WO1996029996A9

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Publication number: WO1996029996A9
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Publication date: 1998-03-05

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明細書水分活性を調節したゼラチンカプセル剤技術分野

本発明は、密閉系で保存されたゼラチンカプセル剤において、カプセル内の水分活性を調節することにより水分安定性を向上させた力プセル剤に関する。

背景技術

カプセル剤の品質、即ち、構造上及び内容薬剤の薬理活性、外観等の安定性は水分活性と密接な関係にある。例えば、適切な条件で製造されたゼラチンカプセル剤であっても、それを密閉状態で、特に加温下に、保存するとカプセル剤皮や内容薬剤中の水分が蒸発し、カプセル内部が高湿度状態（高水分活性）となることが知られている。内容薬剤が水分の影響を受けて変化を起こし易い活性物質からなる場合、或いは、水分と活性物質との分離が困難で、水分に不安定な不純物を含有する場合、カプセル内部の自由水と該内容薬剤とが接触し、経時的に不安定化され、着色等の外観の変化のみならず、有効成分の活性の低下などを起こす可能性がある。またゼラチンカプセル自体も不溶化や軟化、変形などを起こす可能性がある。通常、水分活性の調節、特に減少のためには、シリカゲル等の乾燥剤を力プセル包装容器内に封入してカプセル剤中の水分を減ずる方法がとられているが、この方法では、カプセル剤皮中の水分含量を適切に調節することが困難である。特にゼラチンカプセルの場合、剤皮の水分含量が低くなり過ぎると亀裂やひび割れが生じ、変形したり、破損する可能性がある。即ち、ゼラチン剤皮中には通常、 1 2〜1 6 %の水分が含まれているカ^ 水分含量が 1 0 %以下、特に？〜 8 %以下になると軽度な衝撃等によってひび割れ等が生じる。そこで、ゼラチン剤皮内の水分含量を適度に維持しかつカプセル内部の自由水を減少させることが望ましいが、そのようなカブセルの製造は困難であった。

また、安定化したゼラチンカプセル剤として、特開平 3— 8 0 9 3 0、特開平 4一 1 4 5 0 1 7、特開平 4一 1 5 9 2 1 8等の報告例があるが、いずれもゼラチン剤皮内に安定化剤を添加したものであり、またカプセル内の水分活性調節については全く言及されておらず、上記の課題を解決するものではない。また、ポリビニルピロリドンを内包するゼラチンカブセルとして特開昭 5 3 - 2 4 0 1 4号の報告例があるが、ゼラチンカプセルに対する添加量は少量であり、薬物の放出速度の調整を目的としたものであ 0 ₀

このような状況から、本発明者らは、カプセル剤の水分活性を適切に調節する方法、及び水分活性が調節されたカプセル剤の開発を目的として、鋭意研究を重ねてきた。

その結果、カプセル剤のゼラチン剤皮に悪影響を及ぼさずカプセル内の水分活性を適切に調節するためには、特定の物質を特定量、水分活性調節剤として、カプセル内容物に添加することが有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示

即ち、本発明は、密閉系で保存されたゼラチンカプセル剤において、力ルボキシメチルセル口一スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分化デンプン及びボリビニルポリピロリドンからなる群から選択される添加剤が、当該カプセルのゼラチン全重量に対して約 5 0〜1 5 0重量 %の比率で当該ゼラチンカプセル内に充填されていることを特徴とする、水分活性を調節したゼラチンカプセル剤を提供するものである。図面の簡単な説明

第 1図は、密閉系で保存されているゼラチンの水分活性と、温度との関係を示すグラフである。

第 2図は、添加剤（CS (コーンスターチ）； MCC (結晶セルロース）； CMC (カルボキシメチルセルロース C a) ； PCS (部分な化デンプン））と一緒に又は単独でアスピリン（AS) を含有するカプセル剤を、密閉系で 60 に加温しながら保存した場合の該カプセル中のァスピリンの安定性を示すグラフである。

第 3図は、ゼラチンビーズと、種々の配合比率の添加剤（PVPP (ポリビニルポリピロリドン）；ァクチゾル； CMC— C a ； PCS) との混合物を、密閉系（25°C) で保存した場合の、ゼラチンに対する添加率と水分活性値の関係を示すグラフである。

第 4図は、第 3図と同様の混合物を、密閉系で加温（45°C) 下に保存した場合の、ゼラチンに対する添加率と水分活性値の関係を示すグラフで第 5図は、第 3図と同様の混合物を、密閉系で加温（60°C)下に保存した場合の、ゼラチンに対する添加率と水分活性値の関係を示すグラフで発明を実施するための最良の形態

