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WO1996034848A1 - Acetylsalicylsäurenitrate - Google Patents

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WO1996034848A1
WO1996034848A1 PCT/EP1996/001630 EP9601630W WO9634848A1 WO 1996034848 A1 WO1996034848 A1 WO 1996034848A1 EP 9601630 W EP9601630 W EP 9601630W WO 9634848 A1 WO9634848 A1 WO 9634848A1
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WO
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general formula
chz
compounds
acid
dichloromethane
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/001630
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English (en)
French (fr)
Inventor
Eva Lesur
Dieter Neuser
Oswald Lockhoff
Elisabeth Perzborn
Peter Kurka
Johannes Peter Stasch
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
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Priority to EP96913512A priority patent/EP0823891A1/de
Priority to AU56469/96A priority patent/AU5646996A/en
Priority to JP8532963A priority patent/JPH11504906A/ja
Publication of WO1996034848A1 publication Critical patent/WO1996034848A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Definitions

  • the invention relates to new derivatives of acetylsalicylic acid (hereinafter referred to as ASS), which contain an NO 3 structure. They are either intact
  • the invention also relates to processes for their production and their use as medicaments, in particular for combating pain, inhibiting platelet aggregation, lowering fever and for preventing cardiovascular diseases and tumor diseases.
  • ASA is used to combat pain, in thromboembolic diseases such as primary and secondary prevention of cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases and peripheral vascular occlusions and also used in the prevention of tumor diseases.
  • Combinations with vitamins or other active substances such as e.g. Phytopharmaceuticals such as ginkgo or calcium channel blockers such as nifipin, nimodipine or amlodipine are advantageously used.
  • NO-AS S nitrates of ASA
  • the invention relates to new NO-ASS compounds of the general formula
  • Z represents H, OH and / or ONO 2 ,
  • n stands for a number from 1 to 4.
  • the compounds of formula (I) can contain one or more chiral carbon atoms and are present as optically pure compounds or as enantiomer mixtures or diastereomer mixtures.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared by derivatives of the ASS of the general formula (I), in which
  • A, X, Y, m, n and p have the meanings given above and
  • Z represents H or OH
  • A, X, Y, m, n and p have the meanings given above and
  • Z represents H or OH
  • ASA can be produced from ASA or from functional derivatives of ASA, for example acid halides or mixed anhydrides of the general formula (II),
  • R represents halogen, alkoxycarbonyloxy or optionally substituted aryloxycarbonyloxy
  • A represents O or NH
  • Y represents H or (CHZ) n -CH 2 -Z, or
  • Z represents H, OH or OT
  • T represents a protective group for hydroxy functions
  • Suitable protecting groups T are those which can be split off selectively in the presence of other carboxylic acid ester groups or carbonamide groups.
  • protecting groups are known (P. J. Kocienski: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994), e.g. Ester groups such as 2,2,2-trichloroacetyl or ethers such as allyl, benzyl or p-methoxybenzyl or acetals such as methoxymethyl or
  • a suitable acid halide is, for example, 2-acetoxy-benzoyl chloride, the preparation of which is known (Riegel and Witteoff, J. Amer. Chem. Soc, 64 (1942) 1486).
  • Mixed anhydrides of ASA result from the reaction of ASA with alkoxycarbonyl halides in the presence of inorganic or organic
  • Suitable alcohols of the general formula (III) are 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-l-3-dioxolane or (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-2-yl) -methanol, Bei ⁇ Suitable amines of the general formula (III) are 2,2-dimethyl-4-aminomethyl-1,3-dioxolane or (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-2-ylmethyl) amine.
  • A represents O or NH
  • Y represents H or (CHZ) n -CH 2 -Z, or
  • Z represents H, OH or OT
  • T represents a protective group for hydroxy functions
  • reaction conditions can be carried out according to known reactions in organic chemistry.
  • A stands for oxygen
  • the conditions of alcoholysis of carboxylic acid halides or carboxylic acid anhydrides are preferably used.
