WO1996030372A1 - Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production - Google Patents

Description

明 紬 謇

ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体、 その中間体、 その医薬用途及び それらの製造方法

技術分野

本発明は、 ニコチン様コリン作動薬として有用な新規ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体に関するものであり、 該誘導体はアルツハイマー病等の痴呆症 治療剤、 記憶障害改善剤、 中枢神経変性疾患治療剤、 脳機能障害改善剤として利 用される。 また本発明は、 該ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体を製造 するための新規中間体、 中間体の製造方法及びジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

近年高齢者にとって、 痴呆やパーキンソン病は健康上の大きな問題である。 特 に、 アルツハイマー病は痴呆症の中で最も治療が困難であるといわれている。 米 国国立老齢化研究所 (The National Institute of Aging)の報告によれば、 米国 における老年性痴呆患者のうち半数以上がアルツハイマー病であり、 また 8 5歳 以上の人口の 4 0 %がアルツハイマー病にかかっている。

アルツハイマー病に代表される痴呆症の脳機能劣化の機序は、 未だ全容が明ら かになつていない。 しかし、 一部の痴呆症患者、 特にアルツハイマー病患者の死 後の脳において、 基底核領域から大脳皮質及び海馬へ投射するコリン作動性神経 の機能が著しく低下していることが報告されている [Bigi et. ah. Brain

Cholinergic Systems.. Oxford University Press. 364-386. (1990)】。 このこ と力、ら、 痴呆症の治療には、 コリン作動薬、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、 コリンァセチルトランスフェラーゼ陚活薬が有望であると考えられている。

この発症機序に基づいて研究されてきた痴呆症治療薬は、 主としてァセチルコ リンエステラーゼ阻害薬 〔特開平 5— 1 9 4 38 7号公報、 特表平 6— 5 0 0 7 9 4号公報、 特開平 6 - 1 1 6 2 37号公報〕 とコリン作動薬 〔特開平 2 - 72 1 7 9号公報、 特開平 3 - 27 3 77号公報、 特開平 3 - 8 6 8 8 3号公報〕 で ある。 このうちコリン作動薬については、 脳內アセチルコリン受容体の大部分が ムス力リン様であるため、 ムス力リン様コリン作動薬が中心に研究されてきた。 一方、 パーキンソン病は、 黒質-線条体ドハ'ミ ン神経路が変性しドバミン含量 が異常に低下することに起因すると考えられている。 このため、 パーキンソン病 の治療には、 低下したドパミ ン作用を活性化するか、 または相対的に優位となつ たコリン作用を抑制する方法がとられてきた。

ところが、 アルツハイマー病患者及びパーキンソン病患者の脳において、 ムス 力リ ン様ァセチルコリン受容体の数が変化ないのに対し、 ニコチン様ァセチルコ リ ン受容体の数は著しく減少していることが報告され [Shimohama et. al.. J. Neurochem.. Vol. 46. 288-293, (1986): Whitehouse et. al.. Neurol.. Vol. 38. 720. (1988)] 、 ニコチン様アセチルコリ ン受容体の変化と中枢神経変性疾 患発症との関係が注目されている。

ニコチンが優れた認知機能改善作用や中枢神経変性抑制作用を有することは、 タバコの堙中に含まれるニコチンが動物モデルの認知機能を促進すること [Levin et. aし, Behav. Neurol. Biol., Vol. 53, 269. (1990)] 、 アルツハイマー病 患者を対象としたパイロッ ト試験において、 障害を受けた認知機能をニコチンが 改善すること [Sahakian et. al.. Brit. J. Psych.. Vol. 154. 797. (1989)： Newhouse P. et. al.. Psychopharmacol. Vol. 95. 171, (1988)]、 喫煙者にァ ルツハイマ一病及びパーキンソン病の発症頻度が低いこと [van Duijin et. al.. B. M. J.. Vol. 302. 1491-1494. (1991): Baron J. A.. NEUROLOGY. Vol. 36. 1490-1496, (1986)]、 ニコチンがラッ ト黒質ドパミ ン作動性神経障害モデルの神 経変性を抑制すること Uanson et. al.. Prog. Brain Res.. Vol. 79. 257, (1989)： 0誦 an et. aし, Prog. Brain Res.. Vol. 79. 267. (1989)]から理解で きる。 さらに興味深いことに、 ニコチンを動物に連銃投与すると脳内ニコチン様 アセチルコリ ン受容体の数が増加すること [Marks et. al.. J. Pharmacol. Exp. T erap.. Vol. 235. 619-628. (1985)] が報告されている。

近年、 ニコチン様コリン作動薬が脳機能改善薬、 中枢神経変性疾患治療薬とし て研究されている 〔特表平 6— 5 0 8 1 4 3号公報、 Arneric et. al.. J.

Pharmacol. Exp. Therap.. Vol. 270. 310-318. (1994); Decker et. al., J. Pharmacol. Exp. Therap.. Vol. 270. 319-328, (1994)] 。 しかし、 これらの二 コチン様コリン作動薬の多くは体温低下、 鎮静、 血圧上昇、 下痢などを引き起こ す作用を併せ持つため、 生体に好ましくない副作用を及ぼす [Benowitz et. al.. Nicotine Psychopharmacology, Oxford University Press. 112-157, (1990)]_o

発明の開示

本発明者等は上記課題を鑑み、 中枢神経に選択的に作用し、 末梢神経への副作 用がない脳機能改善薬を探索すべく鋭意研究を行った。 その結果、 高いニコチン 様コリン受容体結合性を有し、 さらに末梢神経への副作用が少なく、 かつドパミ ン放出作用を併せもつジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体を見出し、 本 発明を完成するに至った。 また、 本発明はジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン 誘導体を製造するために有用な中間体を提供する。 さらに、 本発明は中間体の製 造方法、 及び該中間体を用いて本発明のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘 導体を製造する方法を提供する。

なお、 ジァザビシクロ [3. 3. 1〕 ノナン骨格を有する化合物としては、 例 えば抗不整脈薬として次式

で示される化合物等が知られている 〔米国特許第 5 1 1 0 933号明細書〕。 し かしこれは N位における置換基が本発明のジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン 誘導体と異なる。

本発明は、 新規ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体及びその中間体、 ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体を含有するニコチン様コリン作動薬， 中間体の製造方法及びジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体の製造方法に 関する。 よ 0詳しくは、 下記 （ 1 ) ないし （2 8) に示す通りである。 ( 1 ) 一般式 [ 1 ]

[1】

〔式中、 Rは一 C0NH - (CHR¹ ) _B — R² (式中、 R' は水素原子又はァ ルキル基を表し、 mは 0、 1又は 2を表し、 R² は置換されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素瓚基、 匱換されてもよいシクロアルキル基、 アルキル基又 はアルケニル基を表す。 ） 又は一 CO— R³ (式中、 R³ はアルキル基、 ァラル キルォキシ基又は— NR⁴ R⁵ (式中、 R* 及び R⁵ は同一又は異なってアルキ ル基を表すか、 R⁴ と R⁵ が隣接する窒素原子とー锗になって式

-Nノ ^H\ (CH₂)n

ヽ _H/

(nは 2又は 3を表す。 ） で表される基を形成する。 ） を表す。 ） を表す。 〕 で 示されるジァザビシクロ 〔3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される

(2) Rがー CONH- (CHR¹ ) _m 一 R² (式中、 R¹ 、 m及び R² は前 記 （ 1 ) と同様である。 ） である前記 （ 1 ) のジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩。

( 3) R¹ が水素原子である前記 （2) のジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。

(4) R² が置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいシクロアルキ ル基である前記 （3) のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬 理上許容される塩。

(5) 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3· 3. 1 ] ノナン一 3—カル ボン酸ベンジル了ミ ド、 3— 〔 （S) 一 1一フエ二ルェチルカルバモイル〕 - 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

3— 〔 （R) — 1一フエ二ルェチルカルバモイル〕 3. 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

2 -ォキソ一 3, 7 -ジァザビンクロ 3. 3. 1 ノナン一 3 -カルボン酸 一 ( 1一ナフチル） ァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 フェニルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 2—メ トキシフヱニル） ァミ ド、

2—ォキフー 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. 1 ノナン一 3 -カルボン酸 一 （ 3—メ トキシフエ二ル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. 1 ノナン一 3一力ルボン酸 一 （4ーメ トキシフエニル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 ーメチルァミ ド、

2—ォキフー 3 -ジァザビンクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 ーェチルァミ ド、

2—ォキフー 3 -ジァザビンクロ 3. 3. 1 ノナン一 3 -カルボン酸

- t e r tーブチルァミ ド、

2—ォキソ一3， 7 -ジァザビンクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 一イッブ口ピルァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 一 （4一クロ口ベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 一 （3—クロ口ベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一3， 7 -ジァザビンクロ 3. 3. 1 ノナン一 3—力ルボン酸 - (2—クロ口ベンジル） ァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3一力ルボン酸

- ( 4 -フルォロベンジル） ァミ ド、

2 -ォキソー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸

- (3—フルォロベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

- ( 2—フルォロベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3 , 7—ジァザビンクロ [ 3 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 3—メ トキシベンジル） ァミ ド、

2—ォキフー 3, 7—ジァザビシクロ [3 3 1 ] ノナン 3一力ルボン酸 ( 2—メ トキシベンジル） ァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [ 3 3 1 ] ノナン 3一力ルボン酸 ( 3, 4—ジメ トキシベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3 3 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 ( 3, 4 , 5— ト リ メ トキシベンジル） アミ ド、

2 -ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 C4 - (ベンジルォキシ） ベンジル〕 アミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン 3一力ルボン酸 〔3, 4—ジ （ベンジルォキシ） ベンジル〕 アミ ト"、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン 3—カルボン酸 (4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミ ド、 2—ォキソ一 3， 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ' ( 3—フルオロー 4ーメ トキシベンジゾ ：) アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 (2—メチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 3一メチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキツー 3， 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 4一メチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 2— トリフルォロメチルベンジル） ァミ ド、、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 ( 3— トリフルォロメチルベンジル） ァミ ト"、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 ( 4一トリフルォロメチルベンジル） ァミ 卜'、、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3 カルボン酸 (4ージメチルァミノベンジル） アミ ド

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 ( 4一エトキンベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 Π—フエニルベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 (3， 4ージクロ口ベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 (2—チェニル） メチルァミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 (ピリジン一 3—ィルーメチル） アミ ド

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 - (ピリジン一 4ーィルーメチル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

- (ナフタレン一 2—ィルーメチル） アミ ド、

2 -ォキツー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

- ( 2—ナフチル） アミ ド、

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸

- (ナフタレン一 1ーィルーメチル） ァミ ド、

2—ォキフー 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

'フエネチルアミ ド、

2—ォキソ - 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 2—メ トキシフエネチル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 3—メ トキシフエネチル） ァミ ド、

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 4ーメ トキシフ ネチル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. ノナン- 3—力ルボン酸 プロピルァ ミ ド、

2—ォキソ - 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 シクロプロビルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ィソブチルァミ ド、

2—ォキソ一3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 シクロブ口ピルメチルァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 (2—メチルブロぺニル） アミ ド、

2 -ォキソ一3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 シクロブチルァミ ド、 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロペンチルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビンクロ [ 3 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一シクロへキシルァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （2, 2, 3, 3—テトラメチルシクロブ口ピル） アミ ド、

2 -ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. I ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロへキシルメチルアミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 —シクロペンチルメチルアミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 4ーヒ ドロキシベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3, 4—ジヒドロキシベンジル） アミ ド、

2—ォキツー 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） アミ ド、

3— （N, N-ジメチルカルバモイル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

3— （ビペリジン一 1一カルボニル） 一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

3—ァセチルー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、 3 _ビバロイルー ₃, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン、 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナ ンー 2—オン、

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸ーシクロペンチルァミ ド、

( 1 S, 5 R) — （一） 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸ーシクロペンチルアミ ド、

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 3, 4—ジメ トキシベンジル） アミ ド、

( 1 S, 5 R) - (—） 一 2—ォキソ一 3. 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 3, 4—ジメ トキシベンジル） ァミ ド、

( 1 R， 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド、

( 1 S, 5 R) — （一） 一 2—ォキソ一 3. 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 4ーメ トキシベンジル） Ύミ ド、

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸一 （ 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド、 及び

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 3—フルォ口一 4 -メ トキシベンジル） ァミ ド からなる群より選ばれる （ 1 ) 記載のジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導 体又はその薬理上許容される塩。

( 6 ) 前記 （ 1 ) ないし （ 5) のいずれかに記戴のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。

( 7) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3.

1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含 有してなる医薬組成物。

( 8 ) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3.

1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるニコチン様コリン 作動薬。

( 9) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3.

