WO1997047209A1 - Amelioration du metabolisme lipidique - Google Patents

Description

明 細 書

月旨 質 代 謝 改 善 剤

技術分野

本発明は、 脂質代謝改善作用も し く は抗肥満作用を有する食品、 医薬 品または飼料に関する。

背景技術

脂質代謝は、 食品由来の 卜 リ グリセリ ドを主体とする脂肪を生体內で 異化 （分解） 、 同化 （蓄積） する過程を指し、 広義には脂質のエネルギ 一化反応、 脂肪酸の生合成、 ァシルグリ セロールの生合成、 リ ン脂質の 代謝、 コ レ ステ ロー ルの代謝等を含むも のである。

肥満は、 身体各部における脂肪組織に適正以上の脂肪が ¾嵇した状態 を指し、 高血圧、 高脂血症、 糖尿病、 脳卒中、 動脈硬化、 心筋枧塞等と 深い関係があるこ とが知られている。

抗肥満、 すなわち肥満を治療または予防する方法と しては、 ェネルギ 一摂取を抑える方法とエネルギー消费を促進する方法の 2 種類に大別さ れる。 前者の方法と しては、 砂糖や脂肪の代替物、 こ んにゃ く 等の食物 繊維またはギム ネマシルべス タ （特開平 6 - 3 4 3 4 2 1 ) 等の吸収阻害物質 も し く は食欲抑制物質の摂取または服用があげられる。 後者の方法と し ては、 運動するこ と、 またはカブサイ シ ン （特公平 4 - 5 8 3 0 3 ) も し く は 大豆ペプチ ド [大豆たん白質栄養研究会会誌， 5 3 - 5 8 ( 1 9 9 2 ) ] 等の脂質代謝改善剤の摂取も し く は服用があげられる。 しかし、 運動を 継続して行う こ とは難し く 、 ま たカブサイ シ ンは辛みのため摂取量に限 度があるこ と などの問題がある。 このため、 効果的な脂質代謝改善剤の 開発が望まれている。

家畜、 家禽または養殖魚に対しては、 現在、 成長の促進を企図して濃 厚飼料が投与されている力 その結果、 これらの家畜、 家禽または養殖 魚において脂質代謝異常が生じるこ とがある。 また、 ペッ ト においては 飼料の摂食過剰および運動不足等によ る肥満が問題になる こ とがある。

ェボジァ ミ ンは、 生薬の一種である ミ カ ン科のゴシ ュュ （呉茱萸） か ら得られるィ匕合物である [ジャ ーナル . ォブ ' フ ァ ーマシューテ < カ ル - サ エン ス (Journal of Pharmaceut ical Sciences) , / 5 , 6 12-613 (1986)] ₀

ェボジァ ミ ンの薬理作用と しては、 利尿作用、 発汗作用の他、 冷え症 改善剤 （特開平 4- 305527) 、 脳機能改善剤 （特開昭 63- 287724 ) 、 抗 炎症性外用剤 （特開平 6-312932) 、 強心剤 （特開昭 60- 224622) 、 血 管弛緩作用 [ョ 一 口 ビア ン · ジャーナル ' ォブ ' フ ァ ーマコ ロ ジ一 （ E u ropean Journal o i Pharmacology) , 215, 2 / 7 - 83 992 ) ]、 鎮痛作用 [ノ ィ ォ ロ ジカ ル ' ア ン ド ' フ ァ ーマシューテ ィ カ ル ' ブ リ テ ィ ン （Biol . Pharm. Bul l . ) , 20(3) , 243-248 (1997) ]と しての作用等が知られているが、 脂質代謝改善または抗肥满の作用に関 しては知られてレ、ない。

ル タ エカ ル ピ ン 、 デヒ ドロェボジァ ミ ン、 ヒ ドロ キシェボジア ミ ン は、 すべてェボジァ ミ ン と同様にゴシュュから得られる構造類似化合物であ る。 また、生理活性も前者 2化合物は、 ェボジァ ミ ン と同様に血管弛緩作 用 を有する [ョ 一 口 ビア ン · ジャーナル ' ォブ ' フ ァ ーマコ 口 ジ一， ]_. 59-66 ( 1994 ) 、 ジャ ーナル - ォブ ' カ ルデ ィ オノ ス キユラ 一 - フ ァ ーマコロジ一 （J. Card i ovasc . Pharmacol . ) ， 27 (6)， 845 -853 ( 1996) ]。 さ らに、 ル タエカ ル ピンは、 ェボジァ ミ ン と 同様に 鎮痛作用を有する [ノ ィ ォ ロ ジカ ル . ア ン ド · フ ァ ーマシ ューテ ィ カ ル - プリ ティ ン， 20 (3 ) , 243-248 ( 1997) ]。 し力、し、 上記 3化合物 はいずれにおいても、 脂質代謝改善または抗肥満の作用に関 しては知ら れていない。

ゴシュュ属 （ Evodi a) に属する植物である ゴシュュ （ Evodia ruta ecarpa ) は、 一般に健胃剤、 利尿剤、 鎮痛剤と して使用されるほか、 育毛養毛食品 （特開昭 61-1619) 、 ゴシ ュュ抽出液含有化粧料 （特開昭 59- 122414 ) 、 アルコール吸収抑制剤 （特開平 3 - 264534 ) 、 歯周病治 療剤 （特開昭 62- 148426) と しての作用等が知られている。 しかし、 脂 質代謝改善または抗肥満の作用に関 しては知られていない。 ィ ヌ ザン シ ョ ウ属 (Fagara) に属する植物であるハザレ ア (F. rhe tza) は、 イ ン ドネ シ アの伝承薬用植物で、 マラ リ ア、 下痢、 嘔吐に効 果がある こ とが知られている [ケ ミ カ ル ' ア ン ド ' フ ァ ーマシューテ ィ カ ル · プリ テ ィ ン （Chem. Pharm. Buiし ） , 40 (9 ) , 2325-2330 ( 1992) ] 。 しかし、 脂質代謝改善ま たは抗肥満の作用に関 しては知られ てレ、なレ、。