  • the reactions are preferably carried out in an organic base, for example pyridine or triethylamine, either in pure form or in a mixture with an inert organic solvent, for.
  • B dichloromethane, tetrahydrofuran or ethyl acetate.
  • Suitable reaction conditions are known (Organikum, 17th edition, p. 402 ff, Berlin 1988).
  • U represents halogen, p-toluenesulfonyl, methylsulfonyl or trifluoromethylsulfonyl
  • Y represents H or (CHZ) n -CH 2 -Z, or
  • Z represents H, OH or OT
  • T represents a protective group for hydroxy functions
  • the reactions can be carried out in dipolar aprotic solvents, for example hexamethylphosphoric triamide, at room temperature (see: Parker, Adv. Org. Chem., 5 (1965) 1-46 or Alvarez and Watt, J. Org. Chem., 33 (1968) 2143).
  • dipolar aprotic solvents for example hexamethylphosphoric triamide
  • Mononitrate-ASS derivatives are already known from the application WO 92/01668. As embodiment 8, the corresponding nitroxyethyl and its preparation from the corresponding bromoethyl derivative is described. Their vasodilatory and antianginal effects combined with good effects
  • the dinitrates according to the invention surprisingly have the following advantageous properties:
  • the tolerance of the nitrates according to the invention is at least as good as that of the mononitrates and is significantly increased compared to native aspirin.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations containing NO-AS S compounds of the general (I) in addition to conventional auxiliaries and carriers, for example in the form of tablets, coated tablets, capsules or solutions, preferably for oral application.
  • these preparations can also contain other pharmaceutical active ingredients such as e.g. Vitamins such as A, B, C or E or ß-carotene, phytopharmaceuticals such as
  • Ginkgo extracts or calcium antagonists in particular from the group of dihydropyridines such as, for example, nifedipine, nitrendipine, nimodipine, felodipine, nicardipine or amlodipine.
  • dihydropyridines such as, for example, nifedipine, nitrendipine, nimodipine, felodipine, nicardipine or amlodipine.
  • Sodium citrate and citric acid are granulated with water in the fluidized bed, dried and sieved.
  • the grain size of the granules is preferably 90% between 125 and 400 ⁇ m.
  • the remaining constituents are mixed into these granules (Na hydrogen carbonate, Na carbonate) and this mixture is compressed on suitable tablet presses to form effervescent tablets with a diameter of 20 mm. The tablets are then e.g. packed in aluminum-aluminum blister.
  • Examples 3 and 4 are produced analogously to example 1.
  • Dry extract from ginkgo biloba leaves 50: 1), 40 mg standardized to 960 mg ginkgoflavone glycosides and 240 mg terpene lactone sodium ci, primarily 1306 mg
  • Dry extract from Ginkgo biloba leaves (50: 1), 40 mg standardized to 960 mg ginkgoflavone glycosides and 240 mg terpene lactone sodium citrate, primarily 1306 mg
  • Metholose 60 SH 50 398.5 mg
  • NO-ASS is mixed homogeneously with Metholose 60SH50 and then compacted dry on suitable rollers.
  • the resulting scales are broken in the compactor with the aid of a suitable sieve into granules with a particle size distribution, preferably between 63 and 400 ⁇ m.
  • Granules are mixed with magnesium stearate, compressed into tablets and then packaged, for example, in aluminum-aluminum blisters.
  • Example 6 is produced analogously.
  • Dry extract from ginkgo biloba leaves 50: 1), 40 mg standardized to 960 mg ginkgoflavone glycosides and 240 mg terpene lactones
  • Metholose 60 SH 50 400 mg

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Derivate der Acetylsalicylsäure (im folgenden ASS genannt), die eine NO3-Struktur enthalten. Sie sind entweder als intaktes Wirkstoffmolekül oder nach Abspaltung (NO-Freisetzung) therapeutisch wirksam. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesonders zur Schmerzbekämpfung, Thrombocytenaggregationshemmung, Fiebersenkung und zur Prävention von cardiovaskulären Erkrankungen und Tumorerkrankungen.