1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳細胞におけるコ リン作用低下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。 ( 1 0) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるドバミ ン作用低下 による中枢神経障害治療のための医薬組成物。

( 1 1 ) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる中枢神経変性疾患 治療剤。

( 1 2) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる痴呆症治療剤。

( 1 3) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳機能障害改善剤。

( 1 ) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるパーキンソン病治 療剤。

( 1 5) 前記 （ 1 ) ないし （5) のいずれかに記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる記憶障害改善剤。

( 1 6) ニコチン様コリ ン作用を有するジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン 誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作用低 下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。

( 1 7； ドパミ ン放出作用を有するジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなるドバミン作用低下による中枢神経 障害治療のための医薬組成物。

( 1 8) —般式 [ 1 1 ]

〔式中、 Pはァミノ保護基である。 〕 で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその塩。 ( 1 9) 次の工程を含むことを特徴とする式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン- 2 -オンの製造方法。

(a) 式 [2 7]

で示される 5—ブロモニコチン酸をエステル化反応に付して、 下記式 [28]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物とし、

(b) このエステル化合物を二トリル化反応に付して、 下記式 [2 9]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物とし, (c) このニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、 接触水素添加反応に付して, 下記式 [3 0]

(式中、 はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物とし、 (d) このピぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 〔3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

( e) このジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [3

(式中、 Β ηはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル 一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る。

( 2 0) 次の工程を含むことを特徴とする式 [3 3〕

(式中、 Β ηはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R， 5 S) — 7—べンジル - 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンの製造方法。

(a) 式 [2 7' ]

で示されるニコチン酸を下記式 [2 8] [2 8〗

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物とし、

(b) このエステル化合物を二トリル化反応に付して、 下記式 [2 9]

(式中、 RS はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物とし,

( c ) このニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、 接触水素添加反応に付して， 下記式 [ 3 0]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリ ジン化合物とし、

(d) このピぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) — 7—べンジル 一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る。

(2 1 ) 次の工程を含むことを特徴とする下記式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) 一 7—べンジル 一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンの製造方法。

(c) 式 [2 9]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を酸 の存在下、 接触水素添加反応に付して、 下記式 [3 0]

(式中、 R^s はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物とし、

(d) このピぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e> このジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [33]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R. 5 S) 一 7—べンジル 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る。

(22) 下記式 [ 27 ' ]

で示されるニコチン酸を臭素及び塩化チォニルと反^させることにより、 5 -ブ ロモニコチン酸クロリ ドを生成させ、 これをアルコールと反応させることにより、 下記一般式 [2 8]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示される 5 -ブロモニコチン酸エステル を製造する方法。

(23) 下記式 [28]

(式中、 R^s はアルキル基を表す。 ） で示されるエスチル化合物を、 シアン化銅 ( I) を用いて二トリル化反応に付した後、 次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理 して錯体を酸化し、 次いで反応液をアンモニア水溶液で処理して銅イオンを除去 し、 結晶化することにより下記式 [29]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を製 造する方法。

(24) 下記式 [29]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を塩 酸の存在下、 エタノール及びイソプロピルアルコールから選ばれる溶媒中、 酸化 白金又は白金炭素を触媒として用いる接触水素添加反応に付すことにより下記式

[30]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物を製造する方 (25) 下記式 [30]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物を塩基を用い る閉現反応に付した後、 生成物をワンボッ 卜でベンジルハライ ドと反応させるこ とにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される 7—べンジルー 3, 7—ジァザ ビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン— 2—オンを製造する方法。

( 2 6 ) 下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される 7—べンジルー 3. 7—ジァザ ビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを、 光学活性な酸を用いるジァステレ ォマ一晶折法により光学分割することにより下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) 一 7—べンジル 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを製造する方法。 (2 7) (a) 式 [2 7]

で示される 5—ブロモニコチン酸をエステル化反応に付して、 下記式 [2 8]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物とし、

(b) このエステル化合物を二トリル化反応に付して、 下記式 [2 9]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物とし, (c) このニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、 接触水素添加反応に付して、 下記式 [ 3 0]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物とし、

(d) このピべリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R. 5 S) — 7—べンジル 一 3. 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オンを得る工程を経由す ることを特徴とする下記式 [3 5]

〔式中、 Rは一 CONH— （CHR¹ ) _m 一 R² (式中、 R' は水素原子又はァ ルキル基を表し、 mは 0、 1又は 2を表し、 R² は置換されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素環基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 アルキル基又 はアルケニル基を表す。 ） 又は一 C〇一 R³ (式中、 R³ はアルキル基、 ァラル キルォキシ基又は- NR⁴ R⁵ (式中、 R⁴ 及び R⁵ は同一又は異なってアルキ ル基を表すか、 R⁴ と R⁵ が隣接する窒素原子と一锗になって式

CH、

一 N (CH₂)n

ヽ _H/

(nは 2又は 3を表す。 ） で表される基を形成する。 ) を表す。 ） を表す。 〕 で 示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体の製造方法。

(28) ( c ) 下記式 [2 9]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を酸 の存在下、 接触水素添加反応に付して、 下記式 [3 0]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるピべリジン化合物とし、 (d) このピぺリ ジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ C3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル - 3, 7—ジァザビシクロ [3, 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る工程を経由す ることを特徴とする下記式 [3 5]

〔式中、 Rは一 C0NH— (CHR¹ ) „ -R² (式中、 R¹ は水素原子又はァ ルキル基を表し、 mは 0、 1又は 2を表し、 R² は置換されてもよいァリール基， 置換されてもよい複素環基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 アルキル基又 はアルケニル基を表す。 ） 又は一 C〇一 R³ (式中、 R³ はアルキル基、 ァラル キルォキシ基又は一 NR* R⁵ (式中、 R⁴ 及び R⁵ は同一又は異なってアルキ ル基を表すか、 R⁴ と R⁵ が隣接する窒素原子と一緒になって式

CH₂

/ \

一 N (CH₂)n

\«

(nは 2又は 3を表す。 ） で表される基を形成する。 ） を表す。 ） を表す。 〕 で 示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体の製造方法。

次に、 本明細書において使用する用語の意味は、 以下の通りである。

「アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖又は分技してもよいアルキル基 であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブ チル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル 基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基又は 2—へキシル基等が挙げ られ、 好ましくは炭素数 1ないし 4の直鎖又は分技してもよい低級アルキル基で あり、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—ブロビル基、 イッブ口ピル基、 n—ブチ ル基、 ィソブチル基、 s e c一ブチル基又は t e r t—ブチル基等である。

「ァリール基」 とは、 具体的には、 フエ二ル基、 ビフエ二ル基、 ナフチル基で あり、 好ましくはフヱニル基である。 「複素環基」 とは、 環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個の複素原子を含む 5員ないし 6員の芳 香族複素環基、 飽和複素環基又は不飽和複素^基を意味し、 具体的にはチェニル 基、 フリル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ビラブリル基、 チアゾリル基、 ィ ツチァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピリジ ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 ビラニル基、 チォピラニル基等である。 好ましくはチェニル基、 ピリジル基又はピペリジル基である。

「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 8の環状アルキル基であり、 例え ばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基又はシクロオタチル基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 3ない し 6のシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシ ル基等である。

Γアルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直縝又は分技してもよいアルケニ ル基を表し、 例えばェテニル基、 1一プロベニル基、 2—プロぺニル基、 1 ーブ テニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2—メチル— 1 —プロぺニル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 2—メチルー 1 ーブ テニル基、 3—メチルー 1 ーブテニル基、 1 一へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基、 2—メチルー 1 一べ ンテニル基、 3—メチルー 1一ペンテニル基、 4ーメチルー 1一ペンテニル基、 2 , —ジメチルー 1 ーブテニル基又は 3 , 3—ジメチルー 1 ーブテニル基等で ある。 好ましくは炭素数 2ないし 4の直鎮又は分技してもよいアルケニル基であ り、 例えばェテニル基、 1 ーブロぺニル基、 2—プロベニル基、 1 ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基又は 2—メチルー 1一プロべニル基等であり、 特に好ましくはェテニル基、 1 ーブロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1一ブテニ ル基、 2—ブテュル基又は 3—ブテニル基である。

Γァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール （C , 〜C _S ) アルキルォキシ基であ - 例えば ンジルォキン基、 フエネチルォキシ基、 1一フエニルェチルォキシ 基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 4一フエニルブチルォキシ基、 5—フエ二 ルペンチルォキシ基又は 6—フヱニルへキシルォキシ基等が挙げられ、 好ましく はべンジルォキシ基、 フヱネチルォキシ基、 1 ーフヱニルェチルォキシ基、 3— フエ二ルブロビルォキシ基、 4一フエニルブチルォキシ基等のフヱニル （d 〜 C 4 ) アルキルォキシ基であり、 特に好ましくはべンジルォキシ基である。

「置換されてもよい」 とは 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基に より置換されてもよいことを意味し、 該置換基は同一又は異なっていてもよい。 また、 置換基の位 Sは任意であって、 特に制限されるものではない。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t e r t一プチ ル基等の低級アルキル基：水酸基； メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 ブ トキシ基等の低极アルコキシ基： フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子；ニトロ 基： シァノ基：ァシル基 （例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等の 低級アルカノィル基） ；ァシルォキシ基 （例えばホルミルォキシ基、 ァセチルォ キン基、 プロピオニルォキン基等の低級アルカノィルォキシ基） ： メルカプト基 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 ブロビルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ 基等の低級アルキルチオ基： ァミノ基： メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルァミノ基、 プチルァミノ基等の低級アルキルァミノ基： ジメチルァミノ基、 ジェチルァミ ノ基、 ジブ口ピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジ低級アルキル アミノ基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロ ボキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基； 力ルバモイル基： トリフ ルォロメチル基； メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の低級アルキルス ルホニル基；ァミノスルホニル基； シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の ( C ₃ 〜C ₈ ) シクロアルキル基： フエニル基： ァセトアミ ド基、 プロピオンァ ミ ド基等のアンルァミ ド基； メチレンジォキシ基；ベンジルォキン基、 フエネチ ルォキン基等のァラルキルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは低級アルキル基 (例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソブロビル基、 ブチル基、 t e r t一ブチル基） ：水酸基；低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ基、 エトキシ基）： ハロゲン原子 （例えば塩素、 フッ素） ； ァミノ基；低級アルキルアミノ基 （例え ばメチルァミノ基） ； ジ低极アルキルアミノ基 （例えばジメチルァミノ基） ； ト リフルォロメチル基： メチレンジォキシ基； ァラルキルォキシ基 （例えばべンジ ルォキシ基） である。 ここで低級とは特にことわりのない限り炭素数 1〜6、 好 ましくは炭素数 1〜 4を意味する。 置換されたァリール基の例としては、 2—メ チルフヱニル、 3—メチルフエニル、 4一メチルフエニル、 2—ヒ ドロキシフエ ニル、 3—ヒドロキシフエニル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 3 , 4—ジヒドロキ シフエ二ル、 2—メ トキシフヱニル、 3—メ トキシフエ二ル、 4ーメ トキシフエ ニル、 2—エトキンフエニル、 3—エトキンフエニル、 4一エトキシフエニル、 3， 4ージメ トキシフエ二ル、 3 , 4 , 5— トリメ トキシフエ二ル、 4—ヒ ドロ キシー 3—メ トキシフエ二ル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4一 クロ口フエニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4一フルォロ フエニル、 3， 4ージクロ口フエニル、 3—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル、 3 一フルオロー 4ーメ トキシフエ二ル、 2—メチルァミノフエニル、 3—メチルァ ミノフエニル、 4ーメチルァミノフエニル、 2—ジメチルァミノフエニル、 3— ジメチルァミノフエニル、 4ージメチルァミノフエニル、 2— トリフルォロメチ ルフエニル、 3— トリフルォロメチルフエニル、 4一トリフルォロメチルフエ二 ル、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル、 2—べンジルォキシフエニル、 3—べ ンジルォキシフエニル、 4一べンジルォキシフエニル、 3 , 4—ジ （ベンジルォ キシ） フエニル、 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシフエ二ル等が挙げられ、 置 換されたシクロアルキル基の例としては、 2， 2 , 3 , 3—テトラメチルシクロ プロピル等が挙げられる。

「ァミノ保護基」 とは、 スルホニル基 （例えばトルエンスルホニル基、 ベンゼ ンスルホニル基、 メタンスルホニル基、 ベンジルスルホニル基、 フエナシルスル ホニル基） ； ァラルキル基 （例えばべンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3 , 4ージメ トキシベンジル基、 2—二トロべンジル基、 4一二トロべンジル基、 ベ ンズヒ ドリル基、 ビス （4ーメ トキシフエニル） メチル基、 トリチル基） ； ァシ ル基 （例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ォキサリ ル基、 スクシ二ル基、 ビバロイル基、 2—クロロアセチル基、 2—ブロモアセチ ル基、 2—ョードアセチル基、 2 , 2—ジクロロアセチル基、 2 , 2 , 2— トリ クロロアセチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロアセチル基、 フエニルァセチル基， フエノキシァセチル基、 ベンゾィル基、 4一クロ口ベンゾィル基、 4ーメ トキシ ベンゾィル基、 4一二トロベンゾィル基、 ナフチルカルボニル基、 ァダマンチル カルボニル基） ：アルコキシカルボニル基 （例えばメ トキシカルボニル基、 エト キシカルボニル基、 ブロボキンカルボニル基、 イッブロボキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキンカルボニル基、 イソペンチルォ キシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 2—クロ口エトキシカ ルポ二ル基、 2—ョードエトキンカルボニル基、 2 , 2， 2— トリクロロェトキ シカルボニル基、 2 , 2 , 2 - トリ クロロー t e r t—ブトキシカルボニル基、 ベンズヒ ドリルォキシカルボニル基、 ビス一 （ 4ーメ トキシフエ二ル） メ トキシ カルボニル基、 フヱナシルォキシカルボニル基、 2— トリメチルシリルエトキン カルボニル基、 2— トリフヱニルシリルエトキシカルボニル基、 フルォレニルー 9ーメ トキシカルボニル基） ；ァルケニルォキシカルボニル基 （例えばビニルォ キシカルボニル基、 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 2—クロロー 2—ブロ ぺニルォキシカルボニル基、 3—メ トキシカルボ二ルー 2—プロぺニルォキシ力 ルボニル基、 2—メチルー 2—ブロぺニルォキシカルボニル基、 2—ブテニルォ キシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基） ； ァラルキルォキシカルボ ニル基 （例えばべンジルォキシカルボニル基、 4一ブロモベンジルォキシカルボ ニル基、 2—クロ口べンジルォキシカルボニル基、 3—クロ口ベンジルォキシカ ルポ二ル基、 3 , 5—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシべ ンジルォキシカルボニル基、 2—二トロベンジルォキンカルボニル基、 4一二ト 口べンジルォキシカルボニル基、 2—二トロー 4 , 5—ジメ トキシベンジルォキ シカルボニル基、 3 , 4， 5—トリメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 フエ ネチルォキシカルボニル基） ；低扱アルキルンリル基 （例えばトリメチルシリル 基、 t e r t—プチルジメチルシリル基） ；アルキルチオカルボニル基 （例えば メチルチオカルボニル基、 ェチルチオカルボニル基、 プチルチオカルボニル基、 t e r t一プチルチオカルボニル基） ァラルキルチオカルボニル基 （例えばべ ンジルチオカルボニル基） ； フエノキシァセチル基： ホスホリル基 （例えばジシ クロへキシルホスホリル基、 ジフエ二ルホスホリル基、 ジベンジルホスホリル基、 ジ- ( 4一二トロベンジル） ホスホリル基、 フエノキシフエニルホスホリル基）： ホスフィニル基 （例えばジェチルホスフィニル基、 ジフエ二ルホスフィニル基） である。 好ましいァミノ保護基は、 トルエンスルホニル基、 ベンジル基、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 2—クロロアセチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロアセチル 基、 ベンゾィル基、 イソプロボキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ二 ル基、 フルォレニルー 9ーメ トキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基 等であり、 特に好ましくはべンジル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基又はべ ンジルォキシカルボニル基である。

Γハロゲン原子」 とは、 塩素、 臭素、 ヨウ素又はフッ素である。

Γアルコキシ基 j とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖又は分技してもよいアルコキ シ基であり、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロボキン基、 イソプロボキ シ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブト キン基、 n—ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキン基、 t e r t—ペンチルォ キシ 、 ネオペンチルォキン基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 n一へキシルォキシ基、 ィソへキシルォキシ基又は 2—へキシルォキシ基等が挙 げられ、 好ましくは炭素数 1ないし 4の直鎖又は分技してもよい低級アルコキシ 基であり、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—ブロボキン基、 イソプロボキシ 基、 n—ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基又は t e r t—ブト キン基等である。