サ ン シ ョ ウ属 （ Zantoxvlum) に属する植物であるザン ト キシラム レ ツ ァ d Rhetsa) 、 ザン ト キ シ ラ ム ノ ドラ ン ガ d budrunga ) は、 細胞毒性がある こ とが報告されている [ジャーナル · ォブ . ナチ ュ ラ ル - プロ ダク ツ （J . Nat . Prod. ) , 42 ( 6) , 697 ( 1979 ) ] 。 しかし、 脂質代謝改善ま たは抗肥満の作用に関 しては知られていない。 ァラ リ 才 プシス属 （ Aral iops i s) に属する植物である ァラ リ ォプシ ス 夕 ボウ ェ ン シ ス t abouens i s) 、 ァ ラ リ オ プシ ス ソャゥ キ 一 ( L soyauxi i ) は、 淋病に効果がある こ とが知られている [ブラ ン タ メ デ イ カ （Planta medica) , 29., 310— 317 (1976) ) ] 。 しか し、 脂質代謝改善ま たは抗肥満の作用に関 しては知られていない。 発明の開示

本発明は、 式（I)

[式中、 A— Β—は ：; C R ¹— N R²— (式中、 R ¹ は水素ま たは ヒ ド ロキシ を表し、 R 2は水素ま たは低級アルキルを表す力、、 R ¹ と R ²力 一 緒になって結合を表す）、 または C = N ⁺ ( R ³ ) - (式中、 R ³は低 級アルキルを表す） を表し、 n は A— B —力；、 ：; C R ¹— N R —のと き 0 を表し、 A— B —力;、 ； C = N ⁺ ( R ³ ) 一のと き 1 を表し、 X —は陰 イ オ ンを表す] で表される化合物またはその塩 （以下、 ェボジァ ミ ン類 と総称する） を有効成分と して含有してな り 、 脂質代謝改善作用または 抗肥満作用を有する食品に関する。

また、 本発明は、 ェボジア ミ ン類を有効成分と して含有してなる脂質 代謝改善剤または抗肥満剤、 ェボジァ ミ ン類の有効量を投与するこ とか らなる脂質代謝改善方法または抗肥満方法、 脂質代謝改善または抗肥満 に有用な薬理学的組成物の製造のためのェボジァ ミ ン類の使用、 脂質代 謝改善または抗肥満のためのェボジァ ミ ン類の使用、 または薬理的に許 容される担体と共に薬理的に許容される投与形態にある、 有効量のェボ ジァ ミ ン類からなる脂質代謝改善または抗肥満のための組成物に する < また、 本発明は、 ェボジア ミ ン類を有効成分と して含有してな り 、 脂 質代謝改善作用または抗肥満作用を有する飼料に関する。

また、 本発明は、 ェボジア ミ ン類を有効成分と して含有してな り 、 脂 質代謝改善作用または抗肥満作用を冇する飼料添加剂、 ェボジァ ミ ン類 の有効量を投与する こ とからなる動物の脂質代謝改善方法または抗肥満 方法、 脂質代謝改善または抗肥満に有用な飼料添加剤の製造のためのェ ボジァ ミ ン類の使用、 動物の脂質代謝改善または抗肥満のためのェボジ ァ ミ ン類の使用、 または薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容さ れる投与形態にある、 有効量のェボジァ ミ ン類からなる動物の脂質代謝 改善または抗肥満のための組成物に閲する。

式 （ I ) の各基の定義において、 R ²または R ³の低級アルキルと し ては、 同一または異なって、 直鎖または分枝状の炭素数 1 〜 6の、 例え ばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 s e c -ブチル、 t e r t -ブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等力 、 好ま し く はメ チルがあげられる。

陰イ オ ン と しては、 水素イ オ ン、 ノヽロ ゲン イ オ ン、 無機酸由来の陰ィ オ ン、 有機酸由来の陰イ オ ン等があげられる。 ハロ ゲン イ オ ン と しては フ ッ 素イ オ ン、 塩素イ オ ン、 臭素イ オ ン、 ヨ ウ素イ オ ン等があげられる 無機酸由来の陰イ オ ン と しては、 例えば硝酸ィ ォ ン、 硫酸イ オ ン、 リ ン 酸イ オ ン、 炭酸イ オ ン等があげられる。 有機酸由来の陰イ オ ン と しては 例えばギ酸イ オ ン、 酢酸イ オ ン、 乳酸イ オ ン、 クェン酸イ オ ン、 リ ン酸 イ オ ン、 グル タ ミ ン酸等のカ ルボン酸由来の陰イ オ ン等があげられる。 塩と しては、 酸付加塩があげられ、 例えば塩酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒 石酸塩、 クェン酸塩等の有機酸塩があげられる。

式 （ I ) で表される具体的なェボジァ ミ ン類と しては、 ェボジァ ミ ン ルタ エカ ル ピ ン、 デヒ ドロェボジァ ミ ン、 ヒ ドロキ シェボジァ ミ ン等が あげられる。

ェボジァ ミ ンは、 式 （ Π )

