WO1996032394A1

WO1996032394A1 - DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE

Info

Publication number: WO1996032394A1
Application number: PCT/JP1996/000955
Authority: WO
Inventors: Makoto Inoue; Takashi Okamura; Yasuo Shoji; Kinji Hashimoto; Masayuki Ohara; Tsuneo Yasuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-05
Publication date: 1996-10-17
Also published as: TW399054B; EP0820997A4; ATE203537T1; DE69614102T2; DE69614102D1; EP0820997A1; KR19980703766A; EP0820997B1; CA2217728C; AU5162996A; KR100271998B1; CA2217728A1; CN1066450C; CN1181082A; US5985882A; ES2159729T3; AU691413B2

Description

明細書

ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体

S 術分野

本発明は新規なピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体に関する。

従来技術

本発明のピラゾ口〔 1 , 5 _ a 〕ピリミジン誘導体は文献未載の新規化合物である。本発明は後記するように医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。

本発明によれば下記一般式（ 1 ) で表わされる新規なピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体が提供される c

0 - A - R 2

R 3 上記一般式（ 1 ) 中、 R ¹ は低級アルキル基、低級ァルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、フリル基又はチェニル基を、 R ² はピリジル基、 1 ーォキシドピリジル基、低級アルキル基で置換されたビラジニル基、低級アルキル基で置換されたピリミジニル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフニニル基を、 R ³ は水素原子又はハロゲン原子を、 A は単結合又は低級アルキレン基を、それぞれ示す。但し、 R ¹ が低級アルキル基の場合、 R ² は低級アルキル基で置換されたビラジニル基又は低級アルキル基で置換されたピリミジニル基であるものとする。

上記一般式（ 1 ) 中の各基としては、例えば次の各基を例示できる。即ち、低級アルキル基としては、メチル. ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル, t e r t — ブチル、ペンチル、へキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 1 ーブテニル、 2 - ブテニル、 3 — ブテ二ル. 1 —ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3 — ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1 一へキセニル、 2 — へキセニル、 3 — へキセニル、 .4 一へキセニル、 5 —へキセニル基等を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、 1 ーヒドロキシェチル、 2 — ヒドロキシェチル、 3 — ヒドロキシプロピル、 3 — ヒドロキシブチノレ、 4 — ヒド口キシフ "チノレ、 5 — ヒドロキシペンチル、 6 — ヒドロキシへキシル基等を例示できる。

低級アルカノィルォキシ低級アルキル基としては、ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、パ' レリルォキシメナノレ、ビノ、ロイノレォキシメチル、へキサノイノレオキシメチル、ヘプタノィルォキシメチル、 2 — ァセトキシェチル、 3 — ァセトキシプ口ピル、 3 — ァセトキシブチル、 4 ーァセトキシブチル. 5 — ァセトキシペンチル、 6 — ァセトキシへキシル基等を例示できる。

低級アルコキシ低級アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ぺンチルォキシメチル、へキシルォキシメチル、 2 — メトキシェチル、 2 —エトキシェチル、 3 — メトキシプロピル、 3 — メトキシブチル、 4 — メトキシブチル、 5 — メトキシペンチル、 6 — メトキシへキシル基等を例示できる

フリノレ基には 2 — フリル、 3 - フリル基が、チェニル基には 2 — チェニル、 3 — チェ二ル基力^ ピリジル基には 2 — ピリジル、 3 — ピリジル、 4 一ピリジル基力、 1 一ォキシドピリジル基には 1 一才キシドー 2 — ピリジル. 1 — ォキシドー 3 — ピリジル、 1 — ォキシド — 4 — ピリジル基力それぞれ包含される。

ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素及び沃素原子が包含される。

低級ァノレコキシ基としては、メトキシ、エトキン、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシルォキシ基等を例示できる。

低級アルキルチオ低級アルキル基としては、メチルチオメチル、ェチルチオメチル、プロピルチオメチル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、へキシルチオメチル、 2 — メチルチオェチル、 2 — ェチルチオェチル、

3 — メチルチオプロピル、 3 — メチルチオブチル、 4 一メチルチオブチル、 5 — メチルチオペンチル、 6 — メチルチオへキシル基等を例示できる。

低級アルキル基で置換されたピリミジニル基としては.

4 ーメチルー 2 — ピリミジニル、 5 — メチノレ一 2 — ピリミジニル、 4 , 6 — ジメチノレ一 2 — ピリミジニル、 4 — ェチノレ一 2 — ピリミジニル、 5 — ェチノレ一 2 — ピリミジニル、 4， 6 — ジェチノレー 2 — ピリミジニル、 4 — プロピノレー 2 — ピリミジニル、 5 — プロピル一 2 — ピリミジニル、 4 , 6 — ジプロピノレー 2 — ピリミジニル、 4 一ブチノレー 2 — ピリミジニル、 5 — ブチノレー 2 — ピリミジニル、 4， 6 — ジブチノレー 2 — ピリミジニル、 4 _ ペンチルー 2 — ピリミジニル、 5 — ペンチノレ一 2 _ ピリミジニノレ、 4， 6 — ジペンチノレ一 2 — ピリミジニノレ、 4 一へキシノレ一 2 — ピリミジニル、 5 — へキシルー 2 — ピリミジニル、 4， 6 — ジへキシゾレ _ 2 — ピリミジニル基等を例示できる。

低級アルキル基で置換されたビラジニル基としては、 2 — メチノレ一 5 — ピラジニル、 2 — メチノレー 3 — ピラジニル、 2 — メチノレ一 6 — ピラジニル、 2 — ェチノレ一 5 — ピラジニル、 2 — プロピル— 5 — ピラジニル、 2 — ブチル一 5 - ピラジニル、 2 一ペンチルー 5 - ピラジニル、 2 — へキシルー 5 — ピラジ二ル基等を例示できる。

低級ァノレキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン基等を例示できる。

置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基としては、フヱニル、 2 — メチルフエ二ル、 3 — メチノレフエニル、 4 — メチノレフエニル、 4 ーェチルフヱニル、 4 — プロピノレフェニル、 4 — ブチノレフエ二ノレ、 4 — t — ブチノレフエニル、 4 一ペンチルフエ二ノレ 4 — へキシノレフエニル、 2 . 3 — ジメチノレフエニル、 2 , 4 ジメチノレフエニル、 2， 5 — ジメチルフエニル、 2

