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WO1996033751A1 - Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hyaluronique, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique - Google Patents

Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hyaluronique, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique Download PDF

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WO1996033751A1
WO1996033751A1 PCT/FR1996/000636 FR9600636W WO9633751A1 WO 1996033751 A1 WO1996033751 A1 WO 1996033751A1 FR 9600636 W FR9600636 W FR 9600636W WO 9633751 A1 WO9633751 A1 WO 9633751A1
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polymer
fragments
continuous phase
hyaluronic acid
composition according
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PCT/FR1996/000636
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Yves Debacker
Franck Villain
Valérie JALLET
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W.K. Et Associes
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Publication date
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Definitions

  • Biphasic injectable compositions containing hvaluronic acid especially useful in restorative and cosmetic surgeries.
  • the subject of the present invention is:
  • compositions containing a polymer chosen from hyaluronic acid and its salts containing a polymer chosen from hyaluronic acid and its salts
  • the present invention in particular provides a satisfactory solution to the technical problem of lasting filling of skin volume defects, such as wrinkles or scars, in particular on the face. More generally, it offers an original formulation based on hyaluronic acid.
  • Said hyaluronic acid is a high molecular weight glycosaminoglycan or mucopolysaccharide found in animal tissues such as umbilical cords, vitreous humor, synovial fluid, rooster crests, skin, connective tissue (joints, tendons ...) ... Said acid can thus be obtained naturally by extraction from some of said animal tissues (rooster combs and umbilical cords in particular). It can also be obtained by bacterial fermentation.
  • the chemical structure of said acid is that of a polymer having disaccharide monomers of N-acetyl-D-glucosamine and of D-glucoronic acid, said amine and said acid being linked by a glucosidic bond ⁇ l - * 3.
  • the monomers disaccharides are themselves linked together by glucosidic bonds ⁇ l - * 4 to generate the non-crosslinked polysaccharide chain, without branching.
  • Said chain has, however, at the level of its monomers, functions which make it possible to crosslink chemically in order to create a more or less dense network.
  • any molecule is much more resistant to degradation and to heat when it is crosslinked.
  • crosslinking crosslinked hyaluronic acid is known.
  • Said crosslinked hyaluronic acid is much more stable in the body than the hyaluronic acid molecule. It is also more resistant to autoclave sterilization.
  • Hyaluronic acid is known for its viscoelastic properties as well as its great propensity to absorb water. Its properties largely explain the elasticity of the skin. Its biocompatibility, tolerance and toxicity have been widely studied since, for more than 10 years, this molecule has applications in the medical and cosmetic fields. It is notably known to use it in ophthalmological surgery, to treat osteoarthritis, to treat burn victims. According to the prior art, numerous compositions of different types have therefore already been described, containing hyaluronic acid. We have notably described:
  • patent US-A-5,137,875 injectable solutions or dispersions of collagen containing hyaluronic acid in solution as well as their use for filling gaps in soft tissues;
  • patent US-A-4,716,154 a cross-linked hyaluronic acid gel, a substitute for vitreous humor;
  • a viscoelastic gel comprising a gelatinous phase (having undergone low level crosslinking) dispersed in a liquid phase (not having undergone crosslinking); said two phases having advantageously been prepared from Hylan fibers (natural hyaluronic acid chemically modified in situ in order to facilitate its extraction from the tissues). It is recommended to use said compositions in many contexts in the medical field.
  • compositions which contain hyaluronic acid or one of its salts (called the polymer) and which have an original structure.
  • Said compositions consist of an injectable suspension, the dispersed phase of which consists of insoluble fragments of a hydrogel of said highly crosslinked polymer and the continuous phase of which consists of an aqueous solution of said polymer and / or of another biocompatible polymer, chosen from proteins, polysaccharides and their derivatives, weakly or not crosslinked (s).
  • hyaluronic acid is used in the remainder of this text as a generic name to designate both hyaluronic acid per se and its salts and in particular the hyaluronate salts.
  • the two-phase compositions of the invention advantageously contain, as polymer chosen from hyaluronic acid and its salts, at least in their dispersed phase, sodium hyaluronate. It is already specified that said intervening sodium hyaluronate is advantageously of bacterial origin.
  • the biphasic compositions of the invention are injectable compositions. They were formulated with this in mind. It is especially for this purpose that they contain a continuous phase; said phase serving as an injection vehicle for the fragments of the dispersed phase.
  • the qualifier injectable used in the present text, means manually injectable by means of syringes fitted with conventional needles.
  • the biphasic compositions of the invention are particularly advantageous in that they can be formulated to be injectable by means of very fine needles (with a diameter of between 0.3 and 0.5 mm).
  • the determining parameter is that of the largest dimension of the fragments in suspension.
  • compositions, containing hyaluronic acid, injectable through hypodermic needles of 30 G, 26 Gl 2, 25 G Said compositions constitute the most advantageous variant compositions of the invention.
  • the continuous phase which, as already specified above, serves as an injection vehicle consists of an aqueous solution which, typically, contains hyaluronic acid (or one of its salts) and / or a other biocompatible polymer chosen from proteins, polysaccharides and their derivatives. Said hyaluronic acid and / or the other polymer intervenes uncrosslinked or weakly crosslinked (via a crosslinking agent).
  • the viscosity of said continuous phase should remain compatible with its function as an injection vehicle. It should be noted that said continuous phase also provides another function. After injection and implantation of the biphasic composition, it protects the dispersed phase and slows down its degradation.
  • Said continuous phase may in particular exist in the form of a solution or in that of a gel.
  • said continuous phase contains a mixture of polymers.
  • the invention contains the same polymer as the dispersed phase, namely hyaluronic acid; said hyaluronic acid intervening, however, within said continuous phase at a much lower rate of crosslinking, or even in no way crosslinked.
  • the intervention of hyaluronic acid in the two phases is widely preferred in view of the advantageous properties of this product which can in particular be obtained by bacterial route, by cellular route (therefore free of any contaminant of the virus or prion type) and which presents at the same time a strong gelatinous character, an appreciable lubricating power, a good biocompatibility as well as a good behavior in the organism.
