WO1996033992A1 - Derives d'acide quinolinecarboxylique optiquement actifs et sels de ces derives - Google Patents

Description

明 細 省 光学 活 性 キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導体 お よ び そ の 塩 技術 分 野

本 発 明 は 、 医薬 、 動物 薬、 水 産 用 薬 、 農 薬 、 保 存剤 、 工業 用 殺 菌剤 な ど と し て 有 用 な 、 抗菌 活性 を 有 す る 新 規 な 光学 活 性 キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導体 お よ び そ の 塩 、 そ れ ら を 有 効成 分 と し て 含 有 す る 抗 菌 剤 、 な ら び に 光学 活 性 キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 の 合 成 中 間 体 で あ る 光 学 活 性 ピ ロ リ ジ ン 誘導 体 お よ び そ の 塩 に 関 す る 。 背 ¾技術

現 在 ま で種 々 の 抗 菌 性 化 合 物 が 開 発 さ れ 、 細 菌 感 染 症 の 治 療 に 用 い ら れ て い る 。 し か し な が ら 抗 菌 性化 合 物 の 汎 用 に よ り 、 近年 M R S A ( メ チ シ リ ン 耐 性黄 色 ブ ド ウ 球菌 ） な ど の 薬剤耐性 菌 の 出 現 が 臨 床上大 き な 問 題 と な つ て い る 。 し た が つ て M R S A な ど の 薬剤 耐性 菌 に 対 す る 抗 菌 活性 を 充 分 満 足 で き る 程度 に 有 す る 新 た な 抗 菌 性 化 合 物 の 開 発 が望 ま れ て い る 。

そ こ で 、 本 件 出 願 人 は 、 充 分 な 抗 菌 活性 を 有 す る 優 れ た 抗菌 性 化 合 物 と し て 、 7 — （ シ ス ま た は ト ラ ン ス 一 3 ー ァ ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ 口 メ チ ノレ ー 1 — ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク 口 プ ロ ピ ノレ ー 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 お よ び そ の 塩 を 先 に 特許 出 願 し て い る （ 国 際 公 開 公 報 W 0 9 5 / 1 1 9 0 2 ) 。 か か る キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 は 幅 広 い 抗菌 ス ぺ ク ト ノレ を 有 し 、 と り わ け グ ラ ム 陽 性菌 お よ び そ れ ら の 薬剤 耐性菌 、 と く に M R S A に 対 し 、 強 力 な 抗菌 活性 を 有 し て い る 。

7 - ( シ ス ま た は ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 8 — メ 卜 キ シ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 お よ び そ の 塩 は 、 そ の キ ノ リ ン 骨格 の 7 位 の ピ ロ リ ジ ン の 3 位 お よ び 4 位 の 炭素 原 子 が不斉 炭素 原子 で あ り 、 通 常 の 反 応 で は ラ セ ミ 体 （ （ ± ) 体 、 比旋 光度 [ α ] 0 ) と し て え ら れ て い る 。 し か し な が ら か か る 力 ノレ ボ ン 酸 誘 導 体 の う ち の （ + ) 体 、 （ 一 ） 体 の い ず れ の 光学 異 性 体 が よ り 強 い 抗 菌 活性 を 有 す る か は 知 ら れ て い な か つ た 。 発明 の 開示

か か る 実情 に お い て 、 本 発 明 者 ら は 、 こ の 化 合 物 の 光 学活性体 を取得 し、 比旋光度 （ + ) の光学活性体が （ ± ) 体 の 約 2 倍 の 抗菌 活性 を 有 す る と と も に 、 （ 土 ） 体 に 比 ベ毒 性 が 少 な い こ と を 見 い だ し 、 本 発 明 を 完 成 し た 。

す な わ ち 、 本 発 明 は、 一般式 （ I ) ：

(式 中 、 R ¹は 置換 さ れて い て も よ い 、 炭素数 1 〜 6 の ァ ル キ ル基 、 炭 素数 2 〜 6 の ア ル ケ ニ ル基 、 炭素数 3 〜 7 の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ基 ま た は ァ リ 一ノレ基 を 表 わ し 、 R ²は 水 素 原 子 ； ハ ロ ゲ ン 原 子 ； 保護 さ れ て い て も よ い 水 酸基 、 ア ミ ノ 基 ま た は 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ノレ ア ミ ノ 基 ； 各 ァ ル キ ノレ基 の 炭素数 が 1 〜 6 で あ る ジ ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ 基 ： ま た は 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 を 表 わ し 、 R は水 素原 子 ま た は 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル 基 を 表 わ し 、 A は 窒 素 原 子 ま た は

( 式 中 、 A ' は 水 素 原子 ； ハ ロ ゲ ン 原子 ； 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 ： 置 換 さ れ て い て も よ い 炭素 数 1 〜 6 の ァ ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ： ま た は ニ ト ロ 基 で あ り 、 ま た は A ' は R ¹と と も に 環 を 形成 し て も よ く 、 環 は さ ら に 酸素 原子 、 窒 素 原 子 も し く は 硫黄原 子 を 構 成原 子 と し て 含 ん で い て も よ く 、 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 で置 換 さ れ て い て も よ い ） を 表 わ し 、 R ⁴は 水素原子 ま た は ァ ミ ノ 保護 基 を 表 わ し 、 * 1 お よ び * 2 は 互 い に ト ラ ン ス 配 置 の 置 換 基 を 有 す る 不 斉 炭素原 子 を 表 わ す ） で 表 わ さ れ る 光 学 活性な キ ノ リ ン カ ルボ ン 酸誘導体 ま た は そ の塩 に 関す る 。

さ ら に 本発 明 は 、 R ¹が置換 さ れ て い て も よ い 炭素数 3 〜 7 の シ ク ロ ア ル キ ル基 で あ り 、 R ²が水 素原子 で あ り 、 A が

( 式 中 、 A ' は 水 素原子 ； ハ ロ ゲ ン 原子 ： 炭 素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 ； 置 換 さ れ て い て も よ い 炭素数 1 〜 6 の ァ ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ま た は ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 ま た は そ の 塩 、 お よ び R ¹力 シ ク 口 プ ロ ピ ルで あ り 、 R ²が水素原子で あ り A が

( 式 中 ロ ゲ ン 原 子 ： 炭素 数 1 〜 6 の ァ ノレ て も よ い 炭素数 1 〜 6 の ァ ノレ コ キ ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る 光 学活

酸誘導 体 ま た は そ の 塩 に 関 す る 。

さ ら に 本 発 明 は 、 （ + ) - 7 - ( ( 3 R . 4 S ) — 卜 ラ ン ス 一 3 - ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ 口 リ ジ ニ ル ) 一 1 一 シ ク ロ ブ ロ ピ ノレ 一 6 — フ ル ォ π - 1 , 4 ー ジ ヒ P - 8 - メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 カ ル ボ ン 酸 ま た は そ の 塩 に 関 す る 。

さ ら に 本 発 明 は 、 前 記光学 活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸 誘 導体 ま た は そ の 塩 を 有 効 成分 と し て 含 有 す る 抗 菌剤 に 関 す る

さ ら に 本 発 明 は 、 前記光学 活性 な キ ノ リ ン カ ノレ ボ ン 酸 誘 導 体 ま た は そ の 塩 を 用 い た 細 菌 感染 症 の 治 療方 法 に 関 す る 。

さ ら に本発明 は、 その合成中間体であ る 、 一般式 （ Π )

( 式 中 、 R ⁴は 水 素 原 子 ま た は ァ ミ ノ 保 護 基 を 表 わ し 、 * 1 お よ び * 2 は 互 い に ト ラ ン ス 配 匱 の 置 換 基 を 有 す る 不斉 炭 素 原 子 を 表 わ す） で 表 わ さ れ る 光学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘導 体 ま た は そ の 塩 に 関 す る 。

さ ら に 本 発 明 は 、 （ 一 ） 一 （ 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン ま た は そ の 塩 に 関 す る 。