本発明のゼラチンカプセル剤の剤皮としては、ゼラチンを主成分とするものが適するが、所望により、ポリエチレングリコール等の製薬の分野で通常用いられるカプセル剤皮用添加剤が微量含まれていてもよい。

本発明の目的には、上記水分活性調節剤としての添加剤を、ゼラチン剤皮に対して約 50〜150重量％、好ましくは約 50〜120重量％、より好ましくは、約 50〜100重量％、更に好ましくは約 70〜100重量％、とりわけ約 7 5〜9 0重量％含有させる。

添加剤の含有量が少ないと、高温高湿条件下や長期保存におけるカプセル内の水分活性の抑制が不十分となり、内容物やカプセルが変色、不安定化する恐れがある。また、添加量が多すぎると、室温等のマイルドな条件下での保存時に水分活性が減少し過ぎてゼラチン剤皮のカプセルにひび割れ等の生じる恐れがある。

本明細書中、「水分活性（Aw) 」とは、測定系における水蒸気圧（P ) と、これらの系と等温等圧にある純水の水蒸気圧（Po) の比、即ち Aw= P / Pox 1 0 0 { % ) と定義される。ゼラチン、添加剤及びカプセル剤全体の各水分活性は、後述する実施例に記載のごとく、市販の測定機器 [例、口トロニック社製水分活性（A w) 測定システム D T型（グンゼ産業株式会社） ] 等を用いて測定することができる。

カプセル剤全体の水分活性（Aw_T) は、カプセル剤皮の成分であるゼラチン及び力プセル内添加剤について測定した個々の水分活性値から下記の式に従って計算される。平均水分活性値（A^) と原則として等しいが、カプセル内に添加剤を充填することによって剤皮と添加剤の間で水分の移動が生じた場合には、 Aw_Tと ^との間に差が生じてくる。

Aw= [Aw · M (ゼラチン） + A M (添加剤）] / [M (ゼラチン） + M (添加剤)]

A w：平均水分活性値

A w：個々の水分活性

M：個々の水分含量

本明細書中、カプセル剤の水分安定性に関連して「水分活性の変化」を論ずる場合、ゼラチン及び添加剤の各々について測定した水分活性の絶対値の変化ではなく、添加剤充填前の個々の水分活性の値を基に上記の式に従って算出された平均水分活性値（Αϊ) と、充填後のカプセル剤の A w_T 値との差が重要である。即ち、このカプセル剤の Aw_Tの Awからの減少の程度が大きい程、カプセル剤皮から添加剤への水分移動量が大きくなり、カプセル内の水分活性の上昇が抑制されていることになる。本発明のゼラチンカプセル剤の内容薬剤としては、添加剤と好ましくない相互作用をしない限り、薬理学的に活性で、製剤的に許容される任意の薬剤を用いることができるが、水分活性の変化、特に上昇によって薬理活性、色、粒子径などの物理化学的特性が変化する恐れのある物質が適している。そのような物質の例として、 7 ?— [( Z )— 2—（2—アミノー 4一チアゾリノレ）一 2—ヒドロキシイミノアセトァミト"]一 3—（ 1 , 2 , 3—トリァゾールー 4 ーィルチオメチルチオ）一 1一カルバー 3—セフエムー 4一力ルボン酸等の抗生物質やアスピリン等を挙げることができる。なお、そのような薬剤の物理化学的変化は、活性物質のみならず、該活性物質に混在している不純物質に起因する場合もある。

本発明の方法で得られるゼラチンカブセル剤は、通常ならば不安定である密閉系での保存安定性が極めて高い。特に高水分活性により何らかの悪影響を受ける内容薬剤が、密閉加温条件下でもゼラチンカプセル内に安定に存在する。同時にゼラチンカプセル剤皮自体も安定化される。よって従来、保存や運搬中の品質の低下が懸念されたカブセル剤の品質保持に大ぃに寄与しうる。

本明細書中、「密閉系」とは、外気の流通を可能な限り遮断した系を意味し、好ましくはブレス ' スルー 'パッケージ（P T P ) 又はアルミピロ一等で包袋された状態を指す。

本発明のカプセル剤は、水分活性調節剤としての添加剤を適当量含有させる以外は、通常の担体、賦形剤等を用いて、常法通り製造される。ただし、従来、標準的なカプセル処方として配合されている、コーンスターチ及び結晶セルロース、乳糖、マンニトール、白糖等の添加剤に関しては、水分活性の低減には逆効果であることが実験的に認められたことから（後述の試験例 2参照）、本発明のカプセル剤においては、それらの使用量を適宜調整することが好ましい。

