+

WO1996038428A1 - Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production - Google Patents

Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production Download PDF

Info

Publication number
WO1996038428A1
WO1996038428A1 PCT/JP1996/001459 JP9601459W WO9638428A1 WO 1996038428 A1 WO1996038428 A1 WO 1996038428A1 JP 9601459 W JP9601459 W JP 9601459W WO 9638428 A1 WO9638428 A1 WO 9638428A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
group
general formula
lower alkyl
halogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001459
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshio Maeda
Masahiro Nomura
Katsuya Awano
Susumu Kinoshita
Hiroya Satoh
Koji Murakami
Masaki Tsunoda
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to DK96920002T priority Critical patent/DK0846693T3/da
Priority to EP96920002A priority patent/EP0846693B1/en
Priority to CA002220698A priority patent/CA2220698C/en
Priority to DE69618792T priority patent/DE69618792T2/de
Priority to HU9802565A priority patent/HU225039B1/hu
Priority to AT96920002T priority patent/ATE212341T1/de
Priority to AU58446/96A priority patent/AU698896B2/en
Priority to US08/952,672 priority patent/US6030990A/en
Publication of WO1996038428A1 publication Critical patent/WO1996038428A1/ja
Priority to US09/292,955 priority patent/US6001862A/en
Priority to US09/482,268 priority patent/US6147101A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivative which improves diabetes and hyperlipidemia and a method for producing the same.
  • biguanide compounds and sulfonylprea compounds have been used as therapeutic drugs for oral diabetes.
  • biguanide compounds cause lactic acidosis or hypoglycemia
  • sulfonylurea compounds cause severe and prolonged hypoglycemia, and their side effects are problematic.
  • the emergence of therapeutic agents is desired.
  • some thiazolidine 1,2-dione derivatives have hypoglycemic and hypolipidemic effects (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 35, p.
  • the substitution position of the intermediate benzene ring connecting the thiazolidin-2,4-dione ring and the aromatic ring is para, and the substituent is located on the intermediate benzene ring.
  • the former is structurally different from the ⁇ -benzyldioxothiazolidylbenzamide derivative of the present invention, such that the aromatic ring is an oxazole ring, and the latter is a sulfonamide bond. is there.
  • NID DM Non-insulin dependent diabetes mellitus
  • the present inventors have conducted intensive studies on highly safe drugs having improved insulin resistance and strong hypoglycemic action. As a result, a novel N-benzyldiamine represented by the following general formula (1) was obtained. The present inventors have found that oxothiazolidylbenzamide derivatives have excellent blood glucose lowering action and lipid lowering action, and completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is hydrogen, a lower alkyl group having 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a lower haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and 1 to carbon atoms.
  • a lower haloalkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a hetero ring, or R 1 and R 2 are bonded to each other.
  • a methylenedioxy group, R3 represents a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen atom, and a dotted line represents a double bond or a single bond in combination with a solid line.
  • the salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention are conventional ones, and include metal salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt and potassium salt), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, Pharmacologically acceptable salts such as aluminum salt and aluminum salt.
  • the general formula (1) in the present invention may include a stereoisomer based on a double bond and an optical isomer based on a thiazolidine moiety, and all such isomers and a mixture thereof are included in this formula. It is intended to be included within the scope of the invention.
  • the “lower alkyl group” includes straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and butyl.
  • the “lower haloalkyl group” includes straight-chain or branched ones having 1 to 3 carbon atoms such as trifluoromethyl.
  • the “lower haloalkoxy group” includes straight-chain or branched ones having 1 to 3 carbon atoms, such as trifluoromethoxy.
  • Amino group optionally substituted by lower alkyl group refers to an amino group or a linear or branched lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, etc. Methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, acetylamino group, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by the following method.
  • R 1 is the same or different and is hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a lower haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, A lower haloalkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a hetero ring, or R 1 and R 2 are bonded to each other.
  • Methylenedioxy group, R 3 has carbon number ;!
  • the lower alkoxy group, hydroxyl group, and halogen atom of ⁇ 3 indicate the double bond or single bond in combination with the solid line.
  • reaction is carried out in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc., with a condensing agent, for example, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, etc. It can be performed by processing. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added.
  • organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a condensing agent for example, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, etc. It can be performed by processing.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cooling to room temperature.
  • the reaction is an organic solvent, for example ethanol, acetic Echiru, N, N-dimethyl Chiruhorumuami in such de or in their mixed solvent, room temperature to pressurized heat under palladium / normal pressure ⁇ 4 kgZcni 2 in the presence of a catalyst such as carbon Can be carried out by adding hydrogen.
  • an organic solvent for example, an alcohol such as ethanol, or in a mixed solvent with water, at room temperature to It can be carried out by treating with sodium amalgam under heating 0
  • the reaction can be carried out by treating with a Lewis acid, for example, boron tribromide, boron trichloride or the like in an organic solvent, for example, dichloromethane, chloroform, or the like, at a temperature of 178 ° C. to room temperature.
  • a Lewis acid for example, boron tribromide, boron trichloride or the like in an organic solvent, for example, dichloromethane, chloroform, or the like
  • the compound represented by the general formula (7) can be produced by hydrolyzing a compound represented by the following general formula (6).
  • R 3 and the dotted line are as described above, and R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the reaction can be carried out under acidic or alkaline conditions with a reaction temperature of from cooling to reflux of the solvent.
  • a reaction temperature of from cooling to reflux of the solvent.
  • R is as described above, and R 4 is hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent, for example, benzene, toluene, xylene or the like, at a reaction temperature of room temperature to solvent reflux temperature, preferably at the solvent reflux temperature.
  • organic solvent for example, benzene, toluene, xylene or the like
  • a reaction temperature of room temperature to solvent reflux temperature, preferably at the solvent reflux temperature.
  • a secondary amine such as piperidine
  • an acetate such as ammonium acetate
  • a base sodium acetate, piperidine, etc.
  • the compound represented by the general formula (5) can be produced by reducing the compound represented by the general formula (4).
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as ethanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof at room temperature to heating under normal pressure to 4 kg in the presence of a catalyst such as palladium Z-carbon. It can be performed by adding hydrogen at cm 2 .
  • organic solvent such as ethanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof
  • the compound represented by the general formula (7a) can also be produced by reacting a compound represented by the following general formula (10) with thiourea, followed by hydrolysis.
  • R 3 and R 5 are as described above, R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and X represents a halogen atom.
  • the reaction of the compound of the formula (10) with thiourea can be carried out in an organic solvent, for example, an alcohol such as ethanol, at room temperature to the solvent reflux temperature, preferably at the solvent reflux temperature. If necessary, a base (such as sodium acetate) may be added.
  • the next hydrolysis reaction can be carried out under acidic conditions. For example, it is preferable to heat and reflux in hydrochloric acid or a mixed solvent of hydrochloric acid and an organic solvent (such as sulfolane).
  • the compound represented by the general formula (10) can be produced by converting the compound represented by the general formula (8) into a diazonium salt, and then subjecting the compound represented by the general formula (9) to a Meerwein Arvlation. 0
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Table 8 shows the results. These results indicate that the compound of the present invention has a potent hypoglycemic effect.
  • mice Using genetically obese mice (C57BLobZob), blood was collected from the tail vein before the test, and blood triglyceride levels and blood free fatty acid levels were measured and divided into groups. After orally administering the compound of Example 39 at the following dose for 2 weeks, the blood triglyceride level and the blood free fatty acid level were measured. The reduction rate of each parameter was determined by the following equation.
  • Table 9 shows the results. These results indicate that the compound of the present invention has a strong lipid-lowering effect.
  • N-benzyldioxothiazolidyl benzamide derivative of the present invention safety is improved by improving insulin resistance in insulin-independent diabetes and having a strong blood glucose lowering effect.
  • a highly potent drug can be obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

