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WO1996020191A1 - Derives d'indole - Google Patents

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WO1996020191A1
WO1996020191A1 PCT/JP1995/002709 JP9502709W WO9620191A1 WO 1996020191 A1 WO1996020191 A1 WO 1996020191A1 JP 9502709 W JP9502709 W JP 9502709W WO 9620191 A1 WO9620191 A1 WO 9620191A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
methyl
indole
quinolin
methylamine
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002709
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shunji Naruto
Kazuo Koyama
Yasushi Ueda
Shinji Marumoto
Keiichi Matsuda
Jun Harada
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU43552/96A priority Critical patent/AU4355296A/en
Publication of WO1996020191A1 publication Critical patent/WO1996020191A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a nerve growth factor (NGF), which comprises an indole derivative and an indole having an active ingredient for promoting the production or secretion of an nerve growth factor (NGF). It relates to a production promoter or a secretagogue.
  • NGF nerve growth factor
  • NGF neurotrophic factor
  • catechol analogs such as adrenaline and noradrenaline and similar tecole compounds also have an effect of promoting the production of NGF, but at the same time, these compounds have side effects. (Especially neuroexcitation).
  • W092-077829 includes indole derivatives, for example, compounds ⁇ , ⁇ , and C, as therapeutic or therapeutic agents for improving hyperglycemia, hyperinsulinemia, obesity, and hyperlipidemia. It is described as being useful as a prophylactic.
  • the compounds described in Production Examples 1, 2, 3 and 4 described below are the chemical 'Abstract' Registry 'number (C hem.A bsts., Registry No.) are 5 35 5-42-0, 53 79-9 4-2. 1 6 08 7-95-9.5 5 7 9-88-4 respectively. Is given Although it is a known compound, the NGF production or secretagogue ffl of these known compounds is not known.
  • Me and Bn represent a methyl group and a benzyl group, respectively.
  • the inventor of the present invention has conducted extensive research on the synthesis of indole derivatives and their pharmacological actions over many years with the aim of developing an excellent drug for treating Alzheimer's dementia, and as a result, an indole derivative having a specific structure has been obtained. It has a strong NGF production or secretion promoting effect, and has a therapeutic or preventive (particularly therapeutic) effect on neurological diseases such as Alzheimer's dementia and cerebral ischemia pathological models (particularly Alzheimer's dementia). And completed the present invention.
  • the present invention relates to an indole derivative having an excellent NGF production promoting action or secretion promoting action, a process for producing the same, and an NGF production promoting agent or secretion promoting action comprising an indole as an active ingredient.
  • an enhancer Provide an enhancer.
  • the indole bath of the present invention has the general formula ( ⁇ )
  • R ′ and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a d-C ⁇ alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C, -C alkyl group, a halogeno C
  • -Re represents a C alkyl group, -C alkoxy group or C 2 -C alkoxy carbonyl group, and represents halogen, C, -C 6 alkyl, nordogeno C [-
  • the active ingredient of the NGF production / secretion enhancer of the present invention is an indole having the general formula (II).
  • R ′, R 2 and R have the same meanings as described above, and R s is a C 1 -C alkyl group and C 3 —C 3 .
  • a 5- or 6-membered heterocyclic methyl group which may have one or two different S substituents and may be fused to a benzene ring (the double purple ring is an oxygen, nitrogen or sulfur atom
  • R 7 is a hydrogen atom, which is an unsaturated ⁇ or saturated ring containing one or two hetero atoms selected from the group consisting of
  • CC alkyl group, Nono Rogeno C, - C alkyl group, C 2 - C alkenyl le group, C 2 - have a C alkynyl group, or below the same from Substituent group A or different 1 to 2 selected substituents May represent a C 7 —C ⁇ e aralkyl group, or may be fused to a benzene ring together with the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are attached in combination.
  • Substituent group A is halogen, -C alkyl, halogeno, 1 C alkyl, -C alkoxy, CC alkoxycarbonyl, 1 to
  • C e -C aryl which may have three substituents (the substituent is fluorine, chlorine, methyl or methoxy), and a five- to six-membered double-purple ring (the double-purple ring)
  • the ring is unsaturated with one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • a ring or a saturated ring may have three substituents (the substituent is fluorine, chlorine, methyl or methoxy), and a five- to six-membered double-purple ring (the double-purple ring)
  • the ring is unsaturated with one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • a ring or a saturated ring may have three substituents (the substituent is fluorine, chlorine, methyl or methoxy), and a five- to six-membered double-purple ring (the double-purple ring)
  • the ring is unsatur
  • the substituents contained in R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R s , R 7 and the ⁇ C, -C 6 alkyl group '' in the definition of the substituent group A include, for example, Methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, Hexyl, 4-methylbentyl, 3-methylbentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3.3-dimethylbutyl, 2.2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, A straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as 1,2-dimethylbutyl, 1,3-
  • R 5 or R 7 is preferably a C 1, -C alkyl group, more preferably an ethyl group, a bromo group, an isopropyl group, an isopropyl group or a t-butyl group.
  • the substituents contained in R 3 and R 4 , R 5 , R 7, and the “hacogeno C, -C 6 alkyl group” in the definition of the substituent group A include the above “halogen atom J is the above rc-C 6 "Alkyl group” means, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, or a 3-fluorobutyl port.
  • Bil group 3,3,3-Trifluorov mouth building group, 41-Fluorobutyl group, Dichloromethyl group, Trichloromethyl group, 2-Chloroethyl group, 2.2.2-Trichloroethyl group, Dibromomethyl Group, 2-bromoethyl group, 2,2-dibromoethyl group, 2-bromobutyl group, 2-iodo-t-butyl group, 5-fluorobentyl group or (4) The substituent group contained in H 1.
  • ⁇ may be a cyclohexyl group
  • the substituent group H is preferably a trifluormethyl group, a 2.2.2-trifluorethyl group, It is a 3-fluoro-substituted bil group or a 3.3.3-trifluoro-substituted bil group, and more preferably a trifluoromethyl group.
  • R or R 7 is preferably a trifluoromethyl group, a 2.2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 3-fluorobutyl building group, or a 3.3,3-trimethyl group.
  • the “-C alkoxy group” refers to a group in which the above “C-C alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group.
  • the ⁇ C-C alkoxycarbonyl group '' in the definition of the substituents and the substituent group A contained in R 3 and R 4 represents a group in which the -C alkoxy group is bonded to a carbonyl group, for example, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, Isobenoxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, neopentoxycarbonyl group, hexyloxy Carbonyl ⁇ , 4-methylpentoxycarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylbenzyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2.2-dimethylbutoxycarbonyl, 1.1-dimethylbuty It may be a toxicoxycarbonyl group, a toxicoxycarbony
  • C 3 —C [.cycloalkyl group” in the definition of R 6 means, for example, a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a norbornyl group or an adamantyl group And may be a 3- to 10-membered saturated cyclic hydrocarbon group which may be condensed, preferably a cyclobentyl group, a cyclohexyl group or an adamantyl group, and particularly preferably an adamantyl group.
  • the “C 2 -C alkenyl group” in the definition of R 5 and R 7 includes, for example, vinyl group, 1-propenyl group, aryl group, 1-methyl-1-proenyl group, 1-methyl-2-butanol group Benenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, isopropenyl group, arenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-benthenyl group, isobrenyl group, 5-hexenyl Or a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having 1 to 2 double bonds such as a 1,4-hexagenenyl group, preferably a vinyl group, A benzyl group, an aryl group, a 1-methylenyl 1-propenyl group, an isobutenyl group, a 2-butenyl group or a 3-butenyl group, and more preferably an aryl group, an
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” in the definition of R 5 and R 7 includes, for example, an ethynyl group, a 1-propyl group, a propargyl group, a 1-methyl-2-propyl group, a 2-methyl-2-brovinyl group, 2-Ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 3 It may be a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a butynyl group, a 2-benthynyl group, a 5-hexynyl group or a 2-methyl-4-pentynyl group, preferably an ethynyl group. And a propargyl group, a 2-butynyl group or a 3-butynyl group, and more preferably a bropargyl group.
  • the substituent contained in R 4 and the C s —C, aryl group which may have 1 to 3 a substituents in the definition of the S substituent group A (the substituent may be fluorine, chlorine, ) Is defined as the same or different from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy, and may have 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 S-substituents.
  • a phenyl group which may have 1 or 2 substituents selected from the same or different, more preferably a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, 2, 4 —A dichlorophenyl group, a 4-methylphenyl group or a 4-methoxyphenyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • Benzyl fluorobenzyl, cyclobenzyl, dichlorobenzyl, bromobenzyl, methylbenzyl, trimethylbenzyl, trifluoromethylbenzyl, methoxybenzyl, methoxycarbonylbenzyl, biphenyl Methyl group, pyridylbenzyl group, naphthylmethyl group, chloronaphthylmethyl group, indenylmethyl group, phenanthrenylmethyl group, methoxycarbonylphenanthrenyl Butyl group, Ann Bok Rasenirumechiru group, preparative Rifuruoroan Bok racemate two Rumechi group, Jifuenirumechiru group, preparative rutile group, dimethyl Bok alkoxy preparative rutile group, phenethyl group , Fluorophenethyl, cyclophenethyl, methylphenethyl, trifluoromethylphenethyl, meth
  • a benzyl group or a 2-phenethyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the same or different, more preferably a benzyl group, a 3-fluorobenzyl group, a 4-fluorobenzyl group, —Black mouth benzyl Group, 2.4-dichlorobenzyl group, 4-bromobenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2,4,6-trimethylbenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4- Methoxybenzyl, 2-phenethyl, 3-fluoro-2-phenethyl, 4-fluoro-2-phenethyl, 3-chloro-2-phenethyl, 4-chloro-2-phenethyl, 4-methyl-2-phenethyl or 4-methoxy 2-phenethyl group, and even more preferably benzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 3-chlorobenzyl group, 41
  • the term “5- to 6-membered heterocyclic group” in the definition of the substituent, R 6 and the substituent group A includes 1 to 2 selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • the term "isoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, thiazolyl group, benzothiazolyl group or quinolyl group which may have a g-substituted group" in the definition of R 4 means, for example, Isoxazole-5-yl group, 3-phenylisosoxazole-5-yl group, 5-methyl-3-phenyl-2-soxazole-4-yl group, 3,5-dimethylisoxazole-4-yl group, benzoisosoxazolu-3 —Yl group, thiazo-1-yl 4-yl group, 2,4-dimethylthiazo-1-yl 5-yl group, 2-bromothiazo-1-yl 4-yl group, 2-pyridine-13 —ylthiazole-4-yl group, benzothiazol — 2 —yl group, quinoline-1 2 —yl group, 6—cycloquinoline-1 2 —yl group, 8
  • a quinolyl group which may have two substituents, more preferably a g-substituent group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy and phenyl;
  • a quinolin-12-yl group, a quinolin-13-yl group or a quinolin-14-yl group which may have 1 or 2 substituents and which are the same or different from Particularly preferred are quinolin-12-yl, 6-chloroquinolin-2-yl, 8-trifluoromethylquinolin-12-yl and quinolin-13 -Yl group, 6-fluoroquinoline 1 3-yl group, 6 —cloquinoline 1-3-yl group, 5.7—dichroquinoline-3-yl group, 7-methylquinoline-3-yl group, 6,7—dimethylquinoline-3-yl group, 7 — Trifluoromethylquinolin-3-yl, 6, 7 —Dimethoxyquinolin
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent selected from 1 to 2 identical or different from the S-substituent group A and may be fused to a benzene ring
  • the “methyl group” is a group in which the “5- or 6-membered heterocyclic group” which may have one or two substituents is bonded to a methyl group, or A 5- or 6-membered heterocyclic group fused to a benzene ring, which is bonded to a methyl group; for example, it may have one or two such substituents Good, furylmethyl group, pyrrolylmethyl group, chenylmethyl group, imidazolylmethyl group, pyrazolylmethyl group, thiazolylmethyl group, isothiazolylmethyl group, oxazolylmethyl group, isoxazolylmethyl group, pyridylmethyl group, virazinylmethyl group, pyridylmethyl group Mi Din
  • Chlorine, bromine, C, -C. Al'alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2—trifluorethyl Is the same or different from the substituent group consisting of, 3-fluorobutyl building block, 3.3.3-trifluorov pill, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, fuunyl and pyridyl 1 to 2 chenylmethyl group, indolylmethyl group which may have 2 substituents , Lee Seo old Kisazorirumechiru group, benzoyl Soo hexa benzotriazolyl methyl group, a thiazolylmethyl group, benzothiazolyl methyl or keno Rirumechiru group, and more preferably, fluorine, salts purple, bromine, C, one C 4 alkyl, Trifluoromethyl, 2,2,2—Trifluoroethyl, 3—Fluorov mouth building, 3,3,3—Tri
  • a quinolylmethyl group which may be the same or different, and more preferably one or more selected from the same or different S substituent groups consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy and phenyl
  • a quinolin-12-methyl group, a quinolin-3-ylmethyl group or a quinolin-4-ylmethyl group which may have two substituents, and particularly preferably quinoline -2 -ylmethyl group, 6-chloroquinoline-2 -ylmethyl group, 8 -trifluoromethylquinoline- 1-2-methyl group, quinolin-1-3 -methylmethyl group, 6-fluoroquinoline 3-ylmethyl group, 6-chloroquinolin-3-ylmethyl group, 5.7-dichroquinoline-3-ylmethyl group, 7-methylquinolin-13-ylmethyl group, 6.7-dimethylquinolyl group Nichi 3 Methyl group, 7-trifluoromethylquinoline-1-ylmethyl
  • R 6 and R 7 in combination with R 6 , together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- or 6-membered heterocyclic group which may be fused to a benzene ring (the A heterocyclic group may contain, in addition to the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are attached, one more oxygen, nitrogen or sulfur atom).
  • 1-vinylidinyl Group 1-pyrrolinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolinyl group, 2-birazolidinyl group, 3-birazolin-2-yl group, biberidino group, 1-piperazinyl group, morpholino group, 3-benzothiazolyl group , 2-benzoisoxazolyl group, 1-indolinyl group, 2-isoindolinyl group or 1,2,3.4-tetrahydroisoquinoline-12-yl group, preferably 1-pyrrolidinyl group , Biberidino group, mole Reno group or 1, 2, 3, 4 Tetorahi Doroi Sokino Li down one 2 - I le group.
  • the compound (I) or (II) of the present invention can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the compound (I) or (II) is treated with a corresponding acid in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols, particularly ethers) at room temperature for 5 minutes to 30 minutes, and the crystal is deposited.
  • a solvent for example, ethers, esters or alcohols, particularly ethers
  • Such salts include, for example, mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; methanesulfone Sulphonates such as sulphate, trifluorosulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate or p-toluenesulphonate: fumarate, succinate, citrate, tartaric acid Salt, carboxylate such as oxalate or maleate: or amino acid salt such as glutamate or aspartate, preferably mineral acid salt (especially hydrochloride).
  • mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate
  • methanesulfone Sulphonates such as sulphate, trifluorosulphonate, ethanesulphonate, benzen
  • the compound (I) or (II) of the present invention or their tfi may have an asymmetric carbon in the molecule, and each may have an R-coordination or S-coordination stereoisomer.
  • the compound (I) or (II) or a salt thereof of the present invention absorbs water, becomes adsorbed water, or becomes a hydrate when left in the air or recrystallized.
  • Compound salts containing such water may be included in the present invention.
  • preferred compounds include
  • R is a hydrogen atom or a C, -C alkyl group
  • R 'force A compound that is a hydrogen atom or a methyl group
  • R lambda force a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C, - C alkyl group, preparative Rifuruoromechiru group, C, one alkoxy group, compounds menu Tokishikarubo alkenyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group or a methoxy group
  • R 4 force fluorine, chlorine, bromine, C, - C * alkyl, preparative Rifuruoromechiru, 2, 2, 2-preparative Rifuruoroechiru, 3
  • Furuorobu port buildings 3, 3, 3-Bok riff Ruorobu opening pill Methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyl and pyridyl, which may have 1 to 2 substituents, which may be the same or different from each other, isoxazolyl group, benzoiso Compounds that are oxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl or quinolyl;
  • R 4 is fluorine, chlorine, bromine, C, - C * alkyl, preparative Rifuruoromechiru, 2, 2, 2-preparative Rifuruoroechiru, 3 Furuorobu port buildings, 3, 3, 3-Bok riff Ruorobu port pills, Having one or two substituents which are the same or different from the substituent group consisting of methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl; Compounds that are good quinolyl groups,
  • R 4 force It may have one or two substituents selected from the same or different from the substituent group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy and phenyl.
  • a compound that is a quinolyl group
  • R 4 has one or two substituents selected from the same or different from the substituent group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy and phenyl.
  • R 5 is a hydrogen atom, a C, -C alkyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 3_fluoroborovir group, a 3,3,3 —Trifluorov mouth building group, chloromethyl group, 2,2.2—Trichloro mouth ethyl group, aryl group, isoprobenyl group, 2-butenyl group, bromopargyl group, 2-butynyl group or 3-butynyl A compound that is a group,
  • R 5 is methyl group, Echiru group, Purobiru group, Lee Soburobiru group, butyl group, i Sobuchiru group, s- butyl, t one-butyl group, 2, 2-Jifuruoroechiru group> 2, 2.2 — Trifluoroethyl, 3-fluoropropyl pill, 3,3.3—trifluorov bil, aryl or propargyl,
  • R 5 is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group or a 2,2.2-trifluoroethyl group;
  • preferred compounds include:
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1, C 4 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a C, -C.alkyl group
  • R 2 force represent hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 force A compound that is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C, —C 4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a C 4 alkoxy group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group or a methoxy group
  • RS is the same or different from the group consisting of methyl group or ethyl group: cyclobentyl group, cyclohexyl group or agmantyl group; fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • a benzyl group or a 2-phenethyl group which may have 1 to 3 substituents: a pyrrolyl group, a pyridyl group or a virazinyl group
  • R 6 force adamantyl group, benzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-phenyl Benzoyl radical, 3-benzylbenzene, 4-chlorobenzene, 4-bromobenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-phenethyl, 3-fluoro 2-phenethyl group, 4-fluoro-2-phenyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group: or fluorine, chlorine, bromine, C, -C alkyl, trifluoromethyl, 2,2.
  • Trifluoroethyl 3 — Fluorovrovir, 3.3, 3 — Trifluorov mouth building blocks, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyl and pyridyl
  • R 6 is fluorine, chlorine, bromine, C, -C alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluorov mouth building, 3,3.3-trifluorofurov mouth building, Having one or two substituents selected from the same or different from the substituent group consisting of toxic, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl A compound that is a good quinolylmethyl group,
  • (11) RS force Even if it has one or two substituents selected from the same or different substituents from the substituent group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy and phenyl.
  • R 6 is, keno re down one 2-Irumechiru group, 6- black port Kino Li down one 2-I methyl group, 8-preparative Riffle O b methylquinoxaline-Li emissions - 2 Irumechiru group, keno Li 3-ylmethyl group, 6-fluoroquinoline-3-ylmethyl group, 6-chloroquinolin-3-ylmethyl group, 5,7-cycloquinoline-3-ylmethyl group, 7-methyl Tyrquinoline-1-3-ylmethyl S, 6.7—Dimethylquinoline-1-3-ylmethyl group, 7—Trifluoromethylquinoline-1-3-ylmethyl group, 6,7 — Dimethoxyquinolin-1-ylmethyl group, quinolin-4-ylmethyl group, 6-chloroquinolin-14-ylmethyl group, 7-ethylquinolin-1-ylmethyl group or 5-methoxyquinoline A compound which is one 4-ylmethyl group,
  • R 7 force a hydrogen atom, C, - C alkyl group, Application Benefits Furuoromechiru group, 2, 2-Jifuruoroechiru group, 2, 2.2 - Application Benefits Furuoroechiru group, 3 full silo Burobiru group, 3.3,3-Trifluorobutyl chloro group, chloromethyl group, 2.2,2-Trichloroethyl group, aryl group, isobrobenyl group, 2-butenyl group, propargyl group, 2-butynyl A compound which is a group, 3-butynyl group or benzyl group,
  • R 7 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isobrovir group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, a 2.2-difluoroethyl group, 2.2.2. -Compounds that are trifluorethyl group, 3-fluorov mouth building group, 3,3,3-trifluorov mouth building group, aryl group, provalgyl group or benzyl group
  • R 7 is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group or a 2,2.2-trifluoroethyl group,
  • R 6 and R 7 cooperate together with the nitrogen atom to which they are attached to a 1-vinylidinyl group, a biperidino group, a morpholino group or a 1,2,3,4-tetrahedral A compound that is a di-soquinolin-1-yl group,
  • Representative compounds of the present invention include, for example, the compounds listed in the following table; the present invention is not limited to these compounds.
  • Preferred compounds for the indole derivative having the general formula (I) of the present invention include, for example, 118, 119, 111, 110, 1-111, 1-112, 1-116, 1 1 1 7 1 1 1 8 1 1 1 9 1 1 2 0 1 1 2 1 1 1 2 2 1 1 2 3 1 1 24 1
  • More preferred compounds are> 1-1 2 6 1 1 2 7-1 2 8. 1 1 3
  • Particularly preferred compounds include
  • Suitable compounds for the indole having the general formula (II), which is an active ingredient of the nerve growth factor production promoter or secretion promoter of the present invention include 118, 119, 110, 1-1 1, 1 1 1 2, 1 1 16, 1 1 1 7, 1-1 8, 1-1 9, 1 1 2 0, 1-2 1, 1 1 2 2, 1 1 2 3, 1-124, 1-132, 1-133, 1-34, 1-135, 1-141, 1-143, 1-144, 1-145, 1-46, 1-49, 1-50, 1-51, 1-51, 1-52, 1-53, 1-63, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70 , 1 1 7 3, 1 1 84, 1 1 85, 1 1 86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-92, 1-94,
  • Even more preferred compounds include 1-126, 1-165-166.1- 1 6 7. 1-1 6 8. 1-1 7 1 .1-1 7 3.1-1 7 5> 1-1 76.1-
  • Particularly preferred compounds include
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 have the same meanings as those described above, and R 6 , from the aforementioned RS, has R s in combination with R 7.
  • R 7 is a hydrogen atom, C [C 1 -C s alkyl group, halogeno C, -C 5 alkyl group, C 2 -C alkenyl group, C 2 -C alkynyl group, or 1 or 2 substituents which are the same as or different from the above-mentioned substituent A.
  • C 6 have a group - a C Ariru group from R 7 b the foregoing R 7, together with the nitrogen atom to which and R 7 are hydrogen atoms are bonded them jointly with R s
  • R 7 has the same meaning as that except for those forming a 5- or 6-membered heterocyclic group which may be fused to benzene.
  • R 7 Those from the foregoing R 7, except those that form a heterocyclic group of jointly fusion also may 5- to 6-membered ring to a benzene ring together with the nitrogen atom to which they are attached R 7 is A And X is a leaving group.
  • the compound having the general formula (I) Manufacturing methods are included.
  • R 7 is, for example, a hydrogen atom; methyl, ethyl, propyl> isopropyl, butyl, isobutyl.
  • the leaving group for X is not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine: methanesulfonyloxy, ethanesulfonylo C, -C, such as xy, propanesulfonyloxy or butanesulfonyloxy; alkanesulfonyloxy group: trifluorometansulfonyloxy, 2,2,2-trichloroethanesulfonyloxy, 3,3,3— Tribromobromosulfonyloxy or 4.4.4-trifluorobutanesul , Such as honyloxy, no, logeno C, -C, alkane sulfonyloxy: or benzenesulfonyloxy, ⁇ -naphthylsulfonyloxy, ii-naphthylsulf
  • the compounds (III), (V), (XVII) and (XXI), which are starting material compounds of the present invention, are known compounds or can be prepared according to known methods.
  • Method ⁇ ⁇ is a method for producing compound (II).
  • Step A1 comprises reacting a compound having the general formula (III) with formaldehyde and a compound having the general formula (IV) in an inert solvent under the conditions of a Mannich reaction to obtain a compound of the general formula (II) )).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene: methylene chloride
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol
  • fatty acids such as himenoic acid or acetic acid: or water, preferably aromatic Hydrocarbons (especially benzene or toluene), c Hydrogenated hydrocarbons (especially methylene chloride), ethers (especially tetrahydrofuran).
  • aromatic Hydrocarbons especially benzene or toluene
  • c Hydrogenated hydrocarbons especially methylene chloride
  • ethers especially tetrahydrofuran
  • Ethanol especially methanol, ethanol is blobanol
  • fatty acids especially acetic acid
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., preferably from 10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent, the reaction temperature and the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, add water to the reaction solution, add a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) to extract the target compound, wash the extracted organic layer with water, and then use anhydrous magnesium sulfate, etc. Then, the target compound is obtained by distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • Method B is a method for separately producing compound (IIa) in which R 6 is R 6 and R 7 is R 7 in compound (II).
  • step B1 a compound having the general formula (V) and a compound having the general formula (VI) are
  • the condensing agent used in the step B1a is not particularly limited as long as it is generally used in the art of synthetic organic chemistry. Examples thereof include dicyclohexacarbimide and getylphosphorocyanide. Can be date (DEPC;), pyridine-12-thione and triphenylphosphine or ethyl chlorocarbonate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene: methylene chloride, chloroform Halogenated hydrocarbons such as oral form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene: or, getyl ether. Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioki.
  • ether such as sun, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether, preferably aromatic hydrocarbons (especially benzene or toluene)-halogenated hydrocarbons (especially methylene chloride) or ethers. 3 ⁇ 4 (especially tetrahydrofuran).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent, the reaction temperature and the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, water is added to the reaction solution, a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extracted organic layer is washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the target compound is obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a solvent immiscible with water eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the halogenating agent used in the step B1b is not particularly limited as long as it is generally used in the art of organic synthetic chemistry, and examples thereof include oxalyl chloride, thionyl chloride, oxychloride and the like. It can be phosphorus pentachloride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene: methylene chloride, chloroform Halogenated hydrocarbons such as oral form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene: or getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene.
