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WO1996026949A1 - Nouveaux complexes de platine (iv), leur procede de production et agents cancerostatiques les contenant - Google Patents

Nouveaux complexes de platine (iv), leur procede de production et agents cancerostatiques les contenant Download PDF

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WO1996026949A1
WO1996026949A1 PCT/JP1996/000463 JP9600463W WO9626949A1 WO 1996026949 A1 WO1996026949 A1 WO 1996026949A1 JP 9600463 W JP9600463 W JP 9600463W WO 9626949 A1 WO9626949 A1 WO 9626949A1
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WO
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general formula
platinum
acid
complex
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000463
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Kidani
Original Assignee
Debiopharm Sa
Yoshinori Kidani
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Debiopharm Sa, Yoshinori Kidani filed Critical Debiopharm Sa
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Priority to DE69627641T priority patent/DE69627641T2/de
Priority to EP96904269A priority patent/EP0812852B1/en
Priority to US08/894,563 priority patent/US6008395A/en
Priority to JP52615296A priority patent/JP3715650B2/ja
Publication of WO1996026949A1 publication Critical patent/WO1996026949A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel platinum (IV) complex exhibiting strong antitumor activity, a method for producing the same, and an anticancer agent containing the same.
  • Carboblatin is a platinum (II) complex, and recently oxariblatin has emerged. Also, there is diproplatin as a platinum-gold (IV) complex, and tetraplatin has been tested in clinical trials. Development has been discontinued.
  • the present invention provides a platinum (IV) complex exhibiting high antitumor activity for the purpose of oral administration. Many of these complexes exhibit high solubility in both water and organic solvents, have high partition coefficients, and provide stable complexes in strongly acidic solutions.
  • the present invention relates to general formula (I)
  • R, and R 2 is A down mode two A independently is rather to A Le key Le A Mi down young Ri Ah in shea click B A Noreki Le ⁇ Mi emissions, or R, ⁇ Beauty R 2 is a cycloalkyne resin together;
  • X, and X 2 are independently halogenogen, nitrate ion, sulfate ion, Or monocarboxylic acid, or X, and X, in turn, are glycolate or dicanolevonic acid;
  • Y is formic acid , CC 8,,,,,,,,,,,,,, or, Monocarboxylic acid or snorfonic acid: Y 2 is a halogen.] It is a complex.
  • the alkylamine may include a normal form and an isoform
  • the cycloamine compound may be represented by 1 , 2 —, 1.3 — or 1.4 integral cis, trans-d or trans- ⁇ cyclopentyl diamine which can be an isomer , Cyclohexane, cyclohexylamine, and cyclohexylamine, and diaminomethylcyclohexane Diaminocyclopentane, diaminocycloheptan, diaminocyclooctane, diaminomethyl 2 chinoresic Hexan cis — dans — dtrans — £ and their cidia ans
  • monocarboxylic acids include sugar carboxylic acids such as gluconic acid and gluconic acid, and alkyl monocarboxylic acids.
  • dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid and derivatives thereof (methyl, ethyl, benzyl or benzyl). Etc.
  • Examples include cyclobutanic boronic acid
  • FIG. 1 shows a reaction scheme for the method for producing a white gold (IV) complex of the present invention.
  • FIG. 2 is a chart showing the infrared absorption spectrum of C 6 —OHPPC, which is one of the white gold (IV) complexes of the present invention.
  • the preferred platinum complex of the present invention has the general formula (II)
  • Y, ⁇ Beauty Upsilon 2 is Formula Tsu also your only that of the same defined in (I)] with Ru Ah in complexes that will be I Table.
  • the platinum complex of the present invention is represented by the general formula (II): wherein ⁇ , is C 2 -C 8 alkyl monocarboxylic acid, and Is a white gold complex represented by the formula:
  • a feature of the present invention resides in that mono oleonic acid or snorfonic acid and a halogen element are simultaneously coordinated at the trans position.
  • dach 1, 2 — cyclohexandiamine (cis-dach, R, S—dach; trans—d—dach, IS, 2 S—dach; trans—one dach, 1R, 2 R-dach
  • amcha 2 (Amino-Mechinore) cyclohexylamine (cis-d, IS, 2S-amcha; cis- £, 1R, 2R-amcha; trans-d, IS , 2 R — amchatrans — 1 R, 2 S — amcha)
  • HPLC HighPerformmanceLiquidChroamatographapy High-speed liquid chromatograph
  • C n such as C 4 OHP, C5 — OHP, C6 — OHP
  • the white gold complex of the present invention can also be synthesized by the following alternative method.
  • Figure 1 shows the two synthesis methods described above.
