒に溶解し氷冷した。 これにジァゾメタンのジェチルエーテ ル溶液を反応溶液が黄色になるまで加えた。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー （展開溶媒クロ口ホルム：アセトン 1 0 : 1 ) で精製した。 先に溶離する画分を集めて濃縮乾固し、 得られた残渣を酢酸ェチル ノジェチルエーテルの混合溶媒から結晶化させ 2， 9一ジメチルー 4—フヱニル 一 6— [4 - ( 1—メチルー 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ベンジル] — 6 H - 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e ] ァズレン（123mg) を 淡黄色結晶として得た。
融点 1 9 9. 5〜2 0 0. 5 °C
Ή NMR(300MHz, 5ppm( CDC ) 2.49(3H, s), 2.63(3H, s), 4.39(3H， s)， 5.10(2H, s), 6.44(1H， s)， 7.26-7.42(5H ,m), 7.58(2H, m), 8.10(2H, m)
後で溶離する画分を集めて濃縮乾固し、 得られた残渣を酢酸ェチル Zジェチル エーテルの混合溶媒から結晶化すると 2 , 9—ジメチル一 4—フヱニルー 6— [
4— ( 2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ベンジル] 一 6 H— 5， 6， 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン（17mg)を黄色結晶とし て得た。
融点 1 8 0〜 1 8 2 °C
合成例 1 9 5〜 2 1 0
国際公開番号 WO 9 3 / 0 7 1 2 9に記載の方法と同様にして合成例 1 9 5〜 2 1 0の化合物を得た。 これらを表 6 3、 6 4に示した。
合成例 1 9 5
2 - [6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— [1， 2, 4] トリ ァゾロ [4， 3 - a] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] 一 N—フヱニル —ァセ卜アミ ド
合成例 1 9 6
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H— [ 1， 2， 4] 卜リアゾロ [4， 3— a] [ 1 , ] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5' ― [3， 一 (2,
5—ジメ トキシフヱニル） 一 2， ， 4， 一ジォキソイミダゾリジン]
合成例 1 9 7
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—スピロ一 5 ' - ( 3 ' —フエ 二ルー 2， ， 4' ージォキソイミダゾリジン）
合成例 1 9 8
1一 （3—メチルフエニル） 一 3— [ 1 —メチルー 6— （チォフェン一 2—ィ ル） 一 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼ ピン一 4ーィル Ί ゥレア 合成例 1 9 9
1 - [ 6 - (4—クロロフヱニル） 一 4—エトキシカルボニル _ 1 ーメチル一 4 H- [1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] — 3— (2， 5—ジメ トキシフエ二ル） ウレ了
合成例 2 0 0
[6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ 口 [4， 3 - a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] 一力ルバミ ン酸 ベ ンジルエステル
合成例 2 0 1
1 一 [6— （4一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H— [ 1， 2, 4] トリ ァゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] メチルー 3— ( 3—メチルフェニル） ゥレア
合成例 2 0 2
1一 [6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— [ 1， 2， 4] トリ ァゾロ [ 4 , 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] — 3— （ 3—ピ リジル） ゥレア
合成例 2 0 3
1 — [6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリ ァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] — 3—シクロへ キシルゥレア
合成例 2 0 4
1 - [6 - (4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— [ 1， 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] 一 3— (2， 5 ージメ トキシフヱニル） ゥレア
合成例 2 0 5
N- [ 6 - (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリ ァゾロ [4， 3 - a] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] インド一ルー 2 一カルボキサミ ド
合成例 2 0 6
6— （4 —クロ口フエニル） 一 4 一 （インドール一 3—ィルメチル） 一 1 —メ チル— 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼ ピン
合成例 2 0 7
2 - [6 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチル 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリ ァゾロ [ 4， 3 — a ] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン. 4 _ィル] _ N—ピリジン 一 2—ィルーァセトアミ ド
合成例 2 0 8
2— [6— （4ークロロフヱニル） 一 1 ーメチル- 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリ ァゾロ [ 4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン- 4—ィル] 一 N—ピリジン — 3—ィル—ァセトアミ ド
合成例 2 0 9
2 - [ 6 - ( 4—クロロフヱニル） 一 1 —メチル- 4 H- [ 1 2 , 4 ] 卜 U ァゾロ [4， 3 — a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] N—ピリジン 一 4—ィル—ァセトアミ ド
合成例 2 1 0
2— [ 6— ( 4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— [ 1 2 , 4 ] 卜リ ァゾロ [ 4 , 3 — a ] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] 一 N— ( 2， 5 —ジメ トキシフエ二ル） 一ァセトアミ ド
表 6 3
Figure imgf000262_0001
表 6 4
Figure imgf000263_0001
次に本発明化合物を薬剤として用いる場合の製剤例を示す。
製剤例 1 (錠剤の合成例）
(1)合成例 1の化合物 1 0 g
(2)乳糖 50 g
(3)トウモロコシデンプン 1 5 g
(4)カルボキシメチルセルロースナトリウム 44 g
(5)ステアリン酸マグネシウム l g
(1), (2)， (3) の全量及び（4) の 3 O gを水で練合し、 真空乾燥後、 製粒を行 つた。 この製粒末に 1 4 gの（4) 及び 1 gの（5) を混合し、 打錠機で錠剤とする ことにより、 1錠あたり 1 Omgを含有する錠剤 1 000個を製造した。
製剤例 2 (注射剤の合成例）
マンニトール 5 gを注射用水 1 00mlに溶かした水溶液に合成例 1の化合物 1 0 Omgを溶解し、 0. 22 mのフィルターで濾過滅菌後、 滅菌済のアンプ ルに 1 m 1ずつ充塡することにより、 1アンプルあたり 1 mgを含有する注射剤 を得た。
(試験例）
次に、 本発明に係わる前記一般式 [I] で示される化合物のサイ トカイン産生 抑制作用について行った試験結果を示す。
試験例 1
ヒ 卜末梢血単核球 (P BMC ； peripheral blood mononuclear cell)力ヽらのサイ トカイン産生抑制活性
1) ヒ ト PBMCの分離と培養
ヒ卜血液カヽら mono— poly resolving mediumを闭い P BMC画分を分離した。 こ の細胞 （PBMC) を 5%FCS (ゥシ胎仔血清） /RPM I 1 640培地で培 養した。 この後、 試験化合物を最終濃度 （0. 00 1~1 0 M) 加え、 LPS (リポポリサッカライ ド， lipopoly saccharide) を最終濃度 1 0 ; gZm 1にな るように加えた。 24時間インキュベートした上清を分取し、 一 80°Cにて冷凍 保存した。
2 ) サイ トカインの測定
実験当日、 上清を解凍し、 サイ トカインの産生量を EL I S A法で測定した。
I L— 6は [(h) Iい 6] human, ELISA system (Amersham)を、 TNF— は [(h)TN ¥-a human, ELISA system (Amersham)を、 GM— CS Fは human GM-CSF immun oassay (R&D systems)を、 I L一 8は human IL-8 immunoassay (R&D systems)を 用いて測定した。 方法はそれぞれのキッ 卜の測定方法に従った。 結果は I C5。で 示した。
表 6 5〜表 6 8に示したとおり、 本発明の化合物は I L— 6、 TNF_な、 G M— C S F及び I L一 8の産生を抑制した。
表 6 5
イ Iトし"^口物 "Γク J悉 w" *3 I L- 6 TNF-α
V -i * yllノ
1 Q Λ 1 丄 丄， d U. 1
¾ U. Oo
1 n
J 1. し 9
7 0. o
ίό 0.5
0.02 く 0.01
14 0.02 く 0.01 lb 0.6 0.08
17 0.12 l 1o o 0.008 く 0.01
20 0.8 0.06 ぐ 0.01 く 0.01
54 0.01 0.02 on 八 1 OD 0.08 0.01 oo
U. ID U, UU 1 yo 0.34 0.03
07
Ϊ i 0.22 0.007
102 1.15 0.05
103 0.11 0.001
108 く 0.01 く 0.01
109 く 0.01 0.07