  • Ethers such as glycol dimethyl ether, preferably aromatic hydrocarbons (particularly benzene or toluene), halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride) or ethers (particularly tetrahydrofuran) ).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from ⁇ 30 ° C. to 50 ′ C, preferably from ⁇ 10 to 30 ° C.
  • the reaction time Rii is a raw material compound, a reagent, a reaction temperature, and a force that varies depending on the type of solvent used; usually, 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. After completion of the reaction.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a solvent immiscible with water eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • water is added to the reaction solution
  • a solvent immiscible with water eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the extracted organic layer is washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the target compound is obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the step B2 is a step of producing a compound having the general formula (VIII) by reacting the compound having the general formula (VIII) with a reducing agent in an inert solvent.
  • the reducing agent to be used is not particularly limited as long as it is used in a normal reduction reaction. If it is clear, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, hydrogen hydride It can be a metal hydride, such as disobutylaluminum hydride, aluminum isopropoxide or diborane, preferably lithium aluminum hydride or disobutylaluminum hydride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride; Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene: or like acetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether.
  • aromatic hydrocarbons particularly benzene or toluene
  • halogenated hydrocarbons particularly methylene chloride
  • ethers particularly tetrahydrofuran
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the reducing agent used, and the like, but is usually from 20 to 100, preferably from 0 ° C to 50.
  • Reaction time varies depending on starting compounds, solvent, reducing agent used, reaction temperature, etc. However, it is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 18 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, water is added to the reaction solution, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound. After the extracted organic layer is washed with water, anhydrous magnesium sulfate, etc. Then, the target compound is obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • step B3 a compound having the general formula (IXa) is reacted with a compound having the general formula (IX) in the presence of a base in an inert solvent to produce a compound having the general formula (IIa) This is the step of performing
  • Examples of the base to be used include alkali metal such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • Carbonates sodium carbonate such as sodium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate.
  • Organics such as non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABC 0) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendeco 7-ene (DBU) Amines, preferably Organic amines (particularly viridin).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene: methylene chloride
  • Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene: or of getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • Such ethers are preferred, and are preferably aromatic hydrocarbons (particularly benzene or toluene), halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride) or ethers (particularly tetrahydrogen). Mouth franc).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reagent, the solvent used and the like, but is usually from 180 to 150, preferably from 120 to 80.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, solvent, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 30 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • water is added to the reaction solution, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl ethyl ester, etc.) is added to extract the target compound, and the extracted organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desired compound can be obtained by drying under reduced pressure and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method C is a method for separately producing a compound having the general formula (Ila).
  • Step C1 comprises producing a compound having the general formula (VIII) by reacting a compound having the general formula (III) with formaldehyde and a compound having the general formula (VI) in an inert solvent. This step is performed under the same conditions as in the first step A1.
  • a compound having the general formula (IIa) is produced by reacting a compound having the general formula (VIII) with a compound having the general formula (IX) in the presence of a base in an inert solvent. And performed under the same conditions as in Step B3.
  • R 6 is R s
  • R 7 is R 7 in the compound (II). Is a method for separately producing a compound having the general formula (lib).
  • Step D1 comprises combining a compound having the general formula (V) with a compound having the general formula (X)
  • Step B a step of producing a compound having the general formula (XI) by reacting in an inert solvent in the presence of a halogenating agent, which is carried out under the same conditions as in Step B1.
  • 5 D 2: [f3 is a step of producing a compound having the general formula (X [I]) by reacting the compound having the general formula (I) with a compound in the ⁇ activity. It is performed under the same conditions as in the process.
  • step D3 the compound having the general formula (lib) is reacted with the compound having the general formula (XIII) in the presence of a base in an inert solvent to produce a compound having the general formula (lib)
  • step D3 the compound having the general formula (lib) is reacted with the compound having the general formula (XIII) in the presence of a base in an inert solvent to produce a compound having the general formula (lib)
  • Method E is a method for separately producing a compound having the general formula (lib).
  • Step E1 comprises reacting a compound having the general formula (III) with a compound having the general formula (X) in an inert solvent in the presence of formaldehyde to produce a compound having the general formula (XII). This is performed under the same conditions as in step A1.
  • a compound having the general formula (Xlb) is reacted with a compound having the general formula (XIII) in an inert solvent in the presence of a base to form a compound having the general formula (Ilb).
  • This is a manufacturing step, which is performed under the same conditions as in the step B3.
  • Method F is a method for producing a compound having the general formula (XVI) wherein R s is —CH 2 R * and R 7 is R 7 C in compound (II).
  • Step F1 comprises the step of converting a compound having the general formula (XII) into
  • the step F2 is a step of producing a compound having the general formula (XVI) by reacting the compound having the general formula (XV) with a reducing agent in an inert solvent. It is performed under similar conditions.
  • Method G the compound (II) is one CH 2 R 4 At a is a method for the preparation of a compound having the general formula R 7 is R 7 b and (XVI a).
  • Step G1 comprises reacting a compound having the general formula (XVII) with a compound having the general formula (XVIII) in an inert solvent, and then reacting the compound with the reducing agent to convert the general formula (XIX)
  • This is a step of separately producing a compound having the same.
  • the reduction performed is not particularly limited as long as it is used in a normal reduction reaction. Examples thereof include sodium boron hydride, lithium boron hydride, lithium aluminum hydride, and lithium aluminum hydride. It can be a gold hydride such as sodium butyl aluminum hydride, aluminum isopropoxide or diborane, preferably lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it inhibits the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene: methylene chloride
  • Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene: or such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether Ethers: alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol: fatty acids such as diacid or acetic acid; or water, preferably aromatic carbonized Hydrogens (particularly benzene or toluene , Halogenation hydrocarbons (particularly Mechirenkurori de), ethers (particularly Te Bok Rahi Dorofu run),
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the reducing agent used, and the like, but is usually from ⁇ 20 T) to 100 ° C., and preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the solvent, the reducing agent used, the reaction temperature and the like; it is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 18 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, water is added to the reaction solution, a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extracted organic layer is washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the target compound is obtained by distilling off the solvent.
  • a solvent immiscible with water eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step HI comprises reacting a compound having the general formula (XVII) with a compound having the general formula (X) in an inert solvent and then reacting with a reducing agent to obtain a compound of the general formula (XIla)
  • This is a step of producing a compound having the following formula: and is carried out under the same conditions as in Step G1.
  • step H2 the compound having the general formula (XIIa) is reacted with the compound having the general formula (XIII) in an inert solvent in the presence of a base to form a compound having the general formula (IIc).
  • This is a manufacturing step, which is performed under the same conditions as in the step B3.
  • Method J is a method for separately producing a compound having the general formula (IIa).
  • Step J1 comprises reacting a compound having the general formula (XXI) with a compound having the general formula (VI) in an inert solvent, followed by reacting with a reducing agent to obtain a compound having the general formula (VIII). And performed under the same conditions as in the G1 step.
  • Step J2 is a step of reacting the compound having the general formula (VIII) with the compound having the general formula (IX) in an inert solvent in the presence of a base to produce a compound having the general formula (IIa) This step is performed under the same conditions as in step B3.
  • Method K is a method for separately producing a compound having the general formula (lib).
  • Step K1 comprises reacting a compound having the general formula (XXI) with a compound having the general formula (X) in an inert solvent and then reacting the compound with the reducing agent to form the compound represented by the general formula (XII). This is a step of producing a compound having the same conditions as the step G1.
  • Step L1 is a step of reacting the compound having the general formula (X ⁇ ) obtained from Step D2, Step E1, Step # 1 or Step K1 in an inert solvent with a compound of the formula (XVIII) And then reacting with a reducing agent to produce a compound having the general formula (XVI), which is performed under the same conditions as in Step G1.
  • the indole derivative (I) or (II) of the present invention has an excellent nerve growth factor production promoting action or secretion promoting action and has low toxicity, so that the recovery of peripheral nerve damage can be accelerated. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent (especially a therapeutic agent) for central dysfunction, especially Alzheimer's dementia and cerebral ischemic pathology.
  • Kffl of the present invention is not limited to these.
  • the R f values of the compounds are the values obtained by thin-layer chromatography on mercury (Merck) ⁇ ⁇ (TLC).
  • N-ethyl (indole-3-yl) methylamine (2.5 g) and triethylamine (1.49 g) were dissolved in methylene chloride (20 ml), and the mixture was treated with 5-bromoethylisoxazole ( A solution of 2.8) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise over 10 minutes while stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was added with saturated aqueous layer water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified using silica gel column chromatography (elution solvent: mixed solvent of n-hexane and ethyl ethoxide) to give the target compound (2. 6 g) was obtained as an oil.
  • N-Ethyl (indol-3-yl) methylamine and 5-bromomethyl-3-phenylisoxazole are reacted in the same manner as in Example 1 and post-treated to obtain the desired compound as an oil.
  • Example 1 N-Ethyl (indol-3-yl) methylamine and 5-bromomethyl-3-phenylisoxazole are reacted in the same manner as in Example 1 and post-treated to obtain the desired compound as an oil.
  • N-Ethyl (indole-3-yl) methylamine and 3-bromomethylbenzoisosoxazole were reacted in the same manner as in Example 1 and worked up to give the target compound as an oil.
  • Example 3 The compound (0.3 g) obtained in Example 3 was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and 4 N dioxane hydrochloride (0.3 ml) was added under ice cooling. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (0.31 g) as an amorphous substance.
  • N-ethyl (indole-3-yl) methylamine and 4-bromomethyl-5-methyl-3-phenylisosoxazole are reacted in the same manner as in Example 1 and post-processed to give the target compound as an oil. Obtained.
  • N-Ethyl- (indole-3-yl) methylamine and 5-bromomethyl-2.4-dimethylthiazole were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain a target compound. As obtained.
  • N-ethyl (indole-3-yl) methylamine (1.46 g), quinolin-41-aldehyde (1.57 g) and sodium cyanoborohydride (1.0) It was dissolved in ethanol (20 ml). After adding 6 N hydrochloric acid while maintaining the pH at 3 under ice-cooling stirring, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate.
  • N-ethyl- (indole-3-yl) methylamine and quinolin-13-aldehyde were reacted in the same manner as in Example 9 and worked up to give the target compound as an oil.
  • N-ethyl (indole-3-yl) methylamine and 4-bromomethyl-3,5-dimethylisoxazole were reacted in the same manner as in Example 1 and worked up to give the target compound as an oil. .
  • N-Ethyl (5-methoxyxindole-3-yl) methylamine and 3-bromomethylbenzoyl soxazole are reacted in the same manner as in Example 1 and post-treated to give the target compound as an oily substance. As obtained.
  • N-ethyl (5-fluoro-3-yl) methylamine and 3-bromomethylbenzoisosoxazole were reacted in the same manner as in Example 1 and post-treated to obtain the target compound.
  • N-Ethyl (5-methylindole-3-yl) Methylamine and quinolin-13-aldehyde are reacted in the same manner as in Example 9 and post-treated to give the target compound as an oil. Obtained as material.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: mixed solvent of ethyl acetate and methanol), and the target compound (44 mS) was converted to an oily substance. Obtained.
  • N-isoprovir-1-N- (quinolin-3-yl) methyl- (indul-3-yl) methylamine was reacted in the same manner as in Example 4 and post-treated. The desired compound was obtained.
  • N-methyl- (indole-3-yl) methylamine and quinolin-13-aldehyde are reacted in the same manner as in Example 9 and post-treated to give the target compound as an oily substance Obtained.
  • N-Provir-1 (quinolin-3-yl) methylamine and indole were reacted in the same manner as in Example 16 and worked up to give the target compound as an oil.
  • R f 0.26 (developing solvent: ethyl diacid).
  • N-Isopropyl-1 (quinolin-3-yl) methylamine and 1-methylindole are reacted in the same manner as in the Reference Example, and the target compound is converted into an oily substance by post-treatment. I got it.
  • N-Isobutyl- (indole-3-yl) methylamine and quinolin-13-aldehyde were reacted in the same manner as in Example 9 and worked up to give the target compound as an oil. .
  • N-Isopropyl-1 (5-methylindole-3-yl) Methylamine and quinolin-1-3-aldehyde were reacted in the same manner as in Example 9 and post-treated to give the target compound as an oily substance. As obtained.
  • N-Isopropyl-1- (5-methoxyindole-3-yl) methylamine and quinolin-3-aldehyde are reacted in the same manner as in Example 9 and post-treated to give the target compound as an oil. Obtained as material.
  • N-Isobrovir-1- (indole-3-yl) methylamine and 6-chloroquinolin-13-ylaldehyde were reacted in the same manner as in Example 9 and post-treated to give the target compound as a glass. Obtained as a solid.
  • Example 4I (Exemplary compound number: 3-13) 1.2-Dimethylindole and pyrrolidine were reacted in the same manner as in Example 4I. Post-treatment gave the target compound as an oil.
  • Example 41 1-Methylindole and morpholine were reacted in the same manner as in Example 41, and worked up to give the target compound as an oil.
  • the target compound was obtained by reacting indole with benzyl (indole-3-ylmethyl) amine in the same manner as in Example 41, followed by post-treatment.
  • Benzylmethylamine (1.3 g) is dissolved in a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml) and, with stirring, 3-trimethylammoniummethylindoleide ( 3.2 g) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried using potassium carbonate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate Z hexane Z triethylamine-20Z20-1), and the target compound (1 9 g) was obtained.
  • the target compound was obtained as an oily substance by reacting benzylbutyrviramine with 3-trimethylammonium methylindole iodide in the same manner as in Example 55, followed by post-treatment.
  • Benzylethylamine and 1-methyl-3-trimethylammonium methylindole iodide were reacted in the same manner as in Example 55, followed by post-treatment to obtain the target compound as an oil.
  • Example 5 By reacting 5-chloro-1-methyl-3- (N-benzyl-ethyl) aminomethylindole obtained in Example 1 in the same manner as in Example 4 and performing post-treatment, the object was obtained. The compound was obtained.
  • Example 61 1-Methylindole-3-carboxylic acid was reacted with ethylamine in the same manner as in Example 61, followed by post-treatment to give the target compound as an oil.
  • the desired compound was obtained as an oily substance by reacting 1-methylindole-3-carboxylic acid and 3-aminoviridine in the same manner as in Example 61, followed by post-treatment.
  • Example 61 1-Methylindole-13-butyric acid and 4-aminoviridine were reacted in the same manner as in Example 61, followed by post-treatment to obtain the target compound as an oil.
  • the target compound was obtained as an oily substance by reacting 1-methylindole-3-carboxylic acid and 11-aminoaminodamantane in the same manner as in Example 61, followed by post-treatment.
  • the target compound was obtained by reacting indole-3-carboxylic acid and (N-phenylmethyl-N-brovir) amine in the same manner as in Example 61, followed by post-treatment. Melting point: 72-73.
  • the target compound was obtained as an oily substance by reacting indole-3 -capillonic acid and (N-phenylethyl-N-ethyl) amine in the same manner as in Example 61, followed by post treatment.
  • indole-3 -capillonic acid and (N-phenylethyl-N-ethyl) amine in the same manner as in Example 61, followed by post treatment.
  • Example 2-16 Indole-3-carboxylic acid and benzylamine were reacted in the same manner as in Example 61 and worked up to give the target compound as an oil.
  • the target compound was obtained as an oily substance by reacting indole-3-carboxylic acid and 2-tenylamin in the same manner as in Example 61, followed by post-treatment.
  • the target compound was obtained by reacting indole and viridin in the same manner as in Example 41 and performing post-treatment.
  • the target compound was obtained as an oily substance by reacting indole and pyrrolidine in the same manner as in Example 41 and performing post-treatment.
  • Example 41 1-Methylindole and pyrrolidine were reacted in the same manner as in Example 41 and worked up to give the target compound as an oil.
  • L-M cells For culture of L-M cells, 199 medium containing 0.596 peptone was used. Approximately 5 ⁇ 10 4 L-M cells were seeded in a 24-well culture plate at each hole and cultured in a carbon monoxide incubator (37, 5% carbon dioxide) until confluent. After removing the culture solution, the cells were washed once with a 199 medium containing 0.5% bovine serum albumin (Fraction V, manufactured by Sigma). The test compound was contained in a 199 medium containing 0.5% bovine blood albumin at a specified concentration, and 0.5% L-M cells were treated. After culturing the L-M cells in a carbon dioxide incubator for 24 hours, the culture solution was recovered and NGF in the culture solution was quantified.