  • the platinum (IV) complex of the present invention When administered orally for the treatment of malignant pain, the platinum (IV) complex of the present invention exhibits oncogenic activity. Therefore, these complexes are suitable for oral administration in tablets, pills, capsules, ribosome encapsulating agents, sterile suspending solutions, suppositories, suppositories, salves, It can be formulated as a solution. Conventional dosage carriers, excipients, excipients and (or) excipients can also be used. It can also be used for parenteral administration as a lyophilized and solution.
  • Lactose sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, potato starch, ami-guchiku as excipients, diluents and auxiliaries for oral administration Tin, and other various powders, cellulosic derivatives (for example, carboxy methylcellulose, hydroxethylenolose, etc.) ), Gelatin, magnesium stearate, polyvinyl alcohol , Calcium stearate, polyethylene glycol, arabia rubber, talc, titanium dioxide, titanium dioxide, oil, oil -Vegetable oils such as nut oil and sesame oil, paraffin oil, neutral fat base, ethanol, propylene glycol, saline, sterile water, One or more types such as glycerin can be used.
  • saccharide solutions As an excipient for injection, saccharide solutions, buffers, ethylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used.
  • the complex of the present invention may be 0.01 to 200 mg / kg, preferably 0.1 to: LOO mg Z kg, more preferably 0.5, when parenterally administered. ⁇ 50 mg Z kg is preferable, and 0.1 ⁇ 200 mg kg for oral administration, preferably ⁇ l OOO mg / kg, more preferably. Or 5 to 500 mg / kg.
  • the platinum complex of the present invention does not show toxicity, cross-resistance, mutagenicity, etc., which are problems as pharmaceuticals.
  • HPLC Columns are available from Cosmosi 15 C18, 10 mmd. X 5 cm (guard column) and 15 mmid x 25 cm (main column). 50, eluent 30% MeOH, 3 mL / min sample solution 0.8 mL.
  • HPLC conditions were the same as in Example 1.
  • Figure 2 shows the infrared absorption spectrum of C 6 — OHP ⁇ Ct obtained.
  • TLC analysis (Developing solvent: butanol Z acetic acid water -2
  • the D. was measured at a complex concentration of 50 / ⁇ ⁇ , 37, in the dark, indicating that no significant decrease in concentration was observed.
  • IP was administered on 5 and day 9 (Q04DX03). Calculate TZC% (T: treatment, C : control) based on the number of days of survival, 5 animals per group. Enabled TC% of 125 or more. It observed 3 0 days to the survival number (Oh Ru stomach tumor-bearing survival) n co-down Bok opening one Norre Ma cormorant nests indicate the animal number and n Z 5 are shown in following the results of 1 0 mice o it.

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Description

明 細 書 新規白 金 （ IV ) 錯体、 そ の製造方法及びそ れ を含む制癌剤
[技術分野 ]
本発明 は 強力 な 抗腫瘼活性を示す新規 白金 （ IV ) 錯体、 そ の 製造方法及び そ れを含む制癌剤 に 関す る 。
[背景技術 ]
有効 な 抗腫癌剤 と し て シ ス ブ ラ チ ン が開発 さ れ使用 さ れて以 来、 毒性そ の 他の 好 ま し く な い副作用 を軽减す る と 云 う 、 抗腫 癌作用 以外の諸性質を 向上 さ せ る と 同時に 、 同様の あ る い は そ れ以上の抗腫癘活性を示す 白 金錯体の発見 に 向 っ て広汎な研究 が行な わ れて来 た。
白金 （ Π ) 錯体 と し て カ ル ボ ブ ラ チ ン があ り 、 最近ォ キ ザ リ ブ ラ チ ン が 出現 し た。 ま た 白 金 （ IV ) 錯体 と し て ィ プ ロ プ ラ チ ン があ り 、 テ ト ラ プ ラ チ ン は臨床試験が行 な わ れた が、 毒性な どの副作用 の発現 に よ り 臨床開発 は 中止 さ れた。
こ れ ら の 白金錯体 は い ずれ も 非経 口 投与が 目 的で あ り 、 親水 性の も の で あ る 。 癌患者の ク オ リ テ ィ 一 ォ ブ ラ イ フ （ い の ち の 質） の 向上を 目 指 し 、 そ の対策 と し て末期癌患者の治療用 経 口 剤の 出現が望 ま れて い る 。 [発明の 開示 ]
本発明 は と り わ け経 口 投与を 目 的 と し た 高抗腫痛活性を 示す 白 金 （ IV ) 錯体 を提供す る 。 こ れ ら の錯体の 多 く は 水 お よ び有 機溶媒の両方 に高 い溶解性を示 し 、 分配係数 は高 く 、 強酸性溶 液中で安定 な 錯体を提供す る
本発明 は 、 般式 （ I )
Y:
Figure imgf000004_0001
Υ.
