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WO1996019484A1 - Nouveaux phosphonates derives de carboxamides, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux phosphonates derives de carboxamides, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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WO1996019484A1
WO1996019484A1 PCT/FR1995/001686 FR9501686W WO9619484A1 WO 1996019484 A1 WO1996019484 A1 WO 1996019484A1 FR 9501686 W FR9501686 W FR 9501686W WO 9619484 A1 WO9619484 A1 WO 9619484A1
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WO
WIPO (PCT)
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mmol
trimethyl
acid
phosphoryl
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/001686
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English (en)
Inventor
Serge Halazy
Marie Lamothe
Bridget Hill
Dominique Perrin
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
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Publication of WO1996019484A1 publication Critical patent/WO1996019484A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Definitions

  • the subject of the present invention is new phosphonates derived from carboxamides, their manufacturing process, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the manufacture of medicaments intended for the treatment of cancer, for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia and associated cardiovascular diseases, as well as the treatment of fungal infections and other fungal infections.
  • the protein encoded by the ras gene (Ras) is involved in the regulation of cell proliferation (M. Barbacid, Ann. Rev. Biochem. 56, 779, 1987).
  • the mutation (and the resulting activation) of the ras genes (then called oncogenes) is one of the genetic anomalies most frequently encountered in human cancers, in particular in cancers of the colon, pancreas and lung.
  • the monomeric proteins encoded by the ras genes belong to the family of G proteins ("GTP binding proteins") and represent very important relays at the level of cellular signal transmission, in particular at the level of mitogenic transduction (MS Boguski, F Me Cormick, Nature, 366, 643, 1993; DR Lowy, BM Willumsen, Ann. Rev. Biochem. 62, 851, 1993).
  • This reaction catalyzed by the farnesyl transferase enzyme, involves farnesyl pyrophosphate and leads to the formation of a covalent bond between the protein and the farnesyl residue.
  • the inhibition of farnesyl-protein transferase and therefore of farnesylation of Ras proteins decreases the relative quantity of Ras proteins associated with the membrane but also generates an increase of Ras proteins in the cytosol. It has been shown that, in tumor cells where the Ras protein is activated (mutated), these cytosoluble Ras proteins act as antagonists of the transforming Ras proteins (cf. Gibbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86 , 6630, 1989).
  • farnesyl-protein transferase which is a much more specific approach, therefore constitutes an attractive therapeutic target for the treatment of many types of cancer.
  • Some farnesyl-protein transferase inhibitors have been described recently (cf. J. Gibbs et al., Cell, 77, 175, 1994; F. Tamano ⁇ , TIBS, 18, 349, 1993).
  • Some of these inhibitors have shown activities at the cellular level (inhibition of the growth of ras-dependent cells, reversion of cell morphology or inhibition of the maturation of oocytes induced by the ras oncogene (cf. A. Garcia et al. J. Biol. Chem., 268, 18415, 1993; G. James et al., Science, 260, 1937, 1993; N. Kohl et al., Science, 260, 1934, 1993); recently, an inhibitor of farnesyl-protein transferase has been identified as an inhibitor of tumor growth in vivo (cf. N. Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 9141, 1994).
  • the compounds of the present invention are potent inhibitors of farnesyl-protein transferase and of farnesylation of Ras oncoproteins and as such find their utility, alone or in combination with other products, in the treatment of cancers such as, for example. for example, colorectal, pulmonary or pancreatic carcinomas or even myeloid leukemias. They can be used as active ingredients in pharmaceutical compositions or in medicaments.
  • the present invention also relates to the use of certain compounds of formula (I) as inhibitors of squalene synthase and therefore as therapeutic agents which are particularly appreciated as cholesterol-lowering agents and as antifungal agents.
  • Hypercholesterolemia is recognized as one of the main risk factors for cardiovascular diseases such as atherosclerosis.
  • HMGCo-A-reductase inhibitors such as lovastatin or simvastatin are very powerful cholesterol-lowering drugs commonly used in human therapy (cf. P. Mc Carthy, Med. Res. Rev., 13, 139, 1993; A. Endo, J. Lipid. Res. 33, 1569, 1992).
  • the enzyme HMGCo-A-reductase is located very early in the biosynthesis of cholesterol, the inhibitors of this enzyme are also capable of inhibiting the formation of other important biological metabolites such as dolichol, ubicuinone, isopentenyl adenine or farnesylated or geranylgeranylated proteins.
  • Inhibitors of squalene synthase an enzyme essential for the cholesterol biosynthesis but located much further downstream than HMGCo-A-reductase should make it possible to avoid these problems while retaining a very good cholesterol-lowering activity.
  • squalene synthetase Some natural compounds (zaragozic acids, squalestatincs, viridiofungins) and synthetic products have been described as inhibitors of squalene synthetase (cf. I. Abe et al., Natural Product Reports, 71, 279, 1994 and references cited) and some of between them have been characterized as inhibitors of cholesterol biosynthesis in vitro and in vivo.
  • squalene synthase is also a very important enzyme in the biosynthesis of sterols in microorganisms such as fungi
  • certain inhibitors have also been described as antifungals (Cf. M. S. Marriott, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, 657, 1994).
  • the compounds of the present invention which are inhibitors of squalene synthase therefore find their utility alone or in combination with other therapeutic agents, as medicaments for the treatment and prevention of hypercholesterolemia, hyperlipemia, atherosclerosis and as antifungals, especially mycoses.
  • the derivatives of the present invention are derivatives of phosphonic acids which are potent inhibitors of the farnesyl-protein transferase enzyme and / or of the squalene synthase enzyme.
  • the prior art in this field is illustrated in particular by:
  • Patent WO 9304073 and US 531, 281 which claim carboxylic acid esters derived from phosphonic acids as inhibitors of squalene synthase.
  • Patent EP 0 595 635 which claims phosphonosulfonic derivatives as inhibitors of squalene synthetase.
  • Patents EP 0 534 546, EP 0 570 706 and WO 9419357 which claim derivatives of phosphonic acids as inhibitors of squalene synthase and of farnesyl-protein transferase.
  • the present invention describes a new class of phosphonic acids derived from amino acids which are distinguished from all the closest derivatives of the prior art by their original chemical structure.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I):
  • R 1 represents a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl chain comprising from 10 to 25 carbon atoms
  • n and m independently represent zero, 1, 2 or 3, knowing that at least one of the two values m or n represents zero,
  • V 1 represents OR 3 or OH
  • R 2 represents an aryl or aralkyl residue in which the aromatic ring may be substituted by one or more residues chosen from a hydroxyl, an alkoxy, a thiol, a thioether, a sulfone, an amine, a carbonyl residue, a nitro, a trifluoromethyl , a halogen (chlorine, fluorine or bromine) or a residue chosen from X 1 , X 2 or X 3 which correspond to the following formulas:
  • p zero, 1 or 2
  • Y represents OR 5 , NHR 5 or an amino acid residue of formula Z 1 :
  • Y 1 represents OR 5 or NHR 5 ,
  • R 4 , R ' 4 and R 5 identical or different, represent hydrogen, a linear or branched alkyl chain of 1 to 6 carbon atoms, an aryl. an aralkyl, or a heteroaryl optionally substituted by one or more residues chosen from a hydroxyl, an alkoxy, an aralkoxy, a thiol, a thioether, a sulfone, an amine, a carbonyl residue, a trifluoromethyl or a halogen (chlorine, fluorine or bromine);
  • R 3 represents a hydrogen, a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 6 carbon atoms, an acyloxyalkyl residue (-CHR 8 OCOR 9 ), acylthioethyl (- CH 2 CH 2 SCOR 9 ) or a phenyl optionally substituted by a or several alkyl (R 8 ) or alkoxy (OR 8 ) residues in which R 8 and R 9 , which are identical or different, represent a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and the pure enantiomers of these compounds or their mixtures or all proportions are also part of the present invention.
  • the invention also includes the salts, solvates (for example hydrates) and bioprecursors of these compounds acceptable for therapeutic use.
  • bio-precursors as used in the present invention applies to compounds which, when administered to an animal or to a human being, are converted in the organism into a compound of formula (I).
  • the compounds of the present invention are generally prepared by condensation of an amine of general formula (II)
  • R 2 is defined as above with a carboxylic acid (or an activated ester derived from this acid) of general formula (III) in which
  • R 1 , m and n are defined as above
  • the derivatives of formula (I) in which V 1 represents OH and R 3 represents hydrogen and which are particularly appreciated to illustrate the present invention are prepared by the method cited above, but starting from an intermediate of formula (III) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents a linear or branched alkyl such as for example an ethyl or isopropyl residue.
  • the compounds of formula (I) in which V 1 represents OH and R 3 represents a hydrogen are then obtained by reaction of the intermediate thus formed (compounds of formula (I) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents ethyl or isopropyl) with reagents well known for hydrolyzing a diester of phosphonic acid to phosphonic acid.
  • a particularly preferred method for this type of transformation consists in treating a compound of formula (I) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents an alkyl residue with a halogno-trimethylsilane (TMSBr or TMSI) in an anhydrous aprotic solvent such as dichloromethane. acetonitrile or dimethyl formamide, optionally in the presence of an amino base such as collidine, at a temperature between - 20 and 30 ° C.
  • TMSBr or TMSI halogno-trimethylsilane
  • the compounds of formula (I) in which R 2 contains a free carboxylic acid are preferably prepared by condensation of an amine of formula (II) in which Y or Y 1 represents OR 5 (R 5 being defined as a linear or branched alkyl chain of 1 to 6 carbon atoms or also a benzyl residue) with an acid of formula (III) in which R 1 , m.
  • lithium, sodium, potassium or barium hydroxide in a polar protic solvent such as water, methanol or isopropanol optionally mixed with an organic solvent such as THF, dioxane or DMF, or even the use of acid conditions (in particular if R 5 represents t- butyl) such that l 'formic, trifluoroacetic or p-toluene sulfonic acid in solution in dichloromethane, toluene, dioxane.
  • a polar protic solvent such as water, methanol or isopropanol optionally mixed with an organic solvent such as THF, dioxane or DMF
  • organic solvent such as THF, dioxane or DMF
  • R 1 is defined as above and L represents a leaving group such as a halogen (iodine, bromine or chlorine), a tosylate, a mesylate or a triflate with a phosphonate derivative of formula (V)
  • R 3 is a linear or branched alkyl or an aryl and R ' 5 represents a linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the presence of a base such as sodium or potassium hydride, an organolithium such that butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium t- butoxide in an anhydrous solvent such as THF, DMF or DME, at a temperature between - 78 ° C and 20 ° C followed by the selective hydrolysis of the carboxylic ester with, for example, lithium hydroxide in water in the presence of THF if R ′ 5 represents methyl or ethyl.
  • a base such as sodium or potassium hydride
  • an organolithium such that butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium t- butoxide in an anhydrous solvent such as THF, DMF or DME, at a temperature between - 78 ° C and 20 ° C followed by the selective hydrolysis of the carb
  • a particularly appreciated method for condensing the phosphono-acetate of formula (V) with the electrophile of formula (IV) consists in using the phase transfer conditions which make it possible to prepare the esters of the intermediates (III) in the presence of water and an organic solvent such as dichloromethane using an inorganic base such as sodium or potassium hydroxide with a phase transfer catalyst according to techniques well known for this type of reaction (see Dehmlow, EV; Dehmlow. SS Phase Transfer Catalysis 3rd Ed. Verlagsgesellschaft, 1993).
  • R 1 is defined as above and R 3 represents an alkyl or aryl residue
  • R 3 represents an alkyl or aryl residue
  • R ' 5 represents an alkyl residue with an electrophile of formula (IV) in which R 1 and L are defined as above
  • a strong base such as for example lithium diisopropylamide in an anhydrous aprotic solvent such as THF at a temperature between - 78 ° C and 0 ° C
  • the intermediates of formula (II) are prepared by the methods and techniques well known to those skilled in the art from intermediates and precursors which are commercially accessible or described previously, such as certain amino acid derivatives (when for example R 2 represents X 1 or X 2 in which Y represents OR 5 ) or certain di-peplide derivatives (when for example Y represents Z 1 ).
  • certain amino acid derivatives when for example R 2 represents X 1 or X 2 in which Y represents OR 5
  • certain di-peplide derivatives when for example Y represents Z 1
  • a particularly appreciated method of synthesis of the intermediate (II) consists in condensing an aromatic acid chloride of formula (IX )
  • R ' 4 is described as above and Y 1 represents OR 5 or NHR 5 in which R 5 is different from hydrogen
  • a base such as a tertiary amine (for example triethylamine or N- methyl-morpholine) in a polar anhydrous solvent such as dichloromethane, followed by the substitution of benzyl chlorine by a sodium or guanidinium azide in a polar solvent such as DMF or DMSO followed by the reduction of the azido thus formed into primary amine by the methods and techniques well known for this type of transformation such as for example the use of triphenyl phosphine in an ethyl acetate-water mixture at a temperature between 40 ° C and 60 ° C.
  • the derivatives of formula (I) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents an acyloxy alkyl (CHR 8 OCOR 9 ) acylthioethyl residue (CH 2 -CH 2 -S-COR 9 ) or alternatively a phenyl which is variously substituted can be prepared from the corresponding derivatives of formula (I) but in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents hydrogen.
  • the derivatives of formula (I) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents an acyloxy-alkyl group can be prepared from the corresponding phosphonic diacids by bis-alkylation reaction with the halides of (acyloxy) -alkyl suitable in the presence of a base such as DBU in the presence of sodium iodide or N.N'-dicyclobexyl-morpholine carboxamidine (cf. EP 0 481 214; Antiv. Res. 19, 267, 1992, J Med. Chem. 37, 498, 1994).
  • the derivatives of formula (I) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents a phenyl which can be variously substituted can also be prepared by condensation of an excess of appropriate phenol with the bis-chloride of phosphonic acid corresponding, itself obtained from the free diacid after reaction with PCl 5 or SOCh (cf. Synthesis, 490, 1974; Tetrahedron Lett. 3261, 1990).
  • the derivatives of formula (I) in which V 1 represents OR 3 and R 3 represents an acylthioethyl residue are accessible from the corresponding phosphonic acids according to the methods and techniques described (cf. patent WO 93/24510).
  • the derivatives of formula (I) in which R 1 , m, n and R 2 are defined as above, R 3 represents a linear or branched alkyl chain of 1 to 6 carbon atoms and V 1 represents OH are prepared by reaction of a derivative of formula (I) in which R 1 , m, n, R 2 and R 3 are defined in the same way as above and V 1 represents OR 3 with an excess of sodium or potassium hydroxide in a polar protic solvent such as water, methanol, ethanol or isopropanol at a temperature between 0 ° C and 80 ° C or with an acid such as 1N hydrochloric acid in water at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • a polar protic solvent such as water, methanol, ethanol or isopropanol
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of pure enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • Product 1B (500 m g; 1.2 mmol) is dissolved in a mixture of ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml) at room temperature and under an inert nitrogen atmosphere.
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride salt (EDC; 261 mg; 1.36 mmol) and 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (HOOBT; 222 mg; 1.36 mmol) are added.
