WO1996032383A1 - Derives de l'acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives - Google Patents

Description

明 細 書 酢酸アミ ド誘導体、 その製法及びそれを含有する医薬組成物 技術分野

本発明は、 末梢型べンゾジァゼピン受容体に選択的に作用する新規な酢酸アミ ド誘導体、 更に詳しくは 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルアミ ノ部分又は 2— フヱニル— 4一ピリミジニルォキシ部分を有する酢酸アミ ド誘導体、 その製造方 法及びそれを含有する医薬組成物に関する。

背景技術

ヒトを含む哺乳類の中枢神経系には、 3つのべンゾジァゼピン （以下、 「B Z」 と略記することもある） 認識部位があり、 それぞれ 「中枢型 （_{ω ι}， ω₂ ) 」 及び

「末梢型 （ω₃) 」 ベンゾジァゼピン受容体と称されている （以下、 それぞれ

「82 "_|受容体」 、 「ΒΖ ω₂受容体」 及び 「Β Ζ _ω3受容体」 と称することも ある） 。 このうち末梢型 ΒΖ受容体は、 末梢の組織や器官では偏在的な分布 （腎 臓、 肝臓、 心臓等） を示し、 特に、 副腎や睾丸等の内分泌系臓器や肥満細胞、 リ ンパ球、 マクロファージ、 血小板等の生体炎症免疫機構に深く関わる細胞に高密 度に存在することから、 最近、 その生理的役割への関心が高まっている。 一方、 脳ではグリア細胞のミ トコンドリア膜に多く存在し、 コレステロールのミ トコン ドリア膜内への取り込みに関与し、 プレグネノロンを経てニューロステロイ ドと 称されるァロブレグナノロンやァロテトラヒドロデオキシコルチコステロン

(THDOC) 等への生合成経路に影響を与えると考えられている。 従って、 末 梢型 ΒΖ受容体を刺激すると、 脳内でのニューロステロイ ドの生成が促進され、 ァーァミノ酪酸 Α受容体 （以下、 「GABA_A受容体」 と略記することもある） に 存在するニューロステロイ ドに特異な認識部位への結合機構を介して C 1 イオン チャネル開口過程に影 Φを与えると考えられている 〔Romeo, E. ら， J. Pharmacol. Exp. Ther.， I^L 971-978 (1992)参照〕 。

非 BZ骨格を有し、 末梢型 B Z受容体に対して選択的に親和性を示す化合物 は、 特開昭 58 - 20 1 756号公報 （=EP— A— 94 27 1) で報告されて 以来、 種々の化合物が特許出願等の多くの文献に相当数報告されている。 しか し、 医薬品として実用化されている化合物はない。

非 BZ骨格を有し、 末梢型 B Z受容体に対して選択的親和性を示す化合物とし ては、 上記の他に例えば、 特開昭 6 2— 5 946号公報及び特開平 2— 320 5 8号公報に記載されている化合物が知られている。

特開昭 62— 5946号公報 （=E P— A— 20 53 7 5, U S P 4 788 1 99) には、 下記式で表されるアミ ド類が末梢型 B Z受容体類と結合し、 抗不安 剤、 鎮痙剤及び抗狭心症剤、 並びに免疫欠損症状の治療薬として有用であると記 載されている。

〔式中、 Aは窒素原子又は =CH—を示し、

Bは窒素原子又は = C H—を示し、

V及び Wは、 同一であってもまたは異なっていてもよく、 水素、 ハロゲン、 それ ぞれ炭素数が 1〜 3のアルキルもしくはアルコキシ等であり、 Zは Bに関してォ ルトまたはパラ位置で結合されており、 そしてフエニル、 チェニル、 ピリジルを 示すか、 またはハロゲン、 それぞれ炭素数が 1〜4のアルキルおよびアルコキ シ、 トリフルォロメチル並びに二トロから選択される 1個もしくは 2個の置換基 により置換されたフエニルを示し、 小

鎖一 X— (CH₂) _n— (CHR) m—CONRi R₂は Bに関してオルトまたはパ ラ位置で結合されており、

Rは水素または炭素数が 1〜 3のアルキルを示し、

および R₂は、 同一であってもまたは異なっていてもよく、 それぞれ炭素数が 1〜 6の線状もしくは分枝鎖状のアルキル、 炭素数が 3〜 6のシクロアルキル、 フエニル、 それぞれアルキル基の炭素数が 1〜3でありそしてシクロアルキルの 炭素数が 3〜 6であるフエニルアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、 また は二重結合が窒素原子に関して 1 , 2—位置に置かれていない炭素数が 3〜 6ァ ルケニルを示し、

Riおよび R₂は、 それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリンまたはチオモルホリン環を形成することもでき、

Xは一 CHR₃—、 一 NR₄—、 -SO-. — S0₂—， 酸素または硫黄を示し、

R 3は水素原子または炭素数が 1〜 3のアルキルを示し、

R4は炭素数が 1〜3のアルキルを示し、

mは 0または 1であり、 そして

nは 0、 1または 2であり、

但し条件として、 Xがー SO—、 一 S0₂—または一 NR₄—を示す時には、 m + nの合計は少なくとも 1に等しく、 そして Aおよび Bがそれぞれ窒素原子を示し そして Zが Bに関してパラ位置にある時には、 Xは一CHR₃—ではなく、 そし て、 八が=〇11一を示し、 Bが窒素を示し、 Zが Bに関してオルト位置にあり、 Xが酸素を示し、 そして Rが水素を示す時には、 m+nの合計は 1以外であり、 しかも 2—フエニル一 4ーキノリルー N, N—ジメチルカルバメ一 トを除外す る。 〕

特開平 2— 3 2058号公報 （=E P— A— 3 4 6208, U S P— 5026 7 1 1) には、 下記式で表される 4一アミノ一3—カルボキシキノリン類がイン ビト口およびィンビボで末梢型 B Z受容体に衬し親和性を有し、 ヒトの心臓血管 疾患の防止および治療、 または抗アレルギー薬として、 および感染症状の予防も しくは治療、 または不安症状の治療に使用できると記載されている。

〔式中、 および R₂はそれぞれ水素、 d— C₆のアルキル、 もしくは C₂— C₆のアルケニル、 フエニルもしくはベンジルから選ばれる力、、 または R,および R2は、 それらが結合している窒素原子とともに、 C₄一 C₈の飽和異項環を形成 し、

R3は水素、 Ci—C₆のアルキル、 フエニルまたは C₇一 C₉のフエニルアルキル から選ばれ、

R4は水素、 または —C₄のアルキルから選ばれ、 R₅および R₆は、 それぞ れ、 水素もしくはハロゲン、 d—C₃のアルキルもしくはアルコキシ、 ニトロも しくはトリフルォロメチルから選ばれる力、、 または一体となりメチレンジォキシ 基を形成し、

Zは 0R₇ 〔式中 R7は水素または 一 C₆のアルキルから選ばれる〕 ； NR₈ R₉ 〔式中、 R₈および R₉はそれぞれ、 水素、 d—C^のアルキル、 フエニルもしく はべンジルから選ばれる〕 ； — C₄のアルキル ；ベンジル；異項原子を有し、 または有さない C₄— C₆のァリールである。 Rioは水素、 一 C₄のアルキルまたはフエニル （ただし、 Zがべンジルまたは ァリールでないとき、 R₃は Hでない。 フエニル基およびベンジル基はハロゲン、 d—Csのアルコキシ、 アルキルもしくはチォアルキル、 ニトロ、 トリフルォロ メチルもしくはヒ ドロキシで置換されていてもよ く、 ここでアルキルおよびアル コキシは直鎖、 分枝、 環状である） 。

nは 0、 1、 または 2、 pは 0または 1、 および記号 A、 B、 C, Dの 1個は N であり、 その他は CH、 または A、 B、 C、 Dがそれぞれ C Hを表す。 〕

—方、 2—フエ二ルー 4—ピリミジニルァミノ部分を有する酢酸アミ ド誘導体 はいくつか知られている。 例えば、 米国特許第 3 6 3 1 0 3 6号明細書には、 2 一 （5—シァノ一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミ ノ） ァセトアミ ドに代表 される化合物が 5—ァミ ノ一 2 , 6—ジ置換— 7 H—ピロ口 〔2 , 3 - d] ピリ ミジン類の合成中間体として、 また、 米国特許第 3 6 3 1 0 4 5号明細書には 2 - ( 5—シァノ一 6—メチルァミ ノ一 2—フエニル一 4 一ピリ ミジニルァミ ノ） ァセトアミ ドに代表される化合物が 4 , 5—ジァミ ノ— 7 H—ピロ口 〔2， 3 - d) ピリ ミジン類の合成中間体として記載されているだけであり、 それらの化合 物の薬理作用については全く報告されていない。

また、 Pharmazie，4 537-538 (1988)には、 2— ( 5—ァセチル一 6—メチル一 2 一フエ二ルー 4一ピリ ミジニルチオ） 一 N— (4—クロ口フエニル） ァセトアミ ド及び 2 - ( 5—ァセチル一 6—メチル一 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルチ ォ） 一 N— （4一メチルフエニル） ァセトアミ ドに代表されるいくつかの化合物 力、'、 チエノ 〔2 , 3 - d] ピリ ミジン誘導体の合成中間体として記載されてい る。 該文献には、 さらに、 2— ( 5—ァセチル一 6—メチルー 2—フエ二ルー 4 一ピリ ミジニルチオ） 一 N— (4—クロ口フエニル） ァセトアミ ドは Sad/us subtilisに衬して抗菌作用を示すと記載されている。 発明の開示

本発明者らは、 Β Ζ ω ₃受容体に選択的かつ強力に作用する化合物を得るべく鋭 意研究を重ねた結果、 後記式 （I) で表される酢酸アミ ド誘導体がこの目的に合致 することを見出し、 本発明を完成した。

本発明は、 Β Ζ ω ₃受容体に選択的かつ強力に作用する新規な酢酸アミ ド誘導 体、 更に詳しくは 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルアミ ノ部分又は 2—フエニル — 4—ピリミジニルォキシ部分を有する酢酸ァミ ド誘導体を提供することを目的 とする。 殊に本発明は、 抗不安作用を有する有用な化合物、 及び免疫疾患の治療 に有用な化合物を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物の製造 方法を提供することを目的とする。 さらに、 本発明は、 該化合物を含有する医薬 組成物を提供することを目的とする。 これらの目的及び他の目的及び利点は、 当 業者にとつて以下に示す記載から明らかであろう。

本発明によれば、 下記式 （I) で表される酢酸アミ ド誘導体及びその生理的に許 容される酸付加塩 （以下、 「本発明の化合物」 と称することもある） 、 その製造 方法、 並びにそれを含有する医薬組成物か'提供される。

〔式中、 Xは一 0—又は一 N R₄—を意味し、

は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロアルキル （低級） アルキル基を意味し、

R ₂は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フヱニル基又は非 置換もしくは置換フエニル （低級） アルキル基を意味する力、、 或いは R,及び R₂ は隣接する窒素原子と一緒になって下記式で表される基を形成し、

— N A

R_b

(式中、 Aは単結合、 — CH₂—、 — 0—又は— NH—を意味し、 R_a及び R_bは 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 或いは A力⁵'単結合 で、 R_a及び R_bがそれぞれ 2位及び 3位に位置するとき、 2位及び 3位の炭素原 子と R_a及び R_bが一緒になつてフヱニル環を形成してもよい。 ）

R₃は水素原子、 低級アルキル基又はヒドロキシ （低級） アルキル基を意味し、 R₄は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 或いは R₃及び R₄はそれらが 結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になってピロリジン、 ピぺリジン又は 2 , 3—ジヒドロー 1 H—インドール環を形成し、

R₅は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキ ル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ （低級） アルキル基、 ァシルォキシ

(低級） アルキル基、 低級アルコキシ （低級） アルキル基、 トリフルォロメチル 基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァ ミノ基、 ァミノ （低級） アルキル基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくは ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ （低級） アルキル基又は保護されたカルボキシ （低級） アルキル基を 意味し、

R₆は水素原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基又は非置換もしくは置換 フエ二ル基を意味する力、、 或いは R₅及び R₆は一緒になつて一 （CH₂)_n— (ここ において、 nは 3 , 4 , 5又は 6を意味する） を形成し、

R₇は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミ ノ基、 シァノ基又はニトロ基を意味し、

R₈は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す る。 〕

式 （I) で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩とは、 酸付加塩を形成 し得る:こ十分な塩基度を有する場合の式 （I) の化合物の生理的に許容される酸付 加塩を意味し、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン 酸塩等の無機酸塩及びマレイン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 酒 石酸塩、 乳酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 式 （I) で表される化合物及びその酸付加塩は水和物及び 又は溶媒和物の形で存 在することもあるので、 これらの水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に包含さ れる。

式 （I) の化合物は、 場合により 1個以上の不斉炭素原子を有し、 また幾何異性 を生ずることがある。 従って、 式 （I) の化合物は、 場合により 2種以上の立体異 性体の形で存在し得る。 これらの立体異性体、 その混合物及びラセミ体は本発明 の化合物に包含される。

本明細害における用語を以下に説明する。

低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、 特に断らない限り炭素原子数 1 〜 6 のものを意味し、 直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。 「低級アルキル基」 の 具体例と しては、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ ル、 ペンチル、 へキシルが挙げられる。 R ₃、 R₄、 R ₅、 R₆、 R₇及び R ₈の低 級アルキル基としては炭素原子数 1 〜 4のものが好ましい。 「低級アルコキシ 基」 の具体例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシが挙げられ る。 「低級アルケニル基」 とは、 1 — 2位間以外に二重結合を 1個有する炭素原 子数 3〜 6のものを意味し、 例えばァリル、 2 —ブテニルが挙げられる。 「シク 口アルキル基」 とは炭素原子数 3〜 8のものを意味し、 具体例としてはシクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シ クロォクチルが挙げられる。 「シクロアルキル （低級） アルキル基」 とは、 上記 「シクロアルキル基」 が置換している炭素原子数 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えばシクロプロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチルカ？ 挙げられる。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。

「非置換もしくは置換フヱニル基」 とは、 ハロゲン原子、 C i ^ C sアルキル、

C !〜C ₃アルコキシ、 トリフルォロメチル、 ァミ ノ、 モノもしくはジ （（^〜。 ） アルキルァミノ、 シァノ及び二トロから選ばれる 1個又は 2個で置換されていて もよいフエ二ル基を意味し、 例えばフエニル； 2—, 3—又は 4—クロ口フエ二 ル； 2—, 3—又は 4—ブロモフエニル； 2—， 3—又は 4一フルオロフェニ ル； 2， 4 —ジクロロフエニル ； 2， 4一ジブロモフエニル ； 2， 4ージフルォ 口フエニル ； 2—， 3 —又は 4—メチルフエニル ； 2—， 3—又は 4—メ トキシ フエニル； 2—, 3—又は 4 — トリフルォロメチルフエニル ； 2—, 3—又は 4 —ァミノフエニル ； 2—, 3 —又は 4ーメチルァミ ノフエニル ； 2—， 3—又は 4ージメチルァミノフエニル； 2—, 3—又は 4—シァノフエニル； 2—, 3— 又は 4一二トロフエニルが挙げられる。

下記式：

で表される基の具体例としては、 上記 「非置換もしくは置換フエニル基」 の具体 例として列挙したものが含まれる力⁵'、 好適な具体例としては、 フヱニル、 4一又 は 3—クロ口フエニル、 4一又は 3—ブロモフエニル、 4一又は 3—フルォロ フエニル、 4—メ トキシフヱニルを挙げることができる。 「非置換も しくは置換 フエニル （低級） アルキル基」 とは、 上述の 「非置換も しくは置換フエニル基」 で置換されている炭素原子数 1〜4のアルキル基を意味し、 例えばベンジル； 2 ―, 3—又は 4一クロ口ベンジル； 4一ブロモベンジル ； 3—又は 4—フルォロ ベンジル； 4一メチルベンジル； 4—メ トキシベンジル； フエネチル ； 2— ( 4 一クロ口フエニル） ェチルが挙げられる。

