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WO1996034000A1 - Process for the production of platinum (ii) complexes - Google Patents

Process for the production of platinum (ii) complexes Download PDF

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WO1996034000A1
WO1996034000A1 PCT/JP1996/001142 JP9601142W WO9634000A1 WO 1996034000 A1 WO1996034000 A1 WO 1996034000A1 JP 9601142 W JP9601142 W JP 9601142W WO 9634000 A1 WO9634000 A1 WO 9634000A1
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platinum
complex
acid
trans
general formula
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PCT/JP1996/001142
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Inventor
Hideki Kawai
Takayuki Imaoka
Go Hata
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
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Publication date
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Priority to EP96912249A priority patent/EP0768315A4/en
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing the following platinized platform of an analgesic.
  • a method for producing and purifying a platinum compound ( ⁇ ) having an anticancer effect is disclosed in WO91009041. That is, the method of manufacturing according to the following formula is described.
  • (1) (D) used in production method (I) is produced using (F) with strong anion exchange resin, but strong anion exchange resin is expensive, — There is a problem that it takes 5 days and days.
  • 2 Manufacturing method (II) had a problem that a two-step process was required to obtain (II).
  • the yield described in WO 91009041 was 60-65%.
  • the present invention solves the above problems and provides a method for producing and purifying a platinum complex of the general formula (A) with high purity. Disclosure of the invention
  • the present invention provides the following general formula (A)
  • a silver salt and a barium salt in the co-presence of a silver salt and a barium salt to produce a platinum (II) complex and a trans-1-1.2-diaminocyclohexane or d —Trans- 1,2-diaminocyclohexane is mixed with an acid having no optically active site, and the resulting salt is recrystallized from a water-soluble organic solvent or a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent.
  • R represents a lower hydrocarbon group having 13 to 13 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower hydrocarbon group having 13 to 13 carbon atoms.
  • the barium salt in the present invention is not particularly limited, but for example, barium hydroxide such as anhydrous hydroxide hydroxide and barium hydroxide octahydrate is preferably used. It is preferable to use barium hydroxide octahydrate.
  • the silver salt used in the present invention is not particularly limited, but silver sulfate is preferably used.
  • the silver salt is used in an amount of 0.7 to 1.0 equivalent, preferably 0.9 to 0.99 equivalent, based on the platinized platform (B). If the amount of silver sulfate used is small, the reaction yield decreases (Table 1 below). In the production by this method, the amount of silver contained in the drug substance is reduced to 1 ppra even with the use of 0.9 to 0.99 equivalents of silver sulfate.
  • the barium salt used in the present invention can be used in an amount of 0.6 to 1.0 equivalent, preferably 0.75 to 0.95 equivalent, relative to the platinized substrate (B). Of these, 0.9 to 0.95 equivalents are preferably used.
  • the amount of rhodium hydroxide salt particularly affects the reaction yield and the amount of barium contained in the drug substance (Table 2 below). If barium hydroxide is used in excess, barium will be mixed into the drug substance, and if it is too small, the reaction yield will decrease. The theoretically required amount of barium hydroxide is 1.0 equivalent, but even 0.75 equivalent of barium hydroxide can give the desired product in a yield of 85X or more.
  • the reaction can be performed in water or a mixed solvent of water and an alcohol (methanol, ethanol).
  • the ratio (volume ratio) of the mixed solvent used is such that the alcohol (methanol and ethanol) can be used in water in a range of 1/20 to 1/2 of that of water. .
  • the efficiency of the solvent used in the present invention may be an amount necessary for maintaining the appropriate flowability of the reactant, and is 5-200 times the weight of the platinized substrate (B).
  • the order of adding the reactants platinum compound (B), compound (C), silver sulfate, and barium hydroxide is, for example, adding silver sulfate to a solution of the platinum compound (B) and the compound (C), and then adding hydroxide.
  • a method of adding barium or a method of adding barium hydroxide to a solution of the platinum compound (B) and the compound (C) and then adding silver sulfate can be considered, but any method can be used to obtain the desired product.
  • the method of adding the reaction reagent (silver sulfate, barium hydroxide) and the raw material (platinum compound (B), compound (C)) include the reaction reagent (silver sulfate, barium hydroxide) and the raw material (platinum compound (B) , Chemical compound (C)) as it is, or by dropping an appropriate solution of reaction reagents (silver sulfate, barium hydroxide) and raw materials (platinum compound (B), compound (H)).