[式中、 R , 及び R 2 は独立 し て ア ン モ ニ ア 、 ア ル キ ル ア ミ ン 若 し く は シ ク ロ ア ノレキ ル ァ ミ ン で あ り 、 又 は R , 及 び R 2 は一 緒 に な っ て シ ク ロ ア ル キ ノレ ジ ァ ミ ン で あ り ； X , 及 び X 2 は 独 立 し て ハ ロ ゲ ン 、 硝酸 イ オ ン 、 硫酸イ オ ン 若 し く は モ ノ カ ル ボ ン 酸で あ り 、 又 は X , 及 び X は 緒 に な っ て グ リ コ レ ー ト 若 し く は ジ カ ノレ ボ ン 酸で あ り ； Y , は ギ酸、 C C 8 の ァ ノレ キ ル ー 、 ァ ノレ ケ ニ ノレ 一 、 ァ リ 一 ノレ 一 、 ァ ノレ ア ノレ キ ル 一 、 ァ ノレ キ ル ァ ミ ノ 一 若 し く は ァ ノレ コ キ シ ノレ 一 モ ノ カ ル ボ ン 酸又 は ス ノレ フ ォ ン 酸で あ り ： Y 2 は ハ ロ ゲ ン で あ る ] で表 わ さ れ る 白 金 （ IV ) 錯体で あ る 。 一般式 （ I ) に お い て 、 ア ル キ ル ア ミ ン は ノ ノレ マ ル体 及 び ィ ソ 体 を 含 み 得 、 シ ク ロ ア ノレ キ ノレ ジ ァ ミ ン と し て は 、 1 , 2 — 、 1 . 3 — 又 は 1 . 4 一 体 の シ ス 、 ト ラ ン ス 一 d 又 は ト ラ ン ス — ί 異性体 で あ り 得 る シ ク ロ ペ ン チ ル ジ ァ ミ ン 、 シ ク ロ へ キ シ ル ジ ァ ン シ ク ロ ヘ プ チ ノレ ジ ア ミ ン 及 び シ ク ロ ォ ク チ ノレ ジ ァ ン 、 — ジ ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へ キ サ ン ジ ァ ノ シ ク ロ ペ ン タ ン 、 ー ジ ア ミ ノ シ ク ロ ヘ プ タ ン 、 ジ ア ミ ノ シ ク ロ オ ク タ ン 、 一 ア ミ ノ メ チ ル ー 2 チ ノレ シ ク ロ へ キ サ ン の c i s — d a n s — d t r a n s — £ お よ び そ れ ら の c i d i ァ a n s
— d 異性体、 ァ ノ メ チ ノレ ー 2 — ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ べ メ ン タ ン の c i s — d 、 c i s — 、 a n s — a t r a n s — £ お よ び そ れ ら の c i s — d 、 t r a n s — d 異 性 体 一 ア ミ ノ メ チ ル ー 2 — ァ ミ ノ メ チ ル シ ク ロ ヘ プ タ ン の C 1 S d 、 c i s — £ 、 t r a n s — d 、 a n s — お よ び そ れ ら の c i s — d £ 、 t r a n s — d 《 異性体、 1 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 2 — ア ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ オ ク タ ン の c 1 s — d 、 c i s i t r a n s — d 、 a n s — お よ び そ れ ら の c i - d £ 、 t r a n s - d £ 異性体等が挙 げ ら れ る 。
一般式 （ I ) に お い て、 モ ノ カ ル ボ ン 酸 と し て は グ ル コ ン酸 グ ル ク 口 ン 酸な ど の糖 カ ル ボ ン酸及 び ア ル キ ル モ ノ カ ル ボ ン 酸 が例示 で き 、 ジ カ ル ボ ン酸 と し て は シ ユ ウ 酸、 マ ロ ン 酸及 び そ の誘導体 （ メ チ ル、 ェ チ ル、 ベ ン ジ ル又 は ベ ン ゾィ ルな ど） 、
- シ ク ロ ブ 夕 ン ジ カ ノレ ボ ン酸が例示で き る
[図面の 簡単な説明 ]
図 1 は本発明 の 白 金 （ IV ) 錯体の製造方法 に 関す る 反応ス キ ム を示す
図 2 は本発明の 白 金 （ IV ) 錯体の 1 つ で あ る C 6 — O H P C £ の赤外吸収 ス ぺ ク ト ノレを示す チ ャ ー ト で あ る 。
[発明 を実施す る た めの最良の形態 ]
本発明の 好 ま し い 白金錯体 は一般式 （ Π )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Y , 及 び Υ 2 は一般式 （ I ) に お け る の と 同 じ 定義を も つ ] で表わ さ れ る 錯体で あ る 。 更 に好 ま し い 本発明の 白 金錯体 は一般式 （ Π ) [式中、 Υ , が C 2 〜 C 8 ア ルキ ル モ ノ カ ル ボ ン 酸で あ り 、 Υ 2 力 ノヽ ロ ゲ ン で あ る ] で表わ さ れ る 白 金錯体で あ る 。
本発明 の特徴 は ト ラ ン ス 位 に モ ノ 力 ノレ ボ ン 酸又 は ス ノレ フ ォ ン 酸及 びハ ロ ゲ ン 元素が同時 に 配位 し て い る こ と で あ る 。