「ヒドロキシ （低級） アルキル基」 とは、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素原子 数 1〜 4のアルキル基を意味し、 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェ チル、 3—ヒ ドロキシプロピルが挙げられる。 「非置換も しくは置換ベンジルォ キシ （低級） アルキル基」 とは、 ハロゲン、 C i〜（： ₃アルキル及び C i 〜C ₃アル コキシから選ばれる 1個又は 2個でフエニル部分が置換されていてもよいべンジ ルォキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えばべンジルォキシメチ ル； 2—， 3—又は 4 _クロ口ベンジルォキシメチル； 3—ブロモベンジルォキ シメチル； 4—フルォロベンジルォキシメチル ； 2， 4—又は 3 , 4—ジクロ口 ベンジルォキシメチル ； 4一メチルベンジルォキシメチル ； 2—， 3—又は 4 - メ トキシベンジル才キシメチル ； 2—ベンジルォキシェチルが挙げられる。 「ァ シル基」 とは、 炭素原子数 2〜 4のアルカノィル基又はハロゲン、 C i 〜C ₃アル キルもしくは C ,〜(： ₃アルコキシで置換されていてもよいベンゾィル基を意味 し、 例えばァセチル； プロピオニル ； ベンゾィル ； 2—， 3—又は 4—クロ口べ ンゾィル ； 2—， 3—又は 4一ブロモベンゾィル ； 2—, 3—又は 4—フル才ロ ベンゾィル ； 4—メチルベンゾィル ； 4—メ トキシベンゾィルが挙げられる。 「ァシルォキシ （低級） アルキル基」 とは、 上記 「ァシル基」 から導かれるァシ ルォキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えばァセトキシメチル ； ベ ンゾィルォキシメチル ； 4一クロ口ベンゾィルォキシメチル ； 3—ブロモベンゾ O 96/32383

- 1 1 - ィルォキシメチル ； 4—フルォロベンゾィルォキシメチル ； 2—メチルベンゾィ ルォキシメチル ； 4—メ トキシベンゾィルォキシメチルが挙げられる。 「低級ァ ルコキシ （低級） アルキル基」 とは、 炭素原子数 1 〜 4のアルコキシで置換され た炭素原子 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えばメ トキシメチル、 エトキシメチ ル、 2—メ トキシェチル、 3—メ トキシプロピルが挙げられる。

「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」 とは、 炭素原子数 1 〜 4のアルキル 基が 1個又は 2個置換しているアミノ基を意味し、 例えばメチルァミ ノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミ ノ、 ジプロピルアミ ノ、 ェチルメチルァミノが挙げられる。 「ァシルァミ ノ基」 とは、 上述の 「ァシ ル基」 で置換されたアミ ノ基を意味し、 例えばァセチルァミノ、 プロピオニルァ ミ ノ、 ベンゾィルァミノ、 4—クロ口べンゾィルァミノ、 4一フルォ口べンゾィ ルァミノが挙げられる。 「ァミ ノ （低級） アルキル基」 とは、 ァミ ノ基で置換さ れた炭素原子数 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えばアミノメチル、 2—ァミノ ェチル、 3—ァミノプロピルが挙げられる。 「モノもしくはジ低級アルキルカル バモイル基」 とは、 炭素原子数 1 〜 4のアルキル基 1個又は 2個で置換された力 ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジ ェチルカルバモイル、 ジブ口ピル力ルバモイルが挙げられる。 「保護されたカル ボキシル基」 とは、 加水分解又は加水素分解により脱離し得る保護基、 例えば d

〜(： ₄アルキル基又はハロゲン、 C i 〜(： ₃アルキル及び 〜C₃アルコキシから選 ばれる 1個又は 2個で置換されていてもよいべンジル基で保護されたカルボキシ ル基を意味し、 具体例としてはメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロ ボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 4—クロ 口べンジルォキシカルボニル、 4一フルォロベンジルォキシカルボニル、 4—メ チルベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボ二ルカ⁵'挙げ られる力？、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボ二 ルが好ましい。 「保護されたカルボキシ （低級） アルキル基」 とは、 上記 「保護 されたカルボキシル基」 で置換された炭素原子数 1〜 4のアルキル基を意味し、 例えばメ トキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 ベンジルォキシ カルボニルメチル、 2—ェトキシカルボニルェチルが挙げられる。

本発明の化合物のうちで好適なものは、 式 （I) において R,および R₂が同一ま たは異なってそれぞれ低級アルキル基であるか、 1^カ^?低級アルキル基、 低級アル ケニル基またはシクロアルキル （低級） アルキル基であって、 R₂が非置換もしく は置換フエニル基である力、、 或いは 及び R₂が隣接する窒素原子と一緖こなつ て下記式：

' — Nバ A

(式中、 A' 'は一 CH₂—又は一〇一を意味し、 R_a' 及び R_b' は同一又は 異なって低級アルキル基を意味する）

で表される基を形成し、 R₅が水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ （低級） Ύ ルキル基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基または保護され たカルボキシル基であり、 X、 R₃、 R₆、 R₇及び R₈が前掲に同じものである化 合物及びその生理的に許容.される酸付加塩である。

本発明の化合物のうちで更に好適なものは、 式 （I) において 及び R₂が同一 または異なって、 それぞれメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基ま たはブチル基である力、、 或いは R|がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 ァリル基またはシクロプロピルメチル基で、 R₂がフエニル基 又はハロゲンもしくはメ トキシで置換されたフエニル基であり、 R₃が水素原子で あり、 R₅が水素原子、 メチル基、 ェチル基又はヒドロキシメチル基であって、 R ₆がメチル基又はフエニル基である力、、 或いは R ₅及び R ₆がー緒になって一 ( C H₂ ) ₄ —を形成し、 R₇が水素原子、 ハロゲン原子、 C ! C sアルコキシ 基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基又はニトロ基であり、 R ₈が水素原子であ り、 X及び R ₄力⁵'前掲に同じものである化合物及びその生理的に許容される酸付加 塩 Cめる。

—層好適な化合物は、 式 （I) において Xがー〇—又は— N R₄' —であり、 R i 及び R₂が同一又は異なってェチル基、 プロピル基又はブチル基であるか、 或いは

R iがメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ァリル基またはシクロプロピルメチル基 で、 R₂がフエニル基、 ハロゲノフエニル基又はメ トキシフエニル基であり、 R ₃ が水素原子で、 R₄' 力 ^?水素原子、 メチル基又はェチル基であるか、 或いは R ₃及 び R₄' がそれらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になつてピロリジン又は

2 , 3 —ジヒ ドロー 1 H—イン ドール環を形成し、 R ₇が水素原子、 ハロゲン原 子、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基又はニトロ基であり、 R ₈力⁵ '7_ 素原子であり、 R₅及び R₆が直前に述べたものと同じである化合物及びその生理 的に許容される酸付加塩である。

特に好適な化合物としては、 下記式 （Γ ) 又は （Γ' ) で表される酢酸アミ ド誘 導体及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

(式中、 X， は— 0—又は— NR₄" —を意味し、 R!， 及び R₂， は共にェチル基 又はプロビル基を意味するカヽ 或いは 1^' はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ァリル基またはシクロプロビルメチル基を、 R₂， はフエニル基又は 4—ハロゲノ フエニル基又は 4—メ トキシフヱ二ル基を意味し、 R₃' は水素原子を意味し、 R₄ " は水素原子、 メチル基またはェチル基を意味し、 R₇' は水素原子、 ハロゲン原 子、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基又はニトロ基を意味する。 ） さらに、 上記化合物 （Γ ) において、 X， がー 0_である化合物および X' 力⁵' 一 NH—である化合物が特に好ましい。

(式中、 R₅， は水素原子、 メチル基又はェチル基を意味し、 、 R₂， 、 R₇' は前掲に同じものを意味する。 ）

特に好適な化合物の具体例としては、 例えば次の化合物及びその生理的に許容 される酸付加塩が挙げられる。

2 - 〔 2— (4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルァ ミ ノ〕 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ド、 2— 〔2— (4—クロ口フエニル） _ 5 , 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N, N—ジェチルァセトアミ ド、

2— 〔2— （4一クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド、

N— (4—クロ口フエニル） 一 N—メチル一 2— (5， 6—ジメチル一 2— フエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミノ） ァセトアミ ド、

2 - 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N— (4—フルオロフェニル） 一N—メチルァセトアミ ド、

2 - 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルァ ミ ノ〕 一 N— (4—メ トキシフエ二ル） 一N—メチルァセトアミ ド、

2— (5, 6—ジメチルー 2 _フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N— フエニル一 N—プロピルァセトアミ ド、

2 - 〔2— （4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一N—ェチル一N—フエニルァセトアミ ド、

2— (5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N， N 一ジブ口ピルァセトアミ ド、

2— (2， 6—ジフエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミノ） 一 N， N—ジプロピル ァセトアミ ド、

2 - 〔5, 6—ジメチル一 2— (4— トリフルォロメチルフエニル） 一 4—ピ リ ミジニルァミノ〕 一 N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド、

2— 〔2— （4一アミノフエ二ル） 一 5 , 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニルォ キシ〕 一N—ェチル一N—フエニルァセトアミ ド、

N— （4一クロ口フエニル） 一 N—メチル一 2— (5, 6—ジメチル一 2— フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） ァセトアミ ド、 及び

2 - ( 5 , 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4 _ピリ ミジニルォキシ） 一 N— フエ二ルー N—プロピルァセトアミ ド。

本発明に含まれる化合物の具体例として、 後記実施例の化合物に加えて下記表 1 〜 4で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 なお、 本明細害の表 1 〜 4並びに後記参考例及び実施例において記載の簡略化 のために、 次のような略号を用いることもある。

A c ： ァセチル基

M e ： メチル基

E t ： ェチル基

P r ： プロピル基

i-Pr： ィソプロピル基

B u ： ブチル基

i-Bu： ィソブチル基

シクロプロピルメチル基

CH₂ ] '

P h ： フエニル基

従って、 例えば Ph-4-Clは 4—クロ口フエ二ル基、 Ph-4-Fは 4—フルオロフェニ ル基を表す。

SSSSGiDd

.z.i/9 X3d一 ε8§96 ΟΛλ

本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。

¾法 （3 )

式 （I) において、 Xがー N Rd—である化合物は、 下記式 （H)

〔式中、 Zは脱離原子又は脱離基を意味し、 R ₅₁はヒドロキシ （低級） アルキル 基、 アミノ基、 ァミノ （低級） アルキル基、 カルボキシル基及びカルボキシ （低 級） アルキル基が保護された形に置き換わることを除いて前掲 R ₅で定義したもの と同じものを意味し、 R₆、 R₇及び R ₈は前掲に同じものを意味する〕

で表される化合物と下記式 （ΙΠ)

〔式中、 R₃₁は水素原子、 低級アルキル基又は保護されたヒドロキシ （低級） ァ ルキル基を意味し、 R i、 R ₂及び R₄は前掲に同じものを意味する〕 で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させること により製造することができる。

式 (II)において Zで表される脱離原子又は脱離基とは、 反応条件下に式 (ΙΠ)の化 合物の N H部分の水素原子と共に H Zの形で脱離し得る原子又は基を意味し、 例 えば塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシのよう な低級アルキルスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシのよ うなトリハロゲノメタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシのようなァリールスルホニルォキシ基が挙げられる。 上記式 （II) 及び式 （III)の R₃₁及び R ₅₁で示される保護されたヒ ドロキシ基と は、 加水素分解により脱離し得る保護基で保護されたヒ ドロキシ基を意味し、 例 え tfベンジルォキシ、 4一クロ口ベンジルォキシ、 3—ブロモベンジルォキシ、 4—フルォロベンジルォキシ、 4—メチルベンジルォキシ、 4ーメ トキシベンジ ルォキシが挙げられる。 式 （II) において R ₅₁で示される保護されたァミノ基又は ァミノ部分とは、 加水素分解により脱離し得る保護基で保護されたァミノ基又は ァミノ部分を意味し、 例えばべンジルォキシカルボニルァミノ、 3—も しくは 4 一クロ口べンジルォキシカルボニルァミノ、 4一ブロモベンジルォキシカルボ二 ルァミノ、 4—フルォロベンジルォキシカルボニルァミ ノ、 4—メチルベンジル ォキシカルボニルアミノ、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニルアミノが挙げ られる。 式 （II) において R₅₁で示される保護されたカルボキシル基又はカルボキ シ部分とは、 加水分解又は加水素分解により脱離し得る保護基で保護されたカル ボキシル基又はカルボキシ部分を意味し、 具体例としては前記用語の説明部分で 詳述したものが挙げられる。

式 (Π)で表される化合物と式 (ΙΠ)で表される化合物との反応は、 '常圧又は加圧下 に、 溶媒の不存在下又は適当な溶媒中で行われる。

溶媒の具体例としては、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチ ルェチルケトン、 メチルイソブチルケ トンのようなケトン類、 ジォキサン、 ジグ ライムのようなエーテル類、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノールのよう なアルコール類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドが挙げられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基の具体例とし ては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、 トリェチルァミ ンのような第 三ァミンが挙げられるが、 式 (III)化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度 は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 40〜約 200 で、 好 ましくは約 100で〜約 170 である。

生成物中の R₃₁及びノ又は R ₅₁が保護基を有する場合には、 加水素分解及び 又 は加水分解により脱保護を行うことができる。

本加水素分解は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中でパラジゥ ム炭素、 ラネ一ニッケル等の触媒の存在下、 水素と反応させることにより行われ る。 溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノールのようなアルコール類、 水、 酢酸、 ジォキサン、 テトラヒドロフランが用いられる。 反応温度は通常約 O t：〜 約 80 であり、 常圧又は加圧下に行われる。

本加水分解は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中で酸性又は塩 基性条件下に水と接触することにより行われる。 溶媒としては、 例えばメタノー ル、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ジォキサン、 水又は これらの混液が用いられる。 酸の具体例としては、 塩酸， 硫酸のような鉱酸、 ギ 酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸のような有機酸が挙げられる。 塩基の具体例 としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのような水酸化アルガリ、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。 反応温度は通常約

20で〜 lOO :である。

原料化合物 (II)は、 例えば下記式 （IV)

(式中、 Yは酸素原子又は硫黄原子を意味し、 R ₅₁、 R ₆、 R ₇及び R ₈は前掲に 冋じものを意味する）

で表される化合物を常法に従って、 ハロゲン化又はスルホニル化することにより 製造することができる。

ハロゲン化は、 例えば式 （IV) の化合物とハロゲン化剤 （例えば、 ォキシ塩化 リ ン、 三臭化リン） とを反応させることにより行われる。 スルホニル化は、 例え ば式 （IV) において Yが酸素原子である化合物とスルホ二ル化剤 （例えば、 メタ ンスルホニルクロリ ド、 p— トルエンスルホニルクロリ ド、 トリフルォロメタン スルホニルクロリ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物） とを反応させるこ とにより行われる。

出発物質 (IV) は市販されている力、、 或いは自体公知の方法、 例えば J. Am.