で示される化合物である。

ェボジァ ミ ンは、 市販品 （キシ ダ化学株式会社製） を用いて も よ い し、 例えば特開昭 52- 77098特公昭 58-434 [ [ (R, S) - ェボジァ ミ ン ] ま た はジャーナル · ォブ ' ザ ' ケ ミ カ ル ' ソサエテ ィ · ケ ミ カ ル ' コ ミ ュ二 ケーシ ヨ ンズ ( J . Chem. Soc. Chem. Commun. ) , 10, 1092-1 093 ( 1982 ) [ (S) -ェボジァ ミ ン ] に記載の化学合成法に よ り 、 ま た は ミ カ ン科の ゴシ ュュ属 [ゴシ ュュ ( E vod i a rutaecarpa) 、 ホ ン ゴシュュ （E. of f ic inal i s ) 、 チ ョ ウセ ン ゴシ ュュ (E . dan i e 1 1) 、 ジュ ヨ ウ シ d mel iaefol i a)等] 、 ィ ヌ ザン シ ョ ウ屈 [ハザ レァ （ Fagara rhetza) 等] 、 サ ン シ ョ ウ属 [ザン ト キ シ ラ ム レ ツ ァ (Zant oxv 1 urn r he t sa) 、 ザン ト キ シ ラ ム ノ ドラ ン ガ bud runga) 、 ザン ト キ シ ラ ム フ ラ ノ、'ム d f 1 avum) 等] 、 ァ ラ リ オ プシス属 [ァラ リ オプシ ス タ ボウェ ン シ ス （ Aral i ops i s t abouen sis) 、 ァ ラ リ オ プシ ス ソャゥ キ一 d sovaux i i ) 等] 等のェボジ ア ミ ン を含有する植物の植物体から、 例えばジャ ーナル ' ォ ブ ' フ ァ ー マシ ュ ーティ カ ル - サ イ エ ン ス （Journal of Pharmaceut ical S c i ences) , 75., 612-613 ( 1986 )に言己載の方法によ り 調製 し、 これを 用いて も よ い。

ェボジァ ミ ン には光学異性体が存在 し、 化学合成法によ れば S体、 R 体の両方の異性体が、 植物からは S体が得られる。 本発明においては、 S体、 R体お よ びこれらの混合物のいずれの異性体を用いて も よ い力 好ま し く は S体の も のが用い られる。

ルタエカ ル ピ ンは式 ( HI )

で示される化合物である。

ル タ エカ ル ピンは、 市販品 （キシ ダ化学株式会社製） を用いて も よ い し、 例えば特開昭 53 - 77100、 ジ ャ ー ナル · ォブ ' オーガニ ッ ク · ケ ミ ス ト リ ー（J. Org. Chem. ) , 5 , 1246 1255 (1985)に記載の化学 合成法によ り 、 ま たは ミ カ ン科のゴシ ュュ属 （ゴシ ュュ、 ジュ ヨ ウ シ等 ) 、 ィ ヌザン シ ョ ウ属 （ハザレア等） 、 サン シ ョ ウ属 [ザン ト キシ ラ ム レ ツ ァ 、 ザン ト キシラ ム リ モネラ d 1 i mone 11a) 、 ザン ト キシ ラ ム イ ンテグリ フ オ リ オラ ム i ntegr i f 01 i 01 urn) 等] 等のル タエカ ル ピン を含有する植物の植物体から、 例えばケ ミ カ ル · ア ン ド ' フ ァ ーマシューテ ィ カ ル - プリ テ ィ ン （Chem. Pharm. Bul l. ) , 37 , 1820- 1822 ( 1989 ) ] に記載の方法によ り 調製 し、 これを用いて も よ レ、 ο

デヒ ドロェボジア ミ ンは式 （ IV )

で示される化合物である。

式中、 X _は陰イ オ ン を表 し、 陰イ オ ンは上記と 同義である。

デヒ ドロェボジァ ミ ンは、 例えばジャ ーナル ' 才ブ ' オーガニ ッ ク · ケ ミ ス ト リ ー （J. Org. Chem. ) , 50., 1246- 1255 ( 1985)に言己載の化 学合成法によ り 、 ま たは ミ カ ン科のゴシュュ属 （ゴシ ュュ、 ジュ ヨ ウ シ 等） 等のデヒ ドロェボジァ ミ ン を含有する植物の植物体から、 例えばァ メ リ カ ン · ジャーナル ' ォブ ' チャ イ ニーズ ' メ デイ シ ン （American Journal of Chinese Medicine) , _0, 75-85 ( 1982)に言己載の方 法によ り調製 し、 これを用いて も よ い。

ヒ ドロキシェボジァ ミ ンは式 （ V )

で示される化合物である。

ヒ ドロキ シェボジア ミ ンは、 例えば ミ カ ン科のゴシ ュュ属 （ゴシュュ 等） 、 サ ン シ ョ ウ厲 （ザン ト キシ ラ ム レ ツ ァ等） 、 ァ ラ リ オ プシ ス厲 (ァ ラ リ オプシス タ ボウェ ン シ ス等） 等の ヒ ドロキ シェボジァ ミ ン を 含有する植物の植物体から 、 例えば薬学雑誌， 619-626 (1962) に記載の方法によ り 調製し、 これを用いて も よ い。

本発明において、 ェボジァ ミ ン類は精製品ま たは純品を用いて も よ い が、 食品、 医薬品、 飼料と して不適当 な不純物を含有 しない限り 、 未精 製ま たは粗精製のェボジァ ミ ン類を用いて も よ い。

未精製ま たは粗精製のェボジァ ミ ン類と しては、 例えばェボジァ ミ ン 類を含有する植物、 好ま し く は ミ カ ン科に厲する植物、 さ らに好ま し く はゴシュュ属 （ E V 0 d i a ) 、 ィ ヌ ザン シ ョ ウ厲 ( Fagara) 、 サ ン シ ョ ウ 属 Zant hoxy 1 um) ま たはァラ リ オプシ ス尿 ( Ara 1 i ops i s) に属する 植物の、 葉、 幹、 樹皮、 根、 果実等の植物体、 ま たは該植物体から得ら れるェボジァ ミ ン類を含有する粉砕物、 抽出物、 粗製物ま たは精製物が あげられる。