本明細書で用 い る 略号を 以下 に 示す。
c i s , t r a n s , c i s : c — t — c
d a c h ： 1 , 2 — シ ク ロ へ キ サ ン ジ ァ ミ ン （ c i s - d a c h , R , S — d a c h ; t r a n s — d — d a c h , I S , 2 S — d a c h ; t r a n s — 一 d a c h , 1 R , 2 R - d a c h
a m c h a ： 2 ( ア ミ ノ メ チ ノレ ） シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ン ( c i s — d , I S , 2 S - a m c h a ； c i s - £ , 1 R ， 2 R - a m c h a ； t r a n s - d , I S , 2 R — a m c h a t r a n s — 1 R , 2 S — a m c h a )
C 5 - 0 H P ： t , c , c 一 [ P t ( O C O C 4 H 9 ) 2 ( o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
— O H P : [ P t ( o x ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 5 — O H P * C £ ： t , t , c , c - ί P t C £ ( 0 C 0 C 4 H 9 ) C o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 5 - O H P · B , c , c - [ P t B r ( O C 0
C 4 H 9 ) ( o x ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 5 - O H P · I ： t , t , c , c — [ P t l ( O C O C
H 9 ) ( o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 4 - 0 H P ： t , c , c - [ P t ( O C O C 3 H 7 )
( o x ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 4 - O H P - H a £ ： t , t , c , c - [ P t H a £
( 0 C 0 C 3 H 7 ) ( o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 6 - 0 H P , c , c 一 [ P t ( 0 C 0 C 5 H , , )
( o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
C 6 — O H P * H a £ : t , t , c , c - [ P t H a £
( 0 C 0 C 5 H ! , ) ( o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ]
£ - 0 U P * C £ ： t - [ P t C i 2 ( o x ) ( 1 R , 2 R
- d a c h ) ]
ί - 0 H P · B t 一 [ P t B r 2 ( o x ) ( 1 R , 2 R
- d a c h ) ]
£ - O H P - [ P t I 2 ( o x ) ( 1 R , 2 R d a c h ) ] C 4 一 C O O A g ： A g — ブ チ レ 一 卜
C 5 一 C O O A g ： A g — ノ、 ' レ エ
C 6 — C O O A g ： A g — へ キ サ ノ エ ー ト
C - C O O A ： A g — ヘ プ タ ノ エ ー 卜
a £ C t , Β I 又 は F
o x ： ォ キ サ レ
m a £ マ ロ ネ ー ト
c b d c a シ ク ロ ブ タ ン ジ カ ノレ ボ キ シ レ ー ト
H P L C ： H i g h P e r f o r m a n c e L i q u i d C h r o m a t o g r a p h y 高速 液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ
C 4 一 O H P 、 C 5 — O H P 、 C 6 — O H P な ど の C n —
O H P を 経 口 投 与 す る と 胃 の 強酸 性 中 （ I N H C £ 、 p H
0 ) で 、 徐 々 に 1 つ の カ ル ボ ン 酸 力 C に よ り 置 換 さ れ る と が分 っ た