  • the reaction mixture is stirred for 30 minutes then the aniline (118 ⁇ l; 1.30 mmol) and the diisopropylethylamine (237 ⁇ l; 1.36 mmol) are introduced.
  • the reaction medium is stirred for 15 h at 20 ° C. and then diluted in ethyl acetate (50 ml) and water (100 ml).
  • the aqueous phase is extracted 3 times with 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are mixed, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product obtained is purified by flash chromatography with a gradient (0 to 2%) of methanol in dichloromethane.
  • TMSBr bromotrimethylsilane
  • Compound 2A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); benzylam (142 ⁇ l; 1.36 mmol); EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol) diisopropylethylamine (237 ⁇ l; 1.36 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • Compound 2 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 2A (530 mg; 1.08 mmol); TMSBr (712 ⁇ l; 5.4 mmol); 2,4,6-coIlidine (712 ⁇ l; 5.4 mmol) in dichloromethane (15 ml).
  • 3A (3E, 7E, 11E) 1-phenethylcarbamoyl-4,8,12-trimethyl-trideca-3,7,11-diethyl trienylphosphonate.
  • Compound 3A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); 2-phenylethylamine (163 ⁇ l; 1.30 mmol); EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol) diisopropylethylamine (237 ⁇ l; 1.36 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml)
  • the free acid of 3 is prepared according to the same procedure as i from the following reagents: 3A (504 mg; 1 mmol); TMSBr (659 ⁇ l; 5 mmol); 2,4,6-collidine (660 ⁇ l; 5 mmol) in dichloromethane (14 ml).
  • Compound 4A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); 3-phenyl-propylamine (185 ⁇ l; 1.30 mmol); EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol) diisopropylethylamine (237 ⁇ l; 1.36 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • Compound 4 is prepared according to the same procedure as I from the reactants following: 4A (489 mg; 0.9 mmol); TMSBr (593 ⁇ l; 4.5 mmol); 2,4,6-collidine (593 ⁇ l; 4.5 mmol) in dichloromethane (13 ml).
  • Compound 5A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); 2,3-dichloro-benzylamine (229 mg; 1.30 mmol); EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol); diisopropylethylamine (237 ⁇ l; 1.36 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • Compound 5 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 5A (443 mg; 0.79 mmol); TMSBr (521 ⁇ l; 3.95 mmol); 2,4,6-collidine (521 ⁇ l; 3.95 mmol) in dichloromethane (12 ml).
  • Compound 6A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); L-isoleucine- (2,3-dichlorobenzyl) -amide hydrochloride salt (424 mg; 1.30 mmol); EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol); diisopropylethylamine (4.33 ⁇ l; 2.60 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • the L-isoleucine- (2,3-dichlorobenzyl) -amide hydrochloride salt was prepared according to the method described in patent WO 94 00419.
  • Compound 6 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 6A (724 mg; 1.07 mmol); TMSBr (706 ⁇ l; 5.35 mmol); 2,4,6-collidine (706 ⁇ l; 5.35 mmol) in dichloromethane (16 ml).
  • Compound 7A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (691 mg; 1.72 mmol); 1, 3-dicyclohexyl carbodiimide (788 mg;
  • the free acid of compound 7 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 7B (908 mg; 1.65 mmol); TMSBr (1.1 ml; 8.3 mmol); 2,4,6-collidine (1.1 ml; 8.3 mmol) in dichloromethane (16 ml)
  • Compound 8A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol); 4-benzyloxy-L-phenylamine methvl ester hydrochloride salt (418 mg; 1.30 mmol); diisopropylethylamine (453 ⁇ l; 2.6 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • Compound 8B is prepared according to the same procedure as 7B from the following reagents: 7A (726 mg; 1.08 mmol); LiOH (1 M solution in water 2.1 ml; 2.1 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml).
  • Compound 8 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 8B (456 mg; 0.69 mmol); TMSBr (455 ⁇ l; 3.45 mmol); 2,4,6-colIidine (547 ⁇ l; 4.14 mmol) in dichloromethane (10 ml).
  • Compound 9A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 1B (500 mg; 1.24 mmol); (D) -phenylalamine methyl ester hydrochloride salt (280 mg; 1.30 mmol): EDC (261 mg; 1.36 mmol); HOOBT (222 mg; 1.36 mmol); diisopropylethylamine (453 ⁇ l; 2.60 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml). Mass obtained: 654 mg (93%)
  • Compound 9 is prepared according to the same procedure as I with the following reagents: 9A (484 mg; 0.86 mmol); TMSBr (567 ⁇ l; 4.3 mmol); 2,4,6-collidine (468 ⁇ l; 4.3 mmol) in dichloromethane (13 ml).
  • Compound 10A (2R) 3-Phenyl-2 - [(4E, 8E, 12E) 2- (diethoxy-phosphoryl) -5,9,13-trimethyl-tetradeca-4,8,12-trienoylamino] -propionic acid .
  • Compound 10A is prepared according to the same procedure as 7B from the following reagents: 9A (597 mg; 1.06 mmol); LiOH (1 M solution in water; 1.06 ml; 1.06 mmol) in tetrahydrofuran (1.1 ml).
  • Compound 10 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 10A (455 mg; 0.83 mmol); TMSBr (547 ⁇ l; 4.15 mmol); 2,4,6-collidine (658 ⁇ l; 4.98 mmol) in dichloromethane (12 ml).
  • the reaction is stirred for 17 hours at room temperature and then poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the precipitate is filtered and then washed successively with 100 ml of water, 50 ml of saturated potassium bisulfate and 50 ml of water.
  • the solid is dried and then taken up under an inert atmosphere in dichloromethane (20 ml).
  • Trifluoroacetic acid (10 ml) is added and the solution is stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and the residual oil is taken up in a solution of ethyl ether-HCl. After trituration a precipitate is formed.
  • the solid is filtered and washed 4 times with ethyl ether.
  • 11B (3E, 7E, 11E) 1 - ⁇ (1S) 1 - [(1S) 1- (2.3-dichloro-benzylcarbamoyl) -2-methylbutylcarbamoyl] -ethylcarbamoyl ⁇ -4,8,12-trimethyl-trideca- Diethyl 3,7,11-trienylphosphonate
  • Compound H is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 11B (720 mg; 0.6 mmol); TMSBr (636 ⁇ l; 4.8 mmol); 2,4,6-collidine (385 ⁇ l; 2.9 mmol) in dichloromethane (10 ml).
  • Compound 12C is prepared according to the same procedure as 1C with the following reagents: 12B (662 mg; 1.2 mmol); 1B (500 mg; 1.2 mmol); EDC (263 mg; 1.37 mmol); HOOBT (224 mg; 1.37 mmol); diisopropylethylamine (456 ⁇ l; 2.6 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • Compound 12D is prepared according to the same procedure as 7B (reaction time, 15 h) with the following reagents: 12C (896 mg; 1.0 mmol); LiOH (1 m in water; 1.1 ml; 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (1.1 ml).
  • Compound 12 is prepared according to the same procedure as 1 with the following reagents: 12D (211 mg; 0.37 mmol); TMSBr (244 ⁇ l; 1.85 mmol); 2,4,6-coIIidine (148 ⁇ l; 1.11 mmol) in dichloromethane (4 ml).
  • Diisopropylamine (9.1 ml; 65 mmol) is dissolved under an inert atmosphere of nitrogen in tetrahydrofuran (130 ml). The solution is cooled to 78 ° C. and then the nbuthyllithium (1.6 M solution in hexane; 12.3 ⁇ l; 68 mmol) is added dropwise. The reaction mixture is brought back to -30 ° C. and then cooled again to -78 ° C. for one hour. Farnesyl bromide (8 ml; 2.95 mmol) is added diluted in tetrahydrofuran (20 ml).
  • the cold bath is removed and the reaction is hydrolyzed at -10 ° C by adding a few milliliters of a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the reaction mixture is concentrated, diluted in ethyl acetate, washed successively with a hydrochloric acid solution (0.1 N) at 0 ° C and a saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the product is purified by flash chromatography with a gradient (1% to 5%) of methanol in dichloromethane.
  • Compound 13C is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 13B (500 mg; 1.2 mmol); EDC (253 mg; 1.32 mmol); HOOBT (215 mg; 1.32 mmol); diisopropylethylanine (522 ⁇ l; 3 mmol); (L) -phenylalanine methyl ester hydrochloride (390 mg; 1.8 mmol) in ethyl acetate (12 ml) and chloroform (12 ml).
  • Compound 13D is prepared according to the same procedure as 7B from the following reagents: 13C (508 mg; 0.88 mmol); LiOH (1 M solution in water; 880 ⁇ l. 0.88 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml).
  • Compound 13 is prepared according to the same procedure as 3 from the following reagents: 13D (234 mg; 0.416 mmol); TMSBr (220 ⁇ l; 1.67 mmol); 2,4,6-collidine (275 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (6 ml).
  • Compound 14A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 13B (164 mg; 0.39 mmol); (2,3-dichlorobenzyl) -amide hydrochloride salt (192 mg; 0.59 mmol); EDC (83 mg; 0.44 mmol); HOOBT (71 mg; 0.44 mmol); diisopropylethylamine (172 ⁇ l; 0.99 mmol) in ethyl acetate (4 ml) and chloroform (4 ml).
  • Compound 14 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 14A (232 mg; 0.4 mmol); TMSBr (179 ⁇ l; 1.35 mmol); 2,4,6-colIidine (178 ⁇ l; 1.35 mmol) in dichloromethane (5 ml).
  • Compound 15A is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 13B (200 mg; 0.48 mmol); EDC (102 mg; 0.53 mmol); HOOBT (86 mg; 0.53 mmol); (2S) 2- [3- (amino-methyl) -benzoyiamino] -4-methylsuIfanylbutyrate (149 mg; 0.50 mmol); diisopropylethylamine (92 ⁇ l; 0.53 mmol) in ethyl acetate (5 ml) and chlorofume (5 ml).
  • (2S) 2- [3- (amino-methyl) -benzoylamino] -4-methylsulfanyl-bulyrate is prepared according to the method described by Y. Quian et al. in The Journal of Biological Chemistry 1994, 269, 12410.
  • Compound 15. is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: HA (210 mg; 0.3 mmol); TMSBr (197 ⁇ l; 1.5 mmol); 2, 4, 6-collidine (1.5 mmol) in dichloromethane (5 ml).
  • the diisopropylamine (814 ⁇ l; 5.8 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) under an inert atmosphere is treated with n-buthyllithium (1.6 M in hexane; 3.8 ml; 6.1 mmol) to - 30 ° C.
  • the reaction is brought to 0 ° C for a few minutes, then cooled to -78 ° C.
  • the farnesyl bromide is added diluted, drop by drop, and the reaction mixture is gently warmed to room temperature.
  • the solution is diluted in ethyl acetate and washed successively with a solution of saturated ammonium chloride then of saturated sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by flash chromatography with a gradient (0% to 2%) of methanol in dichloromethane.
  • Compound 16B is prepared according to the same procedure as 13A with the reagents following: 16A (1 g; 2.26 mmol); LiOH (1M in water; 4.6 ml; 4.6 mmol) in tetrahydrofuran (4.6 ml).
  • Compound 16C is prepared according to the same procedure as 1C from the following reagents: 16B (540 mg; 1.3 mmol); EDC (275 mg; 1.4 mmol); HOOBT (234 mg; 1.4 mmol); (L) -phenylalanine methyl ester hydrochloride salt (422 mg; 1.95 mmol) in ethyl acetate (13 ml) and chloroform (13 ml).
  • Compound 16D is prepared according to the same procedure as 7B from the following reagents: 16C (710 mg; 1.23 mmol): LiOH (1M in water; 1.23 ml; 1.23 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 ml ).
  • Compound 16 is prepared according to the same procedure as 1 using the following reagents: 16D (449 mg; 0.8 mmol); TMSBr (527 ⁇ l; 4 mmol); 2, 4, 6-collidine (210 ⁇ l; 1.6 mmol) in dichloromethane (12 ml)
  • Compound 17A is prepared according to the procedure described for 13A with the following reagents: triethyl 4-phosphorylbutyrate (500 mg; 1.98 mmol); LiOH (1M in water; 4 ml; 4 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml).
  • Compound 17B is prepared according to the same procedure as 13B with the following reagents: 17A (1.34 g; 6 mmol); Farnesyl bromide (1.6 ml; 6 mmol); diisopropylamine (1.9 ml; 13.2 mmol); n-buthyllithium (1.6 M in hexane; 9.2 ml; 13.7 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml).
  • 17C Methyl (2S) 3-phenyl-2 - [(6E, 10E, 14E) 4- (diethoxy-phosphoryl) -7,11,15-trimethylhexa-deca-6,10.14-trienoylamino] -propionate.
  • Compound 17C is prepared according to the same procedure as 1C with the following reagents: 17B (500 mg; 1.16 mmol); (L) -phenylalanine methyl ester hydrochloride
  • 17D (2S) 3-phenyl-2 - [(6E, 10E, 14E) 4- (diethoxy-phosphoryl) -7, 11, 15-trimethyl-hexadeca-6,10,14-trienoylamino] -propionic acid .
  • Compound 17D is prepared according to the procedure described for 7B from the following reagents: 17C (650 mg; 1.1 mmol); LiOH (1M in water; 1.1 ml; 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (1.1 ml).
  • Compound 17 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 17D (364 mg; 0.63 mmol); TMSBr (417 ⁇ l; 3.2 mmol); 2, 4, 6-collidine (167 ⁇ l; 1.26 mmol) in dichloromethane (9 ml).
  • Compound 18B is prepared according to the same procedure as 1B with the following reagents: 18A (3 g; 9.3 mmol); n-butyllithium (1.6 M in hexane; 6.4 ml; 10.2 mmol) in tetrahydrofuran (91 ml).
  • Compound 18 is prepared according to the same procedure as 1C with the following reagents: 18B (460 mg; 1.26 mmol); 2-phenylethylamine (166 ⁇ l; 1.32 mmol); EDC (264 mg; 1.38 mmol); HOOBT (225 mg; 1.38 mmol); diisopropylethylamine (241 ⁇ l; 1.5 mmol) in ethyl acetate (13 ml) and chloroform (13 ml).
  • Compound 19A is prepared according to the same procedure as 1B with the following reagents: 18A (500 mg; 1.37 mmol); (L) phenylamine methyl ester hydrochloride
  • Compound 19 is prepared according to the same procedure as 7B with the following reagents: 19A (514 mg; 0.98 mmol); LiOH (1M in water; 1.46 ml; 1.46 mmol) in water (1 ml).
  • the cold bath is removed and the reaction mixture is stirred for 18 hours.
  • the reaction is then diluted in ethyl ether and washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residual oil is purified by flash chromatography with a gradient (40 to 60%) of ethyl acetate in petroleum ether.
  • Compound 20B is prepared according to the same procedure as 13A with the following reagents: 20A (235 mg; 0.6 mmol); LiOH (1M in water; 600 ⁇ l; 0.6 mmol) in water (0.6 ml).
  • Compound 20C is prepared according to the same procedure as 11B with the following reagents: BOP (1.2 g; 2.7 mml); 20B (0.98 g; 2.7 mmol); (L) -phenylamine methyl ester hydrochloride (584 mg; 2.7 mmol) in dimethylformamide (4.5 ml).