6 ジメチノレフエニル、 3 4 ジメチゾレフヱニル、 3

5 — ジメチノレフエニル、 2 — メトキシフエ二ル、 3 — メトキシフエ二ル、 4 — メ卜キシフヱ二ノレ、 4 — エトキシフエニル、 4 — プロポキシフヱニル、 4 — ブトキシフエ二ノレ、 4 一ペンチノレォキシフエニル、 4 一へキシルォキシフエニル、 2， 3 — ジメトキシフヱニル、 2， 4 一ジメトキシフエ二ル、 2 , 5 — ジメトキシフエニル、 2， 6 — ジメトキシフエ二ル、 3， 4 ージメトキシフエニル 3 , 5 — ジメトキシフエ二ル、 2， 3 , 4 — 卜リメトキシフエ二ル、 2， 3， 5 — 卜リメトキシフエニル、 2，

3 , 6 — トリメトキシフエニル、 2， 4， 5 一卜リメ卜キシフエニル、 2， 4， 6 — 卜リメトキシフェニル、 3 ,

4 , 5 — トリメトキシフエ二ル、 3， 4 , 5 一トリエトキシフエニル、 2 — フルオロフェニノレ、 3 — フノレオロフェニル、 4 ーフノレオロフェニノレ、 2 — クロ口フェニル、

3 — クロ口フエ二ノレ、 4 — クロ口フエ二ノレ、 2 一ブロモフエニル、 3 — ブロモフエ二ノレ、 4 — ブロモフェニル、 4 一ョードフエニル、 2， 3 — ジクロロフエニル、 2 , 4 — ジクロロフエ二ノレ、 3 — メトキシー 4 一メチノレフエニル、 3 — クロロー 4 — メチルフエニル、 3 ーク □ □ 一

4 ーメトキシフエ二ル基等を例示できる。上記一般式（ 1 ) で表わされる本発明のピラゾ口〔 1 , 5 - a ) ピリミジン誘導体は、強い鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として例えば術後疼痛、偏頭痛、痛風、癌性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛等の痛みの症状緩和に有用である。しかも該誘導体は、従来の鎮痛剤にありがちな副作用もなく、幻覚や錯乱等をもたらすおそれや、耽溺性ゃ習慣性を起こしたりするおそれもない。

該鎮痛剤として好ましい本発明ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体は、特に上記一般式（ 1 ) 中、 R ¹ 力低級アルキル基で且つ R ² が低級アルキル基で置換されたビラジニル基又は低級アルキル基で置換されたピリミジニル基である化合物、 R ¹ がフリル基で且つ R ² が置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフエニル基である化合物及び R ² がピリジル基又は 1 — ォキシドピリジル基で且つ Aが低級アルキレン基である化合物から選ばれる。

之等好ましいピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体の内でも、特に R ¹ が低級アルケニル基、 R ² がピリジル基又は 1 — ォキシドピリジル基、 R ³ が水素原子且つ Aが低級アルキレン基である化合物及び R ¹ がフリノレ基、 R ²が置換基として低級アルコキシ基の 1 〜 3 個を有するフエニル基、 R ³が水素原子且つ Aが低級アルキレン基である化合物は、より好適であり、その内でも R ' 力

3 — ブテニル基又は 2 — フリル基、 Aがメチレン基である化合物は最も好ましい。

上記最も好ましい本発明ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体には、 5 — ( 3 — ブテニル） — 7 _ ( 4 — ピリジルメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン、

4 一〔 5 — ( 3 — ブテニノレ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ〕ピリジン一 1 ーォキシド及び 5 — ( 2 — フリノレ）一 7 — （ 3， 4 , 5 — トリメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンが包含される。

上記一般式（ 1 ) で表わされる本発明誘導体は、各種の方法により製造できる。その具体例を以下に反応工程式を挙げて説明する。

〔反応工程式一 1〕

(3) (4)

C5) (1 a) 〔式中、 Aは前記に同じ。 R "は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、フリル基又はチェニル基を、 R ^{2 a}はピリジル基、低級アルキル基で置換されたビラジニル基、低級アルキル基で置換されたピリミジニル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基を、 Xはハロゲン原子を Z は低級アルキル基をそれぞれ示す。但し、 R ^{l a}が低級アルキル基の場合、 R ^{2 a}は低級アルキル基で置換されたビラジニル基又は低級アルキル基で置換されたピリミジ二ル基を示すものとする。〕

上記反応工程式一 1 において、化合物（ 2 ) と 3 - ァミノピラゾール（ 3 ) との縮合反応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温度条件下で実施されるここで用いられる不活性溶媒としては、酢酸、エタノーノレ、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（ T H F ) 等を例示できる。化合物（ 2 ) と 3 — アミノビラゾール（ 3 ) との使用割合は、一般にほぼ等モル量程度とするのがよく、反応は約 2 〜 5 時間を要して完了し、かくして所望の化合物（ 4 ) を収得できる。

上記に引続く化合物（ 4 ) のハロゲン化反応は、適当な脱酸剤、例えば N, N — ジメチルァニリン、 N, N — ジェチルァニリン、トリェチルァミン等の存在下に、適当なハロゲン化剤、例えばォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン等を用いて実施される。上記ハロゲン化剤は溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を用いる必要はない力く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。上記脱酸剤の使用量は、通常化合物（ 4 ) に対して 1 〜 1 0倍重量程度とするのがよく、反応は室温〜 1 5 0 °C程度の温度条件下に約 0. 5 〜 1 2 時間を要して実施できる。

上記反応により得られるハロゲン化物（ 5 ) は、これをアルコール誘導体（ 6 ) と反応させることにより、本発明化合物（ 1 a ) に変換できる。この反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで脱酸剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等の無機塩基及び卜リエチルァミン、 N， N — ジェチルァニリン、 N — メチルモルホリン、ピリジン、 4 — ジメチルァミノピリジン等の第 3 級アミン類を例示できる。また溶媒としては例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン（ T H F ) 、 1 , 4 一ジォキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、 N. N— ジメチルホルムアミド（ D M F ) . ジメチルスルホキシド（ D M S O ) 等の不活性溶媒等を例示できる。尚、上記脱酸剤として無機塩基を用いる場合には、之等の不活性溶媒と水との混合溶媒を用いるのが好ましく、また上記溶媒としてはベンゼン、トルエン. キシレン等の芳香族炭化水素類も使用することができる < 上記反応におけるハロゲン化物（ 5 ) に対するアルコール誘導体（ 6 ) 及び脱酸剤の使用量は、特に限定的ではないが、通常両者とも等モル量〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は冷却下、室温下及び加熱下の何れでも進行し、通常 0 て〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に、約 0. 5 〜 1 5 時間程度で終了する。〔反応工程式一 2〕

