+

WO1996038446A1 - Fused polycyclic heterocycle derivatives - Google Patents

Fused polycyclic heterocycle derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1996038446A1
WO1996038446A1 PCT/JP1996/001487 JP9601487W WO9638446A1 WO 1996038446 A1 WO1996038446 A1 WO 1996038446A1 JP 9601487 W JP9601487 W JP 9601487W WO 9638446 A1 WO9638446 A1 WO 9638446A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ring
group
compound
added
ethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001487
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroyuki Sugumi
Jun Niijima
Yoshihiko Kotake
Toshimi Okada
Jun-Ichi Kamata
Kentaro Yoshimatsu
Takeshi Nagasu
Katsuji Nakamura
Toshimitsu Uenaka
Atsumi Yamaguchi
Hiroshi Yoshino
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Priority to CA002220509A priority Critical patent/CA2220509C/en
Priority to AU58454/96A priority patent/AU703111B2/en
Priority to EP96920027A priority patent/EP0831094B1/en
Priority to MX9709254A priority patent/MX9709254A/en
Priority to NZ308657A priority patent/NZ308657A/en
Priority to AT96920027T priority patent/ATE284401T1/en
Priority to DE69634004T priority patent/DE69634004T2/en
Priority to US08/952,778 priority patent/US5952335A/en
Publication of WO1996038446A1 publication Critical patent/WO1996038446A1/en
Priority to NO19975493A priority patent/NO310149B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel fused polycyclic heterocyclic derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • Condensed polycyclic heterocyclic ring system containing cyclic imido CO-N-CO- moiety in the molecule As an antitumor substance, tricyclic amonafide [5-amino-2- [2- (dimethylamino)] 1-H—venz [de] isoquinoline-l, 3 (2 ⁇ ) dione] is the most well-known, but it has been shown to be highly It has been reported to be low [Drugs Fut .. J ⁇ _, 832 (1992)].
  • tetracyclic compounds such as azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl], whose antitumor activity in preclinical studies has been increased by converting the aminononaphthalene moiety of the monafide into anthracene.
  • azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl]
  • azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl]
  • An object of the present invention is to provide a novel compound or a novel fused penta- and hexacyclic heterocyclic derivative having low toxicity and excellent antitumor activity. Furthermore, it is another object of the present invention to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of an excellent antitumor substance, and as a result, a novel fused penta- and hexacyclic heterocyclic compound having a uranium structure in the molecule has an excellent antitumor property.
  • the present inventors have found that they have tumor activity and have low toxicity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • ring A means a monocyclic aromatic ring which may have a substituent, or a bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring.
  • Ring B means pyrrole, 4 H-1,4 monooxazine, 4 H—1,4 monothiazine or 4 (1 H) —pyridone.
  • the ring C means a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring which may have a substituent.
  • Y is a group of the formula e- ⁇ (wherein e is a lower alkylene group, ⁇ is an amidino group, a guanidino group, or a hydroxylated or lower alkylamino group) Or an amino group which may be substituted with a lower alkyl group which is not substituted).
  • both the ring A and the ring C are monocyclic aromatic rings which may have a substituent.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of the above-mentioned condensed polycyclic heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating a tumor by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the above fused polycyclic heterocyclic derivative.
  • “monocyclic aromatic ring” refers to an aromatic 5 or 6 which may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring '' may mean that each ring may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5
  • Rings included in ring A include, for example, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrol, thiabour, and partially hydrogenated, and when there is a sulfur atom
  • examples thereof include the following bicyclic fused rings which may be oxidized, and these rings can be condensed with the ring B at any chemically feasible position.
  • the ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents include a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a halogen group, a nitro group, a lower alkyl group which may be subjected to hydroxylation or lower alkylamination, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, and a lower alkylation.
  • a lower alkylated, lower acylated, arylsulfonylated or lower alkylsulfonylated amino group are examples of the substituent.
  • the “monocyclic or condensed bicyclic aromatic ring” represented by the ring C is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms, There may be 1-3 substituents on the ring.
  • Examples of the ring contained in the ring C include benzene, pyridine, pyrimidine, naphthalene, quinoline, isoquinoline, indole, quinazoline and the like. Can be condensed with the B ring at the position.
  • the ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents include a halogen group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, and an amino group which may be lower-alkylated or lower-acylated.
  • the substituent which ring A and ring C may have, and the lower alkyl group in the definition of Y include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group (amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl Group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1.2-dimethylbutyl group
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and among them, the most preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the lower alkylene group means a residue obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl group.
  • substituent which ring A and ring C may have, and f in Y when the amino group is substituted with two lower alkyl groups, these alkyl groups are bonded to each other. Or a 6-membered ring may be formed.
  • the lower alkoxy group in the definition of the substituent which the ring A and the ring C may have is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isobromoboxyl group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the lower acryl group include a formyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a valeryl group.
  • the arylamino group which may be arylsulfonylated or lower alkylsulfonylated includes, for example, p-toluenesulfonylation, methylsulfonylation, It means a phenylamino group which may be ethylsulfonylated.
  • the fused polycyclic heterocyclic derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid in some cases.
  • the present invention also includes a salt of compound (I).
  • salts with acids include inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., and acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p — Organic acid salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • the compounds of the present invention exhibit strong antitumor activity, but also include compounds that exhibit antitumor activity by metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo.
  • the present invention also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in vivo to produce the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Representative methods among them are as follows.
  • the A a ring and the C a ring mean an optionally protected A ring and a C ring, respectively, and the Ba ring represents 4H-1,4-oxazine, 4H-1,4-monothiazine, 4 (1 H) — represents pyridone or pyrrole, ⁇ a represents optionally protected e, e represents the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula (III)
  • This reaction is generally carried out by dissolving compound (II) in a nonprotonic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dioxane, and then adding 2 to 3 equivalents of sodium hydride.
  • a nonprotonic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dioxane
  • 2 to 3 equivalents of sodium hydride for example, phosgene, ethyl ethyl carbonate, N, N'-carbonidimidabour and the like can be mentioned.
  • the reaction is usually carried out in a temperature range from 150 to 0.
  • the target compound (I) can be obtained by performing ordinary deprotection methods such as acid treatment, alkali treatment, and catalytic reduction. Is possible.
  • the Ab ring has a lower acyl group or an oxo group, and may have another protected or unprotected substituent. At least one ring is an aromatic ring.
  • Bb ring means pyrrole, 4H-1,4-oxazine or 4H-1,4-thiazine Cb ring has a protected or unprotected substituent.
  • Y represents the same meaning as described above), and is reacted with a reducing agent for a carbonyl group.
  • a commonly used carbonyl group reduction method can be used.
  • Preferred examples thereof include catalytic reduction using a catalyst such as palladium-carbon, borane-pyridine complex, and sodium borohydride. Reduction.
  • the starting compound (II) includes known compounds and novel compounds. In the case of a new compound, it can be produced by applying a known method for synthesizing a known compound or by combining them.
  • the ring A c means a monocyclic ring which may have a substituent, is not an aromatic ring, or a bicyclic fused ring in which one or both of the rings are not aromatic rings.
  • a c means a partially or completely dehydrogenated ring.
  • the C a ring, e and fa have the same meaning as described above.
  • (X) can be produced by partially or completely dehydrogenating a non-aromatic ring in compound (IX) with a dehydrogenating agent.
  • the dehydrogenating agent include 2,3-dichloro-5,6-dicyanone-1,4-benzoquinone, chloranil, and palladium monocarbon.
  • the reaction is usually performed at room temperature or under heating. If the Ac ring is a bicyclic fused ring in which both rings are not aromatic rings, only one of the rings should be selectively dehydrated by appropriately selecting the type, amount, and reaction conditions of the reagents. Is also possible.
  • the target compound U la) can be produced by condensing the compound (X) thus obtained with the compound (VI).
  • condensation method examples include an acid chloride method, an active ester method, a mixed acid anhydride method, and 1,3-zinclohexyl carpoimide, N, N'-carbonyldimidabour, and diphenylphosphoryl azide as condensing agents. There are methods. Manufacturing method 2
  • the Ae ring means a monocyclic aromatic ring which may have a substituent, or a bicyclic fused ring in which a ring having at least one substituent GH is an aromatic ring.
  • G represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • K and L represent a leaving group
  • R represents a lower alkyl group
  • a Ca ring e and fa have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the formula (XIII) can be produced by reacting the compound of the formula (XI) with the compound of the formula (XII).
  • Preferred examples of the leaving group K in compound (XII) include a nitro group
  • preferred examples of L include a halogen atom.
  • the reaction can be carried out by heating in the presence or absence of a base such as triethylamine, sodium acetate, and sodium hydroxide.
  • a base such as triethylamine, sodium acetate, and sodium hydroxide.
  • the desired compound (Ub) is obtained by adding the ester of compound ( ⁇ )
  • the compound (XIV) can be produced by subjecting the compound to the compound (XIV) by hydrolysis and condensing it with the compound (VI) in the same manner as in the production method (I).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage depends on the severity of symptoms, age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. However, it is usually 1 to 3000 mg, preferably about 10 to 2000 mg, more preferably 20 to 1000 rag per adult day, which is usually administered once to three times a day.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets, coated tablets, Granules, pongee granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, and hydroxypropyl pills.
  • cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • These preparations and granules can be of course coated with sugar coating, gelatin coating and other appropriate coatings if necessary.
  • a pH adjuster When preparing an injection, if necessary, add a pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizer, stabilizing agent, isotonic agent, preservative, etc. Subcutaneous, intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be freeze-dried by a conventional method.
  • suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, and hydroxy.
  • examples thereof include: cetyl cellulose, gum arabic, powdered tragacanth, sodium carboquine methylcellulose, and boroxyethylene sorbitan monolaurate.
  • solubilizing agent examples include boroxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • stabilizing agent examples include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, crebole, and closole cresol. Can be.
  • the present compound was dissolved in a concentration of 10_ 2 Micromax in dimethyl sulfoxide and diluted to a concentration of 10_ 4 Micromax or 10_ 5 Micromax with 10% fetal calf serum one RPMI1640 culture. Using this as the highest concentration, a 3-fold serial dilution was performed with 10% fetal calf serum-RPM640 culture solution. This was added in an amount of 0.1 ml to each well of the 388 cell culture plate described above, and cultured at 37 ° C. for 3 days in a culture vessel containing 5% carbon dioxide.
  • MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -1,2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml)
  • the cells were further cultured for 2 hours. Centrifuge the microplate and remove the supernatant from each well. After removal by suction, the produced formazan was dissolved in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide, and the absorbance at 540 nm was measured with a microblate reader to use as an indicator of the number of living cells. The inhibition rate was calculated from the following formula, and the concentration (IC 50 ) of the test compound that inhibited by 50% was determined.
  • BDF1 mice (6-7 weeks old, ⁇ ) were implanted with lxlO 6 pieces of the M5076 to the side subcutaneously.
  • the compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution, and administered intraperitoneally once a day according to each schedule from the day after transplantation.
  • the control group received ⁇ glucose solution.
  • the control group was 10 animals per group, and the drug administration group was 5 animals per group.
  • the tumor growth inhibition rate of the drug administration group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T Average tumor weight of test compound administration group
  • Table 2 shows the experimental results. Table 2: In vivo antitumor test for M 5076 Compound Dose Administration day Growth inhibition rate Judgment day (Day 21) (Example number) (mg / kg / say) (Day after transplantation) (%) Survival rate
  • a nude mouse (BAL BZC, nu / nu 6-7 weeks old, female) was subcutaneously subcutaneously implanted with approximately 1 to 3 MX-1 tumor pieces.
  • the compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution about 10 days after the transplantation to reach the tumor volume of 50 fractions 3 , and intraperitoneally administered once a day according to each schedule.
  • the control group received 5 glucose solutions.
  • the experiment was performed with 10 animals per group as the control group and 5 animals per group as the drug administration group.
  • the tumor growth inhibition rate of the drug-administered group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T Average tumor weight of test compound administration group
  • Table 3 shows the experimental results. Table 3: In vivo antitumor test against MX-1 Compound Dose Administration Growth inhibition rate Judgment date (22nd statement)
  • the compound of the present invention has an excellent antitumor effect. It is useful as an antitumor agent.
  • 2-Hydrazinobenzoic acid hydrochloride Approximately 100 in a suspension of 52 g (0.276 mol) of acetic acid in 500ral. Under stirring at C, a solution of 28 ml (0.270 mol) of cyclohexanone in 100 ml of acetic acid was dropped. After heating under reflux for 6 hours, the mixture was returned to room temperature and water 11 was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 43 g of a powder.
  • the title compound (0.23 g) was obtained from the compound of Production Example 16 (0.24 g, 0.64 mmol) in the same manner as in Example 2 (excluding the operation of converting into a hydrochloride).
  • Production Example 20 Compound 1. To 19 g (4 mmol) of phosphorus oxychloride lOral was added and heated under reflux. After 3 hours, the reaction mixture was poured onto ice, and neutralized by adding sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Example 5 The compound of Example 5 was separated using an optical resolution column (eluted with Daicel, Chiralcel OD, n-hexan-1-2-propanol (7: 3 to 6: 4)) and eluted first. The resulting fraction was concentrated to dryness to give the title compound.
  • the title compound was obtained by reacting the compound of Production Example 7 with 11- (2-aminoethyl) pyrrolidine in the same manner as in Production Example 8 and Example 4.
  • Melting point Coloring started at around 235 ° C, and gradually decomposed at around 260.
  • the title compound was obtained from 2-indanone and 2-hydrazinobenzoate in the same manner as in Production Examples 1, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2 from 5-methoxy ⁇ -tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride.
  • the title compound was obtained from 7-methoxy / S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from 5-tetralone and 5-chloro-2-hydrazinobenzoate in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from 8-methoxy S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from 6-promo / S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from —tetralone and 2-hydrazino 5-methoxybenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • Example 22 After heating and refluxing the compound of Example 22 in 47% hydrobromic acid, the reaction mixture was subjected to catalytic reduction in methanol at room temperature using palladium carbon as a catalyst. The title compound was obtained by converting the product into a hydrochloride in a conventional manner.
  • Example 37 The compound of Example 37 was hydrogenated at room temperature and normal pressure in the presence of a palladium carbon catalyst to give the title compound.
  • Example 4 341 mg (0.648 mmol) of the free base of the compound of 8 and 419 mg (4.45 mmol) of phenol in 15 ml of 47% hydrobromic acid were heated under reflux for 9 hours and 30 minutes, then returned to room temperature, and saturated An aqueous solution of sodium hydrogen was added to make the solution basic. to this Ethyl acetate and tetrahydrofuran were added for extraction, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was recrystallized from ethanol to obtain 141 rag of the free base of the title compound. This was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain the title compound.
  • Example 49 To a suspension of 141rag (0.379 mimol) of the compound of 9 in a dichloromethane (20 ml) suspension was added triethylamine (4 m) and acetic anhydride (2 ml) successively under stirring at room temperature, and stirring was continued for 16 hours. After concentration, 30 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was basified by addition of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution with stirring. The precipitate was collected by filtration and washed with water (the obtained solid was ethanol Then, concentrated hydrochloric acid was added thereto while stirring at room temperature, and then methanol and dichloromethane were added, followed by stirring.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Novel fused polycyclic heterocycle derivatives represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof which have an excellent antitumor effect, and a process for producing the same, wherein the ring A represents an optionally substituted monocyclic aromatic ring or a fused bicyclic ring wherein at least one of the rings is an aromatic ring; the ring B represents pyrrole, 4H-1,4-dioxane, 4H-1,4-thiazine or 4(1H)-pyridone; the ring C represents an optionally substituted monocyclic or fused bicyclic aromatic ring; and Y represents -e-f (wherein e represents lower alkylene; and f represents amidino, guanidino, or amino optionally substituted by hydroxy or lower alkyl optionally lower-alkylaminated); excluding a combination wherein the rings A and C are each an optionally substituted monocyclic aromatic ring.