本 発 明 の ィヒ 合 物 は 、 3 位 の ア ミ ノ メ チ ル基 お よ び 4 位 の ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル基 が ト ラ ン ス 配 置 で あ る 光学 活 性 な ピ ロ リ ジ ン 残 基 が 、 キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導体 の 7 位 の 炭 素 原子 に 結 合 し て い る 。 本 発 明 の 化 合 物 の 特 徴 は 比 旋光 度 （ + ) の 光学 活性体 が （ ± ) 体 の 約 2 倍 の 抗 菌 活 性 を 有 す る と と も に 、 （ 土 ） 体 に 比べ毒性 が少 な い と い う 点 に あ る 。 発 明 を 実施 す る た め の 最 良 の 形 態 —般式 （ I ) に お い て 、 R ¹で示 さ れ る 置 換 さ れて い て も よ い 炭 素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 の ア ル キ ル残基 と し て は 、 た と え ば メ チ ノレ基 、 ェ チ ル基 、 イ ソ プ ロ ピ ル基 お よ び t e r t 一 ブチ ル基 な どがあ げ ら れ、 置換基 と し て は 、 フ ッ 素 原 子 、 塩素原子 、 臭素 原子 な ど の ハ ロ ゲ ン 原子 、 水 酸基 お よ び メ ト キ シ 基 、 エ ト キ ン 基 、 イ ソ プ ロ. ポ キ シ 基 、 t e r t 一 ブ ト キ シ 基 な ど の 炭素 数 1 〜 6 の ア ル コ キ シ 基 な ど が あ げ ら れ る 。 置 換 さ れて い て も よ い 炭 素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 の 具 体 例 と し て は 、 た と え ば 、 メ チ ル基、 ェ チ ル基、 イ ソ プ ロ ピ ノレ基、 t e r t ー ブチ ノレ基、 ジ フ ノレ オ ロ メ チ ル基 、 2 — フ ノレ オ ロ ェ チ ノレ基 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル基 お よ び 2 — メ ト キ シ ェ チ ル基 な ど が あ げ ら れ る 。 置 換 さ れ て い て も よ い 炭 素数 2 〜 6 の ァ ル ケ 二 ル基 と し て は 、 た と え ば イ ソ プ ロ ぺ ニ ノレ基 お よ び 2 — フ ル ォ ロ イ ソ プ ロ ぺ ニ ル基 な ど が あ げ ら れ る 。 置 換 さ れ て い て も よ い 炭素数 3 〜 7 の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ基 と し て は 、 た と え ば シ ク ロ プ ロ ピ ノレ基 、 シ ク ロ プ チ ノレ基 お よ び 2 — フ ノレ ォ ロ シ ク ロ プ ロ ピ ノレ基 な ど が あ げ ら れ る 。 置 換 さ れ て いて も よ い ァ リ ー ル基 と して は 、 た と え ば フ ッ 素原子、 塩 素 原 子 、 臭素原子 な ど の ハ ロ ゲ ン 原 子 、 メ ト キ シ 基 、 エ ト キ シ 基 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 基 、 t e r t 一 ブ ト キ シ 基 な ど の 炭 素 数 1 〜 6 の ァ ノレ コ キ シ 基 、 メ チ ノレ 基 、 ェ チ ル 基 、 イ ソ プ ロ ピ ル基 、 t e r t 一 ブ チ ル基 な ど の 炭 素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 、 水 酸 基 、 ア ミ ノ 基 お よ び ニ ト ロ 基 よ り な る 群 か ら 選 ば れ る 1 〜 3 個 の 基 に よ っ て 置 換 さ れ て い て も よ い 、 フ ヱ ニ ル基 な ど が あ げ ら れ 、 具 体 例 と し て は 、 フ エ 二 ノレ基 、 2 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ基 、 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ基 、 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ基 、 2 — ヒ ド ロ キ ン フ エ 二 ノレ基 、 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ル基 、 4 一 メ チ ノレ フ ヱ 二 ノレ基 、 4 一 二 ト ロ フ ヱ ニ ノレ基 お よ び 2 . 4 ー ジ ニ ト ロ フ 二 ノレ基 な ど が あ 〖ナ' ら れ る 。 と り わ け 、 抗 菌活性 の 点か ら R ¹が置換 さ れ て い て も よ い炭素数 3 〜 7 の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 基 、 と く に シ ク ロ プ ロ ピ ル基 が好 ま し い o

R ²で表 わ さ れ る ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は 、 た と え ば フ ッ 衆 原子 、 塩素 原 子 が あ げ ら れ る 。 保護 さ れ て い て も よ い 水 酸基 の 保護 基 と し て は 、 た と え ば ァ セ チ ル基 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ基 な ど が あ げ ら れ 、 保護 さ れ て い て も よ い ア ミ ノ 基 お よ び炭 素数 1 〜 6 の ア ル キ ル ア ミ ノ 基 の 保 護基 と し て は 、 た と え ば ァ セ チ ノレ基 、 t e r t - ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 ベ ン ジ ル ォ キ ン カ ル ボ ニ ル基 な ど が あ げ ら れ る 。 保 護 さ れ て い て も よ い 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル ァ ミ ノ 基 、 各 ア ル キ ル基 の 炭衆数 が 1 〜 6 で あ る ジ ァ ル キ ル ァ ミ ノ 基 お よ び炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 の ア ル キ ノレ基 と し て は 、 た と え ば メ チ ル基 、 ェ チ ル基 な ど が あ げ ら れ る 。

R ³で表 わ さ れ る 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 と し て は 、 た と え ば メ チ ル基、 ェ チ ル基、 イ ソ プ ロ ピノレ基、 t e r t 一 ブ チ ノレ基 な ど が あ げ ら れ る 。

A ' で 表 わ さ れ る ハ ロ ゲ ン 原 子 と し て は 、 た と え ば フ ッ 原 子 、 塩 素原 子 、 臭 素 原 子 な ど が あ げ ら れ る 。 炭 素 数 1 〜 6 の ァ ノレ キ ノレ基 と し て は 、 た と え ば メ チ ノレ 基 、 ェ チ ノレ基 な ど が あ げ ら れ る 。 置 換 さ れ て い て も よ い 炭 素 数 1 〜 6 の ァ ノレ コ キ シ 基 と し て は 、 た と え ば メ ト キ シ 基 、 フ ル ォ ロ メ ト キ シ 基 、 ジ フ ノレ オ ロ メ ト キ シ 基 、 エ ト キ シ 基 、 1 ー フ ノレ オ 口 エ ト キ シ 基 、 2 — フ ノレ オ 口 エ ト キ シ 基 な ど が あ げ ら れ る 。

ま た 、 A ' が R ¹と と も に 環 を形成 し た ば あ い の 3 環性 の キ ノ リ ン 骨 格 と し て は 、 た と え ば 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 7 一 ォ キ シ 一 7 H — ピ リ ド [ 1， 2 , 3 - d e ] [ 1, 4] ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 類 、 2 . 3 — ジ ヒ ド ロ 一 7 - ォ キ ソ 一 7 H — ピ リ K [ 1, 2, 3-de] [ 1, 4] ベ ン ゾ チ ア ジ ン 類 な ど が あ げ ら れ る

R ⁴で表 わ さ れ る ァ ミ ノ 保護基 と し て は 、 た と え ば 、 ァ セ チ ノレ基 、 t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ基 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル基 な ど が あ げ ら れ る 。

般式 （ I ) に お い て は と り わ け R ¹が シ ク ロ プ ロ ピ ル で あ り 、 R ²が水 素 原子 で あ り 、 A が

( 式 中 、 A ' は 水 素原 子 ； ハ ロ ゲ ン 原 子 ： 炭 素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 ； 置 換 さ れ て い て も よ い 炭素数 1 〜 6 の ァ ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ま た は ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る 化 合 物 が抗菌 活性 の 点 か ら 好 ま し い 。

以上一般式 （ I ) で 表 わ さ れ る 本 発 明 の 光学 活 性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 に つ い て 述 べ て き た が 、 具 体 例 を あ げ れ ば た と え ば （ + ) — 7 - ( ( 3 R . 4 S ) 一 卜 ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 一 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ 卜 キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 、 （ 一 ） 一 7 — ( ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ ン カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 一 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ル ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 - フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 8 — メ ト キ シ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 、 7 — ( ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス - 3 — ァ セ チ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 — ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 、 7 — ( ( 3 R , 4 S ) — ト ラ ン ス 一 3 — べ ン ジ ノレ ォ キ シ カ ル ボ二 ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 - メ ト キ シ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 な ど が あ げ ら れ る 。 と り わけ抗菌活性がす ぐれている点から （ + ) — 7 — ( ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ ブ 口 ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 が好 ま し い 。

本 発 明 の 光 学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 は 、 酸 ま た は 塩 基 と 酸付 加 塩 ま た は 塩 基 付加 塩 を 形 成 す る こ と が で き る 。 酸付 加塩 と し て は 、 た と え ば塩酸 、 硫酸 な ど の 鉱酸 と の 塩 、 酢 酸 、 ト リ フ ノレ オ 口 酢 酸 、 p — ト ル エ ン ス ノレ ホ ン 酸 、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸 な ど の 有機 酸 と の 塩 が あ げ ら れ る 。 塩基付加塩 と し て は 、 た と え ば ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム な ど の ァ ノレ カ リ 金属 と の 塩 、 マ グ ネ シ ウ ム 、 力 ル シ ゥ ム な ど の ア ル カ リ 土類 金 属 と の 塩 、 ア ン モ ニ ゥ 厶 塩 、 ト リ メ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ノレ ビ ベ リ ジ ン 、 N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 、 ジ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ベ ン ジ ノレ ァ ミ ン 、 N , N — ジ メ チ ル エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン な ど の 含 窒 衆 有 機塩基 と の 塩 を あ げ る こ と が で き る 。

つ ぎ に 本 発 明 の 一般 式 （ I ) で 表 わ さ れ る 光学 活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 の 製 造 法 を 説 明 す る 。 本 発 明 の 化 合 物 の 製 造 法 は 、 換基 の 種類 な ど に 応 じ て そ れ ぞ れ 適 す る 方 法 を 選 択 す べ き で あ り 、 好 ま し い 製 造 法 を 以 下 に 例 示 す る 。

製 造 法 1

(I)

( 式 中 、 R R R 3 R ⁴、 A 、 * 1 お よ び * 2 は 前 記 と 同 じ 、 Y は ハ ロ ゲ ン 原子 ま た は ス ノレ ホ ン 酸 エ ス テ ル 残 基 を 表 わ す 。 ）

光学 活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 （ I ) は キ ノ リ ン 誘導体 ( I I I) と 光学活性 な ピ ロ リ ジ ン誘導体 （ I I ) と を 縮 合 さ せ る こ と に よ り 製 造 さ れ る 。 原料 で あ る 光 学 活 性 な ピ ロ リ ジ ン 誘導体 （ I I) は 後 述す る 製 造 法 5 ま た は

6 に よ り 製造 す る こ と がで き 、 キ ノ リ ン誘導体 （ I I I) は 公 知 の 物 質 で あ り 、 特開 昭 59 - 2 12474 号 明 細 書 、 特 開 昭 6 1 一 225 1 8 1 号明 細害 、 特開 昭 62 - 252772 号 明 細害 、 特開 昭 62 - 277362 号明 細 害 な ど に 記載 の 方 法 ま た は こ れ に準 じ た方法に よ り 製造す る こ と がで き る 。