C 5 — O H P を 強 酸 中 で 2 4 時 間 反 応 さ せ 、 H P L C に よ り 分取 す る と 、 [ P t C £ ( 0 C 0 C 4 H 9 ) ( o x a 】 a t o ) ( 1 R , 2 R — d a c h ) ] 、 す な わ ち C 5 — O H P . C を 製造 で き る 。 同 様 に し て C 4 一 O H P 、 C 6 — O H P 、 C 7 O H P よ り [ P t C ( 0 C 0 C a H 7 ) ( o x a l a t o ) ( 1 R , 2 R — d a c h ) ] 、 す な わ ち C 4 一 O H P * C £ ； ί P t C £ ( O C 0 C 5 H i , ) ( o x a l a t o ) ( 1 R , 2
R — d a c h ) ] す な わ ち C 6 — O H P ' C 、 [ P t C £ ( 0 C 0 C & H , a ) ( o a l a t o ) ( 1 R , 2 R - d a c h ) ] す な わ ち C 7 — O H P · C t を製造で き る 。
本 発 明 の 白 金 錯 体 は 次 の 別 の 方法 に よ っ て も 合成 で き る 。
[ P t C ί ( あ る い は B r 2 、 I 2 ) ( o x a l a t o )
( 1 R , 2 R — d a c h ) ] であ る — O H P * C £ ( あ る い は B r 、 I ) の メ タ ノ ー ノレ溶液 に 1 モ ル の C 5 — C O O A g
( こ れ は n — 吉草酸 に 硝酸銀を加え、 こ れ に ア ル コ ー ルを加え る こ と に よ り 白色の 沈殿 と し て得 ら れ る 。 C 4 — C O O A g、 C 6 — C 0 0 A g、 C 7 — C O O A g な ど も 同様 に し て 合成 し て、 こ れの 代わ り に 使用 で き る 。 ） を反応 さ せ、 暗所、 室温 に て 2 4 時間撹拌放置す る 。 生成 し た A g C を濂別後、 メ タ ノ 一 ル を留去 し 、 エ タ ノ ー ル に溶か し 、 活性炭を 加え て據別、 水 を 加え て 生成す る 沈殿を濾取す る 。 同様 に し て C 4 一 Ο Η Ρ · C 、 C 6 - 0 H P - C £ . C 7 - 0 H P - C £ も 製造で き る ί 一 Ο Η Ρ · 〇 、 i — O H P ， B r 又 は 一 Ο Η Ρ · I を 原 料 と し て C 4 一 C O O A g 、 C 5 — C O O A g 、 C 6
C O O A g 又 は C 7 — C O O A g を反応す る こ と に よ り C 4 —
0 H P C i ( B I ) ； C 5 — O H P « C ( B I )
C 6 0 H P C i ( B r 、 I ) 又 は C 0 H P C £
( B I ) を 多躉 に 製造す る こ と が 出 来 る 。 本法 に よ れ ば
C C O O A g よ り 各種の錯体の製造が可能で あ る 。
上記 し た 2 つ の合成方法を 図 1 に示す。
悪性 腫痛 の 治 療 の た め に 経 口 投与 し た と き 、 本 発 明 の 白 金 ( IV ) 錯体 は腫癘活性 を示す。 し た が っ て こ れ ら の錯体 は経 口 投与 に 適 し た錠剤、 丸剤、 カ プ セ ル 、 リ ボ ゾ ー ム 封入剤、 無菌 懸 »液、 坐剤、 塗布剤、 钦膏、 溶液な ど と し て処方す る こ と が で き る 。 ま た通常の投薬担体、 添加物、 桔合剤 お よ び （ ま た は） 賦形剤 も 使用 で き る 。 凍結乾燥お よ び溶液 と し て非経 口投与 に も 使用 で き る 。
経 口投与剤の 賦形剤、 希釈剤、 助剤 と し て乳糖、 シ ョ 糖、 ブ ド ウ 糖、 ソ ル ビ ト ー ル 、 マ ン ニ ト ー ル 、 馬鈴薯澱粉、 ア ミ 口 べ ク チ ン 、 そ の 他 各種 の 濺粉、 セ ル ロ ー ズ誘導体 （ 例 え ば カ ル ボ キ シ メ チ ノレ セ ル ロ ー ズ 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ セ ル ロ ー ズ な ' ） 、 ゼ ラ チ ン 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ユ ウ ム 、 ポ リ ビ ニ ノレ ア ル ル、 ス テ ア リ ン 酸 カ ル シ ュ ゥ ム 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ノレ、 ァ ラ ビ ア ゴ ム 、 タ ル ク 、 二酸化 チ タ ン 、 オ リ 一 ブ油、 ピ ー ナ ッ ツ 油、 ゴ マ 油 な どの植物油、 パ ラ フ ィ ン 油、 中性脂肪基剤、 エ タ ノ ー ル、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 生理食塩水、 滅菌水、 グ リ セ リ ン 等の 1 種 ま た は 2 種以上が使用 で き る 。
注射用 賦形剤 と し て は糖類溶液、 緩衝液、 エ チ レ ン グ リ コ ー ル、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル な どが使用 で き る 。