Description

Acetylsalicylsäurenitrate
Die Erfindung betrifft neue Derivate der Acetylsalicylsäure (im folgenden ASS genannt), die eine NO3-Struktur enthalten. Sie sind entweder als intaktes
Wirkstoffmolekül oder nach Abspaltung (NO-Freisetzung) therapeutisch wirksam. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesonders zur Schmerzbekämpfung, Thrombocytenaggrega- tionshemmung, Fiebersenkung und zur Prävention von cardiovaskulären Erkrankungen und Tumorerkrankungen.
Die wertvollen therapeutischen Wirkungen von ASS sind seit langem bekannt. So wird ASS zur Schmerzbekämpfung, bei thrombembolischen Erkrankungen wie z.B. primärer und sekundärer Prävention cardiovaskulärer Erkrankungen, cerebro- vaskulärer Erkrankungen und peripherer Gefäßverschlüsse und auch in der Prävention von Tumorerkrankungen eingesetzt. Insbesondere bei den Präventiv¬ indikationen werden häufig Kombinationen mit Vitaminen oder anderen Wirk¬ stoffen wie z.B. Phytopharmaka wie Ginkgo oder Calciumantagonisten wie Nife- dipin, Nimodipin oder Amlodipin vorteilhaft eingesetzt.
Neben den wertvollen therapeutischen Wirkungen sind jedoch auch die unerwünschten Nebenwirkungen der ASS, insbesondere bei chronischer
Applikation und in hohen Dosen seit langem bekannt. Es ist immer wieder versucht worden diese unerwünschten Eigenschaften insbesondere die gastro- intestinalen Nebenwirkungen durch Derivatisierung oder durch magensaftresistent überzogene Darreichungsformen zu vermeiden oder zu verringern. Der Erfolg dieser Versuche die Verträglichkeit von ASS zu verbessern hat sich aber bisher nur in geringem Maße gezeigt. Ein Grund hierfür ist, daß die Läsionen der Magen- Darm-Schleimhaut nicht nur durch den in diesem Bereich direkt freigesetzten Wirkstoff, sondern auch als Folge des Wirkungsprinzips der ASS hervorgerufen werden. Eine Ursache dieser unerwünschten Nebenwirkungen liegt in der Hemmung der Prostaglandinsynthese durch ASS. Es besteht daher seit langem das
Bedürfnis die unerwünschten Nebenwirkungen der ASS möglichst unter Erhaltung der gewünschten therapeutischen Wirkungen zu vermindern.
Es wurde gefunden, daß Nitrate der ASS (im folgenden NO-AS S genannt) mindestens die gleichen therapeutischen Wirkungen wie ASS besitzen, jedoch praktisch frei sind von den genannten unerwünschten gastrointestinalen Neben¬ wirkungen.
Die Erfindung betrifft neue NO-ASS-Verbindungen der allgemeinen Formel
O CH,
Figure imgf000004_0001
in welcher
für O oder NH steht,
X für (CHZ)m-CH2-Z steht,
für H oder für (CHZ)n-CH2-Z steht, oder
X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei
Z für H, OH und/oder ONO2 steht,
m für eine Zahl von 1 bis 4 steht.
für eine Zahl von 0 bis 3 steht, und
für eine Zahl von 2 bis 6 steht,
mit der Maßgabe, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei der Substituenten Z für ONO2 oder aber für ONO2 in Kombination mit OH steht.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Kohlen¬ stoffatome enthalten und liegen als optisch reine Verbindungen oder als Enantio- merengemische oder Diastereomerengemische vor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem Derivate der ASS der allgemeinen Formel (I), in welcher
A, X, Y, m, n und p die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z für H oder OH steht,
mit konzentrierter Salpetersäure, entweder in reiner Form oder im Gemisch mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, umgesetzt werden, wobei die einzelnen Hydroxygruppen entweder erschöpfend oder partiell verestert werden.