Y で表 わ さ れ る ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は フ ッ 素原子 、 塩 素 原子 な ど が あ げ ら れ 、 ス ル ホ ン 酸 エ ス テ ル残基 と し て は メ タ ン ス ル ホ ン酸残基、 P - ト ノレ エ ン ス ル ホ ン酸残基、 2 , 4 , 6 — ト リ イ ソ プ ロ ピ ノレ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸残 基 な ど が あ げ ら れ る 。

縮 合 反 応 は 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ノレ ェ ン ま た は キ シ レ ン な ど の 芳 香 族 炭 化水 素類 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル ま た は ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル な ど の 炭素 数 1 〜 4 の ア ル コ ー ル 類 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン ま た は モ ノ グ ラ イ ム な ど の エ ー テ ノレ類、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド ま た は ス ノレ ホ ラ ン な ど の 非 プ ロ ト ン性極性溶媒 中 で行 な わ れ る 。 反応温度 は通常 0 ^eC ~ 200 °C で あ り 、 反 応 時 間 は 通 常 10分 〜 24時 間 で あ る 。

縮 合 反 応 は 、 通 常 脱酸剤 の 存 在 下 に 、 キ ノ リ ン 誘 導 体 ( I I I) 1 当 量 に対 し て ピ ロ リ ジ ン 誘導体 （ Π) を 1 〜 5 当 量使 用 し て 行 な わ れ る 。 脱酸剤 と し て は 、 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム ま た は 水 酸化 力 リ ゥ ム な ど の ァ ノレ 力 リ 金属 水 酸 化 物 、 水酸化 マ グ ネ シ ウ ム ま た は 水 酸化 カ ノレ シ ゥ ム な ど の ア ル カ リ 土類金 属 水 酸 化物 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム ま た は 炭 酸水 衆 カ リ ウ ム な ど の ア ル カ リ 金属 炭酸塩 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン ま た は 1 , 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5 , 4, 0] ゥ ン デ カ ー 7 — ェ ン （ D B U ) な どの 有機塩基 が あ げ ら れ る 。 用 い る 脱酸剤 の量 は、 ピ ロ リ ジ ン誘導体 （ I I) の量 に よ っ て 変動 し 、 通常 キ ノ リ ン 誘導体 （ I I I) 1 当量 に 対 し て 1 〜 7 当 量 で あ る 。

製 造 法 2 R ³が水素原子であ る一般式 （ I ) の化合物 （ I

- a ) の 製 造 法

R4HNCH₂

(Ι')

R⁴HNCH₂

(I - a)

(式 中 、 R ¹ R ²、 R ⁴、 A 、 * 1 お よ び * 2 は 前記 と 同 じであ り 、 R ³ は炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基を表わす o ) 一般式 （ I 一 a ) の 化合物 は 、 R が炭素数 1 〜 6 の ァ ル キ ル基 で あ る 一般式 （ I ) の 化合物 （ 1 ' ) を加 水 分 解 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と が で き 、 ァ ノレ 力 リ 性 お よ び酸 性 の い ずれ の 条 件 下 で も 行 な う こ と が で き る 。

R ³ で表 さ れ る 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 と し て は 、 メ チ ル基、 ェ チ ル基、 イ ソ プ ロ ピル基な どがあ げ ら れ る o ァ ル カ リ 性条 件 下 で行 な う ば あ い は 、 塩基性反 応剤 と し て 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム 、 水 酸化 カ リ ウ ム 、 水 酸化 マ グ ネ シ ゥ ム 、 水酸化バ リ ウ ム ま た は ア ン モ ニ ア 水な どを用 い 、 溶媒 と し て メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ ま た は 水 な ど を 用 い て 加水分解 を 行な う 。 反応温度 は 通常 0 〜 100°C 、 反 応時 間 は 通 常 10分 〜 5 時 間 で あ る 。

酸性条件下で行な う ば あ い は 、 酸性反応剤 と し て 塩酸、 硫 酸 、 ギ酸 、 酢酸 も し く は ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 な ど ま た は こ れ ら の 混 合 物 を 用 い 、 通 常 、 溶媒 と し て メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ノレ 、 イ ソ ブ ロ ノ、' ノ ー ノレ な ど の 炭索数 1 〜 4 の ァ ル コ ー ル 類 ま た は 水 な ど を 用 い て 加 水 分解 を 行 な う 。 反 応温度 は 通常 0 〜 13 (TC 、 反応時間 は 通 常 10分〜 10時 間 で あ 。

酸性条件下 で加水分解 を 行 な う ばあ い 、 R ⁴が水素原子 で あ る 一 般式 （ I 一 a ) の 化 合 物 の 酸付加 塩 が 直 接 え ら れ る こ と も あ る 。

製 造法 3 R ^Jが水素原子であ る一般式 （ I ) の化合物 （ I — a ) の 製 造 法

(I - a)

( 式 中 R R R R A 、 Y 、 * 1 お よ び * 2 は 前 記 と 同 じ で あ り 、 L は フ ッ 紫 原子 ま た は ァ セ ト キ シ 基 を 表 わ す 。 ）

一般式 （ I 一 a ) の化 合物 は 、 キ ノ リ ン 誘導体 （ I I I) に ホ ウ 素 試剤 を 付加 し て ホ ウ 素 キ レ ー ト 化 合 物 （ IV) へ 変 換 し 、 つ い で ピ ロ リ ジ ン 誘 導体 （ I I ) と 縮 合 さ せ て ホ ゥ 素 キ レ ー ト 体 （ V ) と し た の ち 、 塩 基 を 用 い て ホ ウ 素 試剤 を 除 去 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。

キ ノ リ ン 誘導体 （ I I I) の ホ ウ 素化反応 は 、 ホ ウ 素試剤 と し て 、 ホ ウ フ ツ イヒ水素酸、 三 フ ッ 化 ホ ウ 衆 ジ ェ チ ルエ ー テ ル錯体 、 ホ ウ 酸 と 無 水 酢酸 と の 混 合 物 な ど を 、 キ ノ リ ン 誘 導体 （ I I I) 1 当 量 に 対 し て 1.2当 量 か ら 大 過 剰 で 用 い て 、 水 ま た は ジ ェ チ ル エ ー テ ノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン も し く は ジ ォ キ サ ン な ど の エ ー テ ル系 溶媒 中 で 、 20 °C 力、 ら 必要 に 応 じ て 100 °C ま で の 加熱下 で行 な わ れ る 。 反 応時 間 は 通 常 30分 〜 24時 間 で あ る 。

ホ ウ 衆キ レ ー ト 化合物 （ IV) と ピ ロ リ ジ ン誘導体 （ I I) と の 縮 合 反 応 は 、 メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ ま た は イ ソ プ ロ パ ノ ー ノレ な ど の 炭 素数 1 〜 4 の ァ ノレ コ ー ノレ類 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ま た は モ ノ グ ラ イ ム な ど の エ ー テ ノレ類 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド ま た は ス ノレ ホ ラ ン な ど の 非 プ ロ ト ン 性極 性 溶媒 中 で、 通常脱酸剤 の存在下 に 、 ホ ウ 素 キ レ ー ト 化合物 （ IV) 1 当 量 に 対 し て ピ ロ リ ジ ン 誘導 体 （ I I) を 1 〜 5 当 量使 用 し て 行 な わ れ る 。 反応温度 は通常 0 〜 100 °C で あ り 、 反 応時間 は通常 30分〜 24時間で あ る 。 前記脱酸剤 と し て は 、 水 酸化 ナ ト リ ゥ ム ま た は 水酸化 力 リ ゥ ム な ど の ァ ノレ 力 リ 金厲 水 酸化 物 、 水 酸化 マ グ ネ シ ウ ム ま た は 水 酸化 カ ル シ ゥ ム な どの ア ル 力 リ 土類金属水酸化物、 炭酸 ナ ト リ ゥ ム 、 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 カ リ ウ ム ま た は 炭 酸 水 素 力 リ ゥ ム な ど の ァ ノレ 力 リ 金 属 炭 酸塩 、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N — メ チ ノレ モ ル ホ リ ン ま た は 1 , 8 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5, 4, 0] ゥ ン デ 力 一 7 — ェ ン （ D B U ) な ど の 有 機 塩 基 が あ げ ら れ る 。 用 い る 脱 酸剤 の 量 は 、 通 常 ホ ゥ 素 キ レ ー ト 化合物 （ IV) 1 当量 に対 し て 1 〜 7 当量で あ る 。

ホ ウ 素 キ レ ー ト 体 （ V ) か ら ホ ウ 素試剤 を 除 去 す る 際 に 使 用 し う る 塩基 と し て は 、 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム 、 水 酸 化 カ リ ウ ム な ど の ア ル カ リ 金 属 水 酸 化 物 、 水 酸 化 マ グ ネ シ ゥ 厶 、 水 酸化 カ ノレ シ ゥ ム な ど の ァ ノレ 力 リ 土類金 属 水 酸 化 物 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸水 素 ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 力 リ ゥ ム な ど の ァ ノレ カ リ 金 属 炭酸塩 、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 、 卜 リ メ チ ノレ ア ミ ン 、 N — メ チ ル モ ル ホ リ ン な ど の 第 3 級 ァ ミ ン を あ げ る こ と が で き る 。 用 い る 塩基 の 量 は 、 ホ ウ 素 キ レ ー ト 体 （ V ) 1 当貴 に対 し て 2 当量か ら 大過剰で あ る o 本反応 は 、 通常含水低級 ア ル コ ー ルを溶媒 と し て 用 いて 、 通 常 20〜 100て で反応時間 は 30分 〜 12時間で行 な わ れ る 。