111 0.4 0.07 表 6 6 化合物番号 I L- 6 TNF- α
(合成例）
114 0.01 く 0.01
115 0.06 0.01
119 く 0.01 く 0.01
121 o 0.04 く 0.01
122 く 0.01 <0.01
125 0.02 く 0.01
127 0.08 く 0.01
129 0.06 0.014
195 3.4 0.6
196 2.5 0.09
197 〉10 0.3
198 >10 0.08
199 1.6 0.01
200 1.0 <0.01
201 >10 0.3
202 >10 0.09
203 5.7 0.2
204 〉10 0.4
205 3.9 0.01
206 6.7 0.3
表 6 7
Figure imgf000268_0001
試験例 2
L P S刺激による in vivo I L— 6産生抑制活性
2 4時間絶食した 6週齢、 雄性 I CRマウスに 0. SmgZk gの用量で L P Sを静脈内投与した。 同時に 0. 5 %CMC— Na (カルボキシメチルセルロー スナトリウム） に懸濁した試験化合物を 1 0 mgZk gの用量で経口投与した。
2時間後に眼底より採血を行い、 遠心分離後、 血漿画分を希釈し、 EL I SA (Endogen EM- IL6)で血中 I L一 6量を定量した。 0. 5 % CMC— N a投与群の 血中 I L一 6量に対して、 試験化合物投与群の抑制率を阻害％で表した。 結果を 表 6 9に示した。
表 6 9に示したとおり、 本発明の化合物は in vivo において I L— 6の産生を 抑制した。 表 6 9
Figure imgf000269_0001
試験例 3
L P S刺激による in vivo TNF— 産生抑制活性
2 4時間絶食の 6週齡、 雄性 I CRマウスに 0. 5 %CMC— N a (カルボキ シメチルセルロースナトリゥム） に懸濁した試験化合物を 3 0 mg/k gの用量 で経口投与した。 経口投与の 3 0分後に 0. 3 mg/k gの用量で L P Sを静脈 内投与した。 L S P投与の 1時間後に心臓より採血した。 血漿中の TNF— αは
2 6 E L I S A (Genzyme)で測定した。 試験化合物投与群の T N F— 産生抑制率を 以下のように計算した。 阻害率 X 1 0 0
Figure imgf000270_0001
結果を表 7 0に示した。 表 7 0に示したとおり、 本発明の化合物は in vivo に おいて TNF— の産生を抑制した。
表 7 0
Figure imgf000270_0002
試験例 4
I L一 2及び I FN 7産生に対する抑制活性
9週齡 B a 1 bZc系マウス （日本チヤ一ルス · リバ一） から得た脾細胞を 1
0 %F C Sを添加した R PM 1 - 1 6 4 0培地に 4 x 1 06 個 Zm 1で懸濁した c 懸濁した細胞を 9 6ゥヱルブレー卜中で 5 u g/m 1 コンカナバリン A (concan abalin A) 存在下、 ゥヱルあたり 0. 2 5 m 1の容量で培養した。 種々の濃度の 試験化合物を添加又は無添加で、 細胞培養を行った。 2 4時間培養後、 サイ トカ ィン定量のため培養液を採取し、 一 8 0°Cで保存した。 培養液中の I L— 2及び
1 FNァの濃度は添付のプロトコールに従って、 E I Aキッ ト （PerSeptive Dia gnostic)で測定した。 結果は I C 5。で示した。
表 7 1に示したとおり、 本発明の化合物は I L一 2及び I FNァの産生を抑制 した。 表 7 1
Figure imgf000271_0001
試験例 5
ラッ トアジュバント関節炎に対する効果
5週齢 L e w i s系ラッ ト （日本チヤ一ルス · リバ一） を実験に用いた。 アジ ュバン ト関節炎 （A I A) は 0日目にパラフィ ンオイルに懸濁した Mycobacteria m butyricum (Difco) を 0. 5 mg尾根部に注射し、 誘発させた。 後肢容積をァ ジュバン ト注射後、 経時的に測定した。 試験化合物は 0. 5%HPMC (ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロース） に懸濁し、 0曰目から 1日 1回、 2 8日間、 1 0 mgZk gの用量で経口投与した。 28日目における後肢浮腫の抑制率を以下 のように計算した。
(A I A治療群— A I Aコントロール群）
抑制率- 1 00 X
(正常コントロール群一 A I Aコン トロール群）
結果は平均土標準誤差で表し、 Student- testで検定した。 p値が 0. 05未満 の場合を有意とした。
表 7 2に示したとおり、 本発明の化合物は後肢浮腫を有意に抑制した。
表 72
Figure imgf000271_0002
** p く 0.01 産業上の利用可能性
本発明に係わる前記一般式 [I] で示される化合物は、 優れたサイ トカイン産 生抑制作用を有し、 かつ低毒性である。 特に本発明化合物は、 優れた抗炎症作用 を有する。 従って、 これらの化合物は、 サイ トカイン産生抑制薬、 特に I L— 6、 TNF— 、 I L一 8、 I FNァ、 I L— 2及び GM— C S Fの産生抑制薬、 抗 炎症薬として有用である。 本発明のサイ トカイン産生抑制薬は、 サイ トカインが 病因 ·病態形成に関与する疾患に対し予防及び Z又は治療の目的で用いることが できる。 サイ ト力インが病因 ·病態形成に関与する疾患としては、 慢性炎症性疾 患、 自己免疫疾患、 ウィルス性疾患、 癌などが挙げられる。 具体的には、 慢性関 節リウマチ及び SLEのような自己免疫疾患、 心房内粘液腫、 キャッスルマン病、 ミエローマ、 レンネルト Tリンパ腫、 メサンギゥム増殖性腎炎、 末期癌及び A I DSで起こる悪液質、 ARDS、 ウィルス性肝炎のようなウィルス感染症、 急性 心筋梗塞、 痛風、 乾癬、 喘息、 劇症肝炎、 悪性腫瘍などが挙げられる。
本発明に係る一般式 [ΙΙ'] 及び [ΙΠΊ で示される化合物は、 一般式 [Γ''] のトリアゼピン化合物を製造するための中間体として有用である。 また本発明に 係る一般式 [11"] 及び [III"] で示される化合物は、 一般式 のトリ ァゼピン化合物を製造するための中間体として有用である。 これらの中間体を用 い前記説明の製造法に従って、 一般式 [Γ''] 及び [Γ''Ί で示される目的化 合物をそれぞれ製造することができる。 本出願は日本で出願された平成 8年特許願第 1 74268号及び平成 9年特許 願第 95237号を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含される ものである。

Claims

請求の範囲
1. -般式 [ I ]
Figure imgf000273_0001
〔式中、 R1 は置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテロァリ一 ル基を表し；
Bは
\ \
N— C— R! 又は
/ /
R4
ί式中、
R2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、
あるいは R2 と R4 が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二 ル基を形成し、
R3 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置換 されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロァリール基又は式： 一 CR5 =CR6 R7 OR
Figure imgf000274_0001
(ここで、 R5 、 R6 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基又は置換されてもよいァリール基であり、 RB は水素原子、 低級ァ ルキル基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基又は 置換されてもよいへテロアリール基であり、 R9 及び R'°は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基 又はアミノ基であり、 R18は置換されてもよいァリール基であり、 Xは — ( C H2 ) m ―、 一 CO -、 一 COCH2 -、 — NH -、 -NH CH2 一、 - C H2 NH—、 一 CH2 NHCO—、 -0 CH2 一、 一 (CH2 ) n 0—又は 一 CH2 S—であり、 Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 置換されてもよい ァリール基又は置換されてもよいへテロァリール基であり、 mは 1〜 4の整数で あり、 nは 1〜4の整数である。 ） から選ばれる基を表し、
R5'は水素原子、 低級アルキル基、 ハロアルキル基、 置換されてもよいァリール 基、 置換されてもよいへテロアリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキ ル基又は式：
一 (CH2 ) b N (R53) (R54) (1) 一 (CH2 ) b OR55 (2)
Z II
一 (CH2 ) b N (R55) CN (R56) (R57) (3) 一 (CH, ) b N (R55) C ORa56 (4) 一 (CH2 ) b N (R55) S 02 R58 (5)
一 (CH2 ) b N (R55) COOR69 (6)
Z II
一 (CH2 ) b OCN (R56) (R57) (7)
- (CH2 ) b OCOR60 (8)
一 (CH2 ) b CON (R61) (R62) (9)
一 (CH2 ) b O S O2 R58 (10)
- (CH2 ) b COR63 (ID
一 (CH2 ) b S (0) p R56 (13
一 CON (R55) OR53 (13)
Z
II
-CON (R55) N (R55) C R a 56 (14)
-CON (R55) N (R55) S 02 R a 56 (15)
Z II
一 N (R55) CN (R55) C OR a 56 (16)
Z
II
-N (R55) CN (R55) S 02 R a 56 ατ)
一 CON (R5" N (R55) (R56) 08)
一 (CH2) bN (R55) COCON (R56)(R57) (19)
一 (CH2) aCOOR64 (20)