  • Compound 20D is prepared according to the same procedure as 7B from the following reagents: 20C (1.25 g; 2.39 mmol); LiOH (1M in water; 3.45 ml; 3.45 mmol) in 2.5 ml of tetrahydrofuran.
  • Compound 20 is prepared according to the same procedure as 7 from the following reagents: 20D (750 mg; 1.48 mml); TMSBr (775 ⁇ l; 7.4 mmol); 2,4,6-collidine (977 ⁇ l; 7.4 mmol) in dichloromethane (13 ml).
  • FPP Farnesyl pyrophosphate
  • reaction mixture containing 2.2 ⁇ M of FPP, 2.2 ⁇ M of dansyl GCVLS with or without (zero) the quantity of enzyme giving an intensity of 100 to the spectrofluorimeter after incubation for 10 minutes at 37 ° C., is prepared on ice.
  • the derivative described as example 7 is an inhibitor of the farnesyl transferase protein with an IC 50 of 4 10 -8 M whereas, under the same conditions, the acid reference derivative (R, S) - [ 1-hydroxy (E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl] phosphonic (Biochemistry, 31, 3800, 1992) gives an IC50 of 2.210 -7 M.
  • R, S acid reference derivative
  • the squalene formed is extracted with heptane (rf. Dufrcsne et al., J. Natural Products, 1993, 1923-1929).
  • Source of the enzyme rat liver microsomes at a final concentration of 20 ⁇ g / ml.
  • Substrate 3 H-farnesyl pyrophosphate, 15 Ci / mmol (Isotopchim / Ganagobicpeyruis, France); final concentration 0.5 ⁇ M.
  • Reaction buffer 100 mM Hepes pH 7.5, 10 mM KF, 5 mM dithiothreilol, 5 mM MgCl 2 , 1 ⁇ M NB 598.
  • microsomes. at a concentration of 22 ⁇ g of protein / ml are preincubated in the reaction buffer in the presence of 10 -6 M of NB 598, for 10 minutes at room temperature 0.55 ⁇ M of 3H-FPP and 1.1 mM of NADPH are added. 90 ⁇ l of this reaction mixture are rapidly distributed in Eppendorf tubes containing 10 ⁇ l of the test product 10 ⁇ concentrated or the solvent used. The reaction takes place for 30 minutes at 30 ° C. and is stopped by the addition of 200 ⁇ l of Bio-Rad AG 1 ⁇ 8 resin (5 Ig / ml in 50% ethanol).
  • the squalene is extracted by adding 800 ⁇ l of heptane and stirring for 10 minutes; a 400 ⁇ l aliquot of the heptane layer is mixed with 45 ml of scintillation liquid and counted by scintillation.
  • the tests are performed in duplicate.
  • the maximum concentration of product tested is 10 -5 M.
  • the derivatives of the present invention have been identified as potent inhibitors of squalene synthase (IC 50 ⁇ 1 ⁇ M).
  • the derivative described as example 4 in the present invention is an inhibitor of squalene synthase with an IC 50 of 210 -7 M.
  • This result illustrates well the potential of certain derivatives of the present invention as inhibitors of squalene synthase and therefore of the biosynthesis of cholesterol and consequently as active ingredients in the composition of new lipid-lowering and / or antifungal drugs.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula I or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions may include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • active component means one or more (generally one) of the compounds of formula
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into No. 2 hard gelatin capsules on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and to adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component with the movement of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass. You can also sterilize the liquid to injection by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into No. 3 hard gelatin capsules on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle, en particulier, R1 représente un résidu farnésyle, V1 représente OH, n, m, R2, R3, R4 et Y étant définis dans la description, ainsi que leur procédé de fabrication et leur utilisation pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prévention du cancer, de l'hyperlipidémie de l'hypercholestérolémie, des maladies cardio-vasculaires associées, des mycoses et autres infections d'origines fongiques.

Description

NOUVEAUX PHOSPHONATES DERIVES DE CARBOXAMIDES,
LEUR PROCEDE DE FABRICATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
La présente invention a pour objet de nouveaux phosphonates dérivés de carboxamides, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la fabrication de médicaments destinés au traitement du cancer, au traitement de l'hyperlipidémie, de l'hypercholestérolémie et des maladies cardio-vasculaire associées, ainsi qu'au traitement des mycoses et autres infections d'origines fongiques.
La protéine codée par le gène ras (Ras) intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire (M. Barbacid, Ann. Rev. Biochem. 56, 779, 1987). La mutation (et l'activation qui en découle) des gènes ras (appelés alors oncogènes) est une des anomalies génétiques les plus fréquemment rencontrées dans les cancers humains, en particulier dans les cancers du colon, du pancréas et du poumon.
Les protéines monomériques codées par les gènes ras appartiennent à la famille des protéines G ("GTP binding proteins") et représentent des relais très importants au niveau de la transmission de signaux cellulaires, en particulier au niveau de la transduction mitogénique (M. S. Boguski, F. Me Cormick, Nature, 366, 643, 1993 ; D. R. Lowy, B. M. Willumsen, Ann. Rev. Biochem. 62, 851 , 1993).
II a été observé que l'oncogcnicité de la protéine Ras était associée à sa localisation au niveau de la membrane cellulaire plasmatique. Celte association est lice à 3 modifications post-translationnelles dont l'une d'entre elles, la farnésylation d'un résidu cystéine proche de l'acide carboxylique terminal, a été identifiée comme une étape importante (l. Hancock et al., Cell, 57, 1167, 1989 ; A. Cox, C-Der, Curr. Opin. Cell. Biol., 4, 1008, 1992 ; C. Newman, A. Magee, Biochim. Biophys., Acta, 1155, 79, 1993).
Cette réaction, catalysée par l'enzyme farnésyl-transférase met en jeu le farnésyl pyrophosphate et conduit à la formation d'une liaison covalente entre la protéine et le résidu farnésyle. L'inhibition de la farnésyl-protéine transférase et donc de la farnésylation des protéines Ras diminue la quantité relative de protéines Ras associée à la membrane mais génère également une augmentation de protéines Ras dans le cytosol. Il a été démontré que, dans les cellules tumorales où la protéine Ras est activée (mutée), ces protéines Ras cytosolubles agissent comme antagonistes des protéines Ras transformantes (cf. Gibbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 6630, 1989).
L'inhibition de la farnésylation des protéines Ras par la compactine a été mise en évidence en culture cellulaire (cf. Schafer et al.. Science, 245, 379. 1989, et met probablement en jeu la réduction du taux de farnésyl pyrophosphate par inhibition de l'enzyme HMGCoA-réductase. Néanmoins, les concentrations d'inhibiteurs de HMGCoA-réductase requises pour inhiber la farnésylation des protéines Ras et éventuellement mesurer un effet clinique qui en découle (cf. brevet WO 9323034) sont nettement supérieures aux doses généralement utilisées avec ce type de produit pour observer un effet hypocholestérolémiant.
L'inhibition de la farnésyl-protéine transférase qui est une approche beaucoup plus spécifique constitue dès lors une cible thérapeutique attrayante pour le traitement de nombreux types de cancer. Quelques inhibiteurs de farnésyl-protéine transférase ont été décrits récemment (cf. J. Gibbs et al., Cell, 77, 175, 1994 ; F. Tamanoï, TIBS, 18, 349, 1993).
Certains de ces inhibiteurs ont montré des activités au niveau cellulaire (inhibition de la croissance de cellules ras-dépendantes, réversion de la morphologie cellulaire ou encore inhibition de la maturation des oocytes induites par l'oncogène ras (cf. A. Garcia et al.. J. Biol. Chem., 268, 18415, 1993 ; G. James et al., Science, 260, 1937, 1993 ; N. Kohl et al., Science, 260, 1934, 1993) ; récemment, un inhibiteur de farnésyl-protéine transférase a été identifié comme inhibiteur de la croissance tumorale in vivo (cf. N. Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 9141 , 1994).
Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs puissants de la farnésyl-protéine transférase et de la farnésylation des oncoprotéines Ras et à ce titre trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres produits, dans le traitement des cancers tels que, par exemple, les carcinomes colorectaux, pulmonaires ou pancréatiques ou encore les leucémies myéloïdes. Ils peuvent être utilisés en tant que principes actifs de compositions pharmaceutiques ou de médicaments.
La présente invention concerne également l'utilisation de certains composés de formule (I) comme inhibiteurs de squalene synthase et dès lors comme agents thérapeutiques particulièrement appréciés comme hypocholestérolémiants et comme antifongiques.
L'hypercholestérolémie est reconnue comme l'un des principaux facteurs de risque de maladies cardio-vasculaires telles que l'athérosclérose. Des inhibiteurs de l'enzyme HMGCo-A-réductase tels que la lovastatine ou la simvastatine, sont des hypocholestérolémiants très puissants couramment utilisés en thérapeutique humaine (cf. P. Mc Carthy, Med. Res. Rev., 13, 139, 1993 ; A. Endo, J. Lipid. Res. 33, 1569, 1992). Toutefois, comme l'enzyme HMGCo-A-réductase est située très en amont dans la biosvnthèse du cholestérol, les inhibiteurs de cet enzyme sont également susceptibles d'inhiber la formation d'autres métabolites biologiques importants tels que le dolichol, l'ubicuinone, l'isopentényl adénine ou encore les protéines farnésylées ou geranylgéranylées. Des inhibiteurs de squalene synthase (une enzyme indispensable à la biosynthèse du cholestérol mais située bien plus en aval que l'HMGCo-A-réductase) devraient permettre d'éviter ces problèmes tout en gardant une très bonne activité hypocholestérolémiante.
Quelques composés naturels (acides zaragoziques, squalestatincs, viridiofungines) et produits de synthèse ont été décrits comme inhibiteurs de squalene synthétase (cf. I. Abe et al., Natural Product Reports, 71, 279, 1994 et références citées) et certains d'entre eux ont été caractérisés comme inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol in vitro et in vivo. La squalene synthase étant une enzyme également très importante de la biosynthèse des stérols de microorganismes tels que les champignons, certains inhibiteurs ont également été décrits comme antifongiques (Cf. M. S. Marriott, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, 657, 1994). Les composés de la présente invention qui sont des inhibiteurs de squalene synthase trouvent donc leur utilité seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques, comme médicaments pour le traitement et la prévention de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipémie, de l'athérosclérose et comme antifongiques, notamment des mycoses.
Les dérivés de la présente invention sont des dérivés d'acides phosphoniques qui sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme farnésyl-protéine transférase et/ou de l'enzyme squalene synthase. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par :
> Les brevets US 514,124, US 5, 157,023, US 5,254,544, EP 0 541 037 et EP
0 514 124 qui revendiquent des dérivés bis-phosphoniques comme inhibiteurs de squalene synthase.
> Les brevets WO 9304073 et US 531 ,281 qui revendiquent des esters d'acide carboxylique dérivés d'acides phosphoniques comme inhibiteurs de squalene synthase.
> Le brevet EP 0 595 635 qui revendique des dérivés phosphonosulfoniques comme inhibiteurs de squalene synthétase.
> Les brevets EP 0 534 546, EP 0 570 706 et WO 9419357 qui revendiquent des dérivés d'acides phosphoniques comme inhibiteurs de squalene synthase et de farnésyl-protéine transférase.
> La publication Biorg. Med. Chem. Lett., 4. 2107, 1994 qui décrit un acide phosphonique dérivé d'un tétrapeptide comme inhibiteur de farnésyl-protéine transférase.
La présente invention décrit une nouvelle classe d'acides phosphoniques dérivés d'acides aminés qui se distinguent de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale.
La présente invention concerne des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle,
R1 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant de 10 à 25 atomes de carbone ;
n et m représentent indépendamment zéro, 1 , 2 ou 3, sachant qu'au moins une des deux valeurs m ou n représente zéro,
V1 représente OR3 ou OH
R2 représente un reste aryle ou aralkyle dans lesquels le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonylé, un nitro, un trifluorométhyle, un halogène (chlore, fluor ou brome) ou un résidu choisi parmi X1, X2 ou X3 qui répondent aux formules suivantes :
Figure imgf000006_0002
dans lesquelles
p représente zéro, 1 ou 2,
Y représente OR5, NHR5 ou un reste d'acide aminé de formule Z1 :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle,
Y1 représente OR5 ou NHR5,
R4, R'4 et R5, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle. un aralkyle, ou un hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un aralcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonylé, un trifluorométhyle ou un halogène (chlore, fluor ou brome) ;
R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu acyloxyalkyle (-CHR8OCOR9), acylthioéthyl (- CH2CH2SCOR9) ou encore un phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle (R8) ou alcoxy (OR8) dans lesquels R8 et R9, identiques ou différents représentent un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés ou leurs mélanges ou toutes proportions font également partie de la présente invention.
L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.
L'expression bio-précurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés, qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'une amine de formule générale (II)
R2 - NH2
(II)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment avec un acide carboxylique (ou un ester activé dérivé de cet acide) de formule générale (III) dans laquelle
Figure imgf000007_0001
R1 , m et n sont définis comme précédemment
en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un acide carboxylique (Y. S. Klausner, M. Bodansky Synthesis 1972. 453-463 ; G. Benz Comprehensive Organic Synthesis 1991 , 6, 381 417) telles que l'utilisation de 1 -éthyi-3-(3-diméthylamino) propylcarbodiimide de 3- hydroxy-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-one d'aminé tertiaire (i-Pr2NEt, Et3N, N-méthyl morpholine) dans un solvant polaire (EtOAc, CH2Cl2, CHCl3) à une température comprise entre - 10 et 35°C ou l'utilisation de benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate et d'aminé tertiaire (N-méthyl morpholine, i-Pr2NEt, Et3N) dans un solvant polaire (DMF, DMSO) à une température comprise entre - 10 et 35°C. II est bien entendu que la condensation des intermédiaires (II) et (III) pour préparer les composés de formule (I) se fera dans les conditions optimales pour ce type de réaction qui, entre autres, mettent en oeuvre l'utilisation de groupes protecteurs appropriés au niveau des groupes fonctionnels des intermédiaires (II) et (III).