Die Umsetzung von Alkoholen mit Salpetersäure zu Nitratestern ist bekannt. Methoden zur Herstellung von Salpetersäureestern von zwei- oder mehrwertigen Alkoholen sind ebenfalls bekannt und beispielweise in "Methoden der organischen
Chemie", Band 6/2, S. 329 ff beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A, X, Y, m, n und p die oben angebenen Bedeutungen haben und
Z für H oder OH steht,
können hergestellt werden aus ASS oder aus funktioneilen Derivaten der ASS, beispielsweise Säurehalogeniden oder gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000005_0001
in welcher
R für Halogen, Alkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryl- oxycarbonyloxy steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welcher HA X
T (HI)
Y
A für O oder NH steht,
X für (CHZ)m-CH2-Z steht,
Y für H oder für (CHZ)n-CH2-Z steht, oder
X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei
Z für H, OH oder OT steht,
m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und
T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,
gefolgt von einem oder mehreren Schritten zu Abspaltung der Schutzgruppen T unter Freisetzung der Hydroxyfunktion.
Geeignete Schutzgruppen T sind solche, die sich in Gegenwart von anderen Carbonsäureester-gruppen oder Carbonamid-gruppen selektiv abspalten lassen. Beispiele solcher Schutzgruppen sind bekannt (P. J. Kocienski: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994), z.B. Estergruppen wie 2,2,2-Trichloracetyl oder Ether wie Allyl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl oder Acetale wie Methoxymethyl oder
Isopropyliden, Cyclohexyliden oder Benzyliden.
Ein geeignetes Säurehalogenid ist beispielsweise 2-Acetoxy-benzoylchlorid, dessen Herstellung bekannt ist (Riegel und Witteoff, J. Amer. Chem. Soc, 64 (1942) 1486). Gemischte Anhydride der ASS entstehen bei der Reaktion von ASS mit Alkoxycarbonylhalogeniden in Gegenwart von anorganischen oder organischen
Basen, wie es ebenfalls bekannt ist (Organikum, 17. Aufl., Berlin 1988).
Beispiele geeigneter Alkohole der allgemeinen Formel (III) sind 2,2-Dimethyl-4- hydroxymethyl-l-3-dioxolan oder (l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl)-methanol, Bei¬ spiele geeigneter Amine der allgemeinen Formel (III) sind 2,2-Dimethyl-4-amino- methyl-l,3-dioxolan oder (l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-2-ylmethyl)amin. Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit denen der allgemeinen Formel (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
Figure imgf000007_0001
in denen
A für O oder NH steht,
X für (CHZ)m-CH2-Z steht,
Y für H oder für (CHZ)n-CH2-Z steht, oder
X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei
Z für H, OH oder OT steht,
m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und
T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,
können nach bekannten Reaktionen der organischen Chemie durchgeführt werden. In den Fällen, in denen A für Sauerstoff steht, werden bevorzugt die Bedingungen einer Alkoholyse von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden ange- wendet. Die Reaktionen werden bevorzugt in einer organischen Base, beispiels¬ weise Pyridin oder Triethylamin, entweder in reiner Form oder im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Essigester durchgeführt. Geeignete Reaktionsbedingungen sind bekannt (Organikum, 17. Aufl., S. 402 ff, Berlin 1988).
In den Fällen, in denen A für NH steht, werden bevorzugt die Bedingungen einer
Aminolyse von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden angewendet. Es wird bevorzugt in organischen Lösungsmitteln, wie einfachen Alkoholen, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran umgesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base. Geeignete Reaktionsbedingungen sind bekannt (Organikum, 17. Aufl., S. 408 ff, Berlin 1988).