H OH

0 0 N— N 縮合反 it、

II II + N— N

Ψ— C一 CH₂ COZ H₂ N

Ψ' 、

(7) (3)

(8)

加水分解アルカノィル化

(9) (10)

OH X

ノヽロゲン化反応

- 、N— N

Rlc N'

(11

(1 b) (1 O

〔式中、 R ^{2 a}、 A、 X及び Z は前記に同じ。 Ψは保護されたカルボ二ル基を有する低級アルキル基を、 Φは力ルポ二ル基を有する低級アルキル基を、 R ^{1 b}はヒドロキシ低級アルキル基を、 R ^{1 e}は低級ァルカノィルォキシ低級アルキル基を、それぞれ示す。〕

上記反応工程式— 2 における化合物（ 7 ) と 3 — アミノビラゾール（ 3 ) との縮合反応は、前記反応工程式一 1 における化合物（ 2 ) と 3 — アミノビラゾール（ 3 ) との反応と同様にして実施できる。

尚、化合物（ 7 ) において、 Ψで定義される保護されたカルボ二ル基を有する低級アルキル基としては、例えばジメチルァセタール、メチルェチルァセタール、ジェチノレアセタール、ジプロピルァセタール、ジブチルァセタール、ジペンチルァセタール、ジへキシルァセターノレ等のジ低級アルキルァセタールの残基を、保護された力ルポニル基として有する低級アルキル基や、エチレンァセタール、トリメチレンァセタール、テトラメチレンァセタール等の環状ァセタールの残基を、同保護された力ルポニル基として有する低級アルキル基を例示することができる。

次に、上記反応工程式 - 2 に従う化合物（ 8 ) の加水分解反応は、酢酸、プロピオン酸、 p - トルエンスルホン酸等の有機酸を用いて実施できる。上記有機酸の内で酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸は溶媒をも兼ねるので、之等を用いる場合は特に他の溶媒を用いる必要はないカ^ その場合でも、他の有機酸を用いる場合と同様に、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の他の適当な不活性溶媒を用いることができる。反応は室温〜溶媒の還流温度付近にて、 1 0 〜 8 0 時間程度を要して実施でき、かくして化合物（ 9 ) を収得できる。

尚、上記化合物（ 9 ) において、 Φで定義されるカルボニル基を有する低級アルキル基としては、対応する Ψ で定義される「保護されたカルボ二ル基を有する低級ァルキル基」の有する保護基を脱離させたもの、例えばホノレミル、ホノレミノレメチル、ァセチル、 2 — ホノレミノレエチル、 2 — ォキソプロピル、プロピオニル、 3 — ホノレミノレプロピル、 3 — ォキソブチル、 2 — ォキソブチル、ブチリル、 4 — ホルミノレブチル、 4 — ォキソペンチル、 3 — ォキソペンチル、 2 —ォキソペンチル、バレリル、 5 — ホルミノレペンチル、 5 — ォキソへキシル、 4 一ォキソへキシル、 3 —ォキソへキシル、 2 — ォキソへキシル、へキサノィル基等を例示することができる。

上記に引続く化合物（ 9 ) の還元反応は、不活性溶媒中、適当な還元剤を用いて実施できる。還元剤としては例えば水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム、水素化硼素リチウム、水素化シァノ硼素ナトリウム、水素化トリエチル硼素ナトリゥム等の水素化硼素化合物や、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリブトキシアルミノリチウム等のリチウムアルミニウム水素化物等を例示することができる。また、不活性溶媒としては、還元剤として水素化硼素化合物を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒ゃ該アルコール系溶媒とジクロロメタン、ジェチルエーテル等との混合溶媒を使用するのが好ましく、還元剤としてリチウムアルミ二ゥム水素化物を用いる場合は、ジェチルェ一テル、

T H F 等のエーテル類を用いるのが好ましい。上記還元剤の使用量は、化合物（ 9 ) に対して少なくとも等モル量程度とするのがよい。反応は、 0 °C〜室温付近の温度下に約 3 0 分〜 3 時間程度を要して行ない得る。

力、くして得られる化合物（ 1 0 ) のアルカノィル化反応は、無溶媒又はピリジン、ルチジン、 D M F、 D M A 等の不活性溶媒中、アルカノィル化剤を用いて実施できる。アルカノィル化剤としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水へキサン酸- 無水ヘプタン酸等の酸無水物を使用できる。之等は通常化合物（ 1 0 ) に対して 1 〜 1 0 倍当量で利用できる。反応条件は、化合物（ 1 0 ) の 7 位のヒドロキシル基がアルカノィル化されないように、 0 °C〜室温付近の温度及び約 3 0 分〜 2 時間程度の時間から適宜選択するのが好ましい。

上記で得られる化合物（ 1 1 ) のハロゲン化反応は、反応工程式— 1 における化合物（ 4 ) のハロゲン化反応と同様にして実施することができる。

最後に、上記で得られる化合物（ 1 2 ) をアルコール誘導体（ 6 ) と反応させることにより、所望の本発明化合物（ 1 b ) 及び（ 1 c ) を収得できる。該反応も、反応工程式— 1 におけるアルコール誘導体（ 6 ) を用いた反応と同様にして行ない得る。該反応により、脱酸剤をほぼ 1 当量用いる場合は、化合物（ 1 b ) が主生成物として得られ、脱酸剤を過剰量用いる場合は、化合物 ( 1 c ) が主生成物として得られる。

o个

〔反応工程式一 3〕

R3 R3

(1 d) (1 e)

〔式中、 R ^{l d}は低級アルケニル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基フリル基又はチェ二ル基を示し、 R ³ 及び Aは前記に同じ。〕

上記反応工程式— 3 に示すように、化合物（ 1 d ) を酸化することにより化合物（ 1 e ) を得ることができる < 該酸化反応は、メタノール、エタノール、 t — ブタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸、メタノール -水混液等の不活性溶媒中、適当な酸化剤、例えば m - クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水、 t - ブチルヒドロペルォキシド等を用いて実施できる。上記酸化剤は通常化合物（ 1 d ) に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが一般的であり、反応は通常 0 °C〜室温付近の温度下に、約 0. 5 〜 1 0 時間を要して行ない得る。