  • the other polymers capable of intervening in the continuous phase of the compositions of the invention are, as indicated above, proteins or polysaccharides and their derivatives. Mention will be made, by way of non-limiting example, among the proteins whose intervention is recommended: collagen, albumin, elastin ... among the polysaccharides and their derivatives, whose intervention is also recommended (other than hyaluronic acid): sulfates of chondroitin, keratan, heparin, alginic acid, starch, carboxymethylcellulose ...
  • Said continuous phase typically contains within it insoluble fragments of a highly crosslinked hyaluronic acid hydrogel.
  • These insoluble fragments constitute real entities which are separable from the continuous phase diluted by decantation or centrifugation.
  • hyaluronic acid is highly crosslinked: a network of relative density has been formed from chains of hyaluronic acid and a crosslinking agent. This is explained, quantified, later in this text.
  • compositions of the invention their original structure. It makes in particular said compositions, precursors of filling materials or durable implants, useful in restorative surgery and in cosmetic surgery, original and particularly effective.
  • the biphasic injectable compositions of the invention are very particularly intended for a dermal injection (surface, medium or deep) for implantation in the dermis.
  • they are advantageously buffered at a pH of between 6.5 and 7.5, preferably between 7 and 7 , 4, even more preferably between 7.2 and 7.3.
  • the aqueous solution (continuous phase) on the one hand and the hydrogel (dispersed phase) on the other hand are they advantageously buffered at these pHs.
  • a phosphate buffer is generally used.
  • Advantageous characteristics of the fragments constituting the dispersed phase of the two-phase compositions of the invention are specified below. Said fragments can intervene within said compositions, at equilibrium, under or over-hydrated. When they are injected, under or over-hydrated, they balance, after implantation. In any event, they come in dimensions (and in quantity) compatible with the means provided for their injection.
  • more than half of said fragments have their largest dimension between 40 and 280 ⁇ m, preferably between 75 and 250 ⁇ m. Even more advantageously, almost all of said fragments have this characteristic there.
  • the insoluble hydrogel fragments of the two-phase compositions of the invention are obtained, as will be specified later in the present text, by shearing of a mass and therefore generally do not consist of spheres.
  • the hydrogel constituting said fragments was obtained from highly crosslinked hyaluronic acid via a crosslinking agent. It is recommended, to obtain fragments containing a reasonable amount of said crosslinking agent, to use as starting material a hyaluronic acid whose molecular mass is greater than or equal to 1 million Daltons.
  • a hyaluronic acid whose molecular mass is between 1 and 3 million Daltons. It is also recommended to use said crosslinking, via the hydroxyl functions of hyaluronic acid, by means of a crosslinking agent, under conditions which lead to a crosslinking rate of said hyaluronic acid (starting material) characterized by ratio: total number of reactive functions of said crosslinking agent / total number of disaccharide units of the hyaluronic acid molecules present between 0.8 and 1.
  • the network of insoluble fragments of the biphasic compositions of the invention is based on molecules of hyaluronic acid linked by bridges of molecules of crosslinking agent; each of the disaccharide units of said hyaluronic acid molecules advantageously having between 0.8 and 1 of its hydroxyl functions engaged in such bridges.
  • crosslinking rate is an optimal range. It is not excluded to involve in compositions of the invention fragments having such a rate of crosslinking below the value 0.8 (care will however be taken to keep said fragments their intrinsic insolubility properties) or beyond the value 1 (care will therefore be taken not to alter the nature of the fragments based on hyaluronic acid too much which will contain more and more crosslinking agent).
  • crosslinking agent it is possible to use, to generate the hydrogel constituting the insoluble fragments of the biphasic compositions of the invention, any agent known for crosslinking hyaluronic acid via its hydroxyl functions - crosslinking agent at less bifunctional - and in particular a poly ⁇ poxide or its derivatives.
  • insoluble hydrogel fragments of the compositions of the invention by other parameters, such as their dry matter content or their optical properties.
  • said dry matter content of said fragments was measured in the context of the invention, with said buffered fragments (at a pH between 6.5 and 7.5), at equilibrium. Under these conditions, said fragments of the invention advantageously have a dry matter content of between 1.5 and 20%, even more advantageously between 5 and 15%.
  • Said fragments transmit less than 5% of the light at 400 nm.
  • the biphasic compositions of the invention generally contain from 10 to 200 mg / ml, advantageously from 20 to 150 mg / ml, of said insoluble fragments in suspension in their continuous phase.
  • the injectable nature of said compositions can be compromised.
  • the advantage of said compositions can be greatly reduced. They have in fact been designed to allow the establishment by injection of an effective amount of highly crosslinked hyaluronic acid (therefore resistant to degradation). In fact, the ratio should be optimized: active mass transported / mass of injection vehicle, etc.
  • aqueous solution constituting the continuous phase of the two-phase compositions of the invention contains hyaluronic acid and / or another biocompatible polymer, weakly or not crosslinked.
  • Said continuous phase can be characterized by its intrinsic viscosity [ ⁇ ]. This parameter is given by the formula: M ⁇ ⁇ -o 2 ⁇ in which ⁇ 0 is the viscosity of the solvent, ⁇ the measured viscosity of the solution, c the concentration of said solution.
  • Said continuous phase of the two-phase compositions of the invention advantageously has its intrinsic viscosity of between 1,500 and 3,200 ml / g. More preferably, the intrinsic viscosity is between 2000 and 2700 ml / g.
  • Said intrinsic viscosity of said continuous phase obviously depends on the nature of the polymer involved, its concentration and its crosslinking rate. Said viscosity is to be optimized, as part of a compromise, insofar as it is desired that said continuous phase constitutes the vehicle for injecting the insoluble fragments, on the one hand and slows down the degradation of said implanted fragments, somewhere else.
  • hyaluronic acid also intervenes at the level of said continuous phase.