R ¹力 シ ク ロ プ ロ ピ ル で あ り 、 R ²が水 素 原 子 で あ Ό 、 A が

( 式 中 、 A ' は 水素 原子 ； ハ ロ ゲ ン 原子 ： 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 ； 置 換 さ れ て い て も よ い 炭素 数 1 〜 6 の ァ ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ま た は ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る

—般式 （ I ) の化合物は、 R ¹が シ ク ロ ブ 口 ピル基であ 0 、 R ²が水 素 原子 で あ り 、 A が

( 式 中 、 A ' は 水 素 原子 ： ハ ロ ゲ ン原 子 ： 炭素 数 1 ~ 6 の ア ル キ ル基 ： 置 換 さ れ て い て も よ い 炭 素 数 1 〜 6 の ァ ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ま た は ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る キ ノ リ ン 誘導体 （ I I I) を 出 発化 合物 と し て 用 い て 前 記 の 反応 を 行 な う こ と に よ り 製 造 さ れ る 。

製 造 法 4 R ⁴が水素原子であ る一般式 （ I ) の化合物 （ I 一 b ) の 製 造 法

(式 中 R R R A 、 * 1 お よ び * 2 は 前記 と 同 じ で あ り 、 R は ァ ミ ノ 保護 基 を 表 わ す )

一般式 （ I 一 b ) の 化 合 物 は 、 前 述 し た 製 造 法 1 、 2 ま た は 3 に よ り え ら れ る 、 R ⁴が ァ ミ ノ 保護基 R ⁴ で あ る 一般 式 （ I ) の 化 合 物 （ 1 " ) の 保護 基 を 除去 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。

R ⁴ で表 わ さ れ る ァ ミ ノ 保護基 と し て は 、 た と え ば ァ セ チ ノレ基 、 t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル基 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ基 な ど が あ げ ら れ る 。

保護基 の 除去 は 、 使 用 す る 保護 基 に 応 じ て 常 法 に て 行 な い 、 た と え ば保 護 基 が t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル (Π) 基 の ば あ い は 、 塩酸 ま た は ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 な ど の 酸 を 用 い て 処理 す る こ と に よ り 、 ま た 保護 基 が ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ノレ基 の ば あ い は 、 パ ラ ジ ゥ ム 炭素 な ど の 触 媒 の存在下で水素添加す る こ と に よ り 行な う こ と がで き る 。

—方 、 本 発 明 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導 体

( I ) の 合 成 中 間 体 で あ る 一 般式 （ I I) ：

(式 中 、 R ⁴、 * 1 お よ び * 2 は 前記 と 同 じ で あ る ） で表 わ さ れ る 光学活 性 ピ ロ リ ジ ン 誘導 体 は 、 新規 化 合 物 で あ る 。 R ⁴で表 わ さ れ る ァ ミ ノ 保護基 と し て は 、 た と え ば ァ セ チ ル 基 、 t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 基 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基 な ど が あ げ ら れ る 。

—般 式 （ I I) で表 わ さ れ る 光学 活性 ピ ロ リ ジ ン 誘 導 体 の 具 体 例 と し て は 、 た と え ば （ 一 ） 一 （ 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 、 （ 一 ） 一 （ 3 S , 4 S ) — ト ラ ン ス 一 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン 、 （ 3 S , 4 S ) - ト ラ ン ス ー 3 — ァ セ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 、 （ 3 S , 4 S ) - ト ラ ン ス 一 3 — ベ ン ジ ノレ ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 卜 リ フ ノレ オ 口 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン な ど が あ げ ら れ る 。 こ れ ら の う ち か ら 適 宜選 択 し た 光学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘 導体 を 用 い る こ と に よ り 、 本 発 明 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導体 が ； t ら れ る 。 ま た 光 学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘 導体 （ I I) は 酸 と 酸 付加 塩 を 形 成 す る こ と が で き る 。 前 記 酸 付加 塩 と し て は た と え ば 、 塩 酸 、 硫 酸 な ど の 鉱酸 と の 塩 、 酢酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 、 P — ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ン 酸 、 メ タ ン ス ノレ ホ ン 酸 な ど の 有 機 酸 と の 塩 を あ げ る こ と が で き る 。

つ ぎ に 、 本 発 明 の 一般式 （ I I) で表 わ さ れ る 光学 活 性 ピ ロ リ ジ ン 誘 導体 の 製 造 法 を 説 明 す る 。

製 造 法 5 R ⁴がァ ミ ノ 保護基で あ る 一般式 （ I I) の 化 合 物 （ I I一 a ) の 製 造 法

(VI) (vm)

(K) (X)

(XI)

H

(Π— a)

(式 中 、 R ⁴ ' 、 * 1 お よ び * 2 は 刖 iri と 同 じ で あ る 。 ） 出 発 物 質 で あ る （ 土 ） ー ト ラ ン ス ― 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 - メ 卜 キ シ カ ノレ ボ 二 ル ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン （ VI ) は 、 た と え ば文献 （ テ ト ラ へ ド ロ ン · レ タ ー ズ (Tet r a h e d r on Let ters) , Vol.34 , o.20， P.3279〜 3282, 1993 ) 記 載 の 方法 に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。

化 合 物 （ VI ) を 常法 に よ り 加水 分 解 し て （ 土 ） 一 ト ラ ン ス ー 1 一 ベ ン ジ ノレ 一 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ( VI I) を え た の ち 、 光学活性 な ァ ミ ン を 用 い て 常法 に よ つ て 光学 分 割 し 、 光学活性 な 化 合 物

( VI I I ) を え る 。 つ ぎ に 化 合 物 （ VI I I) に 水 素ィヒ リ チ ウ ム ァ ノレ ミ ニ ゥ ム な ど の 還元剤 を 作 用 さ せ る こ と に よ り 化 合 物 （ IX) を え 、 化 合 物 （ IX) に フ タ ノレ ィ ミ ド を 作 用 さ せ て 化 合物 （ X ) を え る 。 化 合 物 ( X ) に ヒ ド ラ ジ ン な ど を 作 用 さ せ る こ と に よ り 化 合物 ( XI) を え た の ち 、 適 当 な ァ ミ ノ 保護基 R ^¾ を常法に よ り 導入 して化合物 （ XI I) を え る 。 そ の の ち 、 化合物 （ XI I) の ベ ン ジ ル基 を 常 法 に よ り 除去 し て 化合物 （ I I一 a ) を製造す る こ と がで き る 。

光学 分割 で用 い る 光学活性 な ァ ミ ン の 例 と し て は 、 た と え ば、 1 — フ エ ネ チ ノレ ア ミ ン 、 シ ン コ ニ ジ ン 、 1 一 （ 1 一 ナ フ チル） ェチルァ ミ ンな どのそれぞれ （ + ) 体、 （ 一 ） 体 力 あ げ ら れ る 。

ま た 、 え ら れ る 光学活性 カ ルボ ン酸 （ VI I I) を 用 い て 、 以 下 の 方 法 に よ っ て も 化 合物 （ I I一 a ) へ と 導 く こ と が で き る

(VB) (XI) (ΗΓ)

(式 中 、 R ⁴ ' 、 * 1 お よ び * 2 は前記 と 同 じ で あ る 。 ） ィ匕 合 物 （ VI I I ) を 常法 に よ り 化 合物 （ XI I I) に 導 き 、 化合物 （ XI I I) に ア ン モ ニ ア を反応 さ せて 化 合物 （ XIV) をえ る 。 化合物 （ XIV) を常法に よ り 還元 して化合物 （ XI) 4

を え た の ち 、 適 当 な ァ ミ ノ 保護基 R を 常法 に よ り 導入 し て 化 合物 （ XI I) を え る 。 そ の の ち 、 化 合 物 （ XI I ) の ベ ン ジ ル基 を 常 法 に よ り 除去 し て 化 合 物 （ I I一 a ) を 製 造 す る こ と が で き る 。

製 造法 6 R ⁴が水素原子であ る一般式 （ II) の化合物 （ II 一 b ) の 製造法

H H

(Π— a) (Π-b)

(式中 、 R ⁴ 、 * 1 お よ び * 2 は前記 と 同 じ で あ る 。 ） —般 式 （ I I一 b ) の 化 合物 は 、 製 造 法 5 に よ り え ら れ る 化合物 （ I I— a ) の ァ ミ ノ 保護基 R ⁴ を 常法 に よ り 除 去 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。

本 発 明 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 （ I ) は 強 い 抗 菌 活 性 を 有 す る こ と か ら 、 医 薬 、 動物 お よ び 水 産 用 医 薬 と し て 、 あ る い は 食 品 の 保存剤 、 農 薬 と し て 使 用 す る こ と が で き る 。

本 発 明 の 化 合 物 を 医薬 と し て 使 用 す る ば あ い の 投与量 は 、 通 常 、 投与方法 、 剤形 に よ っ て 異 な る が 、 成 人 で 1 日 当 た り 10mg〜 l g の 範囲 で あ る 。 こ の 1 曰 投与量 を 1 曰 1 回 あ る い は 数 回 に 分 け て 投 与 す る 。 ま た 1 曰 量 は 必 要 に応 じ て 前記 の量を こ え て投与 し て も さ し っかえ な い。 ま た 動 物 用 医 薬 と し て 使 用 す る ば あ い の 投与量 は 、 動 物 の 種類 や 大 き さ お よ び感染 病原 菌 の 種 類 な ど に よ り 異 な る が、 通常 、 1 日 当 た り 体重 1 kg当 た り 1 mg〜 200ragの範 囲 で あ る 。