Chem. Soc.,24, 842 (1952)、 Chem. Ber" 2 37 (1962)及び J. Org. Chem., 29, 2887 (1964)並びに後記参考例 1、 2 0及び 4 1 ( 1 ) 〜 （3 ) に記載の方法又はこれら に準じた方法により製造することができる。

本製法におけるもう一方の原料化合物である式 （III)の化合物は、 自体公知の方 法、 例えば特開平 2— 3 2 0 5 8号公報並びに後記参考例 4 5、 5 9及び 7 0に 記載の方法又はこれらに準じた方法により製造することができる。

製法

式 （I) において、 Xが— 0—であり、 が水素原子である化合物は下記式 （Η' )

(式中、 Z ₁はハロゲン原子を意味し、 R ₅₁、 R ₆、 R ₇及び R ₈は前掲に同じも のを意味する）

で表される化合物と下記式 （V)

(式中、 及び R ₂は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させること により製造することができる。

式 （Π' ) の化合物と式 （V) の化合物との反応は、 塩基の存在下、 無溶媒下又 は適当な溶媒中で常圧又は加圧下に行うことができる。 使用する溶媒としては、 例えばトルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ァセ トン、 メチルェチルケトン、 ジォキサン、 ジグライム、 酢酸ェチル、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げられる。 塩基としては水素化ナトリウ ム、 トリェチルァミ ン、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リウムが挙げられる。 反応温度 は通常約— 10 〜約 150 で、 好ましくは約 10で〜約 70 である。

生成物中の R ₅₁が保護基を有する場合には、 製法 （a ) の場合と同様にして加水 素分解又は加水分解により脱保護を行うことができる。

原料化合物 (V) は、 例えば下記式 (VI)

(式中、 Rは低級アルキル基を意味し、 及び R₂は前掲に冋じものを意味す る）

で表される化合物を常法に従つて、 還元することにより製造することができる。 式 （VI) の化合物の還元は、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テトラヒドロフランのようなエーテル類中又はそれらの混液中、 水素化ホウ素リ チウムのような還元剤を用い、 約一 5 〜約 0 で行われる。

出発物質 （VI) は自体公知の方法及び後記参考例 8 1 (1) に記載の方法又は これらに準じた方法により製造することができる。

( c )

式 （I) において、 Xがー 0—である化合物は下記式 （IVa)

(式中、 R₅い R₆、 R₇及び R₈は前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式 (VII)

(式中、 Zい Rい R₂及び R_3Iは前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させること により製造することができる。 式 （IVa)の化合物と式 （VII)の化合物との反応には、 前記製法 （b ) で述べた溶 媒、 塩基、 反応温度等をそのまま使用することができる。

生成物中の R ₃₁及び/又は R ₅₁が保護基を有する場合には、 製法 （a ) の場合と 同様にして加水素分解及び Z又は加水分解により脱保護を行うことができる。 式 （VII)の化合物は、 自体公知の方法、 例えば特開昭 6 2— 6 4号公報並びに後 記参考例 8 3に記載の方法又はこれらに準じた方法により製造することができ る o

去 （d )

式 (I) の化合物は、 下記式 (VIII) 31

(式中、 X、 R ₃い R ₅い R ₆、 R ₇及び R ₈は前掲に同じものを意味する） で表される化合物又はその反応誘導体と下記式 （IX)

(式中、 及び R ₂は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させること により製造することができる。

式 （VIII) の化合物の反応性誘導体としては、 例えば低級アルキルエステル （特 にメチルエステル） 、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド （特に酸クロリ ド） を挙げることができる。 活性エステルの具体例としては p—二トロフエニルエス テル、 2 , 4， 5—トリクロ口フエニルエステル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ドエステルが挙げられる。 酸無水物としては、 対称酸無水物又は混合酸無水物が 用いられ、 混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブ チルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、 クロル炭酸べンジ ルのようなクロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物、 クロル炭酸フエ二 ルのようなクロル炭酸ァリールエステルとの混合酸無水物、 イソ吉草酸、 ピバリ ン酸のようなアル力ン酸との混合酸無水物が挙げられる。

式 （VIII) の化合物自体を用いる場合には、 N , N ' ージシクロへキシルカルボ ジイミ ド、 1 _ェチル一 3— （3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイミ ド塩 酸塩、 N , N ' —カルボニルジイ ミダゾ一ル、 N , N ' —カルボ二ルジコハク酸 イミ ド、 1—エトキシカルボニル一 2—エトキシ一 1， 2—ジヒ ドロキノリ ン、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物、 ベンゾトリアゾール 一 1—ィル才キシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム ' へキサフルォロホ スフヱ一トのような縮合剤の存在下に反応させることができる。

式 （VIII) の化合物又はその反応性誘導体と式 （IX)の化合物との反応は、 溶媒 中又は無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜 選択されるべきであるが、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族 炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一 テル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エタノー ル、 イソプロパノールのようなアルコール類、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニ トリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 エチレングリコール、 水等が挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用い られる。 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムの ような炭酸水素アルカリ、 或いはトリェチルァミ ン、 トリブチルァミ ン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ンのような有機塩基が挙げられる が、 式 （IX)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は用いる原料化合 物の種類等により異なるが、 通常約— 30 〜約 200 、 好ましくは約— 10で〜約 150 * である。

生成物中の R ₃₁及び 又は R ₅₁が保護基を有する場合には、 製法 （_a ) の場合と 同様にして加水素分解及び Z又は加水分解により脱保護を行うことができる。 式 （VIII) において Xが酸素原子である化合物は、 例えば前記製法 （c ) により 製造することができる。 即ち、 前記式 （IVa)の化合物と下記式 （X) 1

Ζτ— C H-COOR (X) (式中、 Ζい R及び R ₃₁は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを製法 （c ) で述べた方法で反応させた後、 生成物を常法に 従つて加水分解することにより製造することができる。 式 （X) の化合物は市販されている力、、 或いは自体公知の方法により製造するこ とができる。

式 （VIII)において Xが— N R₄—で表される化合物は、 例えば前記製法 （a ) に より製造することができる。 即ち、 前記式 （II) の化合物と下記式 （XI) 31

HN-C H-COOR ' (XI)

(式中、 R， は低級アルキル基、 ベンジル基又はハロゲン、 メチル及びメ トキ シから選ばれる 1個で置換されているベンジル基を意味し、 R₃₁及び R₄は前掲に 同じものを意味する） で表される化合物とを製法 （a) で述べた方法で反応させ た後、 生成物を常法に従って加水分解又は加水素分解することにより製造するこ とができる。

式 （XI)の化合物は市販されている力、 或いは自体公知の方法により製造するこ とができる。

(e)

Riが低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロアルキル （低級） アルキル 基である式 （I) の化合物は、 下記式 （XII)

(式中、 X、 R₂、 R₃、 R₅、 R₆、 R₇及び R8は前掲に同じものを意味す る）

で表される化合物と下記式 (XIII)

(式中、 R_uは低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロアルキル （低級） アルキル基を意味し、 は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させること により製造することができる。

式 （XII)と式 （XIII) の化合物との反応は、 通常、 適当な溶媒中で行われる。 溶 媒の具体例としては、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチルェ チルケトンのようなケトン類、 ジォキサンのようなエーテル類、 ジメチルホルム アミ ドが挙げられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基の具体例 としては、 製法 （a ) に記載した塩基及び水素化ナトリウムが挙げられる。 反応 温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 0で〜約 200 で、 塩基に水素化ナトリゥムを用いる場合は好ましくは約 0で〜約 50でが好まし い。

生成物中の R ₃及び/又は R 5力⁵'保護基を有する場合には、 加水素分解及び/又 は加水分解により脱保護を行うことができる。

式 （XII)の化合物は、 前記製法 （d ) において、 式 （VIII)の化合物と！^カ'水素 原子である式 （IX)の化合物を用いることにより製造することができる。

式 （XIII)の化合物は、 市販されているか、 或いは自体公知の方法で製造するこ とができる。

前記製法 （a ) 〜 （e ) を実施する場合、 原料化合物中に反応に関与する基が 存在するときは、 予め該基を保護しておく力、 或いは反応終了後に容易に該基に 変換し得る形で反応させるのが便利である。 例えば、 式 （I) の化合物の一部は以 下に示す方法によっても製造することができる。

式 （I) において R ₅がァミノ基である化合物は、 式 （I) において R ₅がニトロ 基である化合物を常法により還元することにより製造することができ、 この方法 を後述の実施例 1 2 2及び 1 2 4に具体的に示す。

式 （I) において R ₅がァシルァミノ基である化合物は、 式 （I) において R ₅力？ アミノ基である化合物に、 対応するカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させ ることにより製造することができ、 この方法を後述の実施例 1 2 5に具体的に示 す。 式 （I) において R₅がヒドロキシ （低級） アルキル基である化合物は、 式 （I) において R 5がアルコキシカルボニル基又はアルキル部分の炭素原子数が 1個少な いアルコキシカルボニル （低級） アルキル基である化合物を常法により還元する ことにより製造することができ、 この方法を後述の実施例 1 2 7に具体的に示 す。

式 （I) において R₈がヒドロキシ基である化合物は、 式 （I) において R₈がメ トキシ基である化合物を臭化水素で処理することにより製造することができる。 前記各製法により得られる生成物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再';; t殿等 の常法により単離 ·精製することができる。 酸付加塩を形成するに十分な塩基度 を有する場合の式 （I) の化合物は、 常法に従って各種の酸と処理することにより 酸付加塩に導くことができる。

式 （I) の化合物の各種立体異 14体は、 クロマトグラフィー等の常法に従って分 離 ·精製することができる。

以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示し、 本発明の化合物の薬理作用の 特徴について説明する。

試験例 1 ： 中枳 (_ωι， _ω2) 及び末梢型 （ω₃ ) ベンゾジァゼピン受容体結合 試験

Β Ζ _ω 1及び _ω2受容体結合試験及び受容体膜標品の調製は、 Stephens, D. N.ら の方法 . Pharmacol. Exp. Ther" 2^ 334-343 (1990)参照〕 に準拠し、 B Z ω₃受容 体結合試験及び受容体膜標品の調製は、 Schoemaker, Ηの方法 〔J. Pharmacol. Exp. Ther., 22 61-69 (1983)参照〕 に準拠して行った。

ω ι , ω₂および ω₃受容体膜標品は 7〜 8週令のウイスター系雄性ラッ 卜の小 脳 （< ) 、 脊髄 ( ω₂ ) 又は賢臓 （ω₃ ) からそれぞれ以下の操作により調製し た。 小脳又は脊髄に 20倍容の氷冷した緩衝液 （50 mM トリス一クェン酸緩衝液、 pH7.1)を加えホモジナイズした後、 40,000 gで 15分間遠心した。 得られた沈渣を同 様の操作により 4回洗浄後、 —60 で 24時間凍結保存した。 凍結沈渣を融解後、 緩衝液で洗诤 ·遠心して得られた沈渣を結合試験用緩衝液 I (120 mM塩化ナトリゥ ム、 5 mM塩化カリウム、 2 mM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウムを含む 50 mM トリスー塩酸緩衝液、 pH 7.4) に懇濁 ( 1 g組織湿重量/ /40 ml)したものを Β Ζ _{ω ι}又は ω₂受容体膜標品として結合試験に用いた。 一方、 腎臓に 20倍容の氷 冷した結合試験用緩衝液 II (100 mM塩化ナトリウムを含む 50 mMリン酸ナトリウ ム一リン酸カリウム緩衝液、 pH7.4)を加えホモジナイズした後、 4重に重ねたガー ゼで濾過した濾液を 40,000 gで 20分間遠心した。 得られた沈渣を緩衝液 IIに懸濁

( 1 g組織湿重量/ /ΙΟΟ ml)したものを B Z ω ₃受容体膜標品として結合試験に用レ、 た。

標識リガン ド及び非標識リガンドとしては、 Β Ζ _{ω ι}及び ω ₂受容体結合試験に は [3Η] フルマゼニル 〔最終濃度 （on ： 0.3 ηΜ) ( ω ₂ ： 1 ηΜ) 〕 とフルニトラゼ パム （最終濃度 10/ M)を、 B Z ω ₃受容体結合試験には [3H] 4 ' —クロロジァゼパ ム [ 7 —クロ口一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 1 —メチルー 5— （4 一クロ口フエニル） - 2 Η - 1 , 4 —ベンゾジァゼピン一 2 —オン] (最終濃度 0.5 ηΜ) とジァゼパム (最終攙度 100 Μ)をそれぞれ用いた。 インキュベーション条件は、 Β Ζ η及び ω ₂受容体結合試験では 37 で 30分間、 Β Ζ ω ₃受容体結合試験では 0 で 150分 間行つた。 なお、 Β Ζ ω ,及び ω ₂受容体結合試験はビキュクリン （bicuculline:最終

¾度 100 μ Μ)存在下に行つた。

受容体結合試験は以下の操作手順で行つた。 各試験管に濃度既知の試験化合 物、 トリチウム標識リガンド、 受容体膜標品及び結合試験用緩衝液 1又は Πを加え て総量 l mlの反応液とし、 受容体膜標品の添加により反応を開始した。 インキュ ベーシヨン後、 受容体に結合した標識リガン ドをセルハーべスター （ブランデル' 社製、 米国） を用い、 ワッ トマン GF/Bグラスファイバーフィルター上に吸引濾過 することで反応を停止した。 直ちに、 氷冷した緩衝液 [_{ω ι}および ω₂では、 50mM トリスー塩酸緩衝液 （pH7.7) ； ω₃では緩衝液 II] 5mlで 3回洗浄した。 放射活性 はフィルタ一をバイアルに移し、 液体シンチレーシヨ ンカクテル （ACS-II,アマシャ ム社製、 米国） 10 mlを加え、 一定時間安置した後、 シンチレーシヨンカウンターで 測定した。 特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結 合量を総結合量から差し引くことにより求めた。 なお、 試験化合物が標識リガンドの 特異的結合量を 50%抑制する澳度 （I C₅₀値） はプロビッ ト法で求めた。 ベンゾジァ ゼピン ω₃受容体結合作用の結果を表 5に示す。 なお、 表 5に示した化合物はべンゾ ジァゼピン ωι及び 0；₂受容体に対する結合作用の I C₅₀値がすべて ΙΟΟΟηΜ以上で あつ 7こ。

表 5 試 験 3 験 ί " 3

化合物 I c₅₍₎ (nM) 化合物 I c₅₀ (nM)

1 * 3. 1 0 58 1. 6 2

2 0. 97 6 1 9. 8 0

4 4. 36 6 5 1. 66

5 1. 28 68 2. 1 9

6 0. 23 6 9 2. 7 5

1 0 0. 70 70 1. 1 2

1 5 3. 86 76 1. 3 3

1 6 4. 00 79 0. 8 7

1 7 1. 9 7 8 1 6. 90

22 3. 26 83 5. 02

23 1. 76 84 ²· 04

2 5 1， 93 8 5 0. 1 8

26 0. 28 93 4. 1 0

2 7 0. 1 1 97 2. 2 7

29 0. 8 5 1 02 3. 3 1

3 5 1. 5 1 1 03 2. 90

36 1. 4 4 1 04 3. 44

3 7 1. 6 6 1 0 5 4. 18

4 1 2. 53 1 06 4. 2 4

4 2 2. 1 5 1 07 4. 2 3

44 4. 98 1 08 1. 2 1

4 5 0. 70 1 09 2. 0 9

4 7 0. 1 6 1 1 0 1.. 9 9

4 9 0. 23 1 1 1 2. 0 5

5 1 0. 32 1 1 2 2. 34

5 2 29. 5 1 1 8 1. 0 7

5 7 5. 3 9 1 1 9 1. 4 5

*実施例 1の化合物を意味する （以下、 同様に実施例の化合物を意味する） 表 5の続き 試 験 ω₃ 験 W 3 化合物 I c₅₀ (nM) 化合物 I c₅« (nM)

120 1. 63 1 60 4. 30

1 24 5. 35 1 6 1 1. 05

127 4. 35 1 62 1. 1 9

128 0. 79 1 63 2. 64

1 30 1. 3 1 1 64 0. 29

13 1 0. 89 1 65 5. 07

1 33 2. 20 166 5. 40

134 3. 07 1 67 0. 79

135 3. 17 1 68 0. 99

1 36 0. 34 1 69 1. 1 5

137 0. 93 1 70 0. 99

1 38 0. 53 1 7 1 1. 56

139 0. 38 1 75 1. 90

14 1 0. 1 1 1 78 0. 57

142 0. 08 1 79 4. 30

143 1. 40 1 80 1. 65

144 0. 3 1 1 8 1 1. 6 1

145 1. 60 1 82 4. 57

147 0. 52 1 83 8. 75

149 1. 14 1 84 0. 82

1 5 1 0. 58 1 86 2. 39

1 55 0. 76 1 87 9. 7 1

1 56 4. 96 1 88 5. 24

1 58 4. 07 1 90 4. 00

1 59 2. 00 1 95 2. 00 表 5に示した本発明の化合物は B Z ω₃受容体に強力に結合する。 これに対し、 これらの化合物の Β Ζ _ωι及び Β Ζ ω ₂受容体の I C₅₀値力 θΟΟηΜ以上であるこ とから、 本発明の化合物が選択的に強力に B Z _{ω 3}受容体に結合することは明らか める

試験例 2 ：明 ·暗箱試験 （抗不安作用）

Crawley, Jと Goodwin, F. K.らの明 ·暗箱試験法 [Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980)参照〕 に準拠し、 試験化合物の抗不安作用の有無を検討した。

この明 .暗箱試験法は、 マウスゃラッ ト等のげつ歯類が暗い場所を好む習性を 利用し、 不快環境である明るい場所での相対的滞留時間の増加を陽性効果の指標 とし、 薬物の抗不安作用を行動薬理学的に調べるためには有効でかつ簡便な方法 である。 この方法では、 コレシストキニン一 B型の拮抗薬やべンゾジァゼピン系 の薬物の多くが陽性効果を示す。

明 -暗箱試験は、 白熱電球により照度 1700ルックスに照らされた透明アクリル 板製の明箱 （20X17X15cm) と黒色アクリル板製で遮光された暗箱 （15X17X15 cm)が連結し、 その境にマウスが自由に移動できる関門 （4.4 X5.0OT1) を設けた装 置 （35X17X15 cm) を用いて行った。