ェボジァ ミ ン を含有する植物の植物体と しては、 ゴシュュ、 ハザレア ザン ト キシ ラ ム レツ ァ 、 ァラ リ オプシス タ ボウェン シス ま たはジュ ヨ ウ シ等の果実ま たは樹皮ま たは根皮が好適に用い られる。

ェボジァ ミ ン類を含有する粉砕物は、 ェボジア ミ ン類を含有する植物 の植物体を乾燥後、 粉砕する こ と に よ り 得る こ とがで き る。 ェボジァ ミ ン類を含有する抽出物は、 該粉砕物を水、 メ タ ノ ール、 ェ タ ノ 一ル、 プロノ、。ノ ール、 ブタ ノ 一ル等のアルコール、 アセ ト ン等の親 水性溶媒ま たはジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 ク ロ 口 ホルム、 ベンゼ ン等の有機溶媒等を単独ま たは組み合わせて用い、 抽出する こ と に よ り 得る こ と がで き る。

ェボジァ ミ ン類の粗精製物ま たは精製物は、 該粉砕物ま たは該抽出物 を ダイ ヤ イ オ ン H P - 2 0 (登録商標 ； 三菱化学社製） 等のポー ラ スポリ マ 一、 セ フ ア デッ ク ス L H - 2 0 (登録商標 ； フ ア ルマ シ ア L K B ノ ィ ォテ ク ノ ロ ジ一社製） 等のセフ ア デッ ク ス、 順相系シ リ カゲル、 逆相系シ リ 力ゲ ル、 ポリ ア ミ ド、 活性炭ま たはセル ロ ー ス等を担体と したカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー ま たは分取高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー に付 し、 薄！;' ク ロ マ ト グラ フ ィ ー（ 展開溶媒 ： 9 5 % メ タ ノ ー ル、 発色剤 ： 5 %硫酸エ タ ノ ール） で、 目的成分を確認しながら分画精製する こ と によ り ェボジァ ミ ン類を精製する こ とができ る。 ェボジア ミ ン類の精製物ま たは純品を 得るためには、 上記操作を適宜、 組み合わせ、 反復 し、 必要に応じて苒 結晶操作等を行う こ と が望ま しい。

本発明の食品は、 食品原料、 特にェボジア ミ ン類を本来実質的に含有 しない食品原料に、 ェボジア ミ ン類を 0 . 00 1 %以上、 好ま し く は 0 . 0 1〜 2 0 %、 よ り好ま し く は 0 . 0 5 %〜 1 %含有する よ う にェボジア ミ ン類を純 品、 精製物、 粗精製物等の形態ま たは脂質代謝改善剤 も し く は抗肥満剤 の形態と して添加し、 一般的食品製造方法を用いる こ と に よ り 加工製造 する こ とができ る。

食品の種類と しては、 ジュース類、 清涼飲料水、 茶類、 ？し酸菌飲料、 発酵乳、 冷菓、 乳製品 （バタ ー、 チーズ、 ヨ ー グル ト 、 加工乳、 脱脂乳 等） 、 畜肉製品 （ハム、 ソーセージ、 ハ ンバー グ等） 、 魚肉練り 製品 （ 蒲鋅、 竹輪、 さつま揚げ等） 、 卵製品 （だ し巻き 、 卵豆腐等） 、 菓子類

(ク ッ キ一、 ゼリ ー、 ス ナ ッ ク菓子） 、 パン類、 麵類、 漬物類、 燻製品 干物、 佃煮、 塩蔵品、 スープ類、 調味料等があげられる。

本発明の食品の形態と しては、 ェボジア ミ ン類を含有 していれば冷凍 食品、 粉末食品、 シー ト状食品、 瓶詰食品、 缶詰食品、 レ ト ル ト 食品、 カ プセル状食品、 タ ブレ ッ ト状食品等の形態の他、 例えば蛋白質、 糖類、 脂肪、 微量元素、 ビタ ミ ン類、 乳化剤、 香料等が配合された自然流動食、 半消化栄養食および成分栄養食、 ド リ ン ク剤等の加工形態等、 いずれの 形態でも よ レ、。

本発明の食品は、 健康食品、 機能性食品と して、 ダイエッ ト食品の他、 脂肪肝、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化症、 糖尿病、 心筋梗塞等の疾患の 治療、 予防または改善のために用いても よい。 この場合、 ェボジァ ミ ン 類と して 1 日当た り 0 . 1〜 2 00 O m g経口摂取される よ う な加工食品である こ とが好ま しい。

本発明の脂質代謝改善剂または抗肥満剤は、 錠剤、 ί 剤、 細粒剤、 顆 粒剤、 カ プセル剤、 シ ロ ッ プ剤、 腸溶剤、 ト ローチ剂、 注射剤、 輸液等 いずれの剤形のものでも よい。 製剤の投与形態は特に限定されないが、 例えば投与経路と して、 経口投与、 静脈内投与、 腹腔内投与、 皮下投与、 筋肉内投与な どをあげるこ とができ る。 これらのう ち、 経口投与が好ま しい。 経口投与の場合は、 ェボジァ ミ ン類の純品、 精製物、 粗精製物等 をそのま ま投与しても よい力 ^f 、 医薬的に許容でき る賦形剂と と もに、 錠 剂、 f¾剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カ プセル剤、 シ ロ ッ プ剤等の形態で投与し ても よい。 陚形剤と しては、 ソ ル ビ ト ー ル、 ラ ク ト 一 ス 、 グルコー ス、 乳糖、 デキス ト リ ン 、 澱粉、 結品セルロー ス等の糖類、 炭酸カ ルシ ウ ム . 硫酸カ ルシ ウ ム等の無機物、 蒸留水、 ゴマ油、 ト ウモロコシ油、 オ リ — ブ油、 綿実油等、 一般に使用されている も のであればいずれも用いる こ とができ る。 製剤化する際には、 結合剤、 滑沢剤、 分散剤、 懸濁剤、 乳 化剤、 希釈剤、 緩衝剤、 抗酸化剤、 細菌抑制剤等の添加剤を用いるこ と ができ る。 注射剤と しては、 適当な緩衝剤、 等張剤等を添加し、 植物油 等の油に溶解したものを用いるこ とができる。

