WO1996033712A1 - Remede pour lutter contre le syndrome de l'immunodeficience acquise - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Definitions
- the present invention relates to a therapeutic agent for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and a therapeutic agent for HIV infection, which have excellent anti-HIV effects in both acute and persistent HIV infection systems.
- AIDS acquired immunodeficiency syndrome
- HIV infection HIV infection
- AIDS is a disease caused by HIV infection, the number of which has increased rapidly since its discovery in the United States in 1983 and is now widespread worldwide.
- HIV the virus that causes AIDS, includes type 1 (HIV-1) and type 2
- HIV-1 HIV-2
- HIV-1 often has its gene mutated during viral replication, which makes it difficult to develop an effective vaccine, and inhibits reverse transcriptase, which is currently used as an anti-HIV-1 agent
- the emergence of drug-resistant viruses also hinders effective chemotherapy for drugs and protease inhibitors under development. Recent studies indicate that virus turnover in infected individuals
- N-acetyl-L-cysteine has been reported to have an inhibitory effect on the growth of HIV-1 [Ro ederer, M., Staa1, FJT, Raju, PAeta 1 .: Proc. Na USA, 87: 4884-4888 (1990)). Clinically tested as a therapeutic agent for AIDS.
- NAC was weak in activity, required large-dose administration, and had a problem with increased side effects.
- an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for AIDS which has a high activity and effectively suppresses the proliferation of HIV-1 even at a low concentration. Disclosure of the invention
- the present invention provides an AIDS therapeutic agent comprising 2-phenyl-1,2-benzisoselenazole-3 (2H) -one or a salt thereof as an active ingredient.
- the present invention also provides a therapeutic agent for HIV infection, comprising 2-phenyl-1,2-benbuisoselenazole-3 (2H) one (1) or a salt thereof as an active ingredient.
- the present invention provides the use of 2-phenyl-1,2-benbuisoselenabul-13 (2H) -one or a salt thereof for producing an AIDS therapeutic agent.
- the present invention provides the use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazoluru 3 (2H) -one or a salt thereof for the manufacture of a therapeutic agent for HIV infection.
- the present invention further provides a method for treating AIDS, which comprises administering to a patient an effective amount of 2-phenyl-1,2-benbuisoselenabul-3 (2H) one or a salt thereof.
- the present invention provides a method for treating HIV infection, which comprises administering to a patient an effective amount of 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-3 (2H) one or a salt thereof. It provides a method.
- the 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-13 (2H) one used in the present invention is a known compound, and has already been used as an antirheumatic agent (JP-A-57-56427), Agents (JP-A-57-67568), therapeutic agents for diseases caused by oxidative stress (JP-A-62-294613), therapeutic agents for liver diseases (JP-A-63-27431), malignant tumors Therapeutic agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-183528), renal disease therapeutic agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-56615), -1 311 13), Heart disease therapeutic agent (Japanese Patent Application Laid-Open No.
- Gastrointestinal disease therapeutic agent Japanese Patent Application Laid-Open No. 1132522
- radiation injury treatment Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No. 113577-18
- an agent for infectious diseases Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-82025
- an agent for suppressing restenosis after percutaneous coronary angioplasty Japanese Patent Application Laid-open No. No. 5,255,084.
- nothing is known about its effects on HIV.
- the 2-phenyl-1,2-benzoisoselenazol-3 (2H) -one may be used as its salt or may be a hydrate.
- Ebselen or a salt thereof strongly suppresses cell death due to acute HIV infection, as shown in the test examples below. It also strongly suppresses HIV proliferation caused by TNF-stimulation in HIV persistently infected cells. Therefore, it is considered to be effective as a therapeutic agent for AIDS because it suppresses infection and onset of HIV.
- the therapeutic agent for AIDS and the therapeutic agent for HIV infection of the present invention may be prepared by adding excipients, binders, lubricants, disintegrants, coating agents, emulsifiers, suspending agents, solvents, and solvents to ebselen or a salt thereof as necessary.
- Pharmaceutical carriers such as auxiliaries, absorption aids, and softening bases are added as appropriate, or riboforming is performed, and manufactured according to standard methods for oral administration, injection, rectal administration, etc. It can be obtained by making the agent.