試験には体重 25〜30gの Std-ddY系雄性マウスを 1群 10匹用いた。 試験化合物の 経口投与 30分後にマウスを明箱の中央に置き、 5分間の試験期間中の明箱に留 まっていた時間を測定し、 全試験期間中に対する明箱滞留率を算出した。 明箱滞 留率を基に溶媒対照群に対する試験化合物の相対的滞留増加率を求めた。

試験化合物の抗不安作用効力は、 相対的滞留増加率が統計的に有意 （ウイリア ム一ウィルコックソン法、 5%危険率） に認められる最小有効量 （MED) で表 した。 結果を表 6に示す。 表 6 抗不安作用 抗不安作用

# 仆ム?

最小有効量 （mg/kg) 最小有効: S (mg/kg)

1 * 0. 3 3 1 0. 3

2 0. 0 1 3 5 0. 1

6 0. 3 36 0. 3

9 0. 3 3 7 0. 1

1 0 1， 0 4 2 < 0. 0 1

1 6 0. 1 4 5 0. 1

2 1 0. 1 52 0. 1

22 0. 3 1 36 0. 3

23 0. 0 1 1 3 9 0. 1

2 9 0. 03 1 50 0. 3

*実施例 1の化合物を意味する （以下、 同様に実施例の化合物を意味する） 。 表 6に示した本発明の化合物は、 lmgZkg以下の投与量で抗不安作用を示し、 そのうちの多くの化合物力 ¾.3 mg/kg以下の投与量で抗不安作用を示した。

試験例 3 ： イソ二アジド誘発間代性けいれんに対する作用試験 （抗けいれん作 用）

イソ二アジドは G A B A生合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素を阻害する ので、 ィソニアジドを投与すると脳内 GAB A量の減少に基づく間代性けいれん が誘発される。 Auta, J.らの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther" 265, 649-656 (1993)参 照〕 に準拠し、 試験化合物のイソ二アジド誘発間代性けいれんに対する拮抗作用 を試験した。 この試験では、 GAB A a受容体機能の間接的或いは直接的亢進作 用を有する多くの薬物、 例えば、 ジァゼバムに代表される B Z系抗不安薬、 ァロ ブレグナノロンやァロテトラヒ ドロデオキシコルチコステロン （THDOC) 等 のニューロステロイ ド或いはニューロステロイ ド生成の促進作用を持つ B Z ω₃受 容体作用薬が陽性効果を示すことが知られている。 試験には体重 22〜24 gの Std-ddY系雄性マウスを 1群 6匹用いた。 試験化合物の 経口投与 30分後にイソ二アジド （200 mg/kg)を皮下投与した。 その直後にマウスを ブラスチック製ケージに入れ、 間代性けいれん発作の発現潜時を 90分間観察し た。 溶媒対照群の発現潜時は約 40分であった。

試験化合物の拮抗作用効力は、 溶媒対照群に比較し発現潜時率を正味 25%増加 延長させる用量 （E D₂₅値） として表した。 E D ₂₅値はリッチフィルドーウィル コックソン法により算出した。 結果を表 7に示す。

*実施例 1の化合物を意味する （以下、 同様に実施例の化合物を意味する） 表 7に示した本発明の化合物は、 100 mgZkg以下の投与量で抗けいれん作用を 示し、 そのうちのいくつかの化合物は lO mZkg以下の投与量で抗けいれん作用を 示した。

試験例 4 ： コラーゲン誘発関節炎抑制試験 1

コラーゲン誘発関節炎抑釗試験は Trethan. D.E.らにより報告された実験的リウマ チモデルであり fj. Exp. Med.. 146. 857 ( 1977)参照〕 、 その後 Kakimoto, K.らによ りコラーゲン誘発関節炎抑制試験はその癸症機序から抗炎症薬のみならず、 免疫 抑制剤や免疫調節剤の評価系としても有用であることが示されている 〔J.

Immunol., 140, 78-83 (1988)参照〕 。

コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、 Kakimoto， らの方法 （上記 Kakimoto, K.ら の文献参照） に準じて行った。 即ち、 可溶した牛軟骨由来のタイプ IIコラーゲン (エラスチンプロダクツ社製、 米国） をフロイン ト完全アジュバン ト （Freund's complete adjuvant; DIFCO Lab.製、 米国） と混和して均一なェマルジヨンとした。 このェマルジヨン 150 gを DBA/lj系雄性マウス （6週令； 日本チヤ一ルスリバ一 製、 日本） の尾部つけ根に注射して初回感作を行った。 2 1日後、 上記と同様に して調製したェマルジヨン 150 // gを再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行い、 閱節炎を惹起した。 なお、 初回感作直後より試験化合物 （10 mg/kg) を連日経口投 与した。 追加免疫 5日後から毎日、 関節炎の発症の程度を肉眼的に観察し、 Wood, F. D.らの方法 [Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 2∑ 456-467 (1969)参照〕 に準じて 表 8に示すように 5段階評価とした。 両前肢、 両後肢の 4箇所の得点の合計を関 節炎のスコアとし、 スコア 1を得た時点を発症日とした。 表 8

溶媒を投与した対照群では初回慼作 2 8日目より関節炎が発症したのに対し、 実施例 9 3の化合物投与群では、 4 0日目に、 実施例 1 3 6の化合物投与群では 3 4日目に、 実施例 1 4 4の化合物では 3 7日目に発症し、 いずれも関節炎の発 症を遅延させた。 また、 実施例 9 3、 1 3 6及び 1 4 4の化合物投与群では、 関 節炎のスコァからみた症状の程度は対照群に比較して著しく軽度であった。

試験例 5 ： コラーゲン誘発関節炎抑制試験 2

コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、 Kakimoto， らの方法 （上記 Kakimoto, K.ら の文献参照） に準じて行った。 即ち、 牛関節由来のタイプ IIコラーゲン （コラーゲ ン技術研修会社製、 日本） をフロイン ト完全アジュバン ト （Freund's complete adjuvant; DIFCO Lab.製、 米国） と混和して均一なェマルジヨンとした。 このエマ ルジョン 150 gを DBA/lj系雌性マウス （日本チヤ一ルスリバ一製、 日本） の尾部 つけ根に注射して初回感作を行った。 2 1 日後、 上記と同様にして調製したエマ ルジョン 150 gを再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行い、 関節炎を惹起し た。 なお、 初回感作の前日より試験化合物 10 mg/kgを 5日間連続投与後、 2日間休 薬し、 8週間経口投与した。 追加免疫当日から週 1回、 関節炎の発症の程度を肉 眼的に観察し、 表 9に示す基準に従って 4段階評価とした。 両前肢、 両後肢の 4 箇所の得点の合計を関節炎のスコアとした。

表 9

溶媒を投与した対照群と比較して実施例 6の化合物投与群は、 追加免疫の 2 1 日まで発症の遅延が認められ発症のスコアの程度も最終観察日である 3 4日まで 抑制した。 実施例 1 6 5は対照群と比較して最終観察日である 3 4日まで発症ス コアを著しく抑制した。 実施例 1 7 8の化合物投与群は、 対照群と比較して発症 のスコアを抑制した。

上記試験例 4及び 5の結果から明らかなように、 実施例 6、 9 3、 1 3 6、 1 4 4及び 1 6 5の化合物は、 リウマチなどの免疫性炎症疾患のモデルであるコ ラーゲン誘発関節炎抑制試験において強い効果が認められた。 また、 実施例 1 7 8の化合物は上記の 5化合物よりも弱いながら効果が認められた。

試験例 6 ：急性毒性

各群 1 0匹の Std-ddY系雄性マウス （体重 24〜31 g) を使用し、 実施例 2、 1 0、 2 3、 3 6、 4 2及び 5 2の化合物について実験を行った。 0.5 %トラガント 溶液に懸濁した試験化合物 1000 mg/kgを経口投与又は腹腔内投与し、 投与後 7日 間にわたり死亡の有無を観察した。 いずれの化合物についても死亡例は認められ なかった。

式 （I) の化合物及びその生理的に許容される塩は、 Β Ζ _{ω 3}受容体に対して選 択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、 動物試験において抗不安作用ゃ抗てんか ん作用等の «れた薬理作用を示すので、 不安関連疾患 （神経症、 心身症、 その他 の不安陣害） 、 うつ病、 てんかんなどの中枢性疾患、 或いは狭心症、 高血圧症な どの循環器系疾患の治療薬及び予防薬として有用である。 B Z ω₃受容体に対して 選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、 強い抗不安作用を示す化合物として は、 例えば以下の化合物及びその生理的に許容される塩が挙げられる。

(1) 2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4一ピリ ミジニ ルァミノ〕 — Ν， Ν—ジブ口ピルァセトアミ ド （実施例 2の化合物）

(2) 2— 〔2— （4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 Ν—メチルー Ν—フエニルァセトアミ ド （実施例 2 3の化合物）

(3) 2 - 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 Ν， Ν—ジェチルァセトアミ ド （実施例 1 0の化合物）

(4) Ν— (4—クロ口フエニル） 一Ν—メチルー 2— （5, 6—ジメチル一 2 —フエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミ ノ） ァセトアミ ド （実施例 2 9の化合物） (5) 2— [ 2 - (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 Ν— （4—フルオロフェニル） 一Ν—メチルァセトアミ ド （実施例 36の化合物）

(6) 2 - 〔2— （4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4 _ピリ ミジニ ルアミノ〕 一 Ν— (4—メ トキシフエ二ル） 一Ν—メチルァセトアミ ド （実施例 4 2の化合物）

(7) 2 - (5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミ ノ） 一Ν 一フヱニルー Ν—プロビルァセトアミ ド （実施例 52の化合物）

(8) 2— [2 - (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一Ν—ェチル—Ν—フエニルァセ トアミ ド （実施例 4 5化合物） また、 式 （I) で表される本発明の化合物は、 コラーゲン誘発関節炎に讨し抑制 作用を示すので、 リウマチなどの免疫性炎症疾患、 多発性硬化症などの免疫性神 経疾患等の免疫疾患の治療薬及び予防薬として有用である。

コラーゲン誘発関節炎に対し抑制作用を示す化合物としては、 例えば以下の化 合物及びその生理的に許容される塩が挙げられる。

(1) 2— (5， 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ド （実施例 1 36の化合物）

(2) 2 - (2， 6—ジフエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N， N—ジブ口 ピルァセトアミ ド （実施例 93の化合物）

(3) 2 - 〔5， 6—ジメチル一 2— (4 _ トリフルォロメチルフエニル） 一4 一ピリ ミジニルァミノ〕 — N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド （実施例 6の化合 物）

(4) 2— 〔2— (4—ァミノフエ二ル） 一 5， 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニ ルォキシ〕 —N—ェチル—N—フエニルァセトアミ ド （実施例 1 6 5の化合物）

(5) 2 - 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニ ルォキシ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド （実施例 1 44の化合物）

(6) 2 - (5， 6—ジメチル一 2—フエニル _ 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N —フエ二ルー N—プロピルァセトアミ ド （実施例 1 78の化合物）

本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩の投与経路としては、 経 口投与、 非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。 投与量は、 化合物の 種類、 投与方法、 患者の症状■年齢等により異なるが、 通常 0. 0 1〜50mg/ kg/日、 好ましくは 0. 03〜 SmgZkg/日である。

本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され る。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反 応しない物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖、 イノシトール、 ブドウ 糖、 マンニトール、 デキス トラン、 シクロデキス トリ ン、 ソルビトール、 デンプ ン、 部分アルファ一化デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 合 成ケィ酸アルミニウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、 ヒドロキシプロピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 ィ オン交換榭脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 アルギン酸、 アルギン酸ナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 カルボキシビ二ルポリマ一、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 グリセリン、 脂肪酸グリセリンエステル、 精製ラノリ ン、 グリ セロゼラチン、 ポリソルベー ト、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 プロピレングリ コール、 水、 エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （H C O ) 、 塩化ナ トリゥム、 水酸化ナトリゥム、 塩酸、 リン酸一水素ナトリゥム、 リン酸ニ水素ナ トリウム、 クェン酸、 グルタミ ン酸、 ベンジルアルコール、 パラォキシ安息香酸 メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。

剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐 剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお、 液 体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であって もよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティ ングしてもよレ 。 注射剤の場 合には、 本発明の化合物を水に溶解させて調製される力 必要に応じて等張化剤 や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩衝剤や保存剤を添 加してもよい。

これらの製剤は、 本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 1 〜 7 0 %の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の成 分を含有していてもよレ、。 を实 するための の开

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明 はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分析値、 マ ス ' スペク トル、 I Rスペク トル、 N M Rスペク トル等により行った。

また、 以下の参考例及び実施例において、 記載の簡略化のために次の略号を使 用することもある。

〔再結晶溶媒〕

A エタノール

A C ァセトニトリル

E ジェチルェ一テル

E A 酢酸ェチル

H X n—へキサン

I P ィソプロパノール

M メタノール

参者例 1

5 , 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4 ( 3 H ) 一ピリ ミジノンの製造 ナトリウムエトキシド 31.3 g及び無水エタノール 200 mlの混合物に、 0〜 5 で ベンズアミジン塩酸塩 23.9 gを加えた。 これを 0でで 30分間撹拌した後、 2—メチ ルァセト鲊酸ェチル 20 gの無水エタノール 50ml溶液を同温で滴下した。 滴下終了 後、 室温で 30分間攪拌した後、 6時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で «縮し た後、 残留物を水に溶かし、 0〜 5 で撹拌しながら濃塩酸を pH 4になるまで滴 下した。 析出物を诹取し、 水洗、 次いでジェチルエーテルで洗诤した後、 エタ ノールから再結晶して目的物 14.3 gを得た。 融点 2 0 5〜 2 0 7

参者例 2〜 1 9

対応する原料化合物を用い、 参考例 1と同様に反応 ·処理し、 表 1 0で表され る化合物を得た。 表 1 0

融占 再結晶溶 参考例 R ₅ R ₆ R ₇

媒

2 Me Me 4-C1 258-260 M

3 Me Me 3-C1 251-252 A

4 Me Me 4- F 266-268 M

5 Me Me 4-OMe 233-235 M

6 Me Me 4-CF₃ 265-267 M

7 Me Me 4-N0₂ >300 M

8 Me Et H 195-197 M

9 Me i-Pr H 230-232 M

1 0 Et Me H 159-161 A

1 1 H Me H 212-214 A

1 2 H CF₃ H 228-230 A

1 3 H Ph H 281-284 A

1 4 H Ph 4-C1 >300 M

1 5 Me Ph H 250-252 M

1 6 Me Ph 4-C1 293-295 M

1 7 -(CH₂)₄- H 223-225 A

1 8 -(CH₂)₄- 4-C1 290-292 M

1 9 COOEt H H 237-238 A 20

5—二トロ一 2 -フエ二ルー 4 (3 H) —ピリ ミジノンの製造

ナトリウムメ トキシド 8 g及び無水エタノール 100 mlの混合物に 0ででべンズァ ミジン塩酸塩 11.7gを加えた。 0 で 30分間攪拌した後、 ニトロ酢酸ェチル 10g及 び N, N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール 10.7 gの混合物を 3時間加熱 遠流し減圧で液縮することによって得られる粗製の 2— (N, N—ジメチルアミ ノメチレン） ニト口酢酸ェチル 14 gの無水エタノール 50ml溶液を同温で滴下した。 滴下終了後、 室温で 30分間撹拌した後、 12時間加熱還流した。 反応混合物を減圧 で濃縮した後、 残留物に 150mlの水を加え、 Ot:で撹拌しながら濃塩酸を pH4に なるまで滴下した。 析出物を濾取し、 水洗した後、 エタノールから再結晶し目的 物 7 gを得た。 融点 264〜 266 "C

参考例 2 1

4一クロ口一 5, 6—ジメチル一 2—フエニルピリ ミジンの製造

5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4 (3 H) 一ピリ ミジノン 10g及びォキシ塩 化リン 23gの混合物を 75*Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を減圧で港縮し、 残留物 をクロ口ホルムに溶解し、 氷水を加えて撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液 で中和した後、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で 澳縮した。 残留物をエタノールから再結晶して目的物 10.7gを得た。 融点 1 2 0〜： L 22で