m 糸田 »
N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミ ド誘導体及びその 製造法 技術分野
本発明は、 糖尿病及び高脂血症を改善する新規な N—ベンジルジ ォキソチアゾリジルベンズァミ ド誘導体及びそれらの製造法に関す O 背景技術
従来より経口糖尿病治療薬としては、 ビグアナィ ド系及びスルホ ニルゥレア系化合物が用いられている。 しかしながらビグアナィ ド 系化合物では、 乳酸アシ ドーシスあるいは低血糖を、 スルホニルゥ レア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、 その副作 用が問題となっており、 このような欠点のない新しい糖尿病治療剤 の出現が望まれている。 またチアゾリジン一 2, 4—ジオン誘導体 のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られて いる力く (Journal of Medicinal Chemistry, 第 35巻. P.1853 (1992) , 特開平 1-272573号公報） 、 これらの化合物はいずれも、 チアゾリ ジン— 2, 4—ジォン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼン環の置換位 置がパラ位であり、 中間のベンゼン環に置換基がなく、 更に前者は 芳香環がォキサゾール環であり、 後者は結合がスルホンアミ ドであ る等、 本発明化合物である Ν—ベンジルジォキソチアゾリジルベン ズアミ ド誘導体とは構造的に異なるものである。
糖尿病患者の大多数を占めるィンスリ ン非依存型糖尿病 （N I D DM) においてはインスリン抵抗性を改善し、 安全性の高い有効な 血糖低下薬が強く望まれる。
本発明者らは、 インスリ ン抵抗性を改善し、 強力な血糖低下作用 を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、 下記一 般式 （1 ) で表される新規 N—ベンジルジォキソチアゾリジルベン ズアミ ド誘導体が優れた血糖低下作用、 脂質低下作用を有すること を見出し本発明を完成した。 発明の開示
即ち本発明は一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1 ， R 2 は同一又は異なって、 水素、 炭素数 4の低 級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 炭素数 1〜3の 低級ハロアルキル基、 炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基で置 換されても良いアミノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R 1 と R 2 が 結合しメチレンジォキシ基を、 R 3 は炭素数 1〜3の低級アルコキ シ基、 水酸基、 ハロゲン原子を、 点線は実線との組み合せで二重結 合又は単結合を示す] で表される N—ベンジルジォキソチアゾリジ ルペンズアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩である。 本発明における一般式 （1 ) で表される化合物の塩類は慣用のも のであって、 金属塩例えばアルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩など） 、 アルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム塩、 マ グネシゥム塩など） 、 アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が 挙げられる。
また、 本発明における一般式 （1 ) には、 二重結合に基づく立体 異性体及びチアゾリ ジン部分に基づく光学異性体が含まれることが あるが、 そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の 範囲内に包含されるものとする。
本発明の一般式 （ 1 ) において、 「低級アルキル基」 とは、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等、 直鎖もしく は分岐した炭素数 1 〜 4のものが挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等、 直鎖もしく は分岐した炭素数 1〜 3のものが挙げられる。
「低級ハロアルキル基」 とは、 ト リフルォロメチル等、 直鎖もし く は分岐した炭素数 1〜 3のものが挙げられる。
「低級ハロアルコキシ基」 とは、 ト リフルォロメ トキシ等、 直鎖 もしく は分岐した炭素数 1〜 3のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子が挙げられる。
「低級アルキル基で置換されても良いアミ ノ基」 とは、 アミ ノ基 又は、 メチル、 ェチル、 プロピル等、 直鎖もしく は分岐した炭素数 1〜 3の低級アルキル基で 1又は 2置換されたメチルァミ ノ基、 ェ チルァミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基等が挙げられ る o
本発明によれば上記一般式 （1 ) である化合物は以下の方法によ り製造することができる。
一般式 （1 ) である化合物は一般式 （7 ) の化合物に一般式 （1 1) の化合物を作用させることにより製造することができる。
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 , は同一又は異なって、 水素、 炭素数 1〜4の低 級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 炭素数 1〜3の 低級ハロアルキル基、 炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 1〜3の低級アルキル基で置 換されても良いアミノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R1 と R2 が 結合しメチレンジォキシ基を、 R3 は炭素数;！〜 3の低級アルコキ シ基、 水酸基、 ハロゲン原子を、 点線は実線との組み合せで二重結 合又は単結合を示す]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R3 、 点線は前述の通り]
Figure imgf000006_0003
[式中、 R1 ， R2 は前述の通り] 反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシ ド、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド等中で、 縮合剤、 例えば 1—ェチルー 3— (3' - ジメチルァミノプロピル） カルボジイ ミ ド、 シアノ リン酸ジェチル 等で処理することにより行うことができる。 また必要ならば有機塩 基、 例えばトリェチルァミ ン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
一般式 （lb) である化合物は、 一般式 （la) の化合物を還元する ことにより製造することができる。
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1 ， R2 , R3 は前述の通り]
Figure imgf000007_0002
[式中、 R1 ， R2 , R3 は前述の通り]
反応は有機溶媒、 例えばエタノール、 酢酸ェチル、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド等中、 あるいはそれらの混合溶媒中で、 室温〜加 熱下、 パラジウム/炭素等の触媒存在下に常圧〜 4 kgZcni2 で水素 添加することにより行うことができる。 あるいは有機溶媒、 例え ばエタノール等のアルコール中、 又は水との混合溶媒中で、 室温〜 加熱下にナトリゥムアマルガムと処理することにより行うことがで きる 0
下記一般式 （10 である化合物は一般式 （le) にルイス酸を作用 させることにより製造することができる。
Figure imgf000008_0001
[式中、 R1 ， R2 、 点線は前述の通り]
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1 ， R2 、 点線は前述の通り]
反応は有機溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等中、 一 78°C〜室温下でルイス酸、 例えば三臭化ホウ素、 三塩化ホウ素等で 処理することにより行うことができる。