Description

明 糸田  Akira Itoda
縮合多環式へテロ環誘導体 Condensed polycyclic heterocyclic derivatives
A  A
〔発明の分野〕 [Field of the Invention]
本発明は新規な縮合多環式へテロ環誘導体、 その製造法および該化合物を有 効成分とする医薬組成物に関する。  The present invention relates to a novel fused polycyclic heterocyclic derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
〔関連技術〕  [Related technology]
I  I
分子内に環状ィ ミ ドー C O - N - C O—部分を有する縮合多環式へテロ環系 抗腫瘍性物質としては三環系化合物のァモナフィ ド [ 5—ァミノ— 2— [ 2— (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—べンズ [d e] イソキノ リ ン一 1 , 3 ( 2 Η) ージオン] が最もよく知られているが、 これまでに行われた臨床試験 において骨髄毒性が強く、 有効率が低いことが報告されている [Drugs Fut.. J \_, 832 (1992) ] 。 また、 四環系化合物としては、 了モナフィ ドのアミ ノナ フタレン部分をァントラセンに変換することにより前臨床試験での抗腫瘍活性 を上昇させたァゾナフィ ド [ 2— [ 2 ' ― (ジメチルァミ ノ） ェチル] — 1 , 2—ジヒ ドロー 3 H—ジベンズ （d e h) —イソキノ リ ン一 1 , 3—ジオン] が報告されている （W〇 9 2 0 0 2 8 1 ) 。  Condensed polycyclic heterocyclic ring system containing cyclic imido CO-N-CO- moiety in the molecule. As an antitumor substance, tricyclic amonafide [5-amino-2- [2- (dimethylamino)] 1-H—venz [de] isoquinoline-l, 3 (2Η) dione] is the most well-known, but it has been shown to be highly It has been reported to be low [Drugs Fut .. J \ _, 832 (1992)]. In addition, tetracyclic compounds such as azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl], whose antitumor activity in preclinical studies has been increased by converting the aminononaphthalene moiety of the monafide into anthracene. ] — 1, 2-dihydro 3 H—dibenz (deh) —isoquinoline-1,3-dione] has been reported (W〇9202281).
また環状ィ ミ ドに窒素原子をひとつ導入したゥラシル構造を分子内に有する 縮合四環式へテロ環系抗腫瘍性物質としては、 2— [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] ピリ ミ ド [ 5， 6 , 1 — d e ] ァク リ ジン一 1， 3， 7— ト リオン [フアルマコ （Farmaco), 47. 1035 (1992) ] および 2 , 3—ジヒ ドロー 2— [ 2一 （ジメチルァ ミ ノ） ェチル] 一 1 H, 7 H—ナフチリ ジノ [ 3, 2 , 1 一 i j ] キナゾリ ン一 1 , 3 , 7 ( 2 Η ) —トリオン [ジャーナル ' ォブ ' メ デイシナルケミストリ一 （J. Med. Chem. ), 37, 593 ( 1994) ] が報告されて いるが、 いずれも前臨床試験で弱い抗腫瘍活性しか示していない。 そしてこの タイプの縮合五および六環式へテロ環系抗腫瘍性物質についての報告はない。 本発明は、 低毒性で優れた抗腫瘍活性を有する新規化合物または新規縮合五 および六環式へテロ環誘導体の提供を目的とする。 さらに、 該化合物の製造法 および該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。 As condensed tetracyclic heterocyclic antineoplastic substances having a peracil structure in which one nitrogen atom is introduced into a cyclic imid in the molecule, 2- [2- (dimethylamino) ethyl] pyrimido [5 , 6, 1 — de] acridin 1, 3, 7 — trion [Farmaco, 47. 1035 (1992)] and 2, 3-dihydro 2-[21-(dimethylamino) 1H, 7H—Naphthyl dino [3,2,1 1 ij] quinazoline 1, 3,7 (2 Η) —trion [Journal 'ob' Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 37, 593 (1994)] However, all have shown weak antitumor activity in preclinical studies. And there is no report on this type of fused penta- and hexacyclic heterocyclic antitumor substances. An object of the present invention is to provide a novel compound or a novel fused penta- and hexacyclic heterocyclic derivative having low toxicity and excellent antitumor activity. Furthermore, it is another object of the present invention to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
発 明 の 開 示  Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記趣旨に鑑み、 優れた抗腫瘍性物質を求めて鋭意研究を行 つてきた結果、 分子内にウランル構造を有する新規縮合五および六環式へテロ 環化合物が優れた抗腫瘍活性を有し、 かつ低毒性であることを見出し、 本発明 を完成した。  In view of the above, the present inventors have conducted intensive studies in search of an excellent antitumor substance, and as a result, a novel fused penta- and hexacyclic heterocyclic compound having a uranium structure in the molecule has an excellent antitumor property. The present inventors have found that they have tumor activity and have low toxicity, and have completed the present invention.
すなわち、 本発明は一般式 （ I )  That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、 A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式芳香環または少なく と も一方の環が芳香環である二環式縮合環を意味する。 B環は、 ピロール、 4 H - 1 , 4一ォキサジン、 4 H— 1 , 4一チアジンまたは 4 ( 1 H ) —ピリ ドン を意味する。 C環は置換基を有していてもよい、 単環式または縮合二環式芳香 環を意味する。 Yは式一 e— ί (式中、 eは低級アルキレン基を、 ίはアミ ジ ノ基、 グァニジノ基、 または水酸化もしくは低級アルキル了ミ ノ化されたある いはされていない低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基を意味する） で示される基を意味する。 [In the formula, ring A means a monocyclic aromatic ring which may have a substituent, or a bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring. Ring B means pyrrole, 4 H-1,4 monooxazine, 4 H—1,4 monothiazine or 4 (1 H) —pyridone. The ring C means a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring which may have a substituent. Y is a group of the formula e-ί (wherein e is a lower alkylene group, ί is an amidino group, a guanidino group, or a hydroxylated or lower alkylamino group) Or an amino group which may be substituted with a lower alkyl group which is not substituted).
但し、 A環および C環のいずれもが置換基を有していてもよい単環式芳香環 である組合せを除く ] で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩 に関する。  With the proviso that both the ring A and the ring C are monocyclic aromatic rings which may have a substituent.] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、 薬理学上有効な量の上記縮合多環式へテロ環誘導体または薬理学的に 許容されるその塩と、 薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。  Further, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of the above-mentioned condensed polycyclic heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
また、 薬理学上有効な量の上記縮合多環式へテロ環誘導体を患者に投与する ことによって腫瘍を予防または治療する方法に関する。  The present invention also relates to a method for preventing or treating a tumor by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the above fused polycyclic heterocyclic derivative.
上記一般式 （ I ) の A環の定義において、 「単環式芳香環」 とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なく とも 1個を含んでいてもよい芳香族 5ま たは 6員環であり、 「少なく とも一方の環が芳香環である二環式縮合環」 とは、 各々の環が窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なく とも 1個を含んで いてもよい 5〜 8員環であり、 かつ少なく ともそのうちの一方が芳香環である 二環式縮合環である。 当該環上には 1〜3個の置換基があってもよい。  In the definition of the ring A in the above general formula (I), “monocyclic aromatic ring” refers to an aromatic 5 or 6 which may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring '' may mean that each ring may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5 A bicyclic fused ring in which the ring is a to 8-membered ring, at least one of which is an aromatic ring. There may be 1-3 substituents on the ring.
A環に含まれる環としては、 例えばベンゼン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミ ジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 チアブール、 および一部 水素化されていてもよく、 かつ硫黄原子がある場合にはそれが酸化されていて もよい以下の二環式縮合環などを挙げることができ、 これらの環は化学的に可 能な任意の位置で B環と縮合することができる。
Figure imgf000006_0001
Rings included in ring A include, for example, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrol, thiabour, and partially hydrogenated, and when there is a sulfur atom Examples thereof include the following bicyclic fused rings which may be oxidized, and these rings can be condensed with the ring B at any chemically feasible position.
Figure imgf000006_0001
一 s
Figure imgf000007_0001
One s
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
.8fI0/96df/I3d 9m€/96 ΟΛ\ 9 一 .8fI0 / 96df / I3d 9m € / 96 ΟΛ \ 9 one
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
LSPio ariLDd 9 8£/96 OAV 上記環は置換基 1〜 3個を有していてもよく、 置換基が複数個ある場合には- 同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば水酸基、 ォキソ基、 シァノ基、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸化または低級アルキルアミノ化されて いてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低极ァシル基、 低級アルキル 化されていてもよい力ルバモイル基、 低級アルキル化、 低級ァシル化、 ァリー ルスルホニル化あるいは低級アルキルスルホニル化されていてもよいァミ ノ基 などを挙げることができる。 LSPio ariLDd 9 8 £ / 96 OAV The ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a halogen group, a nitro group, a lower alkyl group which may be subjected to hydroxylation or lower alkylamination, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, and a lower alkylation. And a lower alkylated, lower acylated, arylsulfonylated or lower alkylsulfonylated amino group.
C環の意味する 「単環式または縮合二環式芳香環」 とは、 単環式または二環 式の芳香族炭化水素あるいは窒素原子を 1ないし 2個含む芳香族へテロ環であ り、 当該環上には 1〜 3個の置換基があってもよい。  The “monocyclic or condensed bicyclic aromatic ring” represented by the ring C is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms, There may be 1-3 substituents on the ring.
C環に含まれる環としては、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ナ フタレン、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン、 インドール、 キナゾリンなどを挙げるこ とができ、 これらの環は化学的に可能な任意の位置で B環と縮合することがで きる。  Examples of the ring contained in the ring C include benzene, pyridine, pyrimidine, naphthalene, quinoline, isoquinoline, indole, quinazoline and the like. Can be condensed with the B ring at the position.
上記環は置換基 1〜 3個を有していてもよく、 置換基が複数個ある場合には 同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えばハロゲン基、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 低級アルキル化あるいは低級 ァシル化されていてもよいァミノ基などを挙げることができる。  The ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different. Examples of the substituent include a halogen group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, and an amino group which may be lower-alkylated or lower-acylated.
上記一般式 （ I ) において、 A環および C環が有していてもよい置換基なら びに Yの定義中の低級アルキル基としては、 炭素数 1 〜 6の直鎖もしくは分技 状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec —ブチル基、 tert—ブチル基、 n—べ ンチル基 （ァミル基） 、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1 —メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 し 2—ジメチルプロピル基、 n 一へキシル基、 イ ソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2 —メチルペンチル 基、 3 -メチルペンチル基、 1， 1 ジメチルブチル基、 1 . 2—ジメチルブチ ル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 し 3—ジメチルプチル基、 2 , 3—ジメ チルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチル ブチル基、 1 , 1 , 2— トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2— トリメチルプロ ピル基、 1 ーェチルー 1一メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピ ル基などを挙げることができる。 これらのうち好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基などを挙げることができ、 これら のうち、 最も好ましい基としてはメチル基、 ェチル基を挙げることができる。 また、 Y中の eの定義において低級アルキレン基とは、 上記低級アルキル基 から水素 1原子を除いた残基を意味する。 A環および C環が有していてもよい 置換基ならびに Y中の f の定義において、 ァミノ基が 2個の低級アルキル基で 置換されている場合には、 これらのアルキル基が結合して 5または 6員環を形 成してもよい。 In the above general formula (I), the substituent which ring A and ring C may have, and the lower alkyl group in the definition of Y include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group (amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl Group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1.2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3- Dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group And the like. Among these, preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and among them, the most preferred groups include a methyl group and an ethyl group. In the definition of e in Y, the lower alkylene group means a residue obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl group. In the definition of the substituent which ring A and ring C may have, and f in Y, when the amino group is substituted with two lower alkyl groups, these alkyl groups are bonded to each other. Or a 6-membered ring may be formed.
A環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低极アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 n—プロボキシ基、 ィソブロボキシ基、 n—ブトキ シ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低极アルキル基から誘導 される低級アルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好ましい基としては メ トキシ基、 エトキン基を挙げることができる。 またハロゲン原子としてはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。  The lower alkoxy group in the definition of the substituent which the ring A and the ring C may have is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isobromoboxyl group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert group. — Means a lower alkoxy group derived from the above lower alkyl group such as a butoxy group, and among these, the most preferred groups include a methoxy group and an ethoxyquin group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
低級ァシル基としては、 炭素数 1〜6のホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基などが挙げられる。  Examples of the lower acryl group include a formyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a valeryl group.
A環が有していてもよい置換基の定義中のァリ一ルスルホニル化あるいは低 級アルキルスルホニル化されていてもよぃァミノ基としては、 例えば p—トル エンスルホニル化、 メチルスルホニル化、 ェチルスルホニル化されていてもよ ぃァミ ノ基などを意味する。 上記一般式 （ I) で示される縮合多環式へテロ環誘導体は酸と塩を形成する 場合もある。 本発明は化合物 （ I) の塩をも包含する。 酸との塩としては、 た とえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等との無機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマ ル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸などとの有機酸塩を挙げることができる。 In the definition of the substituent which ring A may have, the arylamino group which may be arylsulfonylated or lower alkylsulfonylated includes, for example, p-toluenesulfonylation, methylsulfonylation, It means a phenylamino group which may be ethylsulfonylated. The fused polycyclic heterocyclic derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid in some cases. The present invention also includes a salt of compound (I). Examples of salts with acids include inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., and acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p — Organic acid salts with toluenesulfonic acid and the like.
また、 これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合は それらすべてが含まれることはいうまでもない。 また、 本発明化合物は強い抗 腫瘍活性を示すが、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けて 抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。 またさらに、 本発明は生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含す る。  Needless to say, not only hydrates of these compounds but also optical isomers if they exist. In addition, the compounds of the present invention exhibit strong antitumor activity, but also include compounds that exhibit antitumor activity by metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo. Furthermore, the present invention also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in vivo to produce the compound of the present invention.
本発明化合物 （ I) は種々の方法によって製造することができるが、 それら のうち代表的な方法を示せば以下の通りである。  The compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Representative methods among them are as follows.
1 ) —般式 （Π)  1) — General formula (Π)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
画一 e— fa  E-fa
(式中、 A a環および C a環は各々保護されていてもよい A環および C環を 意味し、 Ba環は 4H- 1, 4—ォキサジン， 4H— 1, 4一チアジン， 4 ( 1 H) —ピリ ドンまたはピロールを意味する。 ί aは保護されていてもよい ίを意味する。 eは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物と一般式（III) (In the formula, the A a ring and the C a ring mean an optionally protected A ring and a C ring, respectively, and the Ba ring represents 4H-1,4-oxazine, 4H-1,4-monothiazine, 4 (1 H) — represents pyridone or pyrrole, ί a represents optionally protected e, e represents the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula (III)
D-C-E (III) D-C-E (III)
II  II
〇 (式中、 Dおよび Eは同一または異なって脱離基を意味する） で表わされる 化合物を反応させることにより製造することができる。 〇 (Wherein, D and E are the same or different and each represent a leaving group).
本反応は一般に、 例えばジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサンなどの非プロ トン性の溶媒に化合物 （II) を溶解し、 次に 2〜3当量の 水素化ナトリウムを加えた後、 化合物 （III ) を加えることにより行われる。 化合物 （III)としては、 例えば、 ホスゲン、 クロ口炭酸ェチル、 N, N' — カルボ二ルジィミダブールなどを挙げることができる。 反応は通常一 50〜 0 ての温度範囲で行われる。  This reaction is generally carried out by dissolving compound (II) in a nonprotonic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dioxane, and then adding 2 to 3 equivalents of sodium hydride. (III). As the compound (III), for example, phosgene, ethyl ethyl carbonate, N, N'-carbonidimidabour and the like can be mentioned. The reaction is usually carried out in a temperature range from 150 to 0.
得られた生成物において、 アミノ基、 水酸基などが保護されている場合には、 酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、 目的 とする化合物 （ I) を得ることが可能である。  If the obtained product is protected with amino group, hydroxyl group, etc., the target compound (I) can be obtained by performing ordinary deprotection methods such as acid treatment, alkali treatment, and catalytic reduction. Is possible.
2) 一般式 (IV) 2) General formula (IV)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(式中、 Ab環は、 低級ァシル基またはォキソ基を有し、 他に保護されたま たは保護されていない置換基を有していてもよい、 少なく とも一方の環が芳香 環である二環式縮合環を意味する。 Bb環はピロール， 4H— 1, 4一ォキサ ジンまたは 4H— 1， 4 -チアジンを意味する。 C b環は保護されたまたは保 護されていない置換基を有していてもよい単環式芳香環を意味する。 Yは前記 と同じ意味を示す） で表わされる化合物をカルボニル基の還元剤と反応させる ことにより製造することができる。 還元には、 一般に用いられるカルボニル基の還元法を使用することができる が、 好ましい例としては、 パラジウム一炭素などを触媒とした接触還元やボラ ンーピリジンコンプレックス、 シ了ノ水素化ほう素ナトリウムなどによる還元 を挙げることができる。 (In the formula, the Ab ring has a lower acyl group or an oxo group, and may have another protected or unprotected substituent. At least one ring is an aromatic ring. Bb ring means pyrrole, 4H-1,4-oxazine or 4H-1,4-thiazine Cb ring has a protected or unprotected substituent. Y represents the same meaning as described above), and is reacted with a reducing agent for a carbonyl group. For the reduction, a commonly used carbonyl group reduction method can be used. Preferred examples thereof include catalytic reduction using a catalyst such as palladium-carbon, borane-pyridine complex, and sodium borohydride. Reduction.
次に、 本発明に用いられる原料化合物 （I I) を製造する方法について説明す る。 原料化合物 （I I) には公知化合物および新規化合物が含まれる。 新規化合 物の場合、 既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、 ま たは、 それらを組み合わせることにより製造することが可能である。  Next, a method for producing the starting compound (II) used in the present invention will be described. The starting compound (II) includes known compounds and novel compounds. In the case of a new compound, it can be produced by applying a known method for synthesizing a known compound or by combining them.
製造法 1 Manufacturing method 1
脱水素
Figure imgf000013_0001
Dehydrogenation
Figure imgf000013_0001
H2N- e- fa H 2 N- e- fa
(VI)  (VI)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
( X ) (I la)  (X) (I la)
(式中、 A c環は、 置換基を有していてもよい、 芳香環ではない単環または -方あるいは両方の環が芳香環ではない二環式縮合環を意味する。 A d環は A c環中の一部または全部が脱水素された環を意味する。 C a環、 eおよび f a は前記と同じ意味を示す。 ） (In the formula, the ring A c means a monocyclic ring which may have a substituent, is not an aromatic ring, or a bicyclic fused ring in which one or both of the rings are not aromatic rings. A c means a partially or completely dehydrogenated ring. The C a ring, e and fa have the same meaning as described above. )
一般式 （IX) で表わされる化合物はフイシヤー （Fischer)のイン ドール合成 法、 ボルシェ （Borsche)のテトラヒ ドロカルバブール合成法 [オーガニック · シンセシス （Org . Syn. ) l , 884 (1963) ] などを応用することにより製造 することができる。 即ち、 一般式 （VI I ) で表わされる環式ケトンと一般式 Compounds represented by the general formula (IX) include Fischer's indole synthesis method and Borsche's tetrahydrocarbabul synthesis method [Org. Syn. L, 884 (1963)]. It can be manufactured by applying. That is, the cyclic ketone represented by the general formula (VI I)
(VI I I) で表わされる 0—ヒドラジノ芳香族カルボン酸を例えば酢酸中または ギ酸中あるいは塩酸、 硫酸、 塩化亜鉛などの酸触媒存在下エタノールなどの中 性溶媒中加熱することにより製造することができる。 化合物 （IX) において、 A c環が、 置換基を有していてもよい、 一方の環のみが芳香環である二環式縮 合環である場合には、 そのまま一般式 （VI) で表わされる化合物と縮合させる ことにより、 目的とする化合物 （I l a ) を製造することが可能である。 化合物It can be produced by heating the 0-hydrazino aromatic carboxylic acid represented by (VI II) in, for example, acetic acid or formic acid, or in a neutral solvent such as ethanol in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or zinc chloride. . In the compound (IX), when the A ring is an optionally substituted bicyclic fused ring in which only one ring is an aromatic ring, the ring is represented by the general formula (VI) as it is. The desired compound (I la) can be produced by condensation with the compound to be obtained. Compound
( X) は、 化合物 （IX) 中の芳香環ではない環を脱水素剤により一部または全 部脱水素することにより製造することができる。 脱水素剤としては、 例えば 2 , 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノン， クロラニル， パラ ジゥム一炭素などを挙げることができる。 反応は通常室温または加熱下で行わ れる。 A c環が、 両方の環とも芳香環ではない二環式縮合環の場合には、 試薬 の種類、 量、 反応条件等を適切に選ぶことにより一方の環のみを選択的に脱水 素することも可能である。 目的とする化合物 U l a ) はこのようにして得られ た化合物 （X ) と化合物 （VI) を縮合させることにより製造することができる。 縮合法としては、 例えば酸クロリ ド法、 活性エステル法、 混合酸無水物法や縮 合剤として 1 , 3—ジンクロへキシルカルポジイ ミ ド、 N, N ' 一カルボニル ジィ ミダブール、 ジフエニルホスホリルアジドを用いる方法などがある。 製造法 2 (X) can be produced by partially or completely dehydrogenating a non-aromatic ring in compound (IX) with a dehydrogenating agent. Examples of the dehydrogenating agent include 2,3-dichloro-5,6-dicyanone-1,4-benzoquinone, chloranil, and palladium monocarbon. The reaction is usually performed at room temperature or under heating. If the Ac ring is a bicyclic fused ring in which both rings are not aromatic rings, only one of the rings should be selectively dehydrated by appropriately selecting the type, amount, and reaction conditions of the reagents. Is also possible. The target compound U la) can be produced by condensing the compound (X) thus obtained with the compound (VI). Examples of the condensation method include an acid chloride method, an active ester method, a mixed acid anhydride method, and 1,3-zinclohexyl carpoimide, N, N'-carbonyldimidabour, and diphenylphosphoryl azide as condensing agents. There are methods. Manufacturing method 2
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
(式中、 Ae環は、 置換基を有していてもよい、 単環式芳香環または少なくと も置換基一 G - Hを有する環が芳香環である二環式縮合環を意味する。 Gは酸 素原子または硫黄原子を意味する。 Kおよび Lは脱離基を意味し、 Rは低級ァ ルキル基を意味する。 Ca環、 eおよび f aは前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 （XIII) で表わされる化合物は一般式 （XI) の化合物と一般式 （XII) の化合物を反応させることにより製造することができる。 化合物 （XII)中の脱 離基 Kの好ましい例としてはニトロ基を、 Lの好ましい例としてはハロゲン原 子を挙げることができる。 反応はトリェチルァミン、 酢酸ナトリウム、 水酸化 ナトリゥ厶などの塩基存在下または非存在下加熱することにより行うことがで きる。 目的とする化合物 （Ub) は、 化合物 （ΧΠΙ) のエステルをアルカ リ加 水分解により化合物 （XIV ) に導き、 これを製造法 （ I ) と同様にして化合物 (VI ) と縮合させることにより製造することができる。 (In the formula, the Ae ring means a monocyclic aromatic ring which may have a substituent, or a bicyclic fused ring in which a ring having at least one substituent GH is an aromatic ring. G represents an oxygen atom or a sulfur atom, K and L represent a leaving group, R represents a lower alkyl group, a Ca ring, e and fa have the same meanings as described above.) General formula The compound represented by the formula (XIII) can be produced by reacting the compound of the formula (XI) with the compound of the formula (XII). Preferred examples of the leaving group K in compound (XII) include a nitro group, and preferred examples of L include a halogen atom. The reaction can be carried out by heating in the presence or absence of a base such as triethylamine, sodium acetate, and sodium hydroxide. The desired compound (Ub) is obtained by adding the ester of compound (ΧΠΙ) The compound (XIV) can be produced by subjecting the compound to the compound (XIV) by hydrolysis and condensing it with the compound (VI) in the same manner as in the production method (I).
本発明化合物を医薬として使用する場合は、 経口もしくは非経口的に投与さ れる。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によつ て異なり特に限定されないが、 通常成人 1 日あたり l〜3000mg、 好ましくは約 10〜2000mg、 さらに好ましくは 20〜1000ragでありこれを通常 1 日 1〜3回に分 けて投与する。  When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally. The dosage depends on the severity of symptoms, age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. However, it is usually 1 to 3000 mg, preferably about 10 to 2000 mg, more preferably 20 to 1000 rag per adult day, which is usually administered once to three times a day.
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆 錠剤、 顆粒剤、 紬粒剤、 散剤、 カブセル剤等とする。  When preparing an oral solid preparation, excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets, coated tablets, Granules, pongee granules, powders, capsules, etc.
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビニ ルアルコール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロ キシブ口ピルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルメチルセルロース等が、 滑沢剤 としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤と しては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これ らの锭剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティング することは勿論差し支えない。  Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.Binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, and hydroxypropyl pills. Cellulose, hydroxymethyl propylmethylcellulose, etc., as lubricants, for example, magnesium stearate, talc, silica, etc., as coloring agents, those which are permitted to be added to pharmaceuticals, as flavoring agents For cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used. These preparations and granules can be of course coated with sugar coating, gelatin coating and other appropriate coatings if necessary.
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に PH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮 下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常法により凍結乾燥物とするこ ともある。  When preparing an injection, if necessary, add a pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizer, stabilizing agent, isotonic agent, preservative, etc. Subcutaneous, intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be freeze-dried by a conventional method.
懸濁化剤としては、 例えばメチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロキ シェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキンメチルセル口 ースナトリウム、 ボリォキシエチレンソルビ夕ンモノラウレートなどを挙げる ことができる。 Examples of suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, and hydroxy. Examples thereof include: cetyl cellulose, gum arabic, powdered tragacanth, sodium carboquine methylcellulose, and boroxyethylene sorbitan monolaurate.
溶解補助剤としては、 例えばボリォキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルべ 一ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。 また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム等 を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレブール、 クロ口クレゾ一ルなどを挙げ ることができる。  Examples of the solubilizing agent include boroxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester. Examples of the stabilizing agent include sodium sulfite and sodium metasulfite, and examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, crebole, and closole cresol. Can be.
次に本発明化合物の効果を記述するための薬理実験例を示す。  Next, pharmacological experimental examples for describing the effect of the compound of the present invention will be described.
実験例 1 P388細胞 （マウス白血病細胞） に対する in vitro抗腫瘍試験 Experimental Example 1 In vitro antitumor test on P388 cells (mouse leukemia cells)
10%牛胎児血清、 ペニシリ ン （100単位 Zml) 、 ストレプトマイシン （100 g /ml) 、 メルカブトエタノール （5 X10~5M) およびピルビン酸ナトリウ ム （ ImM) を含む RPMI1640培地 （三光純薬） に浮遊させた P388細胞を 96穴 U 底マイクロプレー卜の各穴に 1.25X 103 個 （0.1ml)ずつ播種し、 5 %炭酸ガス 含有の培養器中 37でで 1日培養した。 10% fetal calf serum, penicillin (100 units ZML), streptomycin (100 g / ml), Mel helmet ethanol (5 X10 ~ 5 M) and RPMI1640 medium containing pyruvic acid sodium (ImM) (Sanko Junyaku) The suspended P388 cells were seeded in each well of a 96-well U-bottom microplate at 1.25 × 10 3 cells (0.1 ml), and cultured for 1 day in 37 in an incubator containing 5% carbon dioxide.