本 発 明 の 化 合物 を 含 有 す る 抗 菌 製剤 は 、 投与方 法 に 応 じ て 適 当 な 製剤 法 を 選 択 し 、 賦形剤 、 結 合剤 、 希釈 剤 な ど の 製剤 添加 剤 を 用 い て 通常 行 な わ れ て い る 各 種剤型 の 調 製 法 に よ り 製剤 さ れ る 。 抗菌 製剤 は 、 錠剤 、 散剤 、 顆 粒剤 、 カ プ セ ル剤 、 水剤 お よ び シ ロ ッ プ剤 な ど の 経 口 用 製剤 、 な ら び に 注射剤 、 外 用 製剤 、 固 形 製 剤 、 点眼剤 、 点鼻剤 な ど と す る こ と が で き る 。

つ ぎ に 実施 例 お よ び参 考 例 を あ げ て 本 発 明 を 具 体 的 に 説 明 す る 。 な お 、 ¹ H - N M R ス ぺ ク ト ノレ は 、 d 6 _ ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド （ D M S 0 - d ₆) ま た は 重 ク ロ ロ ホ ノレ ム （ C D C 1 。） 溶 液 で テ ト ラ メ チ ノレ シ ラ ン （ T M S ) を 内 部標 準 と し て 用 い て 、 J N M - E X 2 7 0 型 ス ぺ ク ト 口 メ ー タ （ 270MHz、 日 本電子株 式会 社製 ） で 測 定 し 、 δ 値 は ppmで示 し た 。 マ ス ス ぺ ク ト ノレ は Q P 1 0 0 0 Ε X 型 ス ぺ ク ト ロ メ ー タ （ 島 津製作 所製 ） で 測 定 し た 。 融 点 は 未 補正 で微量融 点測 定 器 （ 柳 本製 作 所製） で測 定 し た 。 比旋 光度 [ a ] D は 2 4 1 型旋光計 （ パ ー キ ン エ ル マ 社 製 ） で測 定 し た 。 絶対配 置 は X 線構造 解析 で 決定 し た 。 参 考 例 1

( 土 ） 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 4 一 ト ノレ ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン 酸

F₃C C0₂H

( 土 ） 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 4 - ト リ フ ノレ オ 口 メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 メ チ ノレ エ ス テ ノレ 601 g ( 1.86mol) を メ タ ノ ー ノレ 2 リ ッ 卜 ノレ に 溶解 し 、 氷冷 下 、 10 N 水酸化 ナ 卜 リ ゥ ム水溶液 564 m 1を 加 え て 0 °C で 1 時間 捷拌 し た 。 析 出結 晶 を 慮別 し 、 滅液 に 蒸留 水 3. 5 リ ツ ト ル を 加 え 液量 が半量 に な る ま で減圧 濃縮 し 、 残留 液 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗 浄 し た 。 氷 冷 下 、 水 層 に 濃 塩 酸 を 加 え て p H を 3 に 調整 し 、 析 出 し た 結 晶 を 慮取 し 目 的 物 449. 5 g を 白 色 粉 末 と し て え た （ 収率 88. 5% ) 。

M S ( M / Z ) ； 272 ( M ⁺) , 182, 91

¹ H - N M R δ ( C D C 1 ₃) ; 2.62〜 2.76 (lH, m)、 2.90 (IH, t, J = 9Hz)、 3.09〜 3. 18 ( 1 H , m ) , 3.41 (IH, t, J = 9Hz) 、 3. 67 (IH, d， J = 13Hz) 、 3.78〜 3. 92 (IH, m)、 4. 06 ( IH, d, J = 10Hz)、4.46 (lH, d， J = 13Hz)、7.33〜 7.46(5H, m)、 10.99(lH, bs)

参 考 例 2

( 一 ） 一 ( 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸

参考 例 1 で え ら れ た （ 土 ） 一 ト ラ ン ス 一 1 - ベ ン ジ ル 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 445 g ( 1.63mol ) を メ タ ノ ー ノレ 1. 34リ ッ ト ノレ に 熱 時 溶 解 し 、 R ( + ) — 1 — フ エ ネ チ ノレ ア ミ ン 197.5 g ( 1.63raol) を加え た。 室温 に て一晩放置後、 析 出 し た結晶 を '慮取 し、 粗結 晶 196 g を え た 。 こ の 結 晶 を メ タ ノ ー ノレ 0. 9リ ッ ト ル に 熱 時 溶解 し た の ち 室 温 に て 一 晩放 置 後 、 析 出 し た 結 晶 を '慮取 し 、 （ 一 ） - ( 3 S . 4 S ) - ト ラ ン ス — 1 一 べ ン ジ ノレ一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ' R ( + ) - フ エ ネ チ ノレ ア ミ ン 塩 を 96. 2 g え た 。

え ら れ た 光 学活性 な 塩 を 2 N 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム 水 溶 液 244mlに 溶解 し 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗浄 し た 。 氷 冷下 、 水層 に '膿 塩酸 40.7mlを 加 え て 酢 酸 ェ チ ル に て 抽 出 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム に て 乾燥 後 、 酢酸 ェ チ ル層 を 減 圧 '港 縮 し た 。 残留物 に n — へ キ サ ン 200mlを 加 え て 析 出 し た結 晶 を «取 し 、 目 的 物 56 g を 光学純度 98% 以上 で え た （ 収率 12.6% ) o

(光 学純度 は 、 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン 酸 . R ( + ) — フ ヱ ネ チ ノレ ア ミ ン 塩 を 縮 合 剤 を 用 い て そ の ア ミ ド に し た の ち 、 高 速 液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て ジ ァ ス テ レ オ マ ー の 混 在比 を 測 定 し て も と め た ）

[ a ] _D - 22.9° ( c = l, 0, M e 0 H )

R ( + ) — 1 ー フ エ ネ チ ノレ ア ミ ン の か わ り に S ( — ） 一 1 一 フ エ ネ チ ル ア ミ ン を 用 い た ほ か は 前記 と 同 様 の 操 作 に よ り （ + ) - ( 3 R , 4 R ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ベ ン ジ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 を え た 。

[ ] _D+ 22.5° ( c = 1.0, M e O H )

参考 例 3

( 一 ） 一 ( 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

水 素化 リ チ ウ ム ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 700mg ( 18.4mniol ) を 無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 100mlに懸濁 し、 こ の懸濁液 に氷冷下、 参考 例 2 で え ら れ た （ 一 ） 一 （ 3 S . 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ノレ 一 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 5 g ( 18.3mmo 1 ) の 無水 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 150mlの 溶液 を 10分 か け て 滴下 し た 。 室温 で 2 時間撹 拌 し た の ち 、 硫 酸 ナ ト リ ゥ ム 10水和 物 10 g を 加 え て 過 剰 の 試薬 を 分解 し た 。 不溶物 を 吸 引 '慮過 で除去 し 、 濂液 を 減圧 '濃縮 し 、 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶 出 溶 媒 酢酸 ェ チ ル ： n - へ キ サ ン = 1 ： 2 ) で精製 し 目 的 物 3. 9 g を え た （ 収率 77. 0% ) 。

1 H - N M R δ ( C D C 1 ₃) ; 2.31〜 2.49 (2H, m)、 2.56 ( 1H, t, J = 9Hz)、 2.76〜 2. 97 (3H, π)、 3· 10 ( 1H, t， J = 9Hz) 、 3.54〜 3. 64 (lH， m)、 3.61 (2H, s)、 3.71〜 3. 78 (lH, m) 、 7. 19- 7. 38 (5H, m)

[ a ] _D - 29. 0 ( c = 1.0, C H C 1 ₃)

( + ) — ( 3 R , 4 R ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン 酸 を 用 い た ほ か は 前 記 と 同 様 の 操 作 に よ り （ + ) - ( 3 R , 4 R ) 体 を え た 。

[ ] _D + 28.8° ( c = 1. 0, C H C 1 3) 参 考 例 4

( + ) - ( 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — フ タ ノレ イ ミ ド メ チ ノレ ー 4 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

参 考 例 3 で え ら れ た （ 一 ） ― ( 3 S ， 4 S ) ー ト ラ ン ス ー 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン 3.4 g ( 13. Ommol) を無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 50mlに溶解 し、 フ タ ノレイ ミ ド 1.91 g ( 16.9mmol) お よ び ト リ フ エ 二 ノレ フ ォ ス フ ィ ン 4. l g ( 15. 6mmol ) を加 えて、 氷冷下、 ァ ゾジカルボ ン酸ジェチル 2.71 g ( 15.6mmol) を 滴 下 し た 。 室温 で 1 時 間 攬拌 し た の ち 反 応 液 を 減圧 濃 縮 し 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ノレ を 加 え た 。 析 出 し た 沈 殿 を 濾去 し 、 濂 液 を 減 圧 '濃 縮 し た 。 え ら れ た 残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶 出 溶媒 酢酸 ェ チ ル ： n 一 へ キ サ ン = 1 ： 5 ) で精製 し 、 目 的 物 4.4 _g を 白 色粉末 と し て え た （ 収率 87.2% ) 。

¹ H - N M R <5 ( C D C 1 。） ； 2.46〜 2.54 (lH, m)、 2.56 〜 2. 68 (lH， m)、 2.70〜 2.86 (2H, m) , 2. 93 ( 1H, t, J=8Hz)、 3· 58 (1Η, dd, J = 13および 15Hz)、 3· 68〜 3· 78 (1Η， in)、 3.82〜

3· 98 (1Η, πι)、 7· 19〜 7.36 (5Η, πι)、 7.70〜 7· 78 (2Η, ιη)、 7. 84〜 7. 92 (2H, m) [ a ] + 5. 2 ( c = 1.0, C H C

( + ) — ( 3 R , 4 R ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ンを用いたほかは前記と同様の操作によ り （一 ） 一 ( 3 R , 4 R ) 体 を え た 。