(ここで、 bは 0又は 1〜6の整数であり、 Zは酸素原子又は硫黄原子であり、 R53、 R"は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよいァ リール基又はァラルキル基であり、 R55は水素原子、 低級アルキル基又はァラル キル基であり、 R5S、 R 57は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラ ルキル基、 置換されてもよいへテロァリール基又はへテロァリールアルキル基で あり、 R a 56は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基、 置換されてもよいへテロアリール 基又はへテロアリールアルキル基であり、 R58は低級アルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基又は置換されてもよいへテロ ァリール基であり、 R59は低級アルキル基、 置換されてもよいァリール基又はァ ラルキル基であり、 R6"は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール 基、 ァラルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基又はへテロアリールアル キル基であり、 R61、 R62は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ァシ ル基、 置換されてもよいァリール基又はァラルキル基であり、 R63は低級アルキ ル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基、 置換されてもよいへテロア リール基又はへテロアリールアルキル基であり、 pは 0、 1又は 2であり、 aは 1〜6の整数であり、 R 64は水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又はァラルキル基である。 ） から選ばれる基を表し、
R52は水素原子又は— COOR53を表すか （R53は水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよいァリール基又はァラルキル基である。 ） 、
あるいは R51と R52が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに式：
Figure imgf000276_0001
(ここで、 b' は 0又は 1であり、 R55は水素原子、 低級アルキル基又はァラル キル基であり、 R57は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 ァラルキル基、 置換されても よいへテロアリール基又はへテロアリールアルキル基である。 ） で表されるスピ 口環を形成する基を表す。 } を表し ；
環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000277_0001
(ここで、 R 1 '及び R 1 2は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシル ォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイ ル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基又 はァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ） 、 低級アルケニル 基、 ァラルキル基、 低級アルキル基で置換されたァラルキル基、 低級アルコキシ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換さ れたカルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 3及び R 1 4は、 同一 又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低 級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状 ァミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキル ォキシカルボニル基、 シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。 } を表し ；
一 V W- は 一 C = C—， 一 C = N—又は 一N = N—
I H I
R 1 9 R 1 5
(ここで、 R 1 5は低級アルキル基であり、 R 1 9は水素原子又は低級アルキル基で ある。 ） を表す。 〕 により示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成 分として含有するサイ トカイン産生抑制薬。
2 . 一般式 [ I ] において Bが \
N— C— R:
/
R4
である次の一般式 [Γ ]
[门
Figure imgf000278_0001
(式中、 R' R2 R3 R4 Α V及び Wは請求項 1に記載の通りである 。 ） により示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有す る請求項 1記載のサイ トカイン産生抑制薬。
3. 一般式 [ 1 ' ] において環 Αが
R
Figure imgf000278_0002
(Ru R12 R13及び R14は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、
— V =W— が 一 C =N—
R15
(R15は低級アルキル基である。 ） であり、
R1 が置換されてもよいフヱニル基であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 2記載のサイ トカイン産生抑制薬。 4. 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ 卜キシベンジル） 一 1—メチ ル一 4 H— 2 3 4 5 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (3 4ージメ トキシベンジル） 一 1 —メチ ルー 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 —メチル一 6—フヱニルー 4 H— 2 , 3, 4,
5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1， 9ージメチル一 6—フエニル一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロ口一 4— (4ーメ トキシベンジル） 一 1—メチル一 6—フヱ二ルー 4 H 一 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4—メ 卜キシベンジル） 一 1一メチル一 8—ニ トロ一 6—フェニルー 4 H
- 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 6— (4—メチルフェニル） 一 4
H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 6— (2—クロロフェニル） 一 4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1
—メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4— (4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 9—ジメチ ルー 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4—ブロモフエニル） 一 4— ( 4—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4
H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 [4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1 -メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1
0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン— 6—ィル] 安息香酸 t e r t—ブチ ルエステル、
6 - (4ークロロフェニル） 一 4— (4—メ トキシベンジル） 一 1—メチル一 4 H- 2 , 3, 4, 5， 1 0， 1 0 b—へキサァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4一クロ口フエ二ル） 一 6— (4 -メ トキシベンジル） 一 2, 3， 9— ト リメチル一 6 H— 5， 6, 7 , 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァズ レン、
4— (4—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 9 一メチル一 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズ レン、
6— ( 4 —メ トキシベンジル） 一 2， 9 —ジメチル一 4—フエ二ルー 6 H— 5，
6, 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
6— (4—メ トキシベンジル） 一 2， 3， 9 — トリメチルー 4—フエ二ルー 6 H
- 5 , 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
2ーェチルー 6 — （ 4ーメ トキシベンジル） 一 9ーメチル一 4ーフェニルー 6 H 一 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
6 — （4—メ トキシベンジル） 一 4一 （4—メ トキシフエニル） 一 2， 3， 9 - トリメチル一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e ] ァ ズレン、
6 — (4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4— (ピリジン一 3 —ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
4— ( 2—クロロフェニル） 一 2 , 3， 9— トリメチル一 6— (ピリジン一 4 — ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
6 — ( 4—クロロフヱニル） 一 4一 （3—シァノベンジル） 一 1 一メチル一 4 H
— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—フルォロベンジル） 一 1 一メチル一 4
H- 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （4—クロ口フエニル） ー 4一 （3—フルォロベンジル） 一 1 一メチル一 4
H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— ( 4—フルォロベンジル） 一 1 一メチル一 4