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて 10_2Μの濃度に溶解し、 10%牛胎 児血清一 RPMI1640培養液で 10_4Μあるいは 10_5Μの濃度まで希釈した。 これを 最高濃度として 10%牛胎児血清一 RPMU640培養液にて 3倍系列希釈を行った。 これを先に述べた Ρ388細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、 5 %炭 酸ガス含有培養器中 37°Cで 3日間培養した。 The present compound was dissolved in a concentration of 10_ 2 Micromax in dimethyl sulfoxide and diluted to a concentration of 10_ 4 Micromax or 10_ 5 Micromax with 10% fetal calf serum one RPMI1640 culture. Using this as the highest concentration, a 3-fold serial dilution was performed with 10% fetal calf serum-RPM640 culture solution. This was added in an amount of 0.1 ml to each well of the 388 cell culture plate described above, and cultured at 37 ° C. for 3 days in a culture vessel containing 5% carbon dioxide.
培養後、 MTT [ 3 - (4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 2, 5 —ジフヱニルテトラゾリゥ厶ブロミ ド] 溶液 （3.3 mg/ml) を 0.05mlずつ各穴 に加え、 さらに 2時間培養した。 マイクロプレー トを遠心し、 各穴から上清を 吸引除去後、 生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、 マ イクロブレートリーダーで 540nm における吸光度を測定し、 生細胞数の指標と した。 以下の式より抑制率を算出し、 50%抑制する被検化合物の濃度 （ I C50) を求めた。 After the culture, add 0.05 ml of MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -1,2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml) to each well. The cells were further cultured for 2 hours. Centrifuge the microplate and remove the supernatant from each well. After removal by suction, the produced formazan was dissolved in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide, and the absorbance at 540 nm was measured with a microblate reader to use as an indicator of the number of living cells. The inhibition rate was calculated from the following formula, and the concentration (IC 50 ) of the test compound that inhibited by 50% was determined.
C-T C-T
抑制率 （％) = 1 00  Suppression rate (%) = 100
C  C
T：被検化合物を添加した穴の吸光度 T: Absorbance of the well to which the test compound was added
C ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度  C: Absorbance of the well where no test compound was added
得られた I C5。値を表 1に示す。 IC 5 obtained. The values are shown in Table 1.
表 1 : P 388細胞に対する in vitro抗腫瘍試験 50^^ u¾ 、夹 5S i 50Ψ^Table 1: In vitro antitumor test on P388 cells 50 ^^ u 夹, S5S i 50Ψ ^
1 0.29 3l 0.1 11 0.29 3l 0.1 1
2 0.070 32 0.41 j Λ no A U.U562 0.070 32 0.41 j Λ no A U.U56
A A
U.*t J j ■3 <  U. * t J j 3 <
J J  J J
-if.  -if.
0 U.U 1 1 JO  0 U.U 1 1 JO
7 U.U31 "7 U.38 7 U.U31 "7 U.38
8 0.34 38 0.1 18 0.34 38 0.1 1
9 0.0067 39 0.00779 0.0067 39 0.0077
10 0.0085 40 0.2210 0.0085 40 0.22
1 1 0.042 41 0.321 1 0.042 41 0.32
12 0.062 42 0.04912 0.062 42 0.049
14 0.074 43 0.06614 0.074 43 0.066
15 0.14 44 0.3615 0.14 44 0.36
16 0.1 1 45 0.1616 0.1 1 45 0.16
17 0.034 46 0.07717 0.034 46 0.077
18 0.076 47 0.2518 0.076 47 0.25
19 0.22 48 0.3519 0.22 48 0.35
20 0.57 49 0.03020 0.57 49 0.030
22 0.29 50 0.007122 0.29 50 0.0071
23 0.081 51 0.2923 0.081 51 0.29
24 0.32 52 0.1524 0.32 52 0.15
25 0.028 53 0.3025 0.028 53 0.30
26 0.23 54 0.08026 0.23 54 0.080
27 0.49 55 0.01 127 0.49 55 0.01 1
28 0.070 56 0.01528 0.070 56 0.015
29 0.071 57 0.03129 0.071 57 0.031
30 0.032 58 0.155 30 0.032 58 0.155
一 1 実験例 2 M5076 (マウス細網肉腫） に対する in vivo 抗腫瘍試験 One one Experimental Example 2 In vivo antitumor test against M5076 (mouse reticulum sarcoma)
BDF1マウス （ 6〜7週齢、 雠） の体側皮下に lxlO6 個の M5076を移植した。 本発明化合物を 5%ブドウ糖液に溶解し、 移植した翌日以降に各スケジュールに より 1 日 1回腹腔内投与した。 対照群には^ブドウ糖液を投与した。 対照群は 一群 1 0匹、 薬剤投与群は一群 5匹で実験を行った。 BDF1 mice (6-7 weeks old,雠) were implanted with lxlO 6 pieces of the M5076 to the side subcutaneously. The compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution, and administered intraperitoneally once a day according to each schedule from the day after transplantation. The control group received ^ glucose solution. The control group was 10 animals per group, and the drug administration group was 5 animals per group.
移植後 2 1 日目に腫瘪を摘出し、 腫瘪重量を測定した。 対照群に対する薬剤 投与群の腫瘍増加抑制率を下記式より求めた。  On day 21 after transplantation, the tumor was excised and the tumor weight was measured. The tumor growth inhibition rate of the drug administration group relative to the control group was determined by the following formula.
C - T C-T
抑制率 （ ） = X 1 0 0  Suppression rate () = X 100
C  C
T ：被検化合物投与群の平均腫瘪重量 T: Average tumor weight of test compound administration group
C ：対照群の平均腫瘍重量  C: average tumor weight of control group
実験結果を表 2に示す。 表 2： M 5076に対する in vivo抗腫瘍試験 化合物 投与量 投与日 増殖抑制率 判定日 （2 1日目） (実施例番号） (mg/kg/曰） (移植後日数） (%) における生存率 Table 2 shows the experimental results. Table 2: In vivo antitumor test for M 5076 Compound Dose Administration day Growth inhibition rate Judgment day (Day 21) (Example number) (mg / kg / say) (Day after transplantation) (%) Survival rate
1 50 dl ,2,3,4 95.2 100  1 50 dl, 2,3,4 95.2 100
2 25 d9 91.4 100  2 25 d9 91.4 100
3 25 d9 90.0 100  3 25 d9 90.0 100
25 d9 89.2 100  25 d9 89.2 100
4  Four
12.5 dl ,8,15 100 100  12.5 dl, 8,15 100 100
8 30 dl，8,15 99.9 100  8 30 dl, 8,15 99.9 100
12 50 dl ,2,3,4 93.9 100 12 50 dl, 2,3,4 93.9 100
20 12.5 d l ,2,3,4 70.8 10020 12.5 d l, 2,3,4 70.8 100
26 50 d l ,2,3,4 97.4 10026 50 d l, 2,3,4 97.4 100
33 50 d9 74.9 10033 50 d9 74.9 100
35 25 d9 78.7 10035 25 d9 78.7 100
52 50 d l ,2,3,4 70.6 100 実験例 3 MX-1 (ヒ ト乳癌） に対する in vivo 抗腫瘍試験 52 50 dl, 2,3,4 70.6 100 Experimental Example 3 In vivo antitumor test against MX-1 (human breast cancer)
ヌードマウス （BAL BZC， nu/nu 6〜7週齢、 雌） の体側皮下に 1隱 3 程度の MX-1腫瘍片を移植した。 移植後 50画3 の腫瘍体積になる約 1 0日後よ り本発明化合物を 5%ブドウ糖液に溶解し、 各スケジュールにより 1 日 1回腹腔 内投与した。 対照群には 5 ブドウ糖液を投与した。 対照群は一群 1 0匹、 薬剤 投与群は一群 5匹で実験を行った。 A nude mouse (BAL BZC, nu / nu 6-7 weeks old, female) was subcutaneously subcutaneously implanted with approximately 1 to 3 MX-1 tumor pieces. The compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution about 10 days after the transplantation to reach the tumor volume of 50 fractions 3 , and intraperitoneally administered once a day according to each schedule. The control group received 5 glucose solutions. The experiment was performed with 10 animals per group as the control group and 5 animals per group as the drug administration group.
薬剤投与開始後 2 2日目に腫瘪を摘出し、 腫瘍重量を測定した。 対照群に対 する薬剤投与群の腫瘍増加抑制率を下記式より求めた。  On day 22 after the start of drug administration, tumors were excised and the tumor weight was measured. The tumor growth inhibition rate of the drug-administered group relative to the control group was determined by the following formula.
C-T C-T
抑制率 （ ） = X 1 0 0  Suppression rate () = X 100
C  C
T ：被検化合物投与群の平均腫瘪重量 T: Average tumor weight of test compound administration group
C ：対照群の平均腫瘍重量  C: average tumor weight of control group
実験結果を表 3に示す。 表 3： MX-1に対する in vivo抗腫瘍試験 化合物 投与量 投与 増殖抑制率 判定日 （2 2曰目）Table 3 shows the experimental results. Table 3: In vivo antitumor test against MX-1 Compound Dose Administration Growth inhibition rate Judgment date (22nd statement)
(実施例番号） （mg/k 日） スケジュール （％) における生存率 (Example number) (mg / k day) Survival rate in schedule (%)
1 25 q4d X 4 48.0 100 2 25 q7dx3 63.3 100 3 20 q7dx3 55.7 100 4 15 q7d x 3 98.4 100  1 25 q4d X 4 48.0 100 2 25 q7dx3 63.3 100 3 20 q7dx3 55.7 100 4 15 q7d x 3 98.4 100
15 q7d x 3 73.2 100  15 q7d x 3 73.2 100
8 25 q7d x 3 94.0 100 8 25 q7d x 3 94.0 100
10 10 q7d x 3 59.7 100 11 30 q7d x 3 82.5 100 以上の実験結果から明らかなように本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を有し. 抗腫瘍剤として有用である。 10 10 q7d x 3 59.7 100 11 30 q7d x 3 82.5 100 As is clear from the above experimental results, the compound of the present invention has an excellent antitumor effect. It is useful as an antitumor agent.
〔実 施 例〕  〔Example〕
次に本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代 表的化合物についての実施例を挙げるが、 本発明がこれらのみに限定されるも のではない。  Next, Production Examples showing the production of the starting compounds of the compounds of the present invention and Examples of typical compounds of the compounds of the present invention will be given, but the present invention is not limited thereto.
製造例 1 Production Example 1
5 , 6—ジヒドロ - 7 H—べンゾ [ c ] カルバゾールー 8—力ルボン酸  5, 6-dihydro-7H-benzo [c] carbazole-8-carboxylic acid
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
2 —ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 7. 05g (37. 4ミ リモル） の酢酸 40ml懸濁液に 80。Cで /S —テトラロン 5. 00g (34. 2ミ リモル） の酢酸 10ml溶液を滴下し、 3時 間 45分加熱還流した。 室温にもどして水を加え、 生じた沈澱を濾取、 水洗、 乾 燥後、 エタノールから再結晶し、 表題化合物 5. 2gを得た。 2—Hydrazinobenzoic acid hydrochloride 80 in a 40 ml suspension of 7.05 g (37.4 mimol) of acetic acid. In C, a solution of 5.00 g (34.2 mimol) of / S-tetralone in 10 ml of acetic acid was added dropwise, and the mixture was refluxed for 3 hours and 45 minutes. After returning to room temperature, water was added, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, dried, and recrystallized from ethanol to give 5.2 g of the title compound.
】H-NMR(DMS0-d6 ) δ (ppm) : 2. 91 -3. 06(m, 4H). 7. 03(t. J=7. 6Hz. 1H). 7. 17(t. J= 7. 6Hz, 1H), 7. 20-7. 27(m. 2H), 7. 72(d, J=7. 6Hz, 1H), 7. 76(d, J=7. 6Hz. 1H). 8. 19 (d. J=7. 6Hz, lH). 11. 29(s. 1H) H-NMR (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 2.91 -3. 06 (m, 4H). 7.03 (t. J = 7.6 Hz. 1H). 7. 17 (t. J) = 7.6Hz, 1H), 7.20-7.27 (m.2H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6Hz.1H) 8.19 (d.J = 7.6Hz, lH). 11.29 (s.1H)
製造例 2 Production Example 2
7 H—べンゾ [ c ] 力ルバブ一ルー 8—力ルボン酸
Figure imgf000023_0001
7 H—Venzo [c] Power Rubibu 8—Power Rubonic Acid
Figure imgf000023_0001
製造例 1の化合物 2.97g (11.3ミ リモル） のベンゼン 200ml懸濁液に室温で 2， 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1 , 4一べンゾキノン 3.29g (14.3ミ リモル） を加え、 50分間攪拌した。 さらに 3時間 20分加熱還流後、 室温にもど して析出物を滤取、 エタノールから再結晶し、 表題化合物 2.76gを得た。To a suspension of 2.97 g (11.3 mimol) of the compound of Production Example 1 in 200 ml of benzene was added 3.29 g (14.3 mimol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano 1,4-benzoquinone at room temperature and stirred for 50 minutes. did. After further heating under reflux for 3 hours and 20 minutes, the temperature was returned to room temperature, and the precipitate was collected and recrystallized from ethanol to obtain 2.76 g of the title compound.
Figure imgf000023_0002
δ (ppm) ； 7.39(t. J=7.3Hz, IH), 7.48(t, J=7.3Hz. IH), 7.70 (t, J=7.3Hz. IH), 7.93(d. J=8.7Hz. IH), 8.00-8.07(m, 3H), 8.79(d. J=7.3Hz. IH). 8.87(d. J=7.3Hz. IH).11.82(s. IH), 13.22(br-s. IH)
Figure imgf000023_0002
δ (ppm); 7.39 (t. J = 7.3 Hz, IH), 7.48 (t, J = 7.3 Hz. IH), 7.70 (t, J = 7.3 Hz. IH), 7.93 (d. J = 8.7 Hz. IH), 8.00-8.07 (m, 3H), 8.79 (d.J = 7.3Hz.IH). 8.87 (d.J = 7.3Hz.IH) .11.82 (s.IH), 13.22 (br-s.IH )
製造例 3 Production Example 3
N- [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 7 H—べンゾ [ c ] 力ルバゾール 一 8一カルボキサミ ド  N- [2- (dimethylamino) ethyl] 17H-benzo [c] carbazole 18-carboxamide
Figure imgf000023_0003
製造例 2の化合物 1.89g (7.25 ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 60ml溶液 に室温で N, N' —カルボニルジイ ミダブール 2.52g (15.5 ミ リモル） を加え た。 45分間攪拌後、 N, N-ジメチルエチレンジァミ ン 5.0ml (45.5 ミ リモル） I z -
Figure imgf000023_0003
To a solution of 1.89 g (7.25 mmol) of the compound of Production Example 2 in 60 ml of dimethylformamide was added 2.52 g (15.5 mmol) of N, N'-carbonyldiimidavour at room temperature. After stirring for 45 minutes, N, N-dimethylethylenediamine 5.0 ml (45.5 mmol) I z-
(HI 'S)IO 'Z\ '(HI 'ZH9 'i.=f 'P) 16 *8 '(Ηΐ "ZH8'8=f 'P) 8·8'(ΗΙ 'ΖΗ6·ΐ=Γ'Ρ) 61 ·8 '(HI 'ZH8 ·8 '6 Ί=Γ 'ΡΡ)8ΐ ·8 '(ΗΙ 'ΖΗΙ ·6=Γ 'Ρ)Μ ·8 '(Ηΐ 'ΖΗΐ '6=Γ 'Ρ) II ·8 '(Ηΐ 'ZH9 "Z=f ·8 '(HI 'ZH9 Ά=Γ ) ' '（HS '^ZL 'Ζ： C g (9P-OSWa)aW -Ht ^ 。 つ ffl瞬 ^l?© ー τ ?マ ψαα^; κ ^Ζ^^ΰΆ^^ つ ¾#0S遛翻
Figure imgf000024_0001
(HI 'S) IO' Z \ '(HI' ZH9 'i. = F' P) 16 * 8 '(Ηΐ "ZH8'8 = f' P) 8.8 '(ΗΙ' ΖΗ6ΐ = Γ ' Ρ) 61 88 '(HI' ZH8 88 '6 Ί = Γ' ΡΡ) 8ΐ8 '(ΗΙ' ΖΗΙ 66 = Γ 'Ρ) Μ8' (Ηΐ 'ΖΗΐ' 6 = Γ 'Ρ) II · 8 '(Ηΐ' ZH9 "Z = f · 8 '(HI' ZH9 Ά = Γ) '' (HS '^ ZL' Ζ: C g ( 9 P-OSWa) aW -Ht ^. l? © ー τ? ma ψαα ^; κ ^ Ζ ^^ ΰΆ ^^ tsu ¾ # 0S 遛 翻
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
3。0 :)^¾¾I«i00S ベ aa © ^ 8S) 3rSマ K丄 3.0:) ^ ¾¾I «i00S be aa © ^ 8S) 3rS Ma K 丄
Figure imgf000024_0003
翊べ - 8一^一/ , [ 0 ] . v - H ー 斗丄ー 8
Figure imgf000024_0003
Ikibe-8 one ^ one /, [0]. V-H-Doo-8
(ΗΓδ-ας)^6·0Γ(ΗΓΖΗ(ΗΓδ-ας) ^ 6 · 0Γ (ΗΓΖΗ
Z *8=f 'P) '8'(ΗΙ 'ZH9 'Z=f 'Ρ)69 ·8 '(HI 'm "8=f 'P) 10 '8 '(HI 'ZHO '6=f *P)68 Ί '(H8 ' ' -99 Ί '(HI '«i)09 ' Ί '(HI 'ZH *Z=f Ό88 Ί '(HI 4s-jq)9I Ί '(H 'ZH丄 -9=f 'b)S9 *S '(H3 'm '9=f '1)09 'Z '(H9 'S)8S 'Z： (mdd) ρ (9p-0SWa)aWN-H, Z * 8 = f 'P)' 8 '(ΗΙ' ZH9 'Z = f' Ρ) 698 '(HI' m "8 = f 'P) 10' 8 '(HI' ZHO '6 = f * P) 68 Ί '(H8''-99Ί' (HI '«i) 09' Ί '(HI' ZH * Z = f Ό88 Ί '(HI 4 s-jq) 9I Ί' (H 'ZH 丄- 9 = f 'b) S9 * S' (H3 'm' 9 = f '1) 09' Z '(H9' S) 8S 'Z: (mdd) ρ ( 9 p-0SWa) aWN-H,
^Lf -z^^ ^m^ m、¾翁 ¾ マ 璨驄 。^つ 氺 ¾^¾ ^ Lf -z ^^ ^ m ^ m, ¾ ¾ ¾ 璨 驄. ^^ ¾ ¾ ^ ¾
LSPlQI96d£ILDd 9PPS£/96 O/A. 3—ァセチルー N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 7H—べンゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド LSPlQI96d £ ILDd 9PPS £ / 96 O / A. 3-Acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] 1 7H-Venzo [c] carbazole-8-carboxamide
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
製造例 4の化合物 247mg (0.815 ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 7ml溶 液に N, N' —カルボニルジイミダブール 291mg (1.80ミ リモル） を氷冷下加 え、 室温にもどして約 2時間攪拌した。 これに氷冷下 N, N—ジメチルェチレ ンジァミ ン 0.45ml (4.1 ミ リモル） を加え、 室温にもどして約 12時間攙拌した。 水とクロ口ホルムを加えて抽出、 有機層を分取、 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 140mg を得た。 To a solution of 247 mg (0.815 mmol) of the compound of Production Example 4 in 7 ml of dimethylformamide was added 291 mg (1.80 mmol) of N, N'-carbonyldiimidabule under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for about 2 hours. did. 0.45 ml (4.1 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for about 12 hours. Water and chloroform were added for extraction, the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (140 mg).
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.29(s.6H).2.53-2.61 (in.2H).2.74(s, 3H), 3.52(q. J=5.9Hz.2H), 7.43(t. J=7.1Hz. IH), 7.97(d, J=7.1Hz, IH), 8.10(d. J=8.7Hz. IH), 8.14(d, J=8.7Hz. IH), 8.20(dd. J=l.8.8.5Hz. IH), 8.72(t, J=5.9Hz, IH).8.79-8, 83 (m.2H).8.88(d. J=8.5Hz. IH).12.17(s. IH)  'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.29 (s.6H) .2.53-2.61 (in.2H) .2.74 (s, 3H), 3.52 (q.J = 5.9Hz.2H), 7.43 (t J = 7.1Hz. IH), 7.97 (d, J = 7.1Hz, IH), 8.10 (d. J = 8.7Hz. IH), 8.14 (d, J = 8.7Hz. IH), 8.20 (dd. J = l.8.8.5Hz.IH), 8.72 (t, J = 5.9Hz, IH) .8.79-8, 83 (m.2H) .8.88 (d.J = 8.5Hz.IH) .12.17 (s.IH )
製造例 6 Production Example 6
3, 4， 5 , 8—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1. 6 (2Η， 7Η) —ジオン  3,4,5,8—Tetrahydronaphine 11.6 (2Η, 7Η) —dione
Figure imgf000025_0002
1， 2, 3， 4, 5, 8—へキサヒ ドロー 1一ォキソ一 6—メ トキシナフタ レン 6.8g (38.2ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン 50mlに溶解し、 1 N塩酸 5 ml を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 n—へキサンと酢酸ェチルの混液 （ 1 : 1 ) 少量を加え、 ドライアイス一エーテル浴で冷却した。 生じた沈澱を濾取、 n— へキサン少量で洗浄し、 表題化合物 4.8gを得た。
Figure imgf000025_0002
6.8 g (38.2 mimol) of 1,2,3,4,5,8-hexahydro 1-oxo-16-methoxynaphthalene was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 5 ml of 1N hydrochloric acid was added. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate was added, washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentration, a small amount of a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) was added, and the mixture was cooled in a dry ice / ether bath. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of n-hexane to obtain 4.8 g of the title compound.
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.01-2.11 (m.2H), 2.30-2.37(πι.2Η).2.45-2.51 (m. 4Η), 2.68-2.76(m, 2H).3.05(s, 2H)  'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 2.01-2.11 (m.2H), 2.30-2.37 (πι.2Η) .2.45-2.51 (m.4Η), 2.68-2.76 (m, 2H) .3.05 (s, 2H)
製造例 7 Production Example 7
4一ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 7H—べンゾ [c] カルバゾ 一ルー 8—力ルボン酸  4 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro 7H-Venzo [c] carbazo 1-ru 8-Rubonic acid
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩 5.4g (28.6ミ リモル） と塩化亜鉛 4.7g (34.3 ミ リモル） を氷酢酸 300ral中に加えた。 約 85°Cで攪拌下、 製造例 6の化合物 4.7g (28.6ミ リモル） を約 5分かけて加えた。 同温度で約 2時間攪拌後、 室温 にもどして沈澱を濾取した。 濾液を濃縮後、 水を加えて生じた沈澱を濾取した これらの沈澱を合わせて乾燥後、 ジメチルホルムアミ ド約 500mlに溶解した。 室温攪拌下、 2， 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノン 6.5g (28.6ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 20ml溶液を加え、 約 30分間攪拌し た。 濃縮後、 エタノール約 50mlを加え、 生じた沈澱を壚取し、 表題化合物 3.4g を得た。 5.4 g (28.6 mimol) of 2-hydrazinobenzoate and 4.7 g (34.3 mimol) of zinc chloride were added to 300 ral glacial acetic acid. Under stirring at about 85 ° C., 4.7 g (28.6 mimol) of the compound of Production Example 6 was added over about 5 minutes. After stirring at the same temperature for about 2 hours, the temperature was returned to room temperature, and the precipitate was collected by filtration. After the filtrate was concentrated, water was added, and the resulting precipitate was collected by filtration. These precipitates were combined, dried and dissolved in about 500 ml of dimethylformamide. Under stirring at room temperature, a solution of 2,3-dichloro-5,6-dicyanone 1,4-benzoquinone 6.5 g (28.6 mimol) in tetrahydrofuran 20 ml was added, and the mixture was stirred for about 30 minutes. After concentration, add about 50 ml of ethanol, collect the resulting precipitate, and 3.4 g of the title compound. I got
'H-NMRCDMSO-de) δ (ρρπι) ； 2.17-2.29(m.2Η), 2.63-2.70(ra, 2Η).3.55(t, J=6.0 Hz.2H), 7.36(t, J=7.6Hz, IH), 7.73(d. J=8.8Hz. IH).8.03(d. J=8.8Hz, IH), 8.06 (dd, J=0.8, 7.6Hz. IH), 8.48(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 11.83(s.1H)， 13.33(br_s， IH) 製造例 8  'H-NMRCDMSO-de) δ (ρρπι); 2.17-2.29 (m.2Η), 2.63-2.70 (ra, 2Η) .3.55 (t, J = 6.0 Hz.2H), 7.36 (t, J = 7.6Hz , IH), 7.73 (d.J = 8.8Hz.IH) .8.03 (d.J = 8.8Hz, IH), 8.06 (dd, J = 0.8, 7.6Hz.IH), 8.48 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, IH), 11.83 (s.1H), 13.33 (br_s, IH) Production Example 8
N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4一ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロー 7Η—べンゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド  N— [2- (dimethylamino) ethyl] 1 4-oxo-1 1,2,3,4-tetrahi draw 7Η-benzo [c] carbazole-8-carboxamide
攀 3)2 Climb 3) 2
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
製造例 7の化合物 3.4g (12.2ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 120mlに加 えて攪拌後、 N, N' 一カルボニルジイミダゾール 3.0g (18.5ミ リモル） のジ メチルホルムアミ ド 30ml溶液を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 N, N—ジメチ ルエチレンジァミ ン 3.2g (36.3ミ リモル） を加えた。 同温度で更に 1時間攪拌 後、 濃縮し、 酢酸ェチルを加えた。 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 4.3gを得た。 3.4 g (12.2 mmol) of the compound of Production Example 7 was added to 120 ml of dimethylformamide, and after stirring, a solution of 3.0 g (18.5 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole in 30 ml of dimethylformamide was added. . After stirring at room temperature for 1 hour, 3.2 g (36.3 mimol) of N, N-dimethylethylenediamine was added. After stirring at the same temperature for another 1 hour, the mixture was concentrated, and ethyl acetate was added. The extract was washed sequentially with dilute aqueous ammonia and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness to give 4.3 g of the title compound.
F AB質量分析 mZz； 350 ( [ + H] + )  FAB mass spectrometry mZz; 350 ([+ H] +)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.30-2.40(m+s.2H+6H).2.62(t. J=6. OHz, 2H).2.74- 2.79(m, 2H), 3.56-3.66(m, 4H).7.21 (br-s. IH), 7.32(t. J=8. OHz. IH).7.41(d. J= 8.4Hz, IH), 7.70(dd. J=0.8.8. OHz, IH), 8.25(d, J=8.4Hz, IH).8.33(dd， J=0.8, 8.0 Hz.lH).10.91(br-s. IH) 製造例 9 'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 2.30-2.40 (m + s.2H + 6H) .2.62 (t.J = 6.OHz, 2H) .2.74-2.79 (m, 2H), 3.56-3.66 (m , 4H) .7.21 (br-s.IH), 7.32 (t.J = 8.OHz.IH) .7.41 (d.J = 8.4Hz, IH), 7.70 (dd.J = 0.8.8.OHz, IH), 8.25 (d, J = 8.4Hz, IH) .8.33 (dd, J = 0.8, 8.0Hz.lH) .10.91 (br-s.IH) Production Example 9
2, 3—ジヒ ドロー 3 -ォキソ一 I H, 6 H -シクロペンタ [c] 力ルバゾ 一ルー 7—力ルボン酸  2,3-DihydroDraw 3-oxo-I H, 6H-Cyclopenta [c]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
2, 3, 4, 7—テトラヒ ドロー 5—メ トキシー 1 H—インデンー 1 -オン から製造例 6と同様にして合成した 2, 3, 4, 7—テトラヒ ドロー 1 H—ィ ンデン一 1， 5 ( 6 H) —ジオンを製造例 7と同様に反応させ、 表題化合物を 得た。 FAB質量分析 m/z ； 266 ( [M + H] + ) 2,3,4,7-tetrahydro 1H-indene 1- 5,2,3,4,7-tetrahydro 1 synthesized in the same manner as in Production Example 6 from 1H-indene 1-one (6H) -dione was reacted in the same manner as in Production Example 7 to obtain the title compound. FAB mass spectrometry m / z: 266 ([M + H] +)
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.70-2.82(m.2H), 3.52-3.62(m.2H).7.41(t, J=7.6 Hz, IH), 7.70 (d, J=8.4Hz. IH).7.81 (d. J=8.4Hz, IH), 8.09(dd. J=0.8.7.6Hz, IH). 8.39(d, J=7.6Hz. IH).11.95(s, IH), 13.37(br-s, IH)  'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.70-2.82 (m.2H), 3.52-3.62 (m.2H) .7.41 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.4 Hz .IH) .7.81 (d.J = 8.4Hz, IH), 8.09 (dd.J = 0.8.7.6Hz, IH). 8.39 (d, J = 7.6Hz. IH) .11.95 (s, IH), 13.37 (br-s, IH)
製造例 1 0 Production Example 10
2, 3—ジヒ ドロー N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 3—ォキソ一 1 H, 6 H—シクロべンタ [c] カルバゾ一ルー 7—カルボキサミ ド  2,3-Dihydro N- [2- (dimethylamino) ethyl] 1-3-oxo-1H, 6H-cyclopentene [c] carbazolyl 7-carboxamide
Figure imgf000028_0002
製造例 9の化合物から製造例 8と同様の方法で表題化合物を得た。
Figure imgf000028_0002
The title compound was obtained from the compound of Production Example 9 in the same manner as in Production Example 8.
FAB質量分析 mZz ； 336 ( [ + H] + ) FAB mass spectrometry mZz; 336 ([+ H] + )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.34(s.6H).2.61(t. J=6.0Hz, 2H).2.85-2.91 (m.2H). 3.58-3.66(m, 4H), 7.18(br-s, IH).7.36(t, J=7.6Hz. IH), 7.49(d, J=8.4Hz, IH), 7.71 (d, J=7.6Hz, IH).7.88(d, J=8. Hz, IH), 8.22(d, J=7.6Hz, IH), 10.95(br-s. IH)  'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 2.34 (s.6H) .2.61 (t.J = 6.0Hz, 2H) .2.85-2.91 (m.2H) .3.58-3.66 (m, 4H), 7.18 (br -s, IH) .7.36 (t, J = 7.6Hz.IH), 7.49 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.71 (d, J = 7.6Hz, IH) .7.88 (d, J = 8. Hz, IH), 8.22 (d, J = 7.6Hz, IH), 10.95 (br-s.IH)
製造例 1 1 Production example 1 1
メチル 5, 6 , 7, 8 -テ ΗΝト ,ラヒ ドロ一 9 Η—力ルバブール一 1一カルボ キシラート  Methyl 5,6,7,8-diet, lahydro 1-9-carba xylate
COOCH, COOCH,
2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 52g (0.276 モル） の酢酸 500ral懸濁液に約 100。Cで攪拌下、 シクロへキサノン 28ml (0.270 モル） の酢酸 100ml溶液を滴 下した。 6時間加熱還流後、 室温にもどして水 1 1を加えた。 生じた沈澱を濾 取、 水洗、 乾燥し、 粉末 43g を得た。 これをアセトン 500mlに溶解し、 ヨウ化 メチル 37.5ml (0.602 モル） と無水炭酸カリウム 41.4g(0.300 モル） を加え、 2時間加熱還流した。 室温にもどして不溶物を據去、 濃縮後、 水を加えて沈澱 を據取し、 表題化合物 45.7g を得た。 2-Hydrazinobenzoic acid hydrochloride Approximately 100 in a suspension of 52 g (0.276 mol) of acetic acid in 500ral. Under stirring at C, a solution of 28 ml (0.270 mol) of cyclohexanone in 100 ml of acetic acid was dropped. After heating under reflux for 6 hours, the mixture was returned to room temperature and water 11 was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 43 g of a powder. This was dissolved in 500 ml of acetone, 37.5 ml (0.602 mol) of methyl iodide and 41.4 g (0.300 mol) of anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After returning to room temperature, the insolubles were removed and the mixture was concentrated. Water was added to the precipitate to obtain 45.7 g of the title compound.
•H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 1.85-1.97(m, 4H).2.70-2.74(m, 2H).2.76-2.80(m, 2H).3.97(s, 3H).7.09(t, J=7.6Hz. IH), 7.65-7.68(m， IH), 7.79(dd. J=l.1, 7.6Hz. IH).9.39(br-s. IH) 製造例 1 2 (H-NMRCCDCh) δ (ppm); 1.85-1.97 (m, 4H) 2.70-2.74 (m, 2H) 2.76-2.80 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 7.09 (t, J = 7.6Hz. IH), 7.65-7.68 (m, IH), 7.79 (dd. J = l.1, 7.6Hz. IH). 9.39 (br-s. IH) Production example 1 2
メチル 5—ォキソ一 5 , 6 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾール 一 1一カルボキシラート  Methyl 5-oxo-5,68-tetrahydro 9 H-carbazole 11-carboxylate
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
製造例 1 1の化合物 45. 7g (0. 199 モル） をテトラヒ ドロフラン 500mlと水 50mlの混液に溶解し、 窒素雰囲気、 氷冷攪拌下 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジ シ了ノー 1， 4一べンゾキノン 90. 8g (0. 400 モル） のテトラヒドロフラン 2 00ml溶液を滴下した。 室温で 3時間欖拌後、 炭酸カリウム水溶液 1 1を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 後、 残渣をエタノールから再結晶し、 表題化合物 39. 7gを得た。 Preparation Example 11 45.7 g (0.199 mol) of the compound of 1 was dissolved in a mixture of 500 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water, and the mixture was stirred under ice-cooling with a nitrogen atmosphere under 2,3-dichloro-5,6-dichloro-1,2. 4 A solution of 90.8 g (0.400 mol) of benzoquinone in 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, an aqueous solution of potassium carbonate 11 was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol to give 39.7 g of the title compound.
^-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2. 10-2. 17(m, 2H), 2. 44-2. 8(m. 2H). 3. 07(t. J=6. 2 Hz, 2H). 3. 96(s, 3H), 7. 28(t, J=7. 7Hz. IH), 7. 81 (dd. J=l. 3. 7. 7Hz. IH), 8. 25(dd. J =1. 3. 7. 7Hz, lH). 11. 79(br-s, IH) ^ -NMRCDMSO-de) δ (ppm): 2.10-2.17 (m, 2H), 2.44-2.8 (m.2H). 3.07 (t.J = 6.2 Hz, 2H). 3.96 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz. IH), 7.81 (dd.J = l. 3.7.7 Hz. IH), 8.25 ( dd. J = 1. 3.7.7 Hz, lH). 11.79 (br-s, IH)
製造例 1 3 Production example 1 3
メチル 5—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールー 1一カルボキシラート  Methyl 5-hydroxy 9 H-Luvazole-1-carboxylate
Figure imgf000030_0002
製造例 1 2の化合物 39. lg (0. 161 モル） をジフ ニルエーテル 150mlに懸 濁し、 10%パラジウム炭素 10g を加え、 窒素雰囲気下 3時間加熱還流した。 放 冷後、 析出した結晶およびパラジウム炭素を濾取し、 へキサンで洗浄した。 濾 取した混合物を熱テトラヒドロフランに溶解し、 パラジウム炭素を濾去した。 濃縮後、 残渣をエタノールから再結晶し、 表題化合物 34. 7gを得た。
Figure imgf000030_0002
39. lg (0.161 mol) of the compound of Production Example 12 was suspended in 150 ml of diphenyl ether, 10 g of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals and palladium carbon were collected by filtration and washed with hexane. The filtered mixture was dissolved in hot tetrahydrofuran, and the palladium carbon was removed by filtration. After concentration, the residue was recrystallized from ethanol to give 34.7 g of the title compound.
•H-NMRCCDCh) δ (ppm) ： 4, 03(s, 3H). 5. 54(s, IH), 6. 62(dd, J=0. 6, 7. 9Hz. IH), 7. 10(dd. J=0. 6, 7. 9Hz, IH), 7. 27(t, J=7. 9Hz, IH), 7. 30(t. J=7. 9Hz' IH), 8. 05(dd, J=l. 2. 7. 9Hz. IH). 8. 46-8. 50 (m. IH). 9. 93(br_s, IH) • H-NMRCCDCh) δ (ppm): 4, 03 (s, 3H). 5.54 (s, IH), 6.62 (dd, J = 0. 6, 7. 9Hz. IH), 7. 10 (dd.J = 0.6,7.9 Hz, IH), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.30 (t.J = 7.9 Hz 'IH), 8.05 ( dd, J = l. 2.7.9 Hz. IH). 8.46-8. 50 (m. IH). 9. 93 (br_s, IH)
製造例 1 4 Production example 1 4
[ 1 ーメ トキシカルボ二ルー 9 H—力ルバゾールー 5 —ィル] ォキシ酢酸  [1-Methoxycarbonyl 9 H—Luvazole-5 —yl]
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