C'est ainsi que les dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OH et R3 représente un hydrogène et qui sont particulièrement appréciés pour illustrer la présente invention, sont préparés par la méthode citée précédemment, mais à partir d'un intermédiaire de formule (III) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un alkyle linéaire ou ramifié tel que par exemple un reste éthyle ou isopropyle. Les composés de formule (I) dans laquelle V1 représente OH et R3 représente un hydrogène sont alors obtenus par réaction de l'intermédiaire ainsi formé (composés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente éthyle ou isopropyle) avec des réactifs bien connus pour hydrolyser un diester d'acide phosphonique en acide phosphonique. Une méthode particulièrement appréciée pour ce type de transformation consiste à traiter un composé de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un résidu alkyle avec un halogcno-triméthylsilane (TMSBr ou TMSI) dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhanc. l'acétonitrile ou le dimétln l formamide, en présence éventuellement d'une base aminée telle que la collidine, à une température comprise entre - 20 et 30°C. Cette réaction, suivie d'une hydrolyse ou d'une méthanolyse à une température comprise entre - 15 et 20°C permet d'isoler l'acide phosphonique correspondant de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un hydrogène. De même, les composés de formule (I) dans laquelle R2 contient un acide carboxylique libre (Y ou Y1 = OH) sont préférentiellement préparcs par condensation d'une amine de formule (II) dans laquelle Y ou Y 1 représente OR5 (R5 étant défini comme une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone ou encore un résidu benzyle) avec un acide de formule (III) dans laquelle R1, m. n, V1 et R3 sont définis comme précédemment suivi de l'hydrolyse sélective de l'ester carboxylique (Y ou Y1 = OR5 où R5 = alkyle, benzyle) en acide (Y ou Y1 = OH) libre selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour hydrolyser un ester en acide carboxylique (cf. "Protectivc groups in organic synthesis", T.W. Greene, P. G. Wuts, John Wiley. N.Y., 1991) tel que par exemple l'utilisation d'hydroxyde de lithium, de sodium, de potassium ou de baryum dans un solvant polaire protique tel que l'eau, le méthanol ou l'isopropanol éventuellement mélangé avec un solvant organique tel que le THF, le dioxanne ou le DMF, ou encore l'utilisation de conditions acides (en particulier si R5 représente un t-butyle) telles que l'acide formique, trifluoroacétique ou p-toluène sulfonique en solution dans le dichlorométhane, le toluène, le dioxanne.
Les intermédiaires de formule (III) dans laquelle R1 est décrit comme précédemment, V1 représente OR3, R3 représente un résidu alkyle linéaire ou ramifié et m et n représentent simultanément zéro sont préparés par condensation d'un électrophile de formule (IV)
R1 - L
(IV)
dans laquelle R1 est défini comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec un dérivé phosphonate de formule (V)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R3 est un alkyle linéaire ou ramifié ou un aryle et R'5 représente un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, un organolithien tel que le butyllithium, le diisopropylamidure de lithium, le t-butylate de potassium dans un solvant anhydre tel que le THF, le DMF ou le DME, à une température comprise entre - 78°C et 20°C suivi de l'hydrolyse sélective de l'ester carboxylique avec par exemple l'hydroxyde de lithium dans l'eau en présence de THF si R'5 représente un méthyle ou un éthyle. Une méthode particulièrement appréciée pour condenser le phosphono-acétate de formule (V) avec l'électrophile de formule (IV) consiste à utiliser les conditions de transfert de phase qui permettent de préparer les esters des intermédiaires (III) en présence d'eau et d'un solvant organique tel que le dichlorométhane en utilisant une base inorganique telle qu'un hydroxyde de sodium ou de potassium avec un catalyseur de transfert de phase selon les techniques bien connues pour ce type de réaction (cf Dehmlow, E. V. ; Dehmlow. S. S. Phase Transfer Catalysis 3ème Ed.. Verlagsgesellschaft, 1993).
La préparation des composés de formule (I) dans laquelle m et n représentent simultanément zéro et dans laquelle le résidu R- est allylique (c'est-à-dire que le carbone du groupe R1 intervenant dans la réaction pour conduire au dérivé (I) est un carbone allylique) peut également être effectuée à partir d'un intermédiaire de formule
(V) et d'un composé de formule (IV) dans laquelle L représente un reste acétylc allylique, en utilisant du palladium zéro en présence d'une phosphine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et d'une base telle que NaH à une température comprise entre ¬
10° et 80°C. L'utilisation de tétrakis (triphényl phosphine) palladium en présence de tri(o-tolyl) phosphine est plus particulièrement appréciée pour ce type de condensation.
Une méthode alternative et particulièrement bien appréciée de préparation des composés de formule (III) dans laquelle m et n représentent zéro consiste à condenser un anion dérivé d'un phosphonate de formule (VI)
Figure imgf000010_0001
(dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R3 représente un résidu alkyle ou aryle) obtenu après réaction avec une base forte telle que le butyllithium ou le diisopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique polaire tel que le THF. avec le dioxyde de carbone suivi d'une hydrolyse en milieu acide dilué.
Les intermédiaires de formule générale (III) dans laquelle R1 est défini comme précédemment V1 représente OR3, R3 représente un alkyle ou un aryle. et m représente zéro alors que n est différent de zéro sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (VII)
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R'5 représente un résidu alkyle avec un électrophile de formule (IV) dans laquelle R1 et L sont définis comme précédemment, en présence d'une base forte telle que par exemple le diisopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique anhydre tel que le THF à une température comprise entre - 78°C et 0°C, suivi de la déprotection sélective de l'ester carboxylique (CO2R'5) en acide (CO2H) selon les méthodes décrites précédemment.
Les intermédiaires de formule générale (III) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, V1 représente OR3, R3 représente un alkyle ou un aryle et n représente zéro alors que m est différent de zéro sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (VIII)
Figure imgf000011_0001
avec un électrophile de formule (IV), en présence d'au moins 2 équivalents d'une base telle que le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant aprotique anhydre tel que le THF, à une température comprise entre - 7S°C et 0°C.
Les intermédiaires de formule (II) sont préparés par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art à partir d'intermédiaires et de précurseurs accessibles commercialement ou décrits préalablement tels que certains dérivés d'acides aminés (lorsque par exemple R2 représente X1 ou X2 dans lesquels Y représente OR5) ou certains dérivés di-peplidiques (lorsque par exemple Y représente Z1). Dans le cas particulier des dérivés de formule (II) dans laquelle R2 représente X3 et Y représente Z 1 , une méthode de synthèse particulièrement appréciée de l'intermédiaire (II) consiste à condenser un chlorure d'acide aromatique de formule (IX)
Figure imgf000011_0002
avec un dérivé d'acide aminé de formule (X)
Figure imgf000011_0003
dans laquelle R'4 est décrit comme précédemment et Y1 représente OR5 ou NHR5 dans lesquels R5 est différent d'un hydrogène, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine ou la N-méthyl-morpholine) dans un solvant anhydre polaire tel que le dichlorométhane, suivi de la substitution du chlore benzylique par un azoture de sodium ou de guanidinium dans un solvant polaire tel que le DMF ou le DMSO suivi de la réduction de l'azido ainsi formé en amine primaire par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple l'utilisation de triphényl phosphine dans un mélange acétate d'éthyle-eau à une température comprise entre 40°C et 60°C.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi et à titre d'exemple que les dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un hydrogène sont accessibles par réaction des dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un résidu éthyle ou isopropyle avec l'halogénure de triméthyl-silyle en excès comme mentionné précédemment. De même, les dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un résidu acyloxy alkyle (CHR8OCOR9) acylthioéthyl (CH2-CH2-S-COR9) ou encore un phényle diversement substitué pouvant être préparés à partir des dérivés de formule (I) correspondants mais dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un hydrogène. C'est ainsi que les dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un groupe acyloxy-alkyle peuvent être préparés à partir des diacides phosphoniques correspondants par réaction de bis-alkylation avec les halogénurcs de (acyloxy)-alkyle appropriés en présence d'une base telle que la DBU en présence d'iodure de sodium ou de N.N'-dicyclobexyl-morpholine carboxamidine (cf. EP 0 481 214 ; Antiv. Res. 19, 267, 1992, J. Med. Chem. 37, 498, 1994). De même, les dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un phényle pouvant être diversement substitués peuvent également être préparés par condensation d'un excès de phénol approprié avec le bis-chlorure de l'acide phosphonique correspondant, obtenu lui-même à partir du diacide libre après réaction avec PCl5 ou SOCh (cf. Synthesis, 490, 1974 ; Tetrahedron Lett. 3261 , 1990). Les dérivés de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un reste acylthioéthyl sont accessibles à partir des acides phosphoniques correspondants selon les méthodes et techniques décrites (cf. brevet WO 93/24510).
Les dérivés de formule (I) dans laquelle R1 , m, n et R2 sont définis comme précédemment, R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone et V1 représente OH sont préparés par réaction d'un dérive de formule (I) dans laquelle R1, m, n, R2 et R3 sont définis de la même façon que précédemment et V1 représente OR3 avec un excès d'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant polaire protique tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol à une température comprise entre 0°C et 80°C ou encore avec un acide tel que l'acide chlorhydrique 1N dans l'eau à une température comprise entre 20 et 100°C.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I), il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Lorsque l'on désire isoler un composé de la présente invention à l'état de sel, par exemple dans le cas des dérivés de formule (I) qui sont des acides phosphoniques libres, on peut y parvenir en traitant l'acide libre de formule générale (I) par une base appropriée dans un solvant adéquat.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographic préparalive.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères purs que ce soit par synthèse enantioselectivc ou par résolution.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
L'acide (3E,7E,11E) 1-phénylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca-3)7,11-triénylphosphonique
Figure imgf000014_0001
1A : Le (3E,7E,11E) 4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11 -triényl-phosphonate de diéthyle.
Le diéthylméthylphosphonate (3,1 ml ; 21 mmol) est traité avec du n-butyllithium
(1 ,6 M dans l'hexane ; 21 mmol) dans le tétrahydrofurane (87 ml) à -78°C sous atmosphère inerte d'azote. La solution est agitée 30 minutes à cette température, puis le bromure de farnésyle (5 g ; 17,5 mmol) est ajouté goutte à goutte. Après 15 minutes d'agitation, le produit est hydrolyse par ajout de quelques millilitres d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée. Le bain froid est retiré. La solution est diluée dans 250 ml d'acétate d'éthyle et lavée successivement avec des solutions aqueuses de chlorure d'ammonium puis de chlorure de sodium saturées. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le mélange réactionnel est concentré puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (10 à 50 %) d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Masse obtenue : 5,63 g (Rdt 90 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 5,2-5,0 (m, 3H) ; 4,2-4,0 (m, 4H) ; 2,4-2,2 (m, 2H) ; 2,1 -1 ,9 (m, 8H) ; 1 ,9-1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,69 (s, 3H) ; 1 ,62 (s, 3H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 1 ,33 (t, 6H, 7.1Hz).
1B : L'acide (4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12- triénoique
Le produit 1A (5,39 g ; 15 mmol) est traité avec du n-butyllithium (1 ,6 M dans l'hexane ; 16,6 mmol) dans le tétrahydrofurane (150 ml) à - 78°C sous atmosphère inerte d'azote. La solution est agitée 30 minutes à cette température, puis du dioxide de carbone est barboté pendant 10 minutes. La réaction est ensuite hydrolysée par ajout de quelques millilitres d'une solution aqueuse, saturée en chlorure d'ammonium. Le bain froid est retiré. La solution est concentrée puis diluée dans 250 ml d'acétate d'éthyle et lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (0,1 N) et une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le mélange réactionnel est concentré puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 1 ,5 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 3,48 g (57 %)
On récupère également 1,9 g (35 %) de produit de départ 1A.
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 5,2-5,0 (m, 3H) ; 4,3-4,1 (m, 4 H) ; 3,1-2,85 (m, 1H) ; 2,8-2,4 (m, 2H) ; 2,2- 1 ,9 (m, 8H) ; 1 ,69 (s, 3H) ; 1 ,64 (s, 3H) ; 1 ,60 (s, 3H) ; 1 ,59 (s, 3H) ; 1 ,35 (dt, 6H, 1.6Hz et 7.1 Hz).
1C : Le (3E, 7E, 11E) 1-phénylcarbamoyl-8,4,12-triméthyl-tridéca-3,7, 11-triénylphosphonate de diéthyle.
Le produit 1B (500 m g ; 1 ,2 mmol) est dissout dans un mélange d'acétate d'éthyle (12 ml) et de chloroforme (12 ml) à température ambiante et sous atmosphère inerte d'azote. Le sel d'hydrochlorure du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC ; 261 mg ; 1 ,36 mmol) et le 3-hydroxy-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-one ( HOOBT ; 222 mg ; 1 ,36 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'aniline (118 μl ; 1 ,30 mmol) et la diisopropyléthylamine (237 μl ; 1 ,36 mmol) sont introduits. Le milieu réactionnel est agité durant 15 h à 20°C puis dilué dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'eau (100 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont mélangées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut obtenu est purifié par chromatographieéclair avec un gradient (0 à 2 %) de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenue : 516 mg (87 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 10,0 (s, 1H, NH) ; 7,52 (d, 2H, 8Hz) ; 7,25
(t, 2H, 8Hz) ; 7,02 (t, 1H, 8Hz) ; 4,99 (brs, 3H) ; 4,1-3,9 (m, 4H) ; 3,15-2,80 (m, 1H) ; 2,80-2,10 (m, 2H) ; 2,10-1 ,60 (m, 8H) ; 1 ,59 (s, 3H) ; 1 ,57 (s, 3H) ; 1 ,50 (s, 3H) ; 1 ,45 (s, 3H) ; 1 ,18 (t, 6H , 6.8Hz).
1 :
Le diester phosphonique 1C (516 mg ; 1 ,1 mmol) est placé en solution dans le dichlorométhane sec (15 ml). La 2,4,6-collidine (713 μl ; 5,4 mmol) puis le bromotriméthylsilane (TMSBr ; 712 μl ; 5,4 mmol) sont ajoutés à 0°C. La réaction est agitée pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est co-évaporé deux fois avec du toluène puis deux fois avec du dichlorométhane. Le produit brut est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ( 1N) jusqu'à pH = 1. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. L'huile résiduelle est dissoute dans du dichlorométhane et filtrée sur laine de verre. L'acide phosphonique I précipite par ajout d'hexane. Le produit est filtré et lavé avec de l'hexane.
Masse obtenue : 224 mg (49 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 9.93 (s, 1H, NH) ; 7,61 (d, 2H, 7.7Hz) ; 7,21 (t, 2H. 7.7Hz) ; 6,93 (t, 1H, 7.7Hz) ; 5,02 (brs, 3H) ; 3,0-2,2 (m, 3H) ; 2, 10-1 ,7 (m, 8H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,55 (s, 3H) ; 1 ,52 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : C23H34NO4P ; 0,7 H2O
Calculée C : 63,93 ; H : 8,26 ; N : 3,24
Trouvée C : 63,99 ; H : 8,17 ; N : 3,08.
Masse (DCI, NH3) 420 (MH+) ; 437 (MNH4+).
IR (KBr) : 3300, 2924, 1660, 1601, 1549, 1500,1444.
EXEMPLE 2
L'acide (3E,7E,11E) 1-benzylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triénylphosphonique
Figure imgf000016_0001
2A : Le (3E, 7E, 11E) 1 -benzylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11 -triénylphosphonate de diéthyle.
Figure imgf000016_0002
Le composé 2A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1 ,24 mmol) ; benzylamme (142 μl ; 1 ,36 mmol) ; EDC (261 mg ; 1 ,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1 ,36 mmol) diisopropyléthylamine (237 μl ; 1 ,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle ( 12 ml) et le chloroforme ( 12 ml).
Masse obtenue : 530 mg (87 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7.27 (brs, 5H) ; 6,65 (t, 1H, NH, 5.7Hz) ; 5,2-5,0 (m, 3H) ; 4,45 (d, 2H, 5.7Hz) ; 4,20-3,90 (m, 4H) ; 2,90-2,40 (m, 3H) ; 2,10- 1 ,85 (m, 8H) ; 1 ,68 (s, 3H) ; 1 ,60 (s, 3H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 1 ,30 (t, 6H, 7Hz).