  • the former is more advantageous because there is no adjustment step.
  • the temperature at which the reagents (silver sulfate, barium hydroxide) and raw materials (platinum compound (B), compound (C)) are added is -10 to 60 ° C.
  • the reaction can be carried out preferably at 0 to 40 ° C, because the reaction product may be decomposed at a temperature higher than 40 ° C. This is time consuming, resulting in poor productivity and economic disadvantage.
  • the reaction of the platinum compound (B) with the compound (C), silver sulfate, and barium hydroxide produces barium sulfate and silver chloride. This salt can be easily removed by ordinary solid-liquid separation methods such as dragon and centrifugation.
  • the platinum compound (A) is obtained using silver sulfate or barium hydroxide in an equivalent amount or less with respect to the platinum compound (B), so that silver and barium are used as the drug substance. The possibility of inclusion is extremely small.
  • the yield was significantly improved to 75 to 80% as compared with the conventional method.
  • the desired platinum compound ( ⁇ ) can be obtained by concentrating the reaction solution obtained by the above-mentioned solid-liquid separation method. Purification can be performed by a usual method, that is, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • the dichloroplatinum (II) complex (B) used in the present invention can be obtained by converting trans-1.2-diaminocyclohexane and potassium chloroplatinate by the method described in JP-A-61-33192. It is obtained by reacting.
  • trans-1,2-diaminocyclohexane used here must have a higher optical purity than the current commercially available optical purity of about 99% e e in order to ensure the quality as a drug.
  • the present inventors have found a method for increasing the optical purity of 1,2-diaminochlorohexane. Details are shown below.
  • an optically active trans-1.2-diaminocyclohexane is mixed with an inorganic or organic acid having no optically active site to form an optically active trans-1.2-diaminocyclohexane salt, and a water-soluble organic solvent or It can be obtained by recrystallization using a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent.
  • 1-trans-1.2-diaminocyclohexane or d-trans-1.2-diamino-hexane hexane is mixed with water and a water-soluble organic solvent (ethanol, methanol, 1-propanol, Mixing table melting A salt obtained by mixing with an acid such as concentrated hydrochloric acid in a medium or a water-soluble organic solvent, desirably in a solvent such as isopropanol at 120 to 60, preferably at 0 to 30 ° C.
  • a trans-1.2-diaminocyclohexane salt with high optical purity can be obtained in high yield.
  • any acid that forms a salt with trans-1.2-diaminocyclohexane and crystallizes can be used.
  • sulfuric acid, hydrochloric acid, fluorinated fluorinated acid, perchloric acid, and organic acids such as maleic acid, phthalic acid, oxalic acid, succinic acid, and acetic acid can be used as inorganic acids, but later recrystallization is easy. Therefore, it is desirable to use hydrochloric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, or sulfuric acid. These acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the acid can be used in an amount of 1 to 3 equivalents based on trans-1.2-diaminocyclohexane.
  • a water-soluble organic solvent for mixing 1,2-diaminocyclohexane and an acid it is preferable to dissolve the acid and not to dissolve the salt formed from trans-1.2-diaminocyclohexane and the acid.
  • Those which do not alter chemically are used, for example, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, butanol, 1-propanol, 2-propanol, preferably methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Bushnool, especially 2-propanol, is preferred.
  • the above-mentioned water-soluble organic solvent alone or a mixed solvent of water-soluble organic solvent and water can be used.
  • the mixing ratio (volume ratio) of the water-soluble organic solvent and water can be set at 418 times, preferably about 6 times, the water-soluble organic solvent with respect to water.
  • the above-mentioned water-soluble organic solvents may be used as a mixture of two or more water-soluble organic solvents.
  • trans-1,2-diaminocyclohexane salt thus obtained can be easily separated by ordinary solid-liquid separation methods such as filtration and centrifugation. Further, the obtained salt can be easily led to trans-1.2-diaminocyclohexane with a base such as sodium hydroxide.
  • a drug substance with extremely low content of barium and silver, which are heavy metals can be produced in a high yield in a short time.
  • trans-1.2-diaminocyclohexane which is useful as a starting material for pharmaceuticals, can be obtained with high optical purity.