一般式 （7) である化合物は下記一般式 （6) の化合物を加水分 解することにより製造できる。
Figure imgf000009_0001
[式中、 R3 、 点線は前述の通りであり、 R5 は炭素数 1〜 3の低 級アルキル基を示す]
反応は酸性、 又はアルカリ性条件下で、 反応温度としては冷却下 〜溶媒還流で行うことができ、 例えば、 酢酸と濃塩酸の混合溶媒中 で加熱還流することが好ましい。
一般式 （4) である化合物は下記一般式 （2)_ の化合物に式 （3) の化合物を作用させることにより製造できる。
Figure imgf000009_0002
[式中、 R は前述の通りであり、 R4 は水素、 炭素数 1〜 3の低 級アルキル基を示す]
Figure imgf000009_0003
[式中、 R3 及び R4 は前述の通り]
Figure imgf000010_0001
反応は有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等中で、 反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、 溶媒 還流温度が好ましい。 また触媒として、 二級ァミ ン （ピペリジン等） あるいは酢酸塩類 （酢酸アンモニゥム等） と酢酸の添加も好適であ る o
また無溶媒で塩基 （酢酸ナトリウム、 ピぺリ ジン等） と共に加熱 することによつても行うことができる。
一般式 （5 ) である化合物は、 一般式 （4 ) の化合物を還元する ことにより製造することができる。
Figure imgf000010_0002
[式中、 R , R 4 は前述の通り]
反応は有機溶媒、 例えばエタノール、 酢酸ェチル、 N， N — ジメ チルホルムアミ ド等中、 あるいはそれらの混合溶媒中で、 室温〜加 熱下、 パラジウム Z炭素等の触媒存在下に常圧〜 4 k gノ cm 2 で水素 添加することにより行うことができる。
あるいは有機溶媒、 例えばエタノール等のアルコール中、 又は水 との混合溶媒中で、 室温〜加熱下にナトリゥムアマルガムと処理す ることにより行うことができる。 一般式 （7a) である化合物は下記一般式 （10) の化合物にチォ尿 素を作用させた後、 加水分解することによつても製造できる。
Figure imgf000011_0001
[式中、 R3 は前述の通り]
Figure imgf000011_0002
[式中、 R3 、 R5 は前述の通りであり、 R6 は炭素数 1〜 3の低 級アルキル基を、 Xはハロゲン原子を示す]
一般式 （10) の化合物とチォ尿素との反応は有機溶媒、 例えばェ 夕ノ一ル等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができ るが、 溶媒還流温度が好ましい。 必要ならば塩基 （酢酸ナトリウム 等） を添加しても良い。 次の加水分解反応は酸性条件下で行うこと ができ、 例えば塩酸、 あるいは塩酸と有機溶媒 （スルホラン等） の 混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
一般式 （10) である化合物は一般式 （8) の化合物をジァゾニゥ ム塩とした後に一般式 （9) の化合物とメイルバイン ァリ レイシ ヨン （Meerwein Arvlation) を行うことにより製造できる。 0
Figure imgf000012_0001
[式中、 R3 ， R5 は前述の通り]
Figure imgf000012_0002
[式中、 R6 は前述の通り] ·
反応は有機溶媒、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール 類、 アセ ト ン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 水及びこれらの 混合溶媒中、 塩酸、 臭化水素酸等のハロゲン化水素存在下、 一般式 (8) である化合物を亜硝酸ナトリゥム等の亜硝酸塩類によりジァ ゾ化した後、 一般式 （9) である化合物の存在下に触媒量の酸化第 一銅、 塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させることにより行うこと ができる。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によつて本発 明が限定されるものではない。 実施例で使用する略号は以下の意味 を表す。
1 H NMR プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル
M S 質量スぺク トル
C D C 3 重水素化クロロホルム
DMF N, N—ジメチルホルムァミ ド 1
DM S 0 ジメチルスルホキシド
TH F テ トラ ヒ ドロフラン
d g - DM S 0 重水素化ジメチルスルホキシド
実施例 1
5— (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—イ リデン） メチルー
2—メ トキシ安息香酸メチル
5—ホルミル— 2—メ トキシ安息香酸メチル （ 490mg)、 チアゾリ ジン— 2, 4—ジオン （ 358mg)、 酢酸アンモニウノ、 (401mg). 酢酸 (0. 8ml)、 ベンゼン （10ml) の混合物をディ一ンスターク脱水装置 を付して 4時間加熱還流した。 冷後、 析出した結晶を濾取し、 ベン ゼン、 20%アセ ト ン水溶液で洗浄した後、 乾燥し、 目的化合物を結 晶として 634mg (86%) 得た。
1H NMR (d g - DM S O) . <5 ： 3. 83 (3 H, s ) , 3. 90 (3 H, s ) ， 7. 34 ( 1 H, d， J =9. 3Hz), 7. 79 ( 1 H, s ) ，
7. 76 - 7. 83 ( 1 H, m) , 7. 87 - 7. 92 ( 1 H, m) , 12. 59 (1 H, s )
実施例 2〜 3
実施例 1と同様にして表 1の化合物を得た。
1+]
Figure imgf000013_0001
2
Figure imgf000014_0001
実施例 4
5 - (2， 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5 _ィル） メチル一 2— メ トキシ安息香酸メチル
5— （2， 4ージォキソチアゾリ ジン一 5 _イ リデン） メチルー 2—メ トキシ安息香酸メチル （9.52g) を DMF ( 250ml)に懸濁し、 室温、 3.5kgZcm2 に水素加圧下 10%パラジウム Z炭素 （10. Og) で水素化した。 反応後、 溶液を濾過、 濃縮し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ ー （展開溶媒 塩化メチレン ： アセ トン =50： 1 ) で 精製し、 目的化合物をアモルファスとして 5.88g (61%) 得た。
MS (m/z ) 295 (Μτ )
実施例 5
5 - (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—イ リデン） メチルー 2—メ トキシ安息香酸
5 - (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—イ リデン） メチルー 2—メ トキシ安息香酸メチル （ 629mg)の酢酸一濃塩酸 （1 ： 1, 18.0ml) 懸濁液を 6時間加熱還流した。 冷後、 水 （36mi) を加え、 結晶を濾取し、 水洗後、 乾燥し、 目的化合物を結晶として 599mg 3
(100%) 得た。
½ NMR (dg -DMS O) , 5 : 3.89 (3 H, s) , 7.31 (1 H, d, J =8.8 Hz) , 7.76 (1 H, d d， J = 2.4, 8.8Hz) ,
7.79 (1 H, s) ， 7.89 (1 H, d, J = 2.4Hz), 12.58 (1 H, s ) ， 12.91 (1 H, b r )
実施例 6〜 7
実施例 5と同様にして表 2の化合物を得た,
[表 2]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
実施例 8
2—ブロモ一 3— (3—メ トキシカルボニル一 4—フルオロフヱ ニル） プロピオン酸メチル