- Formulations for oral administration include granules, tablets, dragees, capsules, soft carbs, pills, solutions, emulsions, suspensions, etc.
- Formulations for injection administration include intravenous injection, muscle Suppositories, capsules, and the like are preferable as preparations for intrarectal administration, such as for intravenous injection, subcutaneous injection, and intravenous injection.
- the dosage varies depending on the route of administration, age of the patient, symptoms, etc., but in general, for oral administration per adult daily, 100 to 2.0 mg of ebselen or a salt thereof, particularly 200 to 1 mg , 100 mg is preferable, and it is administered once or in several divided doses.
- MTT dye by the method of S. et al., CPauwe ls, R, Balza rini, J., ⁇ aba, M. eta 1 .: J. Virol. Methods, 20: 309-321 (1988)] This was performed using
- HIV-1 infected cells were denatured and killed by more than 75% of uninfected cells due to the growth of the virus.
- the number of viable cells increased as the concentration of DNA was increased, and virus growth was suppressed.
- uninfected cells a slight decrease in the number of viable cells was observed at concentrations of 10 M or more. Force Observed under a microscope at 20 ⁇ M (Ebselen did not show any obvious cytotoxicity. Based on the above results, this drug has an inhibitory effect on the growth of HIV-1. I understand.
- HIV-1 After infecting cells, HIV-1 is incorporated into the host DNA, and for some reason (site force, heat, ultraviolet light, etc.), transcription from the DNA occurs and multiplies. Whether ebselen has such an inhibitory effect on the proliferation of HIV-1 was determined by determining whether OM10.1 cells, which are persistently infected with HIV-1 cells and usually do not show virus proliferation, [Bu tera, ST, Perez, VL, Wu, B. — Y.eta 1 .: J. Virol., 65: 464 5-4653 (1991)].
- OM1 0. 1 cells 5 X 1 0 4 ce 1 1 Then, after preincubation for 24 hours in the presence of various concentrations of ebselen, TNF—, a kind of cytokin, was added to a concentration of 10 UZm. After further culturing for 3 days, the amount of p24 antigen (proportional to the amount of virus) in the supernatant was measured using an ELISA kit. Table 3 shows the results.
- the therapeutic agent for AIDS and the therapeutic agent for HIV infection of the present invention are excellent in the inhibitory effect on HIV-1 infection and the inhibitory effect on HIV-1 proliferation by cytokines such as TNF-H in HIV-1 persistently infected cell lines, Because of its high safety, it is useful for treating AIDS.
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Description
明 細 書 後天性免疫不全症候群治療剤 技術分野
本発明は、 H I Vの急性感染系及び持続感染系のいずれにおいても優れた抗 H I V効果を有する後天性免疫不全症候群 （A IDS)治療剤及び H I V感染症 治療剤に関する。 背景技術
A I DSは、 H I V感染を原因とする疾患であり、 その患者は 1 983年に米 国で発見されて以来、 急速に増加し、 今や世界中に広まっている。
A I D Sの原因ウィルスである H I Vには、 1型 （H I V— 1 ) と 2型
(H I V- 2) がある。 中でも H I V— 1は、 その遺伝子がウィルスの複製時 に変異することが多く、 このため有効なワクチンの開発が困難なばかり力、、 現在 抗 H I V- 1剤として使用されている逆転写酵素阻害剤や、 開発中のプロテア一 ゼ阻害剤においても、 薬剤耐性ウィルスの出現が有効な化学療法の妨げとなって いる。 最近の研究によれば、 感染者におけるウィルスのターンオーバ一
(t urn ove r) はきわめて速く、 体内のウィルスは約 2週間で入れ代わ るということが報告されている 〔We i, X. , Gho sh, S. K. ,
Tay l or M. E. e t a 1. ： Na t u r e, 373 : 1 1 7 - 1 22
(1 995) 、 Ho， D. D. , Neumann, A. U. ， Pe r e l s on, A. S. e t a 1. ： Na t u r e, 373 : 1 23— 126 (1 995) 〕 。 このような HI V— 1の活発な増殖は、 たとえ有効な抗ウィルス剤を用いたとし ても、 ウィルスがきわめて短時間に変異を起こし、 薬剤耐性を獲得するというこ とを示唆している。 現実にアジドチミジン （AZT) やジデォキンイノシン
(dd I) などを使用すると、 数ケ月後には有効性が減弱し、 それに対応するよ うにこれらの薬剤に対する耐性ウィルスが検出されることが報告されている
[La r d e r, B. A. , Da r by, G. and R i c hman, D.