「薬理上許容される塩」 は、 上記一般式 [ 1 ] で示されるジァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン誘導体と無毒性の塩を形成するものであればいかなるものであつ てもよい。 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸 付加塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 グリコール酸塩、 リン ゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 メタンスルホン酸 塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸付加塩：ァスパラ ギン酸塩、 グルタミ ン酸塩等の酸性ァミノ酸との塩； ナトリゥ厶塩、 カリウム塩 等のアル力リ金厲塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル力リ土類金属塩； アンモニゥム塩； トリメチルァミ ン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコ リ ン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 N, N' -ジベンジルエチレンジァミ ン塩 等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等の塩基性アミノ酸との塩を挙げるこ とができる。 また、 場合によっては水和物あるいはエタノール溶媒和物であって もよい。

「ジァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン誘導体」 とは、 2—ォキソ一 3 , ア一 ジアザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン骨格を有する化合物である。

前記工程 （c ) における 「酸」 とは、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硝酸等の無機酸；酢酸、 プロビオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 マレイン酸、 グリコール酸、 メタンス ルホン酸、 P - トルエンスルホン酸、 グルコン酸、 ァスコルビン酸、 ァスパラギ ン酸、 グルタミ ン酸等の有機酸等である。 好ましくは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ^酸などであり、 特に好ましくは塩酸である。

前記工程 （d ) 及び前記 （ 2 5 ) の製造方法における 「ベンジルハライ ド j と は、 ベンジルクロリ ド、 ベンジルブロミ ド、 ベンジルョージド等であり、 好まし くはべンジルクロリ ドである。

前記工程 （e ) 及び前記 （ 2 6 ) の製造方法における 「光学活性な酸」 とは、 例えば酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸、 ジトルオイル酒石酸、 カンファースルホン 酸又はリンゴ酸等である。 好ましくは酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸、 ジトルオイ ル酒石酸等であり、 特に好ましくはジベンゾィル酒石酸である。

前記 （2 2 ) の製造方法における 「アルコール」 とは、 メタノール、 エタノー ル- イソブロピルアルコール等である。 前記 （2 5 ) の製造方法における 「塩基 J とは、 ナトリウムメ トキシド、 ナト リウ厶エトキンド、 カリウム t e r t —ブトキシド等のアル力リ金厲アルコキシ ド： トリエチルァミン、 ピリジン等の有機塩基：炭酸力リゥ厶、 炭酸ナトリゥム, 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の無機塩基等である。 好ましくはナト リウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド等で あり、 特に好ましくはナトリゥムメ トキシド又はナトリゥムエトキシドである。 本発明の化合物は例えば下記の方法によって製造することができるが、 本発明 の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではない。

96/30372

製造方法 1

(A)

[2] [3]

(C) (D)

[4] [5]

R⁶

R⁶

P P

[8] [9]

[13] [14] 〔式中、 R¹ 、 R² 及び mは前記と同様であり、

Xはハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素） 、

R⁶ はアルキル基 （例えばメチル基、 ェチル基） 、

Pはアミノ保護基 （例えばべンジルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキン カルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基） を表す。 〕 製造方法 1

反応 （A)

化合物 [3] は、 化合物 [2] をエステル化反応に付すことにより得られる。 例えば、 化合物 [2] を R' OH (R⁸ はアルキル基） で示されるアルコール (例えばメタノール、 エタノール） 中、 塩酸ノ 1， 4一ジォキサン、 硫酸等の酸 を用い、 室温から還流温度で反応させることによって、 化合物 [3] を得る。 こ の際、 モノエステル体である化合物 [4] が一部生成し、 これを単雜することも できる。 また化合物 [3] は、 化合物 [2] を酸ハライ ド （例えば塩化チォニル、 ォキザリルクロリ ド） を用い、 室温から還流温度で反応させることにより対応す る酸ハライ ド誘導体とし、 これを R^e OH (R^e はアルキル基） で示されるアル コール （例えばメタノール、 エタノール） で処理することによつても得られる。 反応 (B)

化合物 [3] を水、 アルコール （例えばメタノール、 エタノール） 又はそれら の混^物中、 一 20'Cから 4 0て、 好ましくは 0 から室温で塩酸等の酸、 又は 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 炭酸力 リウ厶等の塩基存在下で加水分解することによって化合物 [4] を得る。

反応 （C)

化合物 [4] を無溶媒又は不活性溶媒中で酸ハライ ド （例えば塩化チォニル、 ォキザリルクロリ ド） と、 室温から還流温度で反応させることによって化合物

[5] を得る。 ここで述べる不活性溶媒とは、 反応を妨げることのない溶媒を意 味する。 以下についても同様である。 又、 化合物 [5] を単雜することなく次の 反応 （D) に用いることもできる。 反応 (D)

化合物 [5] を一 2 O'Cから 4 0'C、 好ましくは一 1 O'Cから 0^eCでアンモニ ァを含む不活性溶媒で処理することによって化合物 [6] を得る。

反応 （E)

化合物 [6] をアルコール （例えばメタノール、 エタノール） 、 酢酸、 1 , 4 一ジォキサン等の適当な溶媒中、 ラネ一ニッケル、 パラジウム一炭素、 酸化白金、 ロジウム-アルミナ等の通常、 接触水素還元に用いられる触媒の存在下、 水素又 は蛾酸アンモニゥム等を水素源として、 0てから還流温度にて、 常圧から 2 0 0 気圧下で還元することによって化合物 [7] を得る。 又、 化合物 [7] を単雜す ることなく次の反応 （F) に用いることもできる。

反応 （F)

化合物 [7] に常法によりアミノ保護基 Pを導入することにより化合物 [8] を得る。 ここでァミノ保護基 Pとしてはべンジルォキシカルボニル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基等が挙げ られるが、 反応を妨げない限りいかなるァミノ保護基であってもよい。 例えば P が t e r t—ブトキシカルボニル基である場合、 化合物 [7] にし 4一ジォキ サン、 水、 N, N—ジメチルホルムアミ ド又はそれらの混合物等の溶媒中、 水酸 化ナトリウム、 重曹、 トリェチルァミ ン等の塩基存在下、 ジー t e r t—ブチル カーボネートと反応させることにより化合物 [8] を得ることができる。

反応 （G)

化合物 [8〗 を無溶媒又は不活性溶媒中、 トリェチルァミ ン、 ピリジン等の塩 基存在下あるいは非存在下、 酸ハライ ド （例えば塩化チォニル、 ォキザリルクロ リ ド） 、 ォキシ塩化リ ン、 トシルク口ライ ド、 ベンゼンスルホニルクロライ ド、 五酸化二リン又は塩化チタン （ I V) と室温から還流温度で反応させることによ つて化合物 [9] を得る。 また、 化合物 [ 8] を四塩化炭素中、 トリフエニルホ スフイ ンと室温から還流温度で反応させることによつても化合物 [9] を得るこ とができる。. 反応 （H)

化合物 [9] を反応 （E) と同様の方法で還元することにより化合物 [1 0] を得る。 あるいはアルコール （例えばメタノール、 エタノール） 中、 塩化アルミ 二ゥム、 三フッ化ホウ素、 ラネーニッケル又は塩化コバルト （ I I) の存在下、 水素化ホウ素ナトリウムで化合物 [9] を還元することによつても化合物 [10] を得ることができる。 又、 化合物 [1 0] を単雜することなく次の反応 （ I) に 用いることもできる。

反応 （ I)

化合物 [1 0] をアルコール （例えばメタノール、 エタノール） 中、 水素化ナ トリゥ厶、 ナトリゥムアルコキシド （例えばナトリウムメ トキシド） 等の塩基の 存在下あるいは非存在下、 50^eCから還流温度で反応させることにより化合物

[1 1] を得る。

反応 （ J)

化合物 [ 1 1 ] をトルエン、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホル厶アミ ド等の 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジン、 カリウム- t e r t—ブトキシド 等の塩基の存在下又は非存在下、 イソシアナート [1 2〗 と室温から還流温度で 反応させ化合物 [1 3] を得る。 市販品以外のイソシアナ一卜は、 （ 1 ) 対応す るカルボン酸からジフエ二ルリン酸アジド等を用いた C u r t i u s転位反応、 (2) 対応する 1級アミンとホスゲン類との反応、 又は （3) 対応するハロゲン 化物とシアン酸ナトリゥ厶との反応等により調製し用いることができる。

反応 (K)

化合物 [1 3] のァミノ保護基 Pを公知の方法で脱保護することにより化合物

[1 4〗 を得る。 ァミノ保護基 Pが例えば t e r t一ブトキシカルボニル基の場 合、 無溶媒又はジクロロメタン、 クロ口ホルム等の不活性溶媒中、 臭化水素酸/ 醉酸、 塩酸 1, 4一ジォキサン、 蠖酸、 塩酸 Z酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリ フルォロ酢酸/酢酸等の酸を用い、 一 30^eCから 70で、 好ましくは 0でから 30 てで ^処理することによりァミノ保護基 Pを除去できる。 ァミノ保護基 Pが例えばべンジル基の場合、 アルコール （例えばメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール） 、 酢酸、 1 . 4一ジォキサン等の適当な 溶媒中、 パラジウムー 素、 パラジウム黒、 ラネーニッケル、 酸化白金、 ロジゥ ム-アルミナ等の通常、 接触還元に用いられる触媒の存在下、 水素又はギ酸アン 乇ニゥム等を水素源として、 O 'Cから還流温度にて、 常圧から 1 0 0気圧下で還 元することによってァミノ保護基 Pを除去できる。

また化合物 [ 1 4 ] は、 アミノ基を有する塩基性化合物であるため、 必要に応 じて、 任意な酸との塩を形成させることができる。 例えば、 フマル酸塩の場合、 アルコール （例えばメタノール、 エタノール、 イソプロビルアルコール） 、 水、 アセトン、 酢酸ェチル等の適当な溶媒中、 化合物 [ 1 4 ] とフマル酸を 0 ^eCから 還流温度にて混合することによって、 化合物 [ 1 4 ] のフマル酸塩を得ることが できる。 製造方法 2

[13] [ 15]

[16]

〔式中、 R ¹ 及び mは前記と同様であり、

Pはァミノ保護基、

R ² a はァラルキルォキシ基で S換されたァリール基、 ァラルキルォキシ基で 換された複素環基又はァラルキルォキシ基で置換されたシクロアルキル基、 R ² b は水酸基で置換されたァリール基、 水酸基で置換された複素環基又は水 酸基で置換されたシクロアルキル基を表す。 〕

製造方法 2

反応 (L)

化合物 [ 1 3] のうち、 R² a がァラルキルォキシ基で置換された基の場合、 反応 （E) で述べた還元的脱保護等、 常法に従って脱保護することにより化合物

[ 1 5] を得ることができる。 この化合物 [ 1 5] は反応 (K) によって化合物

[ 1 6] に導く ことができる。

[11] [18]

[19]

〔式中、 R⁴ 及び R⁵ は前記と同様であり、

Pはアミ ノ保護基、

Yはハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルコキシ基 （例えばメ ト キシ基、 エトキシ基） のような脱雜基を表す。 〕

製造方法 3

反応 (M)

化合物 [ 1 1 ] をトルエン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等 の不活性溶媒中、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 カリウム一 t e r t -ブトキシ ド等の塩基存在下、 化合物 [ 1 7] (例えば N， N—ジメチルカルバモイルクロ ライ ド、 ピペリジノカルボニルクロライ ド） と一 2 O'Cから還流温度、 好ましく は 0^eCから 4 (TCで反応させることにより化合物 [ 1 8] を得る。 この化合物 [ 1 8] は反応 （K) によって化合物 [ 1 9] に導くことができる。 製造方法 4

[11] [21]

[22]

〔式中、 R³ は前記と同様であり、 Pはァミノ保護基を表す〕

製造方法 4

反応 （N)

化合物 [ 1 1 ] を無溶媒又は不活性溶媒中、 酸無水物 [20] (例えば無水酢 酸） と一 2 0 °Cから還流温度、 好ましくは 4 O'Cから還流温度で反応させること により化合物 [2 1 ] を得る。 この化合物 [2 1 ] は反応 （K) によって化合物 [22] に導くことができる。

製造方法 5

[22]

〔式中、 R³ は前記と同様であり、 Xはハロゲン原子、 Ρはァミノ保護基を表す〕 製造方法 5

反応 （0)

化合物 [ 1 1 ] をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン等の不活性溶媒 中、 トリェチルァミン、 ピリジン、 カリウム一 t e r t -ブトキシド等の塩基存 在下、 酸ハライ ド [23] (例えばビバ口イルク口ライ ド、 ベンジルォキシカル ボニルクロライ ド） と一 4 0 ^eCから還流温度、 好ましくは O^eCから室温で反応さ せることにより化合物 [2 1 ] を得る。 この化合物 [2 1 ] は反応 （K) によつ て化合物 [22] に導くことができる。

リ m-R:

[11] の光学活性体 [13】の光学活性体 Π4]の光学活性体

(L) R²がァラルキルォキシ基で

置換された基の場合

[151の光学活性体 [16】の光学活性体

製造方法 6 - (3)

[21】の光学活性体 【22】の光学活性体

[11] の光学活性体 【13】の光学活性体 [14】の光学活性体

(L) R²がァラルキルォキシ基で

置換された基の場合

Π5】の光学活性体 【161の光学活性体

製造方法 6— (5)

[19】の光学活性体

[21】の光学活性体 [22】の光学活性体

〔式中、 Pはァミノ保護基を表し、 1^ 、 1¾² 、 1?² 1) 、 1¾³ 、 1^ 、 1¾⁵ 及び mは前記と同様である。 〕

製造方法 6 - （ 1 ) 〜 （ 5 )

反応 (P)

化合物 [ 1 1 ] を反応 （K) と同様な方法によって脱保護することにより化合 物 [2 4] を得ることができる。 この化合物 [2 4 ] は、 適当な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 水） 又はそれらの混合物を再結晶溶媒 として用い、 光学活性な酸 （例えば L一酒石酸及び D—酒石酸） を用いるジァス テレオマ一晶析法によってそれぞれ対応する光学活性な塩、 化合物 [2 5] と

[2 6 ] に分離することができる。 この化合物 [2 5] と [2 6] から反応 （F) によってそれぞれ対応するァミノ保護体、 即ち化合物 [ 1 1 ] の光学活性体を得 ることができる。 化合物 [ 1 1 ] の光学活性体から前記の製造方法 1〜5と同様 にして対応する光学活性な化合物 [ 1 4] 、 [ 1 6〗 、 [ 1 9 ] 又は [ 22 ] を 得ることができる。