例えば、乳糖等は水分活性の低減に悪影響を及ぼさない範囲内で賦形剤として比較的少量添加する場合もあるが、このような形態も本発明の範囲内である。

実施例

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは、単なる例示であって、本発明を制限するものではない。

以下の実施例において、カブセル剤の剤皮及び内容物の水分含量と水分活性は、以下の条件下で測定した。

水分活性：測定機器，口トロニック社製水分活性（A w) 測定システム D T型（グンゼ産業株式会社）

試料， 3 g

ジャケット温度， 2 5 ± 2 °C ； 4 5 ± 2 °C；又は 6 0 ± 2 °C 水分含量：恒温槽，サダケ真空恒温機

設定温度， 6 0 ± 1 °C

真空度， 5 mmH g以下（5酸化リン）

乾燥時間， 4時間

試料， 0. 5-1. 0g (容器：径 1. 7cm, 試料の厚み約 7 ）水分含量の測定値は、測定試料の乾燥重量に対する乾燥減量の割合を百分率で表示した。

試験例 1 ゼラチンの水分活性に対する温度の影響カプセル剤の剤皮として用いるゼラチンの密閉系での水分活性を上記の条件下で測定した。単独結果を第 1図に示す。

第 1図から、ゼラチンの水分活性は温度が高くなるに従って高くなり、加温 4 0 °Cで 4 5 %、 5 0 °Cで 5 5 %、 6 0 °Cで 7 0 %になることが分かる。上記の結果は、密閉状態で加温されることによりゼラチンカプセル剤皮の水分が蒸発し、カプセル内部が高湿度状態（高水分活性）となることを示している。

試験例 2 ゼラチンとの共存下で水分活性低減効果を示す添加剤のスクリ一二ング

ゼラチンカプセル内部の水分活性の低減に適した物質を検索するために、種々の添加剤を単独で、又はゼラチン（ビーズ）との混合物（1 ： 1 ) として、密閉系で保存し、水分活性及び水分含量を調べた。即ち、添加剤 1 . 5 g又は添加剤 1 . 5 gとゼラチンビーズ 1 . 5 gの混合物をガラス瓶に入れて密栓し、一定温度（2 5 °C、 4 5 °C、 6 0 °C) で 1 4日間保存した後、ゼラチン及び各添加剤の水分活性及び水分含量を測定した。各添加剤のゼラチン存在下で保存した場合の水分活性は、保存後の混合物を保存温度に設定した水分活性測定機器にセッ卜して測定した。各添加剤の水分含量の測定は、上記の条件下で保存した後、ゼラチンビーズを除去して行った。結果を表 1に示す。

表 1 CI)

水分活性

添加剤単味 (Aw) ゼラチンと共存（ 25ΐ 45t 60t 45て 60て乳糖 38.6 31.6 32.3 57. 0(57.8) 68.5(68.3) 粉糖 11.4 22.4 26.8 57.4(59.2) 67.8(70.4) マンニトール 35.4 24.1 23.1 57.8(59.2) 67.2(70.2) コーンスターチ 41.2 61.2 73.4 67.4(60.2) 78.6(71.8) 結晶セルロース 36.9 54.2 63.3 56.1(58.0) 67.4(68.5) L-HP C 15.1 30.0 38.2 45.4(51.9) 56.3(62.2) ゼラチン（単独） 39.2 59.3 70.3

P V P P 6.1 20.0 26.6 34. 3(49.0) 46.9(58.9) ァクチゾル 3.8 13.3 21.0 30. 1(52.2) 41.1(62.7) CMC- C a 2.2 11.4 20.0 30. 9(54.8) 42.6(60.2) PCS 16.0 32.4 39.1 4. 4(54.8) 56.8(65.1) 注：（）はゼラチン及び添加剤個々の値から計算した平均水分活性値（ w) を示す。

(2)

水分含量

¾5 "/hJ!nJ則 i毕^tt休i ゼラチンと共存

ZD 40し β DΠUし

乳糖 0.74 0.69 0· 50

0.02 0· 04

ノ—- p ノ U. 0.05 0.05 ― — f' , ノノ々— ス 1 o OR 11 q 丄丄， 44

晶セノレ口一人 4. d 4.31 4.31

L-HP C 4.38 5.69 5.86

ゼラチン（単独） 13.0

P VP Ρ 4.61 6.83 6.81

ァクチゾル 2.37 5.38 5.61

CMC - C a 3.26 6.24 6.68

PC S 2.58 7.95 8.04

注：保存条件：ガラス瓶密栓。 25°C、 45°C、 60°C 14日間

(ゼラチン 1.5 +添加剤1. 5 g)