  • Said hyaluronic acid can intervene here uncrosslinked or weakly crosslinked It is also recommended here to involve a hyaluronic acid whose molecular mass is greater than or equal to 1 million Daltons and even more advantageously a hyaluronic acid whose molecular mass is between 1 and 3 million Daltons.
  • said crosslinking When said hyaluronic acid is weakly crosslinked, it is recommended to use said crosslinking, via its hydroxyl functions, by means of a crosslinking agent, under conditions which lead to a crosslinking rate of said hyaluronic acid characterized by the ratio: total number reactive functions of said crosslinking agent / total number of disaccharide units of the molecules of hyaluronic acid present, between 0.01 and 0.4. It is noted that said crosslinking rate for the hyaluronic acid intervening in the continuous phase is generally always less than half that of the hyaluronic acid intervening in the dispersed phase.
  • Crosslinking is generally carried out during the preparation of the continuous phase in the same way as it is carried out during the preparation of the dispersed phase; when hyaluronic acid intervenes in said two phases.
  • said crosslinking of the continuous phase also advantageously involves it as a crosslinking agent for a polyepoxide and in particular 1,4-bis (2,3-epoxypropoxy) butane.
  • Said hyaluronic acid present in the dispersed phase of the biphasic compositions of the invention, or even, advantageously in the two dispersed and continuous phases of said compositions (excluding any other polymer according to a particularly preferred variant) is preferably a hyaluronic acid which was obtained by bacteria.
  • an injectable suspension as defined above containing hyaluronic acid, obtained by bacterial fermentation is proposed in its two phases.
  • insoluble fragments are injected with great ease and said fragments are particularly resistant to degradation, once implanted, by their intrinsic structure and by the fact that they are protected by the continuous phase with which they were injected.
  • a highly cross-linked hyaluronic acid hydrogel should be prepared.
  • the raw material used is generally dissolved (often sodium hyaluronate fibers) and a suitable crosslinking agent is reacted thereon in adequate proportions.
  • a hyaluronic acid whose molecular mass is greater than or equal to one million Daltons, preferably between 1 and 3 million Daltons, is advantageously used as starting material, and it is crosslinked so that the ratio: total number of reactive functions of said crosslinking agent / total number of disaccharide units of the molecules of hyaluronic acid present, ie between 0.8 and 1.
  • the reaction mixture is purified to remove the reagents which do not have not reacted.
  • This purification can be carried out by extraction with ionized water in a soxhlet.
  • the purified hydrogel obtained is then fragmented by shearing. Such shearing generates fragments of non-uniform geometry and size. Those skilled in the art will know how to optimize its implementation for obtaining adequate fragments.
  • Said fragments are then suspended in the continuous phase prepared beforehand or in parallel.
  • Said continuous phase is prepared in an analogous manner if crosslinking is to be carried out.
  • said continuous phase is prepared from a hyaluronic acid whose molecular mass is greater than or equal to 1 million Daltons, preferably between 1 and 3 million Daltons, and said hyaluronic acid is crosslinked so that the ratio : total number of reactive functions of the crosslinking agent / total number of disaccharide units of the molecules of hyaluronic acid present, ie between 0.01 and 0.4.
  • the purification of the crosslinked product must generally be carried out by other techniques than extraction. One can in particular proceed by successive solubilization / precipitation cycles or even by dialysis. If no crosslinking is carried out, the continuous phase is prepared by simple mixing of the raw material in an aqueous solution.
  • the phases obtained at the end of their preparation process are more or less hydrated.
  • the first of said variants is preferred.
  • compositions of the invention thus prepared can be packaged, in particular in syringes, then sterilized, in an autoclave for example.
  • the invention therefore relates to a filling material useful in restorative surgery and in cosmetic surgery, based on two-phase compositions as described above.
  • Said material typically, has a structure which, after injection and implantation thereof in the dermis, evolves.
  • the fragments of the dispersed phase come together to generate a stable film.
  • the said film is a completely original structure.
  • a biphasic composition of the invention is prepared from a single polymer: fibers of sodium hyaluronate (of molecular mass: M - 2.1 ⁇ 6), of bacterial origin.
  • the ratio: total number of reactive functions of said crosslinking agent / total number of disaccharide units of the molecules of the polymer present is 0.84.
  • said hydrogel - highly crosslinked - contains 9.7% by mass, of dry matter. In this state, it transmits less than 5% of the light at 400 nm.
  • Said purified hydrogel is then sheared to obtain solid fragments of an average size of between 75 and 250 ⁇ m.
  • Said fragments are suspended in a phosphate buffer at pH 7.2, at a rate of 6 g per 100 ml of phosphate buffer. .
  • 31 ⁇ l of 1,4-bis (2,3-epoxypropoxy) butane butanediol diglycidyl ether: BDDE
  • BDDE 1,4-bis (2,3-epoxypropoxy) butane
  • the mixture, homogenized, is also put in a water bath, at 50 ° C, for 2 hours. At the end of this heating, a very viscous fluid is obtained which must also be purified.
  • Said fluid is in fact purified by solubilization / precipitation. After such purification, the precipitate is dried and then re-hydrated with a phosphate buffer at pH 7.2, at a rate of 6 g of said precipitate per 100 ml of said buffer.
  • the fibers of hyaluronic acid are directly dissolved in the phosphate buffer at pH 7.2 (no crosslinking is used); 3) during the final mixing, dispersed phase / continuous phase, said two phases are involved in a 2/1 ratio.
  • suspensions prepared according to Example 1 and Example 2 were injected to fill facial wrinkles in 10 volunteers. In fact, less than one milliliter of such suspensions has been injected each time. The product, injected into the middle or deep dermis, did not cause any adverse reactions, including no inflammatory reaction, no redness, and no pain. After three months, the implant is still present and achieves an effective filling of the treated skin defect.
  • the suspensions - two-phase compositions - of the invention are effective for the long-term treatment of skin depressions.