〔反応工程式一 4〕

0 - A - R2 0 - A - R2

R3a

(I f ) g)

〔式中、 R ¹ 、 R ² 及び Aは前記に同じ。 R ^{3 a}はハロゲン原子を示す。〕

反応工程式一 4 に示す化合物（ 1 f ) のハロゲン化反応は、ジメトキシェタン、ジメトキシェタン一水、ベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、 N - プロモコハク酸イミド（ N B S ) 、 N - クロロコハク酸イミド

( N C S ) 、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できるハロゲン化剤の使用量は、化合物（ 1 f ) に対して 1 当量〜少過剰量程度とするのが一般的であり、反応は 0 °C 〜室温付近の温度条件下に、約 0. 5 〜 5 時間を要して行ない得る。

〔反応工程式一 5〕

(lh) (1 i)

〔式中、 R ² 、 R ³ 及び Aは前記に同じ。 Q は単結合又は炭素数 1 〜 4 のアルキレン基を示す。〕

反応工程式一 5 に示す化合物（ 1 h ) の化合物（ 1 i ) への変換反応は、ィヒ合物（ 1 h ) をハイドロボレ一ション一酸化処理することにより行なわれる。即ち、化合物 ( l h ) を、 T H F、ジェチルエーテル等の不活性溶媒中、ジボラン、ボラン一 T H F錯体、ボランージメチルアミン錯体、ボラン — メチルスルフイド錯体、 9 一

B B N ( 9 — ボラビシクロ〔 3， 3 , 1 〕ノナン）等の水素化硼素化合物の 1 〜 3 倍当量と、 - 5 0 °C〜室温付近の温度下に、 1 〜 1 0 時間程度反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液と過酸化水素水の過剰量とを加え、 - 5 0 °C〜室温付近の温度条件下に、約 3 0 分間〜 5 時間程度処理することにより実施できる。

本発明化合物中は、医薬的に許容される酸付加塩とすることができるものもあり、之等の塩も本発明化合物に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸等の有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従うことができる。

上記それぞれの工程により得られる目的化合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離することができる c 該単離手段としては、一般に慣用される各種の手段のいずれをも採用することができ、その例としては、例えば. 吸着クロマトグラフィー、プレハ。ラティブ薄層クロマ卜グラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。

尚、本発明の一般式（ 1 ) で表わされる化合物中の一部の化合物には、炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在し、本発明はかかる異性体形態（ラセミ体、 R体及び S体）のすベての化合物を包含する。また、本発明化合物中には一部、シス、トランス異性体構造をとるものも含まれ、本発明は当然に之等の異性体をも包含する本発明医薬製剤は、通常上記有効成分化合物と共に製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。

本発明薬剤の上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素- デンプン、炭酸カノレシゥム、カオリン、結晶セルロース- ゲイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カノレボキシメチゾレセルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチルセノレロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリノレ硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4 級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ一テイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力ンテン等の崩壊剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ一ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。

本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、ェトキシィヒイソステアリノレアノレコ一ル、ポリオキシ化ィソステアリノレアルコール、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

更に、本発明薬剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。

ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン卜ナイト等を使用できる。

本発明薬剤中に含有されるべき一般式（ 1 ) で表わされる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるカ^ 通常医薬製剤中に約 1 〜 7 0重量％程度含有されるものとするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される c 上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 k g 当り約 0 . 5 〜 2 0 m g程度とするのがよく、該製剤は 1 日に 1 〜 4 回に分けて投与することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる ₍ 参考例 1

5 — n — ブチノレー 7 — クロロビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

工程（ 1 )

3 — アミノビラゾーノレ 1 0 0 g と 3 — ォキソヘプタン酸メチルエステル 1 9 0 g のトルエン 1 2 0 m 1 懸濁液を 1 0 0 °Cで 3 時間加熱還流した。冷後、トルエンを減圧留去し、残渣にジェチルエーテルを加え、析出した結曰を濾取し、ジェチルエーテル及びァセトニトリルで順次洗浄して、 5 — n — ブチゾレー 7 — ヒドロキシピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 1 8 4 g を得た。工程（ 2 )

上記工程（ 1 ) で得られた結晶 4 0 g のトルエン 4 0 0 m 1 懸濁液に、ォキシ塩化リン 8 0 m 1 及びトリェチルァミン 4 4 m 1 を加え、 4 時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混合物を酢酸ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで抽出し、有機層を集めた。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル： n 一へキサン = 1 ： 9 ) で精製して、目的化合物の淡黄色油状物 4 1 g を得た。 25

' H - N M R C δ ： p p m ) 〔 C D C 1 J

0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 ) , 1 4 - 1. 5

( 2 H, m ) , 1. 7 — 1. 8 ( 2 H， m ) , 2. 8 3 ( 2 H, t , J = 7. 8 ) ， 6. 6 9 ( 1 H, d , J - 2. 3 ) , 6. 8 6 ( 1 H, s ) ， 8. 1 7 ( 1 H, d J = 2. 3 ) 。

上記と同様にして、下記各化合物を製造した。

( 1 ) 5 - ( 3 — ブテニノレ）一 7 — クロロビラゾロ〔 1，

5 — a 〕ピリミジン

油状物

¹ H - N M R ( <5 p m ) 〔 C D C 1 3 〕

2. 5 - 2. 6 ( 2 H, m ) , 2. 9 — 3. 0

( 2 H， m ) 5. 0 — 5. 1 ( 2 H, m ) , 5. 8 - 6. 0 ( 1 H， m ) , 6. 7 0 ( 1 H, d JJ == 22.. 55 )) , 6. 8 6 ( 1 H, s ) , 8. 1 8

( 1 H, d， J = 2. 5 ) 。

(2) 7 — クロロー 5 —エトキシメチルピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン

油状物

' H - N M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃ 〕

1. 3 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 ) ， 3. 6 5 ( 2 H, q , J = 6. 9 ) , 4. 6 3 ( 2 H, s ) 6. 7 2 ( 1 H, d, J = 2. 5 ) , 7. 2 2 ( 1 H, s ) , 8. 2 0 ( 1 H, d , J = 2. 5 )

(3) 7 — クロ口一 5 — （ 2 — フリノレ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン

融点： 8 4 〜 8 6 °C

(再結晶溶媒：ジクロロメタン一 n —へキサン）

(4) 7 — クロロー 5 — （ 3 — フリノレ）ピラゾ口〔 1， 5 一 a 〕ピリミジン

融点： 1 4 3 〜 1 4 5 °C

(再結晶溶媒：ジクロロメタン一 n —へキサン）

(5) 7 _ クロ口一 5 — ( 2 — チェ二ノレ）ピラゾ口〔 1 , 5 - a ピリミジン

融点： 1 2 0 〜 1 2 2 °C

(再結晶溶媒：ジクロロメタン一 n —へキサン） (6) 7 — クロ口一 5 — ( 3 — チェ二ノレ）ピラゾ口〔 1，

5 — a 〕ピリミジン

融点： 1 2 3 〜 1 2 5 °C

(再結晶溶媒：ジクロロメタン一 n —へキサン） (7) 7 — クロロー 5 —ェチルチオメチノレピラゾ口〔 1 , 5 _ a 〕ピリミジン

油状物

' H - N M R ( ό ： p p m ) L C D C I ₃ ] 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7. 4 ) ， 2. 5 - 2. 6 ( 2 H, q , J = 7. 4 ) , 3. 8 2 ( 2 H, s ) , 6. 7 2 ( 1 H, d, J = 2. 5 ) ,

7. 1 4 ( 1 H, s ) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 2. 5 ) ₀

参考例 2

7 — クロロー 5 — ( 3 — ァセトキシブチル）ピラゾ口 ί 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

工程（ 1 )

3 — アミノビラゾール 0. 9 g及び 2 — メチルー；3 — ォキソ一 1 , 3 — ジォキソラン一 2 — ペンタン酸メチルエステル 1. 9 gを用い、参考例 1 の工程（ 1 ) と同様にして、 7 — ヒドロキシー 5 — 〔 2 — ( 2 — メチノレー 1 , 3 — ジォキソラン一 2 — ィノレ）ェチル〕ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 1. 8 5 gを得た。

工程（ 2 )

上記工程（ 1 ) で得られた化合物 2 2 gを酢酸 -水 ( 4 ： 1 ) 5 0 0 m 1 に溶解し、 5 0 °Cで 3 日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留する酢酸 -水をベンゼンと共沸留去し、残渣をエタノール— n —へキサンで再結晶して、 7 — ヒドロキシー 5 — （ 3 — ォキソプチル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 1 1 g を得た。

工程（ 3 )

工程（ 2 ) で得られた化合物 5 . 7 g をメタノール 1 2 0 m 1 に溶かし、氷冷下、水素化硼素ナトリウム 0 . 5 3 g を加え、 0 °Cで 2 時間攪拌した。反応終了後、希塩酸を滴下して酸性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール一 n - へキサンより再結晶して、 7 — ヒドロキシ — 5 — ( 3 - ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 4 . 1 6 g を得た。

工程（ 4 )

工程（ 3 ) で得られた結晶 4 . 1 6 g を無水酢酸 4 0 m 1 及びピリジン 4 0 m 1 に溶かし、室温で 3 0 分間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をメタノール - ジェチルェ一テルより再結晶して、 5 — （ 3 — ァセトキシブチル）一 7 — ヒドロキシピラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 4 . 2 g を得た。

工程（ 5 )

工程（ 4 ) で得られた化合物を、参考例 1 の工程（ 2 ) と同様にして処理して、目的化合物を淡黄色油状物として得た。 ^! H - N M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃ 〕

1. 3 0 ( 3 H, t , J = 6. 4 ) , 2. 0 3

( 3 H, s ) , 2. 0 - 2. 1 ( 2 H， m ) ,

2. 8 — 2. 9 ( 2 H, m ) , 5. 0 - 5. 1

( 1 H, m ) , 6. 7 0 ( 1 H, d， J = 2. 0 ) , 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 1 8 ( 1 H， d, J = 2. 0 ) _o

実施例 1

5 — （ 3 —ブテニル）一 7 — ( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1. 5 — a 〕ピリミジンの製造

4 — ( ヒドロキシメチノレ）ピリジン 1. 6 gの D M F 1 0 m l 溶液に 6 0 %水素化ナトリウム 0. 5 5 gを氷冷下に加え、 0 °Cで 3 0 分間攪拌後、得られた液中に 5 一（ 3 — ブテニノレ）一 7 — クロロビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン 2. 6 gの D M F溶液 2. 5 m l を氷冷下に滴下し、同温度で更に 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗後、ジェチルエーテルで洗浄し、酢酸ェチル— n —へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 1 · 5 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

上記実施例 1 と同様にして、以下の各化合物を製造することができる。 * 5 - ( 3 — ブテニノレ） — Ί — ( 3 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニル） _ 7 — ( 2 _ ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニノレ）一 7 _ ( 5 — メチノレビラジン一

2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 — （ 3 — ブテニル） — 7 — ( 3 , 4 , 5 — トリメ卜キシベンジルォキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニル）一 7 — ベンジルォキシピラゾロ

[ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニル）一 7 — （ 4 — メチノレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 — （ 3 — ブテニノレ）一 7 — フエノキシピラゾ口 [ 1，

5 - a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニノレ）一 7 — ( 4 — クロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニノレ）一 7 — （ 3 — クロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニノレ）一 7 — （ 2 — クロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン * 5 - ( 3 — ブテニノレ）一 7 — ( 2 , 4 — ジクロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニル）一 7 — （ 4 一クロ口ペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 — （ 3 — ブテニノレ）一 7 — ( 4 — メトキシベンジルォキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ブテニル）一 7 — ( 4， 6 — ジメチルピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチル）一 7 — （ 3 — ピリジルメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチル）一 7 — （ 2 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 — （ 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — （ 5 — メチノレビラジン一 2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — （ 3 , 4 , 5 — トリメトキシベンジルォキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチル）一 7 — ペンジノレオキシピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチル）一 7 — （ 4 — メチゾレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチル）一 7 — フエノキシビラゾロ [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* δ - ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — ( 4 — クロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — ( 3 — クロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — （ 2 — クロロフエノキシ）ビラゾロ [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — （ 2， 4 ージクロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — （ 4 一クロ口べンジルォキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチル） — 7 — ( 4 — メトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — ( 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — エトキシメチノレー 7 — （ 3 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 — エトキシメチノレー 7 — ( 5 — メチノレビラジン一 2 — ィゾレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン * 5 — ェ卜キシメチノレ一 7 — （ 3， 4 , 5 — トリメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 — ペンジノレオキシ一 5 — ェトキシメチルビラゾロ

[ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — エトキシメチノレ一 7 — （ 4 ーメチノレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — エトキシメチノレー 7 — フエノキシピラゾ口 [ 1 , 5 - a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 — クロロフエノキシ）一 5 — エトキシメチルピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 3 — クロロフエノキシ）一 5 — エトキシメチノレピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 2 — クロロフエノキシ）一 5 — エトキシメチルピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 2， 4 — ジクロロフエノキシ）一 5 — エトキシメチノレピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 — クロ口ペンジノレオキシ）一 5 — エトキシメチノレビラゾロ [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 _ エトキシメチノレー 7 — （ 4 — メトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — エトキシメチノレー 7 — ( 4 , 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 ， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチノレチオメチノレー 7 — （ 3 — ピリジルメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチルチオメチノレー 7 — （ 2 — ピリジノレメ卜キシ）ピラゾ口 [ 1 ， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチノレチオメチノレー 7 — ( 5 — メチノレビラジン一

2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 ， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチノレチオメチノレー 7 — （ 3 , 4 , 5 — 卜リメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 — ベンジルォキシー 5 — ェチルチオメチルピラゾ口

[ 1 , 5 _ a ] ピリミジン

* 5 — ェチノレチオメチノレー 7 — （ 4 — メチノレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 ， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチルチオメチノレー 7 _ フエノキシピラゾ口 [ 1 ,

5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 ークロロフエノキシ）一 5 — ェチルチオメチノレピラゾ口 [ 1 ， 5 — a ] ピリジン

* 7 - ( 3 — クロロフエノキシ） 5 — ェチルチオメチノレピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリジン * 7 - ( 2 — クロロフエノキシ） — 5 — ェチルチオメチノレピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 2 , 4 ージクロロフエノキシ） — 5 — ェチルチオメチノレビラゾロ [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 一クロ口べンジノレオキシ）一 5 — ェチノレチォメチルピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチノレチオメチル一 7 — ( 4 — メトキシベンジルォキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ェチノレチオメチノレ一 7 — ( 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 2 — フリノレ）一 7 — ( 5 — メチノレビラジン一 2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — フリノレ）一 7 — ( 5 — メチノレビラジン一 2 一イノレメ卜キシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 5 — メチノレビラジン一 2 _ イノレメトキシ）一 5 — ( 2 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 5 — メチノレビラジン一 2 — ィルメトキシ） 5 — ( 3 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリジン

* 5 ( 2 — フリノレ）一 7 ( 4 , 6 — ジメチノレピリジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — フリノレ）一 7 — （ 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ） — 5 — （ 2 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 — （ 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）一 5 — ( 3 — チェニル）ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリミジン

実施例 2 〜実施例 1 8

実施例 1 と同様にして第 1 表に示す各化合物を得た。得られた各化合物の構造及び融点を第 1 表に併記する。実施例 1 9

5 — ( 3 — ヒドロキシブチル）一 7 — ( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

4 — ( ヒドロキシメチノレ）ピリジン 3 4 0 m g、 5 — ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 7 — クロロビラゾロ〔 1， 5 - a ] ピリミジン 2 8 0 m g 及び 6 0 %水素化ナトリゥ厶 1 0 5 m g を用い、また溶媒として D M F を用いて、実施例 1 と同様にして、目的化合物の無色結晶 5 0 m g を得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。上記実施例 1 9 と同様にして、以下の各化合物を製造することができる。

* 5 - ( 3 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — ( 3 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ヒドロキシブチノレ）一 7 _ ( 2 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ヒドロキシプチノレ）一 7 — （ 5 — メチノレビラジン一 2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — ( 3 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — （ 3 , 4 , 5 - トリメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 — ペンジノレオキシー 5 - ( 3 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — ( 4 — メチノレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* δ - ( 3 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — フエノキシビラゾロ [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 — ( 4 — クロロフエノキシ）一 5 — ( 3 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 3 — クロロフエノキシ）一 5 — ( 3 — ヒドロキシブチル）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 2 — クロロフエノキシ）一 5 — （ 3 — ヒドロキシブチル）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 2， 4 ージクロロフエノキシ）一 5 — ( 3 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 — クロ口ペンジノレオキシ）一 5 — （ 3 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 3 — ヒドロキシプチノレ）一 7 — ( 4 — メトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン * 5 — （ 3 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — ( 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 - a ] ピリミジン

実施例 2 0

4 — 〔 5 — （ 3 — ブテニノレ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン一 7 — イノレオキシメチゾレ〕ピリジン一 1 ーォキシドの製造

5 — ( 3 — ブテニノレ）一 7 — （ 4 一ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン（実施例 1 の化合物）

5 O O m g のジクロロメタン 5 πη 1 溶液に、 7 0 % m - クロ口過安息香酸 6 6 0 m g を加え、 0 °Cで 1 時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を集め、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液… クロロホノレム：メタノーノレ =

1 0 ： 1 ) で精製した後、酢酸ェチルー n — へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 1 1 0 m g を得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

上記実施例 2 0 と同様にして、以下の各化合物を製造することができる。

* 4 一 [ 5 — （ 3 — ァセトキシブチル）ピラゾ口 [ 1 , δ - a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジンー 1 — ォキシド

* 4 - [ 5 - (エトキンメチノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 一ォキシド

* 2 — [ 5 — (ェトキシメチノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン一 7 _ イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 一ォキシド

* 4 - [ 5 — （ 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン一 7 — ィルォキシメチノレ ] ピリジン一 1 ーォキシド

* 3 - [ 5 — 〔 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1 ， 5 — a ] ピリミジン一 7 — ィルォキシメチノレ ] ピリジン一 1 — ォキシド

* 2 — [ 5 — （ 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 一才キシド

* 4 一 [ 5 — （ 3 — フリル）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 — ォキシド

* 4 一 [ 5 — ( 2 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 一ォキシド

* 4 — [ 5 — （ 3 — チェニル）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 一ォキシド

実施例 2 1

3 — ブロモ一 5 — ( 3 — ブテニノレ）一 7 — （ 4 一ピリジルメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