[ ] - 5. 5 ( c = 1.0, C H C 1 ₃)

参考 例 5

( 一 ） 一 ( 3 R , 4 S ) — ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル

3 — ( t e r t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

( 式 中 、 Bocは 、 tert— ブ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ基 を 示 す ） ( 1 ) ( 一 ） 一 ( 3 R . 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル ー 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ビ ロ リ ジ ン 2

参考 例 4 で え ら れ た （ + ) — ( 3 S , 4 S ) ー ト ラ ン ス ー 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — フ タ ノレ イ ミ ド メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 4.2 g ( 10.8 m m 01 ) を メ タ ノ ー ル 150mlに 溶解 し 、 ヒ ド ラ ジ ン 1 水和物 5 mlを 加 え て 室温 で 12時 間 携拌 し た 。 析 出 し た 沈 殿 を 濂 去 し て 慮 液 を 減 圧 濃 縮 し 、 残留 物 を ク ロ 口 ホ ル ム に 溶 解 し て 水 洗 後 、 無 水 硫 酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し 、 減圧 濃 縮 し 、 目 的 物 の 粗生成 物 2 . 7 g を え た 。

( 2 ) ( — ） 一 ( 3 R , 4 S ) — ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル 一 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

前 記 （ 1 ) で え ら れ た 、 （ 一 ） ― （ 3 R , 4 S ) ー ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ノレ 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン の粗生 成 物 2.7 g を ジ ク 口 ロ メ タ ン 100mlに 溶解 し 、 ジ 一 t e r t ー ブ チ ノレ ジ カ ー ボ ネ ー ト 4.71 g ( 21.6mmol ) を 加 え て 室 温 で 18時 間 攬 拌 し た 。 反 応 液 を 減圧 濃 縮 し 、 え ら れ た 残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶 出 溶媒 酢 酸 ェ チ ル ： _n — へ キ サ ン = 1 ： 5 ) に て 精製 し 、 目 的 物 3.2 g を 微黄色粉 末 と し て え た （ 収率 82.8% ) 。

M S ( M / Z ) ； 358 ( M ⁺) 、 301, 240、 150、 91

¹ H - N M R δ ( C D C 1 3) ： 1.45 ( 9 H , s ) , 2.38 ~ 2.74 (5H， m)、2.94〜 3.06(lH， m)、3. 11〜 3.34(2H, ra)、3.59 (2H. dd, J = 12および 15Hz)、5.30 (lH, bs)、 7.22〜 7.38 (5H, m) [ a ] D - 5.7。 （ c = 1.0, C H C 1 3)

( - ) 一 ( 3 R , 4 R ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ノレ 一 3 — フ タ ノレ イ ミ ド メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン を 用 い て （ + ) — ( 3 S , 4 R ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル ー 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル ビ 口 リ ジ ン を え た の ち 、 前記 と 同様の 操作 に よ り （ + ) 一 ( 3 S . 4 R ) 体 を え た

C α ] + 5. 7° ( c = 1. 0, C Η C 1 3)

実施例 1

( 一 ） 一 ( 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 3 ( t e r t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 4 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

F₃C CH₂NHBoc ヽ N

H

( 式 中 、 B o c は 前 記 と 同 じ ）

参考 例 5 で え ら れ た （ 一 ） 一 （ 3 R , 4 S ) ー ト ラ ン ス ー 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 26. 0 g ( 72. 5mmol ) を メ タ ノ ー ノレ 260mlに 溶 解 し 、 10% ノ、' ラ ジ ウ ム 炭素 2. 6 g を加 え て 50^eC、 1 気圧 で水素添加 を 行 な っ た 。 60時間後、 触媒 を濂別 し 、 慮液 を減圧濃縮 し た。 残留 物 に n — へ キ サ ン 100mlを加 え て 析 出 し た 結 晶 を 濾取 し 、 目 的物 29. 7 g を 白 色粉末 と し て え た （収率 76. 3% ) 。 M S ( M Z Z ) ； 268 ( M ⁺) 、 211、 138、 57

1 H - N M R 6 ( C D C 1 ₃) ; l. " (9H, s)、 2. 33〜 2. 57 (2H, m)、2. 64〜 2.74 (lH, m)、3. 05〜 3. 28 (5H, m)、4. 82 (lH， bs)

[ α ] _D - 24. 4° ( c = 1. 0, C H C 1 3)

( + ) — ( 3 S , 4 R ) 一 ト ラ ン ス 一 1 - ペ ン ジ ノレ ー

3 — （ t e r t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一

4 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン を 用 い て 同 様 の 操 作 を 行 な う こ と に よ り （ + ) - ( 3 R . 4 R ) 体 を え た 。

[ α ] _D + 21. 0° ( c = 1. 0, C H C 1 ₃)

参 考 例 6

( 一 ） 一 ( 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル ー 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ァ ミ ト'

参考 例 2 で え ら れ た （ 一 ） 一 （ 3 S , 4 S ) ー ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル ー 4 一 卜 リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン - 3 - 力 ノレ ボ ン 酸 56 g ( 205. lmmol) を メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド 220mlに 溶 解 し 、 こ れ に 氷 冷 下塩化 チ ォ ニ ル 73.2 g ( 615. 4ππιο1) を加 え る 。 室温 で 30分撹拌 し た の ち 、 反 応 液 を 減圧 濃縮 し た 。 残留物 を メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド 600mlに 溶 解 し た 。 こ の 溶 液 を 氷 冷下 28% ア ン モ ニ ア 水溶 液 中 に 2 時 間 か け て 滴 下 し た 。 滴下 後 メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド 層 を 分取 し 、 硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥 後 、 減圧下 メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド を 留 去 し 目 的 物 54. 2 g を え た （ 収率 97. 0% ) 。 融 点 ； 88〜 91 C

M S ( M / Z ) ； 272 ( M ⁺ ) 、 228、 200、 91

1 H - N M R δ ( C D C 1 3) ; 2.58〜 2.68 (lH, m)、 2. 63 〜 2.79 (lH, m)、 2.84〜 3.02 (3H, m)、 3. 09〜 3.3.0 (lH, m)、 3.66 (2H, s)、 5.57(lH, bs)、6, 28(lH， bs)、7.24〜 7.39 (5H, m) [ ] _D - 27. 0° ( c = 1. 0, e O H )

参考 例 7

( 一 ） - ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ル 3 - ( t e r t — ブ ト キ ン カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

( 式 中 、 Bocは 、 tert— ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル 基 を 示 す ） ( 1 ) ( 一 ） - C3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 - ベ ン ジ ル ー 3 - ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 2

水 衆 化 リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム 11.4 g ( 0.3nol) を 無 水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 300mlに 懸濁 し 、 氷 冷下、 参考例 6 で え ら れ た （ 一 ） 一 （ 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス - 1 - ベ ン ジ ル ー 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ア ミ ド 53.2 g ( 195. 6mmol) の無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 200mlの 溶液 を 10分 か け て 滴下 し た 。 50 で 1 時間 ¾拌 し た の ち 放冷 し、 硫酸 ナ ト リ ゥ ム 10水和物 32 g お よ び 10N 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム 水 溶 液 5 mlを 加 え て 過剰 の 試薬 を 分 解 し た 。 不 溶物 を 吸 引 濂 過 で 除 き 、 ¾ 液 を 減圧 濃 縮 し 、 目 的 物 の 粗生成物 を え た 。

( 2 ) ( — ） 一 ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 1 一 べ ン ジ ノレ 一 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） - 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン

H

前記 （ 1 ) で え ら れ た （ 一 ） 一 （ 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス ー 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 — ト リ フ ノレ ォ ロ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン の 粗生 成 物 48 g を ジ ク 口 ロ メ 夕 ン 200 m 1に溶解 し 、 ジ ー t e r t 一 ブ チ ゾレ ジ カ ー ボ ネ ー 卜 46. 9 g ( 215.2mmol ) を 加 え て 室 温 で 18時 間 撹拌 し た 。 反 応 液 を 減圧 濃縮 し 、 え ら れ た 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 溶媒 酢 酸 ェ チ ル ： n — へ キ サ ン = 1 ： 2 ) で精製 し 、 目 的 物 53. O g を 微 黄色 粉 末 と し て え た （ 収率 75.7% ) o

M S ( M / Z ) ； 358 ( ⁺) 、 301、 240、 150、 91 ¹ H - N R δ ( C D C 1 _Q ) ; 1.45 (9H, s)、 2.38〜 2.74 (5H, m)、 2.94〜 3.06(lH, m)、 3. 11〜 3.34 (2H, m)、 3.59 (2H， dd, J = 12 および 15Hz)、 5. 30 (1H， bs)、 7. 22〜 7. 38 (5H， m) [ a ] _D - 7. 1° ( c = 1.0， M e 0 H )

実施例 2

( 一 ） - ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ル ー 4 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン · 2 塩 酸 塩

実施例 1 で え ら れ た （ 一 ） 一 （ 3 S , 4 S ) ー ト ン ス ー 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） - 4 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 202mg ( 0. 754mmo 1 ) を ジ ク ロ ロ メ タ ン l mlに 溶解 し 、 氷 冷下 、 ト リ フ ノレ オ 口 酢 酸 1 m 1を 加 え て 0 °C で 1 時 間 撹拌 し た 。 反 応 液 に 濃 塩 酸 0. 19mlを加 え て 減圧濃縮 し 、 目 的物 161mgを 微黄色粉末 と し て え た （ 収 率 88. 6¾) 。