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Abstract

La présente invention a pour objets: des compositions biphasiques renfermant un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, un procédé de préparation desdites compositions, un matériau de comblement, utile en chirurgie réparatrice et en chirurgie esthétique, à base desdites compositions biphasiques. Lesdites compositions consistent en une suspension injectable dont la phase dispersée est constituée de fragments insolubles d'un hydrogel dudit polymère fortement réticulé et dont la phase continue est constituée d'une solution aqueuse dudit polymère et/ou d'un autre polymère biocompatible, choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés, faiblement ou pas réticulé(s).

Description

Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hvaluronique. notamment utiles en chirurgies réparatrice et esthétique. La présente invention a pour objets :
- des compositions biphasiques renfermant un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels,
- un procédé de préparation desdites compositions,
- un matériau de comblement, utile en chirurgie réparatrice et en chirurgie esthétique, à base desdites compositions biphasiques.
La présente invention propose notamment une solutions satisfaisante au problème technique du comblement durable des défauts de volume de la peau, tels les rides ou cicatrices, notamment au niveau du visage. Elle propose plus généralement une formulation originale à base d'acide hyaluronique.
Ledit acide hyaluronique est un glycosaminoglycanne ou mucopolysaccharide de poids moléculaire élevé que l'on trouve dans les tissus animaux tels que les cordons ombilicaux, l'humeur vitrée, le liquide synovial, les crêtes de coq, la peau, les tissus connectifs (articulations, tendons ...) ... Ledit acide peut ainsi être obtenu naturellement par extraction à partir de certains desdits tissus animaux (des crêtes de coq et cordons ombilicaux notamment). Il peut également être obtenu par fermentation bactérienne. La structure chimique dudit acide est celle d'un polymère présentant des monomères disaccharidiques de N-acétyl-D-glucosamine et d'acide-D- glucoronique, ladite aminé et ledit acide étant reliés par une liaison glucosidique βl -* 3. Les monomères disaccharidiques sont eux reliés entre eux par des liaisons glucosidiques βl -* 4 pour générer la chaîne polysaccharidique non réticulée, sans embranchement.
Ladite chaîne présente toutefois, au niveau de ses monomères, des fonctions qui permettent de la réticuler chimiquement afin de créer un réseau plus ou moins dense.
On sait, d'une manière générale, que toute molécule est beaucoup plus résistante à la dégradation et à la chaleur lorsqu'elle est réticulée. Ainsi l'intérêt de réticuler l'acide hyaluronique réticulé est-il connu. Ledit acide hyaluronique réticulé est beaucoup plus stable dans l'organisme que la molécule d'acide hyaluronique. Il résiste également mieux à une stérilisation à l'autoclave.
L'acide hyaluronique est connu pour ses propriétés viscoélastiques ainsi que sa très grande propension à absorber l'eau. Ses propriétés expliquent en grande partie l'élasticité de la peau. Ses biocompatiblité, tolérance et toxicité ont été largement étudiées dans la mesure où depuis plus de 10 ans, cette molécule à des applications dans les domaines médicaux et cosmétiques. Il est notamment connu de l'utiliser en chirurgie ophtalmologique, pour soigner l'ostéoarthrite, pour soigner les grands brûlés. Selon l'art antérieur, on a donc déjà décrit de nombreuses compositions, de différents types, renfermant de l'acide hyaluronique. On a notamment décrit :
- dans le brevet US-A-5,137,875 : des solutions ou dispersions injectables de collagène renfermant de l'acide hyaluronique en solution ainsi que leur utilisation pour combler des vides dans les tissus mous; - dans le brevet US-A-4,716,154 : un gel d'acide hyaluronique réticulé, substitut de l'humeur vitrée;
- dans la demande EP-A-0 466 300 : un gel viscoélastique comprenant une phase gélatineuse (ayant subi une réticulation de faible taux) dispersée dans une phase liquide (n'ayant pas subi de réticulation) ; lesdites deux phases ayant avantageusement été préparées à partir de fibres de Hylan (acide hyaluronique naturel modifié chimiquement in situ dans le but de faciliter son extraction des tissus) . On préconise d'utiliser lesdites compositions dans de nombreux contextes du domaine médical.
Selon le premier objet de l'invention, comme précisé ci-dessus, on propose des compositions biphasiques qui renferment de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels (dit le polymère) et qui présentent une structure originale . Lesdites compositions consistent en une suspension injectable dont la phase dispersée est constituée de fragments insolubles d'un hydrogel dudit polymère fortement réticulé et dont la phase continue est constituée d'une solution aqueuse dudit polymère et/ou d'un autre polymère biocompatible, choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés, faiblement ou pas réticulé(s).
On emploie dans la suite du présent texte le terme acide hyaluronique comme nom générique pour désigner aussi bien l'acide hyaluronique per se que ses sels et notamment les sels de hyaluronate . Les compositions biphasiques de l'invention renferment avantageusement à titre de polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, au moins dans leur phase dispersée, du hyaluronate de sodium. On précise déjà que ledit hyaluronate de sodium intervenant est avantageusement d'origine bactérienne.
Les compositions biphasiques de l'invention sont des compositions injectables. Elles ont été formulées dans cette optique. Cest notamment à cette fin qu'elles renferment une phase continue; ladite phase servant de véhicule d'injection aux fragments de la phase dispersée.
Le qualificatif injectable, employé dans le présent texte, signifie injectable manuellement au moyen de seringues munies d'aiguilles classiques. Les compositions biphasiques de l'invention sont particulièrement intéressantes en ce qu'elles peuvent être formulées pour être injectables au moyen d'aiguilles très fines (d'un diamètre compris entre 0,3 et 0,5 mm). L'homme du métier comprend que le paramètre déterminant est celui de la plus grande dimension des fragments en suspension. Dans le cadre de la présente invention, il est notamment possible de formuler des compositions, renfermant de l'acide hyaluronique, injectables au travers d'aiguilles hypodermiques de 30 G, 26 Gl 2, 25 G. Lesdites compositions constituent la variante la plus avantageuse des compositions de l'invention.