Bedingungen zur Abspaltung der Schutzgruppen T sind bekannt und beispiels- weise bei P. J. Kocienski: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 angegeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen A für Sauerstoff steht und X, Y, Z, T, m, n, und p die oben angegebene Bedeutung haben, können auch aus Alkalimetallsalzen der ASS durch Umsetzung von Verbindungen der allge¬ meinen Formel (V)
U X T (V)
Y
in denen
U für Halogen, p-Toluolsulfonyl, Methylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl,
X für (CHZ)m-CH2-Z steht,
Y für H oder für (CHZ)n-CH2-Z steht, oder
X und Y zusammen für -(CHZ)_- stehen, wobei
Z für H, OH oder OT steht,
m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und
T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,
hergestellt werden. Die Umsetzungen können in dipolaren aprotischen Lösungsmit- teln, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Raumtemperatur durch¬ geführt werden (siehe: Parker, Adv. Org. Chem., 5 (1965) 1-46 oder Alvarez und Watt, J. Org. Chem., 33 (1968) 2143).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der allge¬ meinen Formel (I) lässt sich beispielhaft wie folgt darstellen:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Mononitrat-ASS-Derivate sind bereits bekannt aus der Anmeldung WO 92/01668. Als Ausführungsbeispiel 8 wird dort das entsprechende Nitroxyethyl und seine Herstellung aus dem entsprechenden Bromoethylderivat beschrieben. Ihre gefäßrelaxierende und ihre antianginale Wirkung bei gleichzeitig guter
Verträglichkeit und geringen Nebenwirkungen wird in dieser Publikation erwähnt. Im Gegensatz zu diesen bekannten Mononitraten zeigen die erfindungsgemäßen Dinitrate überraschenderweise folgende vorteilhafte Eigenschaften:
1. Di e Hemmung der Thromb ocytenaggregati on i st b ei den erfindungsgemäßen Nitraten stärker ausgeprägt als bei den bekannten
Mononitraten.
2. Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Nitrate ist mindestens ebenso gut wie diejenige der Mononitrate und gegenüber nativem Aspirin deutlich erhöht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls Arzneizubereitungen enthaltend NO-AS S -Verbindungen der allgemeinen (I) neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Lösungen, bevorzugt für die orale Applikation. Neben dem neuen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) können diese Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe wie z.B. Vitamine wie A, B, C oder E oder ß-Carotin, Phytopharmaka wie z.B.
Ginkgoextrakte oder Calciumantagonisten, insbesondere aus der Gruppe der Dihydropyridine wie z.B. Nifedipin, Nitrendipin, Nimodipin, Felodipin, Nicardipin oder Amlodipin enthalten. Die Herstellung dieser Arzneizubereitungen erfolgt nach üblichen Methoden. Aufgrund der verbesserten Verträglichkeit und der zusätzlichen Wirkung der NO-Derivate können zur Erzielung des gleichen Effektes bisher übliche ASS- Dosierungen reduziert werden bzw. bei chronischer Applikation die Behand- lungsdauer ausgedehnt und damit der Therapieerfolg vergrößert werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
a) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[ 1 ,3]dioxolan-4-yl-methylester)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure (10,0 g, 55,5 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird mit Triethylamin (7,7 ml, 55,5 mmol) versetzt, auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (5,3 ml, 55,5 mmol) versetzt, 1 h bei 0°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (±)-2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan (7,33 g, 55,5 mmol) und Tri¬ ethylamin (50 ml) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Nach 4 h wird Wasser (50 ml) zugegeben und gerührt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan Essigester = 15/1). Ausbeute: 8,4 g.
C15H18O6 [294,3]. Sirup, Rf = 0,48 (Toluol/Essigester = 3/1).
b) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylester)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methyl- ester) (5,7 g, 19,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wird mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Nach 3 h wird der Ansatz i. Vak. eingeengt, in Toluol (30 ml) aufge- nommen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt
(Gradient Hexan/Essigester = 3/1 → 2/1 -> 1/1). Ausbeute: 2,96 g.
ci2 Hi4°6 L 25 >2]. SirυP> Rf = 0,19 (Dichlormethan/Methanol = 15/1). c) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-bisnitrooxy-propylester)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylester) (1,0 g, 3,93 mmol) in Acetanhydrid (10 ml) wird bei -10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Acetanhydrid (10 ml) und Salpetersäure (98 %; 8 ml) versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, mit Dichlormethan
(100 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan/Essigester = 10/1). Ausbeute: 1,01 g).