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Description

明 細 書
白金 （ I I ) 錯体の製造方法 技術分野
本発明は、 制痛剤の下記白金化台物の製造法に関する <
Figure imgf000003_0001
背景技術 （八）
制癌作用を有する白金化合物 (Λ) の製造および精製方法は WO91009041に示され ている。 つまり、 下記式にて製造する方法が記戴されている。
(A) (I)
Figure imgf000003_0002
(C)
(D)
Figure imgf000003_0003
(F) (G)
アルカリ金 «水酸化物または
アルカリ土 »金«水 Κ化物
■i(C) (A) (Π)
ところが上記製造方法では、 ①製造法 （I) において用いられる （D) は （F) を強陰イオン交換樹脂を使用し製造されるが、 強陰イオン交換樹脂は高価であり、 さらに調製に 3— 5日間と日数がかかるという問題点がある。 また、 ②製造法 (II)は （Λ) を得るために 2段階工程が必要であるという問題点を有していた。 また、 上記 WO 91009041に記載の方法では収率 60— 65 %であつた。 本発明は上記問題点を解決し、 一般式 (A) の白金錯体を高純度で製造および精 製できる方法を提供する。 発明の開示
本発明は、 下記一般式 (A)
Figure imgf000004_0001
(A)
の白金錯体を製造する場合に、 下記一般式 (B)
Figure imgf000004_0002
(B) のジクロ口白金 (Π)錯体と下記一般式 (C)
Figure imgf000004_0003
のテト口ン酸誘導体とを、 銀塩とバリゥム塩を共存させて反応させることを特徴 'とする、 白金（Π)錯体の製造方法および 1一トランス一 1. 2—ジアミ ノシクロ へキサンあるいは d—トランス一 1, 2—ジアミノンクロへキサンを光学活性点 を有しない酸と混台し、 得られた塩を水溶性有機溶媒または水と水溶性有機溶媒 の混合溶媒から再結晶させることを特徴とする、 光学活性アミ ンの純度向上法に 関する ( 発明を実施するための最良の形態
本発明は好ましい具体例を挙げて説明すると、 白金化台物 (B) と一般式 (C) で 示す化合物存在下、 当量以下の硫酸銀と水酸化バリウムとを水ある t、は水とアル コール（ メタノール、 エタノール） の混合溶媒中で反応させる 1段階反応で、一 般式 (Λ) の白金 きることを見出したものである。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(A)
〔式 (A)、 (C) において、 R , は炭素数 1一 3の低級炭化水素基、 R 2、 R , は 水素原子または炭素数 1一 3の低級炭化水素基を示す〕 以下、 本発明の構成を詳細に説明する。
本発明におけるバリウム塩とは、 特に限定されるものではないが、 例えば水酸 化バリゥム無水物、 水酸化バリゥム 8水和物などの水酸化バリゥムが好ましく用 いられ、 中でも容易に入手できる点から水酸化バリウム 8水和物を用し、るのが好 ましい。
本発明において用いる銀塩とは、 特に限定されるものでないが硫酸銀が好まし く用いられる。 銀塩は白金化台物 (B) に対して、 0. 7 - 1. 0 当量、 好ましくは 0. 9 一 0. 99当量使用する。 用いる硫酸銀の量が少ないと反応収率が減少する（ 下記 表 1 ) 。 本方法による製—造では 0. 9 — 0. 99当量の硫酸銀の使用でも原体に含有す る銀の量が 1 ppra 下となる。 本発明で用いるバリウム塩は白金化台物 (B) に対して、 0. 6 — 1. 0当量、 好ま しくは、 0. 75— 0. 95当量使用することができる。 中でも 0. 9— 0. 9 5当量が 好ましく使用される。 水酸化ノ ^リゥム塩の量は特に反応収率および原体に含有す るバリウム量に顕著に影響する（ 下記表 2 ) 。 過剰に水酸化バリウムを用いると 医薬品原体にバリウムが混入し、 少ないと反応収率が滅少する。 理論上必要な水 酸化バリウム量は 1. 0 当量であるが、 0. 75当量の水酸化バリウムでも収率 85X 以 上で目的物を得ることができる。