H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 — （4 一クロ口フエニル） 一 4一 （2， 4 —ジフルォロベンジル） 一 1 —メチ ルー 4 H— 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2， 5—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ル一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、 6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3， 5—ジフルォロベンジル） 一 1 —メチ ル一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （ 2— ト リフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロロフヱニル） 一 1 一メチル一 4一 （ 4一 ト リフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4ークロロフヱニル） 一 1—メチル一 4— ( 3— ト リフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4一 （ 4— ト リフルォロメ トキシべ ンジル） 一 4 H— 2, 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （3—二 トロベンジル） 一 4 H 一 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (2—クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロロフヱニル） 一 1一メチル一 4 H
- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （3—クロ口ベンジル） 一 6— (4—クロロフヱニル） 一 1 ーメチルー 4 H
— 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4—クロ口ベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H 一 2, 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (2—シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H 一 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （4一シァノベンジル） 一 1 —メチルー 4 H
- 2, 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— ( 4—クロ口フエニル） 一 4— ( 2—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4
H— 2， 3, 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 3—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチル一 4 H- 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (2, 5—ジメ トキシベンジル） 一 1—メチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （3， 4， 5— ト リメ トキシべ ンジル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、 4— ( 5—ァセチルー 2—メ トキシベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （3， 4ーメチレンジォキシベ ンジル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、 4一 （2—クロ口— 4， 5—メチレンジォキシベンジル） 一 6— (4—クロロフ ェニル） 一 1ーメチル - 4 H- 2 , 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4— (2—メ トキシー 5—二トロベンジル） _ 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシ一 3—二トロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4一 （3—ク nci— 4―メ トキシベンジル） 一 6— (4—クロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (3， 5—ジクロロ一 4ーメ トキシベンジル） ― 1—メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4 _クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （2—メチルベンジル） 一 4 H 一 2, 3， 4， 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （3—メチルベンジル） 一 4 H 一 2， 3 , 4， 5, 1 0 b_ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4一 （4—メチルベンジル） 一 4 H 一 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— (4一 t e r t—ブチルベンジル） 一 6— （4一クロロフェニル） 一 1 —メ チルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4— (ナフタレン一 1—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチル）
- 4 H- 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4— ( 4—ベンジルォキシベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b _ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4—ベンジル一 6— （ 4一クロ口フエ二ル） 一 1一メチル一 4 H— 2 , 3 , 4，
5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4— (4—フエニルベンジル） ー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4一クロロフエノキシメチル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチ ルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （ピリ ジン一 2—ィルメチル） - 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 [ 2 - (イン ドール一 3—ィル） ェチル] ― 1 —メチル一 4 H— 2, 3, 4, 5, I 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (2—メチルー 1， 3—チアゾ一ル一 4—ィ ルメチル） 一 1 _メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （4ークロロフヱニル） 一 4 (5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） — 1 ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 1 メチルー 4一 （3， 5—ジメチルイソォキサ ゾ一ル一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4一クロ口フエ二ル） 一 1ーメチルー 4—フエネチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4一 （3—フヱニルプロピル） 一 4
H- 2 , 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (3， 3—ジフエニルプロピル） _ i ーメチ ル一 4 H— 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロプロピルメチル一 1—メチルー 4 H—
2 , 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4ーシクロへキシルメチルー 1 ーメチルー 4 H—
2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4— ( 2—シクロへキンルェチル） 一 1一メチル
- 4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4一 （ 3—フヱニル一 2—プロぺニ ル） 一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4ーァリル一 6— （4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5，
1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4— ( 2—メチル一 2—プロぺニル）
- 4 H- 2 , 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—クロ口 _ 2—プロぺニル） ー 1ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 2—ブロモー 2—プロぺニル） 一 6— （4一クロロフヱニル） 一 1—メチ ルー 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2， 3—ジクロロー 2—プロぺニル） 一 1
—メチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— (3， 4ージベンジルォキシベンジル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4—ベンジルォキシメチル _ 6— (4—クロロフヱニル） 一 1 ーメチルー 4 H—
2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— (3—フエノキシプロピル） 一
4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (3， 3—ジクロロー 2—プロぺニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （ 4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシー 3—メチルベンジル） 一 1
—メチルー 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3， 4—ジクロロベンジル） 一 1—メチル