6/30372

製造方法 7

[35] 製造方法 7

反応 (Q)

化合物 [28] は化合物 [27] をエステル化反応に付すことにより得られる。 例えば、 化合物 [27] を R^e OH (R* は前記と同じ） で示されるアルコール (例えば、 メタノール、 エタソール、 イソプロピルアルコール） 中、 塩酸、 硫酸 等の酸を用い、 室温から還流温度で反応させることにより化合物 [28] を得る。 反応 （Q' )

化合物 [28] はニコチン酸 （化合物 [27' ] ) から製造することもできる。 ニコチン酸、 臭素及び塩化チォニルをベンゼン、 クロ口ベンゼン、 1 , 2—ジク ロロベンゼン、 ベンゾニトリル、 ニトロベンゼン等の適当な溶媒中、 又は無溶媒 で、 好ましくは窒素雰囲気下、 室温から 2 0 0てで反応させて 5—ブロモニコチ ン酸クロリ ドを生成させる。 ここに R⁶ OH (R⁸ は前記と同じ） で示されるァ ルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソブロピルアルコール） を加え て、 室温から還流温度で反応させることにより、 化合物 [28] と臭化水素と臭 素の塩を得る。 反応液を炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基で塩基性と した後、 チォ硫酸ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム等の還元剤で処理することによ り化合物 [2 8] を得る。

上記の方法は、 J. Am. C h em. S o c . , 70, 23 8 1 ( 1 9 4 8 ) に記載の方法、 すなわち、 ニコチン酸から 5—ブロモニコチン酸 （化合物 [27] ) を得た後、 塩化チォニルと反応させることにより 5 -ブロモニコチン酸クロリ ド とし、 これをエタノールと反応させることにより 5—ブロモニコチン酸エステル (化合物 [28] ) を得る方法を簡便化した方法である。 第 1 ' 工程の方法は、 5一ブロモニコチン酸 （化合物 [27] ) を経由することなく、 ニコチン酸から 直接、 化合物 [28] を製造することができる。

反応 (R)

J. O r . Ch em. , 2 6, 25 22 ( 1 9 6 1 ) に記載の方法と同様に して、 化合物 [28] とシアン化銅 （ I ) をジメチルホルム了ミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド、 N—メチルビロリ ドン、 へキサメチルホスホリルアミ ド、 ピリジン、 キノリ ン等の適当な溶媒中、 好ましくは窒素雰囲気下、 室温から還流温度で反応 させることによって化合物 [2 9] を得る。 この反応の後処理は、 二トリル化反 応後、 反応液を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理してハロゲン化銅 （臭化銅） と目的の二トリル化合物との錯体を酸化し、 次いで反応液をアンモニア水溶液で 処理して銅イオンを除去することによって行う。 得られた粗生成物を、 アルコー ル （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール） 又は水等の適 当な溶媒、 若しくはそれらの混合溶媒より結晶化することにより、 化合物 [29] が得られる。

あるいは、 B u l l . C h em. S o c. J ρ n. , 4 8, 3 2 9 8 ( 1 9 7 5) に記載のパラジウム触媒を用いた二卜リル化反応、 又は B u i 1. C h em. S o c. J p n. , 6 1， 1 9 8 5 ( 1 9 8 8 ) に記載のニッケル触媒を用いた 二トリル化反応等の方法により、 化合物 [2 8] を二卜リル化して化合物 [29] が得られる。

反応 （S)

化合物 [2 9] をアルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソブロピ ルアルコール） 等の適当な溶媒中、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 酢酸等の酸の存在 下、 および酸化白金、 白金—炭素、 ラネーニッケル、 パラジウム-炭素、 ロジゥ ム-アルミナ等の通常、 接触水素添加に用いられる触媒の存在下で、 水素又はギ 酸アンモニゥ厶等を水素源として、 室温から 2 0 0 °Cにて、 常圧から 1 0 0気圧 下で接触水素添加反応を行うことにより、 化合物 [3 0〗 を得る。 好ましくは、 溶媒としてエタノール又はイッブ口ピルアルコールが、 酸として塩酸か、 触媒と して酸化白金又は白金一炭素が用いられる。

反応 （T)

化合物 [3 0] をアルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピ ルアルコール） 等の適当な溶媒中、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥ厶エトキン ド、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム等の塩基を用いて、 室温から還流温度で反応させることにより化合物

[3 1] を得る。

化合物 [3 1] は単雜することなしに、 アルコール （例えば、 メタノール、 ェ タノール、 イソプロピルアルコール） 等の適当な溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロビルェチルアミ ン等の塩基の存在下、 ベンジルクロリ ド、 ベンジルブロミ ド、 メ トキシベンジル クロリ ド等のァラルキルハラィ ド等と反応させることにより、 化合物 [32] を 得ることもできる。

反応 (U)

化合物 [32] をアルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 イッブロピ ルアルコール） 又は水等の適当な溶媒、 若しくはそれらの混合溶媒を用いて、 光 学活性な酸 （例えば、 酒石酸、 ジベンブイル酒石酸、 ジトルオイル酒石酸、 カン ファースルホン酸、 リンゴ酸等） を用いるジァステレオマー晶柝法によって、 光 学分割することにより、 光学活性な化合物 [33〗 を得る。 式 [33] で示され る （1 R, 5 S) 光学活性体を製造するには、 ジトルオイル一 L一酒石酸、 ジべ ンゾィルー L一酒石酸等の光学活性な酸を用いることができる。

化合物 [33] (式中、 Bnは前記と同じ） を前記反応 ( J) (反応 ( J) に 铳いて反応 （L) を行ってもよい） 、 （M) 、 （N) 又は （0) と同様に反応を 行うことにより化合物 [34] を得ることができる。 引き続き前記反応 (K) と 同様に反応を行うことにより目的化合物 [35] を得ることができる。

製造方法 7は、 少ない工程で収率よく中間体 [33] を製造することができ、 出発原料である 5—ブロモニコチン酸又はニコチン酸が安価であるという特徴が ある。 したがって、 目的とするジァザビシクロ [3. 3. 1] ノナン誘導体を効 率的に低コストで製造することができる方法である。

このようにして得られた一般式 [1 ] で示される化合物の反応混合物からの単 雜、 精製は有機合成化学の分野で慣用の任意の手段を用 、ることにより実施する ことができる。 例えば、 カラムクロマトグラフィー、 溶媒抽出、 再結晶等である。 単雜、 精製は各反応毎に行ってもよいし、 いくつかの反応終了後に行ってもよい。 一般式 [ 1 ] で示される本発明化合物には、 不斉炭素に基づく立体異性体が存 在しうるが、 そのような異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含ま れる。

ジァザビシク π [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体は、 ニコチン様コリ ン作用及びド パミン放出作用を有し、 ニコチン様コリ ン作動薬あるいはドパミ ン作動薬として 有用である。 従って、 当該ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体は脳細胞 におけるコリン作用低下による中枢神経障害治療のための医薬として、 あるいは ドパミ ン作用低下による中枢神経障害治療のための医薬として用いることができ る。 詳細には、 当該ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体はァルツハイマ 一病、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 ビック病等の中枢神経変性疾患の治療、 脳機能障害の改善等に利用することができ、 特に記憶障害改善作用を有すること から痴呆症に代表される記憶障害の改善薬として用いることができる。 かかるジ ァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体は、 前記一投式 [ 1 ] で示される化合 物に限定されるものではなく、 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン骨格を有する化合物を包含する。 好ましくは、 ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体は一般式 [ 1 ] で示される化合物である。

ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を医 薬製剤として用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬理上許容される担体、 陚 形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着 色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には、 水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ボリエチレン グリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラタ トース、 デンプン等 のような炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノ リン、 ワセリン等 と混合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カブセル 剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の 形態により経口、 非経口又は外用投与 （局所投与） により投与することができる。 投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物ならびに投与経路、 患者の年 齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1日当たり ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体 （好ましくは一般式 [ 1 ] で示され るジァザビシクロ [3. 3. 1] ノナン誘導体） を 0. lmg〜 1 000 mg、 特に 1 mg〜30 Omgを投与するのが好ましい。

実施例

以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。 なお、 実施例及び表中で使用する略号は以下の意味を示 す。

Ή NMR プロトン核磁気共鳴スペク トル

MS 質量分析スペク トル

FAB MS 高速原子衝 質量分析スペク トル

DMF N, N—ジメチルホルムアミ ド

DMSO ジメチルスルホキシド

Me メチル

E t ェチル

P h フエニル

B n ベンジル

実施例 1

2-ォキソ一 3, 7-ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 ベンジルアミ ド塩酸塩

a ) ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸ジェチルエステル

ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 （200g) のエタノール （1300ml) 懸濁液に 4 N塩化水素- 1, 4一ジォキサン （500ml)を加え、 37時間加熱還流した。 反応 液を饞縮し、 飽和重曹水に注ぎ、 重曹で塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化合物 （219g) を得た。 b) ビリジン一 3, 5—ジカルボン酸モノェチルエステル

ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸ジェチルエステル （219g) のエタノール (1500ml) 溶液に、 氷冷下、 水酸化カリウム （64.8g)の水溶液 （360ml)を滴下し、 室温で 25時間撹捽した。 反応液を濃縮し、 水 （500ml)を加えジェチルエーテル で洗浄した。 水層に齚酸 （56.2ml) を加え、 4てで 4 6時間放置することにより、 結晶として表題化合物 （124g) を得た。

c ) 5—力ルバモイルーニコチン酸ェチルエステル

ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸モノェチルエステル （124g) に、 氷冷下、 塩 化チォニルを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を澳縮し、 残渣を氷冷下、 ベン ゼン （500ml)及び 2 8 %アンモニア水 （500ml)の混合物に加えることにより、 結 晶として表題化合物 （88.5g)を得た。

d) 1 - ( t e r t一ブトキンカルボニル） 一 5—力ルバモイルビペリジン一 3 -カルボン酸ェチルエステル

5—力ルバモイルーニコチン酸ェチルエステル （88.5g)の酢酸 （500ml) l®液 に酸化白金 U.25g ) を加え、 水素雰囲気下 （3気圧） 、 6 O'Cで 6時間撹拌し た。 反応液を據過、 濃縮した。 残渣を 1 , 4一ジォキサン （600ml)及び水（600ml) の混合物に溶解し、 氷冷下、 重曹で塩基性にし、 ジ— t e r t—ブチルカルボネ ート （84.9g)を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、 表題化合物 （118g) を得た。

e ) 1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 5—シァノビペリジン一 3—カル ボン酸ェチルエステル

1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 5—力ルバモイルビペリジン一 3— カルボン酸ェチルエステル （70, 0g)のピリジン （700ml)溶液にォキシ塩化リン (13.2ml) を加え、 75てで 1時間加熱した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 齚酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 5%硫酸水素カリウム水、 水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後濃縮して表題化合物 （61.2g ) を得た。 f ) 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン

1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 5—シァノビペリジン一 3—カルボ ン酸ェチルエステル （61.2g)の舴酸 （500ml)溶液に酸化白金 （3.06g)を加え、 水 素雰囲気下 （3気圧） 、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を濾過後濃縮し、 残渣を メタノール （600ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （60% dispersion in oil 25.0g)を加え、 1 8時間加熱還流した。 反 IS液を濃縮し、 5 %硫酸水素力 リウム水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 水で順次洗浄し 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥後濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶離液： クロ口ホルム一メタノールの混合溶媒） にて精製し、 表題化合物 (34. lg)を得た。

g) 7— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2 -ォキソ一 3. 7 -ジァザビシ クロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸べンジルアミ ド

7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （l.OOg)のトルエン （10ml) 溶液にベンジルイソシァネー ト （0.616ml)を加え、 8 0'Cにて 3時間加熱した。 反応液を濃縮してシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶雜液： クロ口ホルム一メタノールの混合溶媒） に て精製し表題化合物 （1.60g)を得た。

h) 2 -ォキツー 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン 酸ベンジルァミ ド塩酸塩

7 - ( t e r t一ブトキンカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7—ジァザビシク 口 〔3. 3. 门 ノナン一 3—力ルボン酸べンジルアミ ド （1.60g)の 1 , 4ージ ォキサン （15ml) 溶液に 4 N塩化水素— 1 , 4一ジォキサン （ ml) を加え、 室 温にて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し残澄をエタノール及び水の混合物より再 結晶することにより表題化合物 （985mg)を得た。

実施例 2〜 5

実施例 1 と同様の方法で、 次の化合物を合成した。 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 フニニルアミ ド塩酸塩 （実施例 2)

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 门 ノナン一 3—カルボン酸 一メチルアミ ド塩酸塩 （実施例 3)

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 一ェチルアミ ド塩酸塩 （実施例 4)

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - t e r t一ブチルアミ ド塩酸塩 （実施例 5)

実施例 6

2—ォキリー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 2 -メ トキシフエ二ル） アミ ドフマル酸塩

a) 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシ クロ [ 3. 3. 1〗 ノナン一 3—力ルボン酸 （ 2—メ トキシフエ二ル） アミ ド 実施例 1一 g) と同様の方法でベンジルイソンァネ— 卜の代わりに 2—メ トキ シフエ二ルイソシァネー トを用い、 実施例 1一 f ) で得られた 7 - ( t e r t - ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン— 2—ォ ン （200mg)より表題化合物 （302mg)を得た。

b ) 2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 门 ノナン一 3—力ルボン 酸 （ 2—メ トキシフ Xニル） ァミ ドフマル酸塩

7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシク 口 [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 2—メ トキシフエニル） アミ ド (295mg)の 1.4一ジォキサン （5ml)溶液に 4 N塩化水素一 1.4 一ジォキサン（5ml) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣に飽和重曹水を加えクロ 口ホルムで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をイソプロパノ -ル （10ml) に溶解 しフマル酸 （241mg)のイッブロパノール （40ml) 溶液を加え濃縮し、 残澄をエタ ノール及び水の混合物より再結晶することにより表題化合物 （198mg)を得た。 実施例 7〜 1 2 実施例 6と同様の方法で、 次の化合物を合成した。

3— C (S) 一 1一フヱニルェチルカルバモイル〕 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2-オンフマル酸塩 （実施例 7)

3— 〔 （R) — 1一フエ二ルェチルカルバモイル〕 一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンフマル酸塩 （実施例 8)

2 -ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 一 ( 1一ナフチル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 9)

2—ォキフー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン- 3 -カルボン酸 一 （3—メ トキシフエ二ル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 1 0)

2—ォキフー 3. 7—ジァザビシクロ 〔3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 一 （ 4ーメ トキシフヱニル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 1 1 )

2—ォキソ一 3， 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 一イソプロピルアミ ドフマル酸塩 （実施例 1 2)