  • a carbon monoxide incubator 37, 5% carbon dioxide
  • the NGF is a member of the Brothings' Ob 'The National' Academy 'Ob' Science. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 3513 (1983).]] And the enzyme immunoassay (the method of Korsching and Thoenen et al.).
  • An anti-mouse 0-NGF antibody manufactured by Hopkins Mannheim
  • 0.3 jugZm l. PH 9.6 was dispensed into a 96-well plate made of polystyrene in 75 tx l portions of each well. Released for 1 hour at room temperature. After removing the antibody, each well was washed three times with a washing solution. Standard
  • Test compound dose NGF production increasing effect (Example number) (ug / m1) (%. Control)
  • the indole derivative (I) or (II) of the present invention has an excellent nerve growth factor production promoting action or secretion promoting action and has low toxicity, so that it can accelerate recovery of peripheral nerve damage, It is useful as a therapeutic agent for central dysfunction, especially for Alzheimer's dementia and cerebral ischemic disease models.
  • the compound (I) or (II) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned neurological disease
  • the compound itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt is used.
  • Excipients, diluents and the like and can be administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
  • These preparations contain excipients (eg, lactose, white sugar, glucose, mannite, sugar derivatives such as sorbite: corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyldene)
  • Starch derivatives such as bun: Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low S-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl virmethyl cellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium.
  • the amount used depends on the symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably l O mg) per day and the upper limit is 200 mg (preferably 4 mg / day). 0 0 mg) for intravenous administration, 1 1 mg / day (preferably 1 mg / day), upper limit 500 mg / day (preferably 300 mg / day) for adults 1 to 6 times / day depending on symptoms It is desirable to do so.

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Description

明細書 ィ ン ドール誘導体 [技術分野]
本発明は、 優れた神経成長因子（Nerve growth factor. 以下 N G Fと略す） 産 生促進作用又は分泌促進作用を有する、 ィ ン ドール誘導体及びィ ン ドール類を有 効成分とする、 神轻成長因子産生促進剤又は分泌促進剤に関する。
[背景技術]
1 9 54年、 L e v i - M o n t a 1 e i n i等により発見された N G Fは、 神経組織の成長や機能維持に必要な栄 ϋ ·成長因子の一つであり、 近年、 末梢神 経損傷の回復を早めることや、 中枢機能傷害、 特にアルツハイマー痴呆症ゃ脳虚 血病態モデルの治療に有効であることが知られている。
しかしながら、 高分子の蛋白質 （分子量は， モノマーとして 1万 3千、 グイマ —として 2万 6千） であるため、 薬として考えた場合、 投与法や安全性に問題が あることも知られている。
—方、 アドレナリ ン、 ノルアドレナリン等のカテコール類神轻伝達物質及び類 似の力テコ—ル化合物にも、 N G F生成を促進させる作用を有することが知られ ているが、 同時に、 それらの化合物が副作用 （特に神経興奮作用等） を有するこ とも知られている。
ところで、 W 09 2ノ 0 7 82 9には、 インドール誘導体、 例えば化合物 Α、 Β及び Cが高血糖症、 高イ ンス リ ン血症、 肥満症及び高脂血症等の改善治療薬或 は予防薬として有用であることが記載されている。 又、 本発明の有効成分である 後記一般式 （ I I ) の化合物のうち、 後述の製造例 1 、 2、 3及び 4に記載の化 合物は、 ケミカル ' アブス トラクッ ' レジスト リー ' ナンバー （ C h e m. A b s t s . , R e g i s t r y N o . ) が、 それぞれ 5 35 5 - 42— 0、 53 7 9 - 9 4 - 2. 1 6 08 7 - 95 - 9. 5 3 7 9— 88 - 4と与えられている 公知の化合物であるが、 これらの公知の化合物の N G F産生又は分泌促進作 fflは 知られていない。
Figure imgf000004_0001
〔化合物 Α〕 〔化合物 B〕
Figure imgf000004_0002
〔化合物 C〕
尚、 上記式中、 M e及び B nは、 それぞれメチル基及びベンジル基を示す。
[発明の開示〗
本発明者は優れたアルツハイマー型痴呆症治療薬等の開発を目指し、 イ ン ドー ル誘導体の合成とその薬理作用について長年に亙り鋭意研究を行った結果、 特異 な構造を有するィン ドール誘導体が強力な N G F産生促進作用又は分泌促進作用 を有し、 アルツハイマー型痴呆症、 脳虚血病態モデル等の神経疾患 （特にァルツ ハイマー型痴呆症） に対する治療作用又は予防作用 （特に治療作用） を有するこ とを見いだし、 本発明を完成した。
本発明は、 優れた N G F産生促進作用又は分泌促進作用を有するィ ン ドール誘 導体、 その製法及びイ ン ドール類を有効成分とする N G F産生促進剤又は分泌促 進剤を提供する。
本発明のィ ン ドール誘 沐は. 一般式 ( 〖 ) を有する
Figure imgf000005_0001
上記式中、 R ' 及び R2 は、 同一又は異なって、 水素原子又は d - C β アル キル基を示し、 R3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C , - C アルキル基、 ハロ ゲノ C , - C アルキル基、 - C アルコキシ基又は C2 - C アルコキシ カルボ二ル基を示し、 は、 ハロゲン、 C , - C 6 アルキル、 ノヽロゲノ C【 -
C アルキル、 - C アルコキシ、 C2 - C アルコキシカルボニル、 1乃 至 3個の置換基を有してもよい Cs - C 14ァリール （当該 換基は弗素、 塩素、 メチル又はメ 卜キシである） 及び 5員乃至 6員環の複素璟 （当該複素環は、 酸素 、 窒素及び硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む不 飽和環若しく は飽和環である） からなる S換基群より同一又は異なって選択され る 1乃至 2個の置換基を有してもよい、 イ ソォキサゾリル基、 ベンゾイ ソォキサ ゾリル基、 チアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はキノ リル基を示し、 R5 は、 水素原子、 C , - C アルキル基、 ハロゲノ C , - C アルキル基、 C2 - C β アルケニル基又は C - C アルキニル基を示す。
又、 本発明の N G F産生分泌促進剤の有効成分は、 一般式 （ I I ) を有するィ ン ドール類である。
Figure imgf000006_0001
V I
上記式中、 R ' 、 R 2 及び は前ェ述したものと同意義を示し、 R s は、 C , - C アルキル基、 C 3 — C 。シクロアルキル基、 ァリール部分に下記置換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択される置換基を有してもよい C 7 — C4eァ ラルキル基、 5員乃至 6員環の複素璨基 （当該複紫環は酸素、 窒素及び琉黄原子 からなる群より選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む不飽和環若しくは飽和 環である） 或は下記 B換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択される S換基 を有してもよく 、 ベンゼン環に融合してもよい 5員乃至 6員環の複素環メチル基 (当該複紫環は、 酸素、 窒素及び硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個 のへテロ原子を含む不飽和璜若しくは飽和環である） を示し、 R7 は、 水素原子
、 C C アルキル基、 ノヽロゲノ C , - C アルキル基、 C2 - C アルケニ ル基、 C 2 - C アルキニル基或は下記置換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択される置換基を有してもよい C 7 — C<eァラルキル基を示すか、 又は R6 と R 7 とは共同して、 それらが結合している窒素原子と共に、 ベンゼン環に融合 してもよい 5貝乃至 6貝璨の複累環を形成し （当該複紫瑱は、 Rs 及び R7 が結 合している窒素原子の他に、 更に 1個の酸素、 窒索若しくは硫黄原子を含んでい てもよい） 、 B換基群 Aは、 ハロゲン、 - C アルキル、 ハロゲノ じ， 一 C アルキル， - C アルコキシ、 C C アルコキシカルボニル、 1乃至
3個の匱換基を有してもよい Ce — C ァリール （当該置換基は弗素、 塩素、 メ チル又はメ 卜キシである） 及び 5員乃至 6貝環の複紫環 （当該複紫環は、 酸素、 窒素及び硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む不飽 和環若しく は飽和環である） を示す。
上 u —般式 （ I ) 及び （ 〖 【 ） の ' 、 に含まれる置換基及び置換基群 A の定義における 「ハロゲン原子 J とは、 例えば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子 又は沃素原子であり得、 好適には弗素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 更に 好適には弗素原子又は塩素原子である。
上記において R ' 、 R 2 、 R 3 、 R4 に含まれる置換基、 R 5、 Rs 、 R7 及 び置換基群 Aの定義における 「C , - C 6 アルキル基」 とは、 例えば、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イ ソプロビル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—プチ ル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 イソベンチル基、 2—メチルブチル基、 ネオ ペンチル基、 1—ェチルブロビル基、 へキシル基、 4—メチルベンチル基、 3— メチルベンチル基、 2 —メチルペンチル基、 1 ーメチルペンチル基、 3. 3—ジ メチルブチル基、 2. 2—ジメチルブチル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基 又は 2—ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎮又は分枝鎖アルキル基 であり得、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 に含まれる置換基， R S 又は置換基群 Aは、 好適には、 一 C 4 アルキル基であり、 更に好適にはメチル基又はェチル基で あり、 特に好適にはメチル基である。 また、 R5 又は R7 は、 好適には、 C , - C アルキル基であり、 更に好適にはェチル基、 ブロビル基、 イソブロピル基、 イ ソブチル基又は t一ブチル基である。
上記において R3 、 R4 に含まれる置換基、 R5 、 R 7 及び置換基群 Aの定義 における 「ハコゲノ C , - C 6 アルキル基」 とは、 前記 「ハロゲン原子 J が前記 r c - C 6 アルキル基」 に結合した基をいい、 例えば、 フルォロメチル基、 ジ フルォロメチル基、 ト リフルォロメチル基、 2 -フルォロェチル基、 2 , 2 -ジ フルォロェチル基、 2 , 2. 2—ト リフルォロェチル基、 3—フルォロブ口ビル 基、 3 , 3 , 3— ト リフルォロブ口ビル基、 4一フルォロブチル基、 ジクロロメ チル基、 ト リ クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2. 2. 2— ト リクロロェ チル基、 ジブロモメチル基、 2—ブロモェチル基、 2 , 2 —ジブロモェチル基、 2 -ブロモブチル基、 2—ョー ドー t一ブチル基、 5—フルォロベンチル基又は 4一クロ口へキシル基であり得、 H 1 . ΓΤ に含まれる置換基乂は匱換基 Β¥ Λは 、 好適には ト リ フルォロメ チル基、 2 . 2 . 2— ト リ フルォロェチル基、 3—フ ルォロブ口 ビル基又は 3 . 3 . 3 — ト リ フルォロブ口ビル基であり、 更に好適に は 卜 リ フルォロメチル基である。 また、 R 又は R 7 は、 好適には ト リ フルォロ メチル基、 2 . 2 —ジフルォロェチル基、 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロェチル基、 3 -フルォロブ口 ビル基、 3 . 3 , 3 — ト リ フルォロブ口ピル基、 クロロメチル 基又は 2 , 2 . 2 — ト リ クロ口ェチル基であり， 更に好適には、 2 , 2 -ジフル ォロェチル基、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチル基、 3—フルォロブ口ビル基又 は 3， 3 , 3—ト リ フルォロブ口ビル基であり、 特に好適には 2 , 2 , 2—ト リ フルォロェチル基である。
上記において R 3 、 R 4 に含まれる置換基及び置換基群 Αの定義における 「 C
> - C アルコキシ基」 とは、 前記 「C - C アルキル基」 が酸素原子に結合 した基を示し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イ ソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イ ソブトキシ基、 S—ブトキシ基， t一ブトキシ基、 ベン ト キシ基、 イ ソペン トキシ基、 2 —メチルブトキシ基、 ネオベン 卜キシ基、 へキシ ルォキシ基， 4ーメチルペン トキシ基、 3—メチルペン 卜キシ基、 2—メチルぺ ン 卜キシ基、 3， 3—ジメチルブ卜キシ基、 2 , 2—ジメチルブ卜キシ基、 1 , 1 —ジメチルブ 卜キシ基、 1 . 2 —ジメチルブトキシ基、 1 . 3—ジメチルブト キシ基又は 2， 3—ジメチルブ卜キシ基であり得、 好適には炭累数 1乃至 4個の 直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適にはメ トキシ基又はエトキシ基で あり 、 特に好適にはメ トキシ基である。
上記において R 3 、 R 4 に含まれる置換基及び置換基群 Aの定義における 「 C - C アルコキシカルボニル基」 とは、 前記 - C アルコキシ基」 が力 ルポニル基に結合した基を示し、 例えば、 メ 卜キシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イ ソプロボキシカルボニル基、 ブトキシカ ルボニル基、 イ ソブトキシカルボニル基、 s—ブ トキシカルボニル基、 t -ブト キシカルボニル基、 ペン トキシカルボニル基、 イ ソベン トキシカルボニル基、 2 一メチルブ トキシカルボニル基、 ネオペン 卜キシカルボニル基、 へキシルォキシ カルボニル^ , 4 ーメチルペン 卜キシカルボニル基、 3 —メチルペン 卜キシカル ボニル基、 2—メチルベン 卜キシカルボニル基、 3 , 3—ジメチルブトキシカル ボニル基、 2 . 2—ジメチルブ卜キシカルボニル基、 1 . 1 ージメチルブ トキシ カルボニル基、 1 . 2—ジメチルブトキシカルボニル基、 1 . 3—ジメチルブ卜 キシカルボニル基又は 2 . 3 -ジメチルブトキジカルボニル基であり得、 好適に は炭素数 1 乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、 更に好適 にはメ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、 特に好適にはメ 卜 キシカルボニル基である。
上記において R 6 の定義における 「 C 3 — C 【。シクロアルキル基」 とは、 例え ば、 シクロブ口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 、 シクロへブチル基、 ノルボルニル基又はァダマンチル基のような、 縮環してい てもよい 3乃至 1 0員飽和環状炭化水素基であり得、 好適にはシクロベンチル基 、 シクロへキシル基又はァダマンチル基であり、 特に好適にはァダマンチル基で ある。
上記において R 5 及び R 7 の定義における 「 C 2 - C アルケニル基」 とは、 例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 ァリル基、 1 ーメチルー 1一プロべニル基 、 1 ーメチルー 2—ブ口べニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 イ ソプロべ ニル基、 ァレニル基、 1 ーブテニル基、 2 —ブテニル基、 3—ブテニル基、 2— ベンテニル基、 イ ソブレニル基、 5—へキセニル基又は 1 , 4一へキサジェニル 基のような二重結合を 1 乃至 2個有する炭素数 2乃至 6個の直鎮又は分枝鎖アル ケニル基であり得、 好適にはビニル基、 1一プロべニル基、 ァリル基、 1 ーメチ ルー 1 一プロぺニル基、 イ ソブ口べ二ル基、 2 —ブテニル基又は 3 —ブテニル基 であり、 更に好適にはァ リル基、 イソプロべニル基又は 2 —ブテニル基であり、 特に好適にはァ リル基である。
上記において R 5 及び R 7 の定義における 「 C 2 - C 6 アルキニル基」 とは、 例えばェチニル基、 1 ープロ ビニル基、 プロパルギル基、 1 ーメチルー 2—プロ ビニル基、 2 —メチルー 2 —ブロビニル基、 2 —ェチルー 2 —プロビニル基、 2 ーブチニル基， 1 —メチルー 2 —ブチニル基、 2 —メチルー 2 —ブチニル基、 3 ーブチニル基、 2—ベンチニル基、 5—へキシニル基又は 2—メチルー 4一ペン チニル基のような炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり得、 好 適にはェチニル基、 プロパルギル基、 2—プチニル基又は 3—ブチニル基であり 、 更に好適にはブロパルギル基である。
上記において R 4 に含まれる置換基及び S換基群 Aの定義における 「 1乃至 3 個の a換基を有してもよい C s — C , ァリール基 （当該置換基は弗素、 塩素、 メ チル又はメ トキシである） 」 とは、 弗素、 塩素、 メチル及びメ トキシからなる群 より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の S換基を有してもよい炭素数 6乃 至 1 4個の芳香族炭化水素基を示し、 例えば、 フヱニル基、 フルオロフ ニル基 、 クロ口フエニル基、 ジクロロフェニル基、 メチルフエニル基、 ト リメチルフエ ニル基、 メ トキシフエ二ル基、 ィ ンデニル基、 メチルイ ンデニル基、 ナフチル基 、 ジクロロナフチル基、 フエナンスレニル基、 アントラセニル基又はジメチルァ ン 卜ラセニル基であり得、 好適には弗素、 塩素、 メチル及びメ トキシからなる群 より同一又は異なって選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよいフエニル基 であり、 更に好適にはフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二 ル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 4一メチルフエニル基又は 4ーメ トキシフ ェニル基であり、 特に好適にはフエニル基である。
上記において R s 及び R 7 の定義における 「ァリール部分に置換基群 Aより同 —又は異なって 1乃至 2選択される置換基を有してもよい C T 一 C 4 8ァラルキル 基」 とは、 当該 S換基を有してもよい炭絜数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基の 1乃至 3個が、 前記 l* C , - C β アルキル基」 に結合した基をいい、 例えば、 ベ ンジル基、 フルォロベンジル基、 クロ口べンジル基、 ジクロロべンジル基、 ブロ モベンジル基、 メチルベンジル基、 ト リメチルベンジル基、 ト リフルォロメチル ベンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシカルボニルベンジル基、 ビフエニル メチル基、 ピリジルベンジル基、 ナフチルメチル基、 クロロナフチルメチル基、 イ ンデニルメチル基、 フヱナンスレニルメチル基、 メ トキシカルボニルフエナン スレニルメチル基、 アン 卜ラセニルメチル基、 ト リフルォロアン 卜ラセ二ルメチ ル基、 ジフエニルメチル基、 ト リチル基、 ジメ 卜キシ ト リチル基、 フエネチル基 、 フルオロフエネチル基、 クロ口フエネチル基、 メチルフエネチル基， ト リ フル ォロメチルフ エネチル基、 メ トキシフエネチル基、 メ トキシカルボニルフエネチ ル基、 ビフエニルェチル基、 ピリ ジルフヱネチル基、 ナフチルェチル基、 フエ二 ルプロビル基、 ナフチルブ口 ビル基、 フヱニルブチル基、 ナフチルブチル基、 フ ェニルベンチル基、 ナフチルペンチル基又はフエニルへキシル基であり得、 好適 には、 弗素、 塩素、 臭素、 メチル， ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群よ り同一又は異なって選択される 1 乃至 3個の置換基を有してもよい、 ベンジル基 又は 2—フエネチル基であり、 更に好適にはべンジル基、 3—フルォロベンジル 基、 4一フルォロベンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4一クロ口べンジル基、 2 . 4 -ジクロロべンジル基、 4一ブロモベンジル基、 3—メチルベンジル基、 4 -メチルベンジル基、 2 , 4 , 6—ト リメチルベンジル基、 3 —メ トキシベン ジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 2 -フエネチル基、 3—フルオロー 2 -フエ ネチル基、 4一フルオロー 2—フエネチル基、 3—クロロー 2—フエネチル基、 4 -クロロー 2—フエネチル基、 4ーメチルー 2 —フエネチル基又は 4 -メ トキ シー 2—フエネチル基であり、 更により好適にはべンジル基、 3—フルォロベン ジル基、 4一フルォロベンジル基、 3 -クロ口べンジル基、 4一クロ口べンジル 基、 4一ブロモベンジル基、 3—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 2—フエネチル基、 3 -フルォ口 - 2 -フエネチル基又は 4一フルオロー 2 —フ エネチル基であり、 特に好適には 3—フルォロベンジル基又は 2 -フエネチル基 である。
上記において に含まれる置換基、 R 6 及び置換基群 Aの定義における 「 5 員乃至 6員環の複素環基」 とは、 酸素、 窒素及び硫黄原子からなる群よ り選択さ れる 1乃至 2個のへテロ原子を含む 5員乃至 6員環の不飽和若しく は飽和の複素 瑱基をいい、 例えば、 フ リル基、 ビロリル基、 チェニル基、 イ ミダゾリル基、 ビ ラゾリル基、 チアゾリル基、 イ ソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イ ソキサゾリ ル基、 ピリ ジル基、 ビラジニル基、 ビリ ミジニル基、 ビリダジニル基、 ピロ リニ ル基、 ビロ リ ジニル基 イ ミダゾリニル基、 イ ミダゾリ ジニル基、 ビラゾリニル 基、 ビラゾリ ジニル基、 ビペリ ジル基、 ビペラジニル基又はモルホリニル基であ り得、 好適には、 ピロ リル基、 ビリ ジル基又はビラジニル基であり、 更に好適に はビリ ジル基であり、 特に好適には 3 —ピリ ジル基又は 4 -ビリ ジル基である。 上記において R 4 の定義における 「g換基を有してもよい、 イ ソォキサゾリル 基、 ベンゾイ ソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はキノ リ ル基」 とは、 例えば， イ ソォキサゾ一ルー 4 ーィル基、 イ ソォキサゾールー 5— ィル基、 3—フエニルイ ソォキサゾール— 5—ィル基、 5—メチルー 3—フエ二 ルイ ソォキサゾールー 4ーィル基、 3 , 5—ジメチルイソ才キサゾールー 4ーィ ル基、 ベンゾイ ソォキサゾ一ルー 3—ィル基、 チアゾ一ルー 4ーィル基、 2 , 4 一ジメチルチアゾ一ルー 5—ィル基、 2—ブロモチアゾ一ルー 4ーィル基、 2— ビ リ ジン一 3 —ィルチアゾールー 4ーィル基、 ベンゾチアゾ一ル— 2 —ィル基， キノ リ ン一 2 —ィル基、 6—クロ口キノ リ ン一 2 —ィル基、 8— ト リフルォロメ チルキノ リ ン一 2 —ィル基、 キノ リ ン一 3—ィル基、 6—フルォロキノ リ ン一 3 ーィル基、 6 -クロ口キノ リ ン一 3—ィル基、 5 , 7—ジクロ口キノ リ ン一 3— ィル基、 7 —メチルキノ リ ン一 3—ィル基、 6 , 7—ジメチルキノ リ ン一 3—ィ ル基、 7 — ト リフルォロメチルキノ リ ン一 3—ィル基、 6 , 7—ジメ 卜キシキノ リ ン一 3 —ィル基、 6 —メ トキシカルボ二ルキノ リ ン一 3—ィル基、 キノ リ ン一 4 ーィル基、 6—クロ口キノ リ ン - 4ーィル基、 7—ェチルキノ リ ン一 4ーィル 基又は 5—メ 卜キシキノ リ ン一 4ーィル基であり得、 好適には、 弗素、 塩素、 臭 素、 C , - C アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 . 2 , 2 — ト リフルォロェチ ル、 3—フルォロプロビル、 3 , 3 . 3— ト リフルォロブ口ピル、 メ 卜キシ， ェ トキシ、 メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 フエニル及びピリジルから なる S換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個の S換基を有してもよ い、 イ ソォキサゾリル基、 ベンゾイ ソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基又はキノ リル基であり、 よ り好適には、 弗素、 塩素、 臭素、 C , 一 C « アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル、 3—フル ォロブ口ビル、 3 . 3 . 3 — ト リフルォロブ口ビル、 メ 卜キシ、 エトキシ、 メ 卜 キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエニル、 3—ピリジル及び 4一ビリ ジ ルからなる B換基群から同一又は異なって選択される 1 乃至 2個の S換基を有し てもよいキノ リル基であり ， 更に好適には、 弗素、 塩素， 臭素， メチル . ェチル 、 卜 リ フルォロメチル、 メ 卜キシ及びフエ二ルルからなる置換基群から同一又は 異なって選択される 1 乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リル基であり， よ り 更に好適には、 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リ フルォロメチル、 メ 卜 キシ及びフ ニルからなる g換基群から同一又 異なって選択される 1 乃至 2個 の置換基を有してもよいキノ リ ン一 2 —ィル基、 キノ リ ン一 3 —ィル基又はキノ リ ン一 4ーィル基であり、 特に好適には、 キノ リ ン一 2 —ィル基、 6 —クロロキ ノ リ ンー 2 -ィル基、 8—ト リフルォロメチルキノ リ ン一 2—ィル基、 キノ リ ン 一 3 -ィル基、 6 -フルォロキノ リ ン一 3 -ィル基、 6 —クロ口キノ リ ン一 3— ィル基、 5 . 7 —ジクロ口キノ リ ン一 3—ィル基、 7 -メチルキノ リ ン一 3 -ィ ル基、 6 , 7 —ジメチルキノ リ ン一 3—ィル基、 7 — ト リフルォロメチルキノ リ ンー 3—ィル基、 6 , 7 —ジメ トキシキノ リ ン一 3—ィル基、 キノ リ ン一 4ーィ ル基、 6—クロ口キノ リ ン - 4ーィル基、 7 —ェチルキノ リ ン一 4一ィル基又は 5 —メ トキシキノ リ ン一 4ーィル基であり、 極めて好適には、 キノ リ ン - 2 —ィ ル基、 キノ リ ン - 3 -ィル基、 6—クロ口キノ リ ン - 3 -ィル基又はキノ リ ン一 4 ーィル基であり、 最も好適にはキノ リ ン - 3—ィル基である。
上記において R s の定義における 「S換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2 選択される置換基を有してもよく、 ベンゼン環に融合してもよい 5員乃至 6員環 の複素環メチル基」 とは、 当該置換基を 1乃至 2個有してもよい前記 「 5員乃至 6員環の複素環基」 がメチル基に結合した基であるか又は当該匱換基を 1 乃至 2 個有してもよく 、 ベンゼン環と融合した上記の 5員乃至 6員環の複素環基がメチ ル基に結合した基であり、 例えば、 当該置換基を 1乃至 2個有してもよい、 フ リ ルメチル基、 ピロ リルメチル基、 チェニルメチル基、 イ ミダゾリルメチル基、 ピ ラゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 イソチアゾリルメチル基、 ォキサゾリ ルメチル基、 イ ソキサゾリルメチル基， ピリジルメチル基、 ビラジニルメチル基 、 ピリ ミ ジニルメチル基、 ビリダジニルメチル基、 ピロ リニルメチル基、 ビロ リ ジニルメチル基、 イ ミダゾリニルメチル基、 イ ミダゾリ ジニルメチル基、 ビラゾ リニルメチル基、 ビラゾリ ジニルメチル基、 ビペリ ジルメチル基、 ビペラジニル メチル基、 モルホ リニルメチル基、 ベンゾフラニルメチル基， イ ン ド リルメチル 基、 ベンゾチェ二ルメチル基、 イ ンダゾリルメチル基、 ベンゾォキサゾリルメチ ル基、 ベンゾイ ソキサゾリ ルメチル基、 キノ リルメチル基、 キノ キサリニルメチ ル基、 キナゾリニルメチル基、 イ ン ド リニルメチル基又はクロマニル基であり得 、 好適には、 弗素. 塩素、 臭素、 C , - C . アル'キル、 ト リフルォロメチル、 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 . 3 . 3— ト リフル ォロブ口ピル、 メ トキシ， エ トキシ、 メ 卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル 、 フユニル及びピリ ジルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1 乃 至 2個の置換基を有してもよい、 チェニルメチル基、 イ ン ド リルメチル基、 イ ソ 才キサゾリルメチル基、 ベンゾイ ソォキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基 、 ベンゾチアゾリルメチル基又はキノ リルメチル基であり、 より好適には、 弗素 、 塩紫、 臭素、 C , 一 C 4 アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 , 2 . 2 — ト リフ ルォロェチル、 3 —フルォロブ口ビル、 3， 3 , 3 — ト リフルォロブ口ビル、 メ トキシ、 エトキシ、 メ 卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエニル、 3— ピリ ジル及び 4一ビリ ジルからなる S換基群から同一又は異なって選択される 1 乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リルメチル基であり、 更に好適には、 弗紫 、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ 卜キシ及びフヱニルか らなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個の S換基を有しても よいキノ リルメチル基であり、 よ り更に好適には、 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ トキシ及びフエニルからなる S換基群から同一 又は異なって選択される 1 乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リ ン一 2 —ィル メチル基、 キノ リ ン一 3—ィルメチル基又はキノ リ ン一 4一ィルメチル基であり 、 特に好適には、 キノ リ ン - 2 —ィルメチル基、 6—クロ口キノ リ ン - 2—ィル メチル基、 8—ト リ フルォロメチルキノ リ ン一 2—ィルメチル基、 キノ リ ン一 3 ーィルメチル基、 6 —フルォロキノ リ ン一 3—ィルメチル基、 6 -クロロキノ リ ンー 3 —ィルメチル基、 5 . 7—ジクロ口キノ リ ン一 3—ィルメチル基、 7—メ チルキノ リ ン一 3 —ィルメチル基、 6 . 7 —ジメチルキノ リ ン一 3—ィルメチル 基、 7 — 卜 リ フルォロメチルキノ リ ン一 3—ィルメチル基、 6 , 7 —ジメ トキシ キノ リ ン一 3—ィルメチル基、 キノ リ ン一 4—ィルメチル苺、 6—クロロキノ リ ンー 4ーィルメチル基、 7—ェチルキノ リ ンー 4一ィルメチル基又は 5—メ トキ シキノ リ ン一 4—ィルメチル基であり、 極めて好適には、 キノ リン一 2 —ィルメ チル基、 キノ リ ン一 3—ィルメチル基、 6—クロ口キノ リ ン一 3 -ィルメチル基 又はキノ リ ン一 4 -ィルメチル基であり、 最も好適には、 キノ リン一 3—ィルメ チル基である。
上記において R 6 及び R 7 の定義において 「 R 6 と とは共同して、 それら が結合している窒素原子と共に、 ベンゼン環に融合してもよい 5員乃至 6員環の 複素環基 （当該複素環基は、 R 6 及び R 7 が結合している窒素原子の他に、 更に 1個の酸素、 窒素若しく は硫黄原子を含んでいてもよい） 」 とは、 例えば 1 ービ ロ リジニル基、 1一ピロ リニル基、 1 -イ ミダゾリジニル基、 1 —イ ミダゾリニ ル基、 2—ビラゾリジニル基， 3—ビラゾリンー 2—ィル基、 ビベリジノ基、 1 ーピペラジニル基、 モルホリノ基、 3—べンゾチアゾリル基、 2—べンゾイソォ キサゾリル基、 1一イ ン ド リニル基、 2 -イ ソインドリニル基又は 1 , 2 , 3 . 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2 -ィル基であり得、 好適には 1 —ピロリジニ ル基、 ビベリジノ基、 モルホリノ基又は 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2 —ィル基である。
本発明の化合物 （ I ) 又は （ I I ) は、 常法に従って塩にすることができる。 例えば、 化合物 （ I ) 又は （ I I ) を溶剤中 （例えばエーテル類、 エステル類又 はアルコール類、 特にエーテル類） 、 相当する酸と室温で 5分乃至 3 0分間処理 し、 折出した锆晶を «取するか又は滅圧下で溶剤を留去することにより得ること ができる。 そのような塩とは、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩， 沃化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩 ； メタンスル ホン酸塩、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩又は P—卜ルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩 ： フマ—ル酸塩 、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩又はマレイ ン酸塩等カルボン酸塩 ： 又はグルタミ ン酸塩若しく はァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、 好適には鉱酸塩 （特に塩酸塩） である。 本発明の化合物 （ I ) 又は （ I I ) 或はそれらの tfiは. 分子内に不斉炭素を有 する場合があり、 各々が、 R配位. S配位である立体異性体が存在する場台があ るが、 その各々、 或はそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含され る。
本発明の化合物 （ I ) 又は （ I I ) 或はそれらの塩は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物とな る場合があり、 そのような水を含む化合物塩も本発明に包含される。
本発明の化合物 （ 【 ） において、 好適な化合物としては，
( 1 ) R ' 力；、 水素原子又は C , - C アルキル基である化合物，
( 2 ) R ' が、 水素原子又はメチル基である化合物
( 3 ) R が、 水素原子又は C , - C アルキル基である化合物、
( 4 ) R ' 力 水素原子又はメチル基である化合物、
( 5 ) R Λ 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C , - C アルキル 基、 ト リフルォロメチル基、 C , 一 アルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基又 はエトキシカルボニル基である化合物、
( 6 ) R 3 が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子， メチル基、 ェチル基又はメ トキ シ基である化合物、
( 7 ) R 4 力；、 弗素、 塩素、 臭素、 C , - C * アルキル， ト リフルォロメチル、 2， 2 , 2—ト リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 , 3 , 3—卜 リフ ルォロブ口ピル、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 フエニル及びピリジルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1 乃至 2個の置換基を有してもよい、 イソォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリ ル基、 チアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はキノ リル基である化合物、
( 8 ) R 4 が、 弗素、 塩素、 臭素、 C , - C* アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 , 3 , 3—卜 リフ ルォロブ口ピル、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 フヱニル、 3—ピリ ジル及び 4一ピリジルからなる置換基群から同一又は異 なって選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リル基である化合物、
( 9 ) R 4 力 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ 卜 キシ及びフヱニルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個 の置換基を有してもよいキノ リル基である化合物、
( 1 0 ) R 4 力 ί、 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ 卜キシ及びフヱニルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2 個の置換基を有してもよいキノ リ ン一 2—ィル基、 キノ リ ン一 3—ィル基又はキ ノ リン一 4ーィル基である化合物、 ( I I ) R 4 力 キノ リ ン一 2—ィル基、 6—クロ口キノ リ ン一 2—ィ ル基、 8 一 ト リ フ ルォロ メチルキノ リ ン一 2—ィ ル基， キノ リ ン一 3—ィ ル基， 6—フル ォロキノ リ ン一 3—ィル基、 6— クロ口キノ リ ン一 3—ィル基、 5 , 7—ジクロ 口キノ リ ン一 3 -ィル基、 7—メチルキノ リ ン — 3—ィル基. 6 , 7—ジメチル キノ リ ン一 3—ィ ル基、 7— ト リフルォロメチ キノ リ ン一 3—ィル基、 6 , 7 一ジメ トキシキノ リ ン一 3—ィル基、 キノ リ ン一 4ーィル基、 6—クロロキノ リ ン一 4一ィル基、 7—ェチルキノ リ ン一 4 -ィル基又は 5—メ 卜キシキノ リ ン一 4ーィル基である化合物、
( 1 2 ) R4 力 キノ リ ン一 2—ィル基、 キノ リ ン一 3 -ィル基、 6—クロロキ ノ リ ンー 3—ィル基又はキノ リ ンー 4—ィル基である化合物、
( 1 3 ) R 4 が、 キノ リ ン一 3—ィル基である化合物、
( 1 4 ) R 5 が、 水素原子、 C , - C アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 2 , 2 —ジフルォロェチル基、 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル基、 3 _フルォロ ブロビル基、 3， 3 , 3—ト リフルォロブ口ビル基、 クロロメチル基、 2， 2. 2— ト リ クロ口ェチル基、 ァリル基、 イ ソプロべニル基、 2—ブテニル基、 ブロ パルギル基、 2—プチニル基又は 3—ブチニル基である化合物、
( 1 5 ) R5 が、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イ ソブロビル基、 ブチル基 、 イ ソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基 > 2 , 2. 2— ト リ フルォロェチル基、 3 -フルォロブ口ピル基、 3 , 3. 3— ト リ フルォロブ口ビル基、 ァリル基又はプロパルギル基である化合物、
( 1 6 ) R5 が、 ェチル基、 プロビル基、 イ ソプロビル基、 イ ソブチル基、 t一 ブチル基又は 2 , 2. 2— ト リフルォロェチル基である化合物、
を挙げることができ、 又 （ 1 ) - ( 2 ) 、 （ 3 ) — （ 4 ) . ( 5 ) — （ 6 ) 、 ( 7 ) - ( 1 3 ) 及び （ 1 4 ) 一 ( 1 6 ) の群から 1乃至 5を選択し、 それらを任 意に組み合わせたものも好適であり、 例えば、 以下の組み合わせを挙げることが できる。
( 1 7 ) ( 1 ) 、 （ 3 ) 、 （ 6 ) 、 （ 8 ) 及び （ 1 5 ) .