投与量は、 年齢、 性別、 疾患の程度、 投与形態、 投与回数、 剤形等に よ り 異なる力 ^、 成人を対象とする経口投与の場合、 有効成分であるェボ ジア ミ ン類は、 0 . 1〜 2 0 0 0 ni g / Π を 1 〜 4回に分けて投与するのが適 £'ιで ある。 また、 必要に応じて上記制限外の投与量を用いるこ と もできる。 本発明の脂質代謝改善剤または抗肥満剤は、 脂肪肝、 高血圧、 高脂血 症、 動脈硬化症、 糖尿病、 心筋梗塞等の疾患および肥満の治療および予 防に用いる こ とができる。

本発明の飼料と しては、 哺乳類、 鳥類、 は虫類、 両生類、 魚類等の動 物に対して脂質代謝改善作用または抗肥満作用を有する飼料であればい ずれでも よ く 、 例えばィ ヌ、 ネコ、 ネズ ミ等のペッ ト用飼料、 ゥシ、 ブ タ等の家畜用飼料、 ニヮ ト リ 、 七面鳥等の家禽用飼料、 タ イ、 ハマチ等 の養殖魚用飼料等があげられる。

本発明の飼料添加剤は、 ェボジア ミ ン類を純品、 精製物、 粗精製物等 の形態と して用いても よいし、 ェボジァ ミ ン類を含有する植物の植物体 をそのま ま、 または該植物体から得られるェボジァ ミ ン類を a有する粉 砕物、 抽出物、 粗精製物も し く は精製物と して用いて も よい。 該飼料添 加剤は、 必要に応じて、 常法に従って混合または溶解し、 例えば粉末、 顆粒、 ペ レ ツ ト、 錠剤、 各種液剤の形態に加工製造し、 これを用いても よい。

本発明の飼料は、 該飼料添加剤を飼料に配合して得られる。 本発明の 飼料添加剤の飼料中への配合量は、 飼料の種類、 当該飼料の枳取によ り 期待する効果等に応じて適宜選択される。 一般には、 飼料原料、 特にェ ボジァ ミ ン類を本来実質的に含有しない飼料原料に、 ェボジア ミ ン類を 0 . 00 1 %以上、 好ま し く は 0 . 0 1 〜 20 %、 よ り好ま し く は 0 . 0 5 % 〜 1 % 含有する よ う に本発明の飼料添加剤を添加し、 一般的飼料製造方法を用 いること によ り本発明の飼料を加工製造するこ とができ る。

試験例 1 マウ スの内臓脂肪に対する効果

ェボジア ミ ンを含有する飼料を用い、 以下の実験を行った。

C 3 H系雄マウ ス 9週齢を、 第 1 表の組成で調製したェボジア ミ ンを添 加しない飼料 Aにて、 8 日間予備飼育した。 予備飼育終了後、 4頭ずつ の 2群に分け、 一方の群 （飼料 Aの摂取群） のマウスに飼料 Aを、 他方 の群 （飼料 Bの摂取群） に第 1 表の組成で調製したェボジァ ミ ン を添加 した飼料 B を、 それぞれ 12日間与え、 1 日間絶食させた後、 13日 目に 犠殺した。 犠殺後、 速やかに腎臓周囲および睾丸周囲の脂肪を摘出し その重量を測定した。 なお、 試験期間中の飼料摂取量は毎日測定した 第 1表 飼料 A 飼料 B

% (w/w) % (w/w)

ェボジア ミ ン 0.03 カ ゼ イ ン 20 20

ラ ー ド 10 10

蔗糖 10 10

ミ ネ ラ ル配合 4 4 ビ 夕 ミ ン S2合 1 1 セル ロ ー スノ、'ゥ ダ一 2 2

コ ー ル酸ナ ト リ ウ ム 0 125 0. 125 塩化コ リ ン 0 2 0.2 コ ー ン ス タ ーチ 52 675 52.645 結果を第 2表に示す 第 2 表

* ：平均値の標準誤差

a：飼料 Bの摂取群に対し、 P < 0.05で有意差あり

脂肪量について、 飼料 B の摂取群は、 飼料 Aの摂取群に比べ、 肾周囲 において有意に減少した。 また、 睾丸周囲脂肪量も飼料 Bの摂取群で減 少傾向を示した。 飼料摂取量は両群間に有意な差はな く 、 嗜好上の問題 はなかった。 このよ う に、 ェボジア ミ ンは脂 g代謝改善作用または抗肥 満作用を有する ものであった。

試験例 2 ラ ッ 卜 の体重、 内臓脂肪、 脂肪分解に対する効果

参考例 1 で調製したゴシュュ抽出物を含有する飼料を用い、 以下の実 験を行つた。

S D系雄ラ ッ ト 4週齢を、 第 3表の組成で調製したゴシュュ抽出物を 添加しない低脂肪飼料 C にて、 7 日間予備飼育した。 予備飼育終了後、 体重に有意差のない 3頭を 1 机と して 9組に分けた。 各組の 1 頭には 1 日絶食後、 ゴシュュ抽出物を添加した高脂肪飼料である飼料 Eを与えた。 各組の残り の 2頭には ゴシュュ抽出物を添加しない低脂肪飼料である飼 料 Cおよび高脂肪飼料である飼料 Dを、 それぞれ同 じ組の飼料 E群の 1 頭が摂取した量と同量ずつ与える、 ペアフ ィ ーディ ン グを行った。 飼料 C と飼科 E とでは、 脂肪含量が異なるため、 同量摂取した場合、 飼料 C によ る摂取カ ロ リ ーは飼料 Eの摂取力 口 リ 一の約 7 8 %になる。 上記飼育 を 2 1 日間行い、 1 口絶食させた後、 犠殺した。 犠殺後、 速やかに腎臓 周囲および睾丸周囲の脂肪を摘出 し、 その重量を測定した。 また、 以下 の方法によ り脂肪分解活性も測定した。 なお、 試験期間中、 体重は毎日 測定した。