C12H]2N2O10 [344,2]. Sirup, Rf = 0,77 (Hexan/Essigester = 1/1). CI-MS: m/z 345
(M + H+). 1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ = 7,97, 7,62, 7,35, 7,14 (4 x 1 H, Aromat), 5,57 (m, 1 H, H-2), 4,89 (dd, 1 H, H-3a), 4,63 (dd, 1 H, H-3b), 4,64 (ddd, 1 H, H-la), 4,51 (ddd, 1 H, H-lb), 2,36 (s, 3 H, Ac).
Beispiel 2
a) Trifluormethansulfonsäure-([2S]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl-methyl-ester)
Die Lösung von [2R]-l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl-methanol (1,0 g, 5,8 mmol) in Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (4 ml) wird bei -20°C mit einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,9 ml, 11,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) versetzt. Nach 1 h bei -10°C wird auf Eiswasser gegossen. Es wird Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, gesät¬ tigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 1,27 g.
C16H15F3O5S [303,2]. Sirup, Rf = 0,66 (Toluol/Essigester = 3/1). b) 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]- 1 ,4-dioxa-spiro-[4,5]dec-2-yl-methylester)
Die Lösung von 2-Acetoxy-benzoesäure (0,6 g, 3,33 mmol) in Ethanol (3,5 ml) wird mit einer Lösung von Cäsiumcarbonat (0,54 g, 1,67 mmol) in Wasser (35 ml) versetzt und gerührt. Nach 30 min wird die Mischung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird unter Rühren zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-
([2S]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl-methyl-ester) (1,15 g, 3,79 mmol) in N,N-Dime- thylformamid (10 ml) gegeben. Nach 16 h bei 20°C wird die Mischung eingeengt, in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen, 2mal mit Wasser gewaschen, über magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch gereinigt (Toluol Essigester = 50/1). Ausbeute: 601 mg.
C 18 H 22°6 [334,4]. Sirup, Rf = 0,35 (Toluol/Essigester = 10/1).
c) 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-2,3-dihydroxy-propylester)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-l,4-dioxa-spiro-[4,5]dec-2-yl-methyl- ester) (527 mg, 1,58 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz eingeengt, in
Toluol (10 ml) aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromato- graphisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 30/1). Ausbeute: 161 mg.
C 12 H 14°6 t25 >2]. Sirup, Rf = 0,15 (Dichlormethan/Methanol = 10/1).
d) 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-2,3-bisnitrooxy-propylester)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-2,3-dihydroxy-propylester) (50 mg,
0,20 mmol) in Acetanhydrid (0,5 ml) wird bei -10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Acetanhydrid (0,5 ml) und Salpetersäure (98 %; 0,4 ml) versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, mit Dichlormethan (5 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan/Essigester = 10/1). Ausbeute: 34 mg). C12H12N2O] 0 [344,2]. Sirup, Rf = 0,48 (Hexan/Essigester = 2/1), [α]D = +0,8° (c = 0,20, Dichlormethan ). CI-MS: m/z 345 (M + H+). Η-NMR (500 MHz, CDC13): δ = 7,97, 7,62, 7,35, 7,14 (4 x 1 H, Aromat), 5,57 (m, 1 H, H-2), 4,89 (dd, 1 H, H- 3a), 4,63 (dd, 1 H, H-3b), 4,64 (ddd, 1 H, H-la), 4,51 (ddd, 1 H, H-lb), 2,36 (s, 3 H, Ac).
Beispiel 3
a) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methylamid)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure (216 mg, 1,2 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wird mit Triethylamin (0,15 ml, 1,2 mmol) versetzt, auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (0,144 ml, 1,0 mmol) versetzt, 2 h bei 0°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl-4-aminomethyl-l,3-dioxolan (293 mg, 1,0 mmol) und Tri¬ ethylamin (0,14 ml) in Dichlormethan (4 ml) gegeben. Nach 4 h wird Wasser (10 ml) zugegeben und gerührt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Gradient Hexan/Essigester = 3/1 -» 1/1). Ausbeute: 143 mg.