On développe ci-après les caractéristiques principales de chacune des phases des compositions biphasiques de l'invention. La phase continue qui, comme déjà précisé ci-dessus, sert de véhicule d'injection est constituée d'une solution aqueuse qui, de façon caractéristique, renferme de l'acide hyaluronique (ou l'un de ses sels) et/ou un autre polymère biocompatible choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés. Ledit acide hyaluronique et/ou l'autre polymère intervient non réticulé ou faiblement réticulé (par l'intermédiaire d'un agent réticulant). Il convient que la viscosité de ladite phase continue demeure compatible avec sa fonction de véhicule d'injection. On note que ladite phase continue assure par ailleurs une autre fonction. Après injection et implantation de la composition biphasique, elle protège la phase dispersée, elle en ralentit la dégradation. Ladite phase continue peut notamment exister sous la forme d'une solution ou sous celle d'un gel.
Il n'est pas exclu du cadre de la présente invention que ladite phase continue renferme un mélange de polymères.
Selon une variante avantageuse de l'invention, elle renferme le même polymère que la phase dispersée, à savoir l'acide hyaluronique; ledit acide hyaluronique intervenant toutefois, au sein de ladite phase continue à un taux de réticulation bien moindre, voire nullement réticulé. L'intervention de l'acide hyaluronique dans les deux phases est largement préférée au vu des propriétés avantageuses de ce produit qui peut notamment être obtenu par voie bactérienne, par voie cellulaire (donc exempt de tout contaminant du type virus ou prion) et qui présente à la fois un fort caractère gélatineux, un pouvoir lubrifiant appréciable, une bonne biocompatibilité ainsi qu'une bonne tenue dans l'organisme.
Les autres polymères susceptibles d'intervenir dans la phase continue des compositions de l'invention sont, comme indiqué ci-dessus, des protéines ou des polysaccharides et leurs dérivés. On citera, à titre nullement limitatif, parmi les protéines dont on préconise l'intervention : le collagène, l'albumine, l'élastine ... parmi les polysaccharides et leurs dérivés, dont on préconise également l'intervention (autres que l'acide hyaluronique) : les sulfates de chondroitine, de kératan, l'héparine, l'acide alginique, l'amidon, la carboxyméthylcellulose ...
Ladite phase continue renferme en son sein, de façon caractéristique, des fragments insolubles d'un hydrogel d'acide hyaluronique fortement réticulé. Ces fragments insolubles (de géométrie variable) constituent de réelles entités qui sont séparables de la phase continue diluée par décantation ou centrifugation. Au sein desdits fragments, l'acide hyaluronique est fortement réticulé : un réseau d'une relative densité a été constitué à partir des chaînes d'acide hyaluronique et d'un agent réticulant. Ceci est expliqué, quantifié, plus avant dans le présent texte.
L'intervention de ce type de fragments (ou particules) renfermant de l'acide hyaluronique, à titre de phase dispersée dans une phase continue telle que décrite ci-dessus confère aux compositions biphasiques de l'invention leur structure originale. Elle fait notamment desdites compositions, des précurseurs de matériaux de comblement ou implants durables, utiles en chirurgie réparatrice et en chirurgie esthétique, originaux et particulièrement performants.
Les compositions biphasiques injectables de l'invention sont tout particulièrement destinées à une injection dermique (superficielle, moyenne ou profonde) pour une implantation dans le derme. A cet effet, dans le but d'éliminer toute sensation désagréable voire toute douleur au cours de leur injection et pendant leur implantation, elles sont avantageusement tamponnées à un pH compris entre 6,5 et 7,5 , de préférence compris entre 7 et 7,4 , de façon encore plus préférée entre 7,2 et 7,3.
Ainsi, la solution aqueuse (phase continue) d'une part et l'hydrogel (phase dispersée) d'autre part, sont-ils avantageusement tamponnés à ces pH. On met généralement en oeuvre un tampon phosphate. On précise ci-après des caractéristiques avantageuses des fragments constituant la phase dispersée des compositions biphasiques de l'invention. Lesdits fragments peuvent intervenir au sein desdites compositions, à l'équilibre, sous ou sur-hydratés. Lorsqu'ils sont injectés, sous ou sur-hydratés, ils se mettent à l'équilibre, après implantation. En tout état de cause, ils interviennent dans des dimensions (et en une quantité) compatibles avec les moyens prévus pour leur injection. Avantageusement, plus de la moitié desdits fragments ont leur plus grande dimension comprise entre 40 et 280 μm, de préférence comprise entre 75 et 250 μm. De façon encore plus avantageuse, la quasi-totalité desdits fragments présente cette caractéristique là. On a alors affaire à des compositions injectables au moyen d'aiguilles fines, d'un diamètre compris entre 0,3 et 0,5 mm. On parle de la plus grande dimension desdits fragments, on pourrait également parler de leur diamètre équivalent. Les fragments insolubles d'hydrogel des compositions biphasiques de l'invention, sont obtenus, comme cela sera précisé plus loin dans le présent texte, par cisaillement d'une masse et ne consistent donc généralement pas en des sphères. L'hydrogel constitutif desdits fragments a été obtenu à partir d'acide hyaluronique fortement réticulé par l'intermédiaire d'un agent réticulant. On préconise, pour l'obtention de fragments renfermant une quantité raisonnable dudit agent réticulant, d'utiliser comme matériau de départ un acide hyaluronique dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à 1 million de Daltons. Selon une variante avantageuse, on préconise d'utiliser un acide hyaluronique dont la masse moléculaire est comprise entre 1 et 3 millions de Daltons. On préconise par ailleurs de mettre en oeuvre ladite réticulation, via les fonctions hydroxyles de l'acide hyaluronique, au moyen d'un agent réticulant, dans des conditions qui conduisent à un taux de réticulation dudit acide hyaluronique (matériau de départ) caractérisé par le rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules d'acide hyaluronique présentes compris entre 0,8 et 1.