本発明では水あるいは水とアルコール（ メタノール、 エタノール） の混合溶媒 中で行うことができる。 用いる混合溶媒の比 （容量比） は、 水に対してアルコ一 ル（ メタノール、 エタノール） を 20分の 1 から 1 分の 2 の範囲で行うことができ る力 <、 水中で行うのが好ましい。
本発明で用いる溶媒の ffiは反応物質が適度な流動性を保つのに必要な量であれ ばよく、 白金化台物 (B) に対して 5 -200 重量倍である。
以下、 本発明を好ましい例である銀塩として硫酸銀、 バリウム塩として水酸化 バリゥムを用いた例で詳細を説明する。
反応物質である白金化合物 (B) と化合物 (C) 、 硫酸銀、 水酸化バリウムを添加 する順序は、 例えば白金化台物 (B) と化合物 (C) 溶液に硫酸銀を加え、 ついで水 酸化バリウムを添加する方法や白金化合物 (B) と化合物 (C) 溶液に水酸化バリウ ムを加え、 ついで硫酸銀を添加する方法などが考えられるが、 いずれの方法でも 目的物を得ることができる。 反応試薬 （硫酸銀、 水酸化バリウム） 、 原料（ 白金 化合物 (B) 、 化合物 (C) ) の添加方法としては、 反応試薬 （硫酸銀、 水酸化バリ ゥム） 、 原料（白金化合物 (B) 、 化台物 (C) ) をそのまま加える方法と反応試薬 (硫酸銀、 水酸化バリウム）、 原料（ 白金化合物 (B) 、 化合物 (ひ） の適当な溶液 を滴下する方法があるが、 溶液を調整する工程のない点で前者の方が有利である。 応試薬 （硫酸銀、 水酸化バリウム） 、 原料（ 白金化合物 (B) 、 化合物（C)) を 添加する温度は- 10 ~60°Cで行うことができる力 好ましくは 0 〜40°Cで行う。 その理由は 40て以上では反応生成物が、 分解する可能性があるからである。 0 °C よりも低いと、 反応完結までに時間がかかるために生産性が悪くなり経済的に不 利である。 本発明において白金化合物 (B) と化合物 (C) 、 硫酸銀、 水酸化バリウムの反応 によって、 硫酸バリウムと塩化銀が生成する。 この塩は、 龍、 遠心分離などの 通常の固液分離方法によって容易に除去することができる。 従来の 2段階合成方 法では、 各々の工程で 2度（塩化銀と硫酸バリウム） 分離していた。 特に硫酸バ リゥムは微粒子の沈殿で分離に時間がかかっていたが、 本発明の 1段階反応では 硫酸バリウムと塩化銀の混合塩であるため、 硫酸バリゥム単一の場合に比べ短時 間で分離でき、 経済性が非常に高い。 また、 上述の通り、 本発明の 1段階法では 白金化合物 （B ) に対し、 当量以下の硫酸銀、 水酸化バリウムを用い白金化合物 ( A) が得られるため、 銀、 バリウムを医薬品原体に含有する可能性が極めて小 さいものとなる。
また本発明の方法を用いることにより、 収率が 7 5〜8 0 %と従来法と比べて 飛躍的に改善された。
上記、 固液分離方法によつて得られた反応溶液を濃縮すれば目的とする白金化 合物 (Λ) が得られる。 精製は通常の方法、 すなわちカラムクロマトグラフィー、 再結晶などの方法で行うことができる。
また本発明に用いられるジクロロ白金 （Π)錯体 （B ) は特開昭 6 1— 3 3 1 9 2号公報に記載の手法により トランス一 1 . 2—ジアミノンクロへキサンと塩 化白金酸カリウムを反応させることにより得られる。
ここで用いられる トランス一 1 , 2—ジアミノシクロへキサンは医薬品として の品質を確保するために現在市販の光学純度 9 9 % e e程度のものより、 さらに 光学純度の高いものを用いる必要がある。 本発明者等は 1 , 2—ジアミノンクロ へキサンの光学純度を高める方法を見出だした。 詳細を下記に示す。
すなわち光学活性トランス一 1 . 2—ジアミノシクロへキサンを光学活性点の ない無機酸あるいは有機酸と混合させ、 光学活性なトランス一 1 . 2—ジァミノ シクロへキサンの塩とし、 水溶性有機溶媒または水と水溶性有機溶媒の混台溶媒 を用いて再桔晶することにより得ることができる。