- 4 H- 2 , 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4— (ピリジン一 4一ィルメチル）
- 4 H- 2 , 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 1一メチル一 4一 （ 4—メチルスルホニルベンジ ル） 一 4 H— 2， 3 , 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4ークロロフヱニル） 一 1 一メチル一 4一 （4一二トロベンジル） 一 4 H 一 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 6—ジクロロピリジン一 4—ィルメチ ル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァ ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (2, 2 , 2— トリフルォロェチル） — 1 一 メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (3， 5—ジニトロベンジル） 一 1 —メチル
- 4 H- 2, 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 1—メチル一 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） ―
4 H- 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロ口一 1—メチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H- 2 , 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 一メチル一 6 —フエニル一 4一 （ピリ ジン一 3 _ィルメチル） 一 4 H— 2， 3
4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 —メチル一 6—フエニル一 4— (ピリ ジン一 4—ィルメチル） 一 4 H— 2 , 3 , 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 , 9—ジメチルー 6 —フエニル一 4 一 （ピリ ジン一 3 —ィルメチル） 一 4 H—
2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 , 9—ジメチルー 6—フヱニル一 4— (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 4 H—
2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 一 （3 —シァノベンジル） 一 1， 9一ジメチルー 6—フエニル一 4 H— 2， 3，
4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 — (4 —シァノベンジル） 一 1， 9—ジメチルー 6 —フエニル一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 — ( 3， 4—ジクロロベンジル） 一 1， 9—ジメチルー 6 —フエニル一 4 H—
2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、
1 —メチル一 8—二トロー 6—フヱニルー 4一 （ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一
4 H- 2 , 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 —メチルー 8—二トロー 6—フエニル一 4 一 （ピリ ジン一 4一ィルメチル） 一
4 H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 一メチル一 6— （ 4 —メチルフエニル） 一 4 — (ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 一 （3 —シァノベンジル） 一 1 —メチルー 6— (4 —メチルフヱニル） 一 4 H
— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロ口一 6 — ( 2 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （ピリジン一 3 — ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
8 —クロ口一 6— （ 2—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （ピリ ジン一 4 — ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
4 - [ 6— （4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4—ィルメチル] 安息香酸 メチルエス テル、
6 — (4 —クロ口フエニル） 一 4 — (4—シァノベンジル） 一 1， 9ージメチル
- 4 H- 2 , 3 , 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 — ( 4 —ブロモベンジル） 一 6 — (4—ブロモフエニル） 一 1 一メチル一 4 H 一 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 — ( 4 —シァノベンジル） 一 1 —メチルー 6 —フエ二ルー 4 H— 2， 3 , 4 ,
5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 [6 — ( 4 —クロロフェニル） ー 1 一メチル一 4 H— 2, 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4 一ィルメチル] 安息香酸、
4 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 2 3， 9— ト リメチルー 6— (ピリ ジン一 3 - ィルメチル） 一 6 H— 5， 6, 7 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン、
4一 （ 4 一クロロフェニル） 一 2 3， 9一 ト リメチル一 6— （ピリ ジン一 4一 ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2 , 3 - e] ァズレン、
4 一 （4 —クロロフヱニル） 6— （ 4一シァノベンジル） 一 2， 3 , 9 一 ト リ メチルー 6 H— 5, 6， 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレ ン、
4— (4 一クロロフヱニル） ー 6 — （ 3， 4—ジフルォロベンジル） 一 2， 3， 9 — ト リメチル一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2 —ェチル一 9 ーメチルー 6— （ピリ ジン一 3— ィルメチル） 一 6 H— 5, 6， 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 — e] ァズレン、
4— ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9 一メチル一 6 — (ピリ ジン一 4 一 ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
4一 （4ークロロフヱニル） 一 6 — (4 —シァノベンジル） 一 2—ェチル一 9 — メチル一 6 H— 5， 6, 7 , 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレ ン、
2 , 9—ジメチルー 4—フエニル一 6 — (ピリ ジン一 3 —ィルメチル） 一 6 H—
5 , 6， 7， 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
2， 9 —ジメチルー 4—フエ二ルー 6 — （ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 6 H—
5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
6 — （ 4 —シァノベンジル） 一 2， 9—ジメチル _ 4 —フエ二ルー 6 H— 5 , 6，
7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e ] ァズレン、
6— （ 4 —クロ口ベンジル） 一 2， 9 —ジメチル一 4 —フエ二ルー 6 H— 5， 6 ,
7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e ] ァズレン、
2， 3， 9 — ト リメチルー 4ーフヱニル一 6 — (ピリ ジン一 3 —ィルメチル） 一
6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3— e] ァズレン、
2， 3 , 9 — ト リメチルー 4 —フエニル一 6 — （ピリ ジン _ 4一ィルメチル） 一
6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン、
2—ェチルー 9 _メチル一 4 一フエニル一 6 — (ピリ ジン一 3—ィルメチル） 一
6 H- 5 , 6， 7， 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァズレン、
2 —ェチル一 9—メチルー 4—フエ二ルー 6 — （ピリ ジン— 4一ィルメチル） 一
6 H- 5 , 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 — e] ァズレン、
4 — ( 4 -メ トキシフエ二ル） 一 2， 3 , 9 一 トリメチル一 6— (ピリ ジン一 3 一ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2， 3 — e: ァズレン、
4 一 （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2， 3， 9 — トリメチルー 6— （ピリ ジン一 4 —ィルメチル） 一 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2 , 3 — e] ァズレン、
6— （4 一シァノベンジル） 一 4 一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3, 9 — ト リメチル一 6 H— 5， 6， 7, 8 , 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズ レン、