En fait, le réseau des fragments insolubles des compositions biphasiques de l'invention est à base de molécules d'acide hyaluronique reliées par des ponts de molécules d'agent réticulant; chacun des motifs disaccharidiques desdites molécules d'acide hyaluronique ayant avantageusement entre 0,8 et 1 de ses fonctions hydroxyles engagée dans de tels ponts.
La plage indiquée pour ledit taux de réticulation est une plage optimale. Il n'est pas exclu de faire intervenir dans des compositions de l'invention des fragments présentant un tel taux de réticulation en deçà de la valeur 0,8 (on veillera toutefois à conserver auxdits fragments leur propriétés intrinsèques d'insolubilité) ou au-delà de la valeur 1 (on veillera alors à ne pas trop altérer la nature des fragments à base d'acide hyaluronique qui contiendront de plus en plus d'agent réticulant).
A titre d'agent réticulant, on peut faire intervenir, pour générer l'hydrogel constitutif des fragments insolubles des compositions biphasiques de l'invention, tout agent connu pour réticuler l'acide hyaluronique par l'intermédiaire de ses fonctions hydroxyles - agent réticulant au moins bifonctionnel - et notamment un polyέpoxyde ou ses dérivés. A titre de tel agent réticulant, on peut notamment faire intervenir l'épichlorhydrine, le divinylsulfone, le l,4-bis(2,3- époxypropoxy)butane (ou l,4-bis(glycidyloxy)butane ou encore 1,4-butanediol diglycidyl ether = BDDE), le l,2-bis(2,3-époxypropoxy)éthylène, le l-(2,3- époxypropyl)-2,3-époxy cyclohexane ... Il n'est pas exclu du cadre de l'invention de faire intervenir plusieurs agents réticulants ...
On peut par ailleurs caractériser les fragments insolubles d'hydrogel des compositions de l'invention par d'autres paramètres, tels leur teneur en matière sèche ou leurs propriétés optiques.
La teneur en matière sèche desdits fragments a été mesurée dans le cadre de l'invention, avec lesdits fragments tamponnés (à un pH compris entre 6,5 et 7,5), à l'équilibre. Dans ces conditions, lesdits fragments de l'invention présentent avantageusement un taux de matière sèche compris entre 1,5 et 20 %, encore plus avantageusement entre 5 et 15 %.
Lesdits fragments, dans les mêmes conditions, transmettent moins de 5 % de la lumière à 400 nm.
Les compositions biphasiques de l'invention renferment généralement de 10 à 200 mg/ml, avantageusement de 20 à 150 mg/ml, desdits fragments insolubles en suspension dans leur phase continue. En introduisant une trop grande quantité de phase dispersée dans ladite phase continue, on peut compromettre le caractère injectable desdites compositions. En introduisant une trop faible quantité de ladite phase dispersée dans ladite phase continue, on peut diminuer fortement l'intérêt desdites compositions. Elles ont en effet été conçues pour autoriser la mise en place par injection d'une quantité efficace d'acide hyaluronique fortement réticulé (donc résistant aux dégradations). Il convient en fait d'optimiser le rapport : masse active transportée / masse de véhicule d'injection ...
On précise ci-après des caractéristiques avantageuses de la solution aqueuse constituant la phase continue des compositions biphasiques de l'invention. Ladite phase continue renferme de l'acide hyaluronique et/ou un autre polymère biocompatible, faiblement ou pas réticulé.
Ladite phase continue peut être caractérisée par sa viscosité intrinsèque [η]. Ce paramètre est donné par la formule : M ≈ ^ -o2^ dans laquelle η0 est la viscosité du solvant, η la viscosité mesurée de la solution, c la concentration de ladite solution. Ladite phase continue des compositions biphasiques de l'invention a avantageusement sa viscosité intrinsèque comprise entre 1 500 et 3 200 ml/g. De préférence encore la viscosité intrinsèque est comprise entre 2000 et 2700 ml/g.
Ladite viscosité intrinsèque de ladite phase continue dépend évidemment de la nature du polymère intervenant, de sa concentration et de son taux de réticulation. Ladite viscosité est à optimiser, dans le cadre d'un compromis, dans la mesure où l'on souhaite que ladite phase continue constitue le véhicule d'injection des fragments insolubles, d'une part et ralentisse la dégradation desdits fragments implantés, d'autre part.
D'une manière générale, on peut parler d'une optimisation au niveau de la composition de ladite phase continue; les paramètres disponibles étant la nature du (des) polymère(s) intervenant(s), la concentration du(des)dit(s) polymère(s), et éventuellement le taux de réticulation du(des)dit(s) polymère(s).
Quelle que soit la nature dudit polymère intervenant dans la phase continue, l'homme du métier sait maîtriser sa réticulation, lorsque celle-ci est possible.
On a vu que selon une variante avantageuse de l'invention, l'acide hyaluronique intervient aussi au niveau de ladite phase continue. Ledit acide hyaluronique peut intervenir ici non réticulé ou faiblement réticulé On préconise ici aussi de faire intervenir un acide hyaluronique dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à 1 million de Daltons et encore plus avantageusement un acide hyaluronique dont la masse moléculaire est comprise entre 1 et 3 millions de Daltons. Lorsque ledit acide hyaluronique est faiblement réticulé, on préconise de mettre en oeuvre ladite réticulation, via ses fonctions hydroxyles, au moyen d'un agent réticulant, dans des conditions qui conduisent à un taux de réticulation dudit acide hyaluronique caractérisé par le rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules de l'acide hyaluronique présentes, compris entre 0,01 et 0,4. On constate que ledit taux de réticulation pour l'acide hyaluronique intervenant dans la phase continue est généralement toujours inférieur à la moitié de celui de l'acide hyaluronique intervenant dans la phase dispersée.