さらに詳しく述べると、 1一トランス一 1 . 2—ジアミノンクロへキサン、 あ るいは d—卜ランス一 1 . 2—ジアミ ノシク口へキサンを水と水溶性有機溶媒 (エタノール、 メタノール、 1—プロパノール、 1ーブ夕ノールなど） の混台溶 媒中または水溶性有機溶媒中、 望ましくは、 イソプロパノール等の溶媒中、 濃塩 酸などの酸と一 2 0〜6 0て、 好ましくは 0〜3 0 °Cで混台し、 得られた塩を単 離するかあるいは同一系内で加熱溶解、 冷却、 據過することで光学純度の高い卜 ランス一 1. 2—ジァミノシクロへキサンの塩が高収率で得られる。
ここで用いる光学活性点を有さない酸としてはトランス一 1. 2—ジアミノシ クロへキサンと塩を形成し、 結晶化するものであればすべて使用可能である。 例 えば、 無機酸として、 硫酸、 塩酸、 ホウフッ化水紫酸、 過塩素酸、 有機酸として マレイン酸、 フタル酸、 シユウ酸、 コハク酸、 酢酸が使用可能であるが、 後の再 結晶の容易さから塩酸、 マレイン、 コハク酸、 シユウ酸、 または硫酸を用いるこ とが望ましい。 これらの酸は単独で用いても良いし、 2種以上を組み合わせて用 いることもできる。
酸はトランス一 1. 2—ジァミノシクロへキサンに対して 1〜3当量用いるこ とが可能である。
1， 2—ジアミノンクロへキサンと酸を混合する水溶性有機溶媒としては、 好 ましくは酸を溶解し、 トランス一 1. 2—ジアミノンクロへキサンと酸から生成 する塩を溶解せず、 化合物を化学的に変質せしめることないものが用いられ、 例 えばテ卜ラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタノール、 ブタノール、 1一プロパノ —ル、 2—プロバノール、 好ましくはメタノール、 エタノール、 1一プロパノー ル、 2—プロパノール、 ブ夕ノール、 特に 2—プロパノールが好ましい。
ここで用いる溶媒は上記水溶性有機溶媒単独、 水溶性有機溶媒一水混台溶媒を 用いることができる。 水溶性有機溶媒と水との混台比 （容量比） は水に対して水 溶性有機溶媒を 4一 8倍、 好ましくは約 6倍で行うことができる。 また上記水溶 性有機溶媒は 2種以上の水溶性有機溶媒を混合して用いることもできる。
このようにして得られたトランス一 1， 2—ジアミ ノシクロへキサン塩の結晶 は濂過、 遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分離することができる。 また得られた塩は水酸化ナトリウムなどの塩基によってトランス一 1. 2—ジァ ミ ノシクロへキサンに容易に導くことができる。
[実施例]
実施例 1 [(5S)-3- ァセチル -5- メチル -2, 4-(3Η. δΗ)- フランジオナト -03. 04 ] [(1 R, 2R)- シクロへキサンジァミ ン- N. N' ] 白金（1+) (5S)-3-ァセチル -5- メチル -2. 4-(3H, 5H)- フランジオンエノラートの台成：
ジクロロ（trans-1. 2- ジァミノンク αへキサン） 白金（II) 7. 60 g(20. 0 mmo 1)と（5S)- メチル -3- ァセチルテトロン酸 6. 55 g(41. 9 mmol)を含む水溶液 160 mL に硫酸銀 6. 11 g(19. 6 raraol)を添加した。 ついで水酸化バリウム 8 水和物 5 4 g(18. 5 mmol)を加え、 そのまま 12時間室温で撹拌した。 次に 0. 45 のメンブ ランフィルターを用い不溶物を¾別し、 濾液をロータリ一エバポレーターで滅圧 濃縮した。 残差に少量のメタノールを加え、 これにテ卜ロヒ ドロフランを添加す ると無色結晶が析出した。 結晶を據別し、 テトロヒ ドロフランで洗浄した。 得ら れた結晶を乾燥した後、 水から再結晶することにより、 目的の化台物を 9. 90 g得 た。
ジクロロ（trans- 1, 2- ジアミ ノンクロへキサン） 白金（II) と（5S)- メチル -3- ァセチルテト口ン酸の反応と試薬置の関係を次の表に示す。 表 1
Figure imgf000009_0001
(用レ、た水酸化ノ リウ厶は化合物 (B)に対して 0.925当量） 表 2
Figure imgf000010_0001
(用いた硫酸銀は化合物 (B)に対して 0.98当 S)
実施例 2
1—トランス一 1， 2—ジァミ ノシクロへキサン ·マレイン酸塩の生成：
2. 01 gの 1—トランス一 1. 2—ジアミ ノシクロへキサン （ 1体純度 98.