5—アミ ノー 2—フルォロ安息香酸メチル （4.12g) の 47%臭化 水素酸 （11.4ml) 、 メタノール （20ml) 、 アセ トン （50ml) 溶液に 4 塩一氷冷却攪拌下、 亜硝酸ナトリウム （1. 88 g) を水 （3 ml) に溶 解して、 内温— 5 °C以下を保つようにゆつく り滴下した。 そのまま 30分間攪拌した後、 氷浴をはずし、 アクリル酸メチル （13. 3ml) を 加え、 激しく攪拌しながら酸化第一銅 （ 225mg)を少量ずつ加えた。 窒素が発生しなくなった後、 反応液を減圧下濃縮した。 残留物を酢 酸ェチルに溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で 洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン ：酢 酸ェチル =10 : 1 ) で精製し、 目的化合物を油状物として 3. 48 g (45%) 得た。
lU NMR (C D C 1 3 ) 、 5 ： 3. 25 ( 1 H, d d， J = 7. 3, 14. 6Hz), 3. 46 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 14. 2Hz), 3. 75 ( 3 H, s ) , 3. 93 ( 3 H , s ) , 4. 38 ( 1 H, t.， J = 7. 8Hz) , 7. 09 ( 1 H, d d， J =8. 8, 10. 8Hz), 7. 38 ( 1 H, d d d, J = 2. 4, 4. 4, 8. 8Hz)， 7. 80 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 6. 3Hz)
M S (m/ z ) ： 318, 320 (M+ )
実施例 9〜10
実施例 8と同様にして表 3の化合物を得た。
[表 3]
R502C 5
Figure imgf000017_0001
実施例 11
5— (2, 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィル） メチル一 2— フルォロ安息香酸
2—ブロモ一 3 _ (3—メ トキシカルボニル一 4一フルオロフェ ニル） プロピオン酸メチル （L 22g) のエタノール （40ml) 溶液に チォ尿素 （ 356mg)を加え、 11時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮 し、 残留物に水 （50ml) を加え、 攪拌下飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液で p H 8程度とした後、 エーテル （20ml) 、 n—へキサン （40 ml) を加えてそのまま 10分間攪拌した。 結晶を濾取し、 水洗後乾燥 した。 得られた固体をスルホラン （10ml) に溶解し、 6 N塩酸 （20 ml) を加えて 8時間加熱還流した。 冷後、 氷水に注ぎ析出した結晶 を濾取、 水洗後乾燥し、 目的化合物を結晶として 403nig を 得た。
^ NMR (d 6 - DM S O) 、 5 : 3. 22 ( l H， d d， J = 8. 3, 14. 2Hz), 3. 51 (1 H, d d, J = 4. 4, 14. 2Hz), 4. 95 ( 1 H d d, J =4. 4， 8. 3Hz) , 7. 27 ( 1 H, d d , J = 8. 3, 10. 8Hz), 7. 51 ( 1 H, d d d, J = 2. 5, 4.9, 8. 3Hz), 7. 74 ( 1 H, d d， J =2. 5, 6. 8Hz) , 12. 05 ( 1 H, s) ， 13. 28 ( 1 H, s ) M S (m/z ) ： 269 (M+ ) 実施例 12〜13
実施例 11と同様にして表 4の化合物を得た ,
[表 4]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
実施例 14
N - ( 4一 ト リフルォロメチルベンジル） _ 5— （2， 4ージォ キソチアゾリ ジン一 5—イ リデン） メチル一 2—メ トキシベンズァ ミ ド、
5— (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—イ リデン） メチル一 2—メ トキシ安息香酸 （1. OGg) 、 4一 ト リフルォロメチルベンジ ルァミ ン （627mg)の DMF (10ml) 溶液にアルゴン雰囲気、 室温攪 拌下シァノ リ ン酸ジェチル （615mg)、 ト リェチルァミ ン （nOmg)を 加え、 そのまま 5時間攪拌した。 反応液を氷水に :ぎ、 析出する結 晶を濾取、 水洗後乾燥し目的化合物を結晶として 1, 31g (84%) 得 た。 更にこのものをエタノールから再結晶し、 黄色プリズム晶とし て精製した目的化合物を得た。 融点 Π0. (！〜 211.5 °C 元素分析値 （％) ： C20H15F3 N 2 04 Sとして
C H N
計算値 55.04 3.46 6.42
実測値 55.30 3.36 6.48
実施例 15〜38
実施例 14と同様にして表 5及び表 6の化合物を得た, [表 5]
Figure imgf000019_0001
00
Figure imgf000020_0001
A 点 re) 元素分析镰 m
細分 fi成 式 计 3 a/実 fflfl
(再培 S溶 AO C H N
27 3.4-me thy- 6-MeO ニ雜合 I 238.0 - 241.0 58.24 3.91 6. 79
1 e n e d i o x r Ν2
(DMF—エタノール） 58.17 3. 98 6. 80
28 4-F 6- eO 単！^口 'ル ' : JFN2 °¾ S 57. 41 4. 56 7. 05
57. 12 4. 61 7. 24
• 1/!Hj 0
29 4-CF, 4-MeO 204.0 ~ 207.0 F, N-j 0< S 54. 79 3.91 6. 39
(ァセ卜二卜リル） 5 .76 3.92 6. 55
30 3.4-me t h y- 4- eC 134. 0 ~ 137.0 57. 96 4.38 6. 76
l e n e d I o x 7 (Sftメ チレン） V 57. 78 4.41 6. 74
31 4-MeO 95. 0 ~ 98. 0 s 59, 85 5. 09 7. 35
(エタノール） 59. 79 5.18 7. 37
3SHj 0
32 4-CF, 2-MeO 197.卜 199.0 54. 79 3. 91 6. 39
(エタノール） 54. 70 3. 84 6. 39
33 4-CF 6-EtO 227. 0 ~ 229.0 Nj 0 S S . 90 3. 95 6. 10
(DMF—エタノール） C21H
1/!Hj 0 54. 83 3. 82 5. 98
34 3, 4-me t h7- 6-EtO 213.0 - 215.0 59. 14 4.25 6. 57
l en ed i 0X7 (DMF—ェタノ一ル） 58.99 4. 32 6. 70
35 4-CF, S-i-PrO 231.0 ~ 232.0
(エタノール） N! 56.89 4. 12 6. 03
56. 63 4. 11 6. 02
36 4-CF, 6-F 115.0 ~ 146.0 N203 S 53. 52 3.31 6. 57
¾化メチレン） 53. 36 3.22 6. 62
37 4- (Me) 2 X 6-MeO 203.0 - 208.0 s
(エタノール ft )
38 4一 Me 6-MeO 170. 0 ~ 172.0 ο¾ s MS (m/z) 382 ( T )
(iタノ _ル）
1 ^ * {U NMR (d g - DM S O) x 5 : 2. 86 ( 6 H, s ) , 3. 94 ( 3 H, s ) ， 4. 38 (2 H, d, J =5. 9Hz), 6. 69 (2 H, d J =8. 8Hz), 7. 18 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 28 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz)， 7. 74 ( 1 H, d d， J = 2. 2, 7. 9Hz), 7. 78 ( 1 H, s) ， 7. 95 ( 1 H, d, J =2. 2Hz), 8. 59 ( 1 H, t , J =5. 9Hz), 12. 30 ( 1 H, b r )
実施例 39
N - (4— ト リフルォロメチルベンジル） ー 5— （2， 4ージォ キソチアゾリ ジン一 5 _ィル） メチル一 2 —メ トキシベンズアミ ド N - (4— ト リフルォロメチルベンジル） ー 5 — （2, 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—イ リデン） メチル一 2 —メ トキシベンズァ ミ ド （ 500mg)をエタノール （70ml) に懸濁し、 室温、 3. OkgZcn^ に水素加圧下 10%パラジウムノ炭素（500nig) で水素化した。 反応液 を濾過、 濃縮し残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （展 開溶媒 塩化メチレン ： メタノ一ル = 50： 1 ) で精製し、 目的化合 物を結晶として 403mg (80%) 得た。 更にこのものを酢酸ェチルか ら再結晶し、 無色粉末晶として精製した目的化合物を得た。 融点 176. (！〜 177. 5 °C