製造例 1 3の化合物 34. 8g (0. 144 モル） をアセトン 550mlに溶解し、 ベン ジルブ口モアセタート 68. 5ml (0. 432 モル） 、 ヨウ化ナトリウム 64. 8g(0. 432 モル） および無水炭酸カリウム 29. 8g (0.216 モル） を加え 60時間加熱還流し た。 放冷後沈澱を據去し、 濃縮した。 齚酸ェチルと水を加え抽出し、 有機層を 分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣に I 一へキサンを加え て固化させた後、 濾取、 エタノールから再結晶して表題化合物のベンジルエス テル 40. 7gを得た。 これをテトラヒ ドロフラン 600mlとメタノール 500mlの混 液に懸濁し、 10%パラジウム炭素 12gを加えて常温常圧で水素添加し、 表題化 合物 29. 4gを得た。 ^-N RCCDaOD) δ (ppm) ； 4. 02(s. 3H), 4. 90(s, 2H), 6. 67(dd, J=0. 6, 8. OHz, IH) , 7. 23(t, J=7. 7Hz. IH), 7. 26(dd, J=0. 6. 8. OHz, IH), 7. 35(t, J=8. OHz, IH), 8. 02(dd. J=l. 1, 7. 7Hz. IH). 8. 63(dd, J=l. 1. 7. 7Hz. IH), 10. 87Cbr-s, IH) Preparation Example 13 34.8 g (0.144 mol) of the compound of Example 13 was dissolved in 550 ml of acetone, and 68.5 ml (0.43 mol) of benzyl acetate moisacetate, 64.8 g (0.432 mol) of sodium iodide and anhydrous 29.8 g (0.216 mol) of potassium carbonate was added, and the mixture was heated under reflux for 60 hours. After standing to cool, the precipitate was removed and concentrated. Ethyl acetate and water were added for extraction, the organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was solidified by adding I-hexane, filtered, and recrystallized from ethanol to obtain 40.7 g of the title compound, benzyl ester. This was suspended in a mixture of 600 ml of tetrahydrofuran and 500 ml of methanol, 12 g of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature and normal pressure to obtain 29.4 g of the title compound. ^ -N RCCDaOD) δ (ppm); 4.02 (s. 3H), 4.90 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 0. 6, 8. OHz, IH), 7. 23 (t, J = 7.7Hz.IH), 7.26 (dd, J = 0.6.8.OHz, IH), 7.35 (t, J = 8.OHz, IH), 8.02 ( dd. J = l. 1, 7.7 Hz. IH). 8.63 (dd, J = l. 1.7.7 Hz. IH), 10.87 Cbr-s, IH)
製造例 1 5 Production example 1 5
2 , 3—ジヒ ドロー 3—ォキソ一 6 H—フロ [ 3 , 2— c ] カルバゾールー 7—力ルボン酸  2,3-dihydro 3-oxo- 6H-furo [3,2-c] carbazole-7-carboxylic acid
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
製造例 1 4の化合物 29. 4g (0. 098 モル） をトルエン 500mlに懸濁し、 塩化 チォニル 36ml (0. 494 モル） を加え、 均一になるまで加熱還流した。 濃縮後、 ジクロロメタン 500mlを加えて溶解し、 氷冷攙拌下、 塩化アルミニウム 32. lg (0. 240 モル） を少量ずつ加えた。 室温にもどして一晩攪拌後、 氷冷下氷水を 加えた。 室温で攪拌後、 濃縮し、 希塩酸を加えた。 沈澱を滤取、 水、 エタノー ルで順次洗浄、 乾燥し、 粉末 26. 5g を得た。 この粉末全量をテトラヒ ドロフラ ン 350mlとメタノール 250mlの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 脱気した 0. 2N 水酸化ナトリウム水溶液 750mlを加えた。 50°Cにてエステルを加水分解後、 濃 塩酸 20mlを加えた。 酢酸ェチルとテトラヒ ドロフランの混液で抽出し、 有機層 を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 11. 4gを得た。 29.4 g (0.098 mol) of the compound of Production Example 14 was suspended in 500 ml of toluene, 36 ml (0.494 mol) of thionyl chloride was added, and the mixture was heated to reflux until uniform. After concentration, 500 ml of dichloromethane was added to dissolve, and 32.lg (0.240 mol) of aluminum chloride was added little by little under ice-cooling and stirring. After returning to room temperature and stirring overnight, ice water was added under ice cooling. After stirring at room temperature, the mixture was concentrated, and diluted hydrochloric acid was added. The precipitate was collected, washed sequentially with water and ethanol, and dried to obtain 26.5 g of a powder. The whole amount of this powder was dissolved in a mixture of 350 ml of tetrahydrofuran and 250 ml of methanol, and 750 ml of a degassed 0.2N aqueous sodium hydroxide solution was added under a nitrogen atmosphere. After hydrolyzing the ester at 50 ° C, 20 ml of concentrated hydrochloric acid was added. The mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 11.4 g of the title compound.
'Η - NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 5. 00(s. 2H), 7. 41 (t. J=7. 7Hz, IH), 7. 56(d, J=8. 5Hz, IH) . 7. 63(d. J=8. 5Hz. IH) , 8. 07(dd, J=l . 3, 7. 7Hz, IH), 8. 29-8. 32(m, IH) . 12. 10 br-s, 1H) 'Η-NMR (DMS0-d 6 ) δ (ppm); 5.00 (s.2H), 7.41 (t.J = 7.7 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.5 Hz) 7.63 (d.J = 8.5Hz.IH), 8.07 (dd, J = l.3, 7.7Hz, IH), 8.29-8.32 (m, IH) . 12. 10 br-s, 1H)
製造例 1 6 Production Example 1 6
N— [2— （ァリルメチルァミノ） ェチル] 一 4一ォキソ一 1， 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロー 7H—べンゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド  N— [2— (arylmethylamino) ethyl] 1 4-oxo-1,1,2,3,4-tetrahydro 7H-benzo [c] carbazole-8-carboxamide
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
製造例 7の化合物 0.5g(1.79 ミ リモル） と N—メチルエチレンジァミ ン 0.53 g (7.15ミ リモル） から製造例 8と同様の方法で N— [2— （メチルアミノ） ェチル] 一 4 -ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 7 H—べンゾ [c ] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド t).49gを得た。 このもの 0.49g (1.46ミ リ モル） 、 臭化ァリル 0.25g (1.74ミ リモル） および N, N—ジイソプロピルェ チルアミ ン 0.23g (1.78ミ リモル） をテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 55eC で約 5時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加えて希釈し、 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をプレパラテ イブ薄層クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 0.24gを得た。 From 0.5 g (1.79 mmol) of the compound of Production Example 7 and 0.53 g (7.15 mmol) of N-methylethylenediamine, N- [2- (methylamino) ethyl] was obtained in the same manner as in Production Example 8. -Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo [c] carbazole-8-carboxamide t) .49 g was obtained. This material 0.49 g (1.46 millimeter mol), bromide Ariru 0.25 g (1.74 mi Rimoru) and N, N- diisopropyl E Chiruami down 0.23g of (1.78 mi Rimoru) was dissolved in tetrahydrofuran 30 ml, about at 55 e C 5 Stirred for hours. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with dilute aqueous ammonia and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by preparative thin-layer chromatography to obtain 0.24 g of the title compound.
•H-N RCCDCh) δ (ρρπι) ； 2.28-2.40(m+s, 2H+3H), 2.70(t, J=6.0Hz, 2H).2.73- 2.80(m.2H).3.11-3.17(m.2H), 3.56-3.68(m.4H), 5.17-5.29 (m, 2H).5.82-5.97 (m, 1H), 7.24(br-s, 1H), 7.33(t, J=7.6Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H).7.67(dd, 0.8.7.6Hz, 1H), 8.25(d. J=8.4Hz， 1H), 8.33(dd， J=0.8, 7.6Hz, 1H).10.88(br-s, 1H) 製造例 1 7 • HN RCCDCh) δ (ρρπι); 2.28-2.40 (m + s, 2H + 3H), 2.70 (t, J = 6.0Hz, 2H) .2.73- 2.80 (m.2H) .3.11-3.17 (m.2H ), 3.56-3.68 (m.4H), 5.17-5.29 (m, 2H) .5.82-5.97 (m, 1H), 7.24 (br-s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 1H). 7.67 (dd, 0.8.7.6Hz, 1H), 8.25 (d. J = 8.4Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H). 10.88 (br-s, 1H) Production Example 1 7
5 - [2— （ァリルメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 2. 1 3—ジ 1： ドロー 4 H 一べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6, 1 0 (5H, 1 1 H) —ト リオン  5-[2— (arylmethylamino) ethyl] 1 1 2. 1 3—di 1: Draw 4 H monobenzo [c] pyrimido [5, 6, 1 1 jk] carbazole 4, 6, 1 0 (5H, 1 1 H) — Trion
Figure imgf000034_0001
製造例 1 6の化合物 0.24g (0.64ミ リモル） から実施例 2と同様の方法 （塩 酸塩にする操作を除く） で表題化合物 0.23gを得た。
Figure imgf000034_0001
The title compound (0.23 g) was obtained from the compound of Production Example 16 (0.24 g, 0.64 mmol) in the same manner as in Example 2 (excluding the operation of converting into a hydrochloride).
1 lH-NMR(CDCh) δ (ppra) ； 2.32-2.42(m十 s.2H+3H), 2.73-2.84(m, 4H), 3.10-3.15 On, 2H), 3.53(t, J=6.4Hz, 2H).4.35(t, J=7.2Hz.2H).5.08-5.22(m, 2H).5.74-5.90 (m, IH), 7.63(t, J=7.6Hz, IH), 8.19(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 8.32(dd, J=0.8, 7.6Hz. 1H)， 8.35(d, J=8.4Hz, IH), 8.51 (d. J=8.4Hz, IH) 1 lH-NMR (CDCh) δ (ppra); 2.32-2.42 (m10 s.2H + 3H), 2.73-2.84 (m, 4H), 3.10-3.15 On, 2H), 3.53 (t, J = 6.4Hz , 2H) .4.35 (t, J = 7.2Hz.2H) .5.08-5.22 (m, 2H) .5.74-5.90 (m, IH), 7.63 (t, J = 7.6Hz, IH), 8.19 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, IH), 8.32 (dd, J = 0.8, 7.6Hz.1H), 8.35 (d, J = 8.4Hz, IH), 8.51 (d.J = 8.4Hz, IH)
製造例 1 8 Production example 1 8
メチル 6—メチルー 9 H—力ルバゾ一ルー 1一カルボキシラー ト  Methyl 6-methyl-9H-carbazole 1-carboxylate
Figure imgf000034_0002
2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩 2. Og (10.6ミ リモル） の酢酸 20ml懸濁液を攙 拌下緩和に沸騰させ、 4ーメチルンクロへキサノン 1.2ml (9.8 ミ リモル） を 滴下した。 8時間加熱還流、 放冷後、 水を加えて沈澱を滤取、 水洗、 乾燥し、 6—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾールー 1一カル ボン酸 1.96gを得た。 これをアセトン 50mlに溶解し、 ヨウ化メチル 2.1ml (34 ミ リモル） と無水炭酸カリウム 2.35g (17ミ リモル） を加え、 攪拌下 2時間加 熱還流した。 放冷後、 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮乾固し、 メチル 6—メチルー 5， 6， 7， 8 ーテトラヒドロー 9 H—力ルバゾールー 1一カルボキシラート 1.49gを得た。 これをジフヱニルエーテル 10mlに懸濁し、 10%パラジウム炭素 890mgを加え、 窒素雰囲気下攪拌しながら 1時間加熱還流した。 放冷後熱テトラヒドロフラン を加えて溶解し、 触媒を據去、 濃縮した。 n -へキサンを加え、 結晶を據取し、 表題化合物 1.26g を得た。
Figure imgf000034_0002
A suspension of 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride 2.Og (10.6 mmol) in acetic acid (20 ml) was slowly boiled under stirring, and 1.2 ml (9.8 mmol) of 4-methylcyclohexanone was added dropwise. After heating under reflux for 8 hours and allowing to cool, water was added to collect the precipitate, which was washed with water and dried to obtain 1.96 g of 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro 9H-pyrazole-1-carboxylic acid. Was. This was dissolved in 50 ml of acetone, 2.1 ml (34 mmol) of methyl iodide and 2.35 g (17 mmol) of anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux with stirring for 2 hours. After allowing to cool, water and ethyl acetate are added for extraction. The organic layer is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated to dryness, and methyl 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-caproluvazole-1 1.49 g of monocarboxylate were obtained. This was suspended in 10 ml of diphenyl ether, 890 mg of 10% palladium carbon was added, and the mixture was refluxed for 1 hour while stirring under a nitrogen atmosphere. After allowing to cool, hot tetrahydrofuran was added to dissolve, and the catalyst was removed and concentrated. The crystals were collected by adding n-hexane to obtain 1.26 g of the title compound.
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.54(s, 3H).4.02(s, 3H), 7.22(t, J=7.8Hz, IH), 7.27- 7.31 (m.1H)， 7.41(d, J=8.2Hz. IH), 7.87-7.90 (m, IH).8.05(dd. J=l.1.7.8Hz, IH). 8.21-8.25(m.1H),9.82(br-s. IH)  'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 2.54 (s, 3H) .4.02 (s, 3H), 7.22 (t, J = 7.8Hz, IH), 7.27-7.31 (m.1H), 7.41 (d, J = 8.2Hz.IH), 7.87-7.90 (m, IH) .8.05 (dd.J = l.1.7.8Hz, IH) .8.21-8.25 (m.1H), 9.82 (br-s.IH)
製造例 1 9 Production example 1 9
メチル 6—ホルミル一 9 H—力ルバブール一 1一カルボキシラート  Methyl 6-formyl 9 H-potassium 1-carboxylate
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
製诰例 1 8の化合物 1.2g ( 5 ミ リモル〉 の四塩化炭素 100ml溶液に N -プロ モスクシンイミ ド 1.8g (10ミ リモル） と . ' ーァゾビスイソプチロニトリ ル 220mg (1.3 ミ リモル） を加え、 攪拌下 1時間加熱還流した。 放冷後、 濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 1.13g を得た。 Production Example 18 N-Protease was added to a solution of 1.2 g (5 mmol) of the compound of 8 1.8 g (10 mmol) of mosquecin imide and 220 mg (1.3 mmol) of 'azobisisobutyronitrile were added, and the mixture was heated under reflux with stirring for 1 hour. After allowing to cool, the mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.13 g of the title compound.
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 4.05(s.3H), 7.36(t, J=7.8Hz.1H).7.62(d. J=8.4Hz, 1H), 8.03(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 8.14(dd, J=l.2, 7.8Hz, 1H), 8.32-8.36(m, 1H). 8.62-8.64(m, 1H), 10.12(s, 1H), 10.23(br-s.1H)  'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 4.05 (s.3H), 7.36 (t, J = 7.8Hz.1H) .7.62 (d.J = 8.4Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6. , 8.4Hz, 1H), 8.14 (dd, J = l.2, 7.8Hz, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H) .8.62-8.64 (m, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.23 ( (br-s.1H)
製造例 2 0 Production Example 20
メチル 1， 2—ジヒドロー 1一ォキソ一 7 H—ピリ ド [ 4, 3— c] カル バゾールー 8—カルボキシラート  Methyl 1,2-dihydro-1-oxo-17 H-pyrido [4,3-c] carbazol-8-carboxylate
Figure imgf000036_0001
製造例 1 9の化合物 2.0g(7.9ミ リモル） のピリジン 80ml溶液にマロン酸 2.6 g (25ミ リモル） とピペリジン 0.3ralを加え、 浴温 80eCで 1時間攪拌した。 マ ロン酸 2.6g (25ミ リモル） を加熱攪拌下 1時間かけて加えた後、 さらに 1時間 加熱還流した。 放冷後、 濃塩酸 -氷に反応混合物を注ぎ、 生じた沈澱を滤取、 水洗、 乾燥し、 3— （ 1 ーメ トキシカルボ二ルー 9 H—力ルバゾールー 6—ィ ル） アクリル酸 1.8gを得た。 これをアセトン 70ralに溶解し、 トリェチルァミ ン 2mlを加えた。 氷冷攪拌下クロ oギ酸ェチル 0.64ml (6.7 ミ リモル） を滴下し た。 同温度で 1時間攪拌後、 アジ化ナトリウム （90%) 870mg (12ミ リモル） を水 20mlに溶かした溶液を氷冷攪拌下滴下した。 同温度で 1時間攪拌後、 反応 混合物を氷に注ぎ、 生じた沈澱を濾取した。 この沈澱とトリプチルァミ ン 3 ml をジフヱニルエーテル 20mlに加え、 260 。Cに加熱した。 放冷後、 へキサンを加 え、 生じた沈澱を濾取、 n—へキサンおよびエタノールで洗浄し、 表題化合物 1. 39gを得た。
Figure imgf000036_0001
Production Example 1 9 of compound 2.0 g (7.9 mi Rimoru) pyridine 80ml was added malonic acid 2.6 g (25 mi Rimoru) and piperidine 0.3ral added and stirred for 1 hour at a bath temperature of 80 e C. 2.6 g (25 mmol) of malonic acid was added over 1 hour under heating and stirring, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour. After allowing to cool, pour the reaction mixture into concentrated hydrochloric acid-ice, collect the resulting precipitate, wash with water, and dry, and add 1.8 g of 3- (1-methoxycarbonyl-2-H 9-Hydrazole-6-yl) acrylic acid Obtained. This was dissolved in acetone 70ral, and 2 ml of triethylamine was added. Under ice cooling and stirring, 0.64 ml (6.7 mmol) of ethyl chloroformate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, a solution of 870 mg (12 mmol) of sodium azide (90%) dissolved in 20 ml of water was added dropwise with stirring under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, react The mixture was poured on ice and the resulting precipitate was collected by filtration. 260 ml of this precipitate and 3 ml of triptylamin were added to 20 ml of diphenyl ether. Heated to C. After cooling, hexane was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with n-hexane and ethanol to give 1.39 g of the title compound.
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ; 4. 01 (s. 3H), 6. 73(d, J=7. 0Hz, IH). 7. 18-7. 24 (m. IH), 7. 31 (t. J=7. 9Hz. IH), 7. 77(d, J=8. 5Hz, IH), 8. 08(dd, J=l. 3, 7. 9Hz, IH), 8. 22(d. J =8. 5Hz, IH). 10. 13(dd, J=l. 3, 7. 9Hz. IH), 11. 36-11. 42(m, IH), 11. 93(br-s. IH) 製造例 2 1  'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 4.01 (s.3H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, IH) .7.18-7.24 (m.IH), 7 .31 (t.J = 7.9 Hz. IH), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = l. 3, 7.9 Hz, IH), 8. 22 (d.J = 8.5Hz, IH) .10 13 (dd, J = l.3, 7.9Hz.IH), 11.36-11.42 (m, IH), 11.93 (br -s.IH) Production example 2 1
メチル 7 H—ピリ ド [ 4 , 3— c ] 力ルバブール一 8—カルボキシラート  Methyl 7H-pyrido [4,3-c]
Figure imgf000037_0001
製造例 2 0の化合物 1. 19g ( 4 ミ リモル） にォキシ塩化リン lOralを加え加熱 還流した。 3時間後、 反応混合物を氷に注ぎ、 重曹を加えて中和した。 ジクロ ロメタンで抽出し、 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 メチル 1一クロロー
Figure imgf000037_0001
Production Example 20 Compound 1. To 19 g (4 mmol) of phosphorus oxychloride lOral was added and heated under reflux. After 3 hours, the reaction mixture was poured onto ice, and neutralized by adding sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography.
7 H—ピリ ド [ 4 , 3— c ] 力ルバブール- 8—力ルボキシラート 390mgを得 た。 これをテトラヒ ドロフランとメタノールの混合液に溶解し、 トリェチルァ ミ ン l mlを加え、 パラジウム炭素存在下常温常圧で水素添加し、 表題化合物 300 mgを得た。 390 mg of 7H-pyrido [4,3-c] potassium 8-carboxylate was obtained. This was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran and methanol, lml of triethylamine was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature and normal pressure in the presence of palladium carbon to obtain 300 mg of the title compound.
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ; 4. 04(s, 3H). 7. 48(t, J=7. 7Hz. IH). 8. 00(d. J=5. 4Hz. IH). 8. 02(d. J=8. 8Hz. IH). 8. 14(d. J=7. 7Hz. IH), 8. 28(d. J=8. 8Hz. IH). 8. 58Cd. J= 5.4Hz. IH).9.06(d, J=7.7Hz, IH), 10.22(s, IH), 12.11 (br_s, IH) 製造例 2.2 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 4.04 (s, 3H). 7.48 (t, J = 7.7 Hz. IH). 8.00 (d. J = 5.4 Hz. IH) 8.02 (d. J = 8.8Hz. IH). 8.14 (d. J = 7.7Hz. IH), 8.28 (d. J = 8.8Hz. IH). 8.58Cd. J = 5.4Hz.IH) .9.06 (d, J = 7.7Hz, IH), 10.22 (s, IH), 12.11 (br_s, IH) Production example 2.2
1 0—二トロー 7 H—べンゾ [c] フエノチアジン一 8—力ルボン酸  1 0—Nitro 7 H—Venzo [c] phenothiazine 1—8-Rubonic acid
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
2 -アミ ノー 1一ナフタレンチオール 1.7g (9.73ミ リモル） のエタノール 30 ml溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加え、 加熱還流した。 この混合物 に 2—クロロー 3, 5—ジニト口安息香酸メチルエステル 2.54g(9.76ミ リモル） を加え、 1時間加熱還流した。 この混合物に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 10ml 、 エタノール 40mlを加え、 更に 10時間加熱還流を続けた。 室温にもどし、 濃縮 後、 水を加え攪拌下、 1 N塩酸を徐々に加えて、 pHを約 1にした。 沈澱物を濾 取し、 エタノール、 メタノールで順次洗浄して、 表題化合物 1.14gを得た。 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 7.04(d. J=8.4Hz, IH), 7.40(t. J=8.4Hz. IH).7.55 (t, J=8.4Hz, IH), 7.64(d, J=8.4Hz. IH), 7.68(d, J=8.4Hz, IH), 7.82(d, J=8.4Hz, IH).7.90(s. IH).8.35(s. IH), 11.37(br-s. IH) To a solution of 1.7 g (9.73 mimol) of 2-amino 1-naphthalene thiol in 30 ml of ethanol was added 5 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was heated under reflux. To this mixture was added 2.54 g (9.76 mimol) of methyl 2-chloro-3,5-dinittobenzoate, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. To this mixture, 10 ml of a 2 N aqueous sodium hydroxide solution and 40 ml of ethanol were added, and the mixture was further heated and refluxed for 10 hours. After returning to room temperature and concentrating, water was added, and 1N hydrochloric acid was gradually added with stirring to adjust the pH to about 1. The precipitate was collected by filtration and washed sequentially with ethanol and methanol to give 1.14 g of the title compound. 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 7.04 (d.J = 8.4 Hz, IH), 7.40 (t.J = 8.4 Hz.IH) .7.55 (t, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 ( d, J = 8.4Hz.IH), 7.68 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.4Hz, IH) .7.90 (s.IH) .8.35 (s.IH), 11.37 ( br-s.IH)
製造例 2 3 Production example 2 3
N- [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 0—二トロー 7 H—べンゾ [c] フエノチアジン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000039_0001
N- [2— (dimethylamino) ethyl] 1 10—2trough 7 H—Venzo [c] phenothiazine 18—carboxamide
Figure imgf000039_0001
製造例 2 2の化合物 1. 82g (5. 39ミ リモル） のクロ口ホルム 60ml懸濁液に 0 でで三塩化リン 10ml、 ジメチルホルムアムド 2 mlを順次加えた後、 徐々に室温 にもどし、 一晚攪拌した。 この混合物から減圧下、 溶媒を完全に留去した後、 得られた残渣にジクロロメタン 30mlを加え、 0 eCで攪拌しながら、 N, N—ジ メチルェチレンジァミン 5 mlをジクロロメ夕ン 30mlに溶解したものを滴下した c 反応混合物を徐々に室温にもどし、 室温で 7時間攪拌した。 水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、 セライ ト壚過により、 不溶物を取り除き、 有機層を分取した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濃縮乾固し、 エタノールから再結晶することにより、 表題化合物 956 mgを得た。 Preparation Example 22 To a suspension of 1.82 g (5.39 mmol) of 1.82 g (5.39 mmol) of chloroform in 60 ml of chloroform, at 0, 10 ml of phosphorus trichloride and 2 ml of dimethylformamd were added in that order. The mixture was stirred. Under reduced pressure from the mixture, after complete evaporation of the solvent, dichloromethane 30ml was added to the obtained residue, 0 with stirring at e C, N, N-di-methyl E Chi range § Minh 5 ml of Jikurorome Yun gradually returned to room temperature and c reaction mixture was added dropwise a solution obtained by dissolving in 30 ml, and stirred at room temperature for 7 hours. After adding water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and stirring, insoluble matter was removed by filtration through celite, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated to dryness, and recrystallized from ethanol to obtain 956 mg of the title compound.
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2. 20(s, 6H). 2. 45(t, J=6. 0Hz. 2H), 3. 37(t, J=6. 0Hz. 2H), 7. 06(d, J=8. 4Hz. 1H), 7. 41 (t. J=8. 4Hz, 1H). 7. 56(t, J=8. 4Hz. 1H). 7. 66(t. J= 8. 4Hz. 1H), 7. 69(d, J=8. 4Hz. 1H). 7. 83(d, J=8. 4Hz. 1H), 7. 93(br_s, 1H). 8. 39(d, J =2. 9Hz. lH). 9. 50(br-s, 1H)  • H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.20 (s, 6H). 2.45 (t, J = 6.0Hz. 2H), 3.37 (t, J = 6.0Hz. 2H) , 7.06 (d, J = 8.4Hz.1H), 7.41 (t.J = 8.4Hz, 1H) .7.56 (t, J = 8.4Hz.1H). 7.66 ( t.J = 8.4Hz.1H), 7.69 (d, J = 8.4Hz.1H). 7.83 (d, J = 8.4Hz.1H), 7.93 (br_s, 1H). 8.39 (d, J = 2.9Hz.lH) .9.50 (br-s, 1H)
製造例 2 4 Production example 2 4
3— （4一メチルベンゼンスルホンアミ ド） 一 7 H—べンゾ [ c ] 力ルバブ 一ルー 8—力ルボン酸
Figure imgf000040_0001
3- (4-Methylbenzenesulfonamide) 1-7H-Venzo [c] L-rubb 1-Lu 8-L-rubonic acid
Figure imgf000040_0001
6— （4ーメチルベンゼンスルホンァミ ド） 一 2—テトラロンと 2—ヒ ドラ ジノ安息香酸塩酸塩をキシレン中で加熱還流することにより得られた 5 , 6 - ジヒ ドロー 3— （4一メチルベンゼンスルホンアミ ド） 一 7 H—べンゾ [c] カルバゾールー 8—力ルボン酸を製造例 2と同様にして反応させ、 表題化合物 を得た。 6- (4-Methylbenzenesulfonamide) 1,2-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride obtained by heating and refluxing xylene in 5,6-dihydro-3- (4-methylbenzene) Benzenesulfonamide) 1 7H-benzo [c] carbazole-8-carboxylic acid was reacted in the same manner as in Production Example 2 to obtain the title compound.
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.26(s, 3H), 7.29(d, J=8.0Hz.2H).7.35(dt, J=2.0, 7.6Hz, IH).7.46(d. J=8.8Hz. IH), 7.66(d, J=6.8Hz.2H).7.71(s, IH).7.79(d. J= 9.2Hz, IH).7.96(dd, J=2.0, 9.2Hz, IH), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H)， 8.66(d, J=8.8Hz. IH).8.79(d. J=8.0Hz. IH).10.33(s, IH), 11.76(s, IH)  'HN RCDMSO-de) δ (ppm); 2.26 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.0Hz.2H) .7.35 (dt, J = 2.0, 7.6Hz, IH) .7.46 (d.J = 8.8Hz.IH), 7.66 (d, J = 6.8Hz.2H) .7.71 (s, IH) 7.79 (d.J = 9.2Hz, IH) .7.96 (dd, J = 2.0, 9.2Hz, IH) , 8.01 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.8Hz. IH). 8.79 (d.J = 8.0Hz. IH) 10.33 (s, IH), 11.76 (s, IH)
製造例 25 Production Example 25
ェチル 1 3H—べンズ [6, 7] インドロ [2, 3— c] キノ リ ン一 1 2 一カルボキシラー ト  Ethyl 1 3H—venz [6,7] indolo [2,3—c] quinoline 1 1 2 1-carboxylate
H COOC2H5 1一ナフチルヒドラジン塩酸塩 4.24g(22.5画 01)の酢酸 （35ml) 懸濁液を緩 和に沸騰させ、 攪拌下に 2—二トロフヱニルァセトアルデヒド 3.4g(20.6ミ リ モル） の酢酸（15ml)溶液を滴下した。 滴下後 1時間加熱還流し、 更に 1 N塩酸 一酢酸 20rolを加え 1時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加 えて溶解し、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 7 -(2- ニトロフエニル） ベンゾ [g] インドールを 1.91g (収率 32%)得た。 次いで、 これを酢酸ェチル 60ml に溶解し、 酸化白金 (IV)200mg を加え、 常圧水素雰囲気下、 室温で接触還元を行い、 7 - （2 - ァ ミノフエニル） ベンゾ [g] インドールを 1.7g (収率 99 )得た。 H COOC 2 H 5 1 Naphthylhydrazine hydrochloride 4.24 g (22.5 fraction 01) of acetic acid (35 ml) A suspension of acetic acid (35 ml) is gently boiled, and 3.4 g (20.6 mmol) of acetic acid of 2-nitrophenylacetaldehyde is stirred under stirring. (15 ml) solution was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was heated under reflux for 1 hour, further added with 20 N of 1N hydrochloric acid / monoacetic acid, and heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off, and ethyl acetate was added to the residue to dissolve the residue. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.91 g (yield 32%) of 7- (2-nitrophenyl) benzo [g] indole. Then, this was dissolved in 60 ml of ethyl acetate, 200 mg of platinum (IV) oxide was added, and the mixture was subjected to catalytic reduction at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure to obtain 1.7 g of 7- (2-aminophenyl) benzo [g] indole ( Yield 99) was obtained.
続いて 7 -(2- ァミノフエ二ル） ベンゾ [g ]インドール 540mg(2. lmmol) 及 びグリオキシル酸ェチルエステル （ボリマー型） 260mg(2.5隱 ol)にエタノール 20mlを加え 8時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 380mg (収率 53 )を得た。  Subsequently, 20 ml of ethanol was added to 540 mg (2.1 mmol) of 7- (2-aminophenyl) benzo [g] indole and 260 mg (2.5 mmol) of glyoxylic acid ethyl ester (bomer type), and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 380 mg (yield 53) of the title compound.
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ;1.64(t, J=7.1Hz, 3H).4.74(q. J=7.1Hz, 2H).7.63-7.77 (m.3H),7.79(d. J=8.6Hz, 1H), 7.79-7.85 (in.1H).8.06(dd. J=l.3, 7.7Hz, 1H).8.35 (dd. J=0.7.8.1Hz.1H).8.45(dd, J=l.3, 8.4Hz, 1H).8.54(d. J=8.6Hz, 1H), 8.79 (dd, J=l.1, 8.2Hz.1H), 10.98(br_s.1H) 'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 1.64 (t, J = 7.1Hz, 3H) .4.74 (q.J = 7.1Hz, 2H) .7.63-7.77 (m.3H), 7.79 (d.J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.85 (in.1H) .8.06 (dd.J = l.3, 7.7Hz, 1H). 8.35 (dd.J = 0.7.8.1Hz.1H). 8.45 (dd, J = l.3, 8.4Hz, 1H) .8.54 (d.J = 8.6Hz, 1H), 8.79 (dd, J = l.1, 8.2Hz.1H), 10.98 (br_s.1H)
実施例 1 Example 1
5 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5， 6, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4, 6 ( 5 H) ージオン 塩酸塩
Figure imgf000042_0001
製造例 3の化合物 1.44gのジメチルホルムアミ ド 50ml溶液に室温で水素化ナ トリウム （油性 55%) 457mg (10.5ミ リモル） を加え、 50分間攙拌した。 0。C でクロロギ酸ェチル l ml (10.5ミ リモル） を加え、 同温度で 2時間、 さらに室 温で 6時間攪拌した。 水を加え、 沈澱を濂取、 水洗、 乾燥後、 ジクロロメタン とメタノールの混液に溶解し、 不溶物を據去した。 濃縮後、 エタノール、 濃塩 酸を順次加えて生成した塩酸塩を滤取、 エタノールから再結晶し、 表題化合物5- [2- (Dimethylamino) ethyl] 1-4H-benzo [c] pyrimido [5, 6, 1 — jk] carbazoyl 4, 6 (5H) dione hydrochloride
Figure imgf000042_0001
To a solution of 1.44 g of the compound of Production Example 3 in 50 ml of dimethylformamide was added 457 mg (10.5 mmol) of sodium hydride (55% oily) at room temperature, followed by stirring for 50 minutes. 0. At C, 1 ml (10.5 mmol) of ethyl chloroformate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and further at room temperature for 6 hours. Water was added, the precipitate was collected, washed with water, and dried, and then dissolved in a mixture of dichloromethane and methanol to remove insolubles. After concentration, add the ethanol and concentrated hydrochloric acid in that order, collect the hydrochloride, recrystallize it from ethanol, and add the title compound.
1. 24gを得た。 1. 24g was obtained.
融点； 254 〜255 'C (エタノールから再結晶） Melting point: 254-255'C (recrystallized from ethanol)
F A B質量分析 mZ z ： 358 (' [ + H] + ) FAB mass spectrometry mZ z: 358 ('[+ H] + )
•H-NMRCDMSO-de) δ (ρρπι) ； 2. 90(d, J=5.5Hz, 6H). 3. 9(q. J=5. 5Hz, 2H), 4. 42 (t, J=5.5Hz. 2H). 7. 67(t. J=8. OHz. IH). 7.78(t. J=8. OHz. IH), 7. 83(t, J=8. OHz. IH), 8. 14(d. J=8. OHz, IH), 8. 19(d. J=8. OHz. IH), 8.23Cd. J=8.8Hz. IH). 8. 62(d. J= 8. OHz, IH). 8. 86(d, J=8. OHz, IH), 9. 02(d. J=8. OHz, IH). 9.70(br-s, IH)  • H-NMRCDMSO-de) δ (ρρπι); 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 6H) .3.9 (q.J = 5.5 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.5 Hz. 2H). 7.67 (t. J = 8. OHz. IH). 7.78 (t. J = 8. OHz. IH), 7.83 (t. J = 8. OHz. IH), 8. 14 (d. J = 8. OHz, IH), 8.19 (d. J = 8. OHz. IH), 8.23Cd. J = 8.8Hz. IH). 8.62 (d. J = 8. OHz , IH). 8.86 (d, J = 8. OHz, IH), 9.02 (d. J = 8. OHz, IH). 9.70 (br-s, IH)
元素分析値： C22H1 9N302 'HC1 'H20として Elemental analysis: as C 22 H 19 N 30 2 'HC1' H 20
C H N  C H N
計算値 64. 15 5. 38 10.20  Calculated 64.15 5.38 10.20
実測値 64. 38 5.05 10.22 Actual 64.38 5.05 10.22
AV £79 O696dr/13d AV £ 79 O696dr / 13d
00 00
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
C H N C H N
計算値 63.50 5.33 9.26  Calculated 63.50 5.33 9.26
実測値 63.42 5.04 9.16  Found 63.42 5.04 9.16
実施例 3 Example 3
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 1一 （ 1ーヒドロキシェチル） 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] 力ルバブール一 4, 6 (5 H) ージオン 塩酸塩  5— [2— (dimethylamino) ethyl] 1 1 1 1 (1-hydroxyethyl) 1-4 H—Venzo [c] pyrimido [5, 6, 1— jk] 5 H) dione hydrochloride