D. . Sc i enc e, 243 : 1731 - 1 734 (1 989) 、
L a r d e r, B . A. a n d Kemp, S . D . ： S c i e n c e, 24 6 : 1 1 55 - 1 1 58 ( 1 989) 、 S t. C l a i r, M. H. , Ma r t i n, J. L. , Tudor -W i 】 l i ams, G. e t a】. ： Sc i enc e, 253 : 1 557 - 1 559 (1 991) 〕 。
一方で A I DSという疾患においては、 その病態の形成と進行に多くの宿主側 の因子が関与しているという事実が、 近年の研究によつて次第に明らかにされつ つある。 特に感染細胞における H I V- 1遺伝子の発現と活性化には、 種々 のサイ 卜力インや細胞内の転写調節因子が深く関わっていることが報告され ている （Fau c i, A. S. ： Sc i enc e, 262 : 1 01 1 - 1 0 1 8 ( 1 993 ) 〕 。 このうち、 TNF—ひは T細胞やマクロファージにおける H I V- 1の増殖を著明に増強する。 すなわち TNF -ひは転写調節因子 NF - cBを介して、 H I V— 1の増殖を増強することが分かっており、 このときに細 胞内の活性酸素などの細胞内酸化還元の状態が深く関わっているとされてい る。 〔Duh， E. J. , Mau r y, W. J. , Fo l ks, T. M. e t a 1. ： Pr o c. Na t l. Ac a d. S c i . USA, 86 : 5974 - 5 9 7 8 ( 1 9 8 9) 、 0 s b o r n , L. ， Ku n k e l , S. a n d Na b e l, G. J. ： Pr o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA, 86 : 2336-2340 ( 1 989 )
従って、 H I V— 1の増殖を抑制する薬剤は新しい A I DS治療剤になると考 えられる。 N—ァセチル— L一システィン （NAC) には H I V— 1の増殖 抑制作用があると報告され 〔Ro e d e r e r, M. , S t a a 1 , F. J. T， Ra j u, P. A. e t a 1. ： Pr oc. Na t l. Ac ad. Sc i. USA, 87 : 4884-4888 (1 990) ) . A I DSの治療薬として臨 床試験されている。
しかしながら N ACは活性が弱く、 大量投与が必要となり、 副作用が大きくな り問題であった。
従って、 本発明の目的は活性が強く、 低濃度でも有効に H I V- 1の増殖を抑 制する A I DS治療剤を提供することにある。
発明の開示
斯かる実状に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、 エブセレン
(E b s e 1 e n) と呼ばれている 2—フエニル一 1 , 2一ベンブイソセレナゾ 一ルー 3 (2H) 一オン力 急性感染系において優れた抗 H I V効果を示し、 か つ持続感染株にぉレ、て TN F— を介した H I Vの増殖を抑制する作用を有し、 A I DS治療剤として有用であることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、 2—フエ二ルー 1， 2—ベンゾイソセレナゾールー 3 (2 H) 一オン又はその塩を有効成分とする A I DS治療剤を提供するものである。 また、 本発明は、 2—フエ二ルー 1, 2—ベンブイソセレナゾールー 3 (2H) 一オン又はその塩を有効成分とする H I V感染症治療剤を提供するものである。 更に本発明は、 2—フエ二ルー 1, 2—ベンブイソセレナブール一 3 (2H) 一オン又はその塩の A I DS治療剤製造のための使用を提供するものである。 更に本発明は、 2—フヱニルー 1, 2—ベンゾイソセレナゾ一ルー 3 (2H) -オン又はその塩の H I V感染症治療剤製造のための使用を提供するものである。 更に本発明は、 2—フエ二ルー 1, 2—ベンブイソセレナブール— 3 ( 2 H) 一オン又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする A I DSの治療方 法を提供するものである。