参考例 22〜 40

纣応する原料化合物を用い、 参考例 2 1と同様に反応 '処理し、 表 1 1で表さ れる化合物を得た。 表 1 1

再結晶溶 例 Κ 5 K r? 融点

7

( ） 媒

2 2 Me Me 4-C1 122-124 IP

2 3 Me Me 3-C1 96-97 A

2 4 Me Me 4- F 138-139 IP

2 5 Me Me 4-OMe 106-108 IP

2 6 Me Me 4-CF₃ 70-71 IP

2 7 Me Me 4-N0₂ 157-158 A

2 8 Me Et H 87-88 IP

2 9 Me i-Pr H 83-84 IP

3 0 Et Me H 57-58 IP

3 1 H Me H 62-63 IP

3 2 H CF₃ H 45-46 IP

3 3 H Ph H 99-100 IP

3 4 H Ph 4-C1 125-126 IP

3 5 Me Ph H 1 16-1 17 IP

3 6 Me Ph 4-C1 126-128 IP

3 7 -(CH₂)₄- H 100-101 IP

3 8 -(CH₂)₄- 4-C1 1 14-115 IP

3 9 N0₂ H H 160-161 A

4 0 COOEt H H 39-40 HX 参考例 4 \

4一クロロー 2— (4—フルオロフェニル） 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ キナゾリンの製造

(1) 塩化 4一フルォロベンゾィル 50g、 チォシアン酸カリウム 36.7 g及び無水 トルエン 100mlの混合物を 6時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を濾過し、 濾 液を減圧で濃縮した。 残留物を減圧蒸留で精製して 4一フルォロベンゾィルイソ チオシァネート 55 gを得た。 沸点 92 / 3 mmHg

(2) 上記生成物 62 g及びクロ口ホルム 80mlの混合物に、 1—モルホリノシクロ へキセン 28.6 gのクロ口ホルム 30ml溶液を撹拌下、 反応温度を 0〜 5でに保ちなが ら滴下した。 滴下終了後、 0 で 1時間、 室温で 1時間撹拌後さらに 1時間加熱 還流した。 反応混合物を減圧で *縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノールから再結晶して 2— (4—フルオロフェニル） 一 5, 6， 7， 8ーテトラヒ ドロ一 4 H— 1， 3—ベ ンゾォキサジン一 4—チオン 24gを得た。 融点 1 48〜 1 4 9で

(3) 上記生成物 20 g及びメタノール 300 mlの混合物にアンモニアガスを 30分間 吹き込んだ後、 80 で 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧で澳縮し、 残留物をェ タノールから再結晶して 2— （4一フルオロフェニル） 一 5， 6， 7, 8—テ ト ラヒドロー 4 (3 H) —キナゾリンチオン 18gを得た。 融点 1 98〜200 (4) 上記生成物 10g及びォキシ塩化リン 30gの混合物を 2時間加熱還流した。 反 応混合物を減圧で濃縮し、 残留物をクロ口ホルムに溶解した後、 氷水を加えて撹 拌した。 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で ¾縮し た。 残留物をイソプロパノールから再結晶して目的物 8.5gを得た。 融点

96〜97で

者例 42〜44

参考例 4 1における塩化 4一フルォロベンゾィルの代わりに対応する原料化合 物を用い、 参考例 4 1と冋様に反応 ·処理し、 以下の化合物を得た。

(参考例 42 )

4一クロロー 2— (2—クロ口フエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキ ナゾリン；融点 79〜80で

(参考例 4 )

4—クロロー 2— （3—クロ口フエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキ ナゾリン ；融点 94〜95

(每考例 44 )

4—クロ口一 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5, 6 , 7, 8—テ トラ ヒドロキナゾリ ン ；融点 5 7〜 58

参者例 4 5

2—ァミノ一N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

(1) ジプロピルアミン 5 g、 トリェチルァミン 5 g及び塩化メチレン 50mlの混 合物に、 N—フタロイルグリシルクロリ ド 11 gの塩化メチレン 50ml溶液を反応温度 を 0〜5でに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 室温で 6時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 で濃縮した。 残留物をイソプロパノールから再結晶して 2—フタルイミ ド一 N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド 12.5 gを得た。 融点 99〜 1 00

(2) 上記生成物 12.5g、 ヒ ドラジン · 1水和物 4.3 g及びエタノール 150 mlの混 合物を、 1時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮した後、 残留物にクロ口 ホルムを加え濾過し、 濂液に水を加えクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 目的物 6.7 gを油状物として得た。

参考例 46〜58

対応する原料アミンを用い、 参考例 4 5と同様に反応 .処理し、 表 1 2で表さ れる化合物を油状物として得た。 表 12 凡

H₂N— CH₂— CO - N z

59

2—アミノー N— (4—フルオロフェニル） 一N—メチルァセトアミ ドの製造

(1 ) 参考例 4 5 (1) におけるジプロピルァミ ンの代わりに 4—フルォロア 二リ ン 15gを用い、 参考例 45 (1) と同様に反応 .処理して、 生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノール から再結晶して N— （4一フルオロフェニル） 一 2—フタルイ ミ ドアセトァミ ド 19 gを得た。 融点 2 1 2〜2 1 4

(2) 上記生成物 18 gを、 約 60%水素化ナ ト リウム （油性） 3 g及びジメチルホ ルムァミ ト '100mlの混合物に 0〜 5 で加え、 0 で 1時間撹拌した後、 同温でョ ゥ化メチル 10gを滴下した。 滴下終了後、 室温で 8時間攪拌した。 反応混合物に水 及びクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルムで溶出 '精製し、 エタノールから再結晶して N— (4—フルオロフェ 二ル） 一 N—メチルー 2—フタルイ ミ ドアセトアミ ド 15gを得た。 融点 1 82 〜： L 83

(3) 上記生成物 14 gを参考例 4 5 (2) と同様に反応 ·処理し、 目的物 9,0 g を油状物として得た。

m s Ω

N—ァリル一 2—ァミノ一 N—フエニルァセトアミ ドの製造

参考例 59 (1) における 4—フルォロア二リ ンの代わりにァニリ ンを、 参考 例 59 (2) におけるヨウ化メチルの代わりに、 臭化ァリルを用い、 参考例 59 と同様に反応 ·処理し、 目的物を油状物として得た。

き 6 1

2—アミノ一N—シクロプロピルメチル一N—フエ二ルァセトアミ ドの製造 参考例 59 (1) における 4一フルォロア二リ ンの代わりにァニリ ンを、 参考 例 59 (2) におけるヨウ化メチルの代わりに、 臭化シクロプロピルメチルを用 レ 参考例 59と同様に反応 ·処理し、 目的物を油状物として得た。

参考例 62〜fi fi

対応する原料化合物を用い、 参考例 59と冋様に反応処理して、 以下の化合物 を油状物として得た。

(参考例 62 ) 2—アミノー N— （4—ブロモフエニル） 一 N—メチルァセト アミ ド

(参者例 B 3 ) 2—アミノー N— （2—クロ口フエニル） 一N—メチルァセト アミ ド

(参者例 4) 2—アミノー N— （3—クロ口フエニル） 一N—メチルァセト アミ ド (参考例 6 5 ) 2—アミノー N— （4—クロ口フエニル） 一N—ェチルァセト アミ ド

(参考例 66 ) 2—アミノー N— （4—クロ口フエニル） 一N—プロピルァセ トアミ ド

者例 fi 7〜fi 9

対応する原料アミンを用い、 参考例 4 5と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物 を油状物として得た。

(参者例 67 1一アミノアセチル一 3, 5—ジメチルピペリジン

(参考例 68 ) 4一アミノアセチルー 2， 6—ジメチルモルホリン

(参考例 69 ) 1一アミノアセチル一 c i s— 3， 5—ジメチルビペラジン 参者例 70

N— (4—クロ口フエニル） 一 N—メチル一 2—メチルアミ ノアセトアミ ドの 製造

(1) N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N—メチルグリシン 10 g、 4— クロロア二リン 8.8g、 ベンゾトリアゾール一 1—ィルォキシー トリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム 'へキサフルォロホスフェー ト （BOP試薬） 25.7g及び塩 ィ匕メチレン 150mlの混合物に、 反応温度を 0〜 5でに保ちながらトリエチルアミ ン 5.9gを滴下した。 滴下終了後、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製 し、 ジェチルェ一テルから再結晶して 2— 〔N， - ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） 一 N， ーメチルァミノ〕 一 N— (4—クロ口フエニル） ァセトアミ ドを得 た。 融点 1 26〜 1 28で

(2) 上記生成物 12 gを、 約 60%水素化ナトリウム （油性） 3.2 g及びジメチル ホルムアミ ド 100mlの混合物に 0〜 5 で加え、 0 で 1時間撹拌した後、 间温で ヨウ化メチル 17gを滴下した。 滴下終了後、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物に 水及びクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 .精製し、 2— 〔N， 一 （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N， ーメチルァミノ〕 一 N— （4一クロ口フエニル） 一N—メチルァセトアミ ド 11.4 gを油状物として得た。

(3) 上記生成物 8.4 g及び塩化メチレン 100 mlの混合物にトリフルォロ酢酸 20mlを 0〜5 で滴下した。 滴下終了後、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 減圧で濃縮し、 残留物に水を加え氷冷下撹拌しながら、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液で弱アルカリ性にしてクロ口ホルムを加えた。 クロ口ホルム層を分取し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮して目的物 4.7 gを油状物として得た。 き ト 73

t e r t—ブトキシカルボニル化した対応す έ原料アミノ酸を用い、 参考例 7 0と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物を油状物として得た。

(参者例 1 ) Ν— (4—クロ口フエニル） 一Ν—メチル一 2—ピロリジン力 ルポキサミ ド

(参考例 72 ) Ν- (4一クロ口フエニル） 一Ν—メチルー 2—ピペリジン力 ルボキサミ ド

(参者例 72 ) Ν- (4一クロ口フエニル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 Ν—メチル 一 1 Η—インドール一 2—カルボキサミ ド

参者例 74〜80

t e r t—ブトキシカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用レ、、 参考例 7 0 (1) 及び （3) と冋様に反応 '処理し、 以下の化合物を油状物として得た。 (参考例 74 ) 2—アミノー 3—ベンジルォキシ一 N, N—ジブ口ピルプロパ ンアミ ド (参考例 7 5 ) 2—メチルァミノ一 N , N—ジプロビルァセトアミ ド

(参者例 7 6 ) 2—ェチルァミノ一 N , N—ジブ口ピルァセトアミ ド

(参考例 7 7 ) 2—メチルァミノ一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド

(参考例 7 8 ) 2—ェチルァミノ一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド (参考例 7 9 ) N , N—ジプロピル一 2—ピロリジンカルボキサミ ド

(参考例 8 0 ) 2， 3—ジヒドロー N , N—ジプロピル一 1 H—イン ドールカ ルポキサミ ド

伊 I « 1

2—ヒ ドロキシー N , N—ジブ口ビルァセトァミ ドの製造

( 1 ) ジブ口ピルアミ ン 5.0 g、 トリェチルァミ ン 5.5 g及び塩化メチレン 70ml混 合物に、 ェチルォキサリルクロリ ド 7.4 gの塩化メチレン 30ml溶液を撹拌下、 反応 温度を一 20 に保ちながら滴下した。 滴下終了後、 0 で 4時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 で濃縮して 2—ォキソ一 2— （N， N—ジプロピルアミノ） 酢酸ェチル 9.5 gを油 状物として得た。

( 2 ) 上記生成物、 水素化ホウ素ナトリウム、 塩化リチウム及び無水テトラヒ ドロフランの混合物を室温で 3 0分間撹拌後、 無水ェタノ一ルを反応温度を 0〜 5でに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物 を 0でに冷却し、 1 N塩酸を pH 5になるまで滴下した後、 減圧で濃縮した。 残留 物に飽和食塩水及びクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧で濃縮し目的物 7.7 gを油状物として得た。

例 8

N , N—ジブチルー 2—ヒ ドロキシァセトアミ ドの製造

参考例 8 1におけるジプロピルァミンの代わりにジブチルァミンを用い、 参考 例 8 1と同様に反応 .処理し、 目的物を油状物として得た。 ¾ 3

2—プロモ— N , N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

ジブ口ピルアミン 10.1 g、 トリエチルァミ ン 10.1 g及び無水ジェチルエーテル 80mlの混合物に、 ブロモアセチルクロリ ド 15.8 gの無水ジェチルェ一テル 40ml溶液 を反応温度を一 40でに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 徐々に温度を上げ、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物を溏過し、 滤液を減圧で濃縮した後、 減圧蒸留 によって精製し、 目的物 14 gを得た。 沸点 1 0 0 〜 1 0 3 / I mmHg き 〜 8 7

対応する原料化合物を用い、 参考例 8 3と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物 を得た。

m 8 4 )

2—ブロモ— N， N—ジブ口ピルプロパンアミ ド；沸点 8 5〜8 7 / 1 mmHg

(参者例 S )

2—ブロモー N— ( 4—クロ口フエニル） 一 N—メチルァセトアミ ド；融点

5 2 〜 5 3 （イソブロパノールから再結晶）

(参者例 S fi )

2—ブロモ一 N—メチル一 N—フエニルプロパンアミ ド；沸点 1 3 5 〜 1 4

(参者例 8 7 )

2—ブロモ一N—ェチル—N—フエニルプロパンァミ ド；油状物

例 8 8

2— ( 5 , 6 —ジメチル一 2 —フエ二ルー 4 —ピリ ミジニルォキシ） 酢酸の製 造

( 1 ) 約 60%水素化ナトリウム （油性） 1.0 g及びジメチルホルムアミ ド 80mlの 混合物に 5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4 (3 H) 一ピリ ミジノン 5.0 gを反 応温度を 0〜5 に保ちながら加え、 0でで 30分間撹拌した後、 同温でブロモ 酢酸ェチル 4.2 gを滴下した。 滴下終了後、 80 で 3時間攪拌した。 反応混合物に 氷水及びクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して 2— （5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 酢酸ェチル 6.2 gを得た。 融点 90〜9 1

(2) 上記生成物 6.0 g、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 100ml及びエタノール 50mlの混合物を室温で 8時間攬拌した。 反応混合物を減圧で澳縮し、 氷水にとか し、 澳塩酸を pHlになるまで加え、 析出した結晶を濾取し水洗した後、 エタノー ルから再結晶して目的物 3.5 gを得た。 融点 1 7 5〜 1 77で

参考例 89〜90

対応する原料化合物を用い、 参考例 88と同様に反応 ·処理し、 生成物をエタ ノールで再結晶して以下の化合物を得た。

( m s 9 )

2 - (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 2—フエ二ルー 4—キナゾリ二ルォキ シ） 酢酸；融点 1 5 5〜 1 57で

者例 90

2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 -キ ナゾリニルォキシ〕 酢酸；融点 1 9 5〜1 97

き 9 ト 92

t e r t一ブトキシカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用い、 参考例 7 0と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物を油状物として得た。

(参者例 9 1) 2—メチルアミ ノー N—フエニル一 N—プロピルァセトアミ ド

9 2 )

N—ァリルー 2—メチルァミ ノ一 N—フエニルァセトアミ ド

参者例 9 3 〜 9 4

t e r t —ブトキシカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用い、 参考例 7

0 ( 1 ) および （3 ) と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物を油状物として得 た。

N , N—ジェチル一 2—メチルアミ ノアセトアミ ド

(参考例 9 4 )

N—ェチルー 2—メチルァミ ノ一 N—フエニルァセトアミ ド

鐘 1

2— ( 5 , 6 —ジメチルー 2 —フエニル一 4 —ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N， N 一ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

4 一クロロー 5， 6—ジメチル一 2 —フエニルピリ ミジン l .O g、 2—アミ ノー

N , N—ジプロピルァセトアミ ド 0.87 g及びトリェチルァミ ン 0.55 gの混合物を搜 拌下に 150 で 3時間加熱還流した。 反応混合物に水及びクロ口ホルムを加えてク ロロホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 · 精製し、 ジェチルエーテル及び n—へキサンの混合溶媒から再結晶して目的物 1.3 gを得 た。 融点 7 9 〜 8 0

窭細 2 〜 6 3

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理し、 表 1 3で表され る化合物を得た。

ε ΐ ¾

-09- 600/96dT/13d £8£Ζε/96 ΟΛλ

^^ ε ΐ

- 19 - 600/96df/JDd εβεζε/96 表 1 3の続き

麵"〜fi 8

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物を 得た。

(実施例 S )

N—シクロへキシルー N—メチル一 2— (5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4一ピリミジニルァミノ） ァセトアミ ド；融点 1 1 2 1 1 4 （n キサ ンから再結晶）

(mm 6 5 )

3, 5—ジメチルー 1— (5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニ ルァミノ） ァセチルビペリジン ；融点 97 98で （n キサンから再結 曰