( 1 8 ) ( 1 ) 、 （ 3 ) 、 （ 6 ) 、 （ 9 ) 及び （ 1 5 ) 、 ( 1 9 ) ( 2 ) 、 （ 4 ) 、 （ 6 ) , ( 1 0 ) 及び （ 1 6 ) ,
( 2 0 ) ( 2 ) 、 （ 4 ) 、 （ 6 ) , ( 1 1 ) 及び （ 1 6 ) ,
( 2 1 ) ( 2 ) 、 （ 4 ) 、 （ 6 ) . ( 1 2 ) 及び （ 1 6 ) 、
( 2 2 ) ( 6 ) 、 （ 1 3 ) 及び （ 1 5 ) 、
( 2 3 ) ( 2 ) 、 （ 4 ) 、 （ 6 ) 、 （ 1 3 ) 及び （ 1 6 ) 。
本発明の神轻成長因子産生促進剤又は分泌促進剤の有効成分である、 化合物 （ I I ) において、 好適な化合物としては、
( 1 ) R 1 が、 水素原子又は C , 一 C 4 アルキル基である化合物、
( 2 ) R ' が、 水素原子又はメチル基である化合物、
( 3 ) R 2 が、 水素原子又は C , - C . アルキル基である化合物、
( 4 ) R 2 力；、 水素原子又はメチル基である化合物、
( 5 ) R 3 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C , — C 4 アルキル 基、 ト リフルォロメチル基、 一 C4 アルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基又 はェトキシカルボニル基である化合物、
( 6 ) R 3 が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基又はメ トキ シ基である化合物、
( 7 ) R S が、 メチル基又はェチル基 ： シクロベンチル基、 シクロへキシル基又 はァグマンチル基 ； 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 メ 卜キシ及びエトキシ からなる群より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい 、 ベンジル基又は 2 —フエネチル基 ： ピロリル基、 ピリジル基又はビラジニル基
： 或は弗素、 塩素、 臭素、 C i - C Λ アルキル、 ト リフルォロメチル、 2. 2. 2—ト リフルォロェチル、 3—フルォロプロビル、 3 , 3， 3—ト リフルォロブ 口ビル、 メ 卜キシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエ ニル、 及びピリジルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2 個の置換基を有してもよい、 チェニルメチル基、 イ ン ドリルメチル基、 イソォキ サゾリルメチル基、 ベンゾイソォキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 ベ ンゾチアゾリルメチル基又はキノ リルメチル基である化合物、
( 8 ) R 6 力；、 ァダマンチル基， ベンジル基、 3—フルォロベンジル基， 4ーフ ルォ口べンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4一クロ口べンジル基， 4 —ブロモ ベンジル基， 3 —メチルベンジル基、 4 ーメ トキシベンジル基、 2 —フエネチル 基、 3—フルオロ ー 2—フ エネチル基、 4一フルオロー 2—フエネチル基、 3— ピ リ ジル基又は 4一ピリ ジル基 ： 或は、 弗素、 塩素、 臭素、 C , - C アルキル 、 ト リ フルォロメチル、 2 , 2 . 2 — ト リフルォロェチル、 3 —フルォロブロビ ル、 3 . 3 , 3 — ト リ フルォロブ口ビル、 メ 卜キシ、 エトキシ、 メ トキシカルボ ニル、 エ トキシカルボニル、 フエニル及びピリ ジルからなる置換基群から同一又 は異なって選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよい、 チェニルメチル基、 イ ン ド リルメチル基、 イ ソォキサゾリルメチル基、 ベンゾイ ソォキサゾリルメチ ル基、 チアゾリルメチル基、 ベンゾチアゾリルメチル基又はキノ リルメチル基で ある化合物、
( 9 ) R 6 が、 弗素、 塩素、 臭素、 C , - C アルキル、 ト リフルォロメチル、 2， 2 , 2—ト リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 , 3 . 3—ト リフ ルォロブ口ビル、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 フ ニル、 3—ピリ ジル及び 4一ピリ ジルからなる置換基群から同一又は異 なって選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リルメチル基である化 合物、
( 1 0 ) R 6 力；、 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ トキシ及びフ ニルからなる S換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2 個の置換基を有してもよいキノ リルメチル基である化合物、
( 1 1 ) R S 力 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ 卜キシ及びフヱニルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2 個の匱換基を有してもよいキノ リ ン - 2—ィルメチル基、 キノ リ ン一 3—ィルメ チル基又はキノ リ ン— 4一ィルメチル基である化合物、
( 1 2 ) R 6 が、 キノ リ ン一 2—ィルメチル基、 6—クロ口キノ リ ン一 2—ィル メチル基、 8—ト リフルォロメチルキノ リ ン- 2—ィルメチル基、 キノ リ ン一 3 ーィルメチル基、 6 —フルォロキノ リ ン一 3 —ィルメチル基、 6—クロロキノ リ ンー 3 —ィルメチル基、 5 , 7 —ジクロ口キノ リ ン一 3—ィルメチル基、 7 —メ チルキ ノ リ ン一 3— ィ ルメ チル S、 6. 7— ジ メ チルキ ノ リ ン一 3— ィ ルメ チル 基， 7— ト リ フルォロメチルキノ リ ン一 3—ィルメチル基、 6 , 7— ジメ トキシ キノ リ ン一 3—ィルメチル基、 キノ リ ン一 4ーィルメチル基、 6— クロロキノ リ ン一 4 -ィ ルメチル基、 7—ェチルキノ リ ン一 4—ィルメチル基又は 5 -メ トキ シキノ リ ン一 4 -ィルメチル基である化合物、
( 1 3 ) R 6 力；、 キノ リ ン一 2—ィルメチル基、 キノ リ ン一 3—ィルメチル基、 6—クロ口キノ リ ン — 3—ィルメチル基又はキノ リ ン一 4一ィルメチル基である 化合物、
( 1 4 ) R 6 せ、 キノ リ ン一 3—ィルメチル基である化合物、
( 1 5 ) R 7 力；、 水素原子、 C , - C アルキル基、 ト リ フルォロメチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2. 2 - ト リ フルォロェチル基、 3—フル才ロ ブロビル基、 3. 3 , 3—ト リフルォロブ口ビル基、 クロロメチル基、 2. 2， 2— ト リ クロ口ェチル基、 ァリル基、 イ ソブロベニル基、 2—ブテニル基、 プロ パルギル基、 2—プチ二ル基、 3—プチニル基又はべンジル基である化合物、
( 1 6 ) R 7 が、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イ ソブロビル基、 ブチル基 、 イ ソブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、 2. 2—ジフルォロェチル基、 2. 2. 2 - ト リ フルォロェチル基、 3—フルォロブ口ビル基、 3， 3 , 3—卜 リ フルォロブ口 ビル基、 ァ リル基、 プロバルギル基又はべンジル基である化合物
( 1 7 ) R 7 が、 ェチル基、 プロビル基、 イ ソプロビル基、 イ ソブチル基、 t一 ブチル基又は 2 , 2. 2 — ト リフルォロェチル基である化合物、
( 1 8 ) R 6 と R 7 とが共同して、 それらが結合している窒素原子と共に 1 ービ ロ リ ジニル基、 ビペリ ジノ基、 モルホリ ノ基又は 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロ イ ソキノ リ ン一 2 —ィル基である化合物、
を挙げることができ、 又 （ 1 ) 一 （ 2 ) 、 （ 3 ) — （ 4 ) 、 （ 5 ) — （ 6 ) 、 ( 7 ) 一 （ 1 4 ) 、 ( 1 5 ) 一 （ 1 7 ) 及び （ 1 8 ) の群から 1乃至 5を選択し、 それらを任意に組み合わせたものも好適であり [ただし、 （ 7 ) — （ 1 4 ) 又は ( 1 5 ) - ( 1 7 ) の群と （ 1 8 ) を同時に選択することはない。 ] 、 例えば、 以下の組み合わせを举げることができる。
( 1 9 ) ( 1 に ( 3 ) 、 ( 5 ) 、 ( 7 ) 及び （ 1 5 ) 、
( 2 0 ) ( 5 ) 、 ( 9 ) 及び （ 1 6 )
( 2 1 ) ( 1 に ( 3 ) . ( 5 ) 1 0 ) 及び ( 1 6 )
( 2 2 ) ( 2 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 1 1 ) 及び ( 1 7 )
( 2 3 ) ( 2 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 1 2 ) 及び ( 1 7 )
( 2 4 ) ( 2 ) 、 ( 4 ) . ( 6 ) 1 3 ) 及び ( 1 7 )
( 2 5 ) ( 2 ) 、 ( 4 ) 、 ( 6 ) 1 4 ) 及び ( 1 7 )
( 2 6 ) ( 2 ) 、 ( 4 ) . ( 6 ) 及び ( 1 8 ) 。
本発明の代表化合物としては， 例えば， 以下の表に記載する化合物を荜げる とができる力；、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
表中の略号は以下の通りである。
Ada (1-) ： ァダマンタン一 1 ーィル
All ： ァリル '
B. Isox (3 -） ： ベンゾィ ソォキサゾールー 3—ィル Bn ： ベンジル
Bu ： ブチル
Bui ： ィ ソブチル
Bu" ： セカンダリーブチル
Bu1 ： ターシャ リーブチル
Et ： ェチル
Ind(3-) ： イ ン ドールー 3—ィル
i-Quino (2-) ： 1 . 2 , 3. 4ーテ 卜ラヒ ドロイ ソキノ リ ン
2—ィル
Isox (3-) ： ィ ソォキサゾールー 3—ィル
Isox (4-) ： ィ ソォキサゾ一ルー 4ーィル
Isox (5-) ： ィ ソォキサゾールー 5—ィル
Me ： メチル
Mor (4-) ： モルホリ ノ （モルホリ ン一 4一ィル）
Ph ： フエニル
Phene ： 2—フ ネチル
Pip(l-) ： ピベリジノ （ビベリ ジン一 1一ィル）
Pr ： プロピル
Pr 1 ： イ ソブロビル
Pyr (1-) ： ビリ ジン一 1 ーィル
Pyr (3-) ： ビリ ジン一 3—ィル
Pyr (4-) ： ビリ ジン一 4ーィル Pyrd (1-) ピロ リ ジン一 1 ーィル
Prg ブロパルギル
Quin (2-) キノ リ ン一 2 —ィル
Uuin (3-) キノ リ ン一 3 —ィル
Quin (4-) キノ リ ン一 4一'ィル
Then (2-) 2一チェニルメチル
Thia (2-) チアゾールー 2 —ィル
Thia(4-) チアゾール一 4ーィル
Thia(5-) チアゾールー 5 —ィル
Vin ビニル
Figure imgf000024_0001
(I)
【表 1】 化合物 R R R R 4 R 番号 ―
1-1 H H H Iso (4-) Et 1-2 H H H Isox(4-) Pr 1-3 H H H Isox(4-) Pr' 1-4 H H H Isox (4-) Bu' 1-5 H H H Isox(4-) CF3CH: 1-6 H H H 4-F-lsox(4- Et 3
3
t
Figure imgf000025_0001
'
SO
3：
Figure imgf000026_0001
ui in n /i xn n w Cl C m
o o o o o < 3 O o c D O
x x x > < X X > < X
cji n cji ji cji c " tn Oi c CJ1
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Figure imgf000027_0001
tn Oi n pr， t 1 1
en
Figure imgf000028_0001
-119 II 1! 5- e B. Thia(2-) Et -120 II H 5-MeO B. Thia(2-) Et -121 H H H 6-F-B. Thia(2-) Et -122 H H H 5.6-diF-B. Thia(2-] Et -123 H H H 5- Cl'^B. Thia (2-) Et -124 H H H 6- Me-B. Thia (2-) Et ■125 H H H 5-MeO-B. Thia(2-) Et ■126 H H H Quin (2- Et ■127 H H H Quin (2- Pr ■128 H H H Quin (2- Pr' •129 H H H Quin (2- Bu •130 H H H Quin (2- Bu' ■131 H Me H Quin (2- Bu1
132 H H 5-F Quin (2- Et •133 H H 5-F Quin (2- CF3CH2
134 H H 5-F Quin (2- CF3 (CH, ,135 H H 5-F Quin (2- F (CH2) 3
136 H H 5-C1 Quin (2- Et ■137 Me H 5-C1 Quin (2- Et ■138 H Me 5-C1 Quin (2- Et •139 H H 5-Me Quin (2- Et •140 H H 5-Me Quin (2- Pr .141 H H 5-Me Quin (2- Prj •142 H H 5-Et Quin (2- Me •143 H H 5- Et Quin (2- Et
144 H H 6- CF3 Quin (2- Et ■145 H Me 6-CF3 Quin (2- Et
146 H H 6-CF3 Quin (2- 3ΐ
EC
3： 3： 3：
t o c c
Figure imgf000030_0001
o ID f^3 ί° ^ ^
O O c: »
c= c .
m m ro s: 3： 3： MOe
-175 H H H Quin Pr' -176 Me H H Quin Pr1 -177 Me Me H Qui n Pr' -178 H H 5-F Quin Pr' -179 H H 5-C1 Quin Pr1 -180 H H 5-Br Quin Pr' -181 H H 5- e Quin ？ V
-182 H H 5-Et Quin Pr' ■183 H H 5-CF3 Quin Pr1 ■184 H H 5-MeO Quin Pr' ■185 H H 5- EtO Quin Pr' •186 H H 6- MeOCO Quin Pr' ■187 H Me H Quin Pr' ■188 H Me 4- F Quin Pr' ■189 H H H Quin CF3CH2
Figure imgf000031_0001
■191 H Me H Quin CF3CH2
Figure imgf000031_0002
193 H H 5- F Quin CF2HCH2 194 H H 5-C1 Quin CF2HCH2 195 H H 5-Me Quin CF1HCH2 •196 H H 5-MeO Quin CF2HCH2 •197 H H H Quin CF3 (CH2) 2 198 H H 5-F Quin CFj (CH2) 2 199 H H 5-C1 Quin CF3 (CH2) 2 •200 H H H Quin F(CH2) 3 •201 H H 4- F Quin F(CHa) 3 •202 H H 5- C1 Quin F(CH2) 3 -203 II II 6-Br U in(3-) F (C1IJ ,-204 [I H 5-Me Quin (：!-)
-205 H H 5-Et Quin (3-) F(CH,)-206 H H H Quin (3-) Bu-207 H H 5-F Quin (3-) Bu'-208 H H 5- eO Quin (3-) Bu'-209 H H H Quin (3-) Bu1-210 H H 5-F Quin (3-) Buc-211 H H 5-Me Quin (3-) Bu-212 H H H Quin (3-) All-213 H H 5-F Quin (3-) All-214 H H 5-C1 Quin (3-) All-215 H H 5-Me Quin (3-) All-216 H H 5- Et Quin (3-) All-217 H H 6- MeO Quin (3-) All-218 Me Me 6-MeOCO Quin(3-) All-219 H H H Quin (3-) Prg-220 Me H H Quin (3-) Prg-221 H Me H Quin (3-) Prg-222 Me Me H Quin (3-) Prg-223 H H 5-Me Quin (3-) Prg-224 H H 5- CF3 Quin (3-) Prg -225 H H 6- CF3 Quin (3-) Prg -226 H Me H Quin (3-) Et -227 Me H H Quin (3-) Et -228 Me Me 5-F Quin(3-) Et -229 H Me 5-C1 Quin (3-) Et -230 H Me 5-Me Quin (3-) Et 3
3：
3C PC
3：
C
Figure imgf000033_0001
1 1 1 1
-o rn s
060/S
Figure imgf000034_0001
0) Φ
K as
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
I
【表 2】 I
化合物 R 1 R 2 R 3 R 6 R 7 番号つ
2-1 H H Me H
2-2 H H H Et H
2-3 Me H H Et H
2-4 H H H Pr H
2-5 H H H Ada(l-) H
2-6 Me H H Ada-(l-) H
2-7 H H H Ada (1-) Me
2-8 H H H Ada(l-) Et
2-8 H H H Ada(l-) Et
2-9 Me H H Ada (1-) Et
2-10 H Me H Ada(l-) Et
2-11 H H 5-F Ada (1-) Et
2-12 H H 5-C1 Ada(l-) Et
2-13 H H 5-Br Ada(l-) Et
2-14 H H 5 - Me Ada(l-) Et
2-15 H H 5-MeO Ada(l-) Et ¾3 H H 3W
¾3 H H H l -Z
Figure imgf000037_0001
Jd H Q -Z
Jd ua H 3W H
ug H H Z-Z ュ d ug H H H LZ-Z
ug 03W-5 H H n-z
¾3 ug H H
¾3 ug H H
¾H ug 13-5 H »W
ug T3-S H H Zl-l
¾3 us J-S H H \z-z 3 "a H οε-2 ¾3 ug H »W H sz-z ^3 ug H H %Z'Z ¾3 H H H LZ-Z ug I3-S H »W <3Z-Z 09W- H H
H H
Figure imgf000037_0002
aW ug ID-S H H ll-l ug J-9 H H
3W H H QZ-Z »K ug H H H 6I-Z H ug H H
H H !i Ll-Z H "0 II II II 91-Z
9
"0/S6dT/XDd I610Z/96 ΟΛλ ¾3 ug - - ε d-s H H \L-Z
¾a ug-oaw-ε H H QL-Z
ug-osw-s H H H 69-Z
H ug-oaw-e H H 89-Z
H H H H LS-Z Jd H H H 99-Z ¾3 H H H 59-2 ¾3 ug-ュ g-ε H H -Z
Figure imgf000038_0001
H H H Ϊ9-Ζ nv ug-iD-i' H H H 09-Z ug-io-i' H H aw
¾3 ug-io-t' H H H
H H H H LS-Z
"9-13-2 H H H
,ng H H H
¾3 ug-ΐο-ε H H H
H "8-ΐ3-ε H H H es-z ¾3 H H Z5-Z ¾3 H H H I9-Z ¾H 0»W-5 H H 09-Z
Figure imgf000038_0002
¾3 ug ε T3-9 H H ¾3 d-S H H L -l
■ ne ug-d-ε H H H 9t»-Z , Jd ug-d-c II H II
Jd ug-d- II H I! £
Z.Z0/S6dT/XDd I610Z/96 ΟΛλ H H H H 66-Z H (-£) H H 9W 86-Z ¾3 J d H »W H £6-2 ¾H (-£) J^d H H 96-2 ^3 (-ε) H H H S6-2 H H H H i-Z "8 :HO- (-ε) PUI H H H
H H H 26-2
,ng auaqd H H H Ϊ6-2
H H H 06-Z H H H 68-2 ュ d suaqd H H H
auaqd 09W- H H L2-Z
H H
auaqd H H H SS-Z
H H SW
auaqd H H H Z2-Z
H H H H 1%-Z ¾3 H H \2-Z ¾3 H H 08-Z
H H 6i-2
Figure imgf000039_0001
¾H d-5 H H LL-Z ¾3 H H 9.-Z 13 H 3W H
33 ug-f w- H H H
H 11 H H
Figure imgf000039_0002
L ε
Z.Z0/S6dT/XDd I6I0Z/96 ΟΛλ -100 Me H 11 Pyr (4-) 11 -101 H H H Pyr (4-) Et -102 Me H H Pyr(4-) Et
H H H Pyr (4-) CF. (CHa) -104 H H H Pyr (4-) All -105 H H H Pyr (4-) Prg -106 H H H Then(2-) H -107 Me H H Then (2-) H -108 H H H Then (2-) Et
2-109 Me H H Then(2-) Et
2-110 H Me H Then(2-) Et
2-111 H H H Then(2-) All
2-112 H H H Then(2-) Prg
【表 3】 化合物番号 R 1 R 2 R 3 - N - R f
1
R 7
3-1 H H H Pip(l-)
3-2 Me H H Pip(l-)
3-3 H Me H Pip(l-)
3-4 H Me 5-F Pip(l-)
3-5 H H 5-Cl Pip(l-)
3-6 H H 5-Me Pip(l-)
3-7 H H 5-Et Pip(l-)
3-8 H H 6-CF3 Pip(l-)
3-9 H H o-MeO Pip(l-) 3： 3： EC
3：
CO
C
3：
Figure imgf000041_0001
3-38 5-CF3 i -Quino (2 -)
3-39 5- MeO i-Quino (2-)
3-40 6- MeO i-Quino (2 -)
3-41 5-Me0C0 i-Quino (2-)
本発明の一般式 （ I ) を有するイ ンドール誘 体において好適な化合物として は、 1 一 8、 1 一 9、 1 一 1 0、 1 - 1 1 > 1 — 1 2、 1一 1 6、 1一 1 7、 1 一 1 8、 1 一 1 9、 1 — 2 0、 1 一 2 1、 1 一 2 2、 1一 2 3、 1 一 24、 1一
3 2、 1 一 3 3、 1一 34、 1一 3 5、 1 — 4 1、 1一 43、 1一 44、 1一 4 5、 1 一 4 6、 1 一 4 9、 1 一 5 0、 1一 5 1、 1 - 5 2 , 1 — 5 3、 1 - 6 3 、 1 一 6 5、 1 一 6 6、 1 - 6 7. 1一 68、 1一 69、 1一 7 0、 1一 73、 1 一 84、 1 一 8 5、 1 一 86、 1一 87、 1 - 88 - 89. 一 90、 1 一 9 2、 1 一 94、 1一 95、 1一 96、 - 1 0 2 , - 1 07 , 一 1 1 3
- 1 1 4. - 1 1 5. - 1 1 6 , - 1 2 6 , - 1 2 7 , - 1 2 8 - 1 2 9 - 1 30 - 1 32. - 1 3 3, - 1 36 , - 1 39 - 1 4 0 - 1 4 1 - 1 44. - 1 46 , - 1 4 7. - 1 5 0 - 1 5 2 - 1 5 3 - 1 5 5. - 1 6 5 - 1 66. - 1 67 - 1 68 - 1 7 0 - 1 7 1. - 1 7 3 - 1 7 5. - 1 7 6 - 1 7 8 - 1 7 9 - 1 80 - 1 8 1 - 1 8 3. - 1 84 - 1 89 - 1 92 - 1 93 - 1 94 - 1 9 5 一 1 96 - 1 9 7 - 1 9 8 - 1 9 9 - 2 00 - 2 0 1 - 2 02 - 2 0 3 - 2 04 - 2 06 - 2 07 - 2 08 - 2 09 - 2 1 0 - 2 1 1 - 2 1 2 - 2 1 3 - 2 1 4 - 2 1 9 - 2 2 3 - 2 2 4 - 2 2 6 - 2 3 2 - 2 3 5 - 2 3 6 - 2 3 7 - 2 3 8 - 2 39 - 240 - 24 2 - 24 3 - 2 44 - 2 4 5 - 246 - 2 47 - 249 - 2 50 - 2 5 1 - 2 5 3 - 2 54 - 2 5 5 - 2 5 7 - 2 58 - 2 5 9 - 2 6 0 - 2 6 1 - 2 62 - 2 6 3 - 2 64 - 2 8 3 - 2 8 6 - 2 87 - 2 88 - 2 89 - 2 90 1 - 2 9 1 1 2 9 2 1 - 2 9 3. 1 - 2 9 4 1 2 9 5 1 - 3 0 1
. 1 - 3 0 2 1 3 0 3 1 - 3 0 4. 1 3 0 5 1 3 0 6 1 - 3 0 7 1 — 3 0 8 , 1 3 0 9又は 1 3 1 0を挙げることができる。
更に好適な化合物としては > 1 - 1 2 6 1 1 2 7 - 1 2 8. 1 1 3
- . ι
0 1 1 3 2 1 3 6 1 - 1 3 9 1 ■1 4 0 - 1 4 1 , 1 1 4
7 1 - 1 5 2 ― 1 5 3 1 - 1 6 5 1 1 6 6 — 1 6 7 1 1 6
8 1 1 7 0 1 7 1 1 - 1 7 3 1 1 7 5 1 7 6 1 1 7
8 1 - 1 7 9 ― 1 8 0 1 1 8 1 1 1 8 3 — 1 8 4 , 1 1 8
9 1 - 1 9 2 1 9 3 1 1 9 4 1 1 9 5 - 1 9 6 , 1 1 9
7 1 - 1 9 8 ― 1 9 9 1 - 2 0 0 1 2 0 1 - 2 0 2 , 1 - 2 0
3 , 1 — 2 0 4 - 2 0 6 1 - 2 0 7 1 2 0 w 8 - 2 0 9 » 1 - 2 1
0 1 - 2 1 1 - 2 1 2 1 2 1 9 1 2 2 6 1 - 2 3
5 1 2 3 6 - 2 3 7 1 2 3 8 1 2 3 9 9 4 0 1 2 4
2 1 - 2 4 3 - 2 4 4 1 - 2 4 5 , 1 2 4 6 — 4 7 1 2 4
9 1 2 5 0 2 5 1 1 2 5 3 1 2 5 4 \J 1 2 5
7 1 2 5 8 - 2 5 9 1 - 2 6 0 1 2 6 1 ーク R u 9 1 2 6
3 1 2 6 4 一 2 8 3 1 - 2 8 6 1 2 8 7 _ Q Q
Δ Q Ό ^ 1 2 9
0 1 2 9 1 2 9 2 1 - 2 9 3 1 2 9 4 - 2 9 5. 1 3 0
3 1 3 0 4又は 1 — 3 0 5を挙げることができる。
特に好適な化合物としては、
化合物番号 1 1 2 6 N ェチル - N （キノ リ ン 2 ィル） メチルー ( イ ン ドール - 3 -ィル） メチルァミ ン
化合物番号 1 1 6 5 N ェチル - N （キノ リ ン 3 -ィル） メチルー ( ィ ン ドール - 3 -ィル） メチルァミ ン
化合物番号 1 1 6 6 N一ェチル - N （キノ リ ン 3 ィル） メチルー (
5 —フルォロイ ン ド ル 3 -ィル） メチルァ ン、
化合物番号 1 1 6 7 N -ェチル N （キノ リ ン 3 ィル） メチルー (
5 —クロルイ ン ド一ルー 3 —ィル） メチルァミ ン 化合物番号 1一 i 6 8 ： N—ェチル - N— (キノ リ ン一 3 -ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 — 1 7 1 ： N—ェチル - N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メ トキシイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 7 3 : N—ブロビル- N— （'キノ リ ン - 3—ィル） メチル— (イ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 7 5 : N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 - 1 7 6 ： N—イ ソブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （ 1一メチルイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 78 : N—イ ソプロピル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （ 5—フルォロイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 — 1 8 1 ： N—イ ソプロビル一 N— (キノ リ ン— 3—ィル） メチ ルー （ 5—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミン、
化合物番号 1一 1 84 : N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン— 3—ィル） メチ ルー （ 5—メ 卜キシイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 8 9 : N— （ 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル） 一 N— （キ ノ リ ンー 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミン、
化合物番号 1一 1 9 2 : N— ( 2 , 2 -ジフルォロェチル） 一 N— (キノ リ ン 一 3—ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン
化合物番号 1 - 1 97 : N— （ 3 , 3. 3—ト リ フルォロブ口ビル） 一 N— ( キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 2 0 0 : N— （ 3—フルォロブ口ピル） 一 N— （キノ リ ン一 3 一ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 2 0 6 : N—イ ソプチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチル 一 （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 — 2 09 ： N—夕一シャ リーブチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル ) メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、 化合物番号 1 一 2 2 6 : N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 2—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン，
化合物番号 1一 2 4 0 ： N—イ ソプロビル一 N— （ 6—クロ口キノ リ ンー 3一 ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 _ 2 8 3 ： N—ェチルー N - (キ'ク リ ン一 4一ィル） メ ルー （ イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミンを挙げることができる。
本発明の神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤の有効成分である、 一般式 （ I I ) を有するィ ン ドール類において好適な化合物としては、 1一 8、 1一 9、 1 一 1 0、 1 - 1 1 , 1 一 1 2、 1一 1 6、 1 一 1 7、 1 — 1 8、 1 - 1 9、 1 一 2 0 , 1 - 2 1、 1一 2 2、 1一 2 3、 1一 24、 1一 32、 1一 3 3、 1 - 3 4、 1 一 3 5、 1 一 4 1、 1一 43、 1一 44、 1 一 45、 1 - 4 6、 1 - 4 9、 1 - 5 0 , 1一 5 1、 1 一 5 2、 1一 5 3、 1一 6 3、 1 一 6 5、 1 - 6 6 、 1 - 67. 1 一 68、 1 一 69、 1一 70、 1 一 7 3、 1一 84、 1一 85、 1 一 86、 1 - 87 , 1 — 88、 1一 89、 1一 9 0、 1一 9 2、 1 - 94、
- 9 5 1 - 9 6 - 1 02 - 1 07 - 1 1 3 1 - 1 1 4
1 5、 - 1 1 6 - 1 2 6 - 1 2 7 - 1 2 8 1 - 1 2 9
3 0、 - 1 3 2 - 1 3 3 - 1 36 - 1 3 9 1 - 1 40
4 1、 - 1 44 - 1 46 - 1 47 - 1 5 0 1 - 1 5 2
5 3、 - 1 5 5 - 1 6 5 - 1 66 - 1 6 7 1 - 1 68
7 0、 - 1 7 1 - 1 7 3 - 1 75 - 1 7 6 1 - 1 78
7 9、 - 1 8 0 - 1 8 1 - 1 83 - 1 84 1 - 1 89
9 2、 - 1 9 3 - 1 94 - 1 95 - 1 9 6 1 - 1 97
9 8、 - 1 9 9 - 2 0 0 - 20 1 - 2 0 2 1 - 2 03 一 2
04、 - 2 0 6 - 2 0 7 - 2 08 - 2 0 9 1 - 2 1 0 - 2 1 1、 - 2 1 2 - 2 1 3 - 2 1 4 - 2 1 9 1 - 2 2 3 - 2
2 4、 - 2 2 6 - 2 3 2 - 2 35 - 2 3 6 1 - 2 37 一 2
3 8、 - 2 3 9 - 2 4 0 - 242 - 24 3 1 - 244 一 2
4 5、 - 24 6 - 2 4 7 - 249 - 2 50 1 - 2 5 1 - 2 53、 1 一 254、 1 一 255、 - 257 ― 258 259、 1 - 2
1 、 1 ' 1 ―
60、 1 - 2 6 1. 1 - 2 62 、 - 263 一 264 283 、 1 - 2
1 ' 1 ' 1 "
86. 1 一 2 87、 1 一 2 88 、 - 289 一 290 29 1 、 1 - 2
1 、 1 ' 1一
92、 1 - 2 93、 1 - 2 94 、 - 295 30 1 302 、 1 - 3
1 、 1
03、 1 一 3 04、 1一 3 05 、 - 306 307 308 、 1 - 3
1 、 1 > ト
09、 1一 3 1 0、 2 - 4 2、 2一 44、 2 - 4 5 、 2一 46、 2 -4 7. 2 -
48、 2 - 4 9、 2 - 50 、 2 — 8 5、 2 - 86 2 - 8 7、 2 - 88 . 2 - 8
9、 2 - 90 、 2一 9 1、 2一 9 2 、 3 - 2 、 3 3、 3 - 5、 3 - 6 、 3 - 7
、 3一 9、 3 - 30 、 3一 3 1 、 3 - 32 , 3 - 33, 3 - 34 、 3一 36又は
3— 39を挙げることができる
更に好適な化合物としては、 ― 1 26、 1 27、 1 - 1 28、 1 - 1 3
1 1 一
0、 1一 1 3 2、 1 - 1 3 6、 ― 1 39、 1 40、 1一 1 4 1、 1 - 1 4
1 1 一
7、 1一 1 5 2、 1一 1 5 3、 ― 1 65、
1 1 - 1 66、 1一 1 67、 1 - 1 6
8、 1 - 1 7 0、 1一 1 7 1、 ― 1 73、 1 75、 1一 1 76、 1 - 1 7
1 い
8、 1一 1 7 9、 1 一 1 8 0、 ― 1 81、 1 83 , 1一 1 84、 1 - 1 8
1 1 一
9、 1 一 1 9 2、 1一 1 9 3、 ― 1 94、 1 95、 1一 1 96、 1 - 1 9
1 1 一
7、 1 - 1 98. 1一 1 9 9、 ― 200、 2 0 1、 1一 2 02、 1 - 20
1 1 一
3、 1 - 20 4、 1 - 20 6、 ― 207、 8、 1 - 2 09、 1 - 2 1
1 1 - 2 0
0、 1 一 2 1 1、 1 一 2 1 2、 2 1 9、
1 ― 2 26、 1 - 2 32. 1 - 23
1 一
5、 1 一 23 6、 1 - 23 7、 、 1 - 24
1 ― 238、 1 - 2 39、 1一 2 40
2、 1 - 24 3、 1一 24 4、 1 ― 245、 1一 246、 1 - 2 47、 1 - 24
9、 1 - 25 0、 1 - 25 1、 253、 2 54、 1 - 2 55、 1 - 25
7、 1 - 258. 1 - 25 9、 260、 2 6 1、 1 - 2 62 > 1 - 26
3、 1 - 264, 1 - 283. 286. 2 87、 1一 2 89、 1 - 29
0、 1一 29 1、 1 - 29 2、 293. 2 94、 1 - 2 95、 1 - 30
3、 1 - 30 4、 1 - 30 5、 2 42、 2 - 8 5 、 3 - 2、 3一 3、 3— 5又 は 3— 32を挙げることができる。
より更に好適な化合物としては、 1— 1 26、 1 - 1 65 - 1 66. 1 - 1 6 7. 1 - 1 6 8. 1 - 1 7 1 . 1 - 1 7 3. 1 - 1 7 5 > 1 - 1 7 6. 1 -
1 7 8、 1 - 1 8 1 . 1 - 1 84. 1一 1 89、 1 - 1 92. 1 - 1 97. 1 - 2 0 0、 1一 2 0 6、 1一 2 0 9、 1一 2 2 6 , 1 — 2 4 0、 1 — 2 83、 2 -
4 2、 2— 85、 3 - 2、 3— 3、 3 - 5又は 3— 3 2を挙げることができる。 特に好適な化合物と しては、