実施例 1 3

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 4一クロ口ベンジル） アミ ドフマル酸塩

a) 7 - ( t e r t -ブトキンカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7ージァザビシ クロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 （4 -クロ口ベンジル） アミ ド

4ークロロフヱニル酢酸 （850mg)のトルエン （10ml) 溶液にジフ 二ルリ ン酸 アジド （1.18ral) 、 トリェチルァミ ン （0.764ml)を加え、 室温にて 1時間撹拌し、 8 0^eCにて 1時間撹拌した。

反応液に実施例 1一 f ) で得られた 7— ( t e r t -ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （400mg)を加え 8 0て にて 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （30ml) を加え 5%硫酸水素カリウム 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後 S縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： ク c:口ホルム一メタノ - ルの混合溶媒） にて精製し表題化合物 （670mg)を得た。 b) 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3· 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン 酸 （ 4一クロ口ベンジル） ァミ ドフマル酸塩

7— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシク 口 [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4一クロ口ベンジル） アミ ド（664mg) より、 実施例 6 - b) と同様の方法で表題化合物 （343mg)を得た。

実施例 1 4〜 6 0

実施例 1 3と同様の方法で、 次の化合物を合成した。

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン- 3—力ルボン酸 - ( 3 -クロ口ベンジル） 了ミ ドフマル酸塩 （実施例 1 4 )

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - ( 2 -クロ口ベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 1 5)

2—ォキソ一3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （4一フルォロベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 1 6)

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3—フルォロベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 1 7)

2—ォキソ一3， 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （2—フルォロベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 1 8)

2 -ォキソ一 3， 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン- 3—カルボン酸 - ( 4 -メ トキシベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 1 9)

2 -ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3 -メ トキシベンジル） 了ミ ドフマル酸塩 （実施例 2 0 )

2 -ォキソ - 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 一 （ 2—メ トキシベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 2 1 )

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 ( 3, 4ージメ トキシベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 2 2 )

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3, 4, . 5— トリメ トキシベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 2 3 ) 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

(3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 24 ) -ォキソ一3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

〔4一 （ベンジルォキン） ベンジル〕 アミ ドフマル酸塩 （実施例 2 5)

—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

〔3, 4—ジ （ベンジルォキシ） ベンジル〕 ァミ ドフマル酸塩 （実施例 2 6) -ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

( 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 27) —ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 2 8 ) —ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

( 3—フルオロー 4ーメ キシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 2 9 ) —ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

(2—メチルベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 3 0)

-ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸

(3—メチルベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 1 )

—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

( 4一メチルベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 2 )

—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸

( 2—トリフルォロメチルベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 3)

—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸

( 3— トリフルォロメチルベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 4 )

—ォキツー 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸

(4一トリフルォロメチルベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 5)

-ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸

(4ージメチルァミノベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 6)

-ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン— 3—力ルボン酸 一 （4ーェトキシベンジル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 3 7)

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 ( 一フヱニルペンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 8)

2—ォキソ一3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3， 4ージクロ口ベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 3 9)

2—ォキツー 3， 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 2—チェニル） メチルアミ ドフマル酸塩 （実施例 4 0)

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 一 （ピリジン- 3—ィルーメチル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 4 1 )

2—ォキソ一 3. 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン- 3—カルボン酸 一 (ピリジン一 4—ィル—メチル） ア ミ ドフマル酸塩 （実施例 4 2 )

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - (ナフタレン一 2—ィルーメチル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 4 3)

2—ォキソ一3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 (2—ナフチル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 4 4)

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - (ナフタレン一 1 ーィルーメチル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 4 5)

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 -フヱネチルアミ ドフマル酸塩 （実施例 4 6)

2—ォキソ - 3， 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 - （2—メ トキシフエネチル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 4 7)

2—ォキソ一 3， 7 -ジァザビンクロ [ 3. 3. 门 ノナン一 3—カルボン酸 一 （ 3—メ トキシフエネチル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 4 8)

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - (4ーメ トキシフエネチル） 了ミ ドフマル酸塩 （実施例 4 9)

2—ォキソ一3. 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 -プロピルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 0) 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロブ口ピルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 1 )

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一イソプチルァミ ドフマル酸塩 （実施例 5 2)

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロブ口ピルメチルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 3)

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 2—メチルブロぺニル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 5 4 )

2 -ォキツー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 ーシクロブチルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 5)

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロペンチルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 6)

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロへキシルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 7)

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - (2, 2. 3, 3—テトラメチルシクロプロピル） アミ ドフマル酸塩 （実施例 5 8)

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 -シクロへキシルメチルアミ ドフマル酸塩 （実施例 5 9)

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロペンチルメチルァミ ドフマル酸塩 （実施例 6 0)

実施例 6 1

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ( 4ーヒ ドロキシベンジル） アミ ドフマル酸塩

a) 7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7 -ジァザビシ クロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4一べンジ儿ォキシベンジル） ァ ミ ド、 実施例 1 3— a) と同様の方法で、 4一クロ口フ ニル^酸の代わりに 4一べ ンジルォキシフヱニル S酸 （820mg)を用い、 実施例 1一 : f ) で得られた 7— ( t e r t—ブトキンカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン 一 2 -オン （409mg)より表題化合物 （805mg)を得た。

b) 7— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7 -ジァザビシ クロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 （ 4 -ヒ ドロキンベンジル） アミ ド 7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7—ジァザビシク 口 [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4一ベンジルォキシベンジル） アミ ド （533mg)のメタノール （10ml) 溶液に 1 0%パラジウム一炭素 （lOmg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を澳過後濃縮し表題化合物（354mg) を得た。

c ) 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン 酸 （ 4ーヒ ドロキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩

7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキフー 3, 7—ジァザビシク 口 [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4ーヒ ドロキシベンジル） アミ ド (340mg)より、 実施例 6 - b) と同様の方法で表題化合物 （llOmg)を得た。

実施例 6 2、 6 3

実施例 6 1 と同様の方法で、 次の化合物を合成した。

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 一 （ 3, 4—ジヒ ドロキシベンジル） アミ ド塩酸塩 （実施例 6 2)

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 一 （4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） 了ミ ドフマル酸塩 （実施例 6 3) 実施例 6 4

3— (N, N—ジメチルカルバモイル） 一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン— 2—オンフマル酸塩

a) 7— （ t e r t—ブトキンカルボ二ル） — 3— （N, N—ジメチルカルバモ ィル） 一 3,. 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン 実施例 1一： f ) で得られた 7 - ( t e r t一ブトキンカルボニル） 一 3, 7 - ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン （600mg)の N, N-ジメチルホ ル厶ァミ ド溶液 （12ral) に、 氷冷下、 カリウム一 t e r t -ブトキシド （841mg) を加え室温にて 20分間撹拌した。 反応液を氷冷し、 N. N—ジメチルカルバモ イルク口ライ ド （0.690ml)を加え、 そのまま 2 0分間攪拌した。 反応液を水に注 ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後囊縮し、 残澄をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム一メタノールの混合溶媒） にて精製し表題化合物 （549mg)を得た。

b) 3 - (N, N—ジメチルカルバモイル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンフマル酸塩

7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 3— （N， N—ジメチルカルバモイ ル） 一 3， 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 门 ノナン一 2—オン （540mg)より、 実施例 6 - b) と同様の方法で表題化合物 （66.0mg) を得た。

実施例 6 5

実施例 64と同様の方法で、 3— （ビペリジン一 1一カルボニル） 一 3, 7— ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オンフマル酸塩を合成した。

実施例 6 6

3—ァセチル一 3， 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン塩酸 塩

a) 3 -ァセチルー 7— （ t e r t—ブトキンカルボニル） 一 3, 7 -ジァザビ シクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン

実施例 1一 : f ) で得られた 7 - ( t e r t一ブトキンカルボニル） 一 3, 7— ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （2.30g)に無水齚酸 （lOral) を 加え、 1 2 0てで 2時間加熱した。 反応液にメタノール （15ml) を加え、 濃縮し 飽和重曹水を加え齚酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %硫酸水素カリウム水、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 表題 化合物 (2.45g)を得た。 b) 3—ァセチルー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン塩 酸塩

3一ァセチルー 7 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 7 -ジァザビン クロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （l.OOg)のジクロロメタン （8ml)溶液に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （8ml)を加え 3 0分間撹拌した。 反応液を囊縮し、 飽 和重曹水を加え炭酸カリウムで塩基性とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後澳縮した。 残渣を酢酸ェチル （lOral) に溶解し、 0. 2 N塩化水素 -酢酸ェチル （12ml) を滴下し 1時間撹拌した後濃縮した。 残 渣をエタノールより再結晶することにより表題化合物 （395mg)を得た。

実施例 6 7

3 -ビバロイルー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン塩 酸塩

a) 7— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 3—ビバロイルー 3, 7—ジァザ ビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン

実施例 1 - f ) で得られた 1 - ( t e r t -ブトキンカルボニル） 一 3, 7— ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （1.20g)のジクロロメタン （12 ml) 溶液に、 氷冷下、 卜 リエチルァミ ン （2.09ml) 及びピバロイルク口ライ ド (1.23ml) を加え室温で 2 0分間撹拌した。 反応液に 5 %硫酸水素カリウム水 (15ml) を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和重曹水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し表題化合物 （1.57g)を得た。

b) 3 -ビバロイルー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. I ] ノナン一 2 -オン 実施例 1一 h) と同様の方法により、 7— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3 -ビバロイル一 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 门 ノナン一 2 -オン (1.57g)より表題化合物 （685mg)を得た。

実施例 6 8

3—べンジルォキシカルボ二ルー 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナ ンー 2—オンフマル酸塩

a) 3一べンジルォキシカルボ二ルー 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン

実施例 64 - a) と同様の方法により、 N, N—ジメチルカルバモイルクロラ ィ ドの代わりにベンジルォキシカルボニルクロライ ド （0.891ml)を用い、 実施例 1 - f ) で得られた 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビ シクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン （500mg)より表題化合物 （399mg)を得た。 b) 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン一 2—オンフマル酸塩

3一ベンジルォキンカルボ二ルー 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （389mg)のジクロロメタン

(3ml)溶液に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （3rol)を加え 3 0分間撹拌した。 反応 液を瘻縮し、 飽和重曹水を加え炭酸カリウムで塩基性とし、 ジクロロメタンで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥濃縮した。 残澄をイッブロバノール

(5ml)に溶解し、 フマル酸 （80mg) のイソブロバノール （20ml) 溶液を加え濃縮 し、 残渣をイッブロバノールより再結晶することにより表題化合物 （175mg)を得 た。

実施例 6 9、 7 0

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルァミ ドフマル酸塩 （実施例 6 9) 及び ( 1 S, 5 R) — （一） 一 2—ォキソ一 3. 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルァミ ドフマル酸塩 （実施例 7 0) a) 3， 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン

実施例 1一 f ) で得られた 7— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 3, 7 - ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （6.40g)の 1 , 4 -ジォキサン (50ml) 溶液に 4 N塩化水素一 1， 4 -ジォキサン （50ml) を加え、 室温にて 1 時間撹 した。 反応液を濃縮し残渣に炭酸カリウム （5.51g)水溶液、 無水硫酸ナ トリゥ厶を順次加え 5 %エタノール一クロ口ホルムで抽出し、 濃縮することによ り表題化合物 （2.98g)を得た。

b) ( 1 R, 5 S) - 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン L-酒石酸塩及び （ 1 S. 5 R) - 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナ ンー 2—オン D—酒石酸塩

3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン （2.98g)のエタノー ル溶液 （30ml) に 8 0て水浴上で L一酒石酸 （1.60g)のエタノール （35ml) —水 (7ml)混合溶液を加え室温で 1 20時間放置した。 析出する結晶を濾取しメタノ ール及び水の混合物より再結晶することにより （ 1 R. 5 S) - 3, 7 -ジァザ ビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン L一酒石酸塩 （1.20g)を得た。 また、 濾液を濃縮し残渣に炭酸カリウム （996mg)水溶液、 無水硫酸ナトリウムを順次加 え 5 %エタノールークロロホルムで油出、 濃縮し、 残潦をエタノール （20ml) に 溶解し 8 0°C水浴上で D—酒石酸 （1.06g)のエタノール （30ml) -水 （6ml)混合 溶液を加え室温で 4 8時間放置した。 析出する結晶を據取しメタノール及び水の 混合物より再結晶することにより （ 1 S, 5 R) - 3. 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン- 2 -オン D-酒石酸塩 （771mg)を得た。

c) ( 1 R, 5 S) — 7— （ t e r t -ブトキンカルボニル） 一 3, 7—ジァザ ビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン及び （ 1 S, 5 R) - 7 - ( t e r t 一ブトキンカルボニル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2— オン

( 1 R, 5 S) - 3, 7—ジァザビシクロ [3· 3. 1 ] ノナン一 2 -オン L 一酒石酸塩の 1 , 4一ジォキサン （20nil) —水 （20ml) 混合溶液に、 氷冷下、 重 曹 （1.36g)及びジー t e r t—ブチルカーボネート （832mg)を加え、 室温で 1 8 時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥後濃縮して、 （ 1 R. 5 S) — 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） - 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （892mg)を得た。 同 様に （ 1 S, . 5 R) - 3, 7 -ジァザビシク口 [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン D—酒石酸塩 （751mg)より （ I S, 5 R) - 7 - ( t e r t一ブトキンカルボ二 ル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン （583mg)を得た。 d) ( 1 R, 5 S) — 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸シクロベンチルアミ ド及び （ 1 S, 5 R) - 7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸シクロペンチル アミ ド

実施例 1 3— a) と同様の方法で 4一クロロフヱニル酢酸の代わりにシクロべ ンタンカルボン酸を用い、 （ 1 R， 5 S) — 7— （ t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （240mg)より

( 1 R, 5 S) — 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7 ージァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルアミ ド

(350mg)を得た。 また、 （ 1 S, 5 R) - 7 - ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン （200mg)より

( 1 S, 5 R) — 7— （ t e r t—ブトキンカルボニル） 一 2—ォキツー 3, 7 一ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルアミ ド

(253mg)を得た。

e) ( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビンクロ [ 3. 3.