本発明の錯体 は 、 非経 口 の場合 に は 0. 0 1 〜 2 0 0 m g / k g 、 好 ま し く は 0 . 1 〜 ： L O O m g Z k g、 更 に 好 ま し く は 0 . 5 〜 5 0 m g Z k g 投与す る の が望 ま し く 、 経 口 の場合 に は 0 . l 〜 2 0 0 0 m g k g、 好 ま し く は 丄 〜 l O O O m g / k g、 更 に 好 ま し く は 5 〜 5 0 0 m g / k g投与す る の が望 ま し い。
本発明の 白 金錯体 は 医薬 と し て問題 に な る よ う な 肾毒性、 交 叉耐性、 突然変異原性 な ど を 示 さ な い。
[実施例 ]
本発明 を実施例 を も つ て説明す る が、 本発明 を こ れ に 限定 す る も の で は な い。 実施例 C 4 - 0 H P · C & の生成
0 . 2 g の C 4 一 O H P を 2 0 m L の I N H C に 溶解 し
3 7 に 1 2 時間、 暗所 に放置 し た。 反応後 H P L C に よ り 分 取、 精製 し た。 無色の 粉末 で収量 1 8 m g。
H P L C : カ ラ ム は C o s m o s i 1 5 C 1 8 、 1 0 m m d . x 5 c m ( ガ ー ド カ ラ ム ） お よ び 1 5 m m i d x 2 5 c m ( メ イ ン カ ラ ム ） を 用 い 、 5 0 、 溶離液 は 3 0 % M e O H、 3 m L / m i n 試料溶液 は 0 . 8 m L。
実施例 2 . C 5 - O H P · C ί の 生成
0 . 4 g の C 5 — O H P を 3 0 % M e O H — l N H C 混 液 2 0 m L に溶解 し 、 3 7 t、 3 0 時間暗所 に放置 し た。 反応 後 H P L C に て分取、 精製 し た。 無色の粉末で収量 3 5 m g。
H P L C 条件 は実施例 1 と 同 じ 。
実施例 3 C 6 - O H P · C i の生成
0 . 4 g の C 6 — O H P を 5 0 % M e O H — I N H C 混 液 m L に 溶解 し 、 3 7 、 3 6 時間暗所 に 放置 し た。 反 応 後 H P L C に よ り 分取、 精製 し た。 無色の粉末で収量 3 5 m g H P L C の 条件 は 実施例 1 に 同 じ 。
得 ら れ た C 6 — O H P · C t の赤外吸収 ス ぺ ク ク ト ル を 図 2 T L C 分 析 （展 開溶媒 ： ブ タ ノ ー ル Z酢酸 水 - 2
3 ： 5 ) の結果を以下 に示す
錯 体 R ( 値
£ - 0 H P 0 . 3
£ - 0 H P · C £ (原料） 0 2 4
C 6 - 0 H P C £ 0 2 9
C 6 - 0 H P 0 3
実施例 4 C 5 - 0 H P · B r の 合成
2 g の [ P t B 0 X R 2 R d a c h ) ]
、 す な わ ち £ - 0 H P · B r を 1 4 0 m L の M e O H に 温時溶 解 し 、 こ れ に 1 モ ノレ の C 5 — C O O A g 0 . 4 2 g を 加 え 、 暗所、 室温で 4 8 時間撹拌放置 し た。 反応後、 生成 し た A g B r の 沈 殿 を 據 別 、 M e O H を 留 去 、 乾固 の の ち 、 E t O H 3 0 m L に溶解 し 、 活性炭を加え て據别、 こ の液を 濃縮 し 、 了 ル ミ ナ あ る い は シ リ カ ゲ ノレ な ど の カ ラ ム ク ロ マ 卜 を 行 い 、 分離
(原料 お よ び C 5 — O H P と ） 、 精製 し た。 収量 0 . 8 5 g
7 3 %、 微黄色の粉末
実施例 5 C 6 - 0 H P · B r の ^成
2 £ の £ — O H P · B r を 1 4 0 m L の M e O H に 溶 3 一 解 し 、 こ れに 1 モ ルの C 6 — C O O A g 0 . 4 4 g を加え て 室 温 、 暗 所 、 4 8 時 間 撹 拌 、 放 置 し た 。 反 応 後 、 生 成 し た A g B r を濂別 し 、 実施例 4 と 同様の処理 を行 い 、 精製 し た。 微黄色の粉末、 収量 0 . 9 5 g 、 8 0 %
実施例 6 C 5 - 0 H P · I の 合成
0 6 5 g の Ο Η Ρ · I を M e O H 0 0 m L に 溶解 し 、 こ れ に 1 モ ルの C 5 — C O O A g 0 . 2 1 g を加え、 暗 所、 室温 に 4 8 時間撹拌、 放置 し た。 処理 は実施例 4 と 同 じ 。 収量 0 . 4 5 g 、 7 2 %。
実施例 7 C 6 - 0 H P I の 合成
0 . 6 5 g の — Ο Η Ρ · Ι を M e O H 0 0 m L に 溶解 し 、 こ れ に 1 モ ノレの C 6 — C O O A g 0 . 2 2 g を加え て室 温、 暗所 に て 4 8 時間撹拌放置 し た。 処理 は実施例 4 と 同 じ 。 収量 0 . 4 5 g 、 7 1 %。