脂肪分解活性の測定 ：

各ラ ッ ト の腎周囲脂肪をはさみで 5 0回細切 し、 その 1 0 0〜3 0 0 m gを秤 量後、 2 %ア ルブ ミ ン含有ク レプス - リ ン ガ一ビ力 ルボネー ト緩衝液（以 下 K R B緩衝液と略記する） 1 . 9 m lを添加して試料を 2検体調製し、 こ れら試料を 3 7 °Cで 5分反応させた。 1 検体には 0 . 2 m g / m lのノ ルァ ドレ ナリ ン - 2 %アルブミ ン含有 K R B緩衝液を 0 . 1 m 1を添加し、 3 7 "Cで 】 時間反応させ、 これを反応区と した。 他の 1 検体には 2 %ア ルブミ ン含 冇 K R B緩衝液 0 . 1 m 1を添加し、 5分間水冷し、 これを反応前衬照区と した。 各区をそれぞれ 0 . 4 5 mの メ ン ブラ ン フ ィ ル タ ー （ ミ リ ポア社製 で濾過し、 濾液中の遊離脂肪酸量を市販の測定キ ッ ト （デタ ミ ナ— _{N E}

F A 協和メ デ ィ ッ ク ス社製） で測定し、 分解した ト リ グリ セライ ド量を 算出 した。 活性値は、 反応区の値から反応前対照区の値を減算した もの と した。 第 3表

結果を第 4 表に示す。

第 4 表

* ：平均値の標準誤差

飼料 Eの摂取群に対し、 a： P < 0 . 0 5， b：く P 0 . 0 1 c； P < 0 . 0 0 1で有意差あり 体重について、 飼料 Eの摂取群は、 ほぼ同カ ロ リ ーの飼料 Dの摂取群 に比べ、 有意に增加が抑制された。 また、 カロ リ ー摂取量当た りの体 ffl 增加量は飼料 Dの摂取群ばかりでな く 、 総摂取カ ロ リ ーの少ない飼料 C の摂取群に比べて も有意に少なかった。

脂肪量について、 飼料 Eの摂取群は、 飼料 Dの摂取群に比べ、 腎周囲 及び睾丸周囲脂肪量において有意に減少した。 さ らに、 総摂取カ ロ リ ー の少ない飼料 Cの摂取群に比べ、 睾丸周囲脂肪量は有意に減少し、 腎周 囲でも減少傾向を示した。

脂肪分解活性は、 飼料 Eの摂取群は、 飼料 Cおよび Dの摂取群に比べ. 冇意に増加し、 脂質代謝が改善された。 このよ う に、 ェボジァ ミ ン含有 ゴシュュ抽出物は脂質代謝改善作用または抗肥満作 fflを有する ものであ つた。 発明を実施するための最良の形態

実施例 1

次の配合に よ り ク ッ キー （30個分） を製造する。 薄力粉 100g

澱粉 74 g

水 14g

ェボジァ ミ ン 0.6g

ベ一 キ ン グパウ ダ一 小さ じ 2

塩 小さ じ 1ダ 2

卵 1 個

ノ タ ー 80g

牛乳 大さ じ 2

ハチ ミ ツ 少量

実施例 2

次の配合によ り清涼飲料水 （10本分） を製造する ェボジァ ミ ン 1 g

ビ タ ミ ン C lg

ビ タ ミ ン Bl 5mg

ビ タ ミ ン B2 10mg

ビ タ ミ ン B6 25mg

液糖 150g

ク ェ ン酸 3g

香料 lg

水にて 1000mlとする。

実施例 3

次の配合によ り 食パン （4斤分） を製造する。 ェボジァ ミ ン 2.4 g

強力粉 1kg

砂糖 50g 食塩 20g

脱脂粉乳 20g

シ ョ ー ト ニ ン グ 60g

イ ー ス ト （生） 30g

イ ー ス ト フ ー ド 1 _g

水 650g

実施例 4

次の処方で常法によ り錠剤 （1錠あた り 300mg) を製造する。

エホ'ン ァ ミ ン 10 m g

？し糖 23 Omg

コ ー ン ス タ ーチ 3 Omg

合成ケィ酸ア ル ミ ニ ウ ム 12mg

カ ルボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム i 5 m g

ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 3mg

実施例 5

次の処方で常法によ り散剤 （1包あた り lOOOmg) を製造する。

ェボジァ ミ ン 1 Omg

？し糖 800mg

コ ー ン ス タ ーチ 190mg

実施例 6

次の処方でハ ー ドカ プセ ル剤 （ 1カ プセ ルあた り 36 Omg ) を製造する。 ェボジア ミ ン 10mg

？し糖 230mg

コ ー ン ス タ ーチ 1 OOmg

ヒ ドロ キ シ プロ ピルセル ロ ース 2 Omg

ェボジァ ミ ン 10mgに乳糖 230mg およびコ ー ン ス タ ーチ 10 Omg を添 力！]して混合し、 こ れに ヒ ドロ キ シ プロ ピルセル ロ ー ス 2 Omgの水溶液を 添加して練合する。 次いで、 押し出 し造粒機を用いて、 常法によ り顆粒 を製造する。 こ の顆粒をゼラ チ ンハ ー ドカ プセ ルに充填する こ と に よ り ハ一ドカ プセ ル剤を製造する。