元素分析値 （％) C20H17r 3 N 2 04 Sとして
C H N
計算値 54. 79 3. 91 6. 39
実測値 54. 75 3. 84 6. 40
実施例 4(！〜 48
実施例 39と同様にして表 7の化合物を得た。
Figure imgf000023_0001
a z
SM0/96dT/IDJ 8ひ 8ε/96 OAV CO
Figure imgf000024_0001
実施例 49
N - (4— ト リフルォロメチルベンジル） 一 5— (2， 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド、
N - (4— ト リフルォロメチルベンジル） 一 5— (2， 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル一 2—メ トキシベンズアミ ド
( 800mg)の無水塩化メチレン （30ml) 懸濁液にアルゴン雰囲気、 ド ライアイス一ァセ トン冷却攪拌下、 1. GN三臭化ホウ素一塩化メチ レン溶液 （2.20ml) をゆつく り滴下した。 室温で 6時間攪拌した後. 3日間放置した。 水を加え、 30分間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した ( 減圧下濃縮し残留物をシリ力ゲルカラムクロ.マ トグラフィ 一 （展開 溶媒 塩化メチレン ： メ夕ノール =40： 1) で精製し、 目的化合物 を結晶として 618mg (80%) 得た。 このものをエタノール一水から 再結晶し、 淡褐色粉末晶として精製した目的化合物を得た。 融点
146. (！〜 148.0 °C
元素分析値 （ ） C19H15F3 N2 04 Sとして
C H N
計算値 53.77 3.56 6.60
実測値 53.92 3.88 6.49
実施例 50
(―) — N— (4— ト リフルォロメチルベンジル） 一 5 - (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチルー 2 -メ トキシベン ズァミ ド
実施例 39で得られた （土） _N— (4— ト リ フルォロメチルベン ジル） _ 5— (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル — 2—メ トキシベンズアミ ド 1.00gを酢酸ェチル 20mlに加熱溶解し た。 冷却後、 L (一） —フヱネチルァミ ン 0.276 gを加え、 一週間 室温放置した。 析出した結晶を濾過、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 0. 753 gの L (一） 一フエネチルアミ ン塩を白色鱗片状晶として得 た。 更に酢酸ェチルで c再結晶を行い、 二番晶 0. 142 gおよび三番晶 0. 0908 gを得た。 融点 o o 191〜193 。C、 旋光度 [ひ] D =— (C =0. 24， T H F ) ΛΖ
o o
F
元素分析値 （％) 3 04 Sとして
C H N
計算値 60. 10 5. 04 7. 51
実測値 60. 24 5. 05 7.43
一番晶として得られた 0. 753 gを氷冷下、 1 N塩酸 20mlに加え、 5分間攪拌後濾過、 結晶を水洗、 加熱乾燥した。 得られた結晶をェ 夕ノールで再結晶し、 白色粉末晶として目的物 0. 532 gを得た。 融 点 194〜195 °C、 旋光度 [a] D = 100 (C = 0. 24, TH F) 元素分析値 （％) C20H17F 3 N2 o4 Sとして
C H N
計算値 54. 79 3. 91 6. 39
実測値 54. 72 3. 90 6. 35
光学純度測定のため得られた結晶の一部 （約 l mg) を採取、 メタ ノール 3mlに溶解、 氷冷下、 ジァゾメ タン—エーテル溶液 0. 2mlを 加え、 5分間室温攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 更に減圧蒸留用ポ ンプで 1時間残留溶媒を留去した後、 残渣をメタノールに溶解、 液 体クロマ トグラフィ ー （カラム ； キラルセル A D (ダイセル） 、 溶 出溶媒；へキサン ： イソプロパノール =70 ： 30、 流速； 1. Oml/min, 測定波長； ス = 230 nm. 保持時間； VI. 31min) にて光学純度を測定 99.2%eeであった。 実施例 51
(+ ) - N - (4一 ト リフルォロメチルベンジル） 一 5— (2， 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチルー 2—メ トキシベン ズァミ ド
実施例 39で得られた （土） — N— (4—ト リフルォロメチルベン ジル） 一 5— (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル — 2—メ トキシベンズアミ ド 1.00gを D ( + ) —フエネチルァミ ン にて実施例 50と同様光学分割を行い、 D ( + ) —フニネチルァミ ン 塩として一番晶 0.742 g. 二番晶 0.143g、 三番晶 0.0587 gを白色 鱗片状晶として得た。 融点 191〜 193°C、 旋光度 「a] D =87°
(C = 0.24, TH F)
元素分析値 （％) ： C28Ho8F 3 N 3 04 Sとして
C H N
計算値 60.10 5.04 7.51
実測値 59.95 5.19 7.49
実施例 50と同様一番晶 0. 2gを 1 N塩酸で処理、 エタノールで 再結晶、 白色粉末晶として目的物 0.510gを得た。 融点 1 〜 195 °C、 旋光度 [a] D = 100° (C = 0.24， TH F)
元素分析値 （％) ： C20HnF3 N2 Sとして
C H N
計算値 54.79 3.91 6.39
実測値 54.88 4.03 6.42
光学純度測定のため、 実施例 50と同様にジァゾメ夕ンで N—メチ ル化後、 液体ク口マ トグラフィ 一 （カラム ； キラルセル A D (ダイ セル） 、 溶出溶媒： へキサン ： ィソプロパノール =70： 30、 流速； 1.0ml/min、 測定波長； ス = 230 nm. 保持時間； 30.64min) にて光 学純度を測定 2%eeであった。 試験例 1
遺伝性肥満マウス （C 57 B L o b/o b) を用い、 試験前に 尾静脈より採血して血糖値を測定した。 血糖値に差がないように群 分けし、 実施例 36、 39、 46及び 48の化合物を lQmgZkgの用量で 5日 間経口投与した。 耐糖能試験は一晩絶食した後、 グルコースの 2 g Zkgを経口投与し、 0分、 30分及び 60分の血糖値を測定した。 血糖 低下率は下記式より求めた。 血糖眩下率 (%) =
{ (ビヒクル対照群のグルコース投与 0分、 30分及び M分の血糖 »の TO
一各群のグルコース投与 0分、 n mm m) )
XI 00
(ビヒクル対照群のダルコ—ス投与 0分、 3fl分及び en分の血
結果を表 8に示す。 これらの結果より、 本発明化合物は強力な血 糖低下作用を有することが示された。
[表 8] 用 量 血糖低下率
化 合 物
(mg/kg) (%) 実施例 36 10 43 実施例 39 1 0 47 実施例 46 10 37 実施例 48 1 0 45 試験例 2
遺伝性肥満マウス （C 57 B L o bZo b) を用い、 試験前に 尾静脈より採血して血中トリグリセリ ド値および血中遊離脂肪酸値 を測定し、 群分けした。 実施例 39の化合物を下記の用量で 2週間経 口投与した後、 血中トリグリセリ ド値及び血中遊離脂肪酸値を測定 した。 各パラメ一ターの低下率は下記式より求めた。
{ (ビヒクル対照群の》1定艫） 一 （ fl^¾l»与群の 定 «) }
低下率（％) xl 00
(ビヒクル対照群の 8W定 tt)
結果を表 9に示す。 これらの結果より、 本発明化合物は強力な脂 質低下作用を有することが示された。
9]
Figure imgf000029_0001
産業上の利用可能性
以上のように本発明にかかる N—ベンジルジォキソチアゾリ ジル ベンズアミ ド誘導体によれば、 イ ンス リ ン非依存型糖尿病における ィンス リ ン抵抗性を改善し、 強力な血糖低下作用を有する安全性の 高い薬剤が得られる。