融 点 ； 193〜 200。C

M S ( M / Z ) ； 168 ( M ⁺) 、 151、 138、 82

¹ H - N M R δ ( D M S 0 - d ₆) ; 2. 76〜 2. 89 (lH, m)、

3. 01〜 3. 15 (2H, m) 3. 26〜 3. 64 (5H, m)、 8. 45 (2H, bs)、

8. 48 ( 1H, bs)

[ a ] _D — 17. 2° ( c = 1. 0, e 0 H )

参 考 例 8

1 — シ ク ロ ブ 口 ピ ノレ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 の ホ ウ 衆 キ レ ー ト 体

1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ル 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 590mg ( 2 mmol) を 42% ホ ゥ フ ッ 化水素酸 13mlに 懸 濁 し 、 100°C で 3 時間撹拌後 、 水 に 注 ぎ、 析 出 し た 沈殿 物 を 濂取 し た 。 こ の 沈殿 物 を ア セ ト ン に 溶 か し 、 不 溶 物 を 濂 別 後 、 ア セ ト ン を 留 去 し 、 残渣 に ジ ェ チ ル エ ー テ ル を 加 え 、 析 出 し た 結 晶 を 濂取 し 、 標題 の ホ ウ 素 キ レ ー ト 体 432mgを 白 色粉 末 と し て え た （ 収率 63. 0% ) 。

融点 ； 220〜 225^oC

M S ( M / Z ) ； 344 ( M ^τ) 、 299、 250

¹ H - N M R δ ( D M S 0 - d ₆) ; 1. 28〜 1.38 (4H， m)、

4. 17 (3H, s)、 4.49〜 4.56 (lH. m)、 8. 24〜 8. 31 (lH， dd， J =

8.25, 9. 90Hz)、 9. 19 (1H, s)

実 施例 3

( + ) - 7 - ( ( 3 R . 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 一 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ ブ 口 ピ ル 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン

* ½u

( 1 ) ( 一 ） 一 7 — （ （ 3 R . 4 S ) — ト ラ ン ス 一 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン 酸 C0₂H

Boc

( 式 中 、 B O C は 前記 と 同 じ ）

参考例 8 でえ ら れた ホ ウ 素キ レー ト 体 31.0 g ( 90. Immol) を ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド 300ralに溶解 し、 （ 一 ） - ( 3 S , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ( t e r t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 29.0 g ( 108. Immol) お よ び ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 12.5ml

( 90. Immol ) を 加 え て 40 ^eC で 8 時 間撹 拌 し た 。 反 応 液 を 水 に 注 ぎ、 10% ク ェ ン 酸で p H 3.8に調整 し た の ち 、 析 出 し た 黄 色 沈殿 物 を ¾取 し た 。 え ら れ た 沈 殿 物 を 80% エ タ ノ ー ノレ 1.9リ ッ ト ノレ お よ び ト リ エ チ ノレ ア ミ ン 400 m 1の 混 合 液 に 懸 濁 さ せ て 1.5時間還流 し た 。 反応液 を 減圧濃縮 し 、 残 留 物 に ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル を 加 え て 析 出 し た 黄 色結 晶 を ¾ 取 し 、 ィ ソ ブ ロ ノ、' ノ 一ノレ お よ び ジ ェ チ ル エ ー テ ノレ で 洗 浄 し 、 目 的 物 の 粗生 成物 44. l g を え た 。

( 2 ) ( + ) _ 7 — （ （ 3 R . 4 S ) — ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ 二 ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ ブ 口 ピ ノレ ー 6 - フ ノレ オ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 . 塩 酸塩

前記 （ 1 ) で え ら れ た （ 一 ） 一 7 - ( ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ( t e r t - ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ ア ミ ノ メ チ リレ ） 一 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ル ） 一 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 の 粗生成物 43 g を メ チ レ ン ク 口 ラ イ ド 120mlに 懸 濁 し 、 氷 冷 下 ト リ フ ルォ ロ 酢酸 120mlを加 え て 1 時 間撹 拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し、 残留物 に ジ ェチルエ ーテ ル 500ml を加え析 出 し た結晶 を濂取 し た。 え ら れた結晶 を メ タ ノ ー ル 350mlに 懸 濁 し 、 濃塩 酸 100mlを 加 え て 溶 解 さ せ 、 反 応 液 を 減圧濃縮 し た 。 残留物 を メ タ ノ ー ル lOOinlに 溶解 し 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル を 加 え て 析 出 し た 沈 殿 を 濂取 し 、 目 的 物 20. 5 g を 微黄色粉末 と し て え た （ 収 率 47. 4% ) 。

融 点 ： 192〜 194°C ( 分 解）

M S ( M / Z ) ； 443 ( M ⁺) 、 426、 399、 382

1 H - N M R δ ( D M S 0 - d g) ; 1.04〜 1. 15 (4H, m) 、 2.77〜 2.82 (lH, m)、 2.94〜 3. 12 (2H, m)、 3.37〜 3.40 (lH， m)、 3.50〜 3.56 (lH, m)、 3.64 (3H, s)、 3, 68 (lH, dd, J = 4.5，

11. lHz)、3.86〜 3.95(2H， m)、4. 16〜 4. 17 (1H, m) , 7.75 (1H, d， J=13.2Hz)、 8.33 (3H, bs)、 8.70 (lH， s)、 14. 94 (lH, bs) [ a ] D + 9. 2。 （ c = 1.0， M e O H )

原料 と し て （ + ) - ( 3 R . 4 R ) 一 ト ラ ン ス — 3 — ( t e r t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ル ） 一 4 一 卜 リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ か は 前 記 と 同 様 の 操 作 に よ り 、 （ 一 ） — 7 — （ （ 3 S ， 4 R ) — ト ラ ン ス ー 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 · 塩酸塩 を え た 。

[ ] D - 10.6。 （ c = 1. 0, M e O H )

参 考 例 9 ( 土 ） 一 7 — （ ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ル ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 8 — メ ト キ シ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ' 塩 酸 塩

( 1 ) ( ± ) - 7 — （ ト ラ ン ス 一 3 — （ t e r t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ー 1 - ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 - シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸

参考例 8 でえ ら れ た ホ ウ 素 キ レ ー ト 体 21.5 g ( 62.6mmol) を ジ メ チ ル ス ノレ ホ キ シ ド 214 m 1に 溶 解 し 、 （ 土 ） 一 卜 ラ ン ス ー 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ ） - 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 20. 1 g ( 75. lmmol) お よ び ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 8. 7ml ( 62. 6mmol ) を 加 え て 40。C で 20時 間 撹 拌 し た 。 反 応 液 を 水 に 注 ぎ 、 10 % ク ェ ン 酸 で P H 3.5に 調整 し た の ち 、 析 出 し た 黄色沈殿物 を '慮取 し た 。 え ら れ た 沈 殿 物 を 80 % エ タ ノ ー ノレ 1. 6リ ッ ト ノレ お よ び ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 400mlの 混 合 液 に 懸 濁 さ せ て 1 · 5 時 間 還 流 し た 。 反 応 液 を 减 圧 濃 縮 し 、 残 留 物 に イ ソ プ ロ パ ノ ー ル を 加 え て 析 出 し た 淡 黄 色 結 晶 を ¾ 取 し 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル お よ び ジ ェ チ ル エ ー テ ル で 洗 浄 し 、 目 的 物 の 粗 生 成 物 29.8 g を え た 。

( 2 ) ( 土 ） 一 7 - ( ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク 口 プ ロ ピ ノレ ー 6 - フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 - メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 · 塩 酸 塩 前 記 （ 1 ) で え ら れ た （ ± ) - 7 - ( ト ラ ン ス 一 3 — ( t e r t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ） 一 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ノレ ） 一 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ノレ 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 8 - メ ト キ ン 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 の 粗生成 物 29.3 g を メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド 88mlに 懸 濁 し 、 氷 冷 下 ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 88mlを 加 え て 2 時 間 携拌 し た 。 反 応 液 を 減 圧 '濃縮 し 、 残留 物 に ジ ェ チ ルエ ー テ ル 200mlを 加 え 析 出 し た 結 晶 を 慮取 し た 。 え ら れ た 結 晶 を メ タ ノ ー ル 220 m 1に 懸 濁 し 、 濃 塩 酸 17mlを 加 え て 溶 解 さ せ 、 反 応 液 を 减圧 濃 縮 し た 。 残留 物 を ィ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル 650m 1に 加熱溶解 し 、 放 冷 後 析 出 し た 結 晶 を 據取 し 、 目 的 物 24.6 g を 淡黄 色 粉 末 と し て え た （ 収率 9 7% ) 。

融 点 ； 218- 221 °C

— N M R の デー タ は （ + ) 体の も の と 同 じであ っ た。

[抗菌 活性試験 ]

実施例 3 でえ ら れた光学活性体の （ + ) 体お よ び （ 一 ） 体 の 抗 菌 活性 を 、 参考 例 9 で え ら れ た そ の ラ セ ミ 体 で あ る （ 土 ） 体 と 比較 し た 。 抗菌 活性 を 最小 発 育 阻止 濃 度 と し て 以 下 の 表 1 に 示 す。 な お 、 試験方 法 は 日 本 化学療 法 学 会 指 定 の 標 準法 に 準 じ て 、 寒天平板 希釈 法 を 用 い て 測 定 し た 。 接種菌量 は 1 0 ⁴C F U Z ス ポ ッ 卜 で 、 使用 培地 は 感性 デ ィ ス ク 用 培地 一 N ( 日 本製 薬製 ） を 用 い た 。

最小発育阻止濃度 （ gZm 1 )

被 検 菌

(+ ) 体 (±) 体 (- ) 体 スタ フイ ロコ ッ カス · 7ウ レウス - ≤ 0 .006 ≤ 0.006 ≤ 0. 006 ス ミ ス

(Staphylococcus aureus Smith)