更にまた本発明は、 2—フエ二ルー 1, 2—べンゾイソセレナブール— 3 (2H) 一オン又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする H I V感 染症の治療方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明で用いる 2—フエ二ルー 1 , 2—べンゾイソセレナブール一 3 (2H) 一オンは公知の化合物であり、 すでに抗リウマチ剤 （特開昭 57— 56427号 公報） 、 抗炎症剤 （特開昭 57 - 67568号公報） 、 酸化ストレスが原因の病 気治療剤 （特開昭 62— 29461 3号公報） 、 肝臓疾患治療剤 （特開昭 63一 27431号公報） 、 悪性腫瘍治療剤 （特開昭 63 - 1 83528号公報） 、 腎 臓疾患治療剤 （特開昭 64 - 56 6 1 5号公報） 、 脳障害治療剤 （特開平 1
- 1 3 1 1 1 3号公報） 、 心臓疾患治療剤 （特開平 1— 1 3 1 1 1 4号公報） 、 消化管疾患治療剤 （特開平 1一 1 3 2522号公報） 、 放射線障害治療剤 （特開 平 1一 1 35 7 1 8号公報） 、 感染症用剤 （特開平 1一 1 8 0 8 25号公報） 及 び経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤 （特開平 5 - 25 5 0 8 4号公報） とし て有用であることが知られている。 しかしながら、 H I Vに対する作用について は全く知られていない。
2—フエ二ルー 1, 2—べンゾイソセレナゾールー 3 (2H) —オンは、 その 塩として用いてもよいし、 更に水和物であってもよいが、 次の式
で表わされる 2—フエ二ルー 1 , 2—べンゾイソセレナゾールー 3 (2H) —才 ン （以下、 「エブセレン」 という） が好ましい。 この化合物は生体内で次の式
(-S Gは一 S—グル夕チオン基を示す)
エブセレン又はその塩は、 後記試験例に示すように H I V急性感染による細胞 の死滅を強く抑制する。 また、 H I V持続感染系細胞における TN F— 刺激に よって生じる H I V増殖を強く抑制する。 従って、 H I Vの感染及び発症を抑制 することから A I D Sの治療薬として有効と考えられる。
またエブセレンの毒性は、 マウス及びラッ卜に経口又は腹腔内投与して検討し た結果、 下記 L D 50 (mg/kg) 値で示されるように極めて低毒性であった。 更に、 高用量投与時の所見としても副作用的に問題となるものは認められなかった。
表 1
本発明の A I D S治療剤及び H I V感染症治療剤は、 エブセレン又はその塩に、 必要に応じて賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 被覆剤、 乳化剤、 懸濁剤、 溶剤、 安定化剤、 吸収助剤、 軟育基剤等の医薬用担体を適宜添加するか、 又はリボフ一 ム化等を行い、 常法に従って経口投与用、 注射用、 直腸投与用等の剤型として製 剤化することにより得られる。
経口投与用の製剤としては、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣錠、 カプセル剤、 ソフ トカブ セル剤、 丸剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等が、 注射投与用の製剤としては、 静脈内注 射、 筋肉内注射、 皮下注射、 点滴注射用等が、 直腸内投与用の製剤としては、 坐 剤、 カプセル剤等が好ましい。
投与量は、 投与経路、 患者の年齢、 症状等によって異なるが、 通常成人 1日当 たり経口投与の場合、 エブセレン又はその塩として 1 0 0〜2 . 0 0 O mg、 特に 2 0 0〜1， 0 0 O mgが好ましく、 これを 1回あるいは数回に分けて投与する。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
実施例 1 急性感染系細胞における抗 H I V— 1効果
H I V— 1を CD 4陽性リンパ球由来の培養細胞株である MT— 4細胞に感染 させ、 出現してくる細胞変性効果によって薬剤の抗 H I V- 1効果を測定する実 験を P a u we 1 sらの方法 CPauwe l s, R, Ba l za r i n i, J. , Β a b a, M. e t a 1. ： J. Vi r o l. Me t hod s, 20 : 309 - 321 ( 1 988 ) 〕 により MTT色素を用いて行った。