化合物番号 1 - 1 2 6 : N—ェチル - N— （キノ リ ン - 2—ィル） メチルー （ イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 6 5 : N—ェチル - N— (キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 6 6 ： N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—フルォロイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミン、
化合物番号 1一 1 6 7 : N -ェチル - N— （キノ リ ン - 3—ィル） メチル- ( 5—クロルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 68 : N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 - 1 7 1 ： N -ェチル— N一 (キノ リ ン一 3 -ィル） メチルー （ 5—メ トキシイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 7 3 : N—ブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー (イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミン、
化合物番号 1一 1 7 5 : N -イ ソプロビル- N— （キノ リ ン - 3—ィル） メチ ルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 7 6 ： N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン - 3—ィル） メチ ルー （ 1一メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 - 1 78 : N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン - 3—ィル） メチ ルー （ 5—フルォロイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 — 1 8 1 ： N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （ 5—メチルイ ン ドール— 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 84 : N—イ ソブロビル一 N - (キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （ 5—メ トキシイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 1 8 9 : N— （ 2. 2. 2— ト リフルォロェチル） — N— （キ ノ リ ンー 3—ィ ル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 - 1 9 2 : N— （ 2. 2 -ジフルォロェチル） 一 N— (キノ リ ン 一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン
化合物番号 1一 1 9 7 : N— （ 3 , 3. 3—ト リ フルォロブ口ビル） - N— ( キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 2 0 0 : N— （ 3—フルォロブ口ビル） (キノ リ ン一 3 一ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 2 06 ： N—ィソブチル- N— （キノ リ ン - 3—ィル） メチル 一 （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1一 2 0 9 : N—ターシャ リ一プチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル ) メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 — 2 2 6 ： N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 2—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 - 24 0 ： N -イソブロビル一 N— （ 6 -クロ口キノ リ ン一 3— ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
化合物番号 1 — 2 8 3 : N -ェチルー N— （キノ リ ン一 4一ィル） メチルー （ ィ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミンを挙げることができる。
本発明の化合物の製造方法を以下に示す
〔A法〕
Figure imgf000049_0001
〔B法〕
Figure imgf000049_0002
第 B 2工程
Figure imgf000049_0003
(Ha) (vi ID 191
48
〔C法〕
Figure imgf000050_0001
R7b— X ) 第 C 2工程
Figure imgf000050_0002
(Ila
〔D法〕
Figure imgf000050_0003
ぐ X
Figure imgf000051_0001
x
2：
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
s I
〔 G法 〕
Figure imgf000052_0001
(XVII) (XIX)
R^b- ( :X) 第 G 2工程
Figure imgf000052_0002
(XVIa)
〔 Η.ί去 〕
Figure imgf000052_0003
(xvェェ） (Xlla)
R6a— X \ 第 H 2工程
Figure imgf000052_0004
(lie) 51
〔 J法
Figure imgf000053_0001
(XXI) (VIII)
R7b— (IX) 第 J 2工程
Figure imgf000053_0002
(Ila)
〔 Kg
Figure imgf000053_0003
(XXI) (XII)
R6a— ] 第 K 2工程
Figure imgf000053_0004
(lib) 6/20191
52
〔 L法 ]
Figure imgf000054_0001
(XII) (XVI)
上記式中、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R4 、 R6 及び R 7 は、 前述したものと同意義 を示し、 R 6,は， 前述の R S から、 Rs が R7 と共同してそれらが結合している 窒素原子と共にベンゼン環に融合してもよい 5員乃至 6員環の複素環基を形成す るものを除いたものと同意義を示し、 R7,は水素原子、 C【 一 Cs アルキル基、 ハロゲノ C , - C 5 アルキル基、 C 2 - C アルケニル基、 C 2 - C アルキニ ル基又は前述した置換基詳 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択される置換基を 有してもよい C 6 — C ァリール基を示し、 R 7 bは前述の R7 から、 水素原子で あるもの及び R 7 が R s と共同してそれらが結合している窒素原子と共にべンゼ ン瑱に融合してもよい 5員乃至 6貝環の複素環基を形成するものを除いたものと 同意義を示し、 R 7。は前述の R 7 から、 R 7 が と共同してそれらが結合して いる窒素原子と共にベンゼン環に融合してもよい 5員乃至 6員環の複素環基を形 成するものを除いたものと同意義を示し、 Xは脱離基を示す。 尚、 上記一般式 （ 1 1 ) 、 ( I I a ) , ( l i b ) . ( l i e ) , ( X V I ) 又は （ X V I a ) を 有する化合物の製造方法の中に、 一般式 （ I ) を有する化合物の製造方法は含ま れる。
R 7,は、 例えば、 水素原子 ； メチル、 ェチル、 プロビル > イ ソプロビル、 プチ ル、 イ ソブチル. s—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 イ ソベンチル、 2—メチ ルブチル、 ネオペンチル又は 1 ーェチルブロビル基 ； フルォロメチル、 ジフルォ ロメチル， 卜 リ フルォロ メチル， 2 —フルォロェチル、 2 , 2 —ジフルォ口ェチ ル、 2 . 2 . 2—ト リ フルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 , 3 . 3—卜 リ フルォロプロビル、 4一フルォロブチル、 ジクロロメチル、 ト リ クロロメチル 、 2 — クロロェチル' 2 . 2 . 2 — 卜 リ クロロェチル、 ジブロモメチル、 2 —ブ ロモェチル、 2 . 2 —ジブロモェチル、 2 —ブロモブチル、 2 —ョー ドー t ーブ チル又は 5 —フルォロベンチル基 ： ビニル、 1一ブロぺニル、 ァ リル、 1 ーメチ ルー 1一プロべニル、 1 ーメチルー 2 —プロべニル， 2 —メチルー 1一プロべ二 ル、 イ ソプロべニル、 ァレニル、 1 ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテュル、 2一ペンテニル又はィ ソブレニル基 ： ェチニル、 1 ーブロビニル、 ブロパギル， 1 ーメチルー 2 —ブロビニル、 2 —メチルー 2 —プロピニル、 2 —ェチルー 2 — プロ ピニル、 2 —ブチニル、 1 ーメチルー 2 —ブチニル、 2 —メチルー 2 —ブチ ニル、 3 —プチニル又は 2 -ベンチニル基 ： 或はフヱニル、 4一フルオロフェニ ル、 4一クロ口フエニル、 2 , 4—ジクロ口フエニル、 4一メチルフエニル、 2 ， 4 , 6—ト リ メチルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 イ ンデンー 1一ィル、 6—メチルイ ンデンー 1一ィル、 α—ナフチル、 β—ナフチル、 5 , 7—ジクロ 口— α—ナフチル、 フエナンスレン一 9一ィル、 アン トラセン一 9ーィル又は 2 , 4 . 5 —ジメチルアン トラセン - 9 -ィル基であり得、 好適にはメチル、 ェチ ル、 ブロビル、 イ ソプロビル、 ブチル、 イ ソブチル、 s —ブチル、 tーブチル、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 4—クロ口フエニル， 4一メチルフエニル、 4 ーメ トキシフエ二ル、 α—ナフチル又は /3 -ナフチル基であり、 更に好適には メチル、 ェチル、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 4一 メチルフエニル又は 4ーメ トキシフエ二ル基である。
Xの脱離基は、 通常、 求核性残基として脱離する基であれば特に限定はないが 、 例えば、 塩素、 臭素又は沃素のようなハロゲン原子 ： メ タンスルホニルォキシ 、 エタンスルホニルォキシ、 プロパンスルホニルォキシ又はブタンスルホニルォ キシのような C , - C . アルカンスルホニルォキシ基 ： ト リ フルォロメ タンスル ホニルォキシ、 2 , 2 , 2—卜 リ クロロエタンスルホニルォキシ、 3 , 3 , 3— ト リブロモブロノくンスルホニルォキシ又は 4 . 4 . 4一ト リ フルォロブタンスル ホニルォキシのよ うな， ノ、ロゲノ C , - C , アルカンスルホ二ルォキ シ ¾ ： 或は ベンゼンスルホニルォキシ、 α—ナフチルスルホニルォキシ、 ii -ナフチルスル ホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシ、 4— t一ブチルべンセ 'ンスルホ ニルォキシ、 メ シチレンスルホニルォキシ又は 6 —ェチルー α—ナフチルスルホ ニルォキシのような、 C , - C アルキル基を 1乃至 3有してもよい C s - C , ϋ ァリールスルホニルォキシ基であり得、 好適には、 塩素. 臭素又は沃素原子 ： メ タ ンスルホニルォキシ基又はエタンスルホニルォキシ基 ： 卜 リ フルォロメ タ ンス ルホニルォキジ基、 2 , 2 . 2 — 卜 リ クロロエタンスルホニルォキシ基又はペン 夕フルォロェタンスルホニルォキシ基 ： 或はベンゼンスルホニルォキシ基、 ρ— トルエンスルホニルォキシ基又はメ シチレンスルホニルォキシ基であり、 更に好 適には、 塩素、 臭素又は沃素原子である。
尚、 本発明の出発原料化合物である化合物 （ I I I ) 、 （ V ) 、 ( X V I I ) 及び （ X X I ) は公知の化合物であるか、 又は公知の方法に準拠して製造するこ とができる。
Α法は化合物 （ I I ) を製造する方法である。
第 A 1工程は一般式 （ I I I ) を有する化合物と、 ホルムアルデヒ ド及び一般 式 （ I V ) を有する化合物を、 不活性溶媒中でマンニッ ヒ反応の条件下で反応さ せることにより、 一般式 （ I I ) を有する化合物を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えばベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭 化水素類 ： メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム > 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ： ジェチルェ 一テル、 ジイ ソプロビルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン又はジエチレングリ コールジメチルエーテルのようなエーテル類 ： メ タ ノ ール、 エタノール、 プロパノール、 イ ソブロパノール、 ブタノール又はイ ソブ タノ ールのようなアルコール類 ； 媛酸又は酢酸のような脂肪酸類 ： 或は水であり 得、 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） 、 ハロゲン化炭化 水素類 （特にメチレンクロ リ ド） 、 エーテル類 （特にテ トラヒ ドロフラン） . ァ ルコール ffi (特にメ タ ノ ール、 エタ ノール乂はブロバノ ール） ， 脂肪酸 ¾ (特に 酢酸） 或は水である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常 - 3 0 °C乃至 5 0 °C であり、 好適には一 1 0 °C乃至 3 0 である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度、 使 ^される溶媒の種類によって変化 するが、 通常 3 0分乃至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば. 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマ トグラフ ィ —等によって更に精製できる。
B法は、 化合物 （ I I ) に於て、 R 6 が R 6 ,であり、 R 7 が R 7 である化合物 ( I I a ) を別途に製造する方法である。
第 B 1工程は、 一般式 （ V ) を有する化合物と一般式 （ V I ) を有する化合物 を、
( a ) 不活性溶媒中で縮合剤の存在下で反応させるか、 或は、
( b ) 不活性溶媒中でハロゲン化剤の存在下で反応させることにより、 —般式 （ V I I ) を有する化合物を製造する工程である。
第 B 1 a工程に於て使用される縮合剤は. 一般に有機合成化学の技術において 、 通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えばジシクロへキサカルボ イ ミ ド、 ジェチルフォスフォ ロシア二デー ト （ D E P C； ) 、 ピリ ジン一 2—チォ ン及び卜 リ フエニルフォスフィ ン或はクロル炭酸ェチルであり得る。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類 ： メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ： 或 は， ジェチルエーテル. ジイ ソプロピルエーテル、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ 卜キシェタン又はジエチレングリ コールジメチルエーテルのようなェ —テル類であり得， 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又は トルエン） - ハロゲン化炭化水素頹 （特にメチレンクロ リ ド） 或はエーテル ¾ (特にテ ト ラ ヒ ドロフラ ン） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化す'るが、 通常 - 3 0 °C乃至 5 0 °C であり、 好適には一 1 0 乃至 3 0てである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度、 使用される溶媒の種類によって変化 するが、 通常 3 0分乃至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマ ト グラフ ィ 一等によって更に精製できる。
第 B 1 b工程において使用されるハロゲン化剤は、 一般に有機合成化学の技術 において、 通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えばォキザリルク 口 リ ド、 チォニルクロ リ ド、 ォキシ塩化リ ン又は五塩化リ ンであり得る。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類 ： メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ： 或 はジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ 卜ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ トキシェタ ン又はジエチレングリ コールジメチルエーテルのようなエー テル類であり得、 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） 、 ハ 口ゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 或はエーテル類 （特にテトラヒ ド 口フラン） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常- 3 0 °C乃至 5 0 'C であり、 好適には— 1 0 乃至 3 0てである。 反応畤 Riiは原料化合物， 試薬. 反応温度、 使用される溶媒の槐頹によって変化 する力；、 通常 3 0分乃至 4 8時間であり、 好適には 1時問乃至 2 4時間である。 反応終了後. 本工程の目的化合物は常法に從つて反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマ 卜グラフィ 一等によって更に精製できる。
第 B 2工程は、 一般式 （ V I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で還元剤と 反応させることにより、 一般式 （ V I I I ) を有する化合物を製造する工程であ る。
使用される還元剤としては、 通常の還元反応に使用されるものであれば， 特に 限定はないが、 冽えば、 水素化ほう素ナ ト リウム、 水素化ほう素リチウム、 水素 化リチウムアルミニウム、 水素化ジィソブチルアルミニウムのような金属水素化 物、 アルミニウムイソプロボキシ ド又はジボランであり得、 好適には水素化リチ ゥムアルミニゥム又は水素化ジィソブチルアルミニウムである。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ： 或 はジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ 卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類であり得、 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） 、 ハ 口ゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 或はエーテル類 （特にテトラヒ ド 口フラン） である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、 通 常一 2 0て乃至 1 0 0てであり、 好適には 0 °C乃至 5 0 である。
反応時間は原料化合物、 溶媒、 使用される還元剤又は反応温度等によって変化 するが， 通常 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 8時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混台物から採取される。 例えば、 反応終了後， 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し. 抽出した有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば， 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマ卜グラフィ 一等によって更に精製できる。
第 B 3工程は、 一般式 （ V I I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で塩基存 在下、 一般式 （ I X) を有する化合物と反応させ、 一般式 （ I I a ) を有する化 合物を製造する工程である。
使用される塩基としては、 例えば、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム又は炭酸リ チウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類 ：炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム 又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲重炭酸塩類 ； 水酸化ナ 卜 リゥム、 水 酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアル力リ金厲水酸化物類 ： 卜 リエチル ァミ ン、 卜 リブチルァミ ン、 ジイ ソプロピルェチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ビリ ジン、 4一 ( N , N -ジメチルァミノ） ビリ ジン、 N , N—ジメチルァ 二リ ン、 N . N—ジェチルァニリ ン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノ ナー 5 -ェン、 1 , 4 -ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン （ D A B C 0 ) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェン （ D B U ) のよ うな有機アミン類であり得、 好適には， 有機アミン類 （特にビリジン） である。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類 ： メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ： 或 はジェチルエーテル、 ジイ ソプロビルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ 卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類であり得、 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） 、 ハ 口ゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 或はエーテル類 （特にテトラヒ ド 口フラン） である。
反応温度は原料化合物、 試薬又は使用される溶媒等によって変化するが、 通常 一 7 8て乃至 1 5 0でであり、 好適には一 2 0 乃至 80 である。
反応時間は原料化合物、 溶媒、 試薬又は反応温度等によって変化するが、 通常 3 0分乃至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至'' 30時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば， 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン 、 エーテル、 舴酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマ トグラフィ 一等によって更に精製できる。
C法は、 一般式 （ I l a ) を有する化合物を別途に製造する方法である。
第 C 1工程は， 一般式 （ I I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中でホルムァ ルデヒ ド及び一般式 （V I ) を有する化合物と反応させることにより、 一般式 （ V I I I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 A 1工程と同様の条件下で 行われる。
第 C 2工程は、 一般式 （ V I I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で塩基存 在下、 一般式 （ I X ) を有する化合物と反応させることにより、 一般式 （ I I a ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる
D法は、 化合物 （ I I ) に於て、 R 6 が R s,であり、 R 7 が R 7。である一般式 ( l i b ) を有する化合物を別途に製造する方法である。
第 D 1工程は、 一般式 （ V) を有する化合物と一般式 （ X ) を有する化合物を
( a ) 不活性溶媒中で縮合剤の存在下で反応させるか. 或は、
( b ) 不活性溶媒中でハロゲン化剤の存在下で反応させることにより、 —般式 （ X I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 B 1工程と同様の条件 下で行われる。 5 D 2 :[f3は、 一般 ( I ) を有する化合物を^活性 中で還 剂と&応 させることにより、 一般式 （ X 【 I ) を有する化合物を製^する工程であり、 , B 2工程と同様の条件下で行われる。
第 D 3工程は、 一般式 （ X I I ) を有する化合物を不活性溶媒中で塩基存在下 で、 一般式 （ X I I I ) を有する化合物と反応さ'せ、 一般式 （ l i b ) を有する 化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる。
E法は、 一般式 （ l i b ) を有する化合物を別途に製造する方法である。
第 E 1工程は. 一般式 （ I I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中でホルムァ ルデヒ ド存在下で、 一般式 （ X ) を有する化合物と反応させ. 一般式 （ X I I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 A 1工程と同様の条件下で行われる。 第 E 2工程は、 一般式 （ X I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で塩基存在 下で、 一般式 （ X I I I ) を有する化合物と反応させ、 一般式 （ I l b ) を有す る化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる。
F法は、 化合物 （ I I ) に於て、 R s がー C H 2 R * であり、 R 7 が R 7 Cであ る一般式 （ X V I ) を有する化合物を製造する方法である。
第 F 1工程は、 一般式 （ X I I ) を有する化合物を、
( a ) 不活性溶媒中で縮合剤の存在下で、 或は、
( b ) 不活性溶媒中でハロゲン化剤の存在下で、
一般式 （ X I V ) を有する化合物とそれぞれ反応させ、 一般式 （ X V ) を有する 化合物を製造する工程であり、 第 B 1工程と同様の条件下で行われる。
第 F 2工程は、 一般式 （ X V ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で還元剤と反 応させることにより、 一般式 （ X V I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 B 2工程と同様の条件下で行われる。
G法は、 化合物 （ I I ) に於て一 C H 2 R 4 であり、 R 7 が R 7 bである一般式 ( X V I a ) を有する化合物を製造する方法である。
第 G 1工程は、 一般式 （ X V I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で一般式 ( X V I I I ) を有する化合物と反応させ、 次いで還元剤と反応させることによ り、 一般式 （ X I X ) を有する化合物を別途に製造する工程である。 される還元剂としては、 通常の還元反応に使用されるものであれば、 特に 限定はないが， 例えば、 ナ ト リウムボロンハイ ドライ ド、 リチウムボロンハイ ド ライ ド、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド、 ジイ ソブチルアルミニウムハイ ド ライ ドのような金厲水素化物， アルミニウムイ ソプロポキサイ ド又はジボランで あり得， 好適にはリチウムアルミニウムハイ ドライ ド又はジイ ソブチルアルミ二 ゥムハイ ドライ ドである。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せす、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類 ： メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ： 或 はジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ一テ ル類 ： メ タノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロパノール、 ブタノール 又はイソブタノールのようなアルコール類 ： 蠔酸又は酢酸のような脂肪酸類 ；或 は水であり得、 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） 、 ハロ ゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 、 エーテル類 （特にテ卜ラヒ ドロフ ラン） 、 アルコール類 （特にメタノール又はエタノール） 、 脂肪酸類 （特に蟻酸 又は酢酸） 或は水である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、 通 常- 2 0 T)乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 0 乃至 5 0 である。
反応時間は原料化合物、 溶媒、 使用される還元剤又は反応温度等によって変化 する力；、 通常 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 8時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマ トグラフ ィ ー等によって更に精製できる。 （； 2 ェ¾は、 一般式 ( I X ) を有する化 物を， 不活 f 溶媒中で ¾£¾ ?ffi Fで、 一般式 （ I X ) を有する化合物と反応させ， 一般式 （ X V I a ) を有する 化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる。
H法は、 化合物 （ I I ) に於て R b が R であり、 R 7 が R 7,,である一般式 （ l i e ) を有する化合物を製造する方法である。'
第 H I工程は、 一般式 （ X V I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で一般式 ( X ) を有する化合物と反応させ、 次いで還元剤と反応させることによ り、 一 般式 （ X I l a ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 G 1工程と同様の条 件下で行われる。
第 H 2工程は、 一般式 （ X I I a ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で塩基存 在下で、 一般式 （ X I I I ) を有する化合物と反応させ、 一般式 （ I I c ) を有 する化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる。
J法は、 一般式 （ I I a ) を有する化合物を別途に製造する方法である。
第 J 1工程は、 一般式 （ X X I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で一般式 （ V I ) を有する化合物と反応させ、 次いで還元剤と反応させることにより、 一般 式 （ V I I I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 G 1工程と同様の条件 下で行われる。
第 J 2工程は、 一般式 （ V I I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で塩基存 在下で、 一般式 （ I X) を有する化合物と反応させ、 一般式 （ I I a ) を有する 化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる。
K法は， 一般式 （ l i b ) を有する化合物を別途に製造する方法である。
第 K 1工程は、 一般式 （ X X I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で一般式 （ X ) を有する化合物と反応させ、 次いで還元剤と反応させることによ り、 一般式 ( X I I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 G 1工程と同様の条件下で 行われる。
第 K 2工程は、 一般式 （ X I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中で塩基存在 下で、 一般式 （ X I I I ) を有する化合物と反応させ、 一般式 （ I l b ) を有す る化合物を製造する工程であり、 第 B 3工程と同様の条件下で行われる。 し法は、 一般式 （ X V 【 ） を有する化合物を別途に ¾ ^する方 である。 55 L 1 工程は、 第 D 2ェ 第 E 1 工程、 ¾ト1 〖 工程又は K 1 工程より得ら れる一般式 （ X 〖 〖 ） を有する化合物を、 不活性溶媒中で一般式 （ X V I I I ) を有する化合物と反応させ、 次いで還元剤と反応させることにより、 一般式 （ X V I ) を有する化合物を製造する工程であり、 第 G 1工程と同様の条件下で行わ れる。
本発明のィ ン ドール誘導体 （ I ) 又は （ I I ) は、 優れた神経成長因子産生促 進作用又は分泌促進作用を有し、 且つ、 毒性も弱いので、 末梢神経損傷の回復を 早めることや、 中枢機能傷害、 特にアルツハイマー痴呆症や脳虚血病態モデルに 対する治療薬又は予防薬 （特に治療薬） として有用である。
以下に参考 に 施例、 製造例、 ^験例及び製剂^をあげて本発明を に具 的に説明する力；， 本発明の Kfflは、 これらに限定されるものではない。
尚， 化合物の R f 値はメルク （ M e r c k ) ί上のシリ力ゲル薄層クロマ ト グラ フ ィ 一 （ T L C ) での値を示した。
【実施例】
参考例 1
Ν—ェチルー Ν— （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン
一 7 8 °Cで液化させたェチルァミン （ 2 6 g ) をメ タノール （ 2 0 0m i ) 及 び K酸 （ 4 0 m l ) に溶解させ、 撹拌しながらィ ンドール一 3—アルデヒ ド （ 1 7 g ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 40 m l ) を加え、 更に攪拌しながら、 水素 化ほう素ナ ト リ ウム （ 5. 6 g ) を加えた。 室温で 3 0分間撹拌した後、 滅圧下 で溶媒を留去し、 得られた残渣に塩化メチレン （ 2 0 0 m l ) と 1 Nの水酸化ナ ト リゥム水溶液 （ 1 0 0 m l ) を加え、 更に室温で 2 0分間撹拌した。 塩化メチ レン層を無水硫酸ナ ト リウムを用いて乾燥させた後、 滅圧下で溶媒を留去し、 目 的化合物 1 8. 5 gを得た。 この化合物を更に精製することなしに次の反応に用 いた。
参考例 2
N—ェチルー N— （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン
( a ) N—ェチル - 3—イ ン ドールカルボキシアミ ド
イ ン ドール- 3—力ルボン酸 （ 1 . 4 g ) を塩化メチレン （ 3 0 m l ) に懸濁 させ、 ォキザリルクロリ ド （ 2 m l ) を加えて室温で 1時間 «拌した。 減圧下で 溶媒を溜去し、 得られた残渣に塩化メチレン （ 1 0 m l ) を加えた。 反応液を- 7 8 ：に冷却したェチルァミン （ 5 m l ) と塩化メチレン （ 2 0 m l ) の溶液に 加えた後、 1時間かけて室温に戻した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽 出し， 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムを用いて乾燥させた。 溶媒を滅圧下溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （溶出溶媒 ： へキサン Z酢 酸ェチル = 1 Z 1 ) を用いて精製し、 目的化合物 （ 1 . 1 g ) を油状物質として 得た。 ( ) ジォキサン （ I () m 1 ) にリチウムアルミニウムヒ ド リ ド （ に 0 g ) を加え. 氷冷攪抻下で N—ェチルー 3—イ ン ドールカルボキシァ ミ ト （ に （） g ) のジォキサン （ 5 m l ) 溶液を加えた。 （3時問還流した ¾に、 氷で冷やしなが ら 4 Nの水酸化ナ 卜 リゥ厶水溶液 ( l m l ) を加え、 1時間攪拌した。 攄過した 後、 攄液を無水疏酸ナ ト リ ウムを用いて乾燥させた。 溶媒を滅圧下留去し、 得ら れた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （溶出溶媒 ： へキサンノ酢酸ェ チル Zト リェチルァミ ン = 2 0ノ 2 0ノ 1 ) を用いて精製し， 目的化合物 （ 0. 8 2 g ) を油状物質と して得た。