7%e e) をエタノール （10m l) に溶解し、 氷温下マレイン酸 （2. 05 g) のエタノール （10m l) 溶液を滴下した。 室温で 2時間 «拌した後、 逋過しヱ タノール （2 Om 1 ) で洗净し、 1一トランス一 1, 2—ジアミノシクロへキサ ン *マレイン酸塩を得た。 （収量 3. 52 g)
得られた 498mgの 1一トランス一 1. 2—ジァミノシクロへキサン ·マレ イン酸塩に水 （0. 4 m 1 ) を加え、 加熱溶解した。 11 m 1のエタノールを加 え冷却、 忻出した結晶を ¾過した。
収量 390 m g ( 78 %)
1体純度 99. 6%e e 実施例 3
1一トランス一 1, 2—ジァミ ノンク口へキサン ' フ夕ル酸塩の生成： 1. 94 gの 1—トランス一 1, 2—ジァミ ノンク口へキサン （ 1体純度 98. '7%e e) をエタノール （10m l) に溶解し、 氷温下フタル酸 （2. 82 g) のエタノール （20m l) 溶液を滴下した。 室温で 2時間攪拌した後、 ¾過しェ 夕ノール （2 Om 1 ) で洗浄し、 1一トランス一 1, 2—ジアミノシクロへキサ ン *マレイン酸塩を得た。 （収量 4. 50 g) 得られた 1一トランス一 1. 2—ジァミノシクロへキサン . フタル酸塩 504 mgに水 （6m l) を加え、 加熱溶解した。 21 m 1のエタノールを加え冷却、 析出した結晶を¾過した。
収量 390mg (77%)
1体純度 99. 7%e e 実施例 4
1 —トランス一 1. 2—ジァミノシクロへキサン ·塩酸塩の生成：
105 gの 1 —トランス一 1, 2—ジアミ ノシクロへキサン （ 1体純度 98. 7
%e e) をィソプロパノール （300m l ) に溶解し、 氷温下-濃塩酸 （1 62m 1 ) のテトラヒドロフラン （500m l ) 溶液を滴下した。 室温で 1時間授拌し た後、 1000m lのテトラヒドロフランを加え、 氷冷、 濾過しエタノールで洗 浄し、 1一トランス一 1, 2—ジアミノシクロへキサン '塩酸塩を得た。 （収 量 170 g)
得られた I一トランス一 1， 2—ジァミ ノシクロへキサン ·塩酸塩 497mg に水 （6m l ) を加え、 加熱溶解した。 3m 1のェタノールを加え冷却、 折出し た結晶を ¾t過した。
収量 314mg (63%)
1体純度 1 00 % e e 実施例 5
1—トランス一 1. 2—ジァミノシクロへキサン ·塩酸塩の生成：
5. 0 gの 1 — トランス一 1, 2—ジアミ ノシクロへキサン （ 1体純度 98. 7%e e) を水 （2m l ) 、 イソプロパノール （2m l ) に溶解し、 氷温下濃塩 酸 （8m l ) を滴下した。 室温で 40分間した後、 加熱し、 熱したイソプロパノ 'ール （58m l ) を加え、 冷却、 濾過しエタノールで洗浄し、 1 一卜ランス一 1, 2—ジァミ ノシクロへキサン ·塩酸塩を得た。
収量 6. 56 g (8096)
1体純度 99. S%e e 実施例 6
氷温下、 実施例 4で合成した 1一 トランス一 1. 2—ジァミ ノシクロへキサン 塩酸塩 (104. 5 g) の水溶液 （18 Om 1 ) に水酸化カリウム （62. 7 3 g) 水溶液 （180m l) を加え、 室温で 15分 *拌した。 その後塩化白金酸 (I I) カリウム （200. 0 g) 水溶液 （1270m l) を加え、 一晚撹拌し た。 析出した沈殿を減圧 ¾過し、 水、 メタノールで洗浄した。 減圧乾燥し、 ジク ロロ （trans— 1. 2—ジアミノシクロへキサン） 白金 （ I I) を得た。
収量 179. 19 g (97. 8%)
ジクロロ （trans— 1. 2—ジァミ ノンク口へキサン） 白金 （ I I ) 15. 2 O gと （5 S) -メチルー 3—ァセチルテトロン酸 13. l gを含む水溶液 32 OmLに硫酸銀 12. 22 gを添加した。 ついで水酸化パリゥム 8水和物 11. 68 gを加え、 そのまま 12時間室温で擾拌した。 次に 0. 45 mのメ ンブラ ンフィルタ一を用い不溶物を ¾別し、 ¾液をエバポレータで'减圧濃縮した。 残差 に少量のメタノールを加え、 これにテトラヒドロフランを添加すると無色結晶が 析出した。 結晶を ¾t別し、 テトラヒドロフランで洗浄した。 得られた結晶を乾燥 した。