4 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 6 — (4 —フルォロベンジル） 一 2， 3 , 9一 卜 リメチル一 6 H— 5， 6， 7， 8 , 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 - e] ァズ レン、
6— （ 4 —クロロベンジル） ー 4 一 （ 4ークロロフェニル） 一 2， 3， 9— ト リ メチルー 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3 — e] ァズレ ン、
4 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 6— （3， 4 ージクロ口ベンジル） 一 2， 3 , 9 一 ト リメチル一 6 H— 5， 6， 7， 8, 9 a—ペンタァザチエノ [ 2， 3 - e] ァズレン、
4 — ( 4 一クロ口フエニル） 一 6— （3， 4 ージクロ口べンジノレ） 一 2—ェチル 一 9 —メチル一 6 H— 5, 6 , 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [ 2 , 3 - e] ァズレン、
6 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4— ( 2—二 トロベンジル） 一 4 H 一 2 , 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4 ークロロフヱニル） 一 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
[ 6 — (4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィル] 酢酸、
6 - ( 4—クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4一フヱニルカルバモイルメチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e] ァズレン、
6 - ( 4—クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4一 （ 4一メチルフエ二ルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6— （4—クロロフヱニル） 一 4一 （2—メ トキシフエ二ルカルバモイルメチル） — 1 一メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4— (2， 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイル メチル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4—クロ口一 2， 5—ジメ トキシフヱ二ルカルバモイルメチル） 一 6— ( 4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3 , 4, 5, 1 0 b—ペンタ ァザベンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） ー 1一メチル一 4一 （ナフタレン一 1 —ィルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズ レン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 _ (ピリ ジン一 3—ィルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ口フエニル） _ 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 1 —メチルー 4 H— 2, 3， 4， 5 , 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4— n—プロピル力ルバモイルメチ ルー 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4ーブロモアセチルー 6— （4一クロ口フエニル） _ 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシフエ二ルアミノアセチル） 一 1—メチルー 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一フエニルアミ ノアセチルー 4 H — 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （ 4一メチルフエニルアミ ノア セチル） 一 4 H_ 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） ー 4一 （ 3—フルオロフェニルアミ ノアセチル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン- 6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (2， 5—ジメ トキシフエ二ルアミ ノアセチ ル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3, 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4—フエ二ルチオァセチル一 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエニルァセチルー 4 H— 2， 3， 4 , 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4—フヱニルォキザリル一 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4—エトキシメチルー 1ーメチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
N— [6— (4—クロ口フエニル） 一 i—メチル一 4 H— 2， 3， 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル] —N—フエニル一アミ ン、
4—ベンジルカルノくモイル一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H—
2 , 3， 4， 5 , 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4— ( 3—メチルフヱニルカルバモ ィル） 一 4 H— 2, 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4ークロロフェニル） 一 4一 （ 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 1ーメチルー
4 H- 2 , 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） _ 4一 （3, 4—ジヒ ドロキンベンジル） 一 1 —メ チルー 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4—クロ口フエニル） ー 4一 （4一エ トキシベンジル） 一 1 一メチル一 4
H- 2 , 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン、 6— (4—クロロフヱニル） 一 1 一メチル一 4— ( 4—メチルスルホニルフエ二 ル） ヒ ドロキシメチルー 4 H— 2， 3 , 4 , 5， 1 0 b _ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4ーァミノベンジル） 一 6— （4—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 H 一 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4一ホルミルアミノベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 4ーァセチルァミノベンジル） 一 6— (4—クロ口フエニル） _ 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ーメチルスルホニルァミノベンジル） 一
1 一メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b_ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - [4一ビス （メチルスルホニル） ァミノベンジル] — 6— (4—クロ口フエ ニル） 一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ージメチルァミノベンジル） 一 1 ーメチ ル一 4 H— 2， 3 , 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— ( 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルェチル） 一 1 —メチルー 4 H— 2, 3， 4 , 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4—クロ口フエニル） ー 4一 （ 2—ォキソ _ 2—フエニルェチル） 一 1— メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4— [3—フエ二ルー 2— （テトラ ヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] — 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b- ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロロフエニル） 一 4一 [ 2 - (2—メ トキシフエ二ル） 一 2— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル ] — 1—メチル一 4 H— 2， 3, 4，
5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） ー 4一 （ 2—ヒ ドロキシー 3—フヱニルプロピル） — 1—メチルー 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレ ン、
6— （4—クロ口フエニル） 一 4— ( 2—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4—クロロフヱニル） 一 4一 [2— （4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ ェチル] 一 1 —メチル一 4 H— 2 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロロフヱニル） 一 1 メチル一 4一 [ 2 - (4ーメチルフヱニル） 一 2—ォキソェチル] — 4 H— 2 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ ΟΊ ァズレン、