実施例 1
N—ェチルー N— （イ ソォキサゾールー 5—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3 一ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 32 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （ 2. 5 g ) と ト リェチ ルァミ ン （ 1 . 4 9 g ) を塩化メチレン （ 2 0 m l ) に溶解させ、 5—プロモメ チルイ ソォキサゾール （ 2. 8 ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 溶液を、 氷冷攢 拌下で 1 0分間かけて滴下した後、 室温で 3時間攬拌した。 溶媒を滅圧下留去し 、 得られた残渣に飽和重層水を加えた後、 舴酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫 酸ナ ト リウムを用いて乾燥させた。 溶媒を減圧下溜去し、 得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマ 卜グラグラフ ィ ー （溶出溶媒 ： n—へキサンと^酸ェチルの混 合溶媒） を用いて精製し、 目的化合物 （ 2. 6 g ) を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 4 0 (展開溶媒 ： 酢酸ェチルズ n—へキサン - 1 Z 1 ) 。 実施例 2
N—ェチルー N— （ 3—フエ二ルイ ソォキサゾ一ルー 5—ィル） メチルー （ィ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1ー5 3 )
N—ェチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ンと 5—ブロムメチルー 3 ーフヱニルイ ソ才キサゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理することに より、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 7 9 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル /塩化メチレン = 1 ノ 1 ) 。 実施例 3 N—ェチルー N— （ベンゾイ ソォキサゾ一ルー ： i一ィル） メチルー （ イ ン ドー ルー 3—ィ ル） メチルァミ ン （ I示化台物番号 ： 1 - 6 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンと 3—ブロムメチルベン ゾイ ソォキサゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目 的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 4 3 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル / n—へキサン = 1 3 ) 。 実施例 4
N—ェチルー N— （ベンゾイ ソォキサゾ一ルー 3—ィル） メチルー （イ ン ド一 ル - 3—ィル） メチルァミ ン 塩酸塩 （例示化合物番号 ： 1一 65 )
実施例 3で得られた化合物 （ 0. 3 g ) を塩化メチレン 5 m 1 に溶解させ、 氷 冷下で 4 Nジォキサン塩酸 （ 0. 3 m l ) を加えた。 溶媒を減圧下留去し、 目的 化合物 （ 0. 3 1 g ) をァモルファス状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 2 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル Z n—へキサン = 1 Z 1 ) 。 実施例 5
N—ェチルー N— （ 5—メチルー 3—フエ二ルイ ソォキサゾ一ルー 4一ィル） メチルー （イ ン ドール— 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 1一 2 1 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンと 4一ブロムメチルー 5 ーメチルー 3—フエニルイ ソォキサゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処 理することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 4 5 (展開溶媒： 酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 / 1 ) 。 実施例 6
N—ェチルー N— （ 2 , 4—ジメチルチアゾールー 5—ィル） メチルー （イ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 1 0 2 )
N—ェチル— （イ ン ドール— 3—ィル） メチルァミ ンと 5—ブロムメチルー 2 . 4一ジメチルチアゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り . 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 1 8 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zn—へキサン = 1ノ 1 ) 。 実施例 7 N—ェチルー N— （ベンゾチアゾ一ルー 2— ィ ル） メチルー （ イ ン ド一ルー 一ィ ル） メチルァ ミ ン （ M示化台物悉^ : I - 1 1 )
N—ェチルー （イ ン ド一ルー ： -ィル） メチルァミ ンと 2—ブロムメチルベン ゾチアゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合 物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 50 (展開溶媒 ： ^酸ェチル Zn -へキサン = 1 Z 1 ) 。 実施例 8
N—ェチルー N— （ 2 —ブロムチアゾールー 4一ィル） メチルー （イ ン ドール _ 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 8 6 )
N—ェチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ンと 2—ブロム一 4ーブロ ムメチルチアゾ一ルを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目 的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 3 3 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 1 ) 。 実施例 9
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 4一ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 2 83 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （ 1 . 46 g ) 、 キノ リ ンー 4一アルデヒ ド （ 1 . 5 7 g ) 及びシァノ水素化ほう素ナト リウム （ 1 . 0 ) をメ タノール （ 2 0 m l ) に溶解させた。 氷冷 «拌下で p Hが 3を保つよう に 6 Nの塩酸を加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 滅圧下で溶媒を留去し、 得ら れた残渣に飽和炭酸カリ ウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムを用いて乾燥させた。 滅圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラグラフィー （溶出溶媒 ： 酸ェチルとメタノー ルの混合溶媒） を用いて精製し、 目的化合物 （ 1. 8 g ) を油状物質として得た
R f 値 0. 5 2 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 1 0
N—ェチルー N— [ 2— （ビリ ジン一 3—ィル） チアゾ一ルー 4一ィ ル] メチ ルー （ イ ン ドール - 3—ィル） メチルァ ミ ン （例示化合物 S号 ： 1 - 2 ) N—ェチルー （ イ ン ドールー 3—ィル） メチルァ ミ ンと 4一ブロムメチルー 2 一 （ビリ ジ ン一 3—ィル） チアゾールを、 突施例 1 と同様に反応させ、 ¾処理す ることによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 2 3 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 1 1
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 6 5 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3—アルデ ヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状 物質として得た。
R f 値 0. 4 5 (展開溶媒 ： 酸ェチル） 。
実施例 1 2
N—ェチルー N— （ 3 , 5—ジメチルイ ソォキサゾールー 4一ィル） メチルー (イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 8 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンと 4一ブロムメチルー 3 , 5—ジメチルイ ソォキサゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理するこ とにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 3 (展開溶媒 ：醉酸ェチル） 。
実施例 1 3
N—ェチルー N— （ベンゾイ ソォキサゾ一ルー 3—ィル） メチルー （ 5—クロ ルイ ン ド一ルー 3 -ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 7 0 )
N—ェチルー （ 5—クロ口イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ンと 3—ブロム メチルベンゾイ ソォキサゾ一ルを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理すること によ り， 目的化合物を得た。
融点 ： 1 34 - 1 3 5て ：
R f 値 ： 0. 7 1 (展開溶媒 ： 酢酸ェチルノ n—へキサン = 1ノ 1 ) 。 実施例 1 4 N—ェチルー N— （ベンゾイ ソォキサゾ一ルー 3—ィ ル） メチルー （ 5—メ ト キシイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （ 示化合物番号 ： 1 一 7 3 )
N—ェチルー （ 5—メ 卜 キシイ ン ドール一 3—ィ ル） メチルァミ ンと 3—ブロ ムメチルペンゾイ ソォキサゾ一ルを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理するこ とにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 67 (展開溶媒 ： 酢酸ェチルズ n—へキサン = 1 Z 1 ) 。 実施例 1 5
N—ェチルー N— （ベンゾイ ソォキサゾ一ルー 3—ィル） メチルー （ 5—フル ォロイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミン （例示化合物番号 ： 1一 6 9 )
N—ェチルー （ 5—フルォロイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ンと 3—ブロ ムメチルベンゾイ ソォキサゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理するこ とにより、 目的化合物を得た。
融点 ： 1 0 7— 1 0 8て ；
R f 値 ： 0. 5 5 (展開溶媒 ：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 Z 1 ) 。 実施例 1 6
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—クロルイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 6 7 )
5 -クロ口イ ン ドール （ 1 . 5 1 g ) と N—ェチルー （キノ リ ン一 3—ィル） メチルァミ ン （ 1 . 86 g ) を酢酸 （ 5 m l ) に溶解させ、 氷冷擯拌下、 40 % ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 1 . 5 m 1 ) を 1 0分間かけて滴下した。 室温で 2時 間攪拌した後、 氷水 （ 1 0 m l ) を加え、 更に 6 Nの水酸化ナト リウム水溶液 （ 1 0 m l ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムを 用いて乾燥させた後、 滅圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラグラフィ ー （溶出溶媒 ： 酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒） を用 いて精製し、 目的化合物 （ 0. 8 1 g ) を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 4 5 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 1 7
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メ 卜キシイ ン ドール 一 3—ィ ル） メチルァ ミ ン （ (91示化合物番号 ： 1 - 1 7 1 )
5—メ トキシイ ン ドールと N—ェチルー （キノ リ ン一 3—ィル） メチルァミ ン を、 実施咧 1 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物 質として得た。
R f 値 ： 0. 5 1 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 1 8
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—フルォロイ ン ド一ル 一 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 6 6 )
5—フルォロイ ン ドールと N—ェチルー （キノ リ ン一 3—ィル） メチルァミ ン を、 実施例 1 6 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物 質として得た。
R f 値 ： 0. 5 0 (展開溶媒： 酢酸ェチル） 。
実施例 1 9
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 一 1 6 8 )
N—ェチルー （ 5—メチルイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3—アルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 9 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 2 0
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 2—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 一 2 2 6 )
2—メチルイ ン ドールと N—ェチルー （キノ リ ン一 3—ィル） メチルァミ ンを 、 実施例 1 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。 融点 ： 1 2 0 - 1 2 1 。
実施例 2 1
N - (キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン (例示化合物番号 ： 1 — 1 5 8 ) (イ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3 —アルデヒ ドを、 実施 例 9 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。
融点 ： 1 2 8 - 1 2 9 °C。
実施例 2 2
N—プロパルギル一 N— （キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 2 1 9 )
実施例 2 1 で得られた N— （キノ リ ン - 3—ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3 一ィル） メチルァミ ン （ 6 0 m g ) とターシャ リイブチルァミ ン （ 3 0 m g ) を テ トラ ヒ ドロフラン （ 3 m l ) に溶解させ、 氷冷授拌下、 プロパルギルブ口ミ ド ( 4 0 m g ) を加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 反応液を氷水に加え、 酢酸ェ チルで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥させた。 溶媒を滅 圧下溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラグラフィ ー （溶出溶 媒 ： 酢酸ェチルとメ タノールの混合溶媒） を用いて精製し、 目的化合物 （ 44 m S ) を油状物質として得た。
R f 値 0. 8 0 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 2 3
N—ァリル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号： 1一 2 1 2 )
N - (キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドール一 3 —ィル） メチルァミ ン とァリルプロマイ ドを、 実施例 2 2 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 7 1 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 2 4
N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 _ 1 7 5 )
N—イ ソプロ ビル一 （イ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3 — アルデヒ ドを、 実施例 9 と同様に反応させ、 後処理することにより， 目的化合物 を油状物質として得た。 R f m 0 . 7 1 (展開溶媒 ：舴酸ェチル） 。
実施例 2 5
N—イ ッブ口 ピル一 N - (キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン 塩酸塩 （例示化合物番号 ： 1一 1 7 5 )
N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3— ィ ル） メチルァミ ンを、 実施例 4 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目 的化合物を得た。
融点 ： 1 3 7 - 1 3 8 。
実施例 2 6
N—メチルー N— (キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 6 2 )
N—メチルー （イ ン ド一ルー 3 —ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3—アルデ ハイ ドを. 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油 状物質として得た。
R f 値 0 . 3 4 (展開溶媒：酢酸ェチル） 。
実施例 2 7
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 2—ィル） メチルー （イ ン ドール— 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 2 6 )
N—ェチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 2—アルデ ヒ ドを、 実施例 9 と同様に反応させ、 後処理することによ り ' 目的化合物を得た 融点 ： 1 4 8— 1 4 9 。
実施例 2 8
N—プロビル一 N— （キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3 —ィル ) メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 7 3 )
N -プロビル一 （キノ リ ン - 3 -ィル） メチルァミ ンとイ ン ドールを、 実施例 1 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得 た。 R f ： 0 . 2 6 (展開溶媒 ： 舴酸ェチル） 。
実施例 2 9
N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 1一メチルイ ン ド 一ルー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 7 6 )
N—イ ソプロ ビル一 （キノ リ ン一 3 -ィル） メチルァミ ンと 1一メチルイ ン ド ールを、 参考例と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物 質と して得た。
R f 値 0 . 6 3 (展開溶媒 ： 醉酸ェチル） 。
実施例 3 0
N - (ベンゾイ ソォキサゾ一ルー 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3 —ィル ) メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 6 3 )
(イ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ンと 3—ブロムメチルベンゾイ ソォキサ ゾールを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油 状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 5 3 (展開溶媒 ： 昨酸ェチル Z塩化メチレン = 1 5 ) 。 実施例 3 1
N—イ ソブチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチル一 （イ ン ド一ルー 3—ィ ル） メチルァミ ン （例示化合物番号： 1一 2 0 6 )
N -イ ソブチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3 —ァ ルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を 油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 5 3 (展開溶媒：酢酸ェチル —へキサン = 1 1 ) 。 実施例 3 2
N—夕一シャ リブチルー N— （キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 2 0 9 )
N—ターシヤ リブチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3 —アルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物を油状物質と して得た。 R f 値 ： 0. 5 7 (展關溶媒 ： 舴酸ェチル / n—へキサン = 1 / 1 ) 。 実施例 3 3
Ν—イ ソブロ ビル一 Ν— （キノ リ ン一 3—ィ ル） メチルー （ 5—フルォロイ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン （ I示化台物番号 ： 1 一 1 7 δ )
Ν—イ ソブロビル一 （ 5—フルォロイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ンとキ ノ リ ン - 3—アルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより 、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 7 1 (展開溶媒 ： 酸ェチル） 。
実施例 34
N—イ ソブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ド 一ルー 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 一 1 8 1 )
N—イ ソプロ ビル一 （ 5—メチルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンとキノ リ ン一 3—アルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 0. 43 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 3 5
N—イ ソプロピル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メ トキシイ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 1 84 )
N—イ ソプロピル一 （ 5—メ トキシイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンとキ ノ リ ン— 3—アルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することにより 、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 9 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 3 6
N - ( 2 , 2 ' 2— ト リ フルォロェチル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （イ ン ドールー 3 -ィル） メチルァミン （例示化合物番号 ： 1 — 1 89 )
N - (キノ リ ン一 3—イノレメチル） 一 （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン と 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル- 卜 リフラ一卜を、 実施例 1 と同様に反応さ せ、 後処理することによ り、 目的化合物を油伏物質として得た。 R f 値 ： 0 · 8 0 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル） 。
実施例 3 7
Ν - ( 3， 3. 3— ト リ フルォロプロビル） 一 Ν— （キノ リ ン一 3—ィル） メ チルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン
(例示化合物番号 ： 1 — 1 97 )
Ν— （キノ リ ン一 3—ィ ルメチル） 一 （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン と 3 , 3. 3—ト リフルォロブ口ビルト リフラ一卜を、 実施例 1 と同様に反応さ せ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 7 (展開溶媒 ： ^酸ェチル） 。
実施例 3 8
N— （ 3—フルォロプロピル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール一 3 -ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 2 0 0 )
N - (キノ リ ン一 3—ィルメチル） ― (イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン と 3—フルォロブ口ビルト リフラ一卜を、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理す ることによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 1 1 (展開溶媒 ：酢酸ェチル） 。
実施例 3 9
N—イ ソブチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィ ル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 2 06 )
N—イ ソブチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィ ル） メチルァミ ンを実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物を得た。
融点 ： 1 2 9 - 1 3 0 ° (：。 突施洌 40
N—イ ソプロ ビル一 N— ( 6—クロ口キノ リ ン一 3—ィ ル） メチルー （イ ン ド —ルー 3—ィ ル） メチルァ ミ ン （例示化合物番号 ： 1 — 240 )
N—イ ソブロビル一 （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ンと 6—クロルキノ リ ン一 3—ィルアルデヒ ドを、 実施例 9と同様に反応させ、 後処理することによ り 、 目的化合物をガラス状物質として得た。
R f 値 0. 5 (展開溶媒 ： へキサン Z舴酸ェチル = 1 Z 1 ) 。
実施例 4 1
1 —メチルー 3— （ビペリ ジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 3 - 2 )
1一メチルイ ン ドール （ 1. 0 g ) とピペリ ジン （ 0. 9m l ) を酢酸 （ 1. 5 m l ) とメ タノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 氷冷授拌下、 40 %ホルムアル デヒ ド水溶液 （ 0. 62 m l ) を加え、 30分間攒拌した。 室温で 5時間 ¾拌し た後、 氷冷下で »拌しながら 6 Nの水酸化ナト リウム水溶液を加え、 溶液をアル カリ性とした後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムを用いて 乾燥させた後、 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜 グラフ ィ ー （溶出溶媒 ： 醉酸ェチル n—へキサン Z卜 リエチルァミ ン = 20 Z2 0Z 1 ) を用いて精製し、 目的化合物 （ 1. 2 g) を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 60 (展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 42
2—メチル— 3— （ピペリジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 3 - 3 )
2—メチルイ ン ドールとビぺリ ジンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理 することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 65 (展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 2 ) 。 実施例 43
1. 2—ジメチルー 3— （ピロ リ ジン一 1—ィル） メチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 3— 1 3 ) 1 . 2—ジメ チルイ ン ドールとピロリ ジンを、 実施咧 4 I と同様に反応させ. 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 64 (展開溶媒 ： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z2 ) 。 実施例 44
2 —メチルー 3— （モルホ リ ン一 4一ィル） メチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 3 - 2 2 )
2 —メチルイ ン ドールとモルホリ ンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理 することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 2 8 (展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 4 5
1 ーメチルー 3— （モルホリ ン— 4—ィル） メチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 3 - 2 1 )
1 -メチルイ ン ドールとモルホリンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理 することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 2 7 (展開溶媒 ： n -へキサン 酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 46
2 -メチルー 3 - ( 1 , 2. 3， 4ーテ 卜ラヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2—ィル） メチルイ ン ドール （例示化合物番号 ： 3— 3 2 )
2—メチルイ ン ドールと 1 , 2， 3 , 4—テ 卜ラハイ ド口イ ソキノ リ ンを、 実 施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質とし て得た。
実施例 4 7
5 _クロル一 3— （ピベリ ジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 3— 5 )
5—クロルイ ン ドールとビべリ ジンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理 することによ り、 目的化合物を得た。
融点 ： 2 4 0 - 2 4 1て ；
R f 値 ： 0. 2 6 (展開溶媒 ： n—へキサン 酢酸ェチル = 1 / 2 ) 。 実施例 4 8
5 — クロル一 3— （ N —べンジルー N—メチル） アミ ノ メチルイ ン ドール (例示化合物番号 ： 2— 2 2 )
5 — クロルイ ン ドールとベンジルメチルァミ ンを、 実施例 4 1 と同様に反応さ せ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。
融点 ： 1 2 4 - 1 2 5て。
実施例 4 9
5 — クロル一 3— （ N—べンジルー N—ェチル） アミ ノ メチルイ ン ドール (例示化合物番号 ： 2 - 3 2 )
5一クロルイ ン ドールとベンジルェチルアミ ンを、 実施例 4 1 と同様に反応さ せ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。
融点 ： 9 0— 9 2 。
実施例 5 0
5 —クロル一 1 ーメチルー 3— （N—べンジルー N—メチル） アミノメチルイ ン ドール （例示化合物番号 ： 2— 2 6 )
5 —クロル一 1 一メチルイ ン ドールとベンジルメチルァミ ンを、 実施例 4 1 と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 2 5 (展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) 。 実施例 5 1
5—クロル一 1 ーメチルー 3— （N—べンジルー N—ェチル） アミノメチルイ ン ドール （例示化合物番号 ： 2— 3 3 )
5 —クロル一 1 一メチルイ ン ドールとベンジルェチルァミ ンを、 実施例 4 1 と 同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 2 7 (展開溶媒： n—へキサン/詐酸ェチル = 1ノ 1 ) 。 実施例 5 2
5 —メ 卜キシー 3— （ N—べンジルー N—メチル） アミ ノメチルイ ン ドール (例示化合物番号 ： 2— 2 5 )
5 —メ 卜キシイ ン ドールとベンジルメチルァミ ンを、 実施例 4 1 と同様に反応 させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
融点 ： L 3 5 - 1 3 7て。
実施例 5 3
5—メ トキシ一 3— （ N—べンジルー N—ェチル） アミ ノ メチルイ ン ドール (例示化合物番号 ： 2— 3 6 )
5—メ トキシイ ン ドールとベンジルェチルアミ ンを、 実施例 4 1 と同様に反応 させ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。
融点 ： 1 3 5— 1 3 7 °C。
実施例 54
3— [ N—べンジルー N— （イ ン ド一ルー 3—ィルメチル） ] アミノメチルイ ン ドール （例示化合物番号 ： 2— 93 )
イ ン ドールとベンジル （イ ン ドールー 3—ィルメチル） アミ ンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
融点 ： 1 3 1 - 1 3 2 。
実施例 5 5