B曰

(ま删 66 ) (a) 2 , 6—ジメチル一 4一 （5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルアミノ） ァセチルモルホリ ン ；融点 1 5 1〜 1 52 （ィソプロパ ノールから再結晶）

(b) c i s - 2 , 6—ジメチルー 4— (5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルァミノ） ァセチルモルホリン ；実施例 2 9 aで得られた化合物 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン、 酢酸 ェチル （3 ： 1) の混合溶媒で溶出し、 極性の低いフラクションを集め、 減圧で 濃縮し、 イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 6 2〜 1 6 3V

(c) t r a n s— 2, 6—ジメチル一 4— (5, 6—ジメチル一 2—フエ二 ルー 4一ピリ ミジニルアミノ） ァセチルモルホリ ン ；実施例 29 aで得られた化 合物をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン、 酢酸ェチル （3 : 1) の混合溶媒で溶出し、 極性の高いフラクションを集め、 減 圧で濃縮し、 ジェチルエーテル及び n—へキサンの混合溶媒から再結晶して目的 物を得た。 融点 1 1 2〜： L 1 3で

細 B 7 )

c i s— 3, 5—ジメチルー 1一 （5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4ーピ リ ミジニルァミノ） ァセチルビペラジン ；融点 1 34〜 1 3 7で （ジェチル エーテル及び n—へキサンから再結晶）

(実旆.例 68)

4— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチル _ 4一ピリ ミジニルァ ミ ノ〕 ァセチルー 2, 6—ジメチルモルホリン ；融点 2 1 2〜 2 1 4 （イソ プロパノールから再結晶） 仞 1 Q

3—ヒ ドロキシー 2— (5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニル ァミノ） 一 N, N—ジブ口ピルプロパンアミ ドの製造

(1) 4—クロ口一 5， 6—ジメチル一 2—フエニルピリ ミジン 1.8g、 N—

( t e r t一ブトキシカルボニル） 一0—べンジルセリ ンから合成した 2—アミ ノー 3—ベンジルォキシー N， N—ジブ口ピルプロパンアミ ド 4.6g及びトリェチ ルァミン 1.7gの混合物を 150でで 5時間报拌した。 反応混合物を実施例 1と冋様 に処理し、 3—ベンジルォキシー 2— (5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4— ピリミジニルァミノ） 一 N, N—ジブ口ピルプロパンアミ ド 3.5gを油状物として 得た。

(2) 上記生成物 3.4 g、 酢酸 50ml、 水 10ml、 エタノール 10ml及び 10%パラジゥ ム炭素 0.5 gの混合物を水素雰囲気下、 60 で 5時間撹拌した後、 反応混合物を濾 過した。 濾液を減圧で濃縮し、 ジェチルェ一テル及び n—へキサンの混合溶媒か ら再結晶して目的物 2.5gを得た。 融点 1 3 2〜 1 3 3で

7 Q

2 - 〔メチルー （5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニル） アミ ノ〕 一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 2—ァミノ— N， N—ジプロピルァセトアミ ドの代わりに、 2—メチルアミノー N, N—ジブ口ピルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 と同様に 反応 '処理し、 生成物に塩酸イソプロパノールを加え、 析出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗诤して目的物の塩酸塩 · 1/10水和物を得た。 融点 1 6 2 〜： L 65で

ま續 7 ト

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 表 1 4で表され る化合物を得た。 表 1 4

細 7 9

N - ( 4一クロ口フエニル） 一 N—メチル一 1— ( 5 , 6—ジメチルー 2— フエニル一 4一ピリミジニル） 一 2—ピロリジンカルボキサミ ドの製造

実施例 1における 2—アミ ノ一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの代わりに、 N— （4—クロ口フエニル） 一N—メチル一 2—ピロリジンカルボキサミ ドを用 レ、、 実施例 1と同様に反応 ·処理し、 生成物に塩酸ジェチルエーテルを加え、 析 出した結晶を滤取し、 ジェチルェ一テルで洗净して目的物の塩酸塩を得た。 融 点 1 1 9〜 1 2 1

寞譲 8 0

N - ( 4—クロ口フエニル） 一N—メチル一 1— ( 5， 6—ジメチル一 2— フエ二ルー 4一ピリ ミジニル） 一 2—ピぺリジンカルボキサミ ドの製造

実施例 1 における 2—アミ ノー N , N—ジプロピルァセ トァミ ドの代わりに、 N- (4一クロ口フエニル） 一 N—メチル一 2—ピぺリジンカルボキサミ ドを用 レ、、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 生成物をジェチルエーテル及び n—へキサ ンの混合溶媒から再結晶して目的物の 1/10塩酸塩を得た。 融点 1 4 9〜 1 5 IX：

実施例 8 1

2， 3—ジヒ ドロ一 1一 （5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4一ピリミジニ ル） 一 N, N—ジブ口ピル一 1 H—イン ドール一 2—カルボキサミ ドの製造 実施例 1における 2—ァミノ一 N, N—ジプロピルァセトアミ ドの代わりに、 2, 3—ジヒドロー N, N—ジプロピル一 1 H—イン ドール一 2—カルボキサミ ドを用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理し、 生成物を n—へキサンから再結晶し て目的物の 1/4水和物を得た。 融点 1 6 7〜 1 68T:

ま施 I « 2

N— （4一クロ口フエニル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 N—メチル一 1— (5, 6 —ジメチル一 2—フエニル一 4一ピリミジニル） 一 1 H—イン ドール一 2—カル ボキサミ ドの製造

実施例 1における 2—アミノ _N， N—ジプロピルァセ トァミ ドの代わりに、 N— （4—クロ口フエニル） 一 2, 3—ジヒ ドロー N—メチル一 1 H—イン ドー ルー 2—カルボキサミ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応 .処理し、 生成物をメタ ノールから再結晶して目的物の！ 0塩酸塩 · 1/4水和物を得た。 融点 236〜 238

窦聽 1 «

2— （5—ェチル一 6—メチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4一クロ口一 5， 6—ジメチル一 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 4—クロロー 5—ェチルー 6—メチル一 2—フエニルピリ ミジンを用 い、 実施例 1と冋様に反応 '処理し、 生成物をジェチルエーテル及び n—へキサ ンの混合溶媒から再結晶して目的物を得た。 融点 8 3〜8 4

ま麵 « 4

N— （4—クロ口フエニル） 一 2— ( 5—ェチル一 6—メチル一 2—フエニル 一 4一ピリ ミジニルァミノ） 一N—メチルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4一クロロー 5， 6—ジメチル一 2—フエ二ルビリ ミジン及 び 2—アミノー N , N—ジプロピルァセトアミ ドの代わりに、 4—クロ口一 5— ェチルー 6—メチルー 2—フエニルピリ ミジン及び 2—ァミ ノ一 N— ( 4—クロ 口フエニル） 一 N—メチルァセトアミ ドをそれぞれ用い、 実施例 1 と同様に反 応 '処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 4 2〜： I 4 3で

2— ( 6—ェチルー 5—メチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N , N—ジプロビルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4—クロ口一 5 , 6—ジメチルー 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 4一クロ口一 6—ェチルー 5—メチルー 2—フエニルピリ ミジンを用 い、 実施例 1と同様に反応 .処理し、 生成物をジェチルエーテル及び n—へキサ ンの混合溶媒から再結晶して目的物を得た。 融点 8 3〜8 4

ま麵 « ^

2— （6—イソプロピル一 5—メチル一 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルアミ ノ） 一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4一クロロー 5 , 6—ジメチル一 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 4一クロロー 6—イソプロピル一 5 -メチル一 2—フエニルピリ ミジ ンを用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 生成物をジェチルエーテル及び n— へキサンの混合溶媒から再結晶して目的物を得た。 融点 9 8〜9 9 2— （6—メチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N , N—ジブ 口ビルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4一クロ口一 5 , 6一ジメチルー 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 4—クロ口一 6—メチル一 2—フエニルピリ ミジンを用い、 実施例 1 と同様に反応 ·処理し、 生成物をジェチルェ一テルから再結晶して目的物を得 た。 融点 1 0 7〜： 1 0 8 X：

荬旆例 8 8

2— ( 6—メチルー 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N—メチル一 N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4—クロ口一 5， 6—ジメチルー 2—フエニルピリ ミジン及 び 2—ァミノ一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの代わりに、 それぞれ 4—クロ ロー 6—メチル一 2—フエニルピリ ミジン及び 2—ァミノ一N—メチル一N— フエニルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 生成物をイソブ ロバノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 3 4〜 1 3 6

実施例 8 9

2— （ 5—クロル一 6—メチル一 2—フエニル一 4一ピリ ミジニルァミノ） ― N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 8 8で得られた 2— （6—メチルー 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァ ミノ） 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 1.0 g、 N—クロロコハク酸イ ミ ド 0.44 g及び齚酸 15 mlの混合物を 90 で 3時間报拌した後、 反応混合物を減圧で 濃縮した。 残渣に氷水 30 mlを撅拌しながら加え、 析出物を濾取し、 水洗した後、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物 1.1 gを得た。

融点 1 5 4〜 1 5 5

m 9 Q 2— （ 5—ブロム一 6—メチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 89における N—クロロコハク酸ィミ ドの代わりに、 N—プロモコハク 酸ィミ ドを用い、 実施例 89と同様に反応 ·処理し、 生成物をイソプロパノール から再結晶して目的物を得た。 融点 1 60〜 1 62で

ま 伊』 9 1

2— (2—フエ二ルー 6— トリフルォロメチル一 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4—クロ口一 5, 6—ジメチル一 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 4一クロ口一 6— トリフルォロメチル一 2—フエニルピリ ミジンを用 レ、、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して 目的物を得た。 融点 1 28〜 1 3 0

実施例 92

2— (5—クロロー 2—フエニル一 6— トリフルォロメチルー 4—ピリ ミジニ ルァミノ） 一 N， N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 89における 2— (6—メチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルァミ ノ） 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの代わりに 2— (2—フエニル一 6— トリフルォロメチル一 4—ピリ ミジニルァミ ノ） 一N—メチルー N—フエ二 ルァセトアミ ドを用い、 実施例 89と同様に反応 ·処理し、 生成物をイソプロパ ノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 1 5〜 1 1 7

細 9ト 99

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 と同様に反応 .処理し、 表 1 5で表され る化合物を得た。

ま漏 11 n o

3, 5—ジメチル一 1— (2, 6—ジフエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ） ァ セチルビペリジンの製造

実施例 1における 4一クロロー 5, 6—ジメチル一 2—フエニルピリ ミジン及 び 2—アミ ノー N， N_ジブ口ビルァセトアミ ドの代わりに、 4一クロロー 2， 6—ジフエニルピリ ミジン及び 1一アミノアセチル一 3， 5—ジメチルビペリジ ンをそれぞれ用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノール から再結晶して目的物を得た。 融点 1 34〜 1 3 5*

荬施例 1 0 1

2— (2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N, N—ジプロピルァセト ァミ ドの製造

実施例 1における 4—クロロー 5， 6—ジメチルー 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 Rec.Trav.Chim.Pays-Bas， 86, 15(1967)記載の方法に従って合成した 4 - クロロー 2—フヱニルピリミジンを用レ、、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 生成 物をジェチルェ一テルから再結晶して目的物を得た。 融点 7 4〜 7 5

実施例 1 0 2

2— ( 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロ一 2—フエニル一 4ーキナゾリニルアミ ノ） 一 N , N—ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

4一クロロー 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 2 —フエニルキナゾリ ン 1.0 g、 2—アミノー N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド 0.78 g及びトリエチルアミ ン 0.5 gの 混合物を攬拌下に 150でで 3時間加熱還流した。 反応混合物に水及びクロ口ホルム を加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶 出 '精製し、 ジェチルエーテル及び n—へキサンの混合溶媒から再結晶して目的 物 1.3 gを得た。 融点 8 7〜8 8で

窭淪例 1 0 3〜 1 1 2

対応する原料化合物を用い 実施例 1 0 2と同様に反応 ·処理し、 表 1 6で表 される化合物を得た。

表 1 6

融点 再糸口日日 実施例 R i R ₂ R ₄ R ₇ Q ra 溶媒

1 0 3 Pr Pr H F 88-89 HX

1 0 4 Pr Pr H CI 98-99 E-HX

1 0 5 Bu Bu H H 71-72 HX

1 0 6 Bu Bu H F 65-66 HX

1 0 7 Bu Bu H CI 83-84 HX

1 0 8 Me Ph-4-Cl H H 225-227 M

1 0 9 Me Ph-4-Cl H CI 177-178 IP

1 1 0 Pr Pr Me H HC1,3/4H₂0 154-156 IP

1 1 1 \fe Ph-4-Cl Me H 1/lOHCl 176-177 IP

1 1 2 Me Ph-4-Cl Me F 139-140 IP 1 1 3- 1 1 7

対応する原料化合物を用レ， 実施例 1 02と同様に反応 .処理し、 表 1 7で表 される化合物を得た。

表 1

1 i «

3—ヒ ドロキシー2— （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 2—フエニル一 4— キナゾリニルァミノ） 一 N, N—ジブ口ピルプロバンアミ ドの製造

(1) 実施例 102における 2—ァミノ一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの 代わりに、 2—ァミノ一 3—ベンジルォキシ一 N, N—ジブ口ピルプロパンアミ ド 4.1 gを用レ、、 実施例 102と同様に反応 '処理し、 3—ベンジルォキシ一 2—

(5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 2—フエ二ルー 4—キナゾリニルァミノ） 一

N, N—ジプロピルプロパンアミ ド 3.4gを油状物として得た。

(2) 上記生成物 3.0 g、 酢酸 100ml及び 10%パラジウム炭素 1.0 gの混合物を水 素雰囲気下 60でで 6時間撹拌した後、 反応混合物を濂過した。 濾液を減圧で *縮 し、 ジェチルェ一テルから再結晶して目的物 2.0gを得た。 融点 1 1 9〜 1 2 0で

荬旆例 1 1 9〜 1 20

実施例 102における 2—アミ ノー N, N—ジブ口ピルァセトァミ ドの代わり に、 対応する原料化合物を用い、 実施例 1 02と同様に反応 ·処理し、 以下の化 合物を得た。

麵 1 1 9)

1— (5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 2—フエ二ルー 4—キナゾリニル） - N, N—ジプロピル一 2—ピロリジン力ルボキサミ ド ； 融点 1 23〜 1 24 (ジェチルエーテルから再結晶）

例 1 20)

N— （4一クロ口フエニル） 一 1— (5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 2— フエニル一 4—キナゾリニル） 一 N—メチルー 2—ピロリジン力ルボキサミ ド · 1/4水和物；融点 80〜82で （n—へキサンから再結晶）

卖旆例 1 2 Ί

2 - ( 5—ニトロ一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N， N—ジプ 口ビルァセトアミ ドの製造

4—クロ口一 5—二トロ一 2—フエニルピリ ミジン 6.0g、 2—アミ ノー N, N —ジブ口ピルァセトアミ ド 6.0g、 トリェチルァミ ン 5.2 g及びィソプロパノール 70mlの混合物を 6時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 残留物にクロ 口ホルム及び水を加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルムで溶出 .精製し、 エタノールから再結晶して目的物 8.8gを得た。 融 点 142〜 1 43 "C

寞肺 I 1 22 2— （5—ァミノ _ 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N， N—ジブ 口ピルァセトアミ ドの製造

実施例 1 2 1で得られた 2— （5—ニトロ一 2—フエニル一 4一ピリ ミジニル ァミノ） 一 N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド 1.9 g、 エタノール 60ml及び 10%パラ ジゥム炭素 0.2 gの混合物を水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌した後、 反応混合物 を濂過した。 濂液を減圧で濃縮し、 ジェチルエーテルから再結晶して目的物 1.5 g を得た。 融点 1 2 0〜 1 2 2 "C

ま麵 1 2 3

N—メチルー 2— ( 5—ニトロ一 2—フエ二ルー 4—ピリミジニルァミノ） 一 N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 2 1における 2—アミノー N， N—ジプロピルァセトアミ ドの代わり に、 2—アミ ノー N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 7.3 gを用い、 実施例 1 2 1 と同様に反応 ·処理し、 生成物をエタノールから再結晶して目的物 10.1 gを得 た。 融点 1 9 4〜 1 9 6