2 :
Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 2A (530 mg ; 1 ,08 mmol) ; TMSBr (712 μl ; 5,4 mmol) ; 2,4,6-coIlidine (712 μl ; 5,4 mmol) dans le dichlorométhane ( 15 ml).
Masse obtenue : 463 mg (98 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,34 (s, 1H, NH) ; 7,23 (s, 5 H) ; 5,05 (s, 3H) ; 4,38 (brd, 1H, 13Hz); 4.20 (brd, 1H, 13Hz); 2,75-2,50 (m, 2H) ; 2,45-2,20 (m, 1H) ; 2,10-1 ,80 (m, 8H) ; 1 ,62 (s, 3H) ; 1.54 (s, 9H).
Analyse élémentaire pour : C24H35NO4P ; 0,3 H2O
Calculée C : 65,67 ; H : 8,40 : N : 3,1 8 Trouvée C : 65,77 ; H : 8,46 ; N : 2,94.
IR (KBr) 3300, 2924, 1639, 1550, 1454.
EXEMPLE 3
Le sel de lysine de l'acide (3E,7E,11E) 1-phénéthylcarbamoyl-4,8,12-triméthyltridéca-3 7 11-triényl-phosphonique
Figure imgf000017_0001
3A : le (3E, 7E, 11E) 1-phénéthylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7, 11-triénylphosphonate de diéthyle.
Le composé 3A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1,24 mmol) ; 2-phényléthylamine (163 μl ; 1 ,30 mmol) ; EDC (261 mg ; 1 ,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1 ,36 mmol) diisopropyléthylamine (237 μl ; 1 ,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle ( 12 ml) et le chloroforme (12 ml)
Masse obtenue : 481 mg (77 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7,40-7,10 (m, 5 H) ; 6,34 (t, 1H, NH, 5Hz) ; 5,20-4,90 (m, 3H) ; 4,30-3,90 (m, 4M) ; 3,50 (q, 2H, 6.8Hz) ; 2,78 (t, 2 M, 7. 1 Hz) ; 2,7-2,3 (m, 3H) ; 2,10- 1 ,80 (m, 8H) ; 1 ,65 (s, 3H) ; 1 ,56 (s, 9H) ; 1 ,30- 1 ,10 (m, 6H).
3 :
L'acide libre de 3 est préparé suivant la même procédure que i a partir des réactifs suivants : 3A (504 mg ; 1 mmol) ; TMSBr (659 μl ; 5 mmol) ; 2,4,6-collidine (660 μl ; 5 mmol) dans le dichlorométhane (14 ml).
L'huile ainsi obtenue (347 mg) est dissoute dans un minimum de tétrahydrofurane et 0,9 équivalent d'une solution aqueuse (50 %) de lysine (0,69 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est dilué dans de l'eau (120 ml), le tetrahydrochrofurane est évaporé sous pression réduite et la solution résiduelle est lyophilisée. Le solide est lavé dans l'éther diisopropylique.
L'acide libre :
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,19 (brs, 5H) ; 5,03 (brs, 3H) ; 3,35-3,15
(m, 2H) ; 2,9-2,2 (m, 5H) ; 1 ,93 (brs, 8H) ; 1 ,60 (s, 3H) ; 1 ,52 (s, 9H). Le sel de lysine :
Masse obtenue : 243 mg (45 %)
Analyse élémentaire pour : C25H38NO4P ; 0,4 C6H14N2O2 ; 2 H2O
Calculée C : 60,71 ; H : 8,85 ; N : 4,65
Trouvée : 60,13 ;H: 8,62 ; N : 4,52.
1H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d4) δ : 7,23 (s, 5H) ; 5, 11 (s, 3H) ; 4,0-3,30 (m, 2H + lysine) ; 3,10-2,20 (m, 5H + lysine) ; 2,20-1,50 (m, 20 H + lysine)
IR(KBr) 3395, 2900, 1637. EXEMPLE 4
L'acide (3E,7E,11E) 1-(3-phényl-propylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique
Figure imgf000018_0001
4A : le (3E,7E,11E) 1-(3-phényl-propylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11- triényl-phosphonate de diéthyle.
Le composé 4A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1,24 mmol) ; 3-phényl-propylamine (185 μl ; 1,30 mmol) ; EDC (261 mg ; 1,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1,36 mmol) diisopropyléthylamine (237 μl ; 1,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml).
Masse obtenue : 510 mg (79 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,99 (brs, 1H, NH) ; 7,30-7,10 (m, 5H) ; 5,02 (brs, 3H) ; 4,20-3,80 (m, 4H) ; 3,20-2,95 (m, 2H) ; 2,95-2,65 (ddd, 1H, 4Hz et 10 Hz et 20 Hz) ; 2,55 (t, 2H, 9Hz) ; 2,50-2,10 (m, 2H) ; 2,10-1,75 (m, 8H) ; 1,75-1,40 (m, 14H); 1,30-1,10 (m, 6H).
Analyse élémentaire pour : C30H48NO2 P
Calculée C : 69,60 ; H : 9,34 ; N : 2,70
Trouvée C : 69,27 ; H : 9,43 ; N : 2,78.
IR (film) 3290, 2976, 2926, 1070, 1552, 1454.
4 :
Le composé 4 est préparé suivant la même procédure que I à partir des réactifs suivants : 4A (489 mg ; 0,9 mmol) ; TMSBr (593 μl ; 4,5 mmol) ; 2,4,6-collidine (593 μl ; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (13 ml).
Masse obtenue : 382 mg (92 %)
Analyse élémentaire pour : C26H40NO4P ; 0,3 H2O
Calculée C : 66,87 ; H : 8,76 ; N : 3,00
Trouvée C : 66,80 ; H : 8,74 ; N : 2,97.
Masse (DCI, NH3) 462 (MH+) ; 479 (MNH4 +).
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,88 (brs, 1H, NH) ; 7,20 (brs, 5H) ; 5,03 (brs, 3H) ; 3,20-2,90 (m, 2H) ; 2,50-2,10 (m, 5H) ; 2,05-1 ,80 (m, 8H) ; 1 ,80-1 ,30 (m, 14H).
IR (CCl4) 3296, 2926, 2856, 1647, 1543.
EXEMPLE 5
L'acide (3E,7E,11E) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique.
Figure imgf000019_0001
5A : Le (3E,7E,11E) 1-(2,3-dichIoro-benzylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyI-tridéca- 3,7,11-triényl-phosphonate de diéthyle.
Le composé 5A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1 ,24 mmol) ; 2,3-dichloro-benzylamine (229 mg ; 1 ,30 mmol) ; EDC (261 mg ; 1,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1 ,36 mmol) ; diisopropyléthylamine (237 μl ; 1 ,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml).
Masse obtenue : 453 mg (65 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,60 (m, 1H, NH) ; 7,52 (d, 1H, 7.9Hz) ; 7,38 (d, 1H, 7.9Hz) ; 7,27 (t, 1H, 7.9Hz) ; 5,05-4,80 (m, 3H) ; 4,33 (d, 2 H, 5.6 Hz) ; 4,10-3,85 (m, 4H) ; 3,10-2,80 (m, 1H) ; 2,60-2,10 (m, 2 H) ; 2,10-1 ,80 (m, 8H) ; 1 ,61 (s, 3H) ; 1 ,53 (s, 9H) ; 1 ,19 (t, 6H, 7Hz).
5 :
Le composé 5 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 5A (443 mg ; 0,79 mmol) ; TMSBr (521 μl ; 3,95 mmol) ; 2,4,6-collidine (521 μl ; 3,95 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml).
Masse obtenue : 240 mg (60 %).
Analyse élémentaire pour : C24H34Cl2NO4P
Calculée C : 57,37 ; H : 6,82 ; N : 2,78
Trouvée C : 57,55 ; H : 7,20 ; N : 2,51.
IR (CCl4) 3700, 2924, 1651.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,45 (m, 1H) ; 7,50-7,39 (m, 2H) ; 7,22 (t, 1H, 7.7Hz) ; 5,04 (brs, 3H) ; 4,32 (brs, 2H) ; 2,70-2,10 (m, 3H) ; 2,10-1 ,70 (brs, 8H) ; 1 ,70-1 ,40 (m, 12 H).
Masse (DCI, NH3) 502 (MH+) ; 519 (MNH4 +).
EXEMPLE 6
L'acide (3E,7E, 11E) 1 -[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthylbutylcarbamoyl]-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique.
Figure imgf000020_0001
6A : Le (3E,7E,1E) 1 -[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthylbutycarbamoyl]-4,8,12-trin.éthyl-tridéca-3,7, 11-triényl-phosphonate de diéthyle. Le composé 6A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1 ,24 mmol) ; sel d'hydrochlorure de L-isoleucine-(2,3-dichlorobenzyl)-amide (424 mg ; 1,30 mmol) ; EDC (261 mg ; 1 ,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1 ,36 mmol) ; diisopropyléthylamine (4,33 μl ; 2,60 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml).
Le sel d'hydrochlorure de L-isoleucine-(2,3-dichlorobenzyl)-amide a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet WO 94 00419.
Masse obtenue : 724 mg (87 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,60 (m, 1H, NH) ; 8,10 (d, 1H, NH) ; 7,6-7,4 (m, 1H) ; 7,3 (brs, 2H) ; 5,1 -4,9 (m, 3H) ; 4,35-4,25 (m, 2H) ; 4,25-4,10 (m, 1H) ; 4,1 -3,8 (m, 4H) ; 3,2-3,0 (m, 1H) ; 2,4-2,2 (m, 2H) ; 2,1- 1,65 (m, 11H) ; 1.60 (s, 3H) ; 1 ,52 (s, 6H) ; 1 ,48 (s, 3H) ; 1 ,20 (dt, 6H, 2.9 Hz et 6.9Hz) ; 0,82 (brd, 6H). IR (CCl4) 3308, 2970, 1676.
Analyse élémentaire pour : C34H53CI2N2O5P
Calculée C : 60,80 ; H : 7,95 ; N : 4,17
Trouvée C : 60,27 ; H : 8,00 ; N : 4,14.
6 :
Le composé 6 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 6A (724 mg ; 1 ,07 mmol) ; TMSBr (706 μl ; 5,35 mmol) ; 2,4,6-collidine (706 μl ; 5,35 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml).
Masse obtenue 299 mg (48 %)
Analyse élémentaire pour : C30H45Cl2N2O5P
Calculée C : 58,53 ; H : 7,36 ; N : 4,55
Trouvée C : 58,21 ; H : 7,32 ; N : 4,55.
IR (KBr) 3283, 2966, 2926, 1639, 1550.
Masse (DCI, NH2. 615 (MH+) ; 632 (MNH4 +).
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,51 (m, 1H) ; 7,76 (d, 1H) ; 7,48 (m, 1H) ;
7,28 (m, 2H) ; 5,02 (m, 3H) ; 4,32 (d, 2H) ; 4,20 (t, 1H) ; 2.8-2,1 (m, 3H) ; 2,2- 1 ,4 (m, 23H) ; 1 ,0-0,8 (m, 6H).
EXEMPLE 7
Le sel trisodique de l'acide (2S) 3-phényI-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxyphosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
Figure imgf000021_0001
7A : Le (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyltétradéca-4,8,12-triénoylamino] propionate de méthyle.
Le composé 7A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (691 mg ; 1 ,72 mmol) ; 1 ,3-dicyclohexyl carbodiimide (788 mg ;
3,8 mmol) ; 4-diméthylaminopyridine (cat.) ; triéthylamine (481 μl ; 3,45 mmol) ; l'hydrochlorure de L-phenylalamine méthyl ester (744 mg : 3,45 mmol) dans le dichlorométhane (6 ml).
Masse obtenue : 946 mg (97 %)
1 H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7,4-7,1 (m, 5H) ; 6,85-7,78 (m, 1H) ; 5,20-5,0 (m, 3H) ; 4,95-4,80 (m, 1H) ; 4,3-3,95 (m, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,10 (dd, 2H, 6Hz et 8,9Hz) ; 2,85-2,45 (m, 3H) ; 2,20- 1,90 (m, 8H) ; 1 ,68 (s, 3H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 1 ,60 (s, 3H) ; 1 ,50-1,20 (m, 6H).
7B : L'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl- tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
7A (503 mg ; 0,90 mmol) est traité avec l'hydroxyde de lithium (1 M dans l'eau ; 2,17 ml ; 2,17 mmol) dans le tétrahydrofurane (1 ,1 ml) à température ambiante. La solution est agitée 10 minutes puis versée dans de l'acétate d'éthyle ( 10 ml) et ramenée à pH = 3 par ajout d'acide chlorhydrique (1 N dans l'eau). La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit 7A est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (1 à 5 %) de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenue : 238 mg (48 %)
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,29 (m, 1H, NH) ; 7,20 (brs, 5H) ; 5,1-5,0 (m, 3H) ; 4,95-4,75 (m, 1H) ; 4.10-3,80 (m, 4M) ; 3,20-2,70 (m, 4M) ; 2.5-2,2 (m, 1H) ; 2,15- 1 ,8 (m, 8H) ; 1 ,63 (s, 3H) ; 1 ,55 (s, 3H) ; 1 ,53 (s. 6H) ; 1 ,3- 1 ,1 (m, 6H).
7 :
L'acide libre du composé 7 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 7B (908 mg ; 1 ,65 mmol) ; TMSBr ( 1 ,1 ml ; 8.3 mmol) ; 2,4,6-collidine ( 1 ,1 ml ; 8,3 mmol) dans le dichlorométhane ( 16 ml)
Masse obtenue : 661 mg (81 %)
L'acide obtenu (533 mg) est dissout dans le tétrahydrofurane (7 ml) et l'eau
(100 ml) puis 3 équivalents de soude (1 M dans l'eau ; 3,3 ml) sont ajoutés. La solution est réduite sous vide puis le sel est lyophilisé. Le solide obtenu est purifié par dissolution dans un minimum d'eau à 45°C et précipité par ajout d'acétone et refroidissement à 0°C. La suspension est centrifugée, le liquide enlevé et le solide lavé trois fois à l'acétone puis séché.
Masse obtenue : 445 mg (70 %)
Analyse élémentaire pour : C26H35Na3O6P ; 1.75 H2O
Calculée C : 53,02 ; H : 6,59 ; N : 2,38
Trouvée C : 52,97 ; H : 6,59 ; N : 2,30.
IR (KBr) 3329, 2928, 1650, 1589, 1545. 1456, 1400.
1 H-RMN (200 MHz ; D2O-d4) δ : 7,4-7,1 (m, 5H) ; 5.2 -5,0 (m, 3H) ; 4,8-4,3 (m, 1H) : 3.15-2,8 (m, 2H) ; 2,7-2,2 (m, 3H) ; 2,2- 1 ,8 (m, 8H) ; 1 ,7- 1 ,4 (m, 12H). EXEMPLE 8
L'acide (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
Figure imgf000023_0001
8A : Le (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13- triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle.