5 — （ 3 — ブテニノレ）一 7 — （ 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン（実施例 1 の化合物） 5 0 0 m g をジメトキシェタン — 水（ 3 ： 1 ) 混合溶媒 1 0 m l に溶力、し、 0 °C に冷却してこれに N B S 3 8 0 m g を加え、 0 °Cで 1 時間攪拌した。その後、更に室温で 1 時間攪拌し、反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン一 n — へキサンより再結晶して- 目的化合物の無色結晶 4 4 0 m g を得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

更に、上記実施例 2 1 と同様にして、以下の各化合物を製造することができる。

* 5 - ( 3 — ァセトキシブチノレ）一 3 _ ブロモ — 7 _

( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ一 5 — ブチノレー 7 — ( 5 — メチノレビラジン — 2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 _ ブロモ一 5 — エトキシメチル一 7 — ( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 _ ェ卜キシメチノレ一 7 — （ 2 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ一 5 — ( 2 — フリノレ） _ 7 — ( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — ( 2 — フリノレ） _ 7 — ( 3 — ピリジルメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — （ 2 — フリノレ）一 7 — ( 2 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — ( 2 — フリノレ）一 7 — （ 3， 4 , δ 4 2

— トリメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 — ペンジノレオキシ一 3 — ブロモー 5 — ( 2 — フリル）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — （ 2 — フリノレ）一 7 — ( 4 — メチノレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — （ 2 — フリノレ）一 7 — フエノキシピラゾロ [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ — 7 — （ 4 ークロロフエノキシ）一 5 - ( 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ一 5 — ( 3 — フリノレ）一 7 — （ 4 一ピリジルメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ一 7 — ( 4 — ピリジノレメトキシ）一 5 —

( 2 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン * 3 — ブロモー 7 — ( 4 — ピリジルメ卜キシ）一 5 —

( 3 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン * 3 — ブロモー 7 — ( 4 — クロ口ペンジノレオキシ）一 5 - ( 2 — フリノレピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 7 — （ 4 ーメトキシペンジノレオキシ）一 5 — （ 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — （ 3 — ヒドロキシブチル）一 7 — ( 4 一ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピジン

* 4 一 [ 3 — ブロモ一 5 — （ 3 — ブテニノレ）ピラゾ口

[ 1 , 5 - a ] ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ ] ピリジン一 1 ーォキシド

* 3 — ブロモー 5 — ( 4 — ヒドロキシプチノレ）一 7 —

( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピジン

* 3 — ブロモー 7 — ( 2 — クロロフエノキシ）一 5 — ( 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ — 7 — ( 3 — クロロフエノキシ） _ 5 — ( 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 7 — ( 2 , 4 — ジクロロフエノキシ）一

5 — ( 2 — フリノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモ一 5 — ( 2 — フリノレ）一 7 — ( 4， 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — ィゾレオキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 7 — （ 4 — クロロフエノキシ）一 5 — ( 2 — チェ二ノレ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 3 — ブロモー 5 — ェチノレチオメチノレー 7 — ( 4 — ピリジノレメ卜キシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン実施例 2 2

5 - ( 4 — ヒドロキシプチノレ）一 7 — （ 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

5 — （ 3 — ブテニル）一 7 — （ 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン（実施例 1 の化合物） 3 0 0 m g を無水 T H F 3. O m l に溶力、し、アルゴン気流下、 9 一 B B Nの T H F 溶液（ 0. 5 M ) 4. 3 m 1 を 0 °Cで滴下し、 0 てで 1 時間攪拌した。更に、室温で 1 時間攪拌し、反応溶液に水 0. 5 m 1 及び 3 M水酸化ナトリウム水溶液 0. 6 m 1 を順次加えて、室温で 1 時間攪拌し、最後に 3 0 %過酸化水素水 0. 6 m 1 を加えて室温で 1 時間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで抽出し、有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液… クロロホノレム：メタノーノレ = 2 0 ： 1 ) で精製した後、クロロホルム -酢酸ェチルより再結晶して、目的化合物の無色結晶 7 0 m g を得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

上記実施例 2 2 と同様にして、本発明化合物中の R ' が低級アルケニル基（ 3 - ブテニル基）である化合物を用いて、以下の各化合物を製造することができる。 * 5 - ( 4 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — （ 3 — ピリジルメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 4 — ヒドロキシプチノレ）一 7 — ( 2 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 4 — ヒドロキシブチノレ） _ 7 — （ 5 — メチノレビラジン一 2 — イノレメトキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 — （ 4 — ヒドロキシプチノレ）一 7 — ( 3 , 4， 5 — トリメトキシベンジルォキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 — ベンジルォキシ一 5 — （ 4 — ヒドロキシブチル）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 4 ーヒドロキシブチノレ）一 7 — ( 4 — メチノレフエノキシ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 4 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — フエノキシビラゾロ [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 — クロロフエノキシ）一 5 — ( 4 — ヒドロキシブチル）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 3 — クロ口フエノキシ）一 5 — （ 4 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 2 — クロロフエノキシ）一 5 — （ 4 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン * 7 - ( 2， 4 — ジクロロフエノキシ）一 5 — （ 4 ーヒドロキシブチノレ）ビラゾロ [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 7 - ( 4 — クロ口ペンジノレオキシ）一 5 — ( 4 — ヒド口キシブチル）ピラゾ口 [ 1， 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 4 ーヒドロキシブチノレ） — 7 — ( 4 ーメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a ] ピリミジン

* 5 - ( 4 — ヒドロキシブチノレ）一 7 — （ 4 , 6 — ジメチノレピリミジン一 2 — イノレオキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5 - a ] ピリミジン

実施例 2 3 〜実施例 2 8

実施例 1 と同様にして第 1 表に示す各化合物を得た。得られた各化合物の構造及び融点を第 1 表に併記する。

1

M ：ェチル基、 n— B u ： n—ブチル基、 P

c ：ァセチル基

1 表（続き）

第 1 表（続き）

施

^ΐ α Rl R2 R3 A 融点 C;

(再結晶溶

23 Η 132〜134

0' -C1 (ジェチルエーテル一 η

24 Η 112〜114

0 C1 (シ'ェチルエーテル一 _n一へキサン）

25 H 150〜152

(ジェチルエーテル一 n一へキサン）

Me

26 n-Bu H 68〜70

Me S単 S単s単雙： I口ロ (n—へキサン）

27 H 116〜118

(シ'ェチルエーテル一 n—へキサン）

28 EtSCH₀- H CHつ 107〜109

(酢酸ェチル—n—へキサン)