実施例 8 . C 5 — O H P . C £ の 合成
一 O H P * C £ 0 . 4 7 g を H 2 0 + M e O H 混液 4 0 m L に 溶解 し 、 こ れに 1 モ ノレの C 5 — C O O A g 0 . 2 1 g を 加え 、 室温、 暗所 に 4 8 時間、 撹拌放置 し た 。 処理 は実施例
4 と 同 じ 。 収量 0 . 4 5 g 、 8 5 %。 実施例 9 C 6 — O H P · C & の 合成
£ - 0 H P · C £ 0 . 4 7 g を H 2 0 + M e O H 混液 4 0 m L に 溶解 し 、 こ れ に 1 モ ル の C 6 — C O O A g 0 9 g を加え、 室温、 暗所 に 4 8 時間撹拌放置す る 。 処理 は実施例 4 と 同 じ 。 収量 0 . 4 5 g、 8 5 %。
実施例 1 0 . C 4 — O H P * C の 合成
実施例 8 、 9 と 同様の方法 を 用 い - 0 H P · C £ と C 4 一 C O O A g と を反応 し た。 収量 0 . 4 5 g、 8 5 %。
得 ら れ た錯体の分析値 を以下 に 示す
5 一
元素分析値
C 4 -OHP C 1、 C12H27N2 06 P t C 1
計算値 C 27. 74 ; H 4. 04 ； N 5. 39
実験値 27. 84 ; 4. 75 ； 5. 57
C5-OHP C 1、 C13H29N2 06 P t C 1
計算値 C 29. 26 ; H 4. 31 ; N 5. 25
実験値 29. 16 ; 4. 95； 5. 10
C 6-OHP C 1、 C14H3iN2 06 P t C 1
計算値 C 30. 68 ; H 4. 56 ; N 5. 11 P t 35. 61 実験値 29. 69 ; 4. 78 ； 5. 03 35. 00 C 5-OHP B r、 C13H29N2 06 P t B r
計算値 C 26. 98 ; H 3. 97 ; N 4. 87
実験値 26. 94 ; 4. 02 ； 4. 87
C6-OHP B r、 Ci4H31N2 06 P t B r
計算値 C 28. 37 ; H 4. 22 ; N 4. 72
実験値 27. 36 ; 4. 03 ; 4. 59
C5-OHP 1、 C13H29N2 06 P t I
計算値 C 24. 96 ; H 3. 68 ; N 4. 48
実験値 24. 85 ; 3. 57 ; 4. 40
C 6-OHP I、 C14H31N2 06 P t I
計算値 C 26. 29 ; H 3. 19 ; N 4. 38
実験値 26. 30 ; 3. 20 ; 4. 40, 6
2 . 分配係数
得 ら れ た 錯 体 の 一 才 ク タ ノ ー ル 水 に 対 す る 分 配 係 数
( P C ) は以下の通 り で あ っ た
錯 体 P C
C 4 - 0 H P C i 3 . 6 X 0
C 5 - 0 H P C ί 2 . 4 x 0
C 6 0 H P C i 8 4 x 0
C 7 - O H P C i 2 7
3 . 溶解度
得 ら れ た錯体の 水 に 対す る 溶解度 （約 2 0 V ) を以下 に 示す 錯 体 溶解度 （ m M )
C 4 - 0 H P · c e 4 7
C 5 - 0 H P · C £
C 6 - 0 H P · C £ 9 . 6
C 7 — O H P · C £ 2 . 2
4 . 安定性
得 ら れ た錯体の 塩酸水溶液中、 3 7 °Cで の安定性 を半減期 で 示す と 以下の と お り で あ っ た。 半滅期 （時間）
錯 体 0. 05 H 1 M H C£
C 4 - 0 H P C & > 5 0 6 .
C 5 - 0 H P C ί > 5 0 4
C 6 0 Η Ρ C £ Ν . D 8 . 9
C 7 — 0 Η Ρ C Ν . D 3
Ν . D . は有為な 濃度減少が認め ら れ な か っ た こ と を示す 錯体濃度 5 0 /ζ Μ、 3 7 、 暗所に て 測定 し た
5 . 還元性 ァ ス コ ル ビ ン酸塩 に よ る 得 ら れた錯体の i n v i t f o還元性の結 果を半缄期 と し て示す と 以下の通 り で あ た 半減期 （時間）
錯 体
5 m M 100 m M
C 4 - O H P C & 0 . 6 < 0
C 5 O H P C £ 0 . 8 < 0
C 6 — O H P · C t . 2 < 0
C 7 - 0 H P · C ί 6 < 0 錯体濃度 5 0 〃 M、 p H 7 . 5 ( 5 OmM HEPES · NaOHバ ッ フ ァ 一 ） 、 3 7 、 暗所 に て 測定 し た。 8 制癌試験
1 P L 121 0 ( 0 細 胞 / マ ウ ス ） を d a y 0 に
C D F , マ ゥ ス の 腹腔 に 移植、 白 金錯体 を d a y 1 d a y