1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルアミ ドフマル酸塩及び （ 1 S. 5 R) 一 （一） 一 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力 ルボン酸シクロペンチルアミ ドフマル酸塩

( 1 R, 5 S) — 7— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルアミ ド （345mg)より、 実施例 6 - b) と同様の方法で （ 1 R. 5 S) - ( + ) - 2 - ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロ ペンチルァミ ドフマル酸塩 （17½g)を得た。 また、 （ I S, 5 R) - 7 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸シクロペンチルァミ ド （250mg ) より （ 1 S， 5 R) 一 （一） 一 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -力 ルボン酸シクロペンチルアミ ドフマル酸塩 （130mg)を得た。

実施例 7 1〜 76

実施例 6 9、 70と同様の方法で、 次の化合物を合成した。

( 1 R. 5 S) - ( + ) — 2 -ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 (3, 4—ジメ トキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 (実施例 7 1 )

( 1 S, 5 R) - (—） 一 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸一 （3, 4—ジメ トキシベンジル） ア ミ ドフマル酸塩 (実施例 72)

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 4一メ トキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 73)

( 1 S, 5 R) — （一） 一 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン— 3—カルボン酸一 （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ドフマル酸塩 （実施例 74)

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2 -ォキツー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 ( 3—クロロー 4一メ トキシベンジル） アミ ドフマル 酸塩 (実施例 75)

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキツー 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （3—フルオロー 4ーメ トキシベンジル） アミ ドフマ ル酸塩 （実施例 76)

実施例 7 7

( 1 R, 5 S) — 2 -ォキソ一 3. 7—ジァザビシクロ L3. 3. 1 ] ノナン 一 3一力ルボン酸 （ 4—メ トキシベンジル） アミ ド ' フマル酸塩

a ) 5—ブロモニコチン酸ェチル (1) 5—ブロモニコチン酸からの製造

H00C B EtOOC Br

塩酸 （約 18g)のエタノール（375ml) 溶液に 5 —ブロモニコチン酸（lOOg.

495mmol) を加え 2 4時間還流した後、 反応液を減圧膿縮した。 残澄に水

(150ml) 及びへキサン（400ral) を加えた後、 炭酸水素ナトリウム（36g) を加えて 中和した。 有機層を分雜後、 水層をへキサン（15(kl、 100ml で各 1回） 再抽出し た。 有機層を合わせて飽和食塩水（100ml ) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウム (30g) 及び活性炭（10g) を加えて 50'Cにて 10分間加熱した。 不溶物をセライ トを 用いて濾去し、 へキサン（250ml) で洗浄した。 滤液と洗液を合わせて滅圧濃縮す ることにより 5 —ブロモニコチン酸ェチル（97. 8g. 収率 865 を無色結晶として得 †こ。

'H-NMR (CDC ) 1. 42C3H. t. J=7Hz), 4. 43(2H. q. J=7Hz), 8. 43(1H. t. J=2Hz). 8, 84(1H， d. J=2Hz). 9. 13(1H. d. J=2Hz)

融点 40-4 l^eC ,

(2) ニコチン酸からの製造

H00C EtOOC Br

i)溶媒を用いない方法

ニコチン酸（2. 0g)、 臭素 (3. 11g) 、 塩化チォニル（2. 32g) の混合物を、 0 "C (外温） にて 4時間攪拌した後、 臭素（1. 30g) を追加し、 さらに、 同温度にて 13 時間攪拌した。 内温を 40^eCまで冷却した後、 エタノール（0. 90g) を滴下した。 同 温度にて 20分間攆拌した後、 内温 80てにて 30分間擾拌した。 反応液を室温に戻し、 へブタン（13. 0ml)及び水（7. 6ml) を加えた。 氷冷攪拌下、 炭酸水素ナトリウムを 加え、 反応液を塩基性にした後、 チォ硫酸ナトリウムを加えて脱色した。 有機層 を分離した後、 水 Sをへブタン（1.5mlx 2) で再抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水（5ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過後、 濃縮す ることにより、 5—ブロモニコチン酸ェチル（3.30g， 収率 88%) を淡黄色結晶と して得た。

ii) 溶媒を用いる方法

ニコチン酸（100g)の 1. 2—ジクロ口ベンゼン懸濁液に、 窒素雰囲気下、 70 ^eC (外温） にて、 擾拌下、 臭素 (41.9g) 及び塩化チォニル（71. lg) を順次滴下し た。 滴下終了後、 150 'C (外温） にて 1.5 時間攬拌した後、 臭素 (41.9g) を追加 した。 180 。C (外温） にて 13時間攢拌した後、 臭素（12.5g) をさらに追加した。 3 時間攪拌した後、 反応液を 50てまで冷却した。 反応液にエタノール（44.9g) を 滴下した後、 80°Cにて 30分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 酢酸ェチル (100ml) 、 へブタン（75ml)及びエタノール（5ml) を順次加えた後、 室温にて 12間 攙拌した。 析出物を澳取し、 酢酸ェチル（300ml) で洗净し、 風乾した。 得られた 目的物の塩（221g)をへブタン（750ml) 及び水（750ml) に懸濁し、 擾拌下、 炭酸力 リウム（95.5g) 及びチォ硫酸ナトリウム（I07g)を順次加えた。 塩が完全に溶解し たことを確認した後、 分液した。 水層をへブタン（100ml) で再抽出した。 有機層 を合わせて、 水（500ml X2)及び飽和食塩水（500ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過後、 濃縮することにより、 5—ブロモニコチン酸ェチル (123g,収率 67%) を淡黄色結晶として得た。

b) 5—シァノニコチン酸ェチル

CN

(1) シアン化銅による二トリル化

シアン化銅 （ I ) (98%, 45.68g. 500讓 ol)と上記工程 a) で得られた 5—プロ モニコチン酸ェチル（100g. 435mmol) のジメチルホルムアミ ド（500ml) 懸濁液を 窒素雰囲気下、 4時間還流した。 反応液を内温 50'Cまで放冷した後に酢酸ェチル (500ml) 、 5 炭酸カリウム水溶液（100ml) を順次加えた。 3.25N次亜塩素酸ナト リウム水溶液（360ml) を內温を 30て〜 40'Cに保つように 25分間かけて滴下し、 同 温にて 1時間撹拌した。 この後、 28%アンモニア水（45ral)を內温を 20て〜 30でに 保つようにゆっくり加えた後、 分液した。 水屨を酢酸ェチル（lOOnil) で再抽出し た。 有機層を合わせて 10¾食塩水（200ml) 、 飽和食塩水（450ml) で順次洗浄した。 有機層に活性炭（6g)を加え室温にて 30分間攬拌し、 不溶物を據去後、 濾液を減圧 濃縮した。 残澄をメタノール（200ml) —水（500ml) より結晶化することにより、 5 -シァノニコチン酸ェチル（58.83g.収率 77%)を淡黄色結晶として得た。

Ή-NM (CDCh) 1.44C3H, t. J=7Hz). 4.46C2H. q. J=7Hz). 8.57(1H. t. J=2Hz). 9.04(1H, t. J=2Hz). 9.40(1H. t. J=2Hz)

FAB MS(m/z) 177(MH⁺ ), 149. 136

融点 85-87て

(2) ニッケル触媒による二トリル化

Bu l l . C h em. S o c. J p n. , 6 1 , 1 9 8 5 ( 1 9 8 8 ) に記載 の方法と同様にして二トリル化を行った。 臭化ニッケル （ ）（2.85g, 13.1画 ol)、 亜鉛末（2.56g. 39.2mmol) 及びト リ フエニルホスフィ ン（13.7g, 52.2mmol) の混 合物に、 アルゴン雰囲気下にて、 ァセトニトリル（300ml) を加え、 内温 60てにて 1時間攪拌した。 反応液にシアン化ナトリウム（23.5g, 479瞧 ol)を加え、 20分間 攬拌した後、 上記工程 a) で得られた 5—ブロモニコチン酸ェチル（lOOg. 435 瞧 ol) のァセトニトリル（100ml) 溶液を加え、 内温 60^eCのまま攪拌した。 22時間 後、 反応液を放冷し、 酢酸ェチル（200ml) 及び 5 炭酸カリウム水溶液（100ml) を 加え、 室温で 30分間攙拌した。 さらに氷冷し、 10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (150ml) を加えて 30分間攪拌した後、 分液した。 水雇を酢酸ェチル（100ml) で再 抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水（50ml)と水（50ml)からなる混合液、 3N 塩酸 a50ml) で順次洗浄した。 3N塩酸による洗浄で分離した水層を酢酸ェチル (100ml) で再抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水（50ml)と水（50ml)からなる 混合液、 飽和食塩水（100ml) で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 慮過後、 減圧 S縮した。 残潦をメタノール（150ml) -水（ Oral) より結晶 化することにより、 5—シァノニコチン酸ェチル（59.1g, 収率 77Dを白色結晶と して得た。

(3) パラジウム触媒による二トリル化

Bu l l . Ch em. S o c. J p n. ， 4 8, 329 8 ( 1 9 7 5 ) に記載 の方法と同様にして二トリル化を行った。 上記工程 a) で得られた 5—ブロモ二 コチン酸ェチル（800mg) 、 ヨウ化カ リウム（58mg)、 酢酸パラジウム（77mg：)、 シァ ン化カリウム（453mg) 及びカリウム t-ブトキシド（78mg)の 1.3-ジメチル -2- イミ ダゾリジノン懸濁液をアルゴン雰囲気下にて内温 120 てにて 4時間攪拌した。 反 応液を水中に注ぎ、 トルエンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濂過後、 減圧濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 3) により精製し、 5—シァノニコチン酸ェチル（438mg, 収 率 71 )を白色結晶として得た。

c) 5—アミ ノ メチルビべリ ジン一 3—力ルボン酸ェチル ·二塩酸塩

EtOOC CN EtOOC

オートクレーブに上記工程 b) で得られた 5 -シァノニコチン酸ェチル（20.0g. U4画 ol)、 酸化白金 （l.OOg, 5%wt)及び塩酸（16.6g. 4当量）/エタノール

(300ml) を加え、 水素雰囲気下（5kg/cm²) 、 50てで 8時間攬拌した後、 70^eCで 1 時間攪拌した。 反応液にメタノール（200ml) を加えて生成物を溶解させた後、 触 媒を濾去した。 濂液を減圧濃縮し、 残渣をトルエン（50ml X 2) で共沸すること により 5—アミ ノ メチルビペリジン一 3—力ルボン酸ェチル ·二塩酸塩を主成分 とする粗生成物（32.3g) を黄色不定形固体として得た。

•H-NM (D S0-d₆) 1.24C3H. t. J=7.5Hz), 1.73(1H. m). 1.98(1H. m). 2.20 (2H. m). 2.5-3.4(6H， m). 4.11 (2H, q. J=7.5Hz)

FAB S(m/z) 187. 136

融点 240-247で (dec. )

d) 7—べンジル一3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン

EtOOC

上記工程 c) で得られた粗生成物（32.3g) に、 メタノール（300ml) 及び 28% ナ トリウムメ トキシド メタノール（66.0g, 342mmol)を加え、 2時間還流した。 そ の反応液に、 酢酸（6.57tnl. l mmol) を滴下した後、 炭酸カリウム（15.8g. 114 mmol) 、 ベンジルクロリ ド（17.1ml. 149mmol) を加え、 再度 4時間還流した。 そ の反応液に、 酢酸（13. lml, 228mraol) を加えた後、 減圧 S縮した。 残澄を 10% ク ェン酸水溶液（100ml) -醉酸ェチル（80ml)で分液した。 有機層を 10% クェン酸水 溶液（60ral. 40ml 各 1回） でさらに抽出した。 水曆を合わせ、 室温にて攙拌しな がら炭酸カリウムを加え、 pH 9〜l 0とした後、 酢酸ェチル（160ml， 60ml各 1 回） で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水（50ml)で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮した。 残澄を酢酸ェチル（60ml)より結晶 化することにより、 7—べンジルー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナ ンー 2—オン（16.3g)(5—シァノニコチン酸ェチルからの収率 62% ) を淡黄色結 として得た。

Ή-N R CCDCh) 1.7K1H. d. J=12.5Hz). 1.98(lH.d. J=12.5Hz). 2.10(lH.br s), .20C1H. d. J=12Hz). 2.24(1H. dd. J=2.5 and 11Hz). 2.53(1H, br s).

.79(1H. d. J=llHz). 3.19(1H， d. J=12Hz), 3.23(1H, d. J=12Hz).

.36(lH.d. J=13.5Hz). 3.48(lH.dd. J=6.5 and 12Hz). 3.60(1H. d. J=13.5Hz), .00dH.br s), 7.1-7.3C5H. m)

FAB MS(m/z) 231 ージァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ

上記工程 d) で得られた 7—べンジルー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3.

1 ] ノナン— 2—オン（200g)のメタノール（1.0 1) 溶液に、 室温下、 （一） ージ ベンゾィルー L一酒石酸 （L一 DBTA) —水和物（326.8g)のメタノール（2.0

1) 溶液を加え、 種晶（7mg) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 析出した結晶を ¾取し、 エタノール（600ml) で洗浄した。 得られた結晶をエタノール（4.0 1) 中 で還流することにより溶解させた後、 S拌下、 室温に戻した。 析出した結晶を濾 取し、 エタノール（400ml) で洗浄後、 乾燥することにより （ 1 R, 5 S) - 7 - ベンジルー 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン一 L一 D B TA塩（180.26g, 収率 35.3%, 99.5%e.e,以上） を無色結晶として得た。

Ή-NMR (DMS0-d_e) 1.59C1H. d. J=13Hz). 1.82(lH.d. J=13Hz). 2.06(lH,br s). 2.13C1H. d. J=llHz). 2.22(1H. d. J=llHz). 2.25C1H. br s). 2.79(1H, d. J=llHz). 2.93(1H. d. J=llHz). 3.05(1H. d. J=12Hz). 3.32C1H. dd. J=6.5 and 12Hz),

3.46C1H. d. J=13Hz). 3.5K1H. d. J=13Hz). 5.86(2H. s), 7.2-8. K15H, m)

FAB MS(m/z) 231

融点 177-179'C (dec. )

[a] D = -92.6 。 (c=1.09. DMF)

( 1 R, 5 S) — 7 -ベンジルー 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナ ンー 2—オン一 L-DBTA塩（75.0g, 127讓 ol)をトルエン（375ml) と水（225ml) の混合物に懸濁し、 攬拌下、 炭酸カリウム水溶液 （炭酸カリウム 35.22gと水 75ml) を滴下した。 混合物を分液した後、 水層をトルエン（150ral) で再抽出した。 有機 層^合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 約 1/3 の容量まで減圧濃 縮することにより （ 1 R, 5 S) — 7—べンジルー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンのトルエン溶液（156g)を得た。 この溶液をそのまま次 反応に用いた。

'Η-匿 (CDC ) 1.7K1H. d. J=12.5Hz). 1.98C1H. d. J=12.5Hz). 2.10ClH.br s). 2.20C1H. d. J=12Hz). 2.24(1H. dd. J=2.5 and 11Hz). 2.53(1H. br s),

2.79C1H. d. J=llHz). 3.19C1H. d, J=12Hz). 3.23(1H. d. J=12Hz).