3— [ ( N—べンジルー N—メチル） アミノメチル] イ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2 - 1 9 )
ベンジルメチルァミ ン （ 1 . 3 g ) を 2 Nの水酸化ナ卜 リ ゥム水溶液 （ 30 m 1 ) に溶解させ、 授拌しながら 3—卜 リメチルアンモニゥ厶メチルイ ン ドールァ ィオダイ ド （ 3. 2 g ) を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 塩化メチレンで抽 出し、 有機層を炭酸カリウムを用いて乾燥させた。 溶媒を滅圧下溜去し、 得られ た残澄をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ：酢酸ェチル Zへキサ ン Zト リェチルァミ ン - 20Z20ノ 1 ) を用いて精製し、 目的化合物 （ 1 . 9 g ) を得た。
¾点 ： 1 0 8 - 1 0 9 。
実施例 5 6
3— [ ( N—べンジルー N—ェチル） アミノメチル] イ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2 - 2 7 ) ベンジルェチルアミ ンと 3 — 卜 リメチルアンモニゥムメチルイ ン ドールアイォ ダイ ドを、 製造例 2 0と同様に反応させ. 後処理することにより、 目的化合物を 得た。
融点 ： 9 0— 9 1て。
実施例 5 7
3— [ ( N —べンジルー N—ブロピル） アミ ノ メチル] イ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2 - 3 7 )
ベンジルブ口 ビルァミ ンと 3 — 卜 リメチルアンモニゥムメチルイ ン ドールアイ ォダイ ドを、 実施例 5 5と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 を油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 3 1 (展開溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) 。 実施例 5 8
1 ーメチルー 3 — [ ( N—べンジルー N —メチル） アミ ノメチル] イ ン ドール (例示化合物番号 ： 2— 2 0 )
ベンジルメチルァミ ンと 1 ーメチルー 3 — ト リメチルアンモニゥムメチルイ ン ドールアイオダィ ドを、 実施例 5 5と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 2 9 (展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) 。 実施例 5 9
1 ーメチルー 3— [ ( N—べンジルー N —ェチル） アミノメチル] イ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2— 2 8 )
ベンジルェチルァミ ンと 1 ーメチルー 3 — 卜 リ メチルアンモニゥムメチルイ ン ドールアイオダィ ドを、 実施例 5 5と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 3 0 (展開溶媒 ： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) 。 実施例 6 0
1 ーメチルー 3 — [ ( N—べンジルー N —ブロビル） アミノメチル】 イ ン ドー ル （伊 I示化合物番号 ： 2 - 3 8 ) ベンジルブ口 ビルアミ ンと 1 ーメチルー 3— 卜 リメチルアンモニゥムメチルイ ン ドールアイオダィ ドを、 実施例 5 5と同様に反応させ、 後処理することにより , 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 3 0 (展開溶媒 ： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 1 ) 。 実施例 6 1
5—クロル一 1 ーメチルー 3— （ N—べンジルー N—ェチル） アミノメチルイ ン ドール 塩酸塩 （例示化合物番号 ： 2 - 3 3 )
実施例 5 1で得られた 5 -クロル- 1 -メチルー 3— （N—べンジルー N—ェ チル） アミノメチルイ ン ドールを、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理すること によ り、 目的化合物を得た。
融点 ： 1 2 7 - 1 3 2 。
実施例 6 2
3— [ ( N - ( 4一ブロモベンジル） 一 N—ェチル） アミノメチル] イ ン ドー ル （例示化合物番号 ： 2 - 6 5 )
3— （ェチルアミ ノメチル） イ ン ドール （ 0. 5 g ) をテ 卜ラヒ ドロフラン （ 5 m l ) に溶解させ、 卜 リエチルァミ ン （ 0. 5 m l ) を加えた。 室温で擾拌下 4一ブロモベンジルブロミ ド （ 0. 7 5 g ) を加え 2時間 ¾拌した。 反応液に水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥さ せた。 溶媒を滅圧下溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒 ： へキサン/酢酸ェチルノト リエチルァミン = 20ノ 20Z 1 ) を 用いて精製し、 目的化合物 （ 0. 3 5 g ) を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 0 (展開溶媒 ： n -へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 6 3
3 - [ ( N - ( 4一クロルベンジル） 一 N—ェチルアミ ノ メチル] イ ン ドール (例示化合物番号 ： 2— 5 8 )
3— （ェチルアミ ノメチル） イ ン ドールと 4一クロルべンジルクロ リ ドを、 実 施例 6 2 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質とし て得た。 R f 値 ： 0. 63 (展開溶媒 ： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 /2 ) 。 実施伊 I 64
3 - [ ( N - ( 4一フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノ メチル] イ ン ド ール （例示化合物番号 ： 2— 5 1 )
3— （ェチルアミ ノ メチル） イ ン ドールと 4一フルォ口べンジルブロマイ ドを 、 実施例 62と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質 と して得た。
R f 値 ： 0. 64 (展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 /2 ) 。 実施例 65
1 ーメチルー 3— [ (N— （4一クロルベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノ メチ ル] イ ン ドール （例示化合物番号 ： 2 - 59 )
1 —メチルー 3— （ェチルアミ ノメチル） イ ン ドールと 4一クロルベンジルク ロ リ ドを、 実施例 62と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を 油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 5了 （展開溶媒： n -へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z2 ) 。 実施例 66
3 - [ (N— （ 3—メ トキシベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノメチル] イ ン ド ール （例示化合物番号 ： 2— 69)
3— （ェチルアミ ノメチル） イ ン ドールと 3—メ 卜キシベンジルクロライ ドを 、 実施例 62と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質 と して得た。
R f 値 ： 0. 43 (展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 2 ) 。 実施例 67
3— [ (N— （ 3—クロルベンジル） 一 N—ェチル） アミノメチル] イ ン ドー ル （例示化合物番号 ： 2— 54 )
3 - (ェチルアミ ノ メチル） イ ン ドールと 3—クロルべンジルクロライ ドを、 実施例 62と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質と して得た。 R f 値 ： 0. 7 7 (展關溶媒 ： n -へキサン 酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 6 8
3 - t ( N - ( 3 —フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノ メチル] イ ン ド ール （例示化合物番号 ： 2 — 4 2 )
3 - (ェチルアミ ノ メチル） イ ン ドールと 3 —クルォロベンジルクロライ ドを 、 実施例 6 2 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質 として得た。
R f 値 ： 0. 7 8 (展開溶媒 ： n—へキサン 酢酸ェチル = 1 2 ) 。 実施例 6 9
1 ーメチルー 3— （ェチルアミ ノメチル） イ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2 - 3 )
1一メチルイ ン ドールー 3 -カルボン酸とェチルァミ ンを、 実施例 6 1 と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 0 6 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タノール = 4ノ 1 ) 。 実施例 7 0
1 ーメチルー 3 — [ ( N - ( 4一フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノメ チル] イ ン ドール （例示化合物番号 ： 2 - 5 2 )
1 ーメチルー 3— （ェチルアミノメチル） イ ン ドールと 4一フルォ口べンジル クロ リ ドを、 実施例 6 2 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 7 6 (展開溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 7 1
1 ーメチルー 3 — [ ( - ( 3—フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミノメ チル] イ ン ドール （例示化合物番号： 2 — 4 3 )
1 ーメチルー 3— （ェチルアミノメチル） イ ン ドールと 3—フルォ口べンジル クロ リ ドを、 実施例 6 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 4 (展開溶媒 . · n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 2 ) 。 実施例 7 2
1 -メ チル一 3 — [ ( N - ( 3 —メ トキシベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノ メ チル] イ ン ドール （例示化合物番号 ： 2 — 7 2 )
1 ーメチルー 3— (ェチルアミ ノ メチル） イ ン ドールと 3—メ 卜キシベンジル プロミ ドを、 実施例 6 2 と同様に反応させ、 後 '理することにより、 目的化合物 を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 6 1 (展開溶媒 ： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 7 3
1 ーメチルー 3 — [ ( N - ( 4ーメ トキシベンジル） 一 N—ェチル） アミノメ チル] イ ン ドール （例示化合物番号： 2 — 7 6 )
1 ーメチルー 3 — （ェチルアミノメチル） イ ン ドールと 4ーメ トキシベンジル ブロミ ドを、 実施例 6 2 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 3 9 (展開溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 7 4
1 ーメチルー 3 — [ ( N—ビリジン一 3—ィル） アミ ノメチル] イ ン ドール (例示化合物番号 ： 2 - 9 8 )
1 —メチルイ ン ドール一 3—力ルボン酸と 3—アミ ノ ビリ ジンを、 実施例 6 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 2 6 (展開溶媒 ： 塩化メチレンノ酢酸ェチル = 5ノ 1 ) 。 実施例 7 5
1 ーメチルー 3 — [ ( N—ビリ ジン一 4一ィル） アミノメチル] イ ン ドール (例示化合物番号 ： 2 - 1 0 0 )
1一メチルイ ン ドール一 3—力ルボン酸と 4 -アミノ ビリジンを、 実施例 6 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 3 4 (展関溶媒 ：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 5Z 1 ) 。 実施例 7 6
1 ーメチルー 3 — （ N—ァダマンタン一 1一ィルァミ ノ ） メチルイ ン ドール (咧示化合物番号 ： 2 — 6 )
1 -メチルイ ン ドールー 3 —力ルボン酸と 1一アミ ノ アダマンタ ンを、 実施例 6 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質として得 た。
R f 値 ： 0. 08 (展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 2 ) 。 実施例 7 7
3 - [ ( ( N—ピリ ジン一 3 —ィル） 一 N—ェチル） アミノメチル〗 イ ン ドー ル （例示化合物番号 ： 2 - 9 5 )
イ ン ドールー 3 -カルボン酸と （ N—ビリジン一 3 -ィルメチル） 一 N—ェチ ルァミンを、 実施例 6 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 7 3 (展閧溶媒： 塩化メチレンノメ タノール = 5 1 ) 。 実施例 7 8
3 — [ ( N— 2—フエ二ルェチルー N—ブロビル） アミノメチル] イ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2 _ 8 8 )
イ ン ドールー 3 —力ルボン酸と （N—フエ二ルメチルー N—ブロビル） ァミ ン を、 実施例 6 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。 融点 ： 7 2 - 7 3 。
実施例 7 9
3 — [ ( N— 2—フエ二ルェチルー N—ェチル） アミ ノメチル] イ ン ドール (例示化合物番号 ： 2 - 8 5 )
イ ン ドールー 3 —力ルボン酸と （N—フエ二ルェチルー N -ェチル） アミ ンを 、 実施例 6 1 と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質 と して得た。
R f 値 0. 3 8 (展開溶媒：塩化メチレン Zメ タノール = 9ノ 1 ) 。 実施例 8 0
3 — （ N—ベンジル） アミノメチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2 - 1 6 ) イ ン ドールー 3—力ルボン酸とベンジルァミ ンを、 突施例 6 1 と同様に反応さ せ、 後処理することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 52 (展開溶媒 ： 塩化メチレンノメ タノール = 3 Z 1 ) 。 実施例 8 1
1 ーメチルー 3— （N—ベンジル） アミノメチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ： 2— 1 7 )
1 -メチルイ ン ドールー 3—力ルボン酸とベンジルァミ ンを、 実施例 6 1と同 様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 06 (展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ2 ) 。 実施例 82
3— （N— 2—テュル） アミノメチルイ ン ドール
(例示化合物番号 ·· 2— 1 06 )
イ ン ドールー 3—力ルボン酸と 2—テニルァミ ンを、 実施例 6 1と同様に反応 させ、 後処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0. 42 (展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ2 ) 。 実施例 83
3 - [ ( N - ( 3—クロルベンジル） 一 N—ェチル） アミノメチル] イ ン ドー ル 塩酸塩 （例示化合物番号 ： 2— 54 )
実施例 67で得られた 3— [ ( N - (3—クロルベンジル） -N—ェチル） ァ ミ ノメチル] イ ン ドールを、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより 、 目的化合物を無定形物質として得た。
R f 値 ： 0. 70 (展開溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z2 ) 。 実施例 84
3— [ (N— （ 3—フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミノメチル] イ ン ド ール 塩酸塩 （例示化合物番号 ： 2 _ 42 )
実施例 68で得られた 3— [ (N— （ 3—フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミ ノメチル] イ ン ドールを、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することによ り， 目的化合物を無定形物質として得た。 R f 値 ： 0 . 7 1 (展開溶媒 ： n—へキサンノ舴酸ェチル = iノ i ) 。 実施例 8 5
N - ( 2 . 2 —ジフルォロェチル） 一 N— （キノ リ ン一 3 —ィル） メチル一 ( イ ン ドール— 3—ィル） メチルァミ ン （例示化合物番号 ： 1一 1 9 2 )
N - (キノ リ ン一 3 —ィルメチル） 一 （イ ン ド一ルー 3 —ィル） メチルァミ ン と 2 , 2—ジフルォロェチル 卜 リフラートを、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処 理することによ り、 目的化合物を油状物質として得た。
R f 値 ： 0 . 6 7 (展開溶媒 ：酢酸ェチル） 。
製造例 1
3— （ピペリ ジン一 1 —ィル） メチルイ ン ドール
イ ン ドールとビぺリ ジンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理することに より、 目的化合物を得た。
製造例 2
3— （ピロ リ ジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール
イ ン ドールとピロリ ジンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理することに より、 目的化合物を油状物質として得た。
製造例 3
1 ーメチルー 3— （ピロ リ ジン一 1 —ィル） メチルイ ン ドール
1 -メチルインドールとピロリジンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理 することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
製造例 4
3 - (モルホリ ン一 1一ィル） メチルイ ン ドール
イン ドールとモルホリンを、 実施例 4 1 と同様に反応させ、 後処理することに より、 目的化合物を油状物質として得た。 試験例 1
F u r u k a w a等は、 ザ ' ジャーナル ' ォブ ' バイ オロジカル ' ケミス ト リ 一. 第 26 1巻， 6039頁 （ 1 986年） [ J. Biol. Chem. , 261, 6039 (1986) . ] にマウス結合組織由来の線維芽細胞樹立株し - Μ細胞が、 比較的多量の N G Fを 産生し、 分泌すること及びカテコールアミ ン類が ίの NG F産生又は分泌を促進 することを報告している。
そこで、 本報告に準じて被験化合物の N G F産生又は分泌促進作用の有無を検 討した。
L一 M細胞の培養には、 0. 596ペプトン含有 1 99培地を用いた。 L一 M細 胞を、 24孔培養ブレートに各孔約 5 X 1 04 個まき、 一酸化炭素ィンキュベー タ一中 （ 37 、 5%二酸化炭素） でコンフルェン 卜に達するまで培養した。 培養液を除去後、 0. 5 %牛血清アルブミン（Fraction V, シグマ社製） 含有 1 99培地で細胞を一度洗浄した。 被験化合物は 0. 5 %牛血淸アルブミン含有 1 99培地に規定の濃度で含有させ、 0. 5 %の L一 M細胞に処置した。 L一 M 細胞を、 24時間二酸化炭素インキュベータ一中で培養した後、 培養液を回収し 培養液中の N G Fを定量した。
NGFは、 ブロシ一ディ ングズ ' ォブ 'ザ ' ナショナル ' アカデミー ' ォブ ' サイェンシズ . ォブ * ザ ' ユナイテッ ド ' ステーッ ' ォブ ' アメ リカ， 第 80巻 , 35 1 3頁 （ 1 983年） f Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 3513 (1983) . ] に記 載の酵素免疫測定法 （Korsching と Thoenen 等の方法） により定量した。 ポリス チレン製の 96孔ブレー 卜に抗マウス 0 - N G F抗体 （ベ一リ ンガーマンハイム 社製） 溶液 （ 0. 3 ju gZm l . p H 9. 6 ) を各孔 75 tx lづっ分注し、 室温 で 1時間放 Sした。 抗体を除去後、 洗浄液で各孔を 3回洗浄した。 標準
F (和光純薬社製） 溶液或は試料溶液 50 1を各扎に分注し、 室温で 6 - 8時 間放!！した。 標準 0— N G F或は試料溶液を除去し、 各孔 3回の洗浄を行なった 後、 β—ガラク 卜シダーゼ標識抗 0— NGFモノ クロナール抗体 （ベ一リ ンガー マンハイム社製） 溶液 （ l O OmUZm l , p H 7. 0 ) 50 /x lを各孔に分注 し、 4 °Cで 1 5— 1 8時間放置した。 fi*素愫識抗体を除去し、 3回の洗净を行なった後、 クロ口フニノールレッ ド- 3— D —ガラク ト ビラノ シ ド （ベ一リ ンガーマンハイム社製） 溶液 （ 1 m g Z m
1 . H 7 . 3 ) を各孔 1 0 0 μ 1ずつ分注した。 適度の発色が得られた後 （室 温で 2 - 3時間後） 、 5 7 0 n mの吸光度を測定した。 標準曲線より、 N G F量 を算出し、 結果は被験化合物無処置細胞の産生又 分泌する N G Fに対する相対 値 （％) で表わし、 以下の表 4に示した。
(結果)
【表 4】 試験化合物 用量 N G F産生増加作用 (実施例番号） ( u g / m 1 ) ( % . コン トロール）
1 0 1 6 3
3 1 0 2 3 4
4 1 0 2 3 9
5 1 0 2 9 5
7 1 0 3 6 5
8 1 0 2 8 9
1 0 8 4 3
1 2 1 0 2 0 1
1 3 3 1 7 2
1 5 3 3 3 1
1 6 3 3 6 5
1 7 3 1 9 2
1 8 3 2 6 6
1 9 3 2 2 9
2 4 3 2 1 1
2 5 3 2 1 1 Q T 0 ΐ I 8
^ L Z 0 ΐ 0 8
6 T ε ε 6 L
P Q ΐ o τ Ζ L
Figure imgf000092_0001
ΐ 0 ο τ L 9
5 Z £ ο ι 9 9 ε 9 z ο τ Ρ 9
Z z ο τ 9 S ε g ΐ 0 I 9 S
0 8 T 0 ΐ Ρ 9
0 ΐ ε g
9 S I 0 ΐ Ζ 9 z I ε 0 τ 6
9 0 S 0 I 8 Ρ
1 9 t7 0 ΐ L
ε 6 s ε 9 17
0 9 2 0 ΐ V
8 ΐ P 0 ΐ £
0 0 1 0 ΐ Ζ Ρ
9 L P 0 ΐ ΐ V
9 9 ε 0 ΐ 9 ε
6 0 Z ε s ε 9 L 5 ε ε ε £ 2 8 ο ΐ τ ε 0 2 C £ 8 Ζ S L I L Ζ
06
^Z0/S6dT/XDd 16102/96 ΟΛλ ェビネフ リ ン 2 0 1 4 0 ± 2 4
イ ソブロテレノール 2 0 1 6 8 ± 2 2
L — ド一ノ、' 2 0 1 1 7 ± 7
カフヱイ ン酸 2 0 1 2 3 ± 1 4 尚、 作用は対照 （化合物無添加） に対する百分率で示され、 3回実験 （ 3 w e 1 1 ) の平均値で示した。 製剤例 1
カプセル剤
実施例 3 1の化合物 2 5 m g
1 5 3 . 6 m g
トゥモロコシ »粉 1 0 0 m g ステアリン酸マグネシウム 1 . 4 m f
計 2 8 0 m g
上記の処方の粉末を混合し、 6 0メッシュの篩いを通した後、 この粉末 2 8 0 m gを 3号ゼラチンカブセルに入れカブセル剤を得る。
[産業上の利用可能性]
本発明のィ ン ドール誘導体 （ I ) 又は （ I I ) は、 優れた神経成長因子産生促 進作用又は分泌促進作用を有し、 且つ、 毒性も弱いので、 末梢神経損傷の回復を 早めることや、 中枢機能傷害、 特にアルツハイマー痴呆症や脳虚血病態モデルに 対する治療薬として有用である。
本発明の化合物 （ I ) 又は （ I I ) 或はその薬理上許容される塩類を上記神経 疾患の治療薬または予防薬等として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の 薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤 、 散剤若しく はシロッブ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経 口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白掂、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 ソル ビッ トのような糖誘導体 ： ト ウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α —デンプ ン、 デキス 卜 リ ン、 カルボキシメチルデンブンのようなデンプン誘導体 ：結晶セ ルロース、 低 S換度ヒ ドロキシプロビルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ビルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ 卜 リ ウムのようなセルロース誘導 体 ： アラビアゴム ： デキス トラン ： ブルラン ： 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体 ： リ ン酸カルシゥ ムのようなリ ン酸塩誘導体 ： 炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体 ： 硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤 ： ゼラチン ： ボ リ ビニルビ口 リ ドン ； マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤 ： クロ スカルメ ロ一スナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 架橘ポリ ビ 二ルビ口 リ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ； ステアリ ン酸 ： ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金厲塩 ； コロイ ドシリカ ： ビーガム、 ゲイ口 ゥのようなラ ッ クス類 ：通酸 ； グリコール ； フマル酸、 アジビン酸のようなカル ボン酸類 ； 安息香酸ナ ト リ ウムのようなカルボン酸ナ ト リ ウム塩 ；硫酸ナ 卜 リ ウ ムのような硫酸類塩 ： ロイ シン ； ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウ リル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； 前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロビ ルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類 ；塩化べンザル コニゥム ； フエノール、 クレゾールのようなフエノール類 ； チメロサール ； 無水 酢酸 ； ソルビン酸等） 、 ¾味»臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年睇等により 異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1 日下限 1 m g (好適には、 l O m g ) 、 上限 2 0 0 0 m g (好適には、 4 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場合には， 1 回当り 1 日下限 0 · 1 m g (好適には、 1 m g ) 、 上限 5 0 0 m g (好適には 、 3 0 0 m g ) を成人に対して、 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投与すること が望ましい。

Claims

請求の範囲
1 - 一般式、
Figure imgf000096_0001
(I)
[式中、 R ' 及び R2 は、 同一又は異なって、 水素原子又は C , - C アルキル 基を示し、 R 3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 - C アルキル基、 ハロゲノ
C , - C β アルキル基、 - C アルコキシ基又は C - C アルコキシカル ボニル基を示し、 R* は、 ノ、ロゲン、 C l - C 6 アルキル、 ノヽロゲノ C , - C アルキル、 C【 - C 6 アルコキシ、 C2 - C アルコキシカルボニル、 1乃至 3 個の置換基を有してもよい C6 — ァリール （当該 S換基は弗素、 塩素、 メチ ル又はメ トキシである） 及び 5貝乃至 6具環の複紫環 （当該複紫環は、 酸素、 窒 素及び硫黄原子からなる群から選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む不飽和 瓖若しくは飽和環である） からなる置換基群から同一又は異なって選択される 1 乃至 2個の S換基を有してもよい、 イソォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリ ル基、 チアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はキノ リル基を示し、 R5 は、 水素 原子、 一 C 6 アルキル基、 ノ、口ゲノ C【 - C アルキル基、 C 2 - C アル ケニル基又は C 2 - C アルキニル基を示す。 ] を有するインドール誘導体又は その薬理上許容される塩。
2. 請求の範囲第 1項に於て、 R ' 力 >·、 水素原子又は C ' - C« アルキル基で あるィ ン ドール誘導体又はその薬理上許容される塩。
3. 請求の範囲第 1項に於て、 R 1 力；、 水素原子又はメチル基であるイ ン ドー ル誘導休又はその薬理上許容される塩。
4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3項より遺択される一の請求の範囲に於て、 FT2 が、 水素原子又は C , - C . アルキル基であるイ ン ドール誘導体又はその薬理上 許容される塩。
5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3項より選択される一の請求の範囲に於て、
R 2 力 水素原子又はメチル基であるイ ン ドール誘導体又はその薬理上許容され る塩。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於て、 R 3 が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C t 一 C 4 アルキル基、 卜 リフ ルォロメチル基、 C , - C * アルコキシ基、 メ トキシカルポニル基又はェトキシ カルボニル基であるィン ドール誘導体又はその薬理上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於て、 R 3 が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基又はメ トキシ基である ィンドール誘導体又はその薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 R 4 が、 弗素、 塩紫、 臭素、 C■ - C アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 , 2 , 2 一ト リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 , 3 , 3— ト リフルォロブ口 ビル、 メ 卜キシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエ二 ル及びピリジルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個の 置換基を有してもよい、 イ ソォキサゾリル基、 ベンゾイ ソォキサゾリル基、 チア ゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はキノ リル基であるィンドール誘導体又はその 薬理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 が、 弗素、 塩素、 臭素、 C t 一 C * アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 , 2 . 2 — ト リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 , 3 , 3— ト リフルォロブ口 ピル、 メ 卜キシ、 エトキシ、 メ 卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエ二 ル、 3—ピリジル及び 4一ピリジルからなる B換基群から同一又は異なって選択 される 1乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リル基であるィンドール誘導体又 はその薬理上許容される塩。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 R * 力；、 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ トキシ及 びフェニルからなる a換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個の置換 基を有してもよいキノ リル基であるイ ン ドール誘' ¾体又はその薬理上許容される 塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、
R 4 力；、 弗素、 塩累、 臭素、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ トキシ及 びフェニルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個の置換 基を有してもよいキノ リン— 2—ィル基、 キノ リ ン一 3—ィル基又はキノ リン一 4ーィル基であるィ ン ドール誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、
R 4 が、 キノ リン一 2—ィル基、 6 -クロ口キノ リン一 2—ィル基、 8 - ト リフ ルォロメチルキノ リ ン一 2 —ィル基、 キノ リン一 3—ィル基、 6—フルォロキノ リ ン一 3—ィル基、 6—クロ口キノ リン一 3—ィル基、 5 , 7—ジクロロキノ リ ンー 3 -ィル基、 7—メチルキノ リン一 3—ィル基、 6 , 7—ジメチルキノ リン 一 3—ィル基、 7— ト リフルォロメチルキノ リン一 3—ィル基、 6， 7 -ジメ ト キシキノ リ ン一 3 -ィル基、 キノ リン一 4 -ィル基、 6—クロ口キノ リン一 4一 ィル基、 7—ェチルキノ リ ン一 4一ィル基又は 5—メ 卜キシキノ リ ン一 4ーィル 基であるィ ン ドール誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、
R 4 が、 キノ リ ン一 2 -ィル基、 キノ リン一 3—ィル基、 6 -クロ口キノ リン一 3—ィル基又はキノ リ ン一 4ーィル基であるィン ドール誘導体又はその薬理上許 容される塩。
1 4 . 請求の K囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、
R « が、 キノ リ ン一 3—ィル基であるィン ドール誘導体又はその薬理上許容され る塩。
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項より選択される一の請求の範囲に於て、 R「' が、 水素原子、 C , - C アルキル基、 ト リ フルォロメチル基、 2. 2 —ジ フルォロェチル基、 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル基， 3—フルォロブ口ビル 基、 3. 3 , 3—ト リフルォロブ口ピル基、 クロロメチル基、 2 , 2 , 2—ト リ クロ口ェチル基、 ァリル基、 イソプロベニル基、 2—ブテニル基、 プロパルギル 基、 2—プチニル基又は 3—プチニル基であるィ' ドール誘導体又はその薬理上 許容される塩。
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項より選択される一の請求の範囲に於て、 R 5 力；、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブ チル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2 ,.