Claims

請求の範囲
. 一般式 （1)
Figure imgf000030_0001
[式中、 R1 , R2 は同一又は異なって、 水素、 炭素数 1〜4 の低級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 炭素数 1 〜 3の低級ハ口ァルキル基、 炭素数 1〜 3の低級ハ口アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 1〜3の低級アル キル基で置換されても良いアミ ノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R1 と RA が結合しメチレンジォキシ基を、 R3 は炭素数 1〜3 の低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子を、 点線は実線との 組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される N—べンジル ジォキソチアゾリ ジルベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許 容しつる塩。
2. 化合物が N— （4一 ト リフルォロメチルベンジル） — 5— (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチルー 2—メ トキシべ ンズアミ ドである、 請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾ リ ジルベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
3. 化合物が N— （4— ト リフルォロメチルベンジル） 一 5— (2 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチルー 2—イソプロボ キシベンズアミ ドである、 請求項 1記載の N—ベンジルジォキソ チアゾリ ジルベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる
4. 化合物が N— (4— ト リフルォロメチルベンジル） 一 5— (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチルー 2—エ トキシべ ンズアミ ドである、 請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾ リ ジルベンズアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
5. 化合物が N— (4— ト リ フルォロメチルベンジル） — 5— （2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチルー 2—フルォ口べ ンズアミ ドである、 請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾ リ ジルベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
6. 一般式 （2) 3
Figure imgf000031_0001
[式中、 R3 は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子を、 R4 は水素、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で 表される化合物に式 （3)
Figure imgf000031_0002
で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式 （4)
Figure imgf000032_0001
[式中、 R3 ， R4 は前述の通り] で表される化合物の製造法 (
7. 一般式 （4)
Figure imgf000032_0002
[式中、 R15 は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子を、 R4 は水素、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で 表される化合物を還元することを特徴とする一般式 （5)
Figure imgf000032_0003
[式中、 R3 ， R4 は前述の通り] で表される化合物の製造法 (
8. 一般式 （6)
Figure imgf000033_0001
3
[式中、 R3 は炭素数 1〜 3の低級 iアルコキシ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子を示し、 R5 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 点線は実 線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される化合物を 猝することを特徴とする一般式 （7)
Figure imgf000033_0002
[式中、 R3 、 点線は前述の通り] で表される化合物の製造法 (
9. 一般式 （8)
Figure imgf000033_0003
[式中、 R3 は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子を、 R5 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で表され る化合物をハロゲン化水素の存在下にジァゾニゥム塩とした後 般式 （9) COク R6 (9)
[式中、 R6 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で表される 化合物を作用させることを特徴とする一般式
Figure imgf000034_0001
[式中、 R ， R5 ， R6 は前述の通りであり、 Xはハロゲン原子 を示す] で表される化合物の製造法。
1 0. 一般式 （10)
Figure imgf000034_0002
[式中、 Rd は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子を、 R5 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R6 は炭素数 1〜3の低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す] で表さ れる化合物にチォ尿素を作用させた後、 加水分解することを特徴と する一般式 （7a)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R3 は前述の通り] で表される化合物の製造法。
1 1. 一般式 （7)
Figure imgf000035_0002
[式中、 R3 は炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子を、 点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される化合物に一般式 （11)
R，
CH NH, (ID
[式中、 R1 ， R は同一又は異なって、 水素、 炭素数 1〜4の低 級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 炭素数 1〜3の 低級ハロアルキル基、 炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 1〜3の低級アルキル基で置 換されても良いアミ ノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R1 と Rz 2 が 結合しメチレンジォキシ基を示す] で表される化合物を作用させる ことを特徴とする一般式
Figure imgf000036_0001
[式中、 R1 ， R2 ， R3 、 点線は前述の通り] で表される N—べ ンジルジォキソチアゾリ ジルベンズァミ ド誘導体の製造法。
12. 一般式 (la)
Figure imgf000036_0002
[式中、 R1 , R 2 は同一又は異なって、 水素、 炭素数 4の低 級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 炭素数 1〜3の 低級ハロアルキル基、 炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基で置 換されても良いアミ ノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R1 と R2 が 結合しメチレンジォキシ基を、 R3 は炭素数 1〜3の低級アルコキ シ基、 水酸基、 ハロゲン原子を示す] を還元することを特徵とする 一般式 (lb)
Figure imgf000037_0001
[式中、 R1 ， R2 , R3 は前述通り] で表される N—ベンジルジ ォキソチアゾリジルベンズアミ ド誘導体の製造法。
3. 一般式 （lc)
Figure imgf000037_0002
[式中、 R1 ， は同一又は異なって、 水素、 炭素数 1〜4の低 級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 炭素数 1〜3の 低級ハロアルキル基、 炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 1〜3の低級アルキル基で置 換されても良いアミ ノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R1 と R2 が 結合しメチレンジォキシ基を、 点線は実線との組み合せで二重結合 又は単結合を示す] で表される化合物にルイス酸を作用させること を特徴とする一般式 ΠΟ
Figure imgf000038_0001
[式中、 R1 , R2 、 点線は前述の通り] で表される N—ベンジル ジォキソチアゾリジルベンズアミ ド誘導体の製造法。
14. 一般式 （1)
Figure imgf000038_0002
[式中、 R1 , Ra 3 は同一又は異なって、 水素、 炭素数 4の低 級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 炭素数 1〜3の 低級ハロアルキル基、 炭素数 1〜 3の低級ハロアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数]〜 3の低級アルキル基で置 換されても良いアミノ基、 及びへテロ環を、 あるいは R1 と R2 が 結合しメチレンジォキシ基を、 R3 は炭素数 1〜3の低級アルコキ シ基、 水酸基、 ハロゲン原子を、 点線は実線との組み合せで二重結 合又は単結合を示す] で表される N—ベンジルジォキソチアゾリジ ルペンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩の少なく と も 1種類以上を有効成分とする血糖降下薬。
PCT/JP1996/001459 1995-06-02 1996-05-30 Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production WO1996038428A1 (fr)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK96920002T DK0846693T3 (da) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamidderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
EP96920002A EP0846693B1 (en) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
CA002220698A CA2220698C (en) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
DE69618792T DE69618792T2 (de) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
HU9802565A HU225039B1 (en) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyl-dioxothiazolidinylmethyl-benzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the same
AT96920002T ATE212341T1 (de) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU58446/96A AU698896B2 (en) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same
US08/952,672 US6030990A (en) 1995-06-02 1996-05-30 N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
US09/292,955 US6001862A (en) 1995-06-02 1999-04-16 N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same
US09/482,268 US6147101A (en) 1995-06-02 2000-01-13 N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15978195 1995-06-02
JP7/159781 1995-06-02
JP15313996A JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 1996-05-24 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JP8/153139 1996-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996038428A1 true WO1996038428A1 (fr) 1996-12-05