La réticulation est généralement mise en oeuvre lors de la préparation de la phase continue de la même manière qu'elle est mise en oeuvre lors de la préparation de la phase dispersée; lorsque l'acide hyaluronique intervient dans lesdites deux phases. Ainsi ladite réticulation de la phase continue fait-elle aussi avantageusement intervenir à titre d'agent réticulant un polyépoxyde et notamment le l,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane.
On retrouve, dans cette hypothèse, ledit polyépoxyde accroché par des ponts éthers aux motifs disaccharidiques des chaînes de l'acide hyaluronique, présentes dans les phases continue et dispersée.
Ledit acide hyaluronique, présent dans la phase dispersée des compositions biphasiques de l'invention, voire, avantageusement dans les deux phases dispersée et continue desdites compositions (à l'exclusion de tout autre polymère selon une variante particulièrement préférée) est de préférence un acide hyaluronique qui a été obtenu par voie bactérienne.
Selon la variante préférée de l'invention, on propose une suspension injectable telle que définie ci-dessus renfermant de l'acide hyaluronique, obtenu par fermentation bactérienne, dans ses deux phases. Par le biais d'une telle suspension hautement biocompatible, on injecte des fragments insolubles avec une grande facilité et lesdits fragments sont particulièrement résistants à la dégradation, une fois implantés, de par leur structure intrinsèque et de par le fait qu'ils sont protégés par la phase continue avec laquelle ils ont été injectés.
Selon le second objet de la présente invention, on propose un procédé de préparation des compositions biphasiques décrites ci-dessus. Ledit procédé comprend, de façon caractéristique :
- la préparation et la purification d'un hydrogel insoluble d'acide hyaluronique fortement réticulé;
- la fragmentation dudit hydrogel par cisaillement;
- la mise en suspension des fragments dudit hydrogel cisaillé dans une phase continue adéquate. Au cours de la première des étapes ci-dessus, il convient de préparer un hydrogel d'acide hyaluronique fortement réticulé. A cette fin, on met généralement en solution la matière première utilisée (souvent des fibres de hyaluronate de sodium) et l'on fait réagir sur celle-ci un agent réticulant adéquat en des proportions adéquates. On utilise avantageusement comme matériau de départ un acide hyaluronique dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à un million de Daltons, de préférence comprise entre 1 et 3 millions de Daltons, et on le réticule de sorte que le rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules de l'acide hyaluronique présentes, soit compris entre 0,8 et 1. A l'issue de la réaction de réticulation, on purifie le mélange réactionnel pour en éliminer les réactifs qui n'ont pas réagi. Cette purification peut être mise en oeuvre par extraction à l'eau dέionisée dans un soxhlet. L'hydrogel purifié obtenu est alors fragmenté par cisaillement . Un tel cisaillement génère des fragments de géométrie et de taille non uniformes. L'homme du métier saura optimiser sa mise en oeuvre pour l'obtention des fragments adéquats.
Lesdits fragments sont ensuite mis en suspension dans la phase continue préparée préalablement ou parallèlement.
Ladite phase continue est préparée d'une manière analogue si une réticulation doit être mise en oeuvre. Avantageusement, ladite phase continue est préparée à partir d'un acide hyaluronique dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à 1 millions de Daltons, de préférence compris entre 1 et 3 millions de Daltons, et ledit acide hyaluronique est réticulé de sorte que le rapport : nombre total de fonctions réactives de l'agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules de l'acide hyaluronique présentes, soit compris entre 0,01 et 0,4. Dans la mesure où une telle réticulation est mise en oeuvre à un degré moindre, la purification du produit réticulé doit généralement se faire selon d'autres techniques que l'extraction . On peut notamment procéder par cycles de solubilisation / précipitation successifs voire par dialyse. Si aucune réticulation n'est mise en oeuvre, la phase continue est préparée par simple mélange de la matière première dans une solution aqueuse.
Les phases obtenues à l'issue de leur procédé de préparation sont plus au moins hydratées.
Pour leur mélange, pour la mise en suspension des fragments d'hydrogel dans la phase continue, on peut notamment procéder selon l'une ou l'autre des variantes ci-dessous, nullement exhaustives : - on peut notamment mélanger les fragments convenablement hydratés dans une phase continue élaborée au taux d'hydratation souhaitée,
- on peut également mélanger lesdits fragments secs ainsi qu'un produit sec précurseur de la phase continue et hydrater convenablement ledit mélange sec, - on peut également prévoir de mélanger les deux phases, l'une à l'état sec, l'autre à l'état hydraté et d'ajuster si nécessaire le taux d'hydratation du mélange.
La première desdites variantes est préférée.
Les compositions de l'invention ainsi préparées peuvent être conditionnées, notamment dans des seringues, puis stérilisées, en autoclave par exemple.
On a vu plus haut dans le présent texte que l'on préconise leur injection dans la peau à titre de matériau de comblement, plus précisément à titre de précurseur d'un tel matériau de comblement, qui inscrit son efficacité dans la durée.
Selon son dernier objet, l'invention concerne donc un matériau de comblement utile en chirurgie réparatrice et en chirurgie esthétique, à base des compositions biphasiques telles que décrites ci-dessus.
Ledit matériau, de façon caractéristique, présente une structure qui, après injection et implantation de celui-ci dans le derme, évolue.
Suite à la résorption de la phase continue (prévue pour protéger la phase dispersée), les fragments de la phase dispersée se regroupent pour générer un film stable. Ledit film est une structure tout-à-fait originale.
On préconise l'utilisation d'un tel matériau de comblement pour combler notamment les rides du visage telles la ride glabellaire, les rides péri-buccales, les sillons naso-géniens, pour atténuer les pattes d'oie ...
L'invention est illustrée par les exemples ci-après.
Exemple 1
On prépare une composition biphasique de l'invention à partir d'un unique polymère : des fibres de l'hyaluronate de sodium (de masse moléculaire : M - 2.1θ6), d'origine bactérienne.