3.36C1H. d. J=13.5Hz). 3.48(1H, dd. J=6.5 and 12Hz). 3.60(1H. d. J=13.5Hz). 6.00ClH.br s). 7.1-7.3C5H. m)

FAB MS(m/z) 231

融点 108-110^eC

[a] D = -42.7 ° (c-1.02. DMF)

f ) ( 1 R, 5 S) — 7—ベンジル一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド

上記工程 e) で得られた （ 1 R， 5 S) — 7—べンジルー 3, 7 -ジァザビシ クロ 3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンのトルエン溶液 U56g)に 4ーメ トキシベン ジルイソンアナ一ト（18.40ml. 127麵 ol)及びトリェチルァミン（1.78ml, 12.7 隱 ol) を加え還流した。 30分後、 高速液体クロマトグラフィー分析により 4ーメ 卜キシベンジルイフシアナ一卜の不足分を算出し、 1時間後、 その不足分（0.87 ml. 6.03mmol) を追加した。 さらに 30分間還流した後、 反応液を氷冷した。 不溶 物をセライ トを用いて據去し、 冷トルエン（100ml) で洗い込んだ。 ¾液を 5¾クェ ン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水 （各 50ml)で順次洗浄 した。 無水硫酸マグネシウム及び活性炭（1.47g) を加え室温にて 30分間攪拌した c 不溶物を據去し、 ¾液を濃縮した。 残渣にエタノール（60ml)を加え、 再度減圧濃 縮して （ 1 R, 5 S) — 7—ベンジル一 2 -ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ

[3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4 -メ トキシベンジル） アミ ド（51.4g. 収率 103%) を主成分とする淡黄色油伏物を得た。 これをそのまま次反応に用いた _c 1 H-NMR (CDCh) 1.72C1H. d. J=13Hz). 1.97(1H. d. J=13Hz). 2.20-2.30 (3H. m).

2.65(1H. br s). 2.86C1H. d. J=10Hz). 3.12(1H. d. J=llHz). 3.4K1H. d. J=13.5Hz).

3.50(lH.d. J=13.5Hz). 3.70-3.90C5H. m), 4.46(1H. dd. J=5.5 and 14.5Hz).

4.52(lH,dd. J=5.5 and 14.5Hz). 6.85-6.90(2H.m). 7.10-7.35(7H. m),

9.83(1H, br s)

FAB MS(m/z) 394, 272. 229, 121

[ ] D = +17.5 ° (c=1.08. D F)

g) ( 1 R, 5 S) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナ ンー 3—力ルボン酸 （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド

上記工程 f ) で得られた （ 1 R, 5 S) — 7—べンジルー 2—ォキツー 3, 7 ージァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4ーメ トキシベンジ ル） アミ ドの粗生成物（51.40g)のエタノール（490ml) 溶液に 5%パラジウム一炭素

(水分 55 )(7.36g) を加え、 水素雰囲気下 (5kgf/cm² ) 、 内温60 で5.5 時間攬 拌した。 触媒を濾去し、 エタノール（283ml) で洗い込むことにより、 （ 1 R, 5 S) 一 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボ ン酸 （4ーメ トキシベンジル） アミ ドのエタノール溶液（652.7g)を得た。

'H-NMR (CDCh) 1.87C1H. d. J=13Hz). 2.02C1H. d. J=13Hz). 2.19(lH.br s),

2.6K1H. br s), 2.89(1H. dd. J=2 and 12Hz), 2.95(1H. dd. J=2 and 12Hz).

3.05C1H. d. J=12Hz). 3.24C1H. d. J=12Hz). 3.79(3H.s). 3.84(lH.s).

3.85C1H. s). 4.39(1H. dd. J=5.5 and 14,5Hz), 4.48C1H. dd. J=5.5 and 14.5Hz). 6.86C1H. d. J=8.5Hz). 7.27(1H. d. J=8.5Hz). 9.80C1H, br s)

FAB MSCm/z) 304. 261. 195. 121

[a] D = +42.0 。 (c-0.545. DMF)

融点 93-95'C

h) ( 1 R, 5 S) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3 1 ] ノナ ンー 3—力ルボン酸 （ 4ーメ トキシベンジル） アミ ド ' フマル酸塩

フマル酸塩

上記工程 g) で得られた （ 1 R. 5 S) — 2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシク 口 [3, 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （ 4ーメ トキシベンジル） アミ ドのェ タノール溶液のうち 620. lgを 63〜65てに加熱し、 そこにフマル酸（14.05g. 121 mmol) のエタノール（550.8ml) 溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 攙拌下、 室温に 戻した後、 析出した結晶を濂取し、 乾燥することにより （ 1 R, 5 S) — 2—才 キソ一3, 7 -ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 （4ーメ トキシベンジル） アミ ド · フマル酸塩（42.65g, ( 1 R. 5 S) — 7 -ベンジルー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン- L -DBTA塩から の収率 84%)を淡黄色結晶として得た。

Ή-NMR (DMS0-d«) L77C1H. d, J=12.5Hz). 1.97C1H. d. J=12.7Hz).

2.20(lH.br s), 2.54(1H. br s), 2.81-2.85(2H.m). 2.96-3.07C2H. m).

3.64-6.68C2H. m). 3.73 (3H. s), 4.3K2H. d. J=5.69Hz). 6.57(2H, s).

6.89C2H. d. J=8.57Hz). 7.24(2H. d. J=8.48Hz). 9.64-9.68C1H. m)

FAB S(m/z) 30翻 + ). 121

[a] D = +33.1 。 （c-0.61, DMF)

融点 176-177^eC

実施例 1〜 7 6の化合物の構造式及び理化学的性状を表 1〜 2 6に示す。 サ

εοε/96 θΛλ ひム 00/96dT/XD«l 00/9_

oϋ zx"

LL

ZLZ0£i96 OAV

ZPLQ0/96d£ilDd

6L

ひム 00/96dT/JDd 08

ひム 00/96dT/XDd 18

Z LQ0/96dr/JLDd

P 72

V8

"εοε/96 o/A 58

ZL£0£/96 O/A

ZPL00f96drilDd

LB

ZPL0O/96driIDd

Z LOOI96dr/J d 68

ZPLO

16

ひ厶 00/96df/XDd 36

ZL£0£J96 OA\

ZPLQOI96driJDd

サ 6

ZL£0£I96 O

ZPL0QI96d£IIDd

ZPLQ0l96d£IJDd ≠ 3

ZL€0£I96 OAV ひ 00/96dT/XDd

96/30372

66

ZPL00f96d£IIDd 実験例 1 (ニコチン様アセチルコリン受容体との結合性試験）

本発明化合物のニコチン様ァセチルコリン受容体との結合性を示すために、 本 発明化合物による 〔 ³H〕 ーサイチシンとニコチン様アセチルコリン受容体との 結合抑制作用を測定した。

雄性 Wi s t a rラッ ト （200 — 350g) から得られた脳を氷冷した 1 0倍容量 (vZw) の緩衝液 （50mM Tris 一 HCI. 120mM NaCl. 5mM KC1. lm gCl₂. 2.5mM CaCl₂ ) 中でホモジナイズした。 ホモジネー トを 4 ^eCに保ちながら 50000 x gで 2 0分間遠心分雜し、 得られたペレツ トを 1 0倍容量 （vZw) の蒸留水 に再懸濁させた。 氷冷中に 1時間放置後、 4てに保ちながら 5 0 0 0 0 x gで 20 分間遠心分離し、 得られたペレツ 卜を更に 1 0倍容量 （vZw) の緩衝液に再懸 濁させた後、 懸濁液の蛋白質濃度を L owr y等の方法 〔J. Biol. Chem. , Vol.193, 265-275, (1951) 〕 で測定した。

C ³H〕 —サイチシンの結合は P a b r e z a等の変法 CMolecular Pharmacology. Vol.39, 9 一 12. (1991)〕 で測定した。 測定には、 90 0 の懸濁液 蛋白質、 6 nM 〔 ³H〕 ーサイチシン （45nCi/tube) 及び種々の膿度の試験化合 物を含有する溶液を、 1 2mmx 75 mmのボリスチレンチューブ中で 550 1 の最終ィンキュベーション容量で 4 'Cにおいて 2時間ィンキュベートしたものを 用いた。 結合反応は、 0. 3 %ボリエチレンィミン液で浸しておいたガラス雄維 フィルタ一上で、 懸 S液蛋白質を吸引することにより終端させた。 各フィルター を緩衝液 2m 1で 4回洗浄した後、 クリアゾル （ナカライテスク製） で可溶化し、 シンチレーシヨンカウンタ一にて放射活性を測定した。 非特異的結合は、 サイチ シン 1 mMを含むィンキュベーションを用いて測定した。 試験化合物による 〔 ³H〕 -サイチシンの結合の抑制は、 0. 1 nM〜 1 mMの試験化合物を含む ィンキュベーションを用いて同様に測定した。

表 2 7にその結果を示す。 I C 5 0値は特異的 〔 ³H〕 -サイチシン結合を 50 %抑制した試験化合物の濃度である。 表中の対照化合物 A BT— 4 1 8は、 3— メチルー 5— （ 1ーメチルビ口リジニルー 2—ィル） ィソォキサゾールである。 表 2

実験例 2 (ドパミン放出作用）

ドパミ ン放出作用は、 Na gy等の方法 [ Neuroc em.. Vol. 3, 1114-1123. (1984)] に従い測定した。

Sprague-Dawley種のラットから得た脳線条体領域を、 N— 2—ヒドロキシェチ ルビペラジン一 N' — 2—エタンスルホン酸 （HE PE S) (pH 7. 5) 5 mM で緩衝した 0. 3 2Mのショ搪 2m 1中に、 ガラス-テフロン組織グラインダー を用いて均質化した。 ホモジネートを別の均質化溶液で 5m 1に希釈し、 1000X gで 1 0分間遠心分離した。 この手順を得られたペレッ トに関してく り返し、 こ こで得られた上澄み液と先の上澄み液をあわせ、 さらに 1 20 0 0 X gで 2 0分 間遠心分離した。 得られたペレツ トを HE PE S緩衝ショ糖液中に分散させ、 別 に作った P e r c 0 1 1濃度が 1 6 % 1 0 %及び 7. 5 %よりなる三層不連続 P e r c 0 1 1勾配の上に積層した。 これを 1 5 0 0 0 X gで 2 0分間遠心分雜 した後、 1 6 %層上に集積したシナブトソームをバスツールビぺッ 卜で回収し、 灌流緩衝液（128mM Na C l , 2. 4 mM KC 1 , 3. 2mM C a C 1 ₂ . l o 1 1. 2mM KH₂ P0₄ . 1. 2mM Mg SCK , 2 5mM HE PE S, 1 OmM ブドウ糖， 1 mM ァスコルビン酸塩， 0. 0 1 mM パルギリン） 8m lで希釈した後、 さらに 1 5 0 0 O x gで 2 0分間遠心分離した。 得られた ペレツ トを灌流緩衝液に再懸濁し、 3 7てで 1 0分間インキュベーションした。 次いで、 〔 ³H〕 ドパミ ン （Amersham, 40-60 Ci/m )を懸濁液に加え、 懸濁液中 0. 1 の最終澳度にし、 更に 3 7てで 5分間インキュベーションさせること により ドパミ ンをシナブトゾームに吸収させた。

上で得られた懸 液を 0. 5 %のボリエチレンィ ミ ンを浸透させたガラス織維 フィルター （Gelman type A/E)で濾過し、 フィルター上にシナブトソー厶を付加 させた。 このフィルターを、 試験物質の滴下前 2 0分間以上、 蠕動性ポンプで吸 引しながら灌流緩衝液をフィルター上に滴下することにより （0. 2— 0. 3ml /m i n) 洗浄した。 試験物質の 1 0 ^溶液0. 2 m 1を、 洗浄したフィル夕 一上へ滴下した後、 灌流液をシンチレーシヨンバイアルに 1分間隔で収集した。 放出されたドパミ ン量をシンチレ一ションカウン 卜により測定した。 バックグ ラウンドを上回る放出放射能ビークを合計し、 その合計値から同じ時間の平均基 底放出を差引き、 得られた放出値を等濃度の S - （一） 一ニコチンで得られた放 出値に対する百分率 （％ニコチン） として表した。 表 2 8にその結果を示す。

表 2 8 実施例 No. %ニコチン サイチシン 6 4

ニコチン 1 0 0

4 3 4

2 0 2 6

5 1 6 3

5 2 3 8

5 3 8 7

5 5 3 2

5 8 2 8

6 4 4 3

6 6 5 2 実験例 3 (記億障害改善作用）

中枢作用の指標として、 スコボラミ ン処理ラッ トを用いて記 «障害改善作用を 測定した。 実験には雄性 Wi s t a rラッ ト （170 -200g) と、 装置として明喑 2部屋 （喑室：幅 30cmx30cmx高さ 30cm、 明室：幅 25cmx奥行き lOcmx高さ 25cm) からなる受動的回避訓練箱 （ステップスルー型） を用いた。

まず、 馴化試行としてラッ トを獲得試行の 1時間前に明室に入れ、 仕切板を開 けてからラッ トが暗室に入るまでの時間 （反応潜時） を測定した。 次に、 獲得試 行としてラッ トを明室に入れ、 仕切板を開けてラッ 卜が暗室に入ったときに床の グリッ ドに 0. 25 mAの電気刺激 （ 1秒間） を与えた時の反応潜時を記録した。 その 24時間後に保持試行を行い、 反応潜時を測定した。 獲得試行の 3 0分前に、 生理食塩水に溶解したスコポラミ ン （0.5mg/kg) と試験化合物（0.1. 0.3. l.Orag /kg のうち 1種） を皮下投与した。 保持試行の反応潜時を最大 3 0 0秒まで記録 し、 それ以上は 3 0 0秒とした。 各群の保持試行反応潜時を Mann-Whitneyの U検 定を用いて検定し、 試験化合物を含まない生理食塩水とスコボラミンを投与した 群より 5%以下の危険率で有意に長い反応潜時を有する試験化合物群を有効と判 定した。

表 2 9にその結果を示す。 有効と判定された試験化合物群の投与量のうち、 最 も少ない投与量を最小有効用量 （MED) とした。

実験伊.4 (血圧変化の測定）

末梢作用の指標として血圧変化を測定した。 雄性 Wi s t a rラッ ト （220 — 300g) をペントバルビタールナトリウム （25mg/kg, i.p. ) 及びバルビタールナ トリウム （300mg/kg. i.p.) で麻酔し、 薬物投与用として股静脈に P E 1 0テフ ロンチューブを、 血圧測定用として股動脈に PE 3 0テフロンチューブを揷入し た後、 股動脈力二ユーレを圧トランデューサ一に接続して薬物投与前後の血圧の 変化を測定した。 薬物は生理食塩水に溶解し、 最低用量 （0.1mg/kg) より 2 0分 以上の間隔をあけて最高用量 （10mg/kg ) まで連統して股静脈力ニューレから投 与した。 薬物投与前後の血圧変化が 3 OmmHgに達する用量を最小有効用量 ( E C 3 0 ) とした。 表 2 9にその結果を示す。 各化合物の中枢作用 Z末梢作用 比を表 2 9に示す。