C15H19NO5 [293,3]. Sirup, Rf = 0,1 (Hexan/Essigester = 2/1).
b) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylamid)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methyl- amid) (184 mg, 0,63 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 0,5 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz eingeengt, in Toluol (10 ml) aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 10/1). Ausbeute: 132 mg.
C12H15NO5 [253,2]. Sirup, Rf = 0,17 (Dichlormethan Methanol = 10/1). c) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-bisnitrooxy-propylamid)
Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylamid) (50 mg, 0,20 mmol) in Acetanhydrid (0,5 ml) wird bei -10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Acetanhydrid (0,5 ml) und Salpetersäure (98 %; 0,4 ml) versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, mit Dichlormethan (5 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan/Essigester = 13/1). Ausbeute: 29 mg).
C12H13N3O9 [343,2]. Sirup, Rf = 0,36 (Hexan/Essigester = 1/1). CI-MS: m/z 344
(M + H+). 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,75, 7,53, 7,32, 7,14 (4 x 1 H, Aromat), 6,64 (m, 1 H, NH), 5,52 (m, 1 H, H-2), 4,95 (dd, 1 H, H-3a), 4,60 (dd, 1 H, H-3b), 3,85 (ddd, 1 H, H-la), 3,76 (ddd, 1 H, H-lb), 2,37 (s, 3 H, Ac).
Nach analogen Verfahren wurden hergestellt:
4. 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3,4-trisnitrooxy-butylester)
5. 2-Acetoxybenzoesäure-(2-nitrooxy-l-nitrooxymethyl-ethylester)
6. 2-Acetoxybenzoesäure-(2-hydroxy-3-nitrooxy- 1 -nitrooxymethyl-propylester)
7. 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-bisnitrooxy- 1 -nitrooxymethyl-propylester)
8. 2-Acetoxybenzoesäure-(3,4-bisnitrooxy-cylcohexylester)
Galenische Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 (rasch freisetzende Brausetablette)
NO- ASS 100 mg
Natriumeitrat, primär 1306 mg Citronensäure, Pulver 260 mg
Natrium-hydrogencarbonat 484 mg
Natriumcarbonat 200 mg
Gesamtgewicht 2350 mg
Herstellung:
Natriumeitrat und Citronensäure werden mit Wasser in der Wirbelschicht granuliert, getrocknet und gesiebt. Die Korngröße des Granulats liegt vorzugsweise zu 90 % zwischen 125 und 400 μm. Zu diesem Granulat werden unter geeigneten klimatischen Bedingungen die restlichen Bestandteile zugemischt (Na-hydrogen- carbonat, Na-carbonat) und diese Mischung auf geeigneten Tablettenpressen zu Brausetabletten mit einem Durchmesser von 20 mm verpreßt. Die Tabletten wer¬ den anschließend z.B. in Alu-Alu-Blister verpackt.