Figure imgf000044_0001
実施例 2の化合物を遊離塩基にしたもの 84mg ( 0.211ミ リモル） の酢酸 1.5 ml懸濁液にボラン · ピリジンコンプレックス （約 8 M) 21 1 ( 0.168ミ リモ ル） を加え、 70'Cで 3時間撹拌した。 室温で 1 N塩酸を加えて酸性にし、 1分 間撹拌した後、 飽和重曹水を加えて中和した。 ジクロロメタンとエタノールの 混液を加えて抽出、 有機層を分取、 水洗、 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をブレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製後、 1 N塩酸を用いて塩 酸塩にし、 表題化合物 44mgを得た。
Figure imgf000044_0001
To a suspension of 84 mg (0.211 mmol) of the compound of Example 2 in 1.5 ml of acetic acid was added borane / pyridine complex (about 8 M) 211 (0.168 mmol), and the mixture was added at 70'C. Stirred for hours. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid at room temperature, stirred for 1 minute, and then neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. A mixture of dichloromethane and ethanol was added for extraction, the organic layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by bleparative thin-layer chromatography, and then converted into a hydrochloride using 1 N hydrochloric acid to obtain 44 mg of the title compound.
融点： 247 〜248 "C (分解） （エタノール一エーテルから再結晶） Melting point: 247-248 "C (decomposition) (recrystallized from ethanol-ether)
FAB質量分析 mZz ： 402 ( [M + H] + ) FAB mass spectrometry mZz: 402 ([M + H] +)
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 1.50(d. J=5. OHz.3H).2.92(s.6H).3.49(t, J=5.7Hz. 2H), 4.43(t. J=5.7Hz.2H).4.95-5.05(m. IH), 5.45(d. J=4.2Hz. IH), 7.77(t. J=8.4 Hz, IH), 7.84(d. J=8.4Hz, IH), 8.08-8.15(ra, 2H), 8.21 (d. J=8.4Hz. IH), 8.59(dd, J =1.4.8.4Hz, IH), 8.81 (d, J=8.4Hz. IH), 8.99(d, J=7.6Hz, IH), 9.90(br-s, IH) 元素分析値： C24H24N303C1として 'HN RCDMSO-de) δ (ppm); 1.50 (d.J = 5.OHz.3H) .2.92 (s.6H) .3.49 (t, J = 5.7Hz.2H), 4.43 (t.J = 5.7 Hz.2H) .4.95-5.05 (m.IH), 5.45 (d.J = 4.2Hz.IH), 7.77 (t.J = 8.4 Hz, IH), 7.84 (d.J = 8.4Hz, IH), 8.08-8.15 (ra, 2H), 8.21 (d.J = 8.4Hz.IH), 8.59 (dd, J = 1.4.8.4Hz, IH ), 8.81 (d, J = 8.4Hz IH), 8.99 (d, J = 7.6Hz, IH), 9.90 (br-s, IH) elemental analysis:. as C 24 H 24 N 3 0 3 C1
C H N  C H N
計算値 65.82 5.52 9.60  Calculated value 65.82 5.52 9.60
実測値 65.49 5.53 9.49  Measured value 65.49 5.53 9.49
実施例 4 Example 4
1 2, 1 3—ジヒ ドロー 5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] - 4 H—べ ンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 4, 6, 1 0 ( 5 H. 1 1 H) 一トリオン 塩酸塩  1 2, 1 3—Dihydro 5— [2— (dimethylamino) ethyl] —4H—benzo [c] pyrimido [5,6,1—jk] carbazole-4,6,10 (5H .1 1 H) monotrione hydrochloride
Figure imgf000045_0001
水素化ナトリウム 0.9g (37.5ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 30ral懸濁液 に製造例 8の化合物 4.9g (14ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 70ml溶液を 室温で滴下し、 同温度で 2時間撹拌した。 これに氷冷撹拌下クロロギ酸ェチル 2.5g (23ミ リモル） を加えた。 15分後、 酢酸ェチルを加え、 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 メタノールを加え て結晶を濾取した。 これをメタノールに懸濁し、 撹拌下、 1 N塩酸を加えて酸 性にした。 室温で撹拌、 濃縮後、 エタノールを加えて沈澱を滤取し、 表題化合 物 4.3gを得た。 融点； 250 で付近から着色し始め、 260 °C付近から徐々に分解 が起こり、 273 -275て付近で速やかに分解。
Figure imgf000045_0001
A solution of 4.9 g (14 mmol) of the compound of Preparation Example 8 in 70 ml of dimethylformamide was added dropwise to a suspension of 0.9 g (37.5 mmol) of sodium hydride in 30 ral of dimethylformamide at room temperature, followed by 2 hours at the same temperature. Stirred. To this was added 2.5 g (23 mmol) of ethyl chloroformate under ice-cooling and stirring. After 15 minutes, ethyl acetate was added, and the mixture was washed sequentially with dilute aqueous ammonia and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, methanol was added and the crystals were collected by filtration. This was suspended in methanol, and 1 N hydrochloric acid was added thereto with stirring to make it acidic. After stirring at room temperature and concentration, ethanol was added and the precipitate was collected to obtain 4.3 g of the title compound. Melting point; begins to color at around 250, gradually decomposes at around 260 ° C Occurs and decomposes quickly at around 273-275.
FAB質量分析 m/z ： 376 ( [ + H] + ) FAB mass spectrometry m / z: 376 ([+ H] + )
^-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.22-2.36(m, 2H).2.72-2.80 (m.2H).2.92(s, 6H). 3. 4-3.54(m.2H)， 3.54-3.60(m.2H), 4.38-4. 6(ra.2H).7.75(t. J=7.6Hz. IH). 8.17(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 8.25(d, J=8.8Hz, IH), 8.41 (d, J=8.8Hz. IH), 8.61 (dd, J=0.8, 7.6Hz, lH),9.52(br-s,lH)  ^ -NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.22-2.36 (m, 2H). 2.72-2.80 (m.2H) 2.92 (s, 6H). 3. 4-3.54 (m.2H), 3.54- 3.60 (m.2H), 4.38-4.6 (ra.2H) .7.75 (t.J = 7.6Hz.IH). 8.17 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, IH), 8.25 (d, J = 8.8Hz, IH), 8.41 (d, J = 8.8Hz.IH), 8.61 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, lH), 9.52 (br-s, lH)
元素分析値： C22H21N303 'HC1'1H20 として Elemental analysis: as C 22 H 21 N 3 0 3 'HC1'1H 20
C H N  C H N
計算値 61.47 5.63 9.77  Calculated 61.47 5.63 9.77
実測値 61.47 5.57 9.77  Found 61.47 5.57 9.77
実施例 5 Example 5
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 0—ヒ ドロキシー 1 0, 1 1， 12, 1 3—テトラヒド口一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k ] カルバゾールー 4, 6 (5 H) ージオン  5— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1 10—Hydroxy 1 0,1 1,12,1 3—Tetrahydric 4H—Venzo [c] pyrimido [5,6,1-jk ] Carbazole-4, 6 (5 H) dione
Figure imgf000046_0001
実施例 4の化合物 0.5g ( 1.2ミ リモル） を水 50ralとメタノール 25mlの混液 に溶解し、 1 N塩酸 1.2mlを加えた。 パラジウム-炭素の存在下、 約 4.5kg/ cm2 の圧で水素添加を行った。 反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認後、 触媒を濾去し、 約 2/3量になるまで濃縮した。 水 50mlと濃アンモニア水 5mlを 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取、 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表 題化合物 0.35gを得た。
Figure imgf000046_0001
0.5 g (1.2 mmol) of the compound of Example 4 was dissolved in a mixture of 50 ral water and 25 ml of methanol, and 1.2 ml of 1N hydrochloric acid was added. Hydrogenation was performed at a pressure of about 4.5 kg / cm 2 in the presence of palladium-carbon. After completion of the reaction was confirmed by thin-layer chromatography, the catalyst was removed by filtration and concentrated to about 2/3 volume. 50 ml of water and 5 ml of concentrated ammonia water In addition, it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.35 g).
FAB質量分析 m/z ： 378 ( [M + H] + )  FAB mass spectrometry m / z: 378 ([M + H] +)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 1.92-2.30(πι, 4Η).2.37(s.6H).2.70(t. J=6.8Hz.2H). 3.06-3.32(m.2H), 4.32(t, J=6.8Hz, 2H), 4.95(br-t, J=4.8Hz, 1H), 7.52(t, J=7.6H z.1H), 7.67(d, J=8.4Hz.1H), 8.09(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H).8.15(dd. J=0.8, 7.6Hz, lH).8.33(d. J=8. Hz.1H)  'H-NMRCCDCh) δ (ppm); 1.92-2.30 (πι, 4Η) .2.37 (s.6H) .2.70 (t.J = 6.8Hz.2H) .3.06-3.32 (m.2H), 4.32 (t. , J = 6.8Hz, 2H), 4.95 (br-t, J = 4.8Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6H z.1H), 7.67 (d, J = 8.4Hz.1H), 8.09 ( dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H) .8.15 (dd.J = 0.8, 7.6Hz, lH) .8.33 (d.J = 8.Hz.1H)
元素分析値： C22H23N303 '1H20 として Elemental analysis: as C 22 H 23 N 30 3 '1H 20
C H N  C H N
計算値 66.82 6.37 10.63  Calculated 66.82 6.37 10.63
実測値 67.10 6.03 10.34  Measured 67.10 6.03 10.34
実施例 6 Example 6
(+ ) - 5 - [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 0—ヒ ドロキシー 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3—テトラヒドロー 4 H—べンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5, 6, 1 一 j k] カルバゾールー 4， 6 (5 H) ージオン  (+)-5- [2- (Dimethylamino) ethyl] 1 10-Hydroxy 1 0,11,1,2,13-Tetrahydro-4H-Venzo [c] Pyrimid [5,6 1 one jk] carbazole-4, 6 (5H) dione
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
実施例 5の化合物を光学分割カラム 〔ダイセル、 キラルセル OD, n—へキ サン一 2—プロパノール （ 7 ： 3〜6 ： 4 ) で溶出〕 で分割し、 先に溶出され たフラクショ ンを濃縮乾固し、 表題化合物を得た。 The compound of Example 5 was separated using an optical resolution column (eluted with Daicel, Chiralcel OD, n-hexan-1-2-propanol (7: 3 to 6: 4)) and eluted first. The resulting fraction was concentrated to dryness to give the title compound.
融点： 160 〜162 °C Melting point: 160-162 ° C
FAB質量分析 m/z ： 378 ( [M + H] + )  FAB mass spectrometry m / z: 378 ([M + H] +)
^-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 1.90-2.30(m.4H).2.43(s, 6H).2.77(t. J=6.4Hz.2H), 3.04-3.31 (m.2H), 4.34(t, J=6.8Hz, 2H), 4.95(br-t, J=4.8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 1H).7.68(d. J=8. Hz.1H), 8.08(d. J=7.6Hz, 1H)， 8.13Cd. J=7.6Hz.1H), 8.32 (d,J=8.4Hz.1H)  ^ -NMRCCDCh) δ (ppm); 1.90-2.30 (m.4H) .2.43 (s, 6H) .2.77 (t.J = 6.4Hz.2H), 3.04-3.31 (m.2H), 4.34 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.95 (br-t, J = 4.8Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H) .7.68 (d.J = 8.Hz.1H), 8.08 (d J = 7.6Hz, 1H), 8.13Cd. J = 7.6Hz.1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz.1H)
元素分折値： C22H23N303*0.75H20として Elemental analysis value: C 22 H 23 N 3 0 3 * 0.75H 20
C H N  C H N
計算値 67.59 6.32 10.75  Calculated 67.59 6.32 10.75
実測値 67.34 5.93 10.48  Found 67.34 5.93 10.48
旋光度； [α] 7 +9.8 β (C = 1.0 , CHCh) Optical rotation; [α] 7 +9.8 β (C = 1.0, CHCh)
実施例 7 Example 7
1 1 , 1 2—ジヒ ドロー 5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H, 1 0 H—シクロペン夕 [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6, 1 0 (5 H) —ト リオン 塩酸塩  1 1, 1 2—Dihydro 5— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1-4 H, 10 H—Cyclopentyl [c] Pyrimido [5,6,1 jk] Carbazole 4,6,1 0 (5 H) — Trion hydrochloride
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
製造例 1 0の化合物から実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た < 融点； 255 °C付近より着色し始め、 265 て付近より徐々に分解。 FAB質量分析 mZz ： 362 ( [M+H] + )The title compound was obtained from the compound of Production Example 10 in the same manner as in Example 2. <Melting point: Coloring started at around 255 ° C, and gradually decomposed at around 265 ° C. FAB mass spectrometry mZz: 362 ([M + H] +)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
6.0Hz.2H).4.42(br-t. J=6.0Hz, 2H), 7.79(t, J=7.6Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19(dd, J=0.8, 7.6Hz.1H), 8.49(d, J=8.4Hz, 1H), 8.55(dd, J=0.8.7.6Hz.1H), 9.44(br-s.1H) 6.0Hz.2H) .4.42 (br-t.J = 6.0Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 7.6Hz.1H), 8.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 0.8.7.6Hz.1H), 9.44 (br-s.1H)
元素分析値： C21H13N303 'HCレ 0.75H20として Elemental analysis: C 21 H 13 N 3 0 3 'HC as 0.75H 2 0
C H N  C H N
計算値 61.31 5.27 10.21  Calculated value 61.31 5.27 10.21
実測値 61.17 5.04 10.16  Measured 61.17 5.04 10.16
実施例 8 Example 8
8 - [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] — 7H—フロ [3, 2— c] ピリ ミ ド [5, 6， 1一 j k] カルバゾールー 3, 7, 9 (2H, 8H) -トリオン  8-[2- (dimethylamino) ethyl] — 7H—furo [3,2—c] pyrimido [5,6,1jk] carbazole 3,7,9 (2H, 8H) -trione
Figure imgf000049_0002
製造例 1 5の化合物 590mg ( 2.2ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 20mlに 溶解し、 N, N' —カルボニルジイ ミダブール 720mg ( 4.4ミ リモル） を加え 室温で 30分間撹袢した。 N, N—ジメチルエチレンジァミ ン 0.97ml ( 8.8ミ リ モル） を加えてー晚撹拌後、 濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルとテトラ ヒ ドロフランの混液で抽出した。 有機層を分取、 飽和重曹水、 水で順次洗浄、
Figure imgf000049_0002
590 mg (2.2 mmol) of the compound of Production Example 15 was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, 720 mg (4.4 mmol) of N, N'-carbonyldiimidabour was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. N, N-Dimethylethylenediamine (0.97 ml, 8.8 mmol) was added, and the mixture was stirred and concentrated. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer is separated, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water,
- 4 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 2, 3—ジヒ ドロー N— [2— （ジメチルアミ ノ） ェチル] 一 3—ォキソ一 6 H—フロ [3, 2— c] カルバゾールー 7—カルボキサミ ド 250mgを得た。 これをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 水素化ナト リウム (油性 60%) 60mg ( 1.5ミ リモル） を加え、 窒素雰囲気下 30分間撹拌した。 氷 冷下クロロギ酸ェチル O. 5ml ( 1.5ミ リモル） を加え、 30分間撹拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性にした。 濃縮後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルとテト ラヒ ドロフランの混液で抽出した。 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 これ をエタノール 20mlに懸濁し、 1 N塩酸 lmlを加え撹拌後、 結晶を漶取し、 表題 化合物 175mgを得た。 - Four Dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 2,3-dihydro N- [2- (dimethylamino) ethyl] -13-oxo-1-6H-furo [3,2-c] carbazole-7 —250 mg of carboxamide. This was dissolved in dimethylformamide (10 ml), sodium hydride (oil-based 60%) (60 mg, 1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. Under ice cooling, ethyl chloroformate O.5 ml (1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and acidified with 1 N hydrochloric acid. After concentration, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. This was suspended in ethanol (20 ml), 1 N hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred, and the crystals were collected to give the title compound (175 mg).
融点； 240 で付近から着色が始まり、 270 〜273 でで分解。 Melting point: Coloring starts at around 240 and decomposes at 270-273.
FAB質量分析 m/z ： 364 ( [M + H] + ) FAB mass spectrometry m / z: 364 ([M + H] +)
'H-N RCDMSO-d δ (ppm) ； 2.89(br-s, 6H).3.42-3.50(m.2H).4.39-4. 5(m, 2H), 5.14(s.2H).7.78(t. J=7.7Hz.1H).7.95(d, J=8.4Hz.1H).8.17(dd， J=0.8.7.7 Hz, ΪΗ), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H).8.43(dd. J=0.8.7.7Hz.1H).9.62(br-s.1H)  'HN RCDMSO-d δ (ppm); 2.89 (br-s, 6H) .3.42-3.50 (m.2H) .4.39-4.5 (m, 2H), 5.14 (s.2H) .7.78 (t. J = 7.7Hz.1H) .7.95 (d, J = 8.4Hz.1H) .8.17 (dd, J = 0.8.7.7 Hz, ΪΗ), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 1H) .8.43 (dd. J = 0.8.7.7Hz.1H) .9.62 (br-s.1H)
元素分析値： C2oHi7N304 -HCl-0.15H20として Elemental analysis: as C 2 oHi7N 3 04 -HCl-0.15H 2 0
C H N  C H N
計算値 59.68 4.58 10.44  Calculated 59.68 4.58 10.44
実測値 59.64 4.49 10.33  Obtained 59.64 4.49 10.33
実施例 9 Example 9
2, 3—ジヒ ドロー 8— [2— （ジメチル了ミ ノ） ェチル] 一 3—ヒ ドロキ シ一 7 H—フロ [3, 2— c ] ピリ ミ ド [ 5, 6, l— j k] 力ルバブール一 7 , 9 ( 8 H) —ジオン
Figure imgf000051_0001
2,3-dihydro 8— [2— (dimethylamino) ethyl] 1-3—hydroxy 1 7H—Flo [3,2—c] pyrimido [5,6, l—jk] Le Babul 1 7, 9 (8 H) — Zeon
Figure imgf000051_0001
実施例 8の化合物 105.5mg (0.29ミ リモル） を酢酸 1 mlに溶解し室温撹拌下、 8 Mポラン · ピリジンコンプレックス 36〃 1 を加え、 4. 5 時間撹拌した。 8 M ボラン · ピリジンコンプレックス 30 / 1 を加え、 さらに、 一晩撹拌し、 濃縮後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 クロ口ホルムを加え抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製した。 得られた生成物をエタノールージィソブロピルエーテルから 再結晶して、 表題化合物 22. 6mgを得た。 105.5 mg (0.29 mimol) of the compound of Example 8 was dissolved in 1 ml of acetic acid, and 8 M polan-pyridine complex 36-1 was added thereto with stirring at room temperature, followed by stirring for 4.5 hours. Add 8 M borane-pyridine complex 30/1, stir overnight, concentrate, add water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and chloroform.Extract and dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate and concentrate. Thereafter, the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained product was recrystallized from ethanol diisopropyl ether to obtain 22.6 mg of the title compound.
»H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 2.24(s. 6H). 2.56(t, J=6. 8Hz, 2H), 4. 15(t. J=6. 8Hz. 2H). 4.56(dd. J=2. 8, 10. OHz. 1H), 4. 84(dd, J=6.8, 10.0Hz, 1H). 5. 43-5. 49 (m, 1H), 5. 80(d. J=5. 6Hz. 1H), 7. 61-7. 67 (m, 2H), 7. 97(d, J=8. 4Hz. 1H), 8.02(dd, J=0. 8. 7. 6Hz. 1H). 8.22(dd， J=0. 8. 7. 6Hz, 1H) »H-NMR (DMS0-d 6 ) δ (ppm); 2.24 (s. 6H). 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (t. J = 6.8 Hz. 2H). 4.56 (dd.J = 2.8, 10.OHz.1H), 4.84 (dd, J = 6.8, 10.0Hz, 1H) .5.43-5.49 (m, 1H), 5.80 ( d. J = 5.6 Hz. 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 8.02 (dd, J = 0.8.7) 6Hz. 1H). 8.22 (dd, J = 0.8.7.6Hz, 1H)
実施例 1 0 Example 10
1 2， 1 3—ジヒ ドロー 5— [ 2— （メチルァミノ） ェチル] 一 4 H—ベン ゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6 , 1一 j k ] 力ルバゾールー 4 , 6 , 1 0 ( 5 H, 1 1 H) 一トリオン 塩酸塩 • HC1 1,2,13-Dihydro 5— [2- (Methylamino) ethyl] 1-4H—Benzo [c] pyrimido [5,6,1 1 jk] Power lbazol-4,6,10 (5H , 1 1 H) monotrione hydrochloride • HC1
NHCH,  NHCH,
製造例 1 7の化合物 0. 23g (0. 57ミ リモル） とトリス （トリフヱニルホスフ イン） ロジウムクロリ ド 95mg ( 0. 1ミ リモル） をァセトニトリルと水の混液 （ 84： 16) 20mlに溶解した。 窒素雰囲気下加熱して溶媒を留去しながら、 液量を 一定に保っため、 ァセトニトリルと水の混液 （84 : 16) を滴下した。 約 3時間 この操作を続けた後、 薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した。 反応 混合物を約 1/4 量になるまで濃縮後、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を 分取、 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し た。 残渣をブレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製後、 実施例 4と同様 の方法で塩酸塩とし、 表題化合物 O. lgを得た。 Preparation Example 17 0.23 g (0.57 mmol) of compound of 7 and 95 mg (0.1 mmol) of tris (triphenylphosphine) rhodium chloride are dissolved in 20 ml of a mixture of acetonitrile and water (84:16). did. A mixture of acetonitrile and water (84:16) was added dropwise while heating under a nitrogen atmosphere to remove the solvent while keeping the liquid volume constant. After continuing this operation for about 3 hours, the disappearance of the raw materials was confirmed by thin-layer chromatography. The reaction mixture was concentrated to about 1/4 volume, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed sequentially with dilute aqueous ammonia and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by breparative thin-layer chromatography, and then converted into a hydrochloride in the same manner as in Example 4 to obtain the title compound O.lg.
融点； 250 'C付近から着色し始め、 260 °C付近から徐々に分解し始め、 267 — Melting point; starting to color around 250 ° C, gradually decomposing near 260 ° C, 267 —
269 てで速やかに分解  269
F A B質量分析 m/ z ： 362 ( [M + H ] + )FAB mass spectrometry m / z: 362 ([M + H] + )
Figure imgf000052_0001
· D20 混液） δ (ppm) ； 2. 24-2. 34 (m, 2H), 2. 59(s, 3H). 2. 76(br -t. J=6. OHz, 2H). 3. 31 (br-t, J=5. 2Hz. 2H). 3. 56(br-t, J=6. OHz. 2H). 4. 36(br-t. J =5. 2Hz. 2H). 7. 75(t. J=8. OHz. 1H). 8. 16(d, J=8. OHz, 1H). 8. 24(d. J=8. 8Hz. 1H). 8. 39(d. J=8. 8Hz, 1H). 8. 59Cd. J=8. OHz, 1H)
Figure imgf000052_0001
· D 20 mixture) δ (ppm); 2. 24-2.34 (m, 2H), 2.59 (s, 3H). 2. 76 (br -t. J = 6. OHz, 2H). 3.31 (br-t, J = 5.2 Hz. 2H). 3.56 (br-t, J = 6. OHz. 2H). 4.36 (br-t. J = 5.2 Hz. 2H) 7.75 (t. J = 8. OHz. 1H). 8.16 (d, J = 8. OHz, 1H). 8.24 (d. J = 8.8.8Hz. 1H). 8.39 ( d. J = 8.8 Hz, 1H). 8.59Cd. J = 8.8 OHz, 1H)
元素分析値： C2 1H1 3N303 'HC1 '0. 2H20 として C H N Elemental analysis: C 2 1 H 1 3 N 3 0 3 'HC1' 0.2 As 2H 20 CHN
計算値 62.83 5.12 10.47  Calculated 62.83 5.12 10.47
実測値 62.78 5.09 10.36  Found 62.78 5.09 10.36
実施例 1 1 Example 1 1
1 2, 1 3—ジヒ ドロー 5— [2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 4 H— ベンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] 力ルバブール一 4, 6, 1 0 (5 H, 1 1 H) —トリオン 塩酸塩  1 2, 1 3—Dihidro 5— [2— (1-Pyrrolidinyl) ethyl] 1-4 H—Benzo [c] pyrimido [5, 6, 1-jk] 5 H, 1 1 H) —trione hydrochloride
Figure imgf000053_0001
製造例 7の化合物と 1一 （2—アミノエチル） ピロリジンを製造例 8、 実施 例 4と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
Figure imgf000053_0001
The title compound was obtained by reacting the compound of Production Example 7 with 11- (2-aminoethyl) pyrrolidine in the same manner as in Production Example 8 and Example 4.
融点 ； 235 °C付近より着色し始め、 260 で付近より徐々に分解。 Melting point: Coloring started at around 235 ° C, and gradually decomposed at around 260.
FAB質量分析 mZz ： 402 ( [M + H] + ) FAB mass spectrometry mZz: 402 ([M + H] + )
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： L 86(br-s.2H).2.01(br-s.2H).2.23-2.32(m.2H). 2.71-2.79(m, 2H).3.15(br-s.2H), 3.46-3.74(br-t+m, J=6. OHz, 4H+2H), 4.40(br- t. J=5.2Hz, 2H),7.73(t, J=8. OHz. IH), 8.15(d. J=8. OHz, IH), 8.23(d. J=8.8Hz. IH) .8.39(d. J=8.8Hz. IH).8.57(d. J=8. OHz. IH).10.10(br-s. IH)  'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): L86 (br-s.2H) .2.01 (br-s.2H) .2.23-2.32 (m.2H) .2.71-2.79 (m, 2H) .3.15 (br-s.2H), 3.46-3.74 (br-t + m, J = 6.OHz, 4H + 2H), 4.40 (br-t.J = 5.2Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8 OHz.IH), 8.15 (d.J = 8. OHz, IH), 8.23 (d.J = 8.8Hz.IH). 8.39 (d.J = 8.8Hz.IH) .8.57 (d.J = 8 OHz. IH) .10.10 (br-s. IH)
元素分析値 ： C24H23N303 'HC1'1.5H20 として C H N Elemental analysis: C 24 H 23 N 3 0 3 'HC1' 1.5H 2 0 CHN
計算値 62.00 5.85 9.04  Calculated value 62.00 5.85 9.04
実測値 62.27 5.49 9.03  Found 62.27 5.49 9.03
実施例 1 2 Example 1 2
5 - [ 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 4 H—ベンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] 力ルバゾール一 4, 6 (5H) ージオン 塩酸塩  5-[2- (1-Pyrrolidinyl) ethyl] 1 4H-benzo [c] pyrimido [5,6,1—j k] Iruvazole-1 4,6 (5H) dione hydrochloride
Figure imgf000054_0001
製造例 2の化合物と 1一 （2—アミノエチル） ピロリジンを製造例 3、 実施 例 1と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
Figure imgf000054_0001
The compound of Production Example 2 was reacted with 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine in the same manner as in Production Example 3 and Example 1 to obtain the title compound.
FAB質量分折 m/z ： 384 ( [M + H] + ) FAB mass analysis m / z: 384 ([M + H] + )
'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppm) ； 1.78-1.92(m, 2H), 1.94-2.06(m.2H), 3.08-3.22(m, 2H), 3.56(t. J=5.6Hz, 2H), 3.60-3.70(m.2H).4.41 (t, J=5.6Hz, 2H).7.66(t. J=7.6 Hz. IH), 7.75(t. J=8. OHz, 1H)， 7.81(t, J=8. OHz, IH), 8. ll(d. J=7.6Hz, IH), 8.18 (d. J=8. OHz. IH).8.21 (d. J=9.2Hz, IH).8.60(d, J=9.2Hz, IH), 8.83(d, J=8. OHz, IH).8.98(d. J=7.6Hz. IH), 10.29(br_s， IH)  'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppm); 1.78-1.92 (m, 2H), 1.94-2.06 (m.2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.56 (t.J = 5.6Hz, 2H) , 3.60-3.70 (m.2H) .4.41 (t, J = 5.6Hz, 2H) .7.66 (t.J = 7.6 Hz.IH), 7.75 (t.J = 8.OHz, 1H), 7.81 (t , J = 8.OHz, IH), 8.ll (d.J = 7.6Hz, IH), 8.18 (d.J = 8.OHz.IH) .8.21 (d.J = 9.2Hz, IH) .8.60 (d, J = 9.2Hz, IH), 8.83 (d, J = 8. OHz, IH) .8.98 (d. J = 7.6Hz. IH), 10.29 (br_s, IH)
元素分析値： C24H21N303 'HC1'H20として Elementary analysis: as C 24 H 21 N 3 0 3 'HC1'H 2 0
C H N  C H N
計算値 65.83 5.52 9.60  Calculated value 65.83 5.52 9.60
実測値 66.04 5.57 9.53 実施例 1 3 Measured 66.04 5.57 9.53 Example 13
2— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 5—ニトロ一 1 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— k 1 ] フエノチアジン一 1， 3 (2H) —ジオン 塩 酸塩  2- [2- (Dimethylamino) ethyl] 1-5-nitro-1H-benzo [c] pyrimido [5,6,1—k1] phenothiazine-1 1,3 (2H) —dione hydrochloride
Figure imgf000055_0001
製造例 2 3の化合物 200mg (0.49ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 15ml溶液 に室温撹拌下、 トリェチル了ミン 0.5ml、 クロロギ酸ェチル 200 /1 (2.09ミ リモル） を順次加えた。 室温で一晩撹拌した後、 濃縮し、 水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 ジクロロメタンを加え抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮乾固した。 残澄をエタノー ルから再結晶することにより表題化合物の遊雔塩基 104ragを得た。 これをメタ ノールに懸濁し、 撹拌下、 濃塩酸を加えた後、 濃縮乾固させることにより表題 化合物を得た。
Figure imgf000055_0001
To a solution of 200 mg (0.49 mmol) of the compound of Production Example 23 in 15 ml of tetrahydrofuran, 0.5 ml of triethylamine and 200/1 (2.09 mmol) of ethyl chloroformate were sequentially added with stirring at room temperature. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated, and extracted by adding water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dichloromethane. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 104 rag of a free base of the title compound. This was suspended in methanol, concentrated hydrochloric acid was added with stirring, and the mixture was concentrated to dryness to obtain the title compound.
Figure imgf000055_0002
<5 (ppm) ； 2.90(s， 6H), 3.49(br-s, 2H), 4.38(t, J=5.6Hz, 2H). 7.66(t, J=7.6Hz, IH), 7.73(t, J=7.6Hz. IH), 7.82(d. J=9.2Hz. IH), 7.96(d. J=8.8 Hz, IH).8.03(d, J=8.0Hz. IH), 8.09(d, J=8.4Hz, IH).8.49-8.52(m, IH).8.59-8.62 (m. lH).9.72(br-s. IH)
Figure imgf000055_0002
<5 (ppm); 2.90 (s, 6H), 3.49 (br-s, 2H), 4.38 (t, J = 5.6Hz, 2H). 7.66 (t, J = 7.6Hz, IH), 7.73 (t, J = 7.6Hz.IH), 7.82 (d.J = 9.2Hz.IH), 7.96 (d.J = 8.8Hz, IH) .8.03 (d, J = 8.0Hz.IH), 8.09 (d, J = (8.4Hz, IH) .8.49-8.52 (m, IH) .8.59-8.62 (m.lH) .9.72 (br-s.IH)
実施例 1 4 Example 14
2— [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—ピリ ミ ド [ 5 , 6 , 1 - j k] チエノ [ 3. 2— a] カルバゾールー 1. 3 ( 2 H) —ジオン 塩酸塩 •HC1 2-[[2- (dimethylamino) ethyl] -1-H-pyrimido [5,6,1-jk] thieno [3.2-a] carbazole-1.3 (2H) -dione hydrochloride • HC1
N(CH3)2 N (CH 3 ) 2
4一ォキソ一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドローべンゾ [b] チォフェンと 2 一ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にし て表題化合物を得た。 4 The title compound was obtained from 1,4,5,6,7-tetrahydraubenzo [b] thiophene and 21-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2. .
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.92(br-s.6H), 3.44-3.57(m, 2H).4.44-4.51 Cm, 2H), 7.74(t. J=7.6Hz, IH), 7.98(d, J=5.6Hz, IH), 8.13(dd. J=0.8, 7.6Hz, IH).8.26 (d, J=8.4Hz, IH), 8.36(d, J=8.4Hz. IH), 8.65(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 8.84(d, J=5.6 Hz.lH),9.53(br-s, IH)  • H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.92 (br-s.6H), 3.44-3.57 (m, 2H) .4.44-4.51 Cm, 2H), 7.74 (t.J = 7.6Hz, IH), 7.98 (d, J = 5.6Hz, IH), 8.13 (dd.J = 0.8, 7.6Hz, IH) 8.26 (d, J = 8.4Hz, IH), 8.36 (d, J = 8.4Hz.IH), 8.65 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.6Hz.lH), 9.53 (br-s, IH)
実施例 1 5 Example 15
2, 3—ジヒ ドロー 9一 [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H, 8H— ピラノ [3, 2— c] ピリ ミ ド [5, 6， 1 - j k ] カルバゾールー 4, 8, 1 0 (9H) —トリオン 塩酸塩  2,3-dihidro 91-1 [2- (dimethylamino) ethyl] 1-4H, 8H-pyrano [3,2-c] pyrimido [5, 6, 1-jk] carbazole-4, 8, 1 0 ( 9H) —Trione hydrochloride
Figure imgf000056_0001
実施例 2 と同様にして表題化合物を得た t FAB質量分析 mZz ： 378 ( [M + H] + )
Figure imgf000056_0001
T to give the title compound in the same manner as in Example 2 FAB mass spectrometry mZz: 378 ([M + H] + )
^-N RCD SO-dO δ (ppm) ： 2.88(s, 6H), 2.99(t, J=6.4Hz.2H), 3.46(br-s, 2H), 4.40(br-t, J=5.6Hz.2H), 4.89(t, J=6.4Hz, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz, IH), 8.06(d, J= ^ -N RCD SO-dO δ (ppm): 2.88 (s, 6H), 2.99 (t, J = 6.4Hz.2H), 3.46 (br-s, 2H), 4.40 (br-t, J = 5.6Hz) .2H), 4.89 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.6Hz, IH), 8.06 (d, J =
8.4Hz, IH), 8.09(d. J=8.4Hz. IH).8.12(d, J=7.6Hz, IH)), 8.42(d, J=7.6Hz. IH).8.4Hz, IH), 8.09 (d.J = 8.4Hz.IH) .8.12 (d, J = 7.6Hz, IH)), 8.42 (d, J = 7.6Hz.IH).
9.68(br-s, IH) 9.68 (br-s, IH)
元素分析値： C2iHi9N304 -HCl-1.25H20 Elemental analysis: C 2 iHi 9 N 3 0 4 -HCl-1.25H 2 0
C H N  C H N
計算値 57.80 5.20 9.63  Calculated 57.80 5.20 9.63
実測値 57.99 5.07 9.69  Observed 57.99 5.07 9.69
実施例 1 6 Example 16
9一 [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H， 8 H—ピラノ [3, 2— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k ] 力ルバブール一 4, 8, 1 0 ( 9 H) —ト リオ ン 酸塩  9-1 [2— (dimethylamino) ethyl] 1 4 H, 8 H—pyrano [3, 2—c] pyrimido [5, 6, 1-jk] ) —Trionate
Figure imgf000057_0001
実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。