Le composé 8A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1 ,24 mmol) ; EDC (261 mg ; 1 ,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1 ,36 mmol) ; sel d'hydrochlorure de 4-benzyloxy-L-phényIaIamine méthvl ester (418 mg ; 1,30 mmol) ; diisopropyléthylamine (453 μl ; 2,6 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml).
Masse obtenue :754 mg (91 %)
Analyse élémentaire pour : C38H54NO7P ; 0,5 H2O
Calculée C : 67,43 ; H : 8,19 ; N : 2,07
Trouvée C : 67,45 ; H : 8,18 ; N : 2,10.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,45 (d, 1H, NH) ; 7,5-6,8 (m, 9H) ; 5,2-4,9
(m, 5H) ; 4,5-4,2 (m, 1H) ; 4,1-3,65 (m, 4H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,1 -2,65 (m, 3H) ; 2,5-2,2 (m, 2H) ; 2,2- 1 ,7 (m, 8H) ; 1 ,64 (s, 3H) ; 1 ,56 (s, 6H) ; 1 ,54 (s, 3H) ; 1 ,3- 1 ,0 (m, 6H). 8B : L'acide (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)5,9,13-triméthyl-tetradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
Le composé 8B est préparé suivant la même procédure que 7B à partir des réactifs suivants : 7A (726 mg ; 1 ,08 mmol) ; LiOH (solution 1 M dans l'eau 2,1 ml ; 2,1 mmol) dans le tétrahydrofurane (1 ml).
Masse obtenue : 462 mg (65 %)
Analyse élémentaire pour : C37H52NO7P ; 1 H2O
Calculée C : 66.15 : H : 8.10 ; N : 2,08
Trouvée C : 66,37 ; H : 7,98 ; N : 1 ,94. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,34 (brs, 5H) ; 7,12 (brs, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 5,2-4,8 (m, 5H) ; 4,3-3,8 (m, 5H) ; 3,4-2,8 (m, 2H) ; 2,4-2,1 (m, 3H) ; 2,1- 1 ,8 (m, 8H) ; 1,59 (s, 3H) ; 1,51 (s, 9H) ; 1 ,4-1 ,1 (m, 6H).
8 :
Le composé 8 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8B (456 mg ; 0,69 mmol) ; TMSBr (455 μl ; 3,45 mmol) ; 2,4,6-colIidine (547 μl ; 4,14 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml).
Masse obtenue : 293 mg (71 %)
Analyse élémentaire pour : C23H44NO7P ; 1 ,5 H2O
Calculée C : 63,45 ; H : 7,58 ; N : 2,24
Trouvée C : 63,47 ; H : 7,61 ; N : 2,05.
IR (KBr) 3391 , 2924 ; 1730, 1637.
Masse (DCI, NH3) 598 (MH+) ; 615 (MNH4 +).
1 H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,12 (m, 1H, NH) ; 7,5-7,25 (m, 5H) ; 7,12 (d, 2H, 8Hz) ; 6,87 (d, 2H, 8Hz) ; 5,02 (brs, 5H) ; 4,48 (m, 1H) ; 2,9-2,2 (m, 5H) ; 2,2-1 ,7 (m, 8H) ; 1 ,7-1 ,3 (m, 12H).
EXEMPLE 9
Le (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle.
Figure imgf000024_0001
9A : Le (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl- tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-proprionate de méthyl.
Le composé 9A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1 ,24 mmol) ; sel d'hydrochlorure de (D)-phénylalamine méthyl ester (280 mg ; 1 ,30 mmol) : EDC (261 mg ; 1 ,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1.36 mmol) ; diisopropyléthylamine (453 μl ; 2,60 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme ( 12 ml). Masse obtenue : 654 mg (93 %)
Analyse élémentaire pour : C3 1H48NO6P
Calculée C : 66,28 ; H : 8,61 ; N : 2,49
Trouvée C : 65,94 ; H : 8,73 ; N : 2,53.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,46 (d, 1H, NH, 7.6Hz) ; 7,20 (brs, 5 H) ;
5,2 - 4,7 (m, 3H) ; 4,7 - 4,3 (m, 1 H) ; 4,1 - 3,7 (m, 4H) ; 3,57 et 3,54 (s, 3H) ; 3,1 - 2,6 (m, 3H) ; 2,5 - 2,1 (m, 2H) ; 2,1 -1 ,7 (m, 8H) ; 1 ,60 (s, 3H) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 1 ,50 (s, 3H) ; 1 ,4 - 1 ,0 (m, 6H).
IR (film) 3250, 2926, 1747, 1678, 1537.
9 :
Le composé 9 est préparé suivant la même procédure que I avec les réactifs suivants : 9A (484 mg ; 0,86 mmol) ; TMSBr (567 μl ; 4.3 mmol) ; 2,4,6-collidine (468 μl ; 4,3 mmol) dans le dichlorométhane (13 ml).
Masse obtenue : 382 mg (88 %)
Analyse élémentaire pour : C27H40NO6P ; 0,2 H2O
Calculée C : 63,69 , H : 8,00 ; N : 2,75
Trouvée C : 63,95 ; H : 8,26 ; N : 2,44.
Masse (DCI, NH3) 506 (MH+) ; 523 (MNH4+).
IR (CCl4)2926. 1747, 1645.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,29 (m, 1H) ; 7,23 (m, 5H) ; 5,1-4,8 (m,
3H) ; 4,60-4,45 (m, 1H) ; 3,58 et 3,52 (s, 3H) ; 3.00-2.85 (m 2H, ) : 2,80- 1 ,6 (m, 11H) ; 1 ,60-1 ,30 (m, 12H).
EXEMPLE 10
L'acide (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
Figure imgf000025_0001
10A : L'acide (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diethoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl- tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique. Le composé 10A est préparé suivant la même procédure que 7B à partir des réactifs suivants : 9A (597 mg ;1,06 mmol) ; LiOH (solution 1 M dans l'eau ; 1,06 ml ; 1,06 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,1 ml).
Masse obtenue : 460 mg (79 %)
Analyse élémentaire pour : C30H46NO6P; 0,75 H2O
Calculée C : 64,20 ; H : 8,53 ; N : 2,50
Trouvée C : 64,30 ; H : 8,36 ; N : 2,51.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,3-6,9 (m, 5H) ; 5,1-4,6 (m, 3H) ; 4,4-4,1 (m, 1H) ; 4,1-3,7 (m, 4H) ; 3,2-2,6 (m, 3H) ; 2,4-2,1 (m, 2H) ; 2,1-1,7 (m, 8H) ; 1,61 (s, 3H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,51 (s, 3H) ; 1,3-1,0 (m, 6H).
10:
Le composé 10 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 10A (455 mg ; 0,83 mmol) ; TMSBr (547 μl ; 4,15 mmol) ; 2,4,6-collidine (658 μl ; 4,98 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml).
Masse obtenue : 283 mg (62 %).
Analyse élémentaire pour : C26H38NO6P ; 1.8 H2O
Calculée C : 59,60 ; H : 8,00 ; N : 2,67
Trouvée C : 59,47 ; H : 7,57 ; N : 2,63.
IR (CCl4) 3302, 2926, 1740, 1647.
Masse (DCI, NH3) 492 (MH+) ; 506 (MNH4 +).
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8.3-8,0 (m, 1H, NH) ; 7,2 (brs, 5H) ; 5,1-4, 8 (m, 3H) ; 4.7-4.3 (m, 1H) ; 3,2-2.8 (m, 2H) ; 2,8-2.2 (m, 3H) ; 2.2-1.75 (m, 8H) , 1.75-1,4 (m, 12H). EXEMPLE 11
L'acide (3E,7E,11E) 1-{(1S) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyI)-2-méthyI-butylcarbamoyl]-éthylcarbamoyl}-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triénylphosphonique.
Figure imgf000026_0001
11A : Hydrochlorure de (L)-alanyl-(L)-isoleucyl-(2,3-dichlorobenzyl)-amide.
La (tert-butyIoxycarbonyl)-(L)-alanine (581 mg ; 3,07 mmol) est dissoute dans du diméthylformamide (5 ml) sous atmosphère inerte. La solution est refroidie à 0°C puis le benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthyl-amino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOP ; 1 ,35 g ; 3,07 mmol), la N-méthyl-morpholine (675 μl ; 6,14 mmol) et l'hydrochlorure du (L)-isoleucyI-(2,3-dichlorobenzyl)-amide (lg; 3,07 mmol) sont ajoutés. La réaction est agitée 17 heures à température ambiante puis versée dans une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le précipité est filtré puis lavé successivement avec 100 ml d'eau, 50 ml de bisulfate de potassium saturé et 50 ml d'eau. Le solide est séché puis repris sous atmosphère inerte dans du dichlorométhane (20 ml). L'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté et la solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est reprise dans une solution d'éther éthylique-HCl. Après trituration un précipité se forme. Le solide est filtré et lavé 4 fois avec de l'éther éthylique.
Masse obtenue : 1 ,0 g (92 %)
Analyse élémentaire pour : C16H23CI2N3O2 ; 1 ,35 HCl
Calculée C : 46,93 ; H : 5,99 ; N : 10,26
Trouvée C : 47,06 ; H : 5,95 ; N : 10,20.
1H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) δ : 8, 73 (m, NH) ; 7,49 (dd. 1H, 1.8 Hz et 7.7 Hz) ; 7,45-7,2 (m, 2H) ; 4,6-4,4 (m, 2H) ; 4,29 (d, 1H, 8Hz) : 4,02 (q. 1H, 7Hz) ; 2,1 - 1 ,8 (m, 1H) ; 1 ,7-1 ,5 (m, 1H) ; 1 ,50 (d, 3 H. 7Hz) ; 1 ,4-1 ,1 (m, 1H) ; 1 ,1-0.9 (m, 6H).
11B : Le (3E,7E,11E) 1 -{(1S) 1-[(1S) 1-(2.3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthylbutylcarbamoyl]-éthylcarbamoyl}-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triénylphosphonate de diéthyle
1B (556 mg ; 1 ,39 mmol) est dissout sous atmosphère inerte dans du diméthylformamide (2,5 ml) en présence de N-méthylmorpholine (305 μl ; 2,77 mmol) et refroidi à 0°C. BOP (614 mg ; 1 ,39 mmol) et 11A (500 g ; 1 ,39 mmol) sont ajoutés. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures puis versée dans une solution saturée en bicarbonate de sodium. Le produit est extrait 2 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées successivement avec de l'eau (2 fois), du sulfate de potassium saturé (2 fois) et de l'eau (2 fois), puis séchécs sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par chromatographie-éclair en utilisant un gradient (2 % à 6 %) de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenue : 725 mg (70 %) Analyse élémentaire pour : C37H58Cl2N3O6P
Calculée C : 59,83 ; H : 7,87 ; N : 5,66
Trouvée C : 59,99 ; H : 8,00 ; N : 5,58.
1H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) δ : 7.55-7,15 (m, 3H) ; 5,25-5,0 (m, 3H) ; 4,6-4,35 (m, 3H) ; 4,3-4,0 (m, 5H) ; 3,2-2,85 (m, 2H) ; 2,8-2,3 (m, 2H) ; 2,2-1 ,8 (m, 10H) ; 1 ,8-1 ,1 (m, 21 H) ; 1 ,1 -0,8 (m, 6H).
11 :
Le composé H est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 11B (720 mg ; 0,6 mmol) ; TMSBr (636 μl ; 4,8 mmol) ; 2,4,6-collidine (385 μl ; 2,9 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml).
Masse obtenue : 393 mg (59 %).
Analyse élémentaire pour : C33H50CI2N3O5P ; 0,5 H2O
Calculée C : 56,98 ; H : 7,39 ; N : 6,04
Trouvée C : 56,97 ; H : 7,29 ; N : 5,74.
IR (KBr) 3285, 2966, 2930, 1782, 1649, 1529.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,7-8,2 (m, NH) ; 7,6-6,8 (m, 3H) ; 5,2-4,4 (m, 5H) ; 4,4-3,9 (m, 2H) ; 2,9-2,1 (m, 3H) ; 2,1- 1 ,8 (m, 8H) ; 1,8-0,7(m, 24H).
EXEMPLE 12
L'acide (2S) N-[( 1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthyl-butyl]-2- [(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-succinamique.
Figure imgf000028_0001
12A : Le (2S) 2-tert-butyloxycarbonylamino-N-[(1S) 1-(2,3-dichIoro-benzylcarbamoyl)- 2-méthyl-butyl]-succinamate de benzyle Le composé 12A est préparé selon le même procédé que 1C avec les réactifs suivants : sel d'hydrochlorure de (L)-isoleucine-(2,3-dichlorobenzyI)-amide (1 g 3,07 mmol) ; l'acide tert-butyloxycarbonyl-(L)-aspartique-α-benzyl ester (1 ,2 g 3,7 mmol) ; EDC (706 mg ; 3,7 mmol) ; HOOBT (602 mg ; 3,7 mmol) diisopropyléthylamine (1,33 ml ; 7,7 mmol) dans l'acétate d'éthyle (30 ml) et le chloroforme (30 ml).
Masse obtenue : 1 ,7 g (94 %)
1H-RMN (200 MHz ; MéthanoI-d6) δ : 7,55-7,15 (m, 8H) ; 5,1 -5,3 (m, 2H) ; 4,6-4,4 (m, 3H) ; 4,25 (d, 1H, 7.4 Hz) ; 2,95-2,65 (m, 2H) ; 2,05-1 ,75 (m, 1H) ; 1 ,6-0,8 (m, 17H).
12B : Le (2S) 2-amino-N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyI)-2-méthyl-butyl]succinamate de benzyle.
12A (1 ,7 g ; 2.86 mmol) est dissout sous atmosphère inerte dans le dichlorométhane (20 ml) à température ambiante. L'acide trifluoiOacétique ( 10 ml) est ajouté et la solution est agitée pendant 1 heure. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est reprise dans une solution d'éther éthylique-HCl. Après trituration un précipité se forme. Le solide est filtré et lavé 4 fois avec de l'éther éthylique.
Masse obtenue : 1 ,3 g (90 %)
1H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) δ : 7.6-7,2 (m, 8H) ; 5,26 (brs, 2H) ; 4,47
(brs, 2H) ; 4,37 (t, 1H. 5.1 Hz) ; 4,23 (d, 1H, 6.9Hz) ; 3,02 (d. 2H ; 5.3 Hz) ; 2.0-1,7 (m, 1H) ; 1 ,65- 1 ,35 (m, 1H) ; 1 ,3- 1 ,0 (m, 1H) ; 1 ,0-0,8 (m,6H).
12C : Le (2S) N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-métyl-butyl]-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénylamino]succinamate de benzyle.
Le composé 12C est préparé selon la même procédure que 1C avec les réactifs suivants : 12B (662 mg ; 1 ,2 mmol) ; 1B (500 mg ; 1 ,2 mmol) ; EDC (263 mg ; 1 ,37 mmol) ; HOOBT (224 mg ; 1 ,37 mmol) ; diisopropyléthylamine (456 μl ; 2,6 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme ( 12 ml).
Masse obtenue : 896 mg (82 %)
12D : L'acide (2S) N-[(1 S) 1 -(2,3-dichIoro-benzylcarbamoyl)-2-méthyI-butyl]-2-[ (4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénylamino]-succinamique.