表 2 9

本発明化合物は、 ニコチン様ァセチルコリン受容体に対し高い結合性を有し、 スコボラミ ン処理ラッ トを用いた i n vi vo の記憶障害改善作用の試験においても 優れた改善効果を示した。 本発明化合物は、 対照化合物であるサイチシン、 ニコ チン及び A B T— 4 1 8に比べて、 中枢選択性が高く末梢神経に対する作用が低 いという特徴を有する。

本発明のジァザビンクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン誘導体は、 高いニコチン様コリ ン受容体結合性を有し、 またドパミ ン放出作用も有することから、 ニコチン様コ リ ン作動薬あるいはドパミン作動薬として有用である。 従って、 本発明化合物は アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 ピック病等の中枢神経変 性疾患の治療、 脳機能障害の改善等に利用することができ、 特に記憶障害改善作 用を有することから痴呆症に代表される記憶障害の改善薬として用いることがで きる。 また、 本発明化合物は末梢神経に対する作用が低いため、 従来のコリン作 動薬にみられる昇圧、 下痢等の副作用が少ないという特徴を有する。

また一股 ¾ [ 1 1 ] の化合物は、 一股式 [ 1 ] のジァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン誘導体を製造するための中間体として有用である。

L 0 4 本発明の製造方法 7に示す方法によれば、 安価な出発原料 5 -ブロモニコチン 酸又はニコチン酸から収率よく中間体化合物 [33] を製造することができる。 従ってこれらの工程を経ることにより、 目的とする一般式 [35] のジァザビシ クロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体を効率的に低コストで製造することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 [ 1 ]

〔式中、 Rは一 C0NH— (CHR¹ ) „ 一 R² (式中、 R¹ は水素原子又はァ ルキル基を表し、 mは 0、 1又は 2を表し、 R² は置換されてもよいァリール基， 置換されてもよい複素環基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 アルキル基又 はアルケニル基を表す。 ） 又は- CO— R³ (式中、 R³ はアルキル基、 ァラル キルォキシ基又は一 NR⁴ R⁵ (式中、 及び R⁵ は同一又は異なってアルキ ル基を表すか、 R⁴ と R⁵ が隣接する窒素原子と一緖になって式

(nは 2又は 3を表す。 ） で表される基を形成する。 ） を表す。 ） を表す。 〕 で 示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される

2. Rがー CONH— (CHR¹ ) _m -R² (式中、 R¹ 、 m及び R² は請 求項 1 と同様である。 ） である請求項 1記載のジァザビシクロ [3. 3. I ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩。

3. R¹ が水素原子である請求項 2記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩。

4. R² が置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいシクロアルキ ル基である請求項 3記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその 薬理上許容される塩。

5. 2—ォキソ一3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カル ボン酸ベンジルァミ ド、

3— C (S) 一 1一フエ二ルェチルカルバモイル〕 一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

3— 〔 （R) — 1 -フエ二ルェチルカルバモイル〕 一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （1一ナフチル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 フエニルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 一 （ 2—メ トキシフエニル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3. 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3—メ トキシフエ二ル） ァミ ド、

2 -ォキソ一 3. 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 4ーメ トキシフエ二ル） 了ミ ド、

2—ォキツー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一メチルァミ ド、

2 -ォキソ一 3， 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーェチルァミ ド、

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 t e r t—ブチルアミ ド、

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一イッブ口ピルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 一 （ 4一クロ口ベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一3, 7 -ジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 - ( 3 -クロ口ベンジル） ァミ ド、

1 0 2 -ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン- 3 -カルボン酸 - ( 2 -クロ口ベンジル） ァミ ド、

2 -ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 - (4一フルォロベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン- 3—力ルボン酸

( 3—フルォロベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

(2—フルォロベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

( 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

( 3—メ トキシベンジル） 了ミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸

( 2—メ トキシベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸

( 3， 4ージメ トキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸

( 3, 4, 5— トリメ トキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸

( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸

〔4一 （ベンジルォキン） ベンジル〕 アミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

〔3, 4—ジ （ベンジルォキシ） ベンジル〕 アミ

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸

(4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） ァ ド、、

2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸 - ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3一力ルボン酸 一 （3—フルオロー 4ーメ トキシベンジル） アミ ド

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3一力ルボン酸 一 （2—メチルベンジル） アミ ド、

2 -ォキソ一 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3一メチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 ( 4一メチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 （2— トリフルォロメチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 3—トリフルォロメチルベンジル） ァミ ド、

2 -ォキソ一3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 一 （4一トリフルォロメチルベンジル） ァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 一 ( 4ージメチルァミノベンジル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビンクロ [ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 一 （4一エトキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 4一フエニルベンジル） ァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 - ( 3, 4ージクロ口ベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 ( 2 -チェニル） メチルァミ ド、

2—ォキソ一3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ピリジン一 3—ィルーメチル） アミ ド、 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 - (ピリジン一 4ーィルーメチル） アミ

2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸 - (ナフタレン一 2—ィルーメチル） ァ ド'、

2—ォキツー 3， 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 - ( 2—ナフチル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 - (ナフタレン一 1 ーィルーメチル） アミ ド'、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸 フヱネチルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 ( 2—メ トキシフエネチル） アミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 3—メ トキシフエネチル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—カルボン酸 ( 4ーメ トキシフヱネチル） ァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 プロビルァミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン- 3—カルボン酸 シクロブ口ピルァミ ド、

2—ォキフー 3, 7—ジァザビンクロ 3. 3. ノナン一 3 -カルボン酸 ィソブチルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 シクロプロピルメチルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 ( 2—メチルプロべニル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ 3. 3. ノナン一 3—力ルボン酸 —シクロブチルァミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 —シクロペンチルアミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 ーシクロへキシルアミ ド、

2—ォキツー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸 - (2, 2, 3, 3—テトラメチルシクロプロビル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 ーシクロへキシルメチルアミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 ーシクロペンチルメチルアミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸 一 （ 4ーヒ ドロキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3, 7—ジ了ザビンクロ [3. 3 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 一 （ 3, 4—ジヒ ドロキシベンジル） アミ ド、

2—ォキソ一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3 1 ] ノナン一 3—カルボン酸 一 （ 4ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシベンジル） アミ ド、

3— （N, N—ジメチルカルバモイル） 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

3 -- (ピペリジン一 1一カルボニル） 一 3， 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 2—オン、

3—ァセチルー 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2一オン、 3—ビバロイルー 3, 7—ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オン、 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3 , 1 ] ノナ ンー 2—オン、

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン， 3—カルボン酸ーシクロペンチルアミ ド、 ( I S, 5 R) - (—） 一 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸ーシクロペンチルアミ ド、

( 1 R, 5 S) - ( + ) — 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 (3, 4—ジメ トキシベンジル） ァミ ド、

( 1 S, 5 R) - (—） 一 2 -ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 (3, 4ージメ トキシベンジル） アミ ド、

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキツー 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 4ーメ トキシベンジル） アミ ド、

( 1 S, 5 R) — （一） 一 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 （ 4ーメ トキシベンジル） 了ミ ド、

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7 -ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3 -カルボン酸一 ( 3 -クロ口一 4 -メ 卜キシベンジル） ァミ ド、 及び

( 1 R, 5 S) — （ + ) — 2—ォキソ一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 3—力ルボン酸一 ( 3—フルオロー 4ーメ トキシベンジル） ァミ ド からなる群より選ばれる請求項 1記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘 導体又はその薬理上許容される塩。

6. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。

7. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有して なる医薬組成物。

8. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるニコチン様コリン作動薬。

9. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作 用低下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。

1 0. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるドバミ ン作用低下によ る中枢神経障害治療のための医薬組成物。

1 1. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる中枢神経変性疾患治麼 剤。

1 2. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる痴呆症治療剤。

1 3. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳機能障害改善剤。

1 4. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるパーキンソン病治療剤。

1 5. 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる記億障害改善剤。

1 6. ニコチン様コリ ン作用を有するジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン 誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳細胞におけるコリン作用低 下による中枢神経障害治療のための医薬組成物。

1 7. ドパミ ン放出作用を有するジァザビンクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなるドパミン作用低下による中枢神経 障害治療のための医薬組成物。

1 8. —股式 [ 1 1 ]

[11】

〔式中、 Pはァミノ保護基である。 〕 で示されるジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体又はその塩。

1 9. 次の工程を含むことを特徴とする式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル 一 3,' 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンの製造方法。

(a) 式 [2 7]

で示される 5—ブロモニコチン酸をエステル化反応に付して、 下記式 [2 8 ]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物とし、

(b) このエステル化合物を二トリル化反応に付して、 下記式 [2 9]

[2 9]

(式中、 RS はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物とし, ( c ) このニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、 接触水素添加反応に付して- 下記式 [ 3 0 ]

R

(式中、 はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物とし、 ( d) このビぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 [32]

(式中、 Biiはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶析法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル - 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る。

2 0. 次の工程を含むことを特徴とする式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ) で示される （ 1 R, 5 S) 一 7 -ベンジル - 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンの製造方法。

(a) 式 [27' ]

で示されるニコチン酸を下記式 [2 8 ]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物とし、

(b) このエステル化合物を二トリル化反応に付して、 下記式 [2 9]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物とし，

(c) このニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、 接触水素添加反応に付して、 下記式 [ 3 0 ]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるピべリジン化合物とし、

(d) このピぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマー晶析法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る。

2 1. 次の工程を含むことを特徴とする下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) 一 7 -ベンジル 一 3， 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンの製造方法。

( c) 式 [2 9]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を酸 の存在下、 接触水素添加反応に付して、 下記式 [3 0]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるピべリジン化合物とし、

(d) このピべリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライ ドと反 応させることにより下記式 [3 2]

1 1

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る。

2 2. 下記式 [ 2 7 ' ]

で示されるニコチン酸を臭素及び塩化チォニルと反応させることにより、 5—ブ ロモニコチン酸クロリ ドを生成させ、 これをアルコールと反応させることにより、 下記一股式 [2 8]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示される 5—ブロモニコチン酸エステル を製造する方法。

2 3. 下記式 [2 8]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物を、 シアン化銅 ( I ) を用いて二トリル化反応に付した後、 次亜塩素酸ナトリゥム水溶液で処理 して錯体を酸化し、 次いで反応液をアンモニア水溶液で処理して銅イオンを除去 し、 結晶化することにより下記式 [29]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を製 造する方法。

24. 下記式 [29]

[29〕

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を塩 酸の存在下、 エタノール及びイッブ口ビルアルコールから選ばれる溶媒中、 酸化 白金又は白金炭素を触媒として用いる接触水素添加反応に付すことにより下記式

C30]

(式中、 R， はアルキル基を表す。 ） で示されるビぺリジン化合物を製造する方 25. 下記式 [30]

(式中、 R* はアルキル基を表す。 ） で示されるビぺリジン化合物を塩基を用い る閉環反応に付した後、 生成物をワンボッ トでベンジルハライ ドと反応させるこ とにより下記式 [32]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される 7—べンジルー 3 一ジァザ ビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを製造する方法。

2 6. 下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される 7—べンジルー 3， 7—ジァザ ビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2 -オンを、 光学活性な酸を用いるジァステレ ォマー晶析法により光学分割することにより下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) - 7一べンジル - 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを製造する方法。 2 (a) 式 [2 7]

で示される 5—ブロモニコチン酸をエステル化反応に付して、 下記式 [2 8 ]

R'00C

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるエステル化合物とし、

(b) このエステル化合物を二トリル化反応^付して、 下記式 [2 9]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物とし, (c) このニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、 接触水素添加反応に付して， 下記式 [3 0]

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるビぺリジン化合物とし、

(d) このピぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマ一晶折法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 Bnはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R, 5 S) — 7—べンジル 一 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る工程を経由す ることを特徴とする下記式 [35]

〔式中、 Rは一 CONH— (CHR¹ ) _β -R² (式中、 R¹ は水素原子又はァ ルキル基を表し、 mは 0、 1又は 2を表し、 R² は 換されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素環基、 換されてもよいシクロアルキル基、 アルキル基又 はアルケニル基を表す。 ） 又は一 CO— R³ (式中、 R³ はアルキル基、 ァラル キルォキシ基又は一 NR⁴ R⁵ (式中、 R< 及び R⁵ は同一又は異なってアルキ ル基を表すか、 と R S が隣接する窒素原子と一緖になって式

(nは 2又は 3を表す。 ） で表される基を形成する。 ） を表す。 ） を表す。 〕 で 示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体の製造方法。

2 8. (c) 下記式 [2 9]

(式中、 R⁶ はアルキル基を表す。 ） で示されるニコチン酸エステル化合物を酸 の存在下、 接触水素添加反応に付して、 下記式 [3 0]

R^e00

(式中、 R^e はアルキル基を表す。 ） で示されるピぺリジン化合物とし、

(d) このピぺリジン化合物を閉環反応に付して、 さらにべンジルハライドと反 応させることにより下記式 [3 2]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示されるジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物とし、

(e) このジァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン化合物を、 光学活性な酸を用い るジァステレオマー晶析法により光学分割することにより、 下記式 [3 3]

(式中、 B nはベンジル基を表す。 ） で示される （ 1 R， 5 S) 一 7—べンジル 一 3, 7 -ジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン一 2—オンを得る工程を経由す ることを特徴とする下記式 [3 5]

〔式中、 Rは一 C0NH— （CHR¹ ) .一 R² (式中、 R¹ は水素原子又はァ ルキル基を表し、 mは 0、 1又は 2を表し、 R² は 換されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素環基、 換されてもよいシクロアルキル基、 アルキル基又 はアルケニル基を表す。 ） 又は一 CO— R³ (式中、 R³ はアルキル基、 ァラル キルォキシ基又は一 NR* R⁵ (式中、 R< 及び R⁵ は同一又は異なってアルキ ル基を表すか、 R⁴ と R⁵ が隣接する窒素原子と一緒になって式 ノ ^H\

-N (CH₂)n

ヽ _H/

(nは 2又は 3を表す。 ） で表される基を形成する。 ） を表す。 ） を表す。 〕 で 示されるジァザビンクロ [3. 3. 1 ] ノナン誘導体の製造方法。