実施例 1 2 4

2 - ( 5—ァミノ一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルァミノ） 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 2 3で得られた 2— （5—ニトロ一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニル ァミノ） 一 N—メチルー N—フエ二ルァセトアミ ド 5.5 gを実施例 1 2 2と同様に 反応 ·処理し、 生成物をエタノールから再結晶して目的物の 1/4水和物 4.8 gを得 た。 融点 1 8 3〜： 1 8 4 "C

ま脑 I 1 5

2 - ( 5—ァセチルァミノ一 2—フエニル一 4 —ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N— メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 2 4で得られた 2— （ 5—アミノー 2 —フエ二ルー 4一ピリ ミジニル ァミノ） 一N—メチル—N—フエニルァセトアミ ド 3.6 g、 無水酢酸 10ml及びピリ ジン 7mlの混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 1 N塩酸で洗净し、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗诤した後、 クロロホ ルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 · 精製し、 エタ ノールから再結晶して目的物 4.0 gを得た。 融点 2 0 0〜 2 0 1で

麵 1 2 fi

2 - ( 5 —エトキシカルボ二ルー 2 —フエ二ルー 4 —ピリ ミジニルァミノ） 一 N， N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4 —クロ口一 5， 6 —ジメチルー 2—フエニルピリ ミジンの 代わりに、 4 一クロロー 5 —エトキシカルボニル一 2—フエニルピリ ミジン 6.0 e を用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 生成物を n—へキサンから再結晶して 目的物を得た。 融点 4 5〜 4 6 C

寞旆例 1 2 7

2— （5—ヒ ドロキシメチル一 2 —フエニル一 4 一ピリ ミジニルァミ ノ） ―

N , N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1 2 6で得られた 2— ( 5—エトキシカルボ二ルー 2—フエニル一 4— ピリ ミジェルァミノ） - N, N—ジプロピルァセトアミ ド 3.0 g、 水素化ホウ素ナ トリウム 0.6 g、 塩化リチウム 0.7 g及びテトラヒ ドロフラン 20mlの混合物に無水ェ タノ一ル 30mlを 0〜 5でで滴下した。 反応混合物を室温で 5時間攬拌した後、 0 〜 5でで 1 N塩酸を pH 5になるまで加え、 減圧で «縮した。 残留物に食塩水及び クロ口ホルムを加えクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 2.0 gを得た。 融 点 1 6 7〜 1 6 8 ま 1 2

2— 〔2— （4—フルオロフェニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4— キナゾリニルォキシ〕 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

2—ヒ ドロキシー N， N—ジブ口ピルァセトアミ ド 1.8 g及びジメチルホルムァ ミ ド 20mlの混合物に 0〜 5 で約 60%水素化ナトリウム （油性） 0.5 gを加え、 0でで 1時間撹拌後、 同温で 4一クロ口— 2— (4—フルオロフェニル） — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキナゾリン 2.0gを加え、 室温で 4時間撹拌した。 クロ 口ホルム及び氷水を加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 ジェチルエーテル及び n—へキサンの混 合溶媒から再結晶して目的物 2.2 gを得た。 融点 9 5〜96°C

寞施例 1 29 ~】 35

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 28と同様に反応，処理し、 表 1 8で表 される化合物を得た。

表 1 8

1 e

2— （5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N, N 一ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4— (3 H) 一ピリ ミジノン 1.5 g及びジメ チルホルムアミ ド 20mlの混合物に 0〜 5 で約 60%水素化ナトリウム （油性） 0.3 gを加え、 0 で 1時間攬拌後、 同温で 2—ブロモ—N, N—ジプロピルァセトァ ミ ド 1.67gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルム及び氷水を 加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルムで溶出 .精製し、 n—へキサンから再結晶して目的物 2.2gを得た。 融点 88〜89で ま 仔 II 1 3 7 - 1 6 3

対応する原料化合物を用い 実施例 1 3 6と同様に反応 '処理し、 表 1 9で表 される化合物を得た。

表 1 9

ρ , D， 融点 再結晶 ^ 5 K 1 K 7

(V ) 溶媒

1 3 7 Me Me Pr Pr 4-C1 128-130 E-HX

1 3 8 Me Me Pr Pr 4- F 131-133 A

1 3 9 Me Me Pr Pr 4-OMe 87-88 HX

1 4 0 Me Me Pr Pr 3-C1 82-84 E-HX

1 4 1 Me Me Pr Pr 4-CF₃ 109-1 11 HX

1 4 2 Me Me Pr Pr 4-N0₂ 157-159 M

1 4 3 Me Me Me Ph H 138-139 IP

1 4 4 Me Me Me Ph 4-C1 159-161 A

1 4 5 Me Me Me Ph 3-C1 170-173 IP

1 4 6 Me Me Me Ph 4-OMe 157-159 IP

1 4 7 Me Me Me Ph 4-CF3 159-161 IP

1 4 8 Me Me Me Ph 4-N0₂ 179-181 AC

1 4 9 Me Me Me Ph-4-Cl H 168-170 IP

1 5 0 Me Me Me Ph-4-Cl 4-OMe 142-143 A

1 5 1 Me Me Et Ph H 130-132 IP

1 5 2 Me Me Et Ph 4-C1 170-171 A

1 5 3 Me Me EX Ph 3-CI 151-153 IP

1 5 4 Me Me Et Ph 4- F 156-158 IP 表 1 9の続き

実施例 1 64

N—ェチルー 2— 〔5， 6—ジメチル一 2— (4—ニトロフエニル） 一 4—ピ リ ミジニルォキシ〕 一N—フエ二ルァセトアミ ドの製造

実施例 1 36における 5， 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4— (3 H) —ピリ ミジノン及び 2—ブロモー N, N—ジプロピルァセトアミ ドの代わりに、 5, 6 —ジメチルー 2— (4—二トロフエニル） 一4— (3 H) 一ピリ ミジノン及び 2 —プロモ一 N—ェチル—N—フエニルァセトアミ ドをそれぞれ用い、 実施例 1 3 6と同様に反応 ·処理し、 生成物をァセトニトリルから再結晶して目的物を得 た。 融点 1 89〜： I 90で

実施例 1 S 5

2— 〔2— (4—ァミノフエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニルォ キシ〕 一 N—ェチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 64で得られた 2— 〔5， 6—ジメチル一 2— (4—二トロフエ二 ル） 一 4一ピリ ミジニルォキシ〕 一 N—ェチルー N—フエニルァセ トアミ ド 2.3g 、 5%パラジウム炭素 0.4g、 エタノール 30ml及びクロ口ホルム 10mlの混合物を 水素雰囲気下、 室温で 3時間搜拌した後、 反応混合物を濂過した。 濾液を減圧で 濂縮し、 ァセトニトリルから再結晶して目的物の 1 1 0水和物 2.1 gを得た。 融点 1 83〜 1 85で

ま麵 ΐ fi

2— （6—メチルー 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N, N—ジブ 口ピルァセトアミ ドの製造

実施例 1 36における 5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4一 (3 H) —ピリ ミジノンの代わりに、 6—メチル一 2—フエ二ルー 4— (3 H) —ピリ ミジノン を用い、 実施例 1 36と同様に反応 .処理し、 生成物を n—へキサンから再結晶 して目的物を得た。 融点 68〜6 9

実施例 1 6 7

2— （5—クロロー 6—メチルー 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1 66で得られた 2— （6—メチル一 2—フエニル一 4一ピリ ミジニル ォキシ） 一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドを用い、 実施例 8 9と同様に反応 ' 処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 90 〜9 1で

ま 1 ^ «

2 - ( 5—ブロモー 6—メチルー 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一

N, N—ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

実施例 1 66で得られた 2— (6—メチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニル ォキシ） — N, N—ジブ口ピルァセトアミ ドを用い、 実施例 90と同様に反応 ' 処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 0 7〜 1 08 m ι s 9

2— (5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 2—フエニル一 4ーキナゾリ二ルォキ シ） 一 N, N—ジブ口ピルプロパンアミ ドの製造

実施例 1 3 6における 5， 6—ジメチル一 2—フエニル一 4— (3 H) —ピリ ミジノン及び 2—ブロモ一N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの代わりに、 5，

6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 2—フエニル一 4一 (3 H) —キナゾリノン及び 2 一ブロモ一 N， N—ジブ口ピルプロパンアミ ドをそれぞれ用い、 実施例 1 3 6と 冋様に反応 ·処理し、 生成物を n—へキサンから再結晶して目的物を得た。 融 点 7 3〜 7 4 "C

窭麵 1 7 0

3, 5—ジメチルー 1— (5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4—ピリ ミジニ ルォキシ） ァセチルビペリジンの製造

2— （5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4一ピリ ミジニルォキシ） 酢酸 1.2g 、 3， 5—ジメチルビペリジン 0.7 g、 ベンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォキシー ト リス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム ' へキサフルォロホスフェー ト （BOP試 薬） 2.26 g及びジメチルホルムアミ ド 20mlの混合物に 0〜 5ででトリェチルァミ ン 0.52gを力 Qえ、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルム及び氷水を加 え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ムで溶出 '精製し、 n—へキサンから再結晶して目的物 1.4gを得た。

融点 1 0 0〜 1 0 1

ま脑 ト 1 7 3

実施例 1 7 0における 3， 5—ジメチルビペリジンの代わりに対応する原料化 合物を用い、 実施例 1 7 0と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物を得た。

1 7 1 ) 2, 6—ジメチル一 4— (5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4—ピリ ミジニ ルォキシ） ァセチルモルホリン ；融点 1 2 3〜 1 24 （イソプロパノールか ら再結晶）

(卖旆例 1 72)

3, 5—ジメチル一 1— (5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4—ピリ ミジニ ルォキシ） ァセチルビペラジン · 1/4水和物；融点 1 0 7〜 1 1 0で （ジェチル エーテル及び n—へキサンの混合溶媒から再結晶）

(実施例 1 73)

2, 3—ジヒ ドロ一 1一 （5, 6—ジメチル一 2—フエニル一 4一ピリ ミジニ ルォキシ） ァセチルー 1 H—イン ドール；融点 2 1 0〜 2 1 2 （ァセトニト リルから再結晶）

jjfeM 1 74- 1 88

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 70と同様に反応 ·処理し、 表 20で表 される化合物を得た。

表 20

ま細 i « Q

2 - (5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニル才キシ） 一 N— フエニルァセトアミ ドの製造 実施例 1 70における 3， 5—ジメチルビペリジンの代わりにァニリ ンを用 レ、、 実施例 1 70と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶 して目的物を得た。 融点 2 1 2〜2 1 3

¾施例 1 9 Q

N—シクロプロピルメチルー 2— （5, 6—ジメチルー 2—フエニル一 4—ピ リ ミジニルォキシ） 一 N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 89で得られた 2— （5， 6—ジメチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミ ジニルォキシ） 一 N—フエニルァセトアミ ド 1.5g及びジメチルホルムアミ ド 30ml の混合物に 0〜 5 で約 60%水素化ナトリウム （油性） 0.2gを加え、 0でで 1時 間搜拌した。 同温度で臭化シクロプロピルメチル 0.67 gを加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液にクロ口ホルム及び氷水を加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 クロ口ホルム層を減圧で濃縮後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロ パノールから再結晶して目的物 1.56 gを得た。 融点 1 1 9〜 1 2 I X： ま細 1 Q 1

N—ァリル一 2— (5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキ シ） 一 N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 90における臭化プロピルメチルの代わりに臭化ァリルを用い、 実施 例 1 90と同様に反応 .処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的 物を得た。 融点 1 29〜： I 3 1

实施例 1 9 2〜 1 Q

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 70と同様に反応 ·処理し、 以下の化合 物を得た。

例 J

1一 (5, 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロ一 2—フエ二ルー 4—キナゾリ二ルォキ シ） ァセチル一 3, 5—ジメチルビペリジン ；融点 1 3 4〜 1 3 5 X (ジェチ ルェ一テルから再結晶）

脑 1 9 )

4一 （5, 6 , 7， 8—テ トラヒ ドロー 2—フエ二ルー 4ーキナゾリ二ルォキ シ） ァセチルー 2 , 6—ジメチルモルホリ ン ；融点 1 6 1〜； 1 6 3 （イソプ ロパノールから再結晶）

(実施例 1 94)

1一 （5, 6, 7， 8—テ トラヒ ドロ一 2—フエ二ルー 4—キナゾリ二ルォキ シ） ァセチル一 c i s— 3， 5—ジメチルビペラジン · 1/4水和物；融点 1 5 0 〜 1 5 1 （ジェチルエーテルから再結晶）

( m 1 5)

4一 〔2— （4—クロ口フエニル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4—キ ナゾリニルォキシ〕 ァセチルー 2, 6—ジメチルモルホリ ン ；融点 1 7 1〜 1 7 3 （イソプロパノールから再結晶）

C m 1 6)

1— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 4—キ ナゾリニルォキシ〕 ァセチル一 c i s— 3， 5—ジメチルビペラジン · 9/10塩酸 塩；融点 2 6 5〜 2 6 8 （エタノールから再結晶）

脑 1 9 7

c i s— 3, 5—ジメチル一 1— 〔 （5， 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4— ビリ ミジニル） 一 2—ピロリジン力ルボニル〕 ピペラジンの製造

( 1 ) 実施例 1 における 2—アミノー N, N—ジプロビルァセトアミ ドの代わ りに、 プロリ ンべンジルエステル塩酸塩 4.0gを用い、 実施例 1と同様に反応 '処 理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して 1 一 （ 5， 6—ジメチルー 2— フエニル一 4一ピリミジニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 4.0gを得た。 融点 90〜921C

(2) 上記生成物 3.8 g、 エタノール 100 ml及び 10%パラジウム炭素 1.0 gの混合 物を水素雰囲気下、 室温で 8時間撹拌した後、 反応混合物を濾過した。 濂液を減 圧で濃縮し、 イソプロパノールから再結晶し、 N— (5, 6—ジメチルー 2— フエニル一 4—ピリミジニル） プロリ ン 2.5gを得た。 融点 228〜23 1

(3) 上記生成物 1.2g、 c i s— 3, 5—ジメチルビペラジン 0.6g、 BOP試 薬 1.97 g及びジメチルホルムアミ ド 30mlの混合物に 0〜 5ででトリエチルァミ ン 0.52gをカロえ、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物にクロ口ホルム及び氷水を加 え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧 で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ムで溶出 ·精製し、 ジェチルェ一テルから再結晶して目的物の 1/2水和物 1.4 gを得 た。 融点 1 60〜 1 62で

実施例 1 98〜 204

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 .処理し、 表 2 1で表され る化合物を得た。

表 2 1

* ： 1 Z4水和物

麵 20 5

1— [2— （4一クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニル] -N- (4—クロ口フエニル） 一N—メチルー 2—ピロリジンカルボキサミ ドの 製造

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理し、 生成物をイソプ ロバノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 3 1〜 1 3 3 J： 錠剤の製造

• 2— 〔2— (4—クロ口フエニル） _ 5 , 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド l g

乳糖 84 g トウモロコシデンプン 30g 結晶セルロース 25 g ヒ ドロキシブ口ピルセルロース 3g 軽費無水ゲイ酸 0.7 g ステアリン酸マグネシウム 1.3 g 上記成分を常法により混合、 造粒した後、 1錠あたり 145 mgで打錠、 1000錠を 製する。

製剂例 2 ： 錠剤の製造

• 2— 〔5， 6—ジメチルー 2— （4— トリフルォロメチルフエニル） 一 4—ピ リ ミジニルァミノ） 一N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド 25 g '乳糖 70 g

トウモロコシデンプン 20g 結晶セルロース 25 g ヒ ドロキシプロピルセルロース 3g 軽質無水ケィ酸 0.7 g

' ステアリン酸マグネシウム 1.3 g 上記成分を常法により混合、 造粒した後、 1錠あたり 145 mgで打錠、 1000錠を 製する。

m 3： カプセル剤の製造

• 2— 〔2— （4一クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ド 2g 乳糖 165 g トゥモロコシデンプン 25 g

ヒ ドロキシプロピルセルロース 3.5 g 軽 S無水ゲイ酸 1.8 g ステアリン酸マグネシウム 2.7 g 常法により、 上記成分を混合造粒し、 顆粒 200mgをカプセルに充填し、 1000力 プセルを製する。

製剂例 4 ： 散剤の製造

• N— (4—クロ口フエニル） 一 N—メチル一 2— （ 5 , 6 ジメチルー 2 フエ二ルー 4—ピリミジニルァミノ） ァセトアミ ド 10 g

-乳糖 960 g

• ヒ ドロキシブ口ピルセルロース 25 g

-軽質無水ケィ酸 5g

常法により、 上記成分を混合した後、 散剤に製する。

製剤例 5 ： 注射剤の製造

2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4 ピリ ミジニルァ ： ノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 10 g