Le composé 12D est préparé selon la même procédure que 7B (temps de réaction, 15 h) avec les réactifs suivants : 12C (896 mg ; 1 ,0 mmol) ; LiOH (1 m dans l'eau ; 1 ,1 ml ; 1 ,1 mmol) dans le tétrahydrofurane (1 ,1 ml).
Masse obtenue : 291 mg (36 %) 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 8,2-7,9 (m, NH) ; 7,55-7,4 (m, 1H) ; 7,4-7,2 (m, 2H) ; 5,4-4,9 (m, 4H) ; 4,5-3,8 (m, 7H) ; 3,2-1 ,8 (m, 13H) ; 1 ,7- 1 ,0 (m, 21 H) ; 0,9- 0,7 (m, 6H).
12 :
Le composé 12 est préparé selon la même procédure que 1 avec les réactifs suivants : 12D (211 mg ; 0,37 mmol) ; TMSBr (244 μl ; 1 ,85 mmol) ; 2,4,6-coIIidine (148 μl ; 1,11 mmol) dans le dichlorométhane (4 ml).
Masse obtenue : 234 mg (86 %)
Masse (DCI, NH3) 729 (MNH4 +-H2O) ; 712 (MH+-H2O) ; 7, 11 (MNH4 +-2 H2O) 694 (MH+-2 H2O)
1 H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) δ : 7,7-7.2 (m, 3H) ; 5,55-4,8 (m, 5H) ; 4,6-4,2 (m, 2H) ; 3,0-2,4 (m, 5H) ; 2,3- 1 ,8 (m, 8H) ; 1 ,66 et 1 ,59 (s, 12H) : 1 ,5- 1 ,2 (m, 3H) ; 1 ,1-0,8 (m, 6H). EXEMPLE 13
Le sel de lysine de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxyphosphoryl)-6,10,14-triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionique.
Figure imgf000030_0001
13A : L'acide 3-(diéthoxy-phosphoryl)-propanoïque.
Le triéthyl 3-phosphonopropionate (5g ; 20,9 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (21 ml) en présence d'hydroxyde de lithium (solution aqueuse à I M ;
21 ml ; 21 mmol). La solution est chauffée à 50°C pendant 50 minutes puis refroidie à température ambiante. Le mélange réactionnel est acidifié (HCl, I M) à pH = 2 puis extrait au dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le produit brut 13A est utilisé sans autre purification.
Masse obtenue : 3,6 g (81 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 9,69 (brs. 1H, OH) ; 4,2-3,95 ( m. 4H) ; 2,7-2,5
(m, 2H) : 2,2- 1.9 (m, 2 H) ; 1.29 (t, 6H, 7Hz). 13B : L'acide (5E,9E,13E) 3-(diéthoxy-phosphoryI)-5,9,13-triényl-6, 10,14-triméthylpentadé-canoïque.
La diisopropylamine (9,1 ml ; 65 mmol) est dissoute sous atmosphère inerte d'azote dans le tétrahydrofurane (130 ml). La solution est refroidie à 78°C puis le nbuthyllithium (solution 1,6 M dans l'hexane ; 12,3 μl ; 68 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est rammené à - 30° C puis refroidi à nouveau à - 78° C pendant une heure. Le bromure de farnésyle (8 ml ; 2,95 mmol) est ajouté dilué dans le tétrahydrofurane (20 ml). Le bain froid est enlevé et la réaction est hydrolysée à - 10°C par ajout de quelques millilitres d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est concentré, dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution d'acide chlorhydrique (0,1 N) à 0°C et une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographieéclair avec un gradient (1 % à 5 %) de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 6,2 g (49 %)
Analyse élémentaire pour : C22H39O5P ; 0,1 H2O
Calculée C : 63,47 ; H : 9,49
Trouvée C : 63,49 ; H : 9,51.
IR (film) 2978. 2924. 1728.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 12,7- 11,7 (OH) ; 5,06 (brs. 3H) ; 4,1-3, 8 (m,
4M) ; 2,5-2,1 (m, 3H) ; 2,1- 1 ,7 (m, 8H) ; 1 ,72 (s, 3H) ; 1 ,55 (s. 9H) ; 1.20 (dt, 6H. 1.7Hz et 7Hz).
13C : Le (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(diéthoxy-phosphoryl)-6,10,14-triméthylpentadéca-5,9,13-lriénoylan.ino]-propionate de méthyl.
Le composé 13C est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 13B (500 mg ; 1 ,2 mmol) ; EDC (253 mg ; 1 ,32 mmol) ; HOOBT (215 mg ; 1 ,32 mmol) ; diisopropyléthylanine (522 μl ; 3 mmol) ; hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester (390 mg ; 1 ,8 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml).
Masse obtenue : 686 mg (99 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7,5-7,0 (m, 5H) ; 6,5-6,2 (NH) ; 5,2-5,0 (m, 3H) : 4.95-4,80 (m, 1H) ; 4,2-3,9 (m, 4H) ; 3,70 et 3,68 (s, 3H) ; 3,15-3,0 (brd, 2H, 6.2Hz) ; 2,6-1 ,3 (m, 13H) ; 1 ,65 (s, 3H) ; 1 ,58 (s, 9H) ; 1 ,45- 1 ,2 (m, 6H).
13D : L'acide (2S) 3-phényI-2-[(5E,9E,13E) 3-(diethoxy-phosphoryl)-6,10,14-triméthylpentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionique.
Le composé 13D est préparé suivant la même procédure que 7B à partir des réactifs suivants : 13C (508 mg ; 0,88 mmol) ; LiOH (solution 1 M dans l'eau ; 880 μl . 0,88 mmol) dans le tétrahydrofurane (1 ml).
Masse obtenue : 304 mg (61 %)
Analyse élémentaire pour : C31H48NO6P ; 0,5 CH2Cl2
Calculée C: 62,62 ;H: 8,17;N: 2,32
Trouvée C : 62,01 ; H : 8,17 ; N : 2,36.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,78 (NH) ; 7,15 (brs, 5H); 5,73 (brs, 3H) ; 4,23 (brs, 1H) ; 4,0-3,6 (m, 4H) ; 3,25-2,7 (m, 3H) ; 2,3-1,8 (m, 12H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,52 (s, 6H) ; 1,48 (s, 3H) ; 1,3-1,1 (m, 6H).
13:
Le composé 13 est préparé suivant la même procédure que 3 à partir des réactifs suivants : 13D (234 mg ; 0,416 mmol) ; TMSBr (220 μl ; 1.67 mmol) ; 2,4,6-collidine (275 μl ; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (6 ml).
L'acide libre
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,21 (brs, 5H); 5,05 (brs, 3H); 4,5-4,25 (m, 1H) ; 3,2-2,7 (m, 3H) ; 2,3-1,75 (m, 12H) ; 1,7-1,3 (m, 12H).
Analyse élémentaire pour : C27H40NO6P ; 0,7 H2O
Calculée C : 62,58 ; H : 8,05 ; N : 2,70
Trouvée C : 62,45 ; H :8,06 ; N : 2,73.
Masse (DCI, NH3) 488 (MH-H2O+) ; 505 (MNH4-H2O+).
Le sel de lysine
Masse obtenue : 132 mg (50 %)
Analyse élémentaire pour : C27H40NO6P ; 0.9 C6H14N2O2 ; 2,2 H2O
Calculée C : 57,50 ; H : 8,49 ; N : 5,79
Trouvée C : 57,23 ; H : 8,07 ; N : 5,79.
IR (KBr) 3126 ; 2926 ; 1647- 1508 (massif).
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,22 (brs, 5H) ; 5,18 (brs, 3H) ; 4,0-2,8 (m, H2O + lysine + 4 H) ; 2,4-1,8 (m + lysine + 12H) ; 1,7-1,4 (m, 12H + lysine) ; 1,4-1,0 (lysine). EXEMPLE 14
L'acide (3E,7E,11E) 1-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyI)-2-méthyl-butylcarbamoylméthyl]-3,7,11-triényl-4,8,12-triméthyl-tridéca-phosphonique.
14A : Le (3E,7E,11E) 1 -[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthyl-butylcarbamoylméthyl]-3,7,11-triényl-4,8,12-triméthyl-tridéca-phosphonate de diéthyle.
Le composé 14A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 13B (164 mg ; 0,39 mmol) ; sel d'hydrochlorure de (2,3-dichlorobenzyl)-amide (192 mg ; 0,59 mmol) ; EDC (83 mg ; 0,44 mmol) ; HOOBT (71 mg ; 0,44 mmol) ; diisopropyléthylamine (172 μl ; 0,99 mmol) dans l'acétate d'éthyle (4 ml) et le chloroforme (4 ml).
Masse obtenue : 232 mg (86 %)
Analyse élémentaire pour : C35H55Cl2N2O5P ; 0,4 CH2Cl2
Calculée C : 59,11 ; H : 7,76 ; N : 3,89
Trouvée C : 59,14 ; H : 7,69 ; N : 3,89.
1H-RMN (200 MHz ; DiMSO-d6) δ : 8,8-8,5 (m, 1H, NH) ; 8.2-8.0 (m, 1H, NH) ; 7,6-7,45 (m, 1H) ; 7,4-7,2 (m, 2H) ; 5,3-5,0 (m, 3H) ; 4,5-4,1 3H(m), ; 4,1 -3.7 (m, 4H) ; 2.5-1 ,8 (m, 16 H) ; 1 ,63 (s, 3H) ; 1 ,55 (s, 9H) ; 1.4- 1 ,0 6H)(m ; 0,.83 (m, 6H).
IR (CCl4) 3200, 2968, 2930, 1680
14 :
Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 14A (232 mg ; 0,4 mmol) ; TMSBr (179 μl ; 1 ,35 mmol) ; 2,4,6-colIidine (178 μl ; 1 ,35 mmol) dans le dichlorométhane (5 ml).
Masse obtenue : 181 mg (85 %)
Analyse élémentaire pour : C31H47Cl2N2O5P ; 0,8 H2O
Calculée C : 57,82 ; H : 7,61 ; N : 4,35
Trouvée C : 58,07 ; H : 7,59 ; N : 4, 11.
Masse (DCI, NH3) 611 (MH-H2O+) ; 628 (MNH4-H2O+).
IR (KBr) 3287, 2966, 2926, 1637, 1541.
1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,6-7,4 (m, 1H) ; 7.4-7,2 (m, 2 H) ; 5,3-4,9
(m, 3H) ; 4,35-4.1 (m, 3H) ; 2,4- 1 ,8 (m, 14H) ; 1 ,6 (s. 3H) ; 1.54 (s, 9H) ; 1 ,3- 1,0 (m, 2H) ; 0,9-0,7 (m, 6H). EXEMPLE 15
Le (2S) 2-{3-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxy-phosphoryl)-6,10,14-triméthylpentadéca-5,9,13-triénoylamino]-benzoylamino}-4-méthylsulfanyl-butyrate de méthyle.
Figure imgf000034_0001
15A : Le (2S) 2- {3-[(5E,9E,13E) 3-(diéthoxy-phosphoryl)-6,10,14-triméthyl-pentadéca5,9,13-triénoylamino]-benzoylamino}-4-méthylsulfanyl-butyrate de méthyle.
Le composé 15A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 13B (200 mg ; 0,48 mmol) ; EDC (102 mg; 0,53 mmol) ; HOOBT (86 mg ; 0,53 mmol) ; (2S) 2-[3-(amino-méthyl)-benzoyiamino]-4-methylsuIfanylbutyrate ( 149 mg ; 0,50 mmol) ; diisopropyléthylamine (92 μl ; 0,53 mmol) dans l'acétate d'éthyle (5 ml) et le chlorofume (5 ml).
Le (2S) 2-[3-(amino-méthyl)-benzoylamino]-4-méthylsulfanyl-bulyrate est préparé selon la méthode décrite par Y. Quian et coll. dans The Journal of Biological Chemistry 1994, 269, 12410.
Masse obtenue : 222 mg (67%)
Masse (DCI, NH3) 693 (MH+).
1H-RMN (200mhz ; DMSO-d6) δ : 8,8-8,4 (m, NH) ; 7,9-7,3 (m, 4H) ; 5,25-5,0
(m, 3H) ; 4,65-4,45 (m, 1H) ; 4,4-4,2 (m, 2H) ; 4,05-3,8 (m, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 2,7-1 ,8 (m, 20H) : 1 ,62 (s. 3H) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 1 ,51 (s, 3H) ; 1 ,19 (brt, 6H).
15 :
Le composé 15. est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : HA (210 mg ; 0,3 mmol) ; TMSBr (197 μl ; 1 ,5 mmol) ; 2, 4, 6-collidine (1 ,5 mmol) dans le dichlorométhane (5 ml).
Masse obtenue : 170 mg (97 %)
Analyse élémentaire : pour C32H49N2O7PS
Calculée C : 60,36; H : 7,75 ; N : 4,39
Trouvée C : 60.20: H : 7,84 ; N : 4,31.
IR (KBr) 3296, 2922. 1743, 1641. 1541.
Masse (DCI, NH3) 619 (MH-H2O+) ; 636 (MNH4-H2O+). 1H-RMN (200 Mhz ; DMSO-d6) δ : 9,0-8,3 (m, NH, OH) ; 7,9-7,2 (m, 4M) ; 5,3- 4,9 (m, 3H) ; 4,8-4,1 (m, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 2,7-0,5 (m, 20H) ; 1 ,61 (s, 3H) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 1,49 (s, 3H).
EXEMPLE 16
L'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl-méthyl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
Figure imgf000035_0001
16A : Le (4E,8E,12E) 2-(Diéthoxy-phosphoryl-méthyl)-4,8,12-triényl-5,9,13-triméthyltétra-décanoate d'éthyle
La diisopropylamine (814 μl ; 5, 8 mmol) dissoute dans le tétrahydrofurane (30 ml) sous atmosphère inerte est traitée avec le n-buthyllithium ( 1 ,6 M dans l'hexane ; 3, 8 ml ; 6,1 mmol) à - 30°C. La réaction est ramenée à 0°C pendant quelques minutes, puis refroidie à - 78°C. Le bromure de farnésyle est ajouté dilué, goutte à goutte et le mélange réactionnel est réchauffé doucement à température ambiante. La solution est diluée dans de l'acétate d'éthyle et lavée successivement avec une solution de chlorure d'ammonium saturée puis de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 % à 2 %) de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenue : 1 ,08 g (44 %)
1H-RMN (200mhz ; DMSO-d6) δ : 5.15-4,9 (m, 3H) ; 4,2-3,8 (m, 6H) ; 2,7-2,35
(m, 3H) ; 2,25 (t, 2H, 7Hz) ; 2,15- 1 ,8 (m, 8H) ; 1 ,62 (s, 3H) ; 1 ,54 (s, 9H) ; 1 ,3- 1 ,1 (m, 9H).
16B : L'acide (4E,8E,12E) 2-(diétl.oxy-phosphoryl-méthyl)-4,8,12-triényl-5,9,13- triméthyl-tétradécanoïque
Le composé 16B est préparé suivant la même procédure que 13A avec les réactifs suivants : 16A (1 g ; 2,26 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau ; 4,6 ml ; 4,6 mmol) dans le tétrahydrofurane (4,6 ml).