Die Beispiele, 3 und 4 werden analog zu Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 2 (rasch freisetzende Brausetablette)
NO-ASS 500 mg
Natrium citrat, primär 1306 mg
Citronensäure, Pulver 260 mg
Natrium-hy drogencarb onat 484 mg
Natriumcarbonat 200 mg
Gesamtgewicht 2750 mg
Beispiel 3 (rasch freisetzende Brausetablette)
NO-ASS 100 mg
Amlodipin 10 mg
Vitamin A 1 mg (3000 I.E.) Thiaminnitrat 10 mg
Riboflavin 10 mg
Pyridoxin-HCl 5 mg
Cyanocobalamin
5 μg
Nicotinamid 100 mg Ascorbinsäure 200 mg
D-α-tocopherolacetat 15 mg
Trockenextrat aus Ginkgo-biloba-Blättern (50: 1), 40 mg standardisiert auf 960 mg Ginkgoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone Natrium ci trat, primär 1306 mg
Citronensäure, Pulver 260 mg
Natrium-hydrogencarbonat 483 mg
Natriumcarbonat 200 mg
Gesamtgewicht 2740 mg
Beispiel 4 (rasch freisetzende Brausetablette)
NO-ASS 500 mg
Nifedipin 90 mg
Vitamin A 1 mg (3000 I.E.) Thiaminnitrat 10 mg
Riboflavin 10 mg
Pyridoxin-HCl 5 mg
Cyanocobalamin 5 μg
Nicotinamid 100 mg Ascorbinsäure 200 mg
D-α-tocopherolacetat 15 mg
Trockenextrat aus Ginkgo-biloba-Blättern (50:1), 40 mg standardisiert auf 960 mg Ginkgoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone Natriumeitrat, primär 1306 mg
Citronensäure, Pulver 260 mg
Natrium-hydrogencarbonat 483 mg
Natriumcarbonat 200 mg
Gesamtgewicht 3220 mg
Beispiel 5 (verzögert freisetzende Retardtablette)
NO-ASS 100 mg
Metholose 60 SH 50 398,5 mg
Mg-Stearat 1,5 mg Gesamtgewicht 500 mg
Herstellung:
NO-ASS wird mit Metholose 60SH50 homogen gemischt und anschließend auf geeigneten Walzen trocken kompaktiert. Die dabei entstehenden Schülpen werden im Kompaktor mit Hilfe eines geeigneten Siebes zu einem Granulat mit einer Korngrößenverteilung vorzugsweise zwischen 63 und 400 μm gebrochen. Das
Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt, zu Tabletten verpreßt und anschließend z.B. in Alu-Alu-Blister verpackt. Das Beispiel 6 wird analog hergestellt.
Beispiel 6 (verzögert freisetzende Retardtablette)
NO-ASS 100 mg
Nifedipin 30 mg
Vitamin A 1 mg (3000 I.E.)
Thiaminnitrat 10 mg
Riboflavin 10 mg
Pyridoxin-HCl 5 mg
Cyanocobalamin 5 μg
Nicotinamid 100 mg
Ascorbinsäure 200 mg
D-α-tocopherolacetat 15 mg
Trockenextrat aus Ginkgo-biloba-Blättern (50:1), 40 mg standardisiert auf 960 mg Ginkgoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone
Metholose 60 SH 50 400 mg
Mg-Stearat 4 mg
Gesamtgewicht 915 mg

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000022_0001
in welcher
für O oder NH steht,
für (CHZ)m-CH2-Z steht,
für H oder für (CHZ)n-CH2-Z steht, oder
X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei
für H, OH und/oder ONO2 steht,
m für eine Zahl von 1 bis 4 steht,
für eine Zahl von 0 bis 3 steht, und
für eine Zahl von 2 bis 6 steht,
mit der Maßgabe, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei der Substituenten Z für ONO2 oder aber für ONO in Kombination mit OH steht.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate der ASS der allgemeinen Formel (I), in welcher A, X, Y, m, n und p die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z für H oder OH steht,
mit konzentrierter Salpetersäure, entweder in reiner Form oder im Gemisch mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, umgesetzt werden, wobei die einzelnen Hydroxygruppen entweder erschöpfend oder partiell verestert werden.
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A, X, Y, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
Z für Wasserstoff oder Hydroxyl steht.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ASS-Derivate der alllgemeinen Formel (II)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R für Halogen, Alkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes
Aryloxycarbonyloxy steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt, in welcher
HA X
(III) Y A für O oder NH steht,
X für (CHZ)m-CH2-Z steht,
Y für H oder für (CHZ)n-CH2-Z steht, oder
X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei
Z für H, OH oder OT steht,
m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und
T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,
und in einem oder mehreren Schritten die Schutzgruppen T abspaltet unter Freisetzung der Hydroxyfunktion.
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