2—ト リフルォロェチル基、 3—フルォロブ口ビル基、 3 , 3 , 3—ト リフルォ ロブ口ピル基、 ァリル基又はプロパルギル基であるィ ン ドール誘導体又はその薬 理上許容される塩。
1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項より選択される一の請求の範囲に於て、 R 5 力 ェチル基、 プロビル基、 イソプロビル基、 イソブチル基、 t -ブチル基 又は 2. 2 , 2— ト リフルォロェチル基であるインドール誘導体又はその薬理上 許容される塩。
1 8. N—ェチルー N— （キノ リン— 2—ィル） メチルー （イ ン ドール- 3— ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチル一 （ 5—フルォロイ ン ドール 一 3—ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— (キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—クロルイ ン ドールー
3—ィル） メチルァミ ン、
N—ェチル一 N— （キノ リ ン— 3 _ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ド一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3 _ィル） メチルー （ 5—メ 卜キシイ ン ドール 一 3—ィル） メチルァミ ン、 N—ブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィ ル） メチルー （イ ン ドールー 3 —ィル ) メチルァ ミ ン、
N -イ ソブロ ビル一 N— （キノ リ ン一 3 —ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン、
N—イ ソブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 1一メチルイ ン ド —ルー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N—イ ソプロピル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—フルォロイ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン、
N—イ ソブロピル一 N— (キノ リ ン一 3 _ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ド 一ルー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N—イ ソプロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5 —メ 卜キシイ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン、
N— （ 2 . 2 , 2—ト リ フルォロェチル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （イ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N— （ 2 , 2 —ジフルォロェチル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー (イ ン ド一ルー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N - ( 3 , 3 , 3 — ト リ フルォロブ口ピル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メ チルー （イ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N - ( 3 —フルォロブ口ビル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン、
N—イ ソブチルー N— （キノ リ ン _ 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン、
N—夕一シャ リーブチル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール 一 3 —ィル） メチルァミ ン、
N—ェチル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 2—メチルイ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N -イ ソブロビル一 N - ( 6—クロ口キノ リ ン一 3 -ィル） メチルー （イ ン ド 一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、 若しく は、 N—ェチルー N— （キノ リ ン一 4一ィル） メチルー （イ ン ド一ルー 3—ィル） メチルアミ ン又はそれらの薬理上許容される塩。
1 9. 一般式、
Figure imgf000101_0001
(II:
[式中、 R l 及び R2 は、 同一又は異なって、 水紫原子又は d - C6 アルキル 基を示し、 R3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d - C アルキル基、 ハロゲノ C - C β アルキル基、 - C β アルコキシ基又は C2 — C， アルコキシカル ボニル基を示し、 R6 は、 C , - C アルキル基、 C3 — C t。シクロアルキル基 、 ァリール部分に下記 S換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択される置換 基を有してもよい C7 — C<eァラルキル基、 5員乃至 6員環の複紫環基 （当該複 素環は酸素、 窒素及び硫黄原子からなる群から選択される 1乃至 2個のへテロ原 子を含む不飽和環若しくは飽和環である） 或は下記置換基群 Aより同一又は異な つて 1乃至 2選択される S換基を有してもよく、 ベンゼン環に融合してもよい 5 員乃至 6貝環の複素環メチル基 （当該複素環は、 1乃至 2個の酸素、 窒素若しく は疏黄原子を含む不飽和環若しくは飽和環である） を示し、 R7 は、 水素原子、 c - c 6 アルキル基、 ハロゲノ ^ - c β アルキル基、 c2 - c アルケニル 基、 C2 - C アルキニル基或は下記置換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2 選択される置換基を有してもよい C， 一 C <8ァラルキル基を示すか、 又は R S と R 7 とは共同して、 それらが結合している窒素原子と共に、 ベンゼン環に融合し てもよい 5員乃至 6頁環の複紫瓖を形成し （当該複素環は、 R6 及び R7 が結合 している窒素原子の他に、 更に 1個の酸素、 窒素若しくは硫黄原子を含んでいて もよい） 、 置換基群 Aは、 ハロゲン、 C ' - C α アルキル、 ハロゲノ C ' - C « アルキル、 C , - C u アルコキシ、 C - C アルコキシカルボニル、 1 乃至 3 個の置換基を有してもよい C b — C , ァリール （当該置換基は弗素、 塩素、 メチ ル又はメ トキシである） 及び 5員乃至 6員環の複素琿 （当該複素環は 1乃至 2個 の酸素、 窒素若しく は硫黄原子を含む不飽和環若しくは飽和環である） を示す。 ] を有するィ ン ドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長 因子産生促進剤又は分泌促進剤。
2 0 . 請求の範囲第 1 9項に於て、 R ' が、 水素原子又は C ！ - C * アルキル 基であるィ ン ドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因 子産生促進剤又は分泌促進剤。
2 1 . 請求の範囲第 1 9項に於て、 R 1 力 水紫原子又はメチル基であるイン ドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤 又は分泌促進剤。
2 2 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 1項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 2 が、 水絜原子又は C 〖 - C アルキル基であるインドール類又はその薬理 上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。 2 3 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 1項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 2 力 水紫原子又はメチル基であるインドール類又はその薬理上許容される 塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
2 4 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 3 が、 水素原子、 弗紫原子、 塩素原子、 臭素原子、 一 C 4 アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 一 アルコキシ基、 メ 卜キシカルボニル基又はェ トキシカルボニル基であるィン ドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分 とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
2 5 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 3項より選択される一の請求の ¾囲に於て 、 R 3 が、 水素原子、 弗素原子、 塩紫原子、 メチル基、 ェチル基又はメ トキシ基 であるィ ン ドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子 産生促進剤又は分泌促進剤。
2 6 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て . R u 力；、 メチル基又はェチル基 ； シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はァ ダマンチル基 ： 弗素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 メ 卜キシ及びエトキシから なる群より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい、 ベ ンジル基又は 2—フエネチル基 ； ピロリル基、 ビりジル基又はビラジニル基 ： 或 は弗素、 塩素、 臭素、 C , - C * アルキル、 ト リフルォロメチル、 2 . 2 , 2— ト リフルォロェチル、 3 -フルォロブ口ビル、 3 . 3 , 3— ト リフルォロブロビ ル、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエニル 、 及びピリジルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2假の 置換基を有してもよい、 チェニルメチル基、 インドリルメチル基、 イソォキサゾ リルメチル基、 ベンゾイソォキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 ベンゾ チアゾリルメチル基又はキノ リルメチル基であるィンドール類又はその薬理上許 容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
2 7 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 6 が、 ァダマンチル基、 ベンジル基、 3—フルォロベンジル基、 4一フルォ 口べンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4一クロ口べンジル基、 4 -ブロモベン ジル基、 3—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 2—フエネチル基、
3 -フルォ口 - 2—フエネチル基、 4一フルオロー 2—フエネチル基、 3 -ピリ ジル基又は 4一ピリジル基 ； 或は、 弗素、 塩素、 臭素、 C , - C アルキル、 卜 リフルォロメチル、 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 3 . 3 , 3— ト リフルォロブ口ビル、 メ トキシ、 エトキシ、 メ 卜キシカルボニル 、 エトキシカルボニル、 フヱニル及びピリジルからなる置換基群から同一又は異 なって選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよい、 チェニルメチル基、 イ ン ドリルメチル基、 イ ソォキサゾリルメチル基、 ベンゾイ ソォキサゾリルメチル基 、 チアゾリルメチル基、 ベンゾチアゾリルメチル基又はキノ リルメチル基である ィ ン ドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促 進剤又は分泌促進剤。
2 8 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て , R u 力；、 弗累、 塩素、 臭素、 C , - C . アルキル' ト リフルォロメチル、 2 , 2 , 2—ト リ フルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル， 3 , 3 , 3—ト リ フルォ ロブ口ビル、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ、 メ 卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエニル、 3—ピリジル及び 4 -ピリジルからなる S換基群から同一又は異なつ て選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リルメチル基であるィンド ール類又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又 は分泌促進剤。
2 9 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 6 が、 弗素、 塩素、 臭紫、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ 卜キシ 及びフ ニルからなる S換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2個の置 換基を有してもよいキノ リルメチル基であるィン ドール類又はその薬理上許容さ れる塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 0 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 6 が、 弗累、 塩素、 臭紫、 メチル、 ェチル、 ト リフルォロメチル、 メ トキシ 及びフヱニルからなる置換基群から同一又は異なって選択される 1乃至 2翻の 換基を有してもよいキノ リン一 2—ィルメチル基、 キノ リン一 3—ィルメチル基 又はキノ リ ン一 4ーィルメチル基であるィン ドール類又はその薬理上許容される 塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 1 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の K囲に於て 、 R S が、 キノ リン一 2—ィルメチル基、 6 -クロ口キノ リン一 2—ィルメチル 基、 8—ト リ フルォロメチルキノ リン - 2—ィルメチル基、 キノ リ ン - 3—ィル メチル基、 6—フルォロキノ リン一 3—ィルメチル基、 6—クロ口キノ リン一 3 ーィルメチル基、 5 , 7 -ジクロロキノ リ ン一 3 —ィルメチル基、 7—メチルキ ノ リ ン - 3—ィルメチル基、 6 , 7 -ジメチルキノ リ ン一 3 —ィルメチル基、 7 一ト リフルォロメチルキノ リ ン一 3—ィルメチル基、 6 , 7 -ジメ トキシキノ リ ン一3 -ィルメチル基、 キノ リ ン一 4 -ィルメチル基、 6—クロ口キノ リ ン一 4 一ィルメチル基、 7 -ェチルキノ リン一 4 -ィルメチル基又は 5—メ 卜キシキノ リン一 4ーィルメチル基であるイ ンドール類又はその薬理上許容される塩を有効 成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 2 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 6 力；、 キノ リ ン一 2 -ィルメチル基、 キノ リ ン一 3—ィルメチル基， 6—ク ロロキノ リン - 3 -ィルメチル基又はキノ リン一 4一ィルメチル基であるィンド ール類又はその薬理上許容される塩を有効成分と'する神経成長因子産生促進剤又 は分泌促進剤。
3 3 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 6 力；、 キノ リン - 3 -ィルメチル基であるイン ドール類又はその薬理上許容 される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 4 · 請求の範囲第 1 9項乃至第 3 3項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 7 が、 水素原子、 C , - C アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 2 . 2— ジフルォロェチル基、 2， 2 , 2—ト リフルォロェチル基、 3—フルォロブロビ ル基、 3 , 3 . 3—ト リフルォロブ口ビル基、 クロロメチル基、 2， 2 , 2—ト リクロロェチル基、 ァリル基、 イソブ口べ二ル基、 2—ブテニル基、 プロパルギ ル基、 2 —ブチニル基、 3—プチニル基又はべンジル基であるインドール類又は その薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進 剤。
3 5 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 3 3項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 7 が、 メチル基、 ェチル基、 ブロビル基、 イ ソブロビル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、 2 . 2 —ジフルォロェチル基、 2 , 2 ， 2—ト リフルォロェチル基、 3—フルォロブ口ビル基、 3 , 3 . 3 - ト リフル ォロブ口ピル基、 ァリル基、 ブロパルギル基又はべンジル基であるイ ンドール類 又はその薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌 促進剤。
3 6 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 3 3項より選択される一の請求の範囲に於て 、 R 7 が、 ェチル基、 プロビル基、 イソブロビル基、 イソブチル基、 t一ブチル 基又は 2 , 2 . 2 — ト リフルォロェチル基であるイン ドール類又はその薬理上許 容される塩を有効成分とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 7 . 請求の範囲第 1 9項乃至第 2 5項より選択される一の請求の範囲に於て 、 と R 7 とが共同して， それらが結合している窒素原子と共に 1一ピロリジ ニル基、 ビベリ ジノ基、 モルホリ ノ基又は 1 , 2 . 3 . 4 —テ 卜ラヒ ドロイ ソキ ノ リ ンー 2—ィル基であるィ ンドール類又はその薬理上許容される塩を有効成分 とする神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 8 . 有効成分が、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 2—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—フルォロイ ン ドール 一 3 —ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—クロルイ ン ドールー 3—ィル） メチルァミン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メ トキシイ ン ドール 一 3—ィル） メチルァミ ン、
N—ブロビル一 N— （キノ リン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3—ィル ) メチルァミ ン、
N—イ ソプロピル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン、
N—イソプロビル一 N— （キノ リン一 3—ィル） メチルー （ 1一メチルイ ン ド 一ルー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N—イソブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—フルォロイ ン ドール一 3—ィル） メチルァミン、
N—イ ソブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5—メチルイ ン ド 一ルー 3—ィル） メチルァミ ン、 N—イ ソブロビル一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 5 —メ トキシイ ン ドール一 3 —ィル） メチルアミ ン，
N - ( 2 , 2 . 2—ト リ フルォロェチル） 一 N— (キノ リ ン一 3—ィル） メチ ルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
N— （ 2 , 2 —ジフルォロェチル） 一 N— （キソ リ ン一 3—ィル） メチルー (イ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミン、
N - ( 3 . 3 , 3 — ト リ フルォロブ口ビル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メ チルー （イ ン ドールー 3—ィル） メチルァミ ン、
N— （ 3 —フルォロブ口ビル） 一 N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール一 3—ィル） メチルァミ ン、
N—イ ソプチルー N _ (キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドールー 3— ィル） メチルァミ ン、
N—ターシャ リーブチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （イ ン ドール 一 3 —ィル） メチルァミ ン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 3—ィル） メチルー （ 2—メチルイ ン ドールー 3 —ィル） メチルァミ ン、
N -イ ソプロ ビル一 N— ( 6 -クロ口キノ リ ン一 3 -ィル） メチルー （イ ン ド 一ルー 3—ィル） メチルァミン、
N—ェチルー N— （キノ リ ン一 4一ィル） メチルー （イ ン ドール— 3—ィル） メチルァミン、
3— [ ( N - ( 3—フルォロベンジル） 一 N—ェチル） アミノメチル] イ ン ド ール、
3 - [ ( N—フエ二ルェチルー N—ェチル） アミノメチル] イン ドール、
1 ーメチルー 3— （ビベリ ジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール、
2—メチルー 3— （ビペリ ジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール、
5—クロロー 3— （ピベリジン一 1一ィル） メチルイ ン ドール、 若しく は、 2—メチルー 3— （ 1 . 2 , 3 , 4 -テ トラヒ ドロイソキノ リ ン一 2—ィル） メチルイ ン ドール又はそれらの薬理上許容される塩である、 請求の範囲第 1 9項 の神経成長因子産生促進剤又は分泌促進剤。
3 9. —般式
Figure imgf000108_0001
[式中、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なって、 水紫原子又は d - C アルキル 基を示し、 R 3 は、 水紫原子、 ハロゲン原子、 C , - C 6 アルキル基、 ハロゲノ
C - C アルキル基、 C【 — Cs アルコキシ基又は C2 - C アルコキシカル ボニル基を示す。 ] を有する化合物と、 ホルムアルデヒ ド及び一般式
R6
HN
R7
(IV)
[式中、 R6 は、 C i - C 6 アルキル基、 C3 — C 10シクロアルキル基、 ァリー ル部分に下記置換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択される置換基を有し てもよい C 7 — C "ァラルキル基、 5貝乃至 6貝環の複素環基 （当該複素環は酸 紫、 窒紫及び硫黄原子からなる群から選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む 不飽和環若しく は飽和璨である） 或は下記 B換基群 Aより同一又は異なって 1乃 至 2選択される B換基を有してもよく、 ベンゼン璨に融合してもよい 5員乃至 6 員 Iの褸素環メチル基 （当該褸素琿は、 1乃至 2個の酸素、 窒素若しくは硫黄原 子を含む不飽和環若しく は飽和環である） を示し、 R 7 は、 水素原子、 C , 一 C u アルキル基、 ノヽロゲノ C , - C G アルキル基、 C 2 - C 0 アルケニル基、 C , - C 6 アルキニル基或は下記置換基群 Aより同一又は異なって 1乃至 2選択 される 換基を有してもよい C 7 —〇*8ァラルキル基を示すか、 又は Rs と R7 とは共同して、 それらが結合している窒素原子と共に、 ベンゼン環に »合しても よい 5員乃至 6員環の褸累環を形成し （当該複素環は、 R6 及び R 7 が結合して いる望素原子の他に、 更に 1個の酸素、 窒素若しくは硫黄原子を含んでいてもよ い） 、 置換基群 Aは、 ハロゲン、 C , - C 6 アルキル、 ハロゲノ C , - C 6 アル キル、 - C 6 アルコキシ、 C2 - C 7 アルコキシカルボニル、 1乃至 3儷の as換基を有してもよい c 6 — c ァリール （当該置換基は弗素、 塩素、 メチル又 はメ トキシである） 及び 5員乃至 6貝環の複素璨 （当該複紫環は 1乃至 2個の酸 紫、 窒素若しくは硫黄原子を含む不飽和 S若しく は飽和環である） を示す。 ] を 有する化合物と反応させることを特徴とする、 一般式
Figure imgf000109_0001
(式中、 R ' 、 R2 、 R 3 、 R6 及び R7 は前述したものと同意義を示す。 ) で 表されるイ ン ドール誘導体の製造方法。
4 0. 請求の範囲第 3 9項に於て、
R 3 が、 水素原子、 弗素原子、 塩紫原子、 臭素原子、 - C アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 - C . アルコキシ基、 メ トキシカルボニル基又はェ 卜キシカルボニル基であり、 Ru 力；、 弗素、 塩素、 臭素、 C , - C . アルキル > ト リフルォロメチル、 2. 2. 2—卜 リフルォロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 3. 3. 3—ト リフルォ ロブ口ビル、 メ 卜キシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエニル、 3—ピリ ジル及び 4一ピリジルからなる 8換基群から同一又は異なつ て S択される 1乃至 2個の置換基を有してもよいキノ リルメチル基であり、
R 7 が、 メチル基、 ェチル基、 ブロビル基、 イソプロビル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル基、 3—フルォロブ口ビル基、 3, 3 , 3 -卜 リフル ォロブ口ビル基、 ァリル基、 プロパルギル基又はべンジル基である製造方法。
4 1. 請求の範囲第 39項に於て、
R 1 が、 水紫原子又はメチル基であり、
R 2 が、 水紫原子又はメチル基であり、
R3 が、 水絜原子、 弗紫原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基又はメ トキシ基 であり、
R 6 が、 キノ リ ン一 2 -ィルメチル基、 キノ リン一 3—ィルメチル基、 6—ク ロロキノ リン— 3 -ィルメチル基又はキノ リン一 4 -ィルメチル基であり、
R 7 が、 ェチル基、 プロビル基、 イソブロビル基、 イソブチル基、 t一ブチル 基又は 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル基である製造方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068741A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
WO2004047840A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck Patent Gmbh Pyridinalykl-aminoalkyl-1h-indol derivate mit hemmender wirkung auf die 5-ht und serotonin wiederaufnahme als antidepressiva und anxiolytika
US6821962B2 (en) 1997-05-28 2004-11-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and /or p56lck tyrosine kinases
WO2010007972A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 参天製薬株式会社 カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体
US8193237B2 (en) 2007-01-15 2012-06-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative having IκB kinase β inhibitory activity
CN111153848A (zh) * 2020-01-17 2020-05-15 成都睿智化学研究有限公司 一种非催化Mannich反应合成3-氨甲基吲哚类化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0641070A (ja) * 1992-03-23 1994-02-15 Sankyo Co Ltd インドール誘導体
JPH06199784A (ja) * 1991-08-13 1994-07-19 Adir 新規なアリールエチアミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物。

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06199784A (ja) * 1991-08-13 1994-07-19 Adir 新規なアリールエチアミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物。
JPH0641070A (ja) * 1992-03-23 1994-02-15 Sankyo Co Ltd インドール誘導体

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821962B2 (en) 1997-05-28 2004-11-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and /or p56lck tyrosine kinases
US6852712B2 (en) 1997-05-28 2005-02-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
WO2003068741A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
US7407983B2 (en) 2002-02-13 2008-08-05 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
US7902249B2 (en) 2002-02-13 2011-03-08 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
WO2004047840A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck Patent Gmbh Pyridinalykl-aminoalkyl-1h-indol derivate mit hemmender wirkung auf die 5-ht und serotonin wiederaufnahme als antidepressiva und anxiolytika
US7432282B2 (en) 2002-11-22 2008-10-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyridinalkyl-aminoalkyl-IH-indole derivatives having an inhibitory action on 5-HT and serotonin reuptake as antidepressants and anxiolytics
US8193237B2 (en) 2007-01-15 2012-06-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative having IκB kinase β inhibitory activity
WO2010007972A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 参天製薬株式会社 カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体
US8445529B2 (en) 2008-07-14 2013-05-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
CN111153848A (zh) * 2020-01-17 2020-05-15 成都睿智化学研究有限公司 一种非催化Mannich反应合成3-氨甲基吲哚类化合物的方法
CN111153848B (zh) * 2020-01-17 2023-07-28 成都睿智化学研究有限公司 一种非催化Mannich反应合成3-氨甲基吲哚类化合物的方法

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