Deux solutions, à 11,8 % en masse desdites fibres, dans de la soude 0,25 M sont tout d'abord préparées. . 430 μl de l,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane (butanediol diglycidyl éther : BDDE) sont ajoutés à l'une desdites solutions. Le mélange, homogénéisé, est mis au bain-marie, à 50'C, pendant 2 heures. L'hydrogel obtenu est un solide. Il est purifié (par extraction à l'eau déionisée dans un soxhlet) afin d'éliminer de sa structure à la fois l'agent réticulant (BDDE) et le polymère qui n'ont pas réagi . Au sein d'un tel hydrogel, le rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules du polymère présentes est de 0,84. A l'équilibre dans du tampon phosphate, ledit hydrogel - fortement réticulé - renferme 9,7 % en masse, de matière sèche. Dans cet état, il transmet moins de 5 % de la lumière à 400 nm.
Ledit hydrogel purifié est alors cisaillé pour en obtenir des fragments solides d'une taille moyenne compris entre 75 et 250 μm. Lesdits fragments sont mis en suspension dans un tampon phosphate à pH 7,2, à raison de 6 g pour 100ml de tampon phosphate. . Parallèlement, 31 μl de l,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane (butanediol diglycidyl ether : BDDE) sont ajoutés à l'autre desdites solutions. Le mélange, homogénéisé, est également mis au bain-marie, à 50*C, pendant 2 heures. A l'issue de ce chauffage, on obtient un fluide très visqueux qui doit lui aussi être purifié. Au sein de ce fluide visqueux, le rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules du polymère présentes, est de 0,12. A partir dudit fluide, on prépare la phase continue de la composition biphasique souhaitée. Ledit fluide est en fait purifié par solubilisation / précipitation. A l'issue d'une telle purification, le précipité est séché puis ré-hydraté avec un tampon phosphate à pH 7,2 , à raison de 6 g dudit précipité pour 100 ml dudit tampon.
. On mélange, alors, dans des proportions de 1/1 la suspension renfermant les fragments et la solution aqueuse visqueuse. On obtient une suspension injectable, notamment au travers d'aiguilles de 26 G 1/2 à 30 G.
Exemple 2
On procède, de manière générale, comme à l'exemple 1, sauf que :
1) pour la préparation de la phase dispersée, on fait intervenir seulement 250 μl de BDDE;
2) pour la préparation de la phase continue, on met directement les fibres d'acide hyaluronique en solution dans le tampon phosphate à pH 7,2 (on ne met pas en oeuvre de réticulation); 3) lors du mélange final, phase dispersée / phase continue, on fait intervenir lesdites deux phases dans un rapport 2/1.
De telles suspensions (préparées selon l'exemple 1 et l'exemple 2) ont été injectées pour combler des rides du visage chez 10 volontaires. On a, en fait, injecté moins d'un millilitre de telles suspensions à chaque fois. Le produit, injecté dans le derme moyen ou profond, n'a provoqué aucune réaction indésirable, notamment pas de réaction inflammatoire, ni de rougeur, ni douleur. Après trois mois, l'implant est toujours présent et réalise un comblement efficace du défaut cutané traité. Les suspensions - compositions biphasiques - de l'invention sont efficaces pour traiter de manière durable les dépressions cutanées.

Claims

- Revendications -
1. Composition biphasique renfermant un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, caractérisée en ce qu'elle consiste en une suspension injectable dont la phase dispersée est constituée de fragments insolubles d'un hydrogel dudit polymère fortement réticulé et dont la phase continue est constituée d'une solution aqueuse dudit polymère et/ou d'un autre polymère biocompatible, choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés, faiblement ou pas réticulé(s).
2. Composition biphasique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite suspension est tamponnée à un pH compris entre 6,5 à 7,5.
3. Composition biphasique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que plus de la moitié desdits fragments ont leur plus grande dimension comprise entre 40 et 280 μm et avantageusement entre 75 et 250 μm.
4. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, caractérisée en ce que l'hydrogel constitutif desdits fragments est obtenu à partir dudit polymère dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à 1 million de Daltons, avantageusement comprise entre 1 et 3 millions de Daltons et qui a été réticulé, via les fonctions hydroxyles dudit polymère, au moyen d'un agent réticulant, dans un rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules du polymère présentes, compris entre 0,8 et 1.
5. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 2 à
4, caractérisé en ce que lesdits fragments, à l'équilibre, renferment entre 1,5 et 20 % en masse de matière sèche, avantageusement entre 5 et 15 % en masse.
6. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à
5, caractérisée en ce qu'elle renferme de 10 à 200 mg/ml, avantageusement de 20 à 150 mg/ml, desdits fragments en suspension dans ladite phase continue.
7. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite phase continue présente une viscosité intrinsèque entre 1 500 et 3200 ml/g.
8. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ladite phase continue est une solution aqueuse dudit polymère dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à 1 million de Daltons, avantageusement comprise entre 1 et 3 millions de Daltons et qui a éventuellement été réticulé, via les fonctions hydroxyles dudit polymère, au moyen d'un agent réticulant, dans un rapport : nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant / nombre total de motifs disaccharidiques des molécules du polymère présentes compris entre 0,01 et 0,4.
9. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la phase dispersée, ainsi qu'éventuellement la phase continue, a été réticulée avec un polyépoxyde et notamment le l,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane.
10. Composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique ou son sel, présent dans la suspension, i.e. dans la phase dispersée et éventuellement la phase continue, a été obtenu par voie bactérienne.
11. Procédé de préparation d'une composition biphasique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend :
- la préparation et la purification d'un hydrogel insoluble dudit polymère fortement réticulé,
- la fragmentation dudit hydrogel par cisaillement,
- la mise en suspension des fragments dudit hydrogel dans une phase continue adéquate.
12. Matériau de comblement utile en chirurgie réparatrice et en chirurgie esthétique caractérisé en ce qu'il est à base d'une composition biphasique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, avant injection et ce que, après injection, sa structure évolue, suite à la résorption de la phase continue, vers celle d'un film stable résultant du regroupement des fragments de la phase dispersée.
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