L一 HP C ：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース

P V P P ：ポリビニルポリピ口リドン

ァクチゾル（Ac- Di- Sol®旭化成 ZFMC Corporation) ：

クロスカルメロースナトリゥム

CMC- C a ：カルボキシメチルセルロースカルシウム

PC S ：部分アルファ一化デンプン

表 1から、カプセル内部の水分活性を低減させるには、ポリビニルポリピロリドン（P VPP) 、クロスカルメロースナ卜リゥム（ァクチゾル）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC— C a) 、及び部分化デンプン（PCS) が有効であることが分かる。

また、上記の表 1の結果は、標準的なカプセル処方として頻繁に配合されるコーンスターチ及び結晶セルロースは水分活性の低減には逆に機能することを示しており、水分の影響を受け易い薬剤の処方におけるこれら添加剤の使用には、注意が必要であることを示唆している。

試験例 3 密閉系で加温下に保存されたカプセル中のァスピリンの安定性アスピリン（AS)及び添加剤との 1 ： 1混合末（16 Omg) をゼラチン硬カプセル（4号）に充填し、 BVK14バイアルを用いて設定した密閉系に入れて 60°Cで加温保存し、アスピリンの含量変化を測定した。結果を第 2図に示す。

第 2図から、ァスピリンは単独の場合著しく分解し、部分 α化デンプン (PCS) 、カルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC) の添加により分解が抑制されるが、コーンスターチ（CS) 、結晶セルロース（M CC) を添加すると逆に分解が促進されることが分かる。

試験例 4 種々の配合比率の添加剤を含有するァスピリンカプセル剤の化学安定性

添加剤（PVPP, Ac-Di - sol (ァクチゾル）， CMC- C a, PCS) をゼラチンに対して様々な配合比率（（r)=0.2, 0.5, 1.0， 1.5) で用い、モデル薬物としてのアスピリン（AS. ゼラチンに対する比率 1. 5) を含有するカプセル剤を調製した。このカプセル剤を、室温 2年の経時試験に相当する加速試験（45 、 3力月の保存）又は苛酷試験（60 °C、 2週間の保存）に付し、アスピリンの残存率（％) 、アスピリン含有カプセル剤の水分活性（Aw_T) を測定した。結果を表 2に示す。表 2

含量残存率 (％), (水分活性 (¾»)) 重量比 45*C, 3mon. 60で， 2 weeks

/ GEL-CaD (1.5) 11.0 84.1 (63.9) 77.2 (757)

+ PVPP/GEL-Cap (1.5, 0.2)/ 1.0 93.3 (48.0) 83.6 (64.0)

(1.5, 0.5)/ 1.0 98.0 (42.0) 90.3 (56.2)

(1.5, 1.0) / 1.0 99.8 (35.2) 92.8 (48.0)

(1.5, 1.5)/ 1.0 100.0 (31.2) 98.0 (44.0)

+ Ar-Di-^nlノ GEL-CaD [Λ 5 02 10 93.8 (464 85.5 (60.9)

(1.5, 0.5)/ 1.0 100.0 (37.8) 90.2 (53.6)

(1.5, 1.0)/ .0 100.0 (30.6) 97.0 (43.2)

(1.5, 1.5)/ 1.0 100.0 (25.4) 99.9 (36.8)

+ CMC-Ca/GEレ Cap (1.5, 0.2)/ 1.0 94.2 (46.5) 85.4 (62.1)

(1.5, 0.5)/ 1.0 100.0 (37.8) 92.1 (53.6)

(1.5, 1.0)/ 1.0 100.0 (32.0) 99.3 (44.5)

(1.5, 1.5)/ 1.0 100.0 (26.2) 100.0 (36.9)

+ PCS/GEし Cap (1.5, 0.2)/ 1.0 95.2 (49.1) 83.6 (66.8)

(1.5, 0.5)/ 1.0 100.0 (39.8) 92.8 (58.4)

(1.5, 1.0)/ 1.0 100.0 (39.8) 99.8 (52.2)