エタノール 200 g

HCO-60 2g

クェン酸 10 g

ソルビトール 50 g 水酸化ナトリウム 適量

注射用水 ;两

全量 2000 ml

2— 〔2— （4一クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル _ 4一ピリ ミジニルァ ミ ノ〕 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドをエタノール及び H C O— 6 0 の混合液に溶解し、 これに適量の注射用水に加え、 クェン酸及びソルビトールを 添加後、 水酸化ナトリウムで p H値を 4.5に調整し、 注射用水を加えて全量調製す る。 この溶液をメンブランフィルター （0.22 m ) で濾過し、 濾液を 2 mlアンブル 中に充填し、 次いでこれを 121でで 20分間滅菌する。

¾上—の禾 llffl!T

以上説明したように、 式 （I) で表される本発明の化合物及びその生理的に許容 される酸付加塩は、 末梢型 B Z ω ₃受容体に対して選択的で力 顕著な親和性を示 すと共に、 動物試験でも抗不安作用、 抗てんかん作用等の優れた薬理作用を示す ので、 不安閱連疾患 （神経症、 心身症、 その他の不安障害） 、 うつ病、 てんかん などの中枢性疾患、 狭心症、 高血圧症などの循環器系疾患の治療薬及び予防薬と して有用である。 また、 式 （I) で表される本発明の化合物及びその生理的に許容 される酸付加塩は、 多発性硬化症などの免疫性神経疾患、 或いはリウマチなどの 免疫性炎症疾患の治療薬及び予防薬として期待される。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 下記式 （I)

〔式中、 Xは一 0—又は一 NR₄—を意味し、

Riは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロアルキル （低級） アルキル基を意味し、

R2は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フヱニル基又は非 置換もしくは置換フヱニル （低級） アルキル基を意味する力、、 或いは 及び R₂ は隣接する窒素原子と一緒になつて下記式で表される基を形成し、

R。 一 N rK A

(式中、 Aは単結合、 一 CH₂—、 一 0—又は— NH—を意味し、 R_a及び R_bは 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味する力、、 或いは Aが単結合 で、 R_a及び R_bがそれぞれ 2位及び 3位に位置するとき、 2位及び 3位の炭素原 子と R_a及び R_bが一緒になってフエニル環を形成してもよレ

R₃は水素原子、 低級アルキル基又はヒ ドロキシ （低級） アルキル基を意味し、 R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味する力、、 或いは R ₃及び R ₄はそれらが結 合する炭素原子及び窒素原子と一緒になつてピロリジン、 ピぺリジン又は 2 , 3 —ジヒドロ一 1 H—イン ドール ¾を形成し、

R ₅は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキ ル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ （低級） アルキル基、 ァシルォキシ (低級） アルキル基、 低級アルコキシ （低級） アルキル基、 トリフルォロメチル 基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァ ミ ノ基、 ァミノ （低級） アルキル基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくは ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ （低級） アルキル基又は保護されたカルボキシ （低級） アルキル基を 意味し、

R ₆は水素原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基又は非置換も しくは置換 フエ二ル基を意味する力、 或いは R ₅及び R ₆は一緒になつて一 （C H₂) _n— （ここ において、 nは 3 , 4 , 5又は 6を意味する） を形成し、

R ₇は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 シァノ基又は二ト口基を意味し、

R ₈は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す る〕

で表される酢酸ァミ ド誘導体及びその生理的に許容される酸付加塩。

2 . R ₅力 ^?水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル基、 ハロゲン 原子、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基または保護されたカルボキシル基で ある請求の範囲 1記載の化合物。

3 . R ,および R ₂が同一または異なってそれぞれ低級アルキル基である力、、 R j が低級アルキル基、 低級アルケニル基またはシクロアルキル （低級） アルキル基 であり、 1?₂カ^?非置換もしくは置換フヱニル基であるカヽ 或いは 及び R₂が隣 接する窒素原子と一緒になつて下記式

R_a， 一 N A'

(式中、 A' は一 CH₂—又は一◦一を意味し、 R_a' 及び R_b' は同一又は異なつ て低級アルキル基を意味する） で表される基を形成し、 および R₅が水素原子、 低 級アルキル基、 ヒドロキシ （低級） アルキル基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ァシ ルァミノ基、 ニト口基または保護されたカルボキシル基である請求の範囲 1記載 の化合物。

4. および R₂が同一または異なってそれぞれメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基またはブチル基であるカヽ あるいは R,がメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ァリル基またはシクロプロピルメ チル基で、 R₂がフエニル基又はハロゲンもしくはメ トキシで置換されたフエニル 基であり、 R₃が水素原子であり、 R₅が水素原子、 メチル基、 ェチル基又はヒド ロキシメチル基であって、 R₆がメチル基又はフエニル基であるカヽ 或いは R₅及 び R₆がー緒になって— （CH₂) ₄—を形成し、 R₇が水素原子、 ハロゲン原子、 Ci Csアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基又はニトロ基であり、

R ₈が水素原子である請求の範囲 1記載の化合物。

5. Xが— 0—又は— NR₄， —であり、 及び R₂が同一又は異なってェチル 基、 プロピル基又はブチル基であるカヽ 或いは がメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 ァリル基またはシクロプロピルメチル基で、 R₂がフエニル基、 ハロゲノ フエニル基又はメ トキシフヱニル基であり、 R₃が水素原子で、 R₄' が水素原 子、 メチル基又はェチル基であるか、 或いは R₃及び R₄' がそれらが結合する炭 素原子及び窒素原子と一緒になつてピロリジン又は 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ンドール環を形成し、 R₇が水素原子、 ハロゲン原子、 メ トキシ基、 トリフルォロ メチル基、 アミノ基又はニトロ基であり、 R₈が水素原子である請求の範囲 4記載 の化合物。

6. 下記式 （Γ )

(式中、 X， は一 0—又は一NR₄" —を意味し、 1^' 及び R₂' は共にェチル 基又はプロピル基を意味する力、、 或いは Ri' はメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 ァリル基またはシクロプロピルメチル基を、 R₂' はフエニル基又は 4—ハロ ゲノフヱニル基又は 4ーメ トキシフエ二ル基を意味し、 R₃' は水素原子を意味 し、 R₄" 力水素原子、 メチル基又はェチル基を意味し、 R₇' は水素原子、 ハロゲ ン原子、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基又はニトロ基を意味す る）

で表される酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩。

7. X' がー NH—である請求の範囲 6記載の化合物。

8. X" がー 0—である請求の範囲 6記載の化合物。

9. 下記式 （广 )

(式中、 Ri， および R₂' は共にェチル基またはプロピル基を意味するか、 ある レ iR!' はメチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ァリル基またはシクロプロピルメ チル基を、 R₂' はフエニル基又は 4—ハロゲノフエニル基又は 4—メ トキシフエ 二ル基を意味し、 R₅' は水素原子、 メチル基又はェチル基を意味し、 R₇， は水素 原子、 ハロゲン原子、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基又はニトロ 基を意味する）

で表される酢酸ァミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩。

1 0. 2— 〔2— (4—クロ口フエニル） _ 5， 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 N， N—ジェチルァセトアミ ド、

N- (4一クロ口フエニル） 一 N—メチルー 2— （5, 6—ジメチルー 2— フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ） ァセトアミ ド、

2— 〔2— （4一クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N— （4—フルオロフェニル） 一N—メチルァセトアミ ド、

2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチルー 4一ピリ ミジニルァ ミノ〕 一N— （4—メ トキシフエニル） 一 N—メチルァセトアミ ド、

2— （5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N— フエニル一 N—プロビルァセトアミ ド、 及び

2 - 〔2— （4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4一ピリ ミジニルァ ミ ノ〕 一 N—ェチル—N—フエニルァセトアミ ドから選ばれるいずれかの化合物 又はその生理的に許容される酸付加塩。

1 1. 2— (5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルォキシ） 一 N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド、

2 - (2, 6—ジフエ二ル一 4—ピリ ミジニルァミノ） 一 N， N—ジプロピル ァセトアミ ド、

2— 〔5， 6—ジメチルー 2— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一4ーピ リ ミジニルァミノ〕 一 N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド、

N—ェチル一2— 〔5， 6—ジメチルー 2— (4—ァミノフエニル） 一 4ーピ リ ミジニルォキシ〕 一 N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルォ キシ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド、 及び

2— (5， 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリミジニルォキシ） 一 N— フエニル— N—プロピルァセトァミ ドから選ばれるいずれかの化合物又はその生 理的に許容される酸付加塩。

1 2. 2— 〔2— (4—クロ口フエ二ル） 一 5, 6 _ジメチルー 4一ピリ ミジニ ルァミノ〕 — N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド又はその生理的に許容される酸付 加塩。

1 3. 2 - [2 - (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド又はその生理的に許容され る酸付加塩。

1 4. 後記 （a) , (b) , (c) , (d) 又は （e) で示される方法により、 下記式 (I)

〔式中、 Xは一 0—又は一 NR₄—を意味し、

Riは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロアルキル （低級） アルキル基を意味し、

R₂は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換も しくは置換フヱニル基又は非 置換もしくは置換フヱニル （低級） アルキル基を意味する力 \ 或いは 1^及び R₂ は隣接する窒素原子と一緒になつて下記式で表される基を形成し、

(式中、 Aは単結合、 一 CH₂—、 一 0—又は— NH—を意味し、 R_a及び R_bは 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味する力、、 或いは Aが単結合 で、 R_a及び R_bがそれぞれ 2位及び 3位に位置するとき、 2位及び 3位の炭素原 子と R_a及び R_bが一緒になってフエ二ル現を形成してもよい）

R₃は水素原子、 低級アルキル基又はヒ ドロキシ （低級） アルキル基を意味し、 R₄は水素原子又は低級アルキル基を意味する力、、 或レ、は R₃及び R₄はそれら力、' 結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になってピロリジン、 ピぺリジン又は 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—イン ドール環を形成し、 R₅は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキ ル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ （低級） アルキル基、 ァシルォキシ (低級） アルキル基、 低級アルコキシ （低級） アルキル基、 トリフルォロメチル 基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァ ミノ基、 ァミノ （低級） アルキル基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくは ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ （低級） アルキル基又は保護されたカルボキシ （低級） アルキル基を 意味し、

R₆は水素原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基又は非置換もしくは置換 フエ二ル基を意味する力 \ 或いは R ₅及び R₆は一緒になつて一 （C H₂) _n— (ここ において、 nは 3， 4 , 5又は 6を意味する） を形成し、

R₇は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 シァノ基又はニトロ基を意味し、

R ₈は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す る。 〕

で表される酢酸アミ ド誘導体、 またはその生理的に許容される酸付加塩を製造す る方法：

( a ) 式 （I) において、 Xが— N R₄ —である化合物の場合には、 下記式

(II)

(Π)

〔式中、 Zは脱離原子又は脱離基を意味し、 R ₅₁はヒ ドロキシ （低級） アルキル 基、 アミノ基、 ァミノ （低級） アルキル基、 カルボキシル基及びカルボキシ （低 級） アルキル基が保護された形に Sき換わることを除いて前掲 R₅で定義したもの と冋じものを意味し、 R₆、 R₇及び R ₈は前掲に冋じものを意味する〕 で表される化合物と下記式 （III) (III)

〔式中、 R₃₁は水素原子、 低級アルキル基又は保護されたヒドロキシ （低級） ァ ルキル基を意味し、 Rい R ₂及び R₄は前掲に同じものを意味する〕 で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させ、

( b ) 式 （I) において、 Xが— 0—であり、 R₃が水素原子である化合物の場 合には、 下記式 （ΙΓ )

(式中、 はハロゲン原子を意味し、 R ₅₁、 R₆、 R₇及び R ₈は前掲に同じも のを意味する）

で表される化合物と下記式 （V)

(式中、

味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させ、 (c) 式 （I) において、 Xが— 0—である化合物の場合には、 下記式 （IVa)

(式中、 R₅い R₆、 R₇及び R₈は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物と下記式 （VII)

31 R₁

/

：！-CH-CO-N (VII)

(式中、 Zい Rい R₂及び R₃₁は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させ、 (d) 下記式 （VIII)

(式中、 X、 R₃い R₅い R₆、 R₇及び R8は前掲に同じものを意味する） で表される化合物又はその反応誘導体と、 下記式 （IX)

(式中、 及び R，は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させるか、 或いは

(e) 式 （I) において、 R,が低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロ アルキル （低級） アルキル基である化合物の場合には、 下記式 （XII)

(式中、 X、 R₂、 R₃、 R₅、 R₆、 R₇及び R₈は前掲に同じものを意味す る）

で表される化合物と下記式 （XIII)

Rn-Z! (XIII)

(式中、 R_uは低級アルキル基、 低級アルケニル基又はシクロアルキル （低級） アルキル基を意味し、 Z₁は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させ、 さら に必要に応じてその生理的に許容される酸付加塩に変換する。

1 5. 請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加 塩を有効成分として含有する医薬組成物。

1 6. 請求の範囲 6記載の酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加 塩を有効成分として含有する医薬組成物。

1 7. 請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加 塩を有効成分とする不安関連疾患治療薬。

1 8. 請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加 塩の有効量を神経症、 心身症などの不安関連疾患の患者に投与する不安関連疾患 の治療方法。

1 9 . 神経症、 心身症などの不安関連疾患の患者の治療への請求の範囲 1記載の 酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩の使用。

2 0 . 請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体またはその生理的に許容される酸付 加塩を有効成分とする抗不安薬。

2 1 . 請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体またはその生理的に許容される酸付 加塩を有効成分とする免疫性炎症疾患治療薬。

2 2 . 請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加 塩の有効置を免疫性炎症疾患の患者に投与する免疫性炎症疾患の治療方法。

2 3 . 免疫性炎症疾患の患者の治療への請求の範囲 1記載の酢酸アミ ド誘導体又 はその生理的に許容される酸付加塩の使用。

2 4 . 2 - ( 5， 6—ジメチルー 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N , N—ジブ口ピルァセトアミ ド、

2— （2 , 6—ジフエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N , N—ジブ口ピル ァセトアミ ド、

2— 〔5 , 6—ジメチルー 2— （4一 トリフルォロメチルフエニル） 一 4ーピ リ ミジニルァミノ〕 一N , N—ジプロピルァセトアミ ド、

2— 〔2— （4—ァミノフエニル） 一 5 , 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルォ キシ〕 一 N—ェチルー N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔2— （4—クロ口フエニル） 一 5， 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニルォ キシ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド、 及び

2— ( 5 , 6—ジメチル一 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N— フエニル— N—プロピルァセトァミ ドから選ばれるいずれかの化合物又はその生 理的に許容される酸付加塩を有効成分とする免疫性炎症疾患治療薬。

25. 2 - (5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N, N—ジプロビルァセトアミ ド、

2— （2, 6—ジフエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミノ） 一 N, N—ジプロピル ァセトアミ ド、

2— 〔5， 6—ジメチルー 2— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 4ービ リ ミジニルァミノ〕 一 N, N—ジブ口ピルァセトアミ ド、

2— 〔2— (4—ァミ ノフエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルォ キシ〕 一N—ェチルー N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニルォ キシ〕 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド、 及び

2— （5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N— フエニル— N—プロピルァセトアミ ドから選ばれるいずれかの化合物又はその生 理的に許容される酸付加塩の有効量を免疫性炎症疾患の患者に投与する免疫性炎 症疾患の治療方法。

2 6. 免疫性炎症疾患の患者の治療への 2— （5, 6—ジメチルー 2—フヱニル 一 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N， N—ジプロピルァセトアミ ド、

2— （2， 6—ジフエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミ ノ） 一 N， N—ジブ口ピル ァセトアミ ド、

2— 〔5, 6—ジメチルー 2— （4一 トリフルォロメチルフエニル） 一4—ピ リ ミジニルァミノ〕 一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ド、

2— 〔2— （4—ァミノフエニル） 一 5, 6—ジメチル一 4一ピリ ミジニルォ キシ〕 一N—ェチルー N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔2— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6—ジメチルー 4—ピリ ミジニルォ キシ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド、 及び

2 - ( 5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） 一 N— フエ二ルー N—プロビルァセトアミ ドから選ばれるいずれかの化合物又はその生 理的に許容される酸付加塩の使用。