薬理試験例 1

6週齢ウィスター系雄性ラット 1 群 7 匹を用い、まず各ラッ卜の左後肢足踱の疼痛閾値を圧刺激镇痛効果測定装置（ュニコム社製）を用いて、ランダール . セリット法 [ Randal 1, L.0. and Sellitto, J. J. , Arch. Int. Pharm acodyn. , 111, 409 ( 1957 )] に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。上記前値の測定 1 時間後に、 2 0 % イースト懸濁液を各ラッ卜の左後肢踱皮下に 0. 1 m I ずつ注射し、実験群には、更に本発明化合物の 5 %ァラビァゴ厶懸濁液を、対照群には 5 Q/6ァラビァゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれイースト注射直後に、 1 0 m 1 Z k g の割合で、経口投与した。次に、イースト注射より 1 時間毎に、各群ラットの左後肢足跛の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率 ( % ) を、次式に従って算出した。

〔 a ( 群平棚) 〕

疼 i回復率 ( % ) = X 100

〔 mi - ( mm 〕得られた結果（最大の回復率）を下記第 2 表に示す, 第 2 表

；例 No. 回復率 ( % ) 1投与量 (mg/kg) 1測定時（hr後) ！

1 6 5. 3 ' 1 0 ； 4

4 6 9. 3 ί 3 1

9 7 5. 4 1 3 3

1 3 1 0 2. 9 4

1 9 4 7. 9 1 3

薬理試験例 2

6 週齢ウィスター系雄性ラット 1 群 7 匹を用い、まず各ラッ卜の左後肢足躕の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効 ¾測定 96/32394 ]t'CT/JP 6/009S5

51

装置（ュニコム社製）を用いて、ランダール . セリット法〔 Randal 1，し.0. and Sellitto, J. J. , Arch. Int. Pharm acodyn. , 111, 409 ( 1957 )] に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。

上記前値の測定 1 時間後に、実験群には、更に本発明化合物の 5 %アラビアゴム懸濁液を、対照群には 5 %ァラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ 1 0 m l / k g の割合で、投与量力 l m g Z k g となるように経口投与し、更にその 1 時間後にサブスタンス P の生理食塩水溶液（ 2 5 n g Z 0. 1 m l ) を、各ラッ卜の左後肢足踱皮下に注射した。

次にサブスタンス P 注射の所定時間後に、各群ラッ卜の左後肢足跛の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。

各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率 ( % ) を次式に従って算出した。

〔 i%mmi - (mm 〕

疼痛直回 ( % = X 100

〔 m i) - c m 〕

得られた結果（最大の回復率）を下記第 3 表に示す。 3

次に、本発明鎮痛剤の調製例を製剤例として挙げる。製剤例 1 錠剤の調整

実施例 1 で得た化合物のそれぞれ 5 m g を含有する経口使用のための 1 0 0 0 錠を次の処方により調整した。実施例 1 で得た本発明化合物 5 g 乳糖（日本薬局方） 5 0 g コーンスターチ（日本薬局方） 2 5 g 結晶セルロース（日本薬局方） 2 5 g メチルセルロース（日本薬局方） 1 . 5 g ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） 1 即ち、実施例 1 で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチルセルロースの 5 %水溶液で顆粒化し、 2 0 0 メッシュの篩に通して注意深く乾燥した。乾燥した顆粒を 2 0 0 メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシゥムと混合して錠剤にプレス成形した。

製剤例 2 カプセル剤の調整

実施例 9 で得た化合物のそれぞれ 1 0 m g を含有する経口使用のための 1 0 0 0 個の 2 片硬質ゼラチンカプセルを次の処方により調整した。

実施例 9 で得た本発明化合物 1 0 g 乳糖（日本薬局方） 8 0 g 澱粉（日本薬局方） 3 0 g 滑石（日本薬局方） 5 g ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） 1 即ち、ヒ記各成分を細かく粉末にし、均な混合物となるように充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用カプセルに充填した。

産業上の利用可能性

本発明に係わるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体は、強い鎮痛作用を有し、鎮痛剤として有用である ₍

Claims

請求の範

一般式

0 - A - R 2

R 3

〔式中、 R ¹ は低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、フリル基又はチェニル基を、 R ² はピリジル基、 1 —ォキシドピリジル基、低級アルキル基で置換されたピラジ二ル基、低級アルキル基で置換されたピリミジニル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基を、 R ³ は水素原子又はハロゲン原子を、 A は単結合又は低級アルキレン基を、それぞれ示す。但し、 R ¹ が低級アルキル基の場合、 R ² は低級アルキル基で置換されたビラジニル基又は低級アルキル基で置換されたピリミジニル基であるものとする。〕

で表わされるピラゾ口〔 1 . 5 — a 〕ピリミジン誘導体。

請求項 1 に記載の一般式中、 R ¹ が低級アルキル基で且つ R ² が低級アルキル基で置換されたピラジ二ル基又は低級アルキル基で置換されたピリミジニル基である化合物、 R ¹ がフリル基で且つ R ² が置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基である化合物及び R ² がピリジル基又は 1 - ォキシドピリジル基で且つ Aが低級アルキレン基である化合物から選ばれるピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体。

R ¹ が低級アルケニル基、 R ² がピリジル基又は 1 一才キシドピリジル基、 R ³ が水素原子且つ Aが低級アルキレン基である化合物及び R ¹ がフリル基、 R ² が置換基として低級アルコキシ基の 1 〜 3 個を有するフエニル基、 R ³ が水素原子且つ Aが低級アルキレン基である化合物から選ばれる請求項 2 に記載のピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体。

. R ¹ 力、' 3 — ブテニル基又は 2 — フリノレ基、 A力メチレン基である請求項 3 に記載のピラゾ口〔 1 , 5 — a J ピリミジン誘導体。

, 5 — ( 3 — ブテニル）一 7 — （ 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン、 4 一〔 5 一（ 3 — ブテニル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン一 7 — イノレオキシメチノレ〕ピリジン一 1 一才キシド及び 5 — ( 2 — フリノレ）ー 7 — ( 3 , 4， 5 — トリメトキシペンジノレオキシ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジンから選ばれる請求項 4 に記載のピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体。

請求項 1 〜 5 のいずれかに記載のピラゾ口〔 1 ,

5 - a 〕ピリミジン誘導体の有効量を、製剤担体と共に含有することを特徴とする鎮痛剤。

請求項 1 に記載のピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体の有効量を患者に投与することを特徴とする鎮痛方法。