5 お よ び d a y 9 ( Q 0 4 D X 0 3 ) に i P 投与 し た。 1 群 5 匹、 延命 日 数 よ り T Z C % ( T ： 治療、 C : 対照） を 算 出 す る 。 T C %が 1 2 5 以上を有効 と し た。 観察 は 3 0 日 に 生 存数 （ あ る い は担癌生存） 匹数を n Z 5 と 示す n コ ン 卜 口 一 ノレ マ ウ ス は 1 0 匹 o そ の結果を以下に示す。
制癌効果 i P - i P , L 1210, 1 , 5 , 9 曰 3 回投与
100 50 25 12. 5 mg八 g用量
T
C4 -0HP · C£ 63 195 145 130 T/C%
T
C 5 -OHP · U 88 283 ( 4 / 5 ) 168
T
C 6 -OHP · U 80 280 ( 1 / 5 ) 113
C7 -0HP · C£ 176 137 122
C 5 -OHP · B r 107 395 (4/5)
T
C 6 - 0 H P - B r 69 T 96 373 ( 4 / 5 )
T = 毒性
し 1210 ( 1 0 細胞 / マ ウ ス ） 、 1 群 = 5 匹 の C D F , マ ウ ス 、 1 ， 5 9 曰 に i P 投与。 9
P o L 1210 ( 0 細 胞 マ ウ ス ) を d a y 0 に
C D F , マ ウ ス の 腹腔に移植、 白 金錯体を d a y d a y
3 d a y 5 d a y 7 お よ び d a y 9 ( Q 0 2 D x
0 5 ) ま た は d a y - d a y 5 ( Q 0 1 D x 0 5 ) に 経 口 投与 し た。 白 金錯体の i p に よ る 最適量の 1 0 倍、 7 . 5 倍、 5 倍 （ i p の T Z C % 0 0 m g / k g 7 5 m g k g、 5 0 m g / k g ) を ォ リ ー ブ油 に 懸溷 し て経 口 投与 し た
4 0 %以上を有効 と し た の桔果を以下に 示す
(経 口 ） 制癌効果 L 1210, i p — p o , 隔 日 Q 0 2 D X 0 5 用量 mgZマ ウ ス 15 10 5 2. 5
C5-0HP T
60 143 214 140 C6-0HP 98 168 191 143 C 7 -0HP a 151 129 117 C 5 -OH P B r 73 163 160
C 6 -OH P B r 丁
88 180 173
Τ = 毒性
L U I O I O5 細胞 マ ウ ス ） 、 1 群 = 5 匹 の C D F , マ ウ ス ォ リ ー ブ 油 に 懸濁、 胃 に カ テ ー テ ル で 投 与。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （ I )
Figure imgf000022_0001
[式 中 、 及 び R 2 は 独立 し て ア ン モ ニ ア 、 ア ル キ ノレ ア ミ ン 若 し く は シ ク ロ ア ル キ ル ァ ミ ン で あ り 、 又 は R , 及 び R 2 は 一 緒 に な っ て シ ク ロ ア ル キ ノレ ジ ァ ミ ン で あ り ； X , 及 び X 2 は 独 立 し て ハ ロ ゲ ン 、 硝酸イ オ ン 、 硫酸 イ オ ン 若 し く は モ ノ カ ル ボ ン 酸 で あ り 、 又 は X , 及 び X 2 は 一緒 に な つ て グ リ コ レ ー ト し く は ジ カ ノレ ボ ン 酸で あ り ； Y , は ギ酸、 C C の ア ル キ ル ア ル ケ ニ ル ァ リ ー ル 一 ア ル ア ル キ ル ア ル キ ル ア ミ ノ 一 若 し く は ァ ノレ コ キ シ ノレ 一 モ ノ 力 ノレ ボ ン 酸又 は ス ノレ フ 才 ン 酸 で あ り ： Y 2 は ハ ロ ゲ ン で あ る ] で 表 わ さ れ る 白 金 （ IV ) 錯体。
2 一 般式 （ Π ) 一 2
Figure imgf000023_0001
[式中、 及 び Y 2 は一般式 （ I ) に お け る の と 同 じ 定義を 持つ ] で表わ さ れ る 請求項 1 に γ記 2 載の鐯体
3 Y , が C C 8 ア ル キ ノレ モ ノ カ ル ボ ン 酸で あ り 、 Y がハ ロ ゲ ン で あ る 講求項 2 に記載の錯体。
4 ， 活性成分 と し て請求項 1 〜 3 の いずれか一項 に記載の 白 金 （ IV ) 錯体を有効量で含有す る 制癌剤。
5 請求項 3 に記載の 白金 （ IV ) 錯体の製造方法で あ っ て 一般式 （ m )
Figure imgf000023_0002
[式中、 Υ は ロ ゲ ン で あ る ]
で表 わ さ れ る 化合物を c C 8 ア ル キ ル モ ノ カ ル ボ ン 酸銀塩 反応 さ せ る こ と を特徴 と す る 方法
6 . 請求項 2 に 記載の 白 金 （ IV ) 錯体の製造方法で あ っ て 般式 （ IV )
Figure imgf000024_0001
Y,
[式中、 は一般式 （ I ) に お け る の と 同 じ 定義を も つ ] で表わ さ れ る 化合物を ハ ロ ゲ ン 化水素 と 反応 さ せ る こ と を特徴 と す る 方法。
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