6— （4—クロロフヱニル） 一 4 [2— （2—メ トキシフヱニル） _ 2—ォキ ソェチル] 一 1 —メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4— [2— (2， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 2 一ォキソェチル ] 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべ ンゾ [e] ァズレン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 4一 [ 3 - (2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ォキ ソプロピル] 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— ( 4—クロロフエニル） 一 4一 [3— (2， 5—ジメ トキシフヱニル） 一 2 —ォキソプロピル] — 1一メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザ ベンゾ [e] ァズレン、
4—ベンジルー 6— (4—クロ口フエ二ル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 4— (4ーメ トキシベンジル） 一 4 H— 3, 4， 5， 1 0 b—テトラァザベンゾ [e] ァズレン、
3— [6— （ 4—クロ口フエ二ル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル] 一ピリジン一 1 —ォキ シ ド、
3— [8—クロ口一 6— (2—クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— 2, 3， 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン一 4—ィルメチル] —ピリ ジ ンー 1 一ォキシ ド、
4一 [ 4一 （ 4一クロ口フエ二ル） 一 2， 3 , 9一 トリメチルー 6 H— 1 —チア — 5， 6， 7, 8， 9 a—ペンタァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6 _ィルメ チル] 一ピリ ジン一 1 一ォキシ ド、
4一 [4— (4—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9一メチル _ 6 H— 1 —チア — 5 , 6， 7, 8, 9 a—ペンタァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6—ィルメ チル] 一ピリ ジン一 1—ォキシ ド、
4— [2， 9ージメチル一 4—フエニル一 6 H— 1 —チア一 5， 6， 7 , 8, 9 a—ペン夕ァザシクロベン ト [e] ァズレン一 6—ィルメチル] 一ピリ ジン一 1 一才キシ ド、
4一 [ 4— ( 4一クロ口ベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2 , 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 4一 [4— (4一シァノベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 4 - [ 1—メチルー 4— (4一二トロベンジル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5 , 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸 メチルエステル、 6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4— (4一二 トロベンジル） 一 4 H 一 2， 3， 4， 5, 1 0， 1 0 b—へキサァザべンゾ [e] ァズレン、
[4— (4—クロ口ベンジル） 一 1一メチル一 4 H— 2， 3， 4, 5， 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、
[4— (4—シァノベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3， 4， 5， 1 0 b- ペンタァザべンゾ [e] ァズレン— 6—ィル] 安息香酸、
4— [ 1—メチルー 4— (4—ニ トロべンジル） 一 4 H— 2， 3, 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] 安息香酸、 4一 [ 4— ( 4—クロロベンジル） 一 1—メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4一 [4— (4一シァノベンジル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4 - [ 1一メチル一4一 （4—ニトロベンジル） 一 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン一 6—ィル] フヱニルカルバミ ン酸 t e r t一ブチルエステル、
4— [4— ( 4—クロ口ベンジル） 一 1 —メチル一 4 H— 2， 3 , 4， 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエニルァミ ン、
4一 [4— (4—シァノベンジル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3 , 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエニルァミ ン、
4一 [ 1 —メチル一 4一 （4—ニトロベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 6—ィル] フエニルァミ ン、
4 - (4—クロ口ベンジル） 一 1—メチルー 6— （4一二トロフエニル） 一 4 H
- 2 , 3, 4， 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
2， 9一ジメチルー 4一フエ二ルー 6— [4— （ 1 H—テ トラゾール一 5—ィル） ベンジル] — 6 H— 5， 6 , 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3 - e] ァ ズレン、
2, 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6— [4一 （ 1 —メチルー 1 H—テ トラゾー ル一 5—ィル） ベンジル] — 6 H— 5， 6， 7 , 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、 及び
2 , 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6— [4— ( 2—メチル一 2 H—テ トラゾー ル一 5—ィル） ベンジル] 一 6 H— 5， 6， 7， 8， 9 a—ペンタァザチエノ
[2， 3 - e] ァズレンからなる群より選ばれる化合物又はその製薬上許容され る塩を有効成分として含有する請求項 2記載のサイ トカイン産生抑制薬。
5. —般式 [I] において Bが
Figure imgf000296_0001
である次の一般式 [I" ]
Figure imgf000296_0002
(式中、 R' 、 R51、 R52、 A、 V及び Wは請求項 1に記載の通りである。 ） に より示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する請求 項 1記載のサイ トカイン産生抑制薬。
6. —般式 [1" ] において環 Aが
Figure imgf000296_0003
(R R12、 R'3及び R'4は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、
- V W- が — C =N—
R15
(R'sは低級アルキル基である。 ） であり、
R5'が水素原子、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロァリ ル基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基又は式：
Z
II
一 (CH2 ) b N (R55) CN (R56) (R57) (3) 一 (CH2 ) b N (R55) CORa66 (4) 一 (CH2 ) b N (RS5) COOR59 (6)
一 (CH2 ) b CON (R6') (R62) (9)
(b、 Z、 R55、 R56、 R a56、 R57、 R59、 R 61及び R 62は請求項 1に記載の 通りである。 ） から選ばれる基を表し、
R52は水素原子又は— COOR53を表すか （R53は請求項 1に記載の通りである o ) ヽ
あるいは R5'と R 52が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに式：
Figure imgf000297_0001
(b， 、 R55及び R57は請求項 1に記載の通りである。 ） で表されるスピロ環を 形成する基を表す請求項 5記載のサイ トカイン産生抑制薬。
7. 2— [6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾロ [ 4， 3— a ] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] — N—フエ ニル—ァセ卜アミ ド、
6— ( 4 -クロ口フエ二ル） 一 1—メチルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—スピロ一 5' ― [ 3 ' 一 （2，
5—ジメ トキシフヱニル） ー 2， ， 4 ' —ジォキソイ ミダゾリジン] 、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 一メチル一 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5， 一 （3， 一フエ ニル _ 2' ， 4' ージォキソイミダゾリジン） 、
1 - (3—メチルフエニル） 一 3— [ 1—メチルー 6— (チォフェン一 2—ィル） 一 4 H— [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン — 4—ィル] ゥレア、