Family

ID=26481850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/001459 WO1996038428A1 (fr) 1995-06-02 1996-05-30 Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6030990A (ja)
EP (1) EP0846693B1 (ja)
JP (1) JP3144624B2 (ja)
KR (1) KR100456177B1 (ja)
CN (2) CN1069901C (ja)
AT (1) ATE212341T1 (ja)
AU (1) AU698896B2 (ja)
CA (1) CA2220698C (ja)
DE (1) DE69618792T2 (ja)
DK (1) DK0846693T3 (ja)
ES (1) ES2170858T3 (ja)
HU (1) HU225039B1 (ja)
PT (1) PT846693E (ja)
TW (1) TW400328B (ja)
WO (1) WO1996038428A1 (ja)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032863A1 (fr) * 1996-03-08 1997-09-12 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiazolidine-2,4-dione
EP0708098B1 (en) * 1994-10-07 1999-03-03 Sankyo Company Limited Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP0745600B1 (en) * 1995-06-01 2001-10-24 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
WO2001081327A1 (fr) * 2000-04-25 2001-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau cristal stable de derive thiazolidinedione et son procede de production
WO2001096321A1 (fr) * 2000-06-14 2001-12-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Elaboration de derives de thiazolidinedione
LT4871B (lt) 1998-09-17 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
WO2004075815A2 (de) 2003-02-27 2004-09-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2005514452A (ja) * 2002-01-15 2005-05-19 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用
US6927219B2 (en) 2001-11-12 2005-08-09 Pfizer Inc. N-alkyl-adamantyl triazinyl benzamide derivatives
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2006131231A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Azolopyridin-2-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US7176202B2 (en) 2002-12-31 2007-02-13 Pfizer Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
US7214677B2 (en) 2001-11-12 2007-05-08 Pfizer Inc. Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
US7220880B2 (en) 2002-06-19 2007-05-22 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7220876B2 (en) 2003-02-27 2007-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylcycloalkyl derivatives having branched side chains, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7259177B2 (en) 2003-02-27 2007-08-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkylmethoxy-substituted acetic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2083006A1 (en) 2004-04-01 2009-07-29 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP1216980A4 (en) * 1999-10-01 2010-12-08 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THE SAME
US8048901B2 (en) 2003-02-27 2011-11-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituted cycloalkyl derivatives having acidic, mostly heterocyclic groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE296293T1 (de) * 1999-08-23 2005-06-15 Kyorin Seiyaku Kk Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate
KR20020022811A (ko) 1999-08-23 2002-03-27 오기하라 이쿠오 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체
WO2001014349A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues
US6734199B1 (en) 1999-08-23 2004-05-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylthiazolidine-2, 4-dione derivatives
AU778282B2 (en) * 1999-09-17 2004-11-25 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. O-anisamide derivatives
EP1243266A4 (en) * 1999-11-11 2007-03-07 Kyorin Seiyaku Kk SOLID PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
AU784370B2 (en) * 1999-12-22 2006-03-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
DE60123213T2 (de) * 2000-02-01 2007-10-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Alkalimetallsalz von thiazolidin-2,4-dion-derivaten
AU2001236079A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediate compounds
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE60123665T2 (de) * 2000-12-26 2007-08-16 Sankyo Co., Ltd. Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
WO2002058733A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
KR20080077033A (ko) * 2001-01-26 2008-08-20 쉐링 코포레이션 혈관 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와 심혈관제제의 조합물
CA2563051A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
MXPA03006728A (es) * 2001-01-26 2003-10-24 Schering Corp Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esterol con modificador(es) sanguineos para tratar cuadros vasculares.
CA2434488A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
IL156422A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
US7253178B2 (en) 2001-03-28 2007-08-07 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acids
JP4549021B2 (ja) 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DK1392287T3 (da) * 2001-05-25 2007-03-19 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonderivater i behandlingen af Alzheimers sygdom
US7687664B2 (en) 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
ATE345793T1 (de) * 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
AU2003225027A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
US6821524B2 (en) * 2002-06-03 2004-11-23 Jan Marini Skin Research, Inc. Cosmetic skin care compositions
WO2004043456A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
MXPA05012086A (es) * 2003-05-12 2006-02-22 Pfizer Prod Inc Inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
BRPI0512915A (pt) * 2004-06-29 2008-04-15 Warner Lambert Co terapias de combinação utilizando inibidores benzamida do receptor p2x7
WO2006003500A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
BRPI0512651A (pt) * 2004-06-29 2008-03-25 Pfizer Prod Inc método para a preparação de derivados de 5-4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5 dihidro-3h-1,2,4-trizin-2-ila com atividade inibidora de p2x7 por reaçaõ do derivado não substituìdo na posição 4 da trizina com um oxirano na presença de um ácido de lewis
JP2008510018A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01272573A (ja) * 1988-03-08 1989-10-31 Pfizer Inc チアゾリジンジオン血糖降下剤
JPH05213913A (ja) * 1991-08-20 1993-08-24 Adir 新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
JPH05255288A (ja) * 1991-12-26 1993-10-05 Sankyo Co Ltd チアゾリジン化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01272573A (ja) * 1988-03-08 1989-10-31 Pfizer Inc チアゾリジンジオン血糖降下剤
JPH05213913A (ja) * 1991-08-20 1993-08-24 Adir 新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
JPH05255288A (ja) * 1991-12-26 1993-10-05 Sankyo Co Ltd チアゾリジン化合物