Figure imgf000057_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
8質量分析111ノ2 ： 376 ( [M + H] + ) 8 Mass spectrometry 111-2: 376 ([M + H] + )
'H-NMRCDMSO-d δ (ppm) ； 2.89(s.6H).3.46(br_s, 2H).4.43(br_t. J=5.6Hz. 2H).6.55(d. J=6. OHz.1H).7.83(t, J=7.6Hz. IH).8.23(dd. J=0.8.7.6Hz. IH).8.34 (d, J=8.8Hz. IH).8.48(d. J=8.8Hz.1H)， 8.54(d. J=6. OHz, 1H))， 8.65(dd, J=0.8. 7.6Hz. lH).9.52(br-s. IH) 実施例 1 7 'H-NMRCDMSO-d δ (ppm); 2.89 (s.6H) .3.46 (br_s, 2H) .4.43 (br_t.J = 5.6Hz.2H) .6.55 (d.J = 6.OHz.1H). 7.83 (t, J = 7.6Hz.IH) .8.23 (dd.J = 0.8.7.6Hz.IH) .8.34 (d, J = 8.8Hz.IH) .8.48 (d.J = 8.8Hz.1H), 8.54 (d. J = 6. OHz, 1H)), 8.65 (dd, J = 0.8. 7.6Hz. LH). 9.52 (br-s. IH) Example 17
2 - [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—フロ [3， 2 - a] ピリ ド [5， 6, 1— j k] 力ルバブール一 1 , 3 ( 2H) —ジオン 塩酸塩  2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1-H-furo [3,2-a] pyrido [5,6,1-j k] forcebabul I 1,3 (2H) -dione hydrochloride
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
4一ォキソ一 4, 5， 6, 7—テトラヒ ド口べンゾ [b] フランと 2—ヒ ド ラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1 , 2, 3および実施例 2と同様にして表題 化合物を得た。 4 The title compound from 1,4,5,6,7-tetrahydrobenzone [b] furan and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2 I got
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.91(br-s, 6H), 3.40-3.55(m.2H), 4.41-4.51 (m, 2H).7.72(t. J=7.6Hz.1H),7.83(d. J=2. OHz. IH), 7.88(d. J=8.4Hz, IH), 8.09(d, J= 7.6Hz, IH).8.20(d. J=2. OHz, IH), 8.32(d. J=8.4Hz, IH)).8.61 (d, J=7.6Hz. IH), 9.46(br-s. IH)  • H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.91 (br-s, 6H), 3.40-3.55 (m.2H), 4.41-4.51 (m, 2H) .7.72 (t.J = 7.6Hz.1H) , 7.83 (d.J = 2.OHz.IH), 7.88 (d.J = 8.4Hz, IH), 8.09 (d, J = 7.6Hz, IH) .8.20 (d.J = 2.OHz, IH) , 8.32 (d.J = 8.4Hz, IH)). 8.61 (d, J = 7.6Hz.IH), 9.46 (br-s.IH)
実施例 1 8 Example 18
2 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H-ベンゾ [a] ピリ ミ ド [ 5, 6, 1 — j k] 力ルバブール一 1 , 3 (2H) —ジオン 塩酸塩  2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1-H-benzo [a] pyrimido [5,6,1—jk] Irbabul I, 1,3 (2H) —dione hydrochloride
αα
Figure imgf000058_0002
)2 α—テトラロンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1, 2, 3およ び実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000058_0002
) 2 The title compound was obtained from α -tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(s, 6H), 3.49(br_s, 2H), 4. 9(t, J=5.5Hz, 2H), 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.89 (s, 6H), 3.49 (br_s, 2H), 4.9 (t, J = 5.5Hz, 2H),
7.64-7.71 (in, 2H), 7.74(t, J=8. OHz, IH), 8.11-8.18(m, 3H), 8.44(d, J=8.3Hz, IH),7.64-7.71 (in, 2H), 7.74 (t, J = 8.OHz, IH), 8.11-8.18 (m, 3H), 8.44 (d, J = 8.3Hz, IH),
8.66(d, J=8. OHz, IH).9.59(br_s, IH), 9.76(d, J=8.3Hz, IH) 8.66 (d, J = 8.OHz, IH) .9.59 (br_s, IH), 9.76 (d, J = 8.3Hz, IH)
元素分析値： C22H1SN302 'HC1'0.2H20 として Elementary analysis: as C 22 H 1S N 3 0 2 'HC1'0.2H 2 0
C H N  C H N
計算値 66.48 5.17 10.57  Calculated 66.48 5.17 10.57
実測値 66.47 5.20 10.51  Measured 66.47 5.20 10.51
実施例 1 9 Example 19
5 - [3— （ジメチルァミノ） プロピル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド  5-[3- (Dimethylamino) propyl] 1-4H-Venzo [c] pyrimido
[5, 6, 1— j k] 力ルバゾール - 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸塩  [5, 6, 1— j k] Cyruvazole-4, 6 (5H) — dione hydrochloride
HC1HC1
Figure imgf000059_0001
製造例 2の化合物と N, N—ジメチルー 1, 3—プロパンジァミ ンを製造例 3、 実施例 1と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
Figure imgf000059_0001
The compound of Production Example 2 and N, N-dimethyl-1,3-propanediamine were reacted in the same manner as in Production Example 3 and Example 1 to obtain the title compound.
FAB質量分析 mZz ： 372 ( [M + H] + ) FAB mass spectrometry mZz: 372 ([M + H] +)
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 2.03-2.13(m.2H), 2.74(s.6H).3.19(t. J=8. OHz. 2H), 4.12(t. J=6. OHz.2H).7.65(t, J=7.2Hz, IH), 7.75(t. J=8. OHz. IH).7.81(t. J= 'H-NMRCD SO-de) δ (ppm): 2.03-2.13 (m.2H), 2.74 (s.6H) .3.19 (t.J = 8.OHz.2H), 4.12 (t.J = 6. OHz.2H) .7.65 (t, J = 7.2Hz, IH), 7.75 (t.J = 8.OHz.IH) .7.81 (t.J =
7.6Hz, IH).8.10(d, J=7.6Hz. IH), 8.16(d, J=8. OHz, IH), 8.19(d. J=9.6Hz, 1H).7.6Hz, IH) .8.10 (d, J = 7.6Hz.IH), 8.16 (d, J = 8.OHz, IH), 8.19 (d.J = 9.6Hz, 1H).
8.58(d, J=9.6Hz. IH).8.80(t, J=8.4Hz, IH), 8.94(d. J=8. OHz. IH).9.69(br- s. IH) 8.58 (d, J = 9.6Hz.IH) .8.80 (t, J = 8.4Hz, IH), 8.94 (d.J = 8.OHz.IH) .9.69 (br-s.IH)
一 5 元素分析値： C23H21N302 'HC1'0.3H20 として One five Elemental analysis: C 23 H 21 N 3 0 2 'HC1' 0.3H 2 0
C H N  C H N
計算値 66.84 5.51 10.17  Calculated 66.84 5.51 10.17
実測値 66.75 5. 5 10.03  Measured 66.75 5.5 5 10.03
実施例 20 Example 20
2— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H、 1 1 H—インデノ [ 1 ' , 2 ' : 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キナブリン一 1 , 3 (2H) —ジ オン塩酸塩  2— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1 1H, 1 1 H—indeno [1 ′, 2 ′: 4, 5] Pyro mouth [3, 2, 1— ij] quinabrine 1, 3, 3 (2H) — Dione hydrochloride
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
2—インダノンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 3および実 施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained from 2-indanone and 2-hydrazinobenzoate in the same manner as in Production Examples 1, 3 and Example 2.
■H-NMR(CD30D) δ (ppm) ； 3.02(s.6H), 3.53(t, J=5.8Hz.2H), 4.10(s.2H).4.50 (t. J=5.8Hz.2H), 7.28(dt. J=l.2, 7.6Hz, IH).7.41(dt, J=l.0, 7.6Hz. IH).7.56- 7.59(m. IH), 7.62(t, J=7.7Hz, IH), 7.76-7.79(m, IH), 8.02(dd. J=0.8.7.7Hz, IH), 8.25(dd, J-0.8,7.7Hz, IH) ■ H-NMR (CD 3 0D ) δ (ppm);. 3.02 (s.6H), 3.53 (t, J = 5.8Hz.2H), 4.10 (s.2H) .4.50 (t J = 5.8Hz.2H ), 7.28 (dt.J = l.2, 7.6Hz, IH) .7.41 (dt, J = l.0, 7.6Hz.IH) .7.56- 7.59 (m.IH), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.76-7.79 (m, IH), 8.02 (dd.J = 0.8.7.7Hz, IH), 8.25 (dd, J-0.8,7.7Hz, IH)
実施例 2 1 Example 2 1
7 - [ 2 - (ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 6 H, 1 4 H—べンゾ [a] ピリ ミ ド [5, 6, 1 — d e] 了ク リ ジン一 6， 8, 1 4 ( 7 H) —ト リオン 塩 酸塩
Figure imgf000061_0001
7- [2- (dimethylamino) ethyl] -16H, 14H-benzo [a] pyrimido [5,6,1—de] H) — Trion hydrochloride
Figure imgf000061_0001
3H), 4.39-4.45 (m, 2H).7.46(dd, J=2.2.9. OHz, IH), 7.62(d. J=2.2Hz, IH), 7.78(t. J=8.4Hz. IH), 8.14(d, J=8.4Hz, IH).8.16(d, J=9. OHz, 1H)， 8.59(d. J=9. OHz, IH), 8.78(d. J=9. OHz. IH).9.01 (d. J=8.4Hz, IH), 9.16(br-s, IH) 3H), 4.39-4.45 (m, 2H) .7.46 (dd, J = 2.2.9.OHz, IH), 7.62 (d.J = 2.2Hz, IH), 7.78 (t.J = 8.4Hz.IH) , 8.14 (d, J = 8.4Hz, IH) .8.16 (d, J = 9.OHz, 1H), 8.59 (d.J = 9.OHz, IH), 8.78 (d.J = 9.OHz.IH ) .9.01 (d.J = 8.4Hz, IH), 9.16 (br-s, IH)
元素分析値： C23H21N303 'HC1'1.5H20 として Elemental analysis: C 23 H 21 N 3 0 3 'HC1' 1.5H 2 0
C H N  C H N
計算値 61.26 5.59 9.32  Calculated 61.26 5.59 9.32
実測値 61.08 5.46 9.40  Found 61.08 5.46 9.40
実施例 23 Example 23
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 0—メ トキシー 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1 - j k ] カルバゾールー 4, 6 (5H) —ジオン  5— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1 10—Methoxy 4H—Venzo [c] pyrimido [5,6,1−j k] carbazole-4,6 (5H) —dione
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
5—メ トキシー^ーテトラロンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2 from 5-methoxy ^ -tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride.
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(s, 6H).3.44-3.5 Km.2H).4.04(s.3H), 4.40 (t. J=6.2Hz.2H).7.12(d, J=8.2Hz. IH).7.72(t, J=8.5Hz.1H).7.73(dt. J=3.4.8.2 Hz. lH).8.09Cd. J=8.5Hz. IH).8.32(d. J=8.5Hz. IH).8.41 (d. J=8.5Hz.1H).8.52 (dd, J=l.0.8.5Hz. IH), 8.88(d. J=8.5Hz. IH).9.93(br- s, IH) • H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.89 (s, 6H) .3.44-3.5 Km.2H) .4.04 (s.3H), 4.40 (t.J = 6.2Hz.2H) .7.12 (d, J = 8.2Hz.IH) .7.72 (t, J = 8.5Hz.1H) .7.73 (dt.J = 3.4.8.2Hz.lH) .8.09Cd. J = 8.5Hz.IH) .8.32 (d.J = 8.5Hz.IH) .8.41 (d.J = 8.5Hz.1H) .8.52 (dd, J = l.0.85Hz.IH), 8.88 (d.J = 8.5Hz.IH) .9.93 (br- s, IH)
元素分析値 ： C23H21N3D3'HC1'1.3H20 として C H N Elemental analysis: as C 23 H 21 N 3 D 3 'HC1' 1.3H 20 CHN
計算値 61.76 5.54 9.40  Calculated 61.76 5.54 9.40
実測値 61.89 5.32 9.45  Found 61.89 5.32 9.45
実施例 2 4 Example 2 4
2— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—べンゾ [b] ピリ ミ ド [ 1 , 6, 5— 1 m] — 4ーァザカルバゾールー 1 , 3 ( 2 H) —ジオン 二塩酸塩  2- [2- (dimethylamino) ethyl] 1 1H-benzo [b] pyrimido [1,6,5-1m] —4-azacarbazole-1,3 (2H) —dione Hydrochloride
Figure imgf000063_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000063_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.90(s.6H).3.47-3.55(m.2H).4.48(t. J=6.3Hz. 2H).7.67(t, J=7.8Hz, IH), 7.86-7.95(m, 3H), 8.36-8.44 (m.3H).9.24-9.29(m, 1H)， 10.41(br-s, IH) 'HN RCDMSO-de) δ (ppm); 2.90 (s.6H) .3.47-3.55 (m.2H) .4.48 (t.J = 6.3Hz.2H) .7.67 (t, J = 7.8Hz, IH) , 7.86-7.95 (m, 3H), 8.36-8.44 (m.3H) .9.24-9.29 (m, 1H), 10.41 (br-s, IH)
実施例 2 5 Example 2 5
1 , 2—ジヒ ドロー 9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H, 8 H- ピラノ [ 3, 4— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4 , 8 , 1 0 ( 9 H) — トリオン 塩酸塩  1,2—dihidro 9-1- [2- (dimethylamino) ethyl] 1-4 H, 8 H-pyrano [3,4-c] pyrimido [5,6,1 jk] carbazoyl 4,8, 1 0 (9 H) — Trione hydrochloride
Figure imgf000063_0002
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000063_0002
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
•H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 2. 89(s. 6H), 3. 47(t, J=6. OHz, 2H), 3. 64(t, J=6. OHz, 2H). 4. 38(t， J=6. OHz, 2H)， 4. 68(t, J=6. OHz.2H), 7. 73(t. J=7. 6Hz. IH), 8. 15(t, J= 7. 6Hz, IH), 8. 27(d, J=8. 8Hz, IH), 8. 44(d, J=8. 8Hz, IH), 8. 55(d. J=7. 6Hz, IH). 9. 82 (br-s. IH) • HN RCDMSO-de) δ (ppm); 2.89 (s. 6H), 3.47 (t, J = 6. OHz, 2H), 3.64 (t, J = 6. OHz, 2H). 4.38 (t, J = 6.6 OHz, 2H), 4.68 (t, J = 6.6 OHz.2H), 7.73 (t.J = 7.6 Hz.IH), 8.15 (t , J = 7.6Hz, IH), 8.27 (d, J = 8.8Hz, IH), 8.44 (d, J = 8.8Hz, IH), 8.55 (d.J = 7. 6.82 (br-s. IH)
実施例 2 6 Example 26
5 - [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 2—メ トキシー 4 H—ベンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6 , 1 - j k ] カルバゾールー 4 , 6 ( 5 H) —ジオン  5- [2- (dimethylamino) ethyl] 1 12-methoxy 4H-benzo [c] pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-4,6 (5H) -dione
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
7—メ トキシー /S—テトラロンと 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained from 7-methoxy / S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
'H-NMRCD SO-de ) δ (ppm) ； 2. 85(br-s. 6H). 3. 35-3. 46(m. 2H). 4.08(s. 3H). 4. 39 (br-s. 2H)， 7. 32(dd. J=2.2. 8. 8Hz, IH), 7.79(t. J=7. 8Hz. IH). 7. 99(d. J=l. 7Hz, IH). 8. 09-8. 19(m, 3H), 8. 48(d. J=8. 8Hz, IH). 8. 97(d, J=7. 8Hz. IH), 9.25(br-s. IH) 'H-NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.85 (br-s.6H). 3.35-3.4.6 (m.2H). 4.08 (s.3H). 4.39 (br- s. 2H), 7.32 (dd. J = 2.2.8.8 Hz, IH), 7.79 (t. J = 7.8 Hz. IH). 7.99 (d. J = l. 7 Hz, IH). 8.09-8.19 (m, 3H), 8.48 (d.J = 8.8Hz, IH). 8.97 (d, J = 7.8Hz.IH), 9.25 (br-s.IH )
実施例 2 7 Example 2 7
2— [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] — 5 —二トロー 1 H—べンゾ [ b ] ピリ ミ ド [ 5 . 6 , 1 一 k 1 ] フエノキサジン一 1 , 3 ( 2 H) —ジオン 塩 酸塩 2— [2— (Dimethylamino) ethyl] —5—Nitro 1 H—Venzo [b] pyrimido [5.6,1 k1] phenoxazine-1 1,3 (2H) —dione salt Acid salt
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
3—アミノー 2—ナフ トール 304mg (1.91ミ リモル） 、 2—クロロー 3, 5 ージニトロ安息香酸メチルエステル 477mg (1.81ミ リモル） 、 酢酸ナト リウム 178mg (2.17ミ リモル） を水 5 ml—エタノール 10ml混液に懸濁し、 7時間加熱 還流した。 2 N水酸化ナトリウム水溶液 3mlを加え、 更に 2.5時間加熱還流し、 室温にもどした後、 1 N塩酸 10mlを加えると沈澱物が生じた。 沈澱物を濾取し 、 水、 1 N塩酸、 エタノールで順次洗浄することにより、 3—二トロー 1 2H 一べンゾ [b] フエノキサジン一 1 一力ルボン酸 430mgを得た。 これを製造例 2 3、 実施例 1 3と同様にして、 表題化合物を得た。3-Amino-2-naphthol 304 mg (1.91 mmol), 2-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester 477 mg (1.81 mmol), sodium acetate 178 mg (2.17 mmol) in a 5 ml water-ethanol 10 ml mixture The suspension was heated and refluxed for 7 hours. 3 ml of a 2 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was further heated under reflux for 2.5 hours, returned to room temperature, and then added with 10 ml of 1 N hydrochloric acid to form a precipitate. The precipitate was collected by filtration and washed successively with water, 1N hydrochloric acid, and ethanol to obtain 430 mg of 3-nitro12H-benzo [b] phenoxazine-l-l-rubonic acid. In the same manner as in Production Example 23 and Example 13, the title compound was obtained.
Figure imgf000065_0002
δ (ppm) ； 2.89(s, 6H), 3.45(t, J=5.2Hz, 2H).4.40(t, J=5.2 Hz, 2H),7.47(t, J=8.0Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 7.69(s.1H), 7.86(d. J=6.8 Hz.1H),7.88(d, J=8.0Hz, 1H).8.19(d, J=2.4Hz, 1H), 8.34(d. J=2.4Hz.1H), 9.05 (s, lH).9.82(br-s，lH)
Figure imgf000065_0002
δ (ppm); 2.89 (s, 6H), 3.45 (t, J = 5.2Hz, 2H) .4.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.52 ( t, J = 8.0Hz, 1H), 7.69 (s.1H), 7.86 (d.J = 6.8 Hz.1H), 7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H) .8.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.34 (d.J = 2.4Hz.1H), 9.05 (s, lH) .9.82 (br-s, lH)
実施例 2 8 Example 2 8
2—クロ口一 5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1一 j k] 力ルバゾール - 4， 6 (5 —ジオン 塩酸
Figure imgf000066_0001
2-Hydrogen 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -14H-Venzo [c] pyrimido [5,6,1 jk] L-rubazol-4,6 (5-dione hydrochloride
Figure imgf000066_0001
;5—テトラロンと 5—クロロー 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained from 5-tetralone and 5-chloro-2-hydrazinobenzoate in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(br-s, 6H).3.39-3.53(m.2H).4.38-4.48 (m. 2H).7.68-7.75 (ra, IH), 7.81-7.89(m. IH), 8.13(d, J=l.6Hz. IH), 8.22(d, J=8.4Hz. IH), 8.31 (d, J=8.8Hz, IH), 8.63(d, J=8.8Hz, IH), 8.94(d, J=8. Hz, IH).9.14(d. J= 1.6Hz. lH).9.46(br-s. IH) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.89 (br-s, 6H) .3.39-3.53 (m.2H) .4.38-4.48 (m.2H) .7.68-7.75 (ra, IH), 7.81- 7.89 (m.IH), 8.13 (d, J = 1.6 Hz.IH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz.IH), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.63 (d, J = 8.8Hz, IH), 8.94 (d, J = 8.Hz, IH) .9.14 (d.J = 1.6Hz.lH) .9.46 (br-s.IH)
元素分析値： C22H18N302C1'HC1'1.75H20として Elemental analysis: C 22 H 18 N 30 2 As C1'HC1'1.75H 20
C H N  C H N
計算値 57.46 4.93 9.14  Calculated 57.46 4.93 9.14
実測値 57.65 4.57 8.76  Observed 57.65 4.57 8.76
実施例 29 Example 29
9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [4, 3— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 1， 8, 1 0 ( 2 H, 9 H) — トリ オン 塩酸塩 •HC1 9-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -18H-pyrido [4,3-c] pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,8,10 (2H, 9H) — Trion hydrochloride • HC1
N(CH3)2 製造例 20の化合物のエステルをゲン化後、 製造例 3、 実施例 2と同様にし て表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 3 and Example 2 after genating the ester of the compound of N (CH 3 ) 2 Production Example 20.
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.90(br-s, 6H), 3.43-3.53(m, 2H), 4.40-4.46(m, 2H).6.80-6.83(m. IH), 7.34-7.38 (m, IH), 7.73(t， J=7.9Hz, IH).8.01(d, J=8.9Hz, IH), 8.18(dd. J=0.9, 7.9Hz, IH).8.89(d, J=8.9Hz. IH), 9.52(br-s. IH), 9.91 (dd. J =0.9.7.9Hz.lH).11.67-11.71(m,lH)  'H-NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.90 (br-s, 6H), 3.43-3.53 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 2H) .6.80-6.83 (m.IH), 7.34 -7.38 (m, IH), 7.73 (t, J = 7.9Hz, IH) .8.01 (d, J = 8.9Hz, IH), 8.18 (dd.J = 0.9, 7.9Hz, IH) .8.89 (d, J = 8.9Hz.IH), 9.52 (br-s.IH), 9.91 (dd.J = 0.9.7.9Hz.lH) .11.67-11.71 (m, lH)
元素分析値： C21HlgN403 'HCl，1.3H20 として Elemental analysis: C 21 H lg N 4 0 3 'HCl, 1.3H 20
C H N  C H N
計算値 58.08 5.01 12.90  Calculated 58.08 5.01 12.90
実測値 57.94 4.78 12.72  Observed 57.94 4.78 12.72
実施例 30 Example 30
5 - [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4H—キノ [4 ' , 3 ' 一 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キナゾリン一 4, 6 (5 H) —ジオン 二塩酸塩  5-[2- (Dimethylamino) ethyl] 1 4H-quino [4 ', 3' 1-4, 5] pyro-mouth [3, 2, 1- ij] quinazoline-1 4, 6 (5H)-dione dihydrochloride
Figure imgf000067_0001
製造例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000067_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 2.
FAB質量分析 mZz ； 359 ( [M + H] + )FAB mass spectrometry mZz; 359 ([M + H] + )
Figure imgf000068_0001
δ (ppm) ； 2.94(s, 6H).3.54(br-t, J=5.6Hz, 2H).4.47(br -t, J=5.6Hz.2H), 7.89(t, J=7.6Hz, 1H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.30-8.37(m, 2H), 8.89 -8.95 (m.1H), 9.16(d, J=7.6Hz, 1H), 9.97(s, 1H)
Figure imgf000068_0001
δ (ppm); 2.94 (s, 6H) .3.54 (br-t, J = 5.6Hz, 2H) .4.47 (br-t, J = 5.6Hz.2H), 7.89 (t, J = 7.6Hz, 1H ), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.30-8.37 (m, 2H), 8.89 -8.95 (m.1H), 9.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.97 (s, 1H)
元素分析値： C21H18N402'2HC1'0.5H20として Elemental analysis: C 21 H 18 N 4 0 2 '2HC1' 0.5H 2 0
C H N  C H N
計算値 57.28 4.81 12.72  Calculated 57.28 4.81 12.72
実測値 57.28 4.97 12.60  Observed 57.28 4.97 12.60
実施例 3 1 Example 3 1
5—アミノー 2— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—べンゾ [b] ピリ ミ ド [5, 6, 1 -k 1 ] フエノキサジン一 1 , 3 (2H) —ジオン 二  5-amino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] 1-1H-benzo [b] pyrimido [5,6,1-k1] phenoxazine-1, 3 (2H) -dione
Figure imgf000068_0002
実施例 2 7の化合物の遊離塩基 268mg ( 0.641ミ リモル） を酢酸 10mlに溶解 し、 10%パラジウム炭素を加え、 室温、 水素雰囲気下で、 接触還元を行った。 セライ トにて、 パラジウム炭素を濾去後、 滹液を濃縮し、 水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 室温にて撹拌した。 沈澱物を濾過し、 水で洗浄後、 メ 夕ノールに懸濁して、 濃塩酸を加えた。 室温で撹拌すると、 均一溶液になった 後- 沈澱物が生成し、 これを滤取して表題化合物 179ragを得た。 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(s.6H).3.43(t, J=5.6Hz.2H).4.34(t, J=5.6Hz, 2H), 6.76(s, IH), 6.96(s. IH).7.38-7.48 (m.2H).7.59(s, IH).7.79(d. J=8. OHz, IH), 7.81 (d, J=8. OHz. IH), 9.15(s. IH), 9.65(br-s, IH)
Figure imgf000068_0002
268 mg (0.641 mmol) of the free base of the compound of Example 27 was dissolved in 10 ml of acetic acid, 10% palladium on carbon was added, and catalytic reduction was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere. After filtering off the palladium carbon with celite, the filtrate was concentrated, and water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, followed by stirring at room temperature. The precipitate was filtered, washed with water, suspended in methanol, and concentrated hydrochloric acid was added. After stirring at room temperature, a homogeneous solution was formed and a precipitate was formed, which was collected to obtain 179 rag of the title compound. 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.89 (s.6H) .3.43 (t, J = 5.6Hz.2H) .4.34 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.76 (s, IH), 6.96 (s.IH) .7.38-7.48 (m.2H) .7.59 (s, IH) .7.79 (d.J = 8.OHz, IH), 7.81 (d, J = 8.OHz.IH), 9.15 (s.IH), 9.65 (br-s, IH)
実施例 32 Example 32
5 - [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 3—メ トキシー 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6 ( 5 H) ージオン 5-[2- (Dimethylamino) ethyl] 1 13-Methoxy 4H-Venzo [c] pyrimido [5,6,1 jk] carbazole-4,6 (5H) dione
^mt酸^ on ^ mt acid ^ on
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
8—メ トキシー S—テトラロンと 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained from 8-methoxy S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
•H-N RCDMSO-ds) δ (ppm) ； 2.91 (br-s.6H).3. 0-3.53(m, 2H).4.23(s.3H). • H-N RCDMSO-ds) δ (ppm); 2.91 (br-s.6H) .3.0-3.53 (m, 2H) .4.23 (s.3H).
4.40-4.49(m.2H).7.33(d, J=7.6Hz. IH).7.61 (t, J=8. OHz, IH), 7.72-7.79(m, 2H). 8.15(d. J=8. OHz, IH), 8.23(d, J=8.8Hz, IH), 8.82(d. J-8.8Hz, IH), 9.09(d, J=8.0 Hz, lH),9.35(br-s. IH) 4.40-4.49 (m.2H) .7.33 (d, J = 7.6Hz.IH) .7.61 (t, J = 8.OHz, IH), 7.72-7.79 (m, 2H). 8.15 (d.J = 8 OHz, IH), 8.23 (d, J = 8.8Hz, IH), 8.82 (d.J-8.8Hz, IH), 9.09 (d, J = 8.0 Hz, lH), 9.35 (br-s.IH)
元素分析値： C23H21N303 'HC1'0.65H20として Elemental analysis: C 23 H 21 N 3 0 3 'HC1' 0.65H 2 0
C H N  C H N
計算値 63.42 5.39 9.65  Calculated 63.42 5.39 9.65
実測値 63.31 5.14 9.68  Found 63.31 5.14 9.68
実施例 33 Example 33
9一 [ 2— （ジメチルァ ミ ノ） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [ 4 , 3 - c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6, 1 - j 力ルバゾール— 8, 1 0 ( 9 H) —ジオン 二塩酸 9-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-H-pyrido [4,3-c] pyr Mid [5,6,1-j-Capsulevazole— 8,1 0 (9H) —dione dihydrochloride
Figure imgf000070_0001
製造例 2 1の化合物 300mg ( 1.1ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン 10mlとメ 夕ノール 10mlの混液に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム 5mlを加え、 1時間加熱 還流後、 常法に従い単離した 7 H—ピリ ド [4, 3— c] カルバゾールー 8— カルボン酸をジメチルホルムアミ ド 40mlに溶解し、 N, Ν' 一カルボ二ルジィ ミダブール 360mg ( 2.2ミ リモル） を加えた。 室温で 30分間撹拌後、 N, N- ジメチルエチレンジ了ミ ン 0.48ml ( 4.4ミ リモル） を加え、 一晚撹拌した。 濃 縮後、 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を分取、 飽和重曹水、 水で順次 洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 7 H—ピリ ド [4, 3— c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド 250mgを得た。 これを実 施例 2と同様の方法で反応させ、 処理し、 表題化合物 llOmgを得た。
Figure imgf000070_0001
Preparation Example 21 300 mg (1.1 mmol) of the compound of 1 was dissolved in a mixture of 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol, 5 ml of 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour and then isolated by a conventional method. —Pyrido [4,3—c] carbazole-8-carboxylic acid was dissolved in 40 ml of dimethylformamide, and 360 mg (2.2 mmol) of N, Ν'-carbyldimidabour was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 0.48 ml (4.4 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine was added, and the mixture was stirred for a while. After concentration, water and ethyl acetate were added for extraction, the organic layer was separated, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 250 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] 17H-pyrido [4,3-c] carbazole-8-carboxamide. This was reacted and treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound IIOmg.
融点； 270 "C付近から着色し始め、 279 てで分解。 Melting point: 270 "C.
^-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.89-2.93(m.6H).3.49-3.54(m.2H), 4.46(t, J=6.0 Hz.2H).7.85(t. J=7.6Hz, 1H).8.25(d. J=7.6Hz.1H).8.40-8.44(m.2H).8.79(d. J= 6.4Hz, 1H).9.04(d, J=9.2Hz.1H).9.23(d, J=7.6Hz.1H).10.10(br-s.1H).10.44 (s.1H)  ^ -NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.89-2.93 (m.6H) .3.49-3.54 (m.2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz.2H) .7.85 (t.J = 7.6Hz , 1H) .8.25 (d.J = 7.6Hz.1H) .8.40-8.44 (m.2H) .8.79 (d.J = 6.4Hz, 1H) .9.04 (d, J = 9.2Hz.1H) .9.23 (d, J = 7.6Hz.1H) .10.10 (br-s.1H) .10.44 (s.1H)
元素分析値： C21HI 8N402'2HC1'2H20として C H N Elemental analysis: C 21 H I 8 N 4 0 2 '2HC1'2H 20 CHN
計算値 53.97 5.18 11.99  Calculated 53.97 5.18 11.99
実測値 54.11 4.99 11.99  Observed 54.11 4.99 11.99
実施例 34 Example 34
5— [4一 （ジメチルァミ ノ） プチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ  5— [4- (dimethylamino) butyl] 1-4H—benzo [c] pyri
6, 1— j k] カルバゾールー 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸塩 6, 1— jk] carbazole-4,6 (5H) —dione hydrochloride
HC1HC1
Figure imgf000071_0001
2 製造例 2の化合物と N, N—ジメチルーし 4一ブタンジァミンを製造例 3、 実施例 1と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
Figure imgf000071_0001
(2) The compound of Production Example 2 was reacted with N, N-dimethyl-di-butanediamine in the same manner as in Production Example 3 and Example 1 to obtain the title compound.
F AB質量分析 mZz ； 386 ( [M + H] + ) FAB mass spectrometry mZz; 386 ([M + H] + )
'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm) ； 1.68-1.85(m.4H), 2.74(s, 6H), 3.09(br-t, J=6.4Hz,  'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm); 1.68-1.85 (m.4H), 2.74 (s, 6H), 3.09 (br-t, J = 6.4Hz,
ミ  Mi
2H).4.10(br-t, J=6.4Hz.2H), 7.64-7.70 (m, IH), 7.75(t. J=7.6Hz, IH).7.79-7.85 2H) .4.10 (br-t, J = 6.4Hz.2H), 7.64-7.70 (m, IH), 7.75 (t.J = 7.6Hz, IH) .7.79-7.85
一 On, IH).8.11 (d. J=7.6Hz. IH).8.16-8.24 (m.2H).8.62(d, J=8.8Hz. IH).8.83(d. J 5= 8.4Hz, IH), 8.97(d, J=7.6Hz, IH).9.99(br-s. IH)  One On, IH) .8.11 (d.J = 7.6Hz.IH) .8.16-8.24 (m.2H) .8.62 (d, J = 8.8Hz.IH) .8.83 (d.J5 = 8.4Hz, IH ), 8.97 (d, J = 7.6Hz, IH) .9.99 (br-s.IH)
元素分析値： C24H23N302 *HC1'0.5H20 として Elemental analysis: C 24 H 23 N 30 2 * HC1'0.5H 20
C H N  C H N
計算値 66.89 5.85 9.75  Calculated 66.89 5.85 9.75
実測値 66.54 5.71 9.66  Measured 66.54 5.71 9.66
実施例 35 Example 35
1 1 ーシァノー 5 [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6, 1一 j k] カルバゾールー 4， 6 (5H) —ジオン 塩酸 1 1-cyano 5 [2- (dimethylamino) ethyl] 1 4 H-benzo [c] Pyrimid [5,6,1 jk] carbazole-4,6 (5H) —dione hydrochloride
Figure imgf000072_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000072_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppra) ； 2.93(s, 6H).3.48-3.55 (m.2H), 4.46(t, J=5.6Hz, 2H), 7.83(t. J=8.2Hz. IH), 8.10(dd. J=l.3.8.9Hz. IH), 8.21(d, J=8.2Hz, IH), 8.38 (d. J=8.9Hz, IH).8.79(d, J=8.9Hz, IH), 8.88(d, J=l.3Hz, IH), 9.04(d, J=8.9Hz. lH).9.10(d. J=8.2Hz. IH) 'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppra); 2.93 (s, 6H) .3.48-3.55 (m.2H), 4.46 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.83 (t.J = 8.2Hz.IH ), 8.10 (dd.J = l.3.8.9Hz.IH), 8.21 (d, J = 8.2Hz, IH), 8.38 (d.J = 8.9Hz, IH). 8.79 (d, J = 8.9Hz, IH), 8.88 (d, J = l.3Hz, IH), 9.04 (d, J = 8.9Hz.lH) .9.10 (d.J = 8.2Hz.IH)
実施例 36 Example 36
9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [2, 3— c ] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾールー 8, 1 0 (9H) —ジオン 二塩酸  9-1- [2- (dimethylamino) ethyl] 1-8H-pyrido [2,3-c] pyrimido [5,6,1-j k] carbazole-8,10 (9H) -dione dihydrochloride
Figure imgf000072_0002
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000072_0002
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
Ή-NMRCD SO-de) <5 (ppm) ： 2.92(s.3H).2.93(s.3H).3.46-3.58Cm.2H), 4.41. 4.5 Km.2H), 7.82(t, J=8. OHz. IH).7.92(dd. J=4.8.8.4Hz, 1H)， 8.21 (d. J=8. OHz. IH), 8.40(d, J=9.2Hz, IH), 8.92(d, J=9.2Hz, IH), 9.10(d, J=8. OHz. lH), 9.14(dd, J =0.8.4.8Hz, IH).9. 7(dd, J=0.8.8. Hz.1H), 9.86(br_s. IH) (Ή-NMRCD SO-de) <5 (ppm): 2.92 (s.3H) .2.93 (s.3H) .3.46-3.58Cm.2H), 4.41. 4.5 Km.2H), 7.82 (t, J = 8.OHz.IH) .7.92 (dd.J = 4.8.8.4Hz, 1H), 8.21 (d.J = 8.OHz.IH), 8.40 (d, J = 9.2Hz, IH), 8.92 (d, J = 9.2Hz, IH), 9.10 (d, J = 8.OHz.lH), 9.14 (dd, J = 0.8.4.8Hz, IH) .9.7 (dd, J = 0.8.8.Hz.1H), 9.86 (br_s.IH)
元素分析値： C2iHi8N402-2HCl-0.75H20 として Elemental analysis: as C 2 iHi 8 N40 2 -2HCl-0.75H 20
C H N  C H N
計算値 56.70 4.87 12.59  Calculated 56.70 4.87 12.59
実測値 56.78 4.82 12.36  Actual 56.78 4.82 12.36
実施例 37 Example 37
5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 2—二トロー 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6 (5 H) —ジオン 塩酸  5- [2-((dimethylamino) ethyl] 1-2-2-trough 4H-benzo [c] pyrimido [5,6,1 jk] carbazole-4,6 (5H) -dione hydrochloride
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