(1.5, 1.5)/ 1.0 100.0 (36.0) 100.0 (48.3) 表 2から、 45°C 3力月の加速試験では、添加剤を加えない場合、ァスピリンの含量が約 84%に減少するが、 4種の添加剤のいずれかを、ゼラチン剤皮に対して約 50重量％以上添加すると、ァスピリンの含量低下をほぼ抑制することができることが分かる。また、 60°C 2週間の苛酷試験においても、ゼラチン剤皮に対して約 50%以上の添加剤を含有させることにより 90%以上のァスピリン残存率を確保することができることが分かる。試験例 5 ゼラチンに対する添加剤の配合比率が水分活性に及ぼす影響試験例 2で水分活性の低減効果が認められた添加剤（PVPP, ァクチゾル， CMC— C a, PC S) をゼラチンビーズに対して配合比（r)で加えた混合物（ゼラチン 1.5 g+添加剤 1.5 x(r)g, (r )= 0, 0.2, 0.5, 1.0, 1.5) を用い、試験例 2と同様に、ガラス羝に入れて密栓し、加温下（25°C、 45°C又は 60°C) 、 14日間保存した後、水分活性を測定した。保存温度 25°C、 45°C及び 60°Cの場合の測定結果をそれぞれ、第 3図、 4及び 5に示す。第 3図〜 5から、いずれの温度条件においても、これらの水分活性低減効果を示す添加剤は、その添加量の增大に伴つて系全体の水分活性を減少させること、及び、ずれの添加剤を用いた場合も、系の水分活性は、温度の上昇と共に増大することが分かる。図中、 aは 4号カプセル剤皮（4.6%PEG (ポリエチレングリコール）添加， cap & body OP. white, 日本エランコ製）が割れる恐れのある水分活性の値を示しており、この値以下の水分活性では、カプセル剤皮の可塑性が低下し、保存もしくは輸送中に割れによる破損の生じる確率が増大する。従って、第 3図から、保存温度 25°Cの場合は、添加剤のカブセル剤皮に対する比率は 150%以下であることが好ましいことが分力、る。

実施例 1

以下の組成のカプセル剤を調製した。

アスピリン 112.4mg

CMC- C a 35. Omg

カープレックス 67 (シオノギ） 1.7mg

ステアリン酸マグネシウム 1.7mg

1 δ 0.8mg 前記各原料の混合末を 4号サイズのゼラチン硬カプセル（40mg) I；充填してカプセル剤（190.8 m g) を得る。

実施例 2

以下の組成のカプセル剤を調製した。

アスピリン 112.4mg

CMC— C a 30. Omg

カープレックス 67 (シオノギ） 1.5 m g

ステアリン酸マグネシウム 1.5 m g

乳糖 9.6 m g

15 δ .0 m g

前記各原料の混合末を 4号サイズのゼラチン硬カプセル（4 Omg) 充填してカプセル剤（190.5m g) を得る。

実施例 3

以下の組成のカプセル剤を調製した <

アスピリン 107. Omg

ァクゾチル 40. Omg

カープレックス 67 (シオノギ） 1. Omg

ステアリン酸マグネシゥム 2. Omg

乳糖 δ .0 m g

155. Om

前記各原料の混合末を 4号サイズのゼラチン硬カプセル（4 Omg) I：充填してカプセル剤（190.5m g) を得る。

実施例 4

以下の組成のカプセル剤を調製した。

アスピリン 102. Omg P VP P 48. Omg

カープレックス 67 (シオノギ） l. Omg

ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

乳糖 2. Omg

15 δ. Om g

前記各原料の混合末を 4号サイズのゼラチン硬カプセル（4 Omg) に充填してカプセル剤（190.5mg) を得る。

産業上の利用可能性

以上の試験例から明らかに、本発明のゼラチンカプセル剤は、密閉加温条件下においても水分活性が適切に調節されているので、ゼラチンカプセル自体が安定であり、同時に水分の影響を受け易い内容薬剤を含有する内容物を長期間安定に維持することができ、カプセル製剤の品質維持に貢献しうる。

Claims

請求の範囲

1 . 密閉系で保存されたゼラチンカプセル剤において、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分な化デンプン及びポリビニルポリピロリドンからなる群から選択される添加剤が、当該カプセルのゼラチン全重量に対して 5 0〜1 5 0重量％の比率で当該ゼラチンカプセル内に充填されていることを特徴とする、水分活性を調節したゼラチンカプセル剤。

2. 添加剤の充填量が、ゼラチン全重量に対して 5 0〜1 2 0重量％である請求項 1記載のゼラチンカプセル剤。

3. 添加剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウムである請求項 1又は 2記載のゼラチンカプセル剤。

4. プレス ·スルー ·パッケージに包装されている請求項 1、 2又は 3記載のゼラチンカプセル剤。

5. カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリゥム、部分化デンプン及びポリビニルポリピロリドンからなる群から選択される添加剤を水分活性調節剤として使用することを特徴とする、ゼラチンカプセル剤の安定化方法。