具体的には MT— 4細胞を 1 X 1 05 c e 1 1 s/ に調整し、 そこへ H I V 一 1の ΠΙΒ株の 2, 000 CC I D5o (50% c e l l c u l t u r e i n f e c t i ve do s e) を加えて感染させた。 次にこれを、 既に種々の 濃度に希釈したエブセレンを入れたマイクロタイ夕一トレイに 1 00 づっ分 注し、 37°Cにて培養した。 対照としてウィルスに感染させない細胞 （非感染紬 胞： mock) も同様に培養した。 4日目に細胞を顕微鏡下で観察するとともに、 生細胞数を MTT法にて測定した。
結果は薬剤非存在のもとでの、 非感染細胞 （moc k) の生細胞数を 1 00% として表 2に示した。
表 2 薬剤濃度 生細胞数 （％)
( M)
感染細胞（INFECTED) 非感染細胞 (MOCK)
20 55. 8 66. 7
10 48. 3 90. 4
5 33. 1 1 09. 9
2.5 31. 7 1 12. 0
1.25 26. 0 1 1 2. 2
0 24. 0 1 00. 0 表 2に示すとおり、 薬剤非存在下においては、 H I V— 1感染紬胞はウィルス の増殖により、 非感染細胞と比較して 75%以上が変性死滅したが、 エブセレン の濃度を増加させるに従って生細胞数が増加し、 ウィルスの増殖が抑えられた。 一方、 非感染細胞においては、 1 0 M以上の濃度で若干の生細胞数の減少が見
られた力 顕微鏡下の観察では 20〃M (こおいても、 エブセレンの明らかな細胞 毒性は認められなかった。 以上の結果から、 本薬剤は H I V- 1の増殖を抑制す る作用があることがわかった。
実施例 2 持続感染系細胞における抗 H I V— 1効果
H I V- 1は細胞に感染後に、 宿主の DNAに組み込まれ、 何らかの原因 （サ イト力イン， 熱， 紫外線など） によって、 DNAからの転写が起こり、 増殖する。 エブセレンがこのような H I V- 1の増殖に対して抑制効果を示すかどうか を、 H I V— 1持続感染細胞であって、 通常はウィルスの増殖が見られない、 OM 1 0. 1細胞 〔Bu t e r a, S. T. , Pe r e z, V. L. ， Wu, B. — Y. e t a 1. ： J. V i r o l . , 6 5 : 4 64 5 - 4 6 53 (1 991) 〕 を用いて調べた。
具体的には、 OM1 0. 1細胞を 5 X 1 04c e 1 1
し、 種々の 濃度のエブセレン存在下にて 24時間プレインキュベ一ションした後、 サイト力 インの 1種である、 TNF— を 1 0 UZmの濃度になるように加えた。 更に 3 日間培養した後、 上清中の p 24抗原量 （ウィルス量に比例） を EL I SAキッ トにて測定した。 結果を表 3に示す。
表 3
エブセレンの OM1 0. 1細胞における抗 H IV— 1効果
本発明の A I DS治療剤及び H I V感染症治療剤は H I V- 1感染の抑制作用 及び H I V— 1持続感染細胞系における TN F—ひなどのサイトカインによる H I V- 1の増殖抑制作用に優れ、 安全性も高いので A I DSの治療に有用であ る。
Claims
1. 2—フエ二ルー 1, 2—ベンゾイソセレナゾ一ルー 3 (2H) —オン又は その塩を有効成分とする後天性免疫不全症候群 （AIDS)治療剤。
2. 2—フエ二ルー 1, 2—べンゾイソセレナゾールー 3 ( 2 H) —オン又は その塩を有効成分とする H I V感染症治療剤。
3. H I Vが H I V - 1である請求項 2記載の感染症治療剤。
4. 2—フエ二ルー 1， 2—べンゾイソセレナブール一 3 (2H) —オン又は その塩の後天性免疫不全症候群治療剤製造のための使用。
5. 2—フエ二ルー 1, 2—ベンゾイソセレナゾールー 3 (2H) —オン又は その塩の H I V感染症治療剤製造のための使用。
6. HI Vが HI V - 1である請求項 5記載の使用。
7. 2—フエ二ルー 1， 2—ベンゾイソセレナゾ一ルー 3 (2H) —オン又は その塩の有効量を患者に投与することを特徴とする後天性免疫不全症候群の治 燎方法。
8. 2—フエ二ルー 1， 2—べンゾイソセレナゾ一ルー 3 (2H) —オン又は その塩の有効量を患者に投与することを特徴とする H I V感染症の治療方法。
9. HI Vが H I V- 1である請求項 8記載の治療方法。
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