)8—テトラロンと 5—二トロー 2—ヒ ドラジノ安息香酸から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 ) The title compound was obtained in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2 from 8-tetralone and 5-nitro-2-hydrazinobenzoic acid.
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.89(s, 6H), 3.44-3.52 (m.2H), 4.45(t, J=5.2Hz. 2H), 7.73(t. J=8. IHz, IH), 7.90(t, J=8.1Hz, IH), 8.23(d, J=8.1Hz. IH), 8.35(d, J= 9.2Hz. IH).8.63(d, J=9.2Hz. IH).8.80(d， J=1.8Hz. IH), 8.94(d. J=8.1Hz. IH), 9.64(d. J=1.8Hz.1H).9.75(br-s. IH)  'H-NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.89 (s, 6H), 3.44-3.52 (m.2H), 4.45 (t, J = 5.2Hz.2H), 7.73 (t.J = 8.IHz , IH), 7.90 (t, J = 8.1Hz, IH), 8.23 (d, J = 8.1Hz.IH), 8.35 (d, J = 9.2Hz.IH). 8.63 (d, J = 9.2Hz.IH ) .8.80 (d, J = 1.8Hz.IH), 8.94 (d.J = 8.1Hz.IH), 9.64 (d.J = 1.8Hz.1H) .9.75 (br-s.IH)
実施例 38 Example 38
5 - [ 2 - (ジメチルァ ミ ノ） ェチル] 一 2—メチルー 4 H—べンゾ [ c ] 一 z 5-[2- (dimethylamino) ethyl] 1-methyl-4H-benzo [c] One z
m -^ΓΗ - (H 6 Ή ε )m-^ ΓΗ-(H 6 Ή ε)
0 1 '8 ' ー ー/ , ^ [ f — ΐ '9 'S ] ミ fi3 [コ一 'S ] 3— H 8— [ -^ ( i ^(- f- C:) - Z] - 6 - a^ :--3 ' ΐ 0 1 '8' ー ー /, ^ [f — ΐ '9' S] mi fi3 [コ 一 'S] 3— H 8— [-^ (i ^ (-f- C :)-Z]-6 -a ^:-3 'ΐ
6 s ^ 6 s ^
0丄 ·6 8^*9 89 'S9 M 0 丄 6 8 ^ * 9 89 'S9 M
99 ·6 6 '9 39*89 M-^i  99 6 6 '9 39 * 89 M- ^ i
N H 3  N H 3
つ 02Η9Ί·Ι3Η·20εΝ1ίΗ6ί3 : Μ^ ^ (H3 '« S6 '8-88 ·8 '(HI ' ·6=Γ *Ρ)δ9 ·8 '(HI '« 丄 2 '2-ZZ ·8 '(HI ·8 -8ΐ ·8 '(HI '«000 '8- 6 Ί '(HI '"088 "2.-Ι8 'ί '(HI ' ·£-99 'ί '0\Ζ 6S ' '(H2'«OSS'S-8S'S'(H9'S-Jq)06'2'(HS's)U'3： (mdd) g (9P-0SNa)aWN-Hi mm^ ^凝 F殺暴蕈 ー ^一 s— ,^^、 ^I— z べ a^ — 0 2 Η9Ί · Ι3Η · 2 0 ε Ν 1ί Η 6ί 3 : Μ ^ ^ (H3 '«S6' 8-88 · 8 '(HI' · 6 = Γ * Ρ) δ9 · 8 '(HI'« 丄2 '2-ZZ · 8' (HI · 8 -8ΐ · 8 '(HI' «000 '8-6 Ί' (HI '" 088 "2.-Ι8' ί '(HI' · £ -99 'ί '0 \ Ζ 6S''(H2'«OSS'S-8S'S'(H9'S-Jq)06'2'(HS's)U'3: (mdd) g ( 9 P-0SNa) aWN-Hi mm ^ ^ Tyrant-^ one s-, ^ ^, ^ I-z all a ^-
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
P  P
ペ ^一 （HS) 9 ' -^-A>^ ^ f - I '9 ' 9 ] i n  B ^ 1 (HS) 9 '-^-A> ^ ^ f-I' 9 '9] i n
L8fI0/96df/X3d 9mZI96 OAV
Figure imgf000075_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。L8fI0 / 96df / X3d 9mZI96 OAV
Figure imgf000075_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
Figure imgf000075_0002
δ (ppm) ； 2.88(br-s, 6H), 3.37-3.52(ra.2Η), 3.50-3.64(m. 4Η), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz. IH), 8. ll(br-s. IH), 8.15(dd, J=0.8, 7.6 Hz. IH), 8.22(d, J=8.4Hz. IH), 8.40(d, J=8.4Hz, IH), 8.57(dd, J=0.8, 7.6Hz. IH) 元素分析値： C21H20N403'HC1'H20として
Figure imgf000075_0002
δ (ppm); 2.88 (br-s, 6H), 3.37-3.52 (ra.2Η), 3.50-3.64 (m.4Η), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6Hz. IH), 8.ll (br-s.IH), 8.15 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz.IH), 8.22 (d, J = 8.4Hz.IH), 8.40 (d, J = 8.4Hz, IH ), 8.57 (dd, J = 0.8, 7.6Hz. IH) Elemental analysis: C 21 H 20 N 4 0 3 'HC1'H 2 0
C H N - 計算値 58.54 5.38 13.00  C H N-Calculated 58.54 5.38 13.00
実測値 58.50 5.49 12.77  Actual 58.50 5.49 12.77
実施例 4 0 Example 40
8 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 7H— 1 , 3—ジォキソロ [4. 5— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 7， 9 ( 8 H) ージォ ン 塩酸塩  8-[2-(Dimethylamino) ethyl] 1H-1, 3-dioxolo [4.5-c] pyrimido [5, 6, 1-jk] Carbazole-7, 9 (8H) dione hydrochloride
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0003
3 一 実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 3 one The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.90(br_s, 6H), 3.42-3.49(m.2H).4.36-4.42(m, 2H), 6.35(s, 2H).7.29(d, J=8.4Hz, IH).7.68(t, J=7.7Hz, IH), 7.89(d, J=8.4Hz， IH).8.10(dd, J=0.8.7.7Hz. IH), 8.27(dd, J=0.8, 7.7Hz. IH), 9.35(br-s. IH) 実施例 4 1  'H-NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.90 (br_s, 6H), 3.42-3.49 (m.2H) .4.36-4.42 (m, 2H), 6.35 (s, 2H) .7.29 (d, J = 8.4Hz, IH) .7.68 (t, J = 7.7Hz, IH), 7.89 (d, J = 8.4Hz, IH) .8.10 (dd, J = 0.8.7.7Hz.IH), 8.27 (dd, J = 0.8, 7.7Hz. IH), 9.35 (br-s. IH)
1 1一プロモー 5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6， 1一 j k] 力ルバゾール一 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸  1 1 1 Promote 5— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1 4H—Venzo [c] pyrimide [5, 6, 1 1 j k] Colelbazole 1, 4, 6 (5H) —Dione Hydrochloride
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
6—プロモー /S—テトラロンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained from 6-promo / S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
FAB質量分析 m/z ： 436 ( [M + H] + ) , 438 ( [M+ 2 +H] + ) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.90(s, 6H), 3.48(br_s, 2H).4.42(t, J=5.6Hz.2H), 7.77(t. J=7.6Hz. IH).7, 89(dd. J=2.0, 8.8Hz, IH), 8.14(d. J=7.2Hz.1H).8.20(d. J =8.8Hz. IH), 8.47(d, J=2. OHz. IH), 8.63(d, J=8.8Hz, 1H).8.79(d. J=9.2Hz, IH). 8.97(d. J=8. OHz. IH), 9.74(br-s. IH) FAB mass spectrometry m / z: 436 ([M + H] + ), 438 ([M + 2 + H] + ) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.90 (s, 6H), 3.48 (br_s, 2H) .4.42 (t, J = 5.6Hz.2H), 7.77 (t.J = 7.6Hz.IH) .7, 89 (dd.J = 2.0, 8.8Hz, IH), 8.14 (d.J = 7.2 Hz.1H) .8.20 (d.J = 8.8Hz.IH), 8.47 (d, J = 2.OHz.IH), 8.63 (d, J = 8.8Hz, 1H) .8.79 (d.J = 9.2Hz , IH). 8.97 (d. J = 8. OHz. IH), 9.74 (br-s. IH)
元素分析値： C22H18N302Br'HCl'0.6H20 として Elementary analysis: as C 22 H 18 N 3 0 2 Br'HCl'0.6H 2 0
C H N  C H N
計算値 54.64 4.21 8.69  Calculated 54.64 4.21 8.69
実測値 54.36 3.94 8.56
Figure imgf000077_0001
Observed 54.36 3.94 8.56
Figure imgf000077_0001
• HC1 • HC1
N(CH3)2 実施例 4の化合物から実施例 5と同様の方法で表題化合物を得た。 N (CH 3 ) 2 The title compound was obtained from the compound of Example 4 in the same manner as in Example 5.
FAB質量分析 m/z ;362 ( [M + H] + ) FAB mass spectrometry m / z; 362 ([M + H] +)
'H-NMRCD SO-de) δ ( pm) ； 1, 79-2.01(m, 4H), 2.89(s, 6H), 2.90(br-t. J-6.0 Hz, 2H), 3.24(br-t. J=6. OHz, 2H).3. 6(br-t. J=5.6Hz.2H).4.39(br-t. J=6. OHz, 2H), 7.38(d, J=8.8Hz. IH), 7.65(t, J=8. OHz, IH), 8.06(d, J=8. OHz, IH), 8.13(d, J 8.8Hz, IH).8.41 (dd, J=0.8, 8. OHz, IH), 9.74(br_s, IH)  'H-NMRCD SO-de) δ (pm); 1, 79-2.01 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.90 (br-t.J-6.0 Hz, 2H), 3.24 (br-t J = 6.OHz, 2H) .3.6 (br-t.J = 5.6Hz.2H) .4.39 (br-t.J = 6.OHz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8Hz. IH), 7.65 (t, J = 8.OHz, IH), 8.06 (d, J = 8.OHz, IH), 8.13 (d, J 8.8Hz, IH) .8.41 (dd, J = 0.8, 8. OHz, IH), 9.74 (br_s, IH)
元素分析値： C22H23N302 'HC1'0.75H20として Elementary analysis: as C 22 H 23 N 3 0 2 'HC1'0.75H 2 0
C H N  C H N
計算値 64.23 6.25 10.21  Calculated 64.23 6.25 10.21
実測値 64.35 6.20 10.15  Actual 64.35 6.20 10.15
実施例 44 Example 44
1 2， 1 3—ジヒ ドロー 1 1, 1 1一ジメチルー 5— [2 - (ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾー ルー 4, 6, 1 0 (5H, 1 1 H) —トリオン 塩酸塩  1 2,1 3—Dihidro 1 1,1 1 1-Dimethyl-5— [2- (dimethylamino) ethyl] 1-4 H—Venzo [c] pyrimido [5,6,1-jk] Carbazolu 4, 6, 1 0 (5H, 1 1 H) —trione hydrochloride
Figure imgf000078_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000078_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 1.20(s, 6H), 2.13(t. J=6. IHz, 2H), 2.88(s, 6H), 3. 3(br-s.2H).3.52(t, J=6.1Hz.2H), 4.38(t, J=5.7Hz, 2H), 7.71 (t, J=7. Hz. IH), 8. ll(d, J=7.4Hz, IH), 8.20(d. J=8.8Hz, IH), 8.35(d, J=8.8Hz. IH).8.54(d, J=7.4 Hz, lH).10.08(br-s. IH) • H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 1.20 (s, 6H), 2.13 (t. J = 6. IHz, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.3 (br-s. 2H). 3.52 (t, J = 6.1Hz.2H), 4.38 (t, J = 5.7Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.Hz.IH), 8.ll (d, J = 7.4Hz, IH) , 8.20 (d.J = 8.8Hz, IH), 8.35 (d, J = 8.8Hz.IH) .8.54 (d, J = 7.4 Hz, lH) .10.08 (br-s.IH)
元素分析値： C24H25N303 *HC1'H20として Elemental analysis: C 24 H 25 N 3 0 3 * HC1'H 20
C H N  C H N
計算値 62.94 6.16 9.18  Calculated 62.94 6.16 9.18
実測値 63.06 6.27 9.14  Measured 63.06 6.27 9.14
実施例 4 5 Example 4 5
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 2—メ トキシー 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1— j k] カルバゾールー 4, 6 (5 H) —ジオン 塩酸  5— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1—2—Methoxy 4H—Venzo [c] pyrimide [5,6,1—j k] carbazole-4,6 (5H) —dione hydrochloride
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
—テトラロンと 2—ヒ ドラジノー 5—メ トキシ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained from —tetralone and 2-hydrazino 5-methoxybenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm) ； 2.89(br-s, 6H), 3.40-3.52(m, 2H), 4.03(s, 3H). 'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm); 2.89 (br-s, 6H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).
4.40(t. J=6.0Hz.2H).7.60(d, J=2.4Hz. IH).7.63-7.70(m. IH).7.76-7.85(m. IH). 8.17(dd, J=0.4, 8.4Hz, IH), 8.21 (d. J=8.8Hz. IH).8.49(d, J=2.4Hz, IH), 8.57(d. J =8.8Hz, IH).8.84(dd, J=0.4.8.4Hz. IH).9.57(br-s, IH) 元素分析値： C23H21N303 'HC1'H20として 4.40 (t.J = 6.0Hz.2H) .7.60 (d, J = 2.4Hz.IH) .7.63-7.70 (m.IH) .7.76-7.85 (m.IH). 8.17 (dd, J = 0.4, 8.4Hz, IH), 8.21 (d.J = 8.8Hz.IH). 8.49 (d, J = 2.4Hz, IH), 8.57 (d.J = 8.8Hz, IH). 8.84 (dd, J = 0.4. 8.4Hz. IH) .9.57 (br-s, IH) Elementary analysis: as C 23 H 21 N 3 0 3 'HC1'H 2 0
C H N  C H N
計算値 62.51 5.47 9.51  Calculated 62.51 5.47 9.51
実測値 62.44 5.22 9.48  Measured 62.44 5.22 9.48
実施例 46 Example 46
5 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 1ーヒ ドロキシー 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾールー 4, 6 (5H) -ジオン 5- [2- (Dimethylamino) ethyl] 1 1 1-hydroxy 4H-benzo [c] pyrimido [5,6,1—jk] carbazole-4,6 (5H) -dione
^mi "[πη. ^ mi "[πη.
Figure imgf000080_0001
実施例 22の化合物を 47%臭化水素酸中で加熱還流後、 反応混合物をメタノ ール中、 パラジウム炭素を触媒として、 室温で接触還元を行った。 生成物を常 法により塩酸塩にすることにより表題化合物を得た。
Figure imgf000080_0001
After heating and refluxing the compound of Example 22 in 47% hydrobromic acid, the reaction mixture was subjected to catalytic reduction in methanol at room temperature using palladium carbon as a catalyst. The title compound was obtained by converting the product into a hydrochloride in a conventional manner.
■H-N RCD SO-de) δ (pptn) ； 2.92(d. J=5.5Hz.6H), 3.48(q. J=5.5Hz.2H), 4.41 (t, J=5.5Hz.2H).7.36-7.42(m.2H), 7.73(t, J=8.1Hz, IH).8.00(d. J=9.4Hz. IH), 8. IKd. J=8.1Hz. IH), 8.49(d, J=8.1Hz.1H)， 8.71 (d, J=9.4Hz, IH), 8.94(d, J=8.1 Hz. IH), 9.60(br-s, IH), 10.01(br-s, IH) ■ HN RCD SO-de) δ (pptn); 2.92 (d. J = 5.5Hz.6H), 3.48 (q.J = 5.5Hz.2H), 4.41 (t, J = 5.5Hz.2H) .7.36- 7.42 (m.2H), 7.73 (t, J = 8.1Hz, IH) .8.00 (d.J = 9.4Hz.IH), 8.IKd.J = 8.1Hz.IH), 8.49 (d, J = 8.1 Hz.1H), 8.71 (d, J = 9.4Hz, IH), 8.94 (d, J = 8.1 Hz. IH), 9.60 (br-s, IH), 10.01 (br-s, IH)
実施例 47 Example 47
2—アミ ノ ー 5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾ一ルー 4, 6 (5H) —ジオン 二塩 酸塩  2—Amino 5— [2— (Dimethylamino) ethyl] 1-4H—Venzo [c] Pyrimido [5,6,1—jk] Carbazolu 4,6 (5H) —Dione 2 Hydrochloride
8 - • 2HC1 8- • 2HC1
N(CH3)2 実施例 37の化合物をパラジウム炭素触媒存在下常温常圧で水素添加し、 表 題化合物を得た。 N (CH 3 ) 2 The compound of Example 37 was hydrogenated at room temperature and normal pressure in the presence of a palladium carbon catalyst to give the title compound.
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(d, J=4.1Hz, 6H), 3.44-3.51 (m, 2H).4.40(t. J= 5.8Hz.2H), 7.67(t. J=8.2Hz. IH).7.77(s, IH), 7.84(t, J=8.2Hz. IH).8.19(d. J= 8.2Hz. IH).8.22(d, J=9.3Hz, IH), 8.57(d, J=9.3Hz, IH).8.61 (d, J=8.2Hz. IH), 8.63(s, lH),9.94(br-s, IH)  'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.89 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 3.44-3.51 (m, 2H) .4.40 (t.J = 5.8 Hz.2H), 7.67 (t.J = 8.2Hz.IH) .7.77 (s, IH), 7.84 (t, J = 8.2Hz.IH) .8.19 (d.J = 8.2Hz.IH) .8.22 (d, J = 9.3Hz, IH), 8.57 (d, J = 9.3Hz, IH) .8.61 (d, J = 8.2Hz. IH), 8.63 (s, lH), 9.94 (br-s, IH)
実施例 48 Example 48
5 - [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 1一 （4一メチルベンゼンスル ホンアミ ド） 一 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1一 j k] カルバゾー ルー 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸塩  5-[2- (dimethylamino) ethyl] 1 1 1 1 (4-methylbenzenesulfonamide) 1 4H-Venzo [c] pyrimide [5, 6, 1 1 jk] Carbazolue 4, 6 (5H) —dione hydrochloride
Figure imgf000081_0001
製造例 2 4の化合物を製造例 3と同様にして得られた N— [ 2— （ジメチル ァ ミ ノ） ェチル] 一 3— （ 4一メチルベンゼンスルホンァ ミ ド） 一 7 H—ベン ゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ドをジメチルホルムアミ ド中、 氷冷 下で、 水素化ナトリウム、 クロ口ギ酸ェチルと反応させることにより、 5—
Figure imgf000081_0001
Production Example 24 N- [2- (dimethylamino) ethyl] 13- (4-methylbenzenesulfonamide) 17-H-benzene obtained in the same manner as in Production Example 3 using the compound of 4 By reacting azo [c] carbazole-8-carboxamide with sodium hydride and ethyl ethyl chloroformate in dimethylformamide under ice cooling,
[ 2一 （ジメチル了ミノ） ェチル] 一 1 1一 （N—ェトキシカルボ二ルー 4一 メチルベンゼンスルホンアミ ド） 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 4, 6 ( 5 H) ージオンを得た。 これをメタノール一 テトラヒ ドロフラン （1 ： 1)混液中、 1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し た後、 常法により塩酸塩とし、 エタノールより再結晶することで、 表題化合物 を得た。  [21- (dimethylamino) ethyl] 1 1 1 (N-ethoxycarbonyl 4-methylbenzenesulfonamide) 1-4H-benzo [c] pyrimido [5, 6, 1-jk] Carbazole-4,6 (5H) dione was obtained. This was treated with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide in a mixture of methanol and tetrahydrofuran (1: 1), converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to obtain the title compound.
'H-NM CDMSO-de) δ (ppm) ； 2.28(s, 3H), 2.90(s, 6H), 3. 8(br-s, 2H), 4.41 (t. J =5.6Hz, 2H)， 7.33(d, J=9.2Hz, 2H), 7.60(d, J=8.8Hz.1H)， 7.70-7.78 (m.3H), 7.82( s, IH).8.09(d, J=9.2Hz， IH), 8.12(d. J=8. OHz, IH), 8.54(d. J=8. Hz, IH).8.76(d. J=8.4Hz, IH).8.94(d, J=8.4Hz, IH), 9.56(br-s. IH), 10.68(s, IH)  'H-NM CDMSO-de) δ (ppm); 2.28 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.8 (br-s, 2H), 4.41 (t. J = 5.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8Hz.1H), 7.70-7.78 (m.3H), 7.82 (s, IH) .8.09 (d, J = 9.2Hz, IH ), 8.12 (d.J = 8.OHz, IH), 8.54 (d.J = 8.Hz, IH) .8.76 (d.J = 8.4Hz, IH) .8.94 (d, J = 8.4Hz, IH ), 9.56 (br-s.IH), 10.68 (s, IH)
実施例 49 Example 49
1 1一アミノー 5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] 力ルバブール一 4， 6 (5H) —ジオン 二塩 酸塩  1 1-Amino-5- [2- (dimethylamino) ethyl] 1 4H-Venzo [c] pyrimido [5,6,1—jk] L-Barbour-1-4,6 (5H) -Dione dihydrochloride salt
Figure imgf000082_0001
実施例 4 8の化合物の遊離塩基 341mg ( 0.648ミ リモル） とフヱノール 419 mg (4.45ミ リモル） を 47%臭化水素酸 15ml中で、 9時間 30分加熱還流した後、 室温にもどし、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩基性にした。 これに 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフランを加え抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 得られた残渣 をエタノールから再結晶することにより表題化合物の遊離塩基 141ragを得た。 これを常法により塩酸塩にして、 表題化合物を得た。
Figure imgf000082_0001
Example 4 341 mg (0.648 mmol) of the free base of the compound of 8 and 419 mg (4.45 mmol) of phenol in 15 ml of 47% hydrobromic acid were heated under reflux for 9 hours and 30 minutes, then returned to room temperature, and saturated An aqueous solution of sodium hydrogen was added to make the solution basic. to this Ethyl acetate and tetrahydrofuran were added for extraction, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was recrystallized from ethanol to obtain 141 rag of the free base of the title compound. This was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain the title compound.
(遊離塩基) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.22(s, 6H), 2. 55(t, J=6. 8Hz, 2H). 4. 14(t, J=6. 8Hz. 2H). 5.50-5.53(m.2H), 7.06(d. J=2.0Hz, 1H), 7.22(dd, J=2. 4, 9.2Hz. 1H). 7. 67(t. J=8.0Hz, 1H). 7.79(d. J=9.2Hz. 1H), 8. 03(d. J=8. 0Hz, 1H). 8. 38(d, J=8. 8Hz, 1H), 8.52(d, J=9. 2Hz, 1H), 8.84(d, J=7. 6Hz, 1H)  (Free base) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm); 2.22 (s, 6H), 2.55 (t, J = 6.8Hz, 2H). 4.14 (t, J = 6.8Hz. 2H) .5.50-5.53 (m.2H), 7.06 (d.J = 2.0Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 9.2Hz.1H). 7.67 (t.J = 8.0Hz) , 1H) .7.99 (d.J = 9.2Hz.1H), 8.03 (d.J = 8.0Hz, 1H). 8.38 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
実施例 5 0 Example 5 0
1 1一ァセ トアミ ドー 5— [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—ベン ゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6， 1 - j k ] カルバゾールー 4 , 6 ( 5 H) ージォ ン 塩酸塩  11-Acetamide 5 -— [2- (dimethylamino) ethyl] -14H—benzo [c] pyrimide [5,6,1-jk] carbazole-4,6 (5H) dione hydrochloride salt
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
実施例 4 9の化合物の遊雜塩基 141rag ( 0. 379ミ リモル） のジクロロメタン 20ml懸濁液に室温撹拌下、 トリェチルァミン 4 mし 無水酢酸 2 mlを順次加え、 16時間撹拌を続けた。 濃縮後、 残渣にメ夕ノール 30mlを加え、 撹拌下、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて塩基性にした後、 沈澱物を濾取し、 水洗した ( 得られた固形物をエタノールに懸濁し、 室温撹拌下、 濃塩酸を加え、 さらにメ 夕ノール、 ジク π πιメタンを加え、 撹拌を続けた。 濃縮後エタノールを加え、
Figure imgf000084_0001
Example 49 To a suspension of 141rag (0.379 mimol) of the compound of 9 in a dichloromethane (20 ml) suspension was added triethylamine (4 m) and acetic anhydride (2 ml) successively under stirring at room temperature, and stirring was continued for 16 hours. After concentration, 30 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was basified by addition of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution with stirring.The precipitate was collected by filtration and washed with water (the obtained solid was ethanol Then, concentrated hydrochloric acid was added thereto while stirring at room temperature, and then methanol and dichloromethane were added, followed by stirring.
Figure imgf000084_0001
Hz, IH) Hz, IH)
元素分析値： C2SH26N402 '2HC1'0.8H20として Elemental analysis: C 2 S H 26 N 4 0 2 '2HC1' 0.8H 20
C H N  C H N
計算値 59.83 5.78 . 11.17  Calculated 59.83 5.78. 11.17
実測値 59.83 6.02 11.16  Found 59.83 6.02 11.16
実施例 52 Example 52
5— [2— [N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4, 6 ( 5 H) ージオン 塩酸塩  5— [2— [N— (2-Hydroxyshetyl) -1-N-methylamino] ethyl] -14H—Venzo [c] pyrimid [5,6,1 jk] Carbazoyl 4,6 ( 5 H) dione hydrochloride
Figure imgf000085_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000085_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
'H-NMR(DMSO-ds) δ (ppra) ； 2.93(s, 3H).3.14-3.67(m.4H), 3.71-3.80 (m.2H). 4.40-4.49(m.2H), 5.33-5.39 (m. IH).7.64-7.70 (m.1H),7.73-7.86(m.2H), 8.10- 8.26(m.3H), 8.59-8.65(m, 1H)， 8.83-8.89 (m, IH), 9.00-9.04 (m. IH), 9.60(br_s， IH) 'H-NMR (DMSO-ds) δ (ppra); 2.93 (s, 3H) .3.14-3.67 (m.4H), 3.71-3.80 (m.2H). 4.40-4.49 (m.2H), 5.33- 5.39 (m.IH) .7.64-7.70 (m.1H), 7.73-7.86 (m.2H), 8.10-8.26 (m.3H), 8.59-8.65 (m, 1H), 8.83-8.89 (m, IH ), 9.00-9.04 (m.IH), 9.60 (br_s, IH)
元素分析値： C23H21N303 'HC1'1.1H20 として Elemental analysis: C 23 H 21 N 3 0 3 'HC1' 1.1H 2 0
C H N  C H N
計算値 62.26 5.25 9.47  Calculated 62.26 5.25 9.47
実測値 62.08 5.55 9.47 8 Actual 62.08 5.55 9.47 8
ベ — （H2) S ' ΐ一 —/、 W [51 ί - I '9 ' S ] ^ \ [β] ^Ο-Η Ϊ - [ ^ ( ^ 5 ) - Ζ ] - Ζ Be — (H2) S 'ΐ 一 — /, W [51 ί-I' 9 'S] ^ \ [ β ] ^ Ο-Η Ϊ-[^ (^ 5)-Ζ]-
9 牽 ^8*6 06 Τ 駢雠牽  9 tow ^ 8 * 6 06
28 '6 8Γ9 9丄' 19 覉葛  28 '6 8Γ9 9 丄' 19
Ν Η 3  Ν Η 3
ェ Π ?0ζΗ·Ι3Η·ε0εΝ61Η"0 : Μ^ ^ (HI 's) ·0Ι '(HI 'Jq)6S "6-63.6 '(HI H 0 '8=f ·8 '(HI 'ZH8 ·8=Γ 'Ρ)09 ·8 '(HI '" 6S "8-98 ·8 '(HI 'ZH8 ·8=Γ 'P)S2 ·8 '(Ηΐ 'ZHO "8=f 'P)6t ·8 '(ΗΙ '"丄 8 Ί-12 Ί '(ΗΪ '« U '1-99 Ί 4 (HI '« 9S 'I-SS Ί '(HZ ' ) '\-Ζ% ' '(Μ 'ω)^9 'δ-δδ *8 '(Η9 'S-Jq)68 'Ζ ' ( ) ρ (9p-0SWa)aWN-Ht ? E Π 0 ζ Η · Ι3Η · ε 0 ε Ν 61 Η "0: Μ ^ ^ (HI 's) · 0Ι' (HI 'Jq) 6S"6-63.6' (HI H 0 '8 = f · 8 '(HI' ZH8 · 8 = Γ 'Ρ) 09 · 8' (HI '''6S"8-98 · 8' (HI 'ZH8 · 8 = Γ' P) S2 · 8 '(Ηΐ'ZHO" 8 = f 'P) 6t · 8' (ΗΙ '"丄 8 Ί-12 Ί' (ΗΪ '« U' 1-99 Ί 4 (HI '«9S' I-SS Ί '(HZ') '\ -Ζ% '' (Μ 'ω) ^ 9' δ-δδ * 8 '(Η9' S-Jq) 68 'Ζ' () ρ ( 9 p-0SWa) aWN-H t
°^¾^|¾^^蘼¾ っ^篛 M 9 m ^^^o^ ^ m ° ^ ¾ ^ | ¾ ^^ 蘼 ¾ tsu ^ 篛 M 9 m ^^^ o ^ ^ m
Figure imgf000086_0001
^ - (H 9) 9 ' [3 f — I '9 ' 9 ] i ίι [3] V-H t' - ^n^ - Ζ - [Ί^ ^i-h^ 6) - Z ] - S
Figure imgf000086_0001
^-(H 9) 9 '[3 f — I' 9 '9] i ίι [3] VH t'-^ n ^-Ζ-[Ί ^ ^ ih ^ 6)-Z]-S
I8fI0/96df/X3d 9m€/96 OAV I8fI0 / 96df / X3d 9m € / 96 OAV
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
5—メ トキシー 1ーテトラロンと 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から実施例 1 8と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 18 from 5-methoxy-1-tetralone and 2-hydrazinobenzoate.
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.92(s, 6H).3.46-3.55 (m, 2H).4.02(s, 3H).4.42- 4.46(m, 2H), 7.16(d, J=7.1Hz. IH), 7.60(t, J=7.1Hz. IH).7.73(t, J=7.1Hz. IH), 8.12(d, J=7.1Hz. IH), 8.34-8.44 (in.2H).8.63(d, J=7.1Hz, IH).9.28(d. J=9.2Hz, lH).9.78(br-s. IH)  'H-NMRCD SO-de) δ (ppm); 2.92 (s, 6H) .3.46-3.55 (m, 2H) .4.02 (s, 3H) .4.42- 4.46 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1Hz.IH), 7.60 (t, J = 7.1Hz.IH) .7.73 (t, J = 7.1Hz.IH), 8.12 (d, J = 7.1Hz.IH), 8.34-8.44 (in.2H ) .8.63 (d, J = 7.1Hz, IH) .9.28 (d.J = 9.2Hz, lH) .9.78 (br-s.IH)
実施例 55 Example 55
9一 [2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [2, 3— c] ピ リ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾールー 8, 1 0 (9 H) —ジオン 二塩 酸塩  9-1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] 1-8H-pyrido [2,3-c] pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-8,10 (9H) —dione Hydrochloride
Figure imgf000087_0002
実施例 36と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000087_0002
The title compound was obtained in the same manner as in Example 36.
1H-N R(D S0-d6+D20) δ (ppm) ； 1.84-1.94(m.2H).2.01-2.13(m.2H).3.13- 3.250η, 2H).3.57-3.64(m.2H).3.65-3.74(m.2H).4.43-4.49(m.2H).7.85(t. J= 7.6Hz, IH), 7.94(dd, J=4.4, 8.4Hz, IH), 8.23(d, J=7.6Hz. IH), 8.37(d, J=9.2Hz, IH), 8.92(d. J=9.2Hz, IH).9.05(d, J=7.6Hz. IH).9.12(dd. J=l.6, 4.4Hz, IH).9. 0 -9.45(m. IH) 1H-NR (D S0-d 6 + D 20 ) δ (ppm); 1.84-1.94 (m.2H) .2.01-2.13 (m.2H) .3.13- 3.250η, 2H) .3.57-3.64 (m .2H) .3.65-3.74 (m.2H) .4.43-4.49 (m.2H) .7.85 (t.J = 7.6Hz, IH), 7.94 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, IH), 8.23 (d, J = 7.6Hz.IH), 8.37 (d, J = 9.2Hz, IH), 8.92 (d.J = 9.2Hz, IH) .9.05 (d, J = 7.6Hz.IH) .9.12 (dd.J = l.6, 4.4Hz, IH) .9.0 -9.45 (m.IH)
実施例 5 6 Example 5 6
9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 3—フルオロー 8 H—ピリ ド  9-1- [2- (dimethylamino) ethyl] 1-13-fluoro-8H-pyrid
[2, 3— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] 力ルバブール一 8, 1 0(9 H) ージオン 二塩酸塩  [2,3—c] pyrimido [5,6,1-j k] 1-Baruberu 8,1 0 (9 H) dione dihydrochloride
Figure imgf000088_0001
実施例 3 6と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000088_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 36.
■H-N RCD SO-de) δ (ppm) ； 2.92(s.3H), 2.93(s, 3H), 3.47-3.550η, 2H), 4.41- 4.47(m.2H).7.69(dd. J=8.4.12. OHz. IH), 7.93(dd, J=4.4, 8.4Hz. IH).8.29(dd. J= 4.4, 8.4Hz. IH), 8.45(d, J=9.2Hz. IH).8.97(d. J=9.2Hz. IH).9.10-9.1 (m.1H)， 9.25-9.31(m. IH) ■ HN RCD SO-de) δ (ppm); 2.92 (s.3H), 2.93 (s, 3H), 3.47-3.550η, 2H), 4.41- 4.47 (m.2H) .7.69 (dd.J = 8.4 .12. OHz.IH), 7.93 (dd, J = 4.4, 8.4Hz.IH). 8.29 (dd.J = 4.4, 8.4Hz.IH), 8.45 (d, J = 9.2Hz. IH) .8.97 ( d. J = 9.2Hz. IH) .9.10-9.1 (m.1H), 9.25-9.31 (m. IH)
実施例 5 7 Example 5 7
9一 [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 3—メチルー 8 H—ピリ ド [2, 3— c] ピリ ミ ド [5， 6, 1 - j k] 力ルバブール一 8， 1 0 ( 9 H) -ジ オン 二塩酸塩
Figure imgf000089_0001
実施例 3 6と同様にして表題化合物を得た。9-1- [2- (dimethylamino) ethyl] 1-3-methyl-8H-pyrid [2,3-c] pyrimid [5,6,1-jk] 1-8,10 (9H)- Dione dihydrochloride
Figure imgf000089_0001
The title compound was obtained in the same manner as in Example 36.
-NMI DMSO-ds+DsO) δ (ppra) ； 2. 93(s, 3H), 2. 95(s, 6H), 3. 51-3. 570η, 2H), 4. 44-4. 50(m, 2H), 7. 86(t, J=8. OHz, IH). 7. 98(d, J=8. 8Hz, IH). 8. 25(d, J=8. OHz, IH), 8. 39(d, J=9. 2Hz, IH), 8. 98(d, J=9. 2Hz, IH), 9. 09(d, J=8. OHz, IH), 9. 55(d, J= 8. 8Hz, IH)  -NMI DMSO-ds + DsO) δ (ppra); 2.93 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.51-3.570η, 2H), 4.44-4.50 ( m, 2H), 7.86 (t, J = 8. OHz, IH). 7.98 (d, J = 8.8 Hz, IH). 8.25 (d, J = 8. OHz, IH), 8.39 (d, J = 9.2Hz, IH), 8.98 (d, J = 9.2Hz, IH), 9.09 (d, J = 8.OHz, IH), 9.55 (d , J = 8.8Hz, IH)
実施例 5 8 Example 5 8
7— [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 6 H—ジベンゾ [c, i ]ピリ ミ ド  7- [2- (dimethylamino) ethyl] 1 6H-dibenzo [c, i] pyrimido
[ 1 , 6， 5— lm]- S - カルボリ ン一 6 . 8 ( 7 H) —ジオン  [1,6,5-lm] -S-carboline 6.8 (7H) -dione
Figure imgf000089_0002
製造例 2 5の化合物 1. 06g(3. lmmol)をメタノール（20ral)及びテトラヒ ドロフ ラン（20ml)に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を加え 1時間加熱還 流した。 放冷後、 1 N塩酸水溶液（10ml)を加え溶媒を留去した。 残渣に N，N - ジメチルホルムアミ ド（50ml)を加え、 1 ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミ ノ プロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 770mg(4mmol)及び 1一ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 540mg(4隱 ol)、 N. N-ジメチルエチレンジアミン 0. 4mK3. 7隱 o 1)を加え室温にて終夜攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルを用いて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮した。 析出した沈殿をエタノールで洗浄後滤取し中間体 660mg (収率 55%)を得た。
Figure imgf000089_0002
Production Example 25 1.06 g (3.1 mmol) of the compound was dissolved in methanol (20ral) and tetrahydrofuran (20 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, a 1N aqueous hydrochloric acid solution (10 ml) was added, and the solvent was distilled off. N, N-dimethylformamide (50 ml) was added to the residue, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 770 mg (4 mmol) and 1-hydroxybenzotriamine were added. Then, 540 mg (four ol) of azole 1 hydrate and N.N-dimethylethylenediamine (0.4 mK3.7 seventy o 1) were added thereto, followed by stirring at room temperature overnight. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The precipitated precipitate was washed with ethanol and collected to obtain 660 mg of the intermediate (yield: 55%).
この中間体 100mg(0. 26讓 ol) を N, N-ジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 窒素気流下、 水素化ナトリウム （油性 60 )22mg(0. 55mmol)を加え、 1時間撹拌 後、 室温にてクロ口ぎ酸メチル 0. 046ral (0. 6ramol)を加えた。 直ちに 1 N塩酸を 加え酸性とし、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、 齚 酸ェチルを用いて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題化 合物を 25rag( 収率 245 得た。  Dissolve 100 mg (0.26 benzyl) of this intermediate in N, N-dimethylformamide (20 ml), add 22 mg (0.55 mmol) of sodium hydride (oily 60) under a nitrogen stream, and stir for 1 hour Thereafter, 0.46ral (0.6ramol) of methyl chloroformate was added at room temperature. Immediately, 1N hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to make the mixture weakly alkaline. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (25 rag, yield 245).
F A B質量分析 m/z ;409 ( [M + H] + ) F A B mass spectrometry m / z; 409 ([M + H] +)
'H-NMRCCDCl 3) δ (ppm) ； 2. 39(s. 6H), 2. 80(t, J=6. 7Hz. 2H), 4. 51 (t, J=6. 7Hz. 2 H). 7. 66-7. 78 (m, 2H). 7. 85-7. 93(m, 2H), 8. 01-8. 07(m, 2H), 8. 51 (d, J=8. 6Hz. 1H), 8. 57-8. 63(m. 1H), 8. 73-8. 79(m, 1H), 9. 74(dd, J=0. 7, 8. 6Hz, 1H) 'H-NMRCCDCl 3 ) δ (ppm); 2.39 (s. 6H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz. 2H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz. 2 H) 7. 66-7. 78 (m, 2H). 7.85-7. 93 (m, 2H), 8.01-8. 07 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8. 6Hz.1H), 8.57-8.63 (m.1H), 8.73-8.79 (m, 1H), 9.74 (dd, J = 0.7.6, 8.6Hz, 1H)