ス ト レブト コ ッ カス ' ビォゲネス · 0 .0125 0.025 0. 025 ク ッ ク

(Streptococcus pyogenes Cook)

ェンテロ コ ッカス · フエカーリ ス 0 .025 0. 05 (Enterococcus f aecalis) 1373 エシュ リ シァ · コ リ 0 .025 0.1 0. 2 (Escherichia coli) NIHJ JC-2

o

スタ フ イ ロコ ッカス 《 ァウ レウス O

≤, 0 .006 0.0 o C

125 0. 0125 (staphylococcus aureus;

JS一 1 (MRSA)

ス夕 フ イ ロコ ッ カス * ァウ レウス 0 .39 0.39 0. 78 KP - 90 - 3 (MRSA)

ク レブシエラ · ニューモニァ 0 .1 0.2 0. 39 (Klebsiella pneumoniaeノ X O.42 ブ口テウス · ブルガリ ス 0 .05 0.1 0. 39 (Proteus vulgaris) No.33 プロテウス · ミ ラ ビリ ス 0 .05 0.1 0. 2 (Proteus mirabilis) JY - 10

セラチア，マノレセッセンス 0 .39 0. 78 (aerratia marcescens)

No.16 - 2

[ 急性 毒 性試験 ]

実施 例 3 で え ら れ た 光学活性体 の （ + ) 体 お よ び参考 9 でえ られた （ 土 ） 体の急性毒性を比較 した。 雄性 I C R マ ウ ス （ 5 週齢 ） を 用 い て 静 脈 内 単 回 投 与 し 、 L D

50値 を プ ロ ビ ッ ト （ p r 0 b i t ) 法 に よ り 算 出 し た 。 被検化合物 L D ₅₀ ( mg / kg )

(+ ) 体 1 1. 7

(±) 体 1 7 9. 5

[ 製剤例 1 ]

実施例 3 で え ら れ た 化 合物 （ （ + ) 体 ） 1 0 0 g コ ー ン ス タ ー チ 4 0 g ア ビセ ノレ 3 0 g ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 3 g 実施例 3 でえ ら れた化合物 （ （ + ) 体） 、 コ ー ン ス タ ー チ 、 ア ビ セ ル （ 商 品 名 、 旭 化 成 （株 ） 製 ） お よ び ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム を 前 記 し た 量 で混和 し 、 打錠 す る こ と に よ り 、 前記化合物 を 1 錠 あ た り l OOmg含有 す る 錠剤 を 製 造 し た 。

[ 製剤 例 2 ]

実施例 3 でえ ら れた化合物 （ （ + ) 体） 2 0 0 m g ブ ド ウ糖 2 5 0 m g 注射用蒸留水 2 0 0 m l 注射用 蒸留水 に実施例 3 でえ ら れた化合物 （ （ + ) 体） お よ び ブ ド ウ 糖 を 前記 し た 量 で溶 解 さ せ た の ち 、 ア ン プ ル に 注 入 し 窒素 置 換 後 1 2 1 C で 1 5 分 間 加 圧殺菌 し 、 前 記組 成 の 注射剤 を え た 。 産業 上 の 利 用 可 能性

本 発 明 の ト ラ ン ス 配 置 の 光学活性 キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸 誘導 体 お よ び そ の 塩 は 幅広 い 抗菌 ス ぺ ク ト ル を 有 し 、 グ ラ ム 陽性 菌 、 と く に 薬剤耐性菌 、 な か で も M R S A に 対 し て 強 力 な 抗菌 活性 を 有 し て お り 、 変 異 原 性 も 低 い 。 そ の た め 、 医薬 な ど に 有 用 で あ る 。

さ ら に 、 本 発 明 の 光学 活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 は 、 抗 菌 活性 が そ の ラ セ ミ 体 の 約 2 倍 と す ぐ れ て い る う え 、 毒性 が低 い 傾 向 力 あ る こ と か ら 、 服 用 量 が 少 な く て す む た め 、 副 作 用 も 少 な く す る こ と が で き る 。

ま た 、 も う 1 つ の 発 明 で あ る 光学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘 導 体 は 本 発 明 の 光学 活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導 体 の 製 造 に 中 間 体 と し て 有 用 で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 一般 式 （ I )

( 式 中 、 R ¹は 置換 さ れて い て も よ い 、 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 、 炭素数 2 〜 6 の ア ル ケ ニ ル 基 、 炭 素数 3 〜 7 の シ ク ロ ア ル キ ノレ基 ま た は ァ リ 一ル基 を 表 わ し 、 R ²は 水素原子 ； ハ ロ ゲ ン 原子 ； 保護 さ れて い て も よ い 水 酸基 、 ア ミ ノ 基 ま た は 炭素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル ア ミ ノ 基 ； 各 ア ル キ ル基 の 炭素数 が 1 〜 6 で あ る ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 基 ： ま た は 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 を 表 わ し 、 R ³は 水素原子 ま た は炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 を 表 わ し 、 A は 窒 素 原子 ま た は

(式 中 、 A ' は 水素 原子 ； ハ ロ ゲ ン 原子 ； 炭素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 ； 置 換 さ れ て い て も よ い 炭 素数 1 〜 6 の ア ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ； ま た は ニ ト ロ 基 で あ り 、 ま た は A ' は R ¹と と も に環 を 形成 し て も よ く 、 環 は さ ら に 酸素原 子、 窒 素原子 も し く は 硫黄原 子 を 構成 原 子 と し て 含 ん で い て も よ く 、 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル 基 で置 換 さ れ て い て も よ い ） を 表 わ し 、 R ⁴は 水素 原子 ま た は ァ ミ ノ 保 護 基 を 表 わ し 、 * 1 お よ び * 2 は 互 い に ト ラ ン ス配置 の 置換基 を有す る 不斉炭素原子を表 わす） で 表 わ さ れ る 光学活 性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 ま た は そ の 塩 。

2 . R ¹が置 換 さ れて い て も よ い炭素数 3 〜 7 の シ ク ロ ア ル キ ル基 で あ り 、 R ^ώが 水 素 原子 で あ り 、 Α が

( 式 中 、 A ' は 水 素 原子 ： ハ ロ ゲ ン 原子 ： 炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ノレ基 ： 置 換 さ れ て い て も よ い 炭素数 1 〜 6 の ア ル コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ま た は ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る 請求 の 範囲 第 1 項記載 の 光学 活性 な キ ノ リ ン カ ノレ ボ ン 酸誘 導体 ま た は そ の 塩 。

3 . R ¹が シ ク ロ プ ロ ピルであ り 、 R ²が水素原子で あ り 、 A が

( 式 中 、 A ' は 水 衆 原子 ； ハ ロ ゲ ン 原子 ： 炭 素 数 1 〜 6 の ア ル キ ル基 ； S 換 さ れ て い て も よ い 炭素 数 1 〜 6 の ァ ノレ コ キ シ 基 ； シ ァ ノ 基 ま た は ニ ト ロ 基 を 表 わ す ） で あ る 請求 の 範 囲 第 1 項記 載 の 光学 活性 な キ ノ リ ン カ ノレ ボ ン 酸誘 導体 ま た は そ の 塩。

4 . ( + ) — 7 — ( ( 3 R . 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 - ァ ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 1 - ピ ロ リ ジ ニ ル ） 一 1 ー シ ク ロ ブ ロ ピ ノレ 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ノレ ボ ン 酸

ま た は そ の 塩 で あ る 請求 の 範囲 第 1 項記載 の 光学 活 性 な キ ノ リ ン カ ノレ ボ ン 酸誘導体 ま た は そ の 塩。

5. — 般式 （ I I ) ：

FoC CH NHR⁴

(Π)

H

(式 中 、 R ⁴は水素原子 ま た は ァ ミ ノ 保護基 を 表 わ し 、 * 1 お よ び * 2 は 互 い に ト ラ ン ス 配 置 の 置 換 基 を 有 す る 不 斉 炭 素 原子 を 表 わ す ） で表 わ さ れ る 光学 活性 ピ ロ リ ジ ン 誘 導体 ま た は そ の 塩。

6. ( 一 ） - ( 3 R , 4 S ) 一 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン

H

ま た は そ の 塩 で あ る 請求 の 範囲 第 5 項記載 の 光学 活 性 ピ ロ リ ジ ン 誘導 体 ま た は そ の 塩。

7. 請求 の 範 囲 第 1 項記載 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 ま た は そ の 塩 を 有効成分 と し て 含 有 す る 抗 菌剤 。

8. 請求 の 範 囲第 2 項記載 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導体 ま た は そ の 塩 を 有 効 成分 と し て 含 有 す る 抗 菌剤 。

9. 請求 の 範 囲第 3 項記載 の 光学 活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導 体 ま た は そ の 塩 を 有効成分 と し て 含 有 す る 抗 菌剤。

10. 請求 の 範 囲 第 4 項記載 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 ま た は そ の 塩 を 有効 成 分 と し て 含 有 す る 抗 菌剤 。

11. 請求 の 範 囲第 1 項記載 の 光学 活 性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘 導体 ま た は そ の 塩 を 用 い た 細 菌 感染 症 の 治 療方 法 o

12. 請求 の 範 囲第 2 項記載 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 ま た は そ の 塩 を 用 い た 細 菌 感 染 症 の 治 療方 法 Ο

13 . 請求 の範囲第 3 項記載の光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 ま た は そ の 塩 を 用 い た 細 菌 感染症 の 治 療 方 法。

14. 請求 の 範 囲第 4 項記 載 の 光学活性 な キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸誘導体 ま た は そ の 塩 を 用 い た 細 菌 感染 症 の 治 療方 法 o