1 — [6— （4—クロ口フエニル） 一 4—エトキンカルボ二ルー 1 —メチル一 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [ 4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4
—ィル] 一 3 — ( 2， 5—ジメ トキシフヱニル） ゥレア、
[6— （4 —クロロフヱニル） 一 1 —メチル一 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾロ [ 4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] —力ルバミン酸 ベン ジルエステル、
1 一 [ 6 — ( 4—クロ口フエ二ル） 一 1 一メチル一 4 H— [ 1， 2， 4 ] 卜リア ゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] メチル一 3— (3 ーメチルフェニル） ゥレア、
1 - [ 6 — （4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1 2 4 ] トリア ゾロ [4， 3 — a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] 3 ( 3 -ピリ ジル） ゥレア、
1 — [ 6 — ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— [ 1 4 ] 卜リア ゾロ [ 4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 一ィル] 一 3 シク口へキ シルゥレア、
1 一 [ 6 — (4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1， 2 4 ] トリァ ゾロ [ 4 , 3 — a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン _ 4 —ィル] 一 3 (2, 5— ジメ トキシフエ二ル） ゥレア、
N- [ 6— （4 —クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1， 2 4 ] 卜リア ゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4 —ィル] インドール一 2— カルボキサミ ド、
6 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 4一 （インドール一 3—ィルメチル） 一 1 —メチ ルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピ ン、
2 - [ 6 - ( 4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— [ 1 2 , 4 ] トリァ ゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 —ィル] N—ピリジン一 2—ィルーァセトアミ ド、
2 - [ 6 — （4—クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1 2 , 4 ] トリァ ゾロ [4， 3— a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] N—ピリ ジン
3—ィルーァセトアミ ド、
2— [6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— [1 2.. 4] トリァ ゾロ [4， 3 - a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル] N ピリ ジン一
4—ィル—ァセトアミ ド、 及び
2 - [6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— [ 1 2 ' 4] ト リア ゾロ [ 4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル] N ( 2 , 5— ジメ トキシフエ二ル） 一ァセ トアミ ドからなる群より選ばれる化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項 5記載のサイ トカイン産生抑 制薬。
8. サイ トカインがィンターロイキン 6である請求項 1〜 7のいずれかに記載 のサイ トカイン産生抑制薬。
9. サイ トカインが TNF— である請求項 1〜 7のいずれかに記載のサイ ト カイン産生抑制薬。
1 0. サイ ト力インがインタ一ロイキン 8である請求項 1 7のいずれかに記 載のサイ トカイン産生抑制薬。
1 1. サイ ト力インがインターフヱロンァである請求項 1 7のいずれかに記 載のサイ トカイン産生抑制薬。
1 2. サイ トカインがインタ一ロイキン 2である請求項 1 のいずれかに記 載のサイ トカイン産生抑制薬。
1 3. サイ トカインが GM— C S Fである請求項 1〜 7のいずれかに記載のサ ィ トカイン産生抑制薬。
1 4. 請求項 1〜7のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を 有効成分として含有する抗炎症薬。
1 5. 一般式 [Γ，Ί
Figure imgf000300_0001
〔式中、 R7。は— COOR71 (ここで R71は水素原子又は低級アルキル基である 。 ） 又は一 NHCOOR72 (ここで R72は低級アルキル基である。 ） であり、 R2 、 R3 、 R4 、 環 Α、 V及び Wは請求項 1に記載の通りである。 〕 により示 されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
1 6. —般式 [ Γ''] において環 Αが
R
Figure imgf000300_0002
(式中、 R''、 R12、 R'3及び R14は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、
- V ^ W- 力く — C =N—
R15
(式中、 R15は低級アルキル基である。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 1 5記載のトリァゼピン化合物又は その製薬上許容される塩。
1 7. 一般式 [Γ''Ί π，，，，]
Figure imgf000301_0001
(式中、 R"は、 ピリジン一 1一才キシド基、 又はテトラゾリル基若しくはアル キルテトラゾリル基で置換されたフユニル基であり、
R1 、 R2 、 R4 、 環 Α、 V及び Wは請求項 1に記載の通りである。 ） により示 されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
1 8. 一般式 において環 Αが
Figure imgf000301_0002
(式中、 R''、 Rl2、 R'3及び R'4は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、
- V— W- 力く - C =N-
RI S
(式中、 R'5は低級アルキル基である。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 1 7記載のトリァゼピン化合物又は その製薬上許容される塩。
1 9. 請求項 1 5又は 1 6に記載のトリァゼピン化合物又はその製薬上許容さ れる塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
2 0. 請求項 1 7又は 1 8に記載のトリァゼピン化合物又はその製薬上許容さ れる塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
2 1. 一般式 [ΙΙ']
Figure imgf000302_0001
〔式中、 R7°は— COOR71 (ここで R71は水素原子又は低級アルキル基である 0 ) 又は— NHCOOR72 (ここで R72は低級アルキル基である。 ） であり、 R2 、 R3 、 R4 及び環 Aは請求項 1に記載の通りである。 〕 により示されるト リァゼピンチオン化合物又はその塩。
2 2. 環 A力く
n 、 ノ 又は R14
R〖2
Figure imgf000302_0002
(式中、 R''、 Rl 2、 R'3及び R14は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 2 1記載のトリァゼピンチオン化合 物又はその塩。
2 3. —般式 [ΙΙΓ ]
Figure imgf000302_0003
〔式中、 R 16は低級アルキル基であり、
R7。は一 COOR7' (ここで R71は水素原子又は低級アルキル基である。 ） 又は -NHCOOR72 (ここで R72は低級アルキル基である。 ） であり、
R2 、 R3 、 R4 及び環 Aは請求項 1に記載の通りである。 〕 により示されるァ ルキルチオトリアゼピン化合物又はその塩。
2 4. 環 Aが
Figure imgf000303_0001
(式中、 R''、 R12、 R'3及び R'4は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、 R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 2 3記載のアルキルチオトリァゼピ ン化合物又はその塩。
2 5. 一般式 [11"]
R1
Figure imgf000303_0002
(式中、 R3 'は、 ピリジン— 1—ォキシド基、 又はテトラゾリル基若しくはアル キルテトラゾリル基で置換されたフヱニル基であり、
R' 、 R2 、 R4 及び環 Aは請求項 1に記載の通りである。 ） により示されるト リァゼピンチオン化合物又はその塩。
2 6. 環 A力く
Figure imgf000303_0003
(式中、 Rl l、 R12、 R'3及び R14は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、 R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 2 5記載のトリァゼピンチオン化合 物又はその塩。
27 -般式 [in" ]
Figure imgf000304_0001
(式中、 R3'は、 ピリジン一 1一才キシド基、 又はテトラゾリル基若しくはアル キルテトラゾリル基で置換されたフエニル基であり、
R ' 6は低級アルキル基であり、
R' 、 R2 、 R4 及び環 Αは請求項 1に記載の通りである。 ） により示されるァ ルキルチオトリァゼピン化合物又はその塩。
28. 環 A力く
R
Figure imgf000304_0002
(式中、 1'、 R12、 R13及び R14は請求項 1に記載の通りである。 ） であり、
R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 27記載のアルキルチオトリァゼピ ン化合物又はその塩。
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