Claims

言青求の範囲 Scope of word blue
1. —般式 （ I ) 1. —General formula (I)
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
I  I
Y  Y
[式中、 A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式芳香環または少なく とも一方の環が芳香環である二環式縮合環を意味する。 B環は、 ピロール、 4 H— 1 , 4一ォキサジン、 4 H— 1 , 4一チアジンまたは 4 ( 1 H ) ーピ リ ドンを意味する。 C環は置換基を有していてもよい、 単環式または縮合二 環式芳香環を意味する。 Yは式一 e— f (式中、 eは低級アルキレン基を、 f はァミジノ基、 グァニジノ基または水酸化もしくは低級アルキルァミノ化 されたあるいはされていない低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ 基を意味する） で示される基を意味する。 [In the formula, ring A means a monocyclic aromatic ring or a bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring, which may have a substituent. Ring B means pyrrole, 4H-1,4-oxazine, 4H-1,4-monothiazine or 4 (1H) -pyridone. The ring C means a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring which may have a substituent. Y is a group represented by the formula e-f (wherein e is a lower alkylene group, f is an amino group optionally substituted with an amidino group, a guanidino group, or a hydroxylated or lower alkylamino- or lower alkyl group. Means a group represented by
但し、 A環および C環のいずれもが置換基を有していてもよい単環式芳香 環である組合せを除く ] で表わされる化合物またはその薬理学的に許容され  With the exception of combinations in which both ring A and ring C are monocyclic aromatic rings optionally having substituent (s)) or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
2. Α環が、 置換基を有していてもよく、 かつ一方の環が水素化されていても よい、 ナフ夕レン、 インデン、 ベンゾシクロヘプテンまたはべンゾシクロォ クテンである請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 2. The method according to claim 1, wherein the ring is naphthylene, indene, benzocycloheptene or benzocyclooctene, which may have a substituent and one of the rings may be hydrogenated. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
3. A環が、 置換基を有していてもよく、 かつ複素環部分が水素化されていて もよい、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン 4 H— 1 —ベンゾピラン， 1 H— 2—べ ンゾピラン、 1 , 3 —ベンゾジォキソ一ル、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 インドールまたはイソインドールであり、 かつその ベンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩。 3. Ring A may have a substituent, and the heterocyclic moiety may be hydrogenated. Quinoline, isoquinoline 4H—1—benzopyran, 1H—2— The compound according to claim 1, which is nzopyran, 1,3-benzodioxol, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, indole or isoindole, and is condensed with the B ring at the benzene ring portion, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt.
4. A環が置換基を有していてもよいテトラリンまたはインダンであり、 かつ そのベンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩。  4. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the ring A is an optionally substituted tetralin or indane, and the benzene ring is fused to the ring B.
5. A環がォキソ基で置換された、 テトラリ ンまたはインダンであり、 かつそ のベンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。  5. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the ring A is tetralin or indane substituted with an oxo group, and the benzene ring is condensed with the ring B.
6. A環が、 置換基を有していてもよい、 クロマン、 イソクロマン、 テトラヒ ドロベンゾフランまたはテトラヒドロイソベンゾフランであり、 かつそのべ ンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩。  6. The compound according to claim 1, wherein the ring A is chroman, isochroman, tetrahydrobenzofuran or tetrahydroisobenzofuran, which may have a substituent, and is condensed with the ring B at a benzene ring portion thereof. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
7. B環がピロールである請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れ 塩 0  7. The compound according to claim 1, wherein Ring B is pyrrole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
8. C環が置換基を有していてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。  8. The compound according to claim 1, wherein the C ring is benzene which may have a substituent, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
9. Yの定義中の ίが低級アルキル基で置換された了ミノ基である請求項 1〜  9. The method according to claim 1, wherein ί in the definition of Y is an amino group substituted with a lower alkyl group.
8のいずれか一項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。  9. The compound according to any one of 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
10. 一般式 ( I I)  10. General formula (II)
Figure imgf000092_0001
(式中、 A a環および C a環は各々保護されていてもよい請求項 1記載の A環および C環を意味し、 B a環はピロール、 4 H— 1 , 4一ォキサジン， 4 H— 1 , 4一チアジンまたは 4 ( 1 H) -ピリ ドンを意味する。 ί aは保 護されていてもよい請求項 1記載の f を意味する。 eは請求項 1記載と同じ 意味を示す） で表わされる化合物と
Figure imgf000092_0001
(Wherein the A a ring and the C a ring each represent an optionally protected A ring and a C ring according to claim 1, wherein the Ba ring is pyrrole, 4 H— 1, 4 monooxazine, 4 H — Means 1,4,1-thiazine or 4 (1H) -pyridone ίa means f, as defined in claim 1, which may be protected e means the same as in claim 1 ) And the compound represented by
一般式 （I I I )  General formula (I I I)
D - C - E ( I I I) D-C-E (I I I)
II  II
0  0
(式中、 Dおよび Eは同一または異なって脱雜基を意味する） で表わされ る化合物を反応させ、 得られた生成物が保護基を有する場合は該保護基を除 去することを特徵とする請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を製造する方法。 (Wherein, D and E are the same or different and each represent a deprotecting group). When the obtained product has a protecting group, the protecting group is removed. A method for producing the compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
11. 請求項 1〜9のいずれか一項記載の縮合多環式へテロ環誘導体、 あるいは その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。  11. An antitumor agent comprising the condensed polycyclic heterocyclic derivative according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
12. 薬理学上有用な量の請求項 1に記載した縮合多環式へテロ環誘導体または 薬理学的に許容されるその塩と、 薬理学的に許容される担体とを含む医薬組 成物。 12. A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically useful amount of the fused polycyclic heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, and a pharmaceutically acceptable carrier. .
13. 薬理学上有効な量の請求項 1に記載した縮合多環式へテロ環誘導体を患者 に投与することによつて腫瘍を予防または治療する方法。  13. A method for preventing or treating a tumor by administering a pharmacologically effective amount of the fused polycyclic heterocyclic derivative according to claim 1 to a patient.
PCT/JP1996/001487 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives WO1996038446A1 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002220509A CA2220509C (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives
AU58454/96A AU703111B2 (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives
EP96920027A EP0831094B1 (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives
MX9709254A MX9709254A (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives.
NZ308657A NZ308657A (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives
AT96920027T ATE284401T1 (en) 1995-05-31 1996-05-31 LINKED POLYCYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
DE69634004T DE69634004T2 (en) 1995-05-31 1996-05-31 CONNECTED POLYCYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US08/952,778 US5952335A (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives
NO19975493A NO310149B1 (en) 1995-05-31 1997-11-28 Condensed polycyclic heterocycle derivatives, preparation and use of such compounds, as well as preparations and agents comprising such compounds

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13399295 1995-05-31
JP7/133992 1995-05-31
JP7/309195 1995-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996038446A1 true WO1996038446A1 (en) 1996-12-05

Family

ID=15117861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/001487 WO1996038446A1 (en) 1995-05-31 1996-05-31 Fused polycyclic heterocycle derivatives

Country Status (3)

Country Link
CA (1) CA2220509C (en)
RU (1) RU2167877C2 (en)
WO (1) WO1996038446A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2266906C1 (en) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Anellated carbamoyl azaheterocycles, methods for their preparing (variants), pharmaceutical composition, focused library
TW200637862A (en) * 2005-01-10 2006-11-01 Tibotec Pharm Ltd 1,5,6-substituted-2-oxo-3-cyano-1,6a-diaza-tetrahydro-fluoranthenes
CA2663965C (en) * 2006-09-19 2012-06-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof as an anticancer agent
RU2393162C2 (en) * 2008-09-12 2010-06-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) SUBSTITUTED 2H,8H-1,4-DIOXA-9b-AZAPHENALENE-2,8-DIONES AND SYNTHESIS METHOD THEREOF
KR101733625B1 (en) * 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
KR20110131190A (en) * 2009-02-25 2011-12-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Tricyclic pyrazolopyrimidine derivatives
NZ598462A (en) * 2009-08-31 2012-12-21 Merck Sharp & Dohme Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2490692B1 (en) 2009-10-21 2016-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
MX339805B (en) * 2010-04-22 2016-06-10 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962438A (en) * 1975-01-07 1976-06-08 Smithkline Corporation Anti-arthritic 1H-pyrimido-(5,4,3-kl)phenothiazine-1,3(2H)-diones and 1-thiones

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH374677A (en) * 1959-06-09 1964-01-31 Geigy Ag J R Process for the production of new basic ethers
EP0536208B1 (en) * 1990-06-26 1998-01-21 Research Corporation Technologies, Inc. 1,2-dihydro-3h-dibenzisoquinoline-1,3-dione anticancer agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962438A (en) * 1975-01-07 1976-06-08 Smithkline Corporation Anti-arthritic 1H-pyrimido-(5,4,3-kl)phenothiazine-1,3(2H)-diones and 1-thiones

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTONINI I, ET AL.: "SYNTHESIS OF (DIALKYLAMINO)ALKYL-DISUBSTITUTED PYRIMIDO¬5,6,1-DE¾ACRIDINES, A NOVEL GROUP OF ANTICANCER AGENTS ACTIVE ON A MULTIDRUG RESISTANT CELL LINE", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 38, no. 17, 1 January 1995 (1995-01-01), US, pages 3282 - 3286, XP002948990, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00017a013 *
CHEN Q, DEADLY L W, POLYA G M: "DIFFERENTIAL INHIBITION OF CYCLIC AMP-DEPENDENT PROTEIN KINASE, MYOSIN LIGHT CHAIN KINASE AND PROTEIN KINASE C BY AZAACRIDINE AND ACRIDINE DERIVATIVES", BIOLOGICAL CHEMISTRY HOPPE-SEYLER, WALTER DE GRUYTER, BERLIN, DE, vol. 375, no. 04, 1 April 1994 (1994-04-01), DE, pages 223 - 235, XP001018590, ISSN: 0177-3593 *
See also references of EP0831094A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2220509C (en) 2005-07-05
CA2220509A1 (en) 1996-12-05
RU2167877C2 (en) 2001-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7071186B2 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
CA2477967C (en) Purine derivatives as kinase inhibitors
JP4776842B2 (en) Isomeric condensed pyrrolocarbazoles and isoindolones
RU2075474C1 (en) Substituted pyrroles and their pharmaceutically acceptable acid-additive salts, methods of synthesis and pharmaceutical composition
JP4555476B2 (en) Condensed azepinone-type cyclin-dependent kinase inhibitor
KR20030070590A (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
JP2006508114A5 (en)
JP4138022B2 (en) Tetrahydropyrido compound
WO1996038446A1 (en) Fused polycyclic heterocycle derivatives
CZ336795A3 (en) Bisimides and pharmaceutical preparations based thereon
JP3563076B2 (en) Pyrroloazepine derivatives
EP0591058B1 (en) Ellipticine derivatives with antitumor activity
CA2209775C (en) Analogues of n-acetylardeemin, method of preparation and uses thereof
EP0831094B1 (en) Fused polycyclic heterocycle derivatives
EP1756112A1 (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
JPH08503933A (en) 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino-substituted isoquinindazol-6- (2H) -ones having antitumor activity
JP3992306B2 (en) Fused polycyclic heterocyclic derivatives
WO2010007248A2 (en) Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6458792B1 (en) Compounds
US6583150B1 (en) Pharmaceutical composition based on polyaromatic compounds
JP3818549B2 (en) Fused tetracyclic heterocyclic derivatives
AU2002361325A1 (en) 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use
JP3027599B2 (en) Novel isoindole derivatives and their salts
KR20050056251A (en) Novel substituted [1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindole derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
JANIN et al. Synthesis and biological properties of new benz [h] isoquinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96194291.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN HU KR MX NO NZ RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 308657

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2220509

Country of ref document: CA

Ref document number: 2220509

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996920027

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08952778

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970708665

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996920027

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970708665

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970708665

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996920027

Country of ref document: EP

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载