収量 25. 7 g (93. 0%)
水から再結晶することにより目的の化合物を 19. 6 g得た。 （】 —トランス - 1, 2—ジァミ ノシクロへキサン塩酸塩から 77 %の収率） 産業上の利用可能性
本発明の製造法を用いることにより、 重金属であるバリウム、 銀の含有が極め て少ない医薬品原体を高収率で、 より短期間で製造することができる。 また、 医 薬品の出発物質として有用なトランス一 1. 2—ジァミ ノシクロへキサンを光学 '的に純度高く得ることができる。

Claims

HI求の範囲
1. 下記一般式 (A)
Figure imgf000013_0001
(A)
の白金錯体を製造する場合に、 下記一般式 (B)
Figure imgf000013_0002
(B) のジクロ口白金 (II)錯体と下記一般式 (C)
Figure imgf000013_0003
のテトロン酸誘導体とを、 銀塩とバリゥム塩を共存させて反応させることを特徴 とする、 白金 (Π)錯体の製造方法。
〔式 (A) 、 (C) において、 R , は炭素数 1 —3 の低級炭化水素基、 R 2 、 B は 水紫原子または炭素数 1 一 3 の低級炭化水素基を示す〕
2. 銀塩として硫酸銀を用いることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の白金（I I)錯体の製造方法。
3. 銀塩を一般式 (B) のジクロ口白金（Π)錯体に対し 0. 9 〜0. 99当量使用するこ とを特徴とする IS求の範囲第 1項記載の白金 (π)錯体の製造方法。
4. バリウム塩として水酸化バリウムを用いることを特徴する請求の範囲第 1項 記載の白金 (Π)錯体の製造方法。
5. バリウム塩を一般式 (Β) のジクロ口白金 (II)錯体に対し 0, 75〜0. 95当量使用 する請求の範囲第 1項記載の白金 (Π)錯体の製造方法。
6. 1一トランス一 1 , 2—ジアミノシクロへキサンあるいは d—トランス一 1 , 2—ジアミノシクロへキサンを光学活性点を有しない酸と混台し、 得られた塩を 水溶性有機溶媒または水と水溶性有機溶媒の混合溶媒から再結晶させることを特 徴とする、 光学活性アミンの純度向上法。
7 . 水溶性有機溶媒が 2—プロパノール、 1一プロパノール、 エタノール、 ブタ ノールおよびメタノールからなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範 囲第 6項記載の光学活性ァミ ンの純度向上法。
8. 酸として、 塩酸、 マレイン酸、 コハク酸、 シユウ酸および硫酸よりなる群よ り選ばれる少なくとも 1種を用いることを特徴とする請求の範囲第 6項記載の光 学活性ァミ ンの純度向上法。
9. 請求の範囲第 6項記載の光学活性アミ ンの純度向上法により得られた光学活 性 1一トランス一 1 . 2—ジアミノシクロへキサンを塩化白金酸カリウムと反応 させ一般式 （B ) 記載の
Figure imgf000014_0001
ジクロ□白金 （II) 錯体とし、 さらに一般式 （C ) に示される
Figure imgf000014_0002
テト口ン酸誘導体と銀塩とバリウム塩の存在下反応させることを特徴とする一般 式 （A) 記載の
Figure imgf000015_0001
(A)
白金錯体の製造法。
1 0. 請求の範囲第 6項記載の光学活性ァミンの純度向上法により得られた光学 活性 1 —卜ランス一 1 , 2—ジァミノシクロへキサンを塩化白金酸力リウムと反 応させることを特徴とする一般式 （B ) 記載の
Figure imgf000015_0002
(B) ジクロ D白金 （Π) 錯体の製造法。
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