実施例 7

次の処方でソ フ ト カ プセ ル剤 （ 1カ プセルあた り 17 Omg ) を製造する。 ェボジァ ミ ン 10mg

大豆油 16 Omg

大豆油 160mg にェボジァ ミ ン lOragを添カ卩 して混合する。 次いで、 口 一 夕 リ ー . ダイ ズ式自動成型機を用いて、 常法に従い、 ソ フ ト カ プセ ル に充填する こ と に よ り 、 ソ フ ト カ プセ ル剤を製造する。

実施例 8

次の配合に よ り マ ウ ス （ハツ カ ネ ズ ミ ） 用飼料 （ 1 カゝ月分） を製造す る。

エホ ン ァ ン 0. 03 g

カ ゼ イ ン 20 g

ラ一 ド 10 g

蔗糖 10 β

ミ ネ ラ ル配合 4 g

ビ タ ミ ン配合 1 g

セル ロ ー ス ノヽ。ゥ ダ一 2 g

コ ー ル酸ナ ト リ ゥ ム 0. 125 g

塩ィヒコ リ ン 0. 2 g

コ ー ン ス タ ーチ 52. , 645 g

実施例 9

次の処方で常法によ り 散剤 （ 1包あた り lOOOmg) を製造する。

ル タ エカ ル ピ ン 1 Omg

乳糖 800mg

コ ー ン ス タ ーチ 190mg

実施例 1 0

次の処方でソ フ ト カ プセル剤 （ iカ プセルあた り 17 Omg ) を製造する デヒ ドロェボジァ ミ ン 1 Omg 大豆油 16 Omg

大豆油 16 Omg にデヒ ドロェボジァ ミ ン 1 Omgを添力 Dして混合する。 次 いで、 口一 タ リ 一 ' ダイズ式自動成型機を用いて、 常法に従い、 ソ フ ト カ プセ ルに充填するこ と によ り 、 ソ フ ト カ プセ ル剤を製造する。

実施例 1 1

次の配合によ りマウ ス （ハツカネズミ） 用飼料 （ 1 か月分） を製造す る。

ヒ ドロ キ シェボジァ ミ ン 0.03g

カ ゼ イ ン 20g

ラー ド 10 g

蔗糖 10g

ミ ネ ラ ル配合 4 g

ビタ ミ ン配合 1 g

セルロ ー スノ、。ウ ダ一 2g

コ 一 ル酸ナ ト リ ウム 0. 125g

塩化コ リ ン 0. 2g

コー ン ス タ ーチ 52.645g

実施例 1 2

次の配合によ り茶飲料 1000mlを製造する。

ゴシ ュュ抽出物 （参考例 1 ) 5 g

茶葉 15g

熱水 1000mlにて溶出する。

実施例 1 3

次の処方で常法によ り錠剤 （1錠あた り 300mg) を製造する。

ゴシ ュュ抽出物 （参考例 1 ) 50mg

乳糖 190mg

コ ー ン ス タ ーチ 30mg

合成ケィ酸ア ル ミ ニ ウ ム 12mg

カ ルボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス カ ルシ ウ ム 15rag ス テ ァ リ ン酸マ グネ シ ウ ム 3rag

実施例 1 4

次の配合によ り チューイ ンガム （30個分） を製造する。

ゴシュュ抽出物 （参考例 1 ) lg

ガムベース 25 g

砂糖 63g

水飴 10g

香料 lg

実施例 1 5

次の配合によ り キャ ンディ ー （20個分） を製造する。

ゴシ ュュ抽出物 （参考例 1 ) 1 g

砂糖 80g

水飴 20g

香料 0.1 g

実施例 1 6

次の処方でソ フ ト カプセル剤 （ 1カ プセルあた り 17 Omg ) を製造する。 ハザレア抽出物 （参考例 2 ) 5 Omg

大豆油 12 Omg

大豆油 120mg にハザレア抽出物 50mgを添加して混合する。 次いで、 ロータ リ — . ダイ ズ式自動成型機を用いて、 常法に従い、 ソ フ ト カプセ ルに充填する こ と に よ り 、 ソ フ ト カ プセ ル剤を製造する 。

実施例 1 7

次の配合によ りマ一マレ一 ドを製造する。

ザン トキシラム レツ ァ抽出物 （参考例 3 ) 7 g

夏みかんの皮 500g

砂糖 200g

夏みかんの果汁 1個分

¾施例 1 8

次の配合によ り タ イ用飼料を製造する。 ァ ラ リ オ プシ ス タ ボウ ェ ン シ ス抽出物 （参考例 4 ) 10g 魚粉 25g チキ ン ミ ー ル 100g 肉骨粉 150g フ ィ ッ シ ュ ソ リ ュ ブル 25 g 大豆粕 260g 小麦粉 125g ト ウ モ ロ コ シ 250g 小麦胚芽 40g ル一サ ン ミ ー ル 40g 食塩 5g 抗酸化剤 20g 参考例 1 ゴシュュ抽出物の製造方法

ゴシ ュュの果実 2.5kgにエ タ ノ ー ル 10 L を加えて 2 日間冷浸した。 抽 出液を回収後、 さ らに同様の操作を 2 回繰り返し、 30 Lのエ タ ノ ー ル抽 出液を得た。 これを濾布 （へキス ト社製 ミ ラ ク ロ ー ス） で濾過し、 濾 液を減圧下に濃縮乾固し、 100gの袖出物を得た。

参考例 2 ハザレア抽出物の製造方法

ハザレァの樹皮 200gにメ タ ノ ー ル 1 L を加えて 2 日問冷浸した。 抽出 液を回収後、 さ らに同様の操作を 2 回繰り返し、 3 Lのエ タ ノ ー ル抽出 液を得た。 こ れを濾布 （へキス ト社製 ミ ラ ク ロー ス） で濾過し、 濾液 を減圧下に濃縮乾固 し、 19.6gの抽出物を得た。