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0708098B1 (en) * 1994-10-07 1999-03-03 Sankyo Company Limited Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP0745600B1 (en) * 1995-06-01 2001-10-24 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
WO1997032863A1 (fr) * 1996-03-08 1997-09-12 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiazolidine-2,4-dione
LT4871B (lt) 1998-09-17 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
EP1216980A4 (en) * 1999-10-01 2010-12-08 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THE SAME
WO2001081327A1 (fr) * 2000-04-25 2001-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau cristal stable de derive thiazolidinedione et son procede de production
US6770133B2 (en) 2000-04-25 2004-08-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same
WO2001096321A1 (fr) * 2000-06-14 2001-12-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Elaboration de derives de thiazolidinedione
US6927219B2 (en) 2001-11-12 2005-08-09 Pfizer Inc. N-alkyl-adamantyl triazinyl benzamide derivatives
US7235549B2 (en) 2001-11-12 2007-06-26 Pfizer Inc. Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
US7214677B2 (en) 2001-11-12 2007-05-08 Pfizer Inc. Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
JP2005514452A (ja) * 2002-01-15 2005-05-19 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用
US7220880B2 (en) 2002-06-19 2007-05-22 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7176202B2 (en) 2002-12-31 2007-02-13 Pfizer Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
US7407956B2 (en) 2002-12-31 2008-08-05 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
US7365084B2 (en) 2003-02-27 2008-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted amino acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7220876B2 (en) 2003-02-27 2007-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylcycloalkyl derivatives having branched side chains, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7259177B2 (en) 2003-02-27 2007-08-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkylmethoxy-substituted acetic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7335671B2 (en) 2003-02-27 2008-02-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylcycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7160911B2 (en) 2003-02-27 2007-01-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2004075815A2 (de) 2003-02-27 2004-09-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7872034B2 (en) 2003-02-27 2011-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylcycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US8048901B2 (en) 2003-02-27 2011-11-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituted cycloalkyl derivatives having acidic, mostly heterocyclic groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP2083006A1 (en) 2004-04-01 2009-07-29 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2006131231A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Azolopyridin-2-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
AU5844696A (en) 1996-12-18
CN1069901C (zh) 2001-08-22
HU225039B1 (en) 2006-05-29
AU698896B2 (en) 1998-11-12
CA2220698C (en) 2003-06-17
EP0846693A1 (en) 1998-06-10
CA2220698A1 (en) 1996-12-05
CN1186489A (zh) 1998-07-01
JP3144624B2 (ja) 2001-03-12
HUP9802565A2 (hu) 1999-04-28
ES2170858T3 (es) 2002-08-16
EP0846693A4 (en) 1999-03-03
PT846693E (pt) 2002-05-31
HUP9802565A3 (en) 2000-01-28
KR100456177B1 (ko) 2004-12-30
KR19990022435A (ko) 1999-03-25
ATE212341T1 (de) 2002-02-15
EP0846693B1 (en) 2002-01-23
CN1133627C (zh) 2004-01-07
JPH0948771A (ja) 1997-02-18
DE69618792T2 (de) 2002-10-10
DE69618792D1 (de) 2002-03-14
US6030990A (en) 2000-02-29
CN1336366A (zh) 2002-02-20
TW400328B (en) 2000-08-01
DK0846693T3 (da) 2002-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996038428A1 (fr) Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production
JP3906935B2 (ja) Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
KR100371297B1 (ko) 치환된티아졸리딘디온유도체
JP3162721B2 (ja) 新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤
WO2002098840A1 (fr) Derive de l&#39;acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
EP0579733A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
JPH0283384A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2008016175A1 (fr) Agent activant de récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes
US6001862A (en) N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same
US6147101A (en) N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
JP3929512B2 (ja) Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
KR20010102390A (ko) 폴리사이클릭 2-아미노-티아졸 시스템, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약제
JPH09301963A (ja) Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JP4010377B2 (ja) Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
KR870001267B1 (ko) 5-(2-알콕시페닐)티아졸 리딘디온의 제조방법
JP5496913B2 (ja) 代謝異常の治療のための化合物
JPH08325250A (ja) 新規置換フェノール誘導体
JPH052675B2 (ja)
JP2001139565A (ja) Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体およびその製造方法
JP2518497B2 (ja) 抗脂血剤
WO1986006069A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same
JPH08157462A (ja) ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH09295977A (ja) ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH06172310A (ja) 抗高脂血症作用を有する置換アミン誘導体
JPH055832B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96194390.4

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN HU KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996920002

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2220698

Country of ref document: CA

Ref document number: 2220698

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970708916

Country of ref document: KR

Ref document number: 08952672

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996920002

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970708916

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996920002

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019970708916

Country of ref document: KR

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载