参考例 3 ザン ト キ シ ラ ム レ ツ ァ抽出物の製造方法

ザン ト キ シ ラ ム レ ツ ァ の根皮 200gにエ タ ノ ー ル 1 L を加えて 2 日 間 冷浸した。 抽出液を回収後、 さ らに同様の操作を 2 回橾り返し、 3 Lの エ タ ノ ー ル抽出液を得た。 こ れを濾布 （へキス ト社製 ミ ラ ク ロ一ス） で濾過し、 濾液を減圧下に濃縮乾固 し、 7. lgの抽出物を得た。

参考例 4 ァラ リ オプシ ス タボウェ ン シ ス抽出物の製造方法

ァ ラ リ オ プシ ス タ ボウェ ン シ スの樹皮 250 gに ク ロ 口 ホ ルム 1 L を加 えて 2 U間冷浸した。 抽出液を回収後、 さ らに同様の操作を 2 回橾り返 し、 3 Lのク ロ口ホルム抽出液を得た。 これを濾布 （へキス ト社製 ミ ラ ク ロー ス） で濾過し、 濾液を減圧下に濃縮乾固 し、 9.6gの抽出物を 得た。

参考例 5 ェボジア ミ ンの定量

参考例 1 〜 4 で得た抽出物の濃度が 0.01 % (w/v)になる よ う にエタ ノ —ルに溶解し、 これの 10 1を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー （島津社製、 0DSカ ラ ム ： 4.6mml . D.25cm, 移動相 ： 50%ァセ トニ ト リ ル水溶液、 検出波長 254nm) で定量した。

結果を第 5表に示す。

第 5表

産業上の利用可能性

本発明によれば、 脂質代謝改善作用 も し く は抗肥満作用を有する食品 医薬品または飼料を提供する こ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 式 （ I

[式中、 A— B—は C R ¹— N R ²— （式中、 R ¹は水素またはヒ ド 口キシを表し、 R ²は水素または低級ア ルキ ルを表す力、、 R ¹ と R ²がー 緒になって結合を表す）、 または C = N ( R ³ ) — （式中、 R ³は低 級ア ルキ ルを表す） を表し、 nは ; A— B—が：； C R ¹— N R²—のと き 0 を表し、 A— B—が C = N+ ( R ³ ) 一のと き 1 を表し、 X—は陰 イ オ ンを表す] で表される化合物またはその塩 （以下、 ェボジァ ミ ン類 と総称する） を有効成分と して含有してな り 、 脂質代謝改善作用または 抗肥満作用を有する食品。

2. ェボジア ミ ン類を実質的に含有しない食品原料にェボジア ミ ン類を 添加してなる、 請求の範囲 1 記載の食品。

3. ェボジァ ミ ン類を実質上含有しない食品原料に、 ェボジア ミ ン類を 含有する植物の植物体または該植物体から得られかつェボジァ ミ ンを含 有する粉砕物、 抽出物、 粗精製物も し く は精製物を添加してなる、 請求 の範囲 1 記載の食品。

4. ェボジア ミ ン類を含有する植物力 ;'、 ミ カ ン科に属する植物である、 請求項 3記載の食品。

5. ェボジア ミ ン類を含有する植物力 、 ゴシュュ厲 （ Evod i a) 、 ィ ヌザ ン シ ョ ウ属 （Faq_ara) 、 サ ン シ ョ ウ属 (Zanthoxy I um) お よ びァラ リ ォプシス属 （ Aral iops i s) から選ばれる属に属する植物である、 請求 の範囲 3記載の食品。

6. ェボジア ミ ン類を有効成分と して含有してなる脂質代謝改善剤また は抗肥満剤。

7. ェボジァ ミ ン類の有効量を投与するこ とからなる脂質代謝改善方法 または抗肥満方法。

8. 脂質代謝改善または抗肥満に有用な薬理学的組成物の製造のための ェボジァ ミ ン類の使用。

9. 脂質代謝改善または抗肥満のためのェボジァ ミ ン類の使用。

10.薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容される投与-形態にある、 有効量のェボジァ ミ ン類からな脂質代謝改善または抗肥満のための組成 物。

11.ェボジア ミ ン類を有効成分と して含有してな り 、 脂質代謝改善作用 または抗肥満作用を有する飼料。

12.ェボジァ ミ ン類を実質的に含有しない飼料原料にェボジア ミ ン類を 添加してなる、 請求の範囲 11記載の飼料。

ュ 3.ェボジア ミ ン類を実 ¾上含有しない飼料原料に、 ェボジア ミ ン類を 含有する植物の植物体または該植物体から得られかつェボジァ ミ ンを含 有する粉砕物、 抽出物、 粗精製物も し く は精製物を添加してなる、 請求 の範囲 11記載の飼科。

14.ェボジァ ミ ン類を含有する植物力 、 ミ 力 ン科に属する植物である、 請求項 13記載の飼料。

15.ェボジア ミ ン類を含有する植物力 、 ゴシ ュュ属、 ィ ヌザンシ ョ ウ属、 サンシ ョ ゥ属およびァラ リ ォプシス厲から選ばれる属に属する植物であ る、 請求の範囲 13記載の飼料。

16.ェボジア ミ ン類を有効成分と して含有してな り 、 脂質代謝改善作用 または抗肥満作用を有する飼料添加剂。

17.ェボジア ミ ン類の有効量を投与するこ とからなる動物の脂質代謝改 善方法ま たは抗肥満方法。

18.脂質代謝改善または抗肥満に有用な飼料添加剤の製造のためのェボ ジァ ミ ン類の使用。

19.動物の脂質代謝改善または抗肥満のためのェボジア ミ ン類の使用。

20.薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容される投与形態にある、 有効量のェボジア ミ ン類からなる動物の脂質代謝改善または抗肥満のた めの組成物。