Masse obtenue : 552 mg (58 %)
1H-RMN (200 Mhz ; DMSO-d6) δ : 12,36 (brs, OH) ; 5,08 (brs, 3H) ; 4,1-3,85 (m, 4H) ; 2,65-2,4 (m, 1H); 2,28 (t, 2H, 7Hz) ; 2,15-1,7 (m, 10H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,57 (s, 9H); 1,22(t,6H, 7Hz).
16C:Le (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl-méthyl)-5,9,13- triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle.
Le composé 16C est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 16B (540 mg ; 1,3 mmol) ; EDC (275 mg ; 1,4 mmol) ; HOOBT (234 mg ; 1,4 mmol) ; sel d'hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester (422 mg ; 1,95 mmol) dans l'acétate d'éthyle (13 ml) et le chloroforme (13 ml).
Masse obtenue : 724 mg (96 %)
1H-RMN (200mhz ; DMSO-d6) δ : 8,44 (t, 1H, NH, 8.2Hz) ; 7,26 (brs, 5H) ; 5,1-4,7 (m, 3H) ; 4,6-4,3 (m, 1H) ; 4,0-3,7 (m, 4H) ; 3,6 et 3,57 (s, 3H) ; 3,1-2,7 (m, 3H) ; 2,3-1,7 (m, 12H); 1,63 (s, 3H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,49 (s, 3H) ; 1,3-1,1 (m, 6H).
16n : L'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl-méthyl)-5,9,13trin.éthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique.
Le composé 16D est préparé suivant la même procédure que 7B à partir des réactifs suivants : 16C (710 mg ; 1,23 mmol) : LiOH (1M dans l'eau ; 1.23 ml ; 1.23 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,3 ml).
Masse obtenue : 496 mg (71 %)
1H-RMN (200mhz ; DMSO-d6) δ : 8,13 (brd, 1H, NH) ; 7,21 (brs, 511) ; 5,2-4,7 (m, 3H) ; 4,45-4,2 (m, 1H) ; 4,0-3,7 (m, 4H) ; 3,2-2,7 (m, 3H) ; 2,65-2,4 (m, 1H); 2,7-1,8 (m, 11 H); 1,61 (s, 3H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,48 (s, 3H) ; 1,3-1,0 (m, 6H).
16:
Le composé 16 est préparé selon la même procédure que 1 en utilisant les réactifs suivants : 16D (449 mg ; 0,8 mmol) ; TMSBr (527 μl ; 4 mmol) ; 2, 4, 6-collidine (210 μl ; 1,6 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml)
Masse obtenue : 65 mg (16 %)
Masse (DCI, NH3) 488 (MH-H2O+), 505 (MNH4-H2O+).
IR (KBr) 3306, 2928, 2361, 1728, 1647, 1541.
RMN (200mhz ; DMSO-d6) δ : 8,1-8,3 (m, NH) , 7,3 (m, 5H) ; 5.08 (m, 2H) ; 4,8-4,6 (m, 1H) ; 4,5-4,3 (m, 1H) ; 3,2-2,7 (m, 3H) ; 2,3-1,75 (m, 12H) ; 1.75-1,4 (m, 12H). EXEMPLE 17
L'acide (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(dihydroxy-phosphoryl)-7,11,15- triméthyl-hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionique.
Figure imgf000037_0001
17A : L'acide 4-(diéthoxy-phosphoryl) butyrique.
Le composé 17A est préparé selon la procédure décrite pour 13A avec les réactifs suivants : le triéthyl 4-phosphorylbutyrate (500mg ; 1,98 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau ; 4 ml ; 4 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml).
Masse obtenue : 343 mg (77 %)
Analyse élémentaire pour : C8H17O5P
Calculée C : 42.85 ; H : 7,64
Trouvée C : 42,89 ; H : 7,49.
1H-RMN (200mhz ; CDCl3) δ : 7,04 (brs, OH) ; 4,2-3.9 (m, 4M) ; 2,55-2,4 (bit,
2H) ; 2,1-1,7 (m, 4M) ; 1,32 (t, 6H, 7Hz).
17B : L'acide (6E,10E,14E) 4-(diéthoxy-phospl.oryl)-6,10,14-triényl-7.11,15-triméthylhexa-décanoïque.
Le composé 17B est préparé selon la même procédure que 13B avec les réactifs suivants: 17A (1,34 g ; 6 mmol) ; Bromure de farnésyle (1,6 ml ; 6 mmol) ; diisopropylamine (1.9 ml ; 13,2 mmol) ; n-buthyllithium (1,6 M dans l'hexane ; 9,2 ml ; 13,7 mmol) dans le tétrahydrofurane (30 ml).
Masse obtenue : 1 ,04 g (40 %)
Analyse élémentaire pour : C23H41O5P; 0,15 CH2Cl2
Calculée C: 63.01: H : 9.43
Trouvée C : 62,95; H : 9,55.
1H-RMN (200MHz ; DMSO-d6) δ : 12,05 (brs, OH) ; 5,2-4,95 (m, 3H) ; 4,00 (q, 4H, 6.9Hz) ; 2,4-1,6 (m, 15H) ; 1,61 (s, 3H) ; 1,55 (s, 3H) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,20 (t, 6H, 6.9Hz).
17C:Le (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(diéthoxy-phosphoryl)-7,11,15-triméthylhexa-déca-6,10.14-triénoylamino]-propionate de méthyle. Le composé 17C est préparé selon la même procédure que 1C avec les réactifs suivants : 17B (500 mg ; 1,16 mmol) ; hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester
(377 mg ; 1 ,75 mmol) ; EDC (244 mg ; 1,28 mmol) ; HOOBT (208 mg ; 1 ,28 mmol) ; diisopropyléthylamine (505 μl ; 2,9 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml).
Masse obtenue : 661 mg (96 %)
1H-RMN (200MHz ; DMSO-d6) δ : 8,32 (brd, 1H, NH) ; 7,26 (brs, 5H) ; 5,2-5,0 (m, 3H) ; 4,55-4,35 (m, 1H) ; 4,1 -3,8 (m, 4H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,15-2,7 (m, 2H) ; 2,4-1 ,85 (m, 13H) ; 1,85-1 ,45 (m, 2H) ; 1 ,63 (s, 3H) ; 1 ,55 (s, 9H) ; 1 ,21 (t, 6H, 7Hz).
17D : L'acide (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(diéthoxy-phosphoryl)-7, 11, 15- triméthyl-hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionique.
Le composé 17D est préparé selon la procédure décrite pour 7B à partir des réactifs suivants : 17C (650 mg ; 1 ,1 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau ; 1 , 1 ml ; 1 , 1 mmol) dans le tétrahydrofurane (1 ,1 ml).
Masse obtenue : 589 mg (95 %)
Analyse élémentaire pour : C32H50NO6P; 0,75 H2O
Calculée C : 65,23 ; H : 8,81 ; N : 2,38
Trouvée C : 65,10 ; H : 8,67 ; N : 2,42.
1H-RMN (200MHz ; DMSO-d6) δ : 8,02 (brs, NH) ; 7,20 (brs, 5 H) ; 5.2-4,9 (m, 3H) ; 4,45-4,3 (m, 1H) ; 4,05-3,8 (m, 4M) ; 3,2-2,7 (m 2,H) ; 2,4- 1 , 8 (m, 13H) ; 1 ,8- 1 ,4 (m, 2H) ; 1 ,62 (s, 3H) ; 1 ,54 (s, 9H) ; 1 ,20 (t, 6H, 7Hz).
17 :
Le composé 17 est préparé selon la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 17D (364 mg ; 0,63 mmol) ; TMSBr (417 μl ; 3,2 mmol) ; 2, 4, 6-collidine (167 μl ; 1 ,26 mmol) dans le dichlorométhane (9 ml).
Masse obtenue : 148 mg (45 %)
Masse (DCI, NH3) : 520 (MH+), 502 (MH+-H2O).
IR (KBr) 3393, 2928, 2361, 1718, 1647, 1541.
1H-RMN (200MHz ; OMSO-d6) δ : 8,05 (d, NH) ; 7,21 (brs, 5H) ; 5,07 (m, 3H) ; 4,35 (m, 1H) ; 3,8-2,6 (m, 2H) ; 2,4-2, 1 (m, 3H) ; 1.7-2, 1 (m, 12H) ; 1 ,6- 1 ,2 (m, 12H).
EXEMPLE 18
Le 1-phénéthylcarbamoyl-tridéca-1-phosphonate de diéthyle.
Figure imgf000039_0001
18A: Le 1-tridéca-phosphonate de diéthyle.
Le 1-bromotridécane (20 ml ; 67 mmol) et la triéthylphosphite (5, 8 ml ; 37 mmol) sont chauffés à 150°C sous une atmosphère sèche pendant 14 heures. Le brut réactionnel est directement purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 10 %) de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenue : 8,24 g (72 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCI3) δ : 4,20-3,95 (m, 4H) ; 1 ,9- 1 ,45 (m, 4H) ; 1 ,45- 1 ,1 (m, 26H) ; 0,88 (t, 3H, 7Hz).
18B: L'acide 2-(diéthoxy-phosphoryl) tétradécanoïque.
Le composé 18B est préparé selon la même procédure que 1B avec les réactifs suivants : 18A (3 g ; 9,3 mmol) ; n-butyllithium ( 1 ,6 M dans l'hexane ; 6,4 ml ; 10.2 mmol) dans le tétrahydrofurane (91 ml).
Masse obtenue : 1 ,63 g (47 %)
Analyse élémentaire pour : C18H37O5P ; 0.25 H2O
Calculée C : 58.60 : H : 10,24
Trouvée C : 58.30 : H : 10,08.
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 4,2-3,95 (m, 4H) ; 1 ,5-1 ,0 (m, 29H) ; 0,92 (brt,
3H).
I8 :
Le composé 18 est préparé selon la même procédure que 1C avec les réactifs suivants : 18B (460 mg ; 1 ,26 mmol) ; 2-phényléthylamine (166 μl ; 1 ,32 mmol) ; EDC (264 mg ; 1 ,38 mmol) ; HOOBT (225 mg ; 1 ,38 mmol) ; diisopropyléthylamine (241 μl ; 1 ,5 mmol) dans l'acétate d'éthyle (13 ml) et le chloroforme ( 13 ml).
Masse obtenue : 495 mg (84 %)
Analyse élémentaire pour : C26H46NO4P
Calculée C : 66,78 ; H : 9,91 ; N : 2,99
Trouvée C : 67,15 ; H : 10.26 : N : 2,85. 1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7,4-7,15 (m, 5H) ; 6,37 (brt, 1H, NH) ; 4,2-3,9 (m, 4H) ; 3,6-3,4 (m, 2H) ; 2,81 (t, 2H, 7Hz) ; 2,63 (ddd, 1H, 4.9Hz et 9.6Hz et 21.5Hz) ; 1 ,9-1 ,7 (m, 2H) ; 1 ,4-1 ,15 (m, 26H) ; 0,86 (t, 3H, 6.7Hz).
EXEMPLE 19
L'acide (2S) 2-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-tétradécanoyla mino]-3-phénylpropionique.
Figure imgf000040_0001
19A: Le (2S) 2-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-tétradécanoylamino]-3-phényl-propionate de méthyle.
Le composé 19A est préparé selon la même procédure que 1B avec les réactifs suivants : 18A (500 mg ; 1.37 mmol) ; l'hydrochlorure de (L) phénylamine méthyl ester
(443 mg ; 2,05 mmol) ; EDC (288 mg ; 1 ,51 mmol) ; HOOBT (246 mg ; 1 .51 mmol) ; diisopropyléthylamine (596 μl ; 3,42 mmol) dans l'acétate d'éthyle ( 13 ml) et le chloroforme (13 ml).
Masse obtenue : 568 mg (79 %)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7,3-7,1 (m, 5H) ; 6,8-6,5 (m, 1H , NH) ; 4,9-4,7
(m, 1H) ; 4,2-3,95 (m, 4H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,1 (dd, 1H, 4Hz et 9.6Hz) ; 2.85 (dd, 1H, 7.2Hz et 9.6Hz) ; 1 ,9-1 ,7 (m, 1H) ; 1 ,4-1 ,2 (m, 28H) ; 0,88 (t, 3H, 7Hz).
15 :
Le composé 19 est préparé selon la même procédure que 7B avec les réactifs suivants : 19A (514 mg ; 0.98 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau ; 1 ,46 ml ; 1 ,46 mmol) dans l'eau (1 ml).
Masse obtenue : 275 mg (55 %)
IR (CCl4) 3300, 2930, 2855, 1680-1603 (massif).
Analyse élémentaire pour : C27H46NO6P ; 0-5 H2O
Calculée C : 62,29 ; H : 9,10 : N : 2.69
Trouvée C : 62,36 ; H : 8,89 : N : 2,60. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) δ : 7,35-7,0 (m, 5H) ; 4,3-4,15 (m, 1 H) ; 4,15- 3,8 (m, 4H) ; 3,4-3,1 (m, 2H) ; 1 ,9-1 ,4 (m, 1H) ; 1 ,4- 1 ,0 (m, 28H) ; 0,84 (brt, 3H).
EXEMPLE 20
Le sel trisodique de l'acide (2S) 2-[(6E, 10E) 7, 11 diméthyl-2-(dihydroxyphosphoryl)-dodéca-6,10-diénoylamino]-3-phényl-propionique.
Figure imgf000041_0001
20A : Le (6E, 10E) 2-(diéthoxy-phosphoryl-7,11-diméthyl-dodéca-6,10-diénoate d'éthyle.
L'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale ; 79 mg ; 1 ,97 mmol) est lavé trois fois avec du cyclohexanc sous atmosphère inerte d'azote puis mis en suspension dans le tétrahydrofurane (1 ,3 ml) et refroidi à 0°C. Le 2-(diéthoxy-phosphoryl)éthanoate de méthyl (262 μl ; 1 ,3 mmol) en solution dans 0.3 ml de tétrahydrofurane, est ajouté goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 30 minutes puis le (4E, 8E) 5,9-diméthyl-1-iodo-déca-4,8-diene (500 mg ; 1 ,7 mmol) dilué dans le tétrahydrofurane (0,5 ml) est additionné goutte à goutte. Le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité durant 18 heures. La réaction est alors diluée dans de l'éther éthylique et lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie-éclair avec un gradient (40 à 60 %) d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Le (4E, 8E) 5.9-diméthyl- 1-iodo-dcca-4,8-diene est préparé selon le protocole décrit dans le brevet US 5,157,027.
Masse obtenue : 235 mg (47 %)
Rf : 0,37 (éluant : EtOAc-EDP = 50-50)
1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 5,2-5,0 (m, 2H) ; 4.4-4.0 (m, 6H) ; 2,94 (ddd, 1H, 4.1 Hz et 10.6Hz et 22.3Hz) ; 2,2-1 ,6 (m, 10H) ; 1.69 (s, 3H) : 1.60 (s, 6H) ; 1 ,6- 1 ,2 (m, 9H). Analyse élémentaire pour : C20H37O5P ; 0.1 CH2Cl2
Calculée C : 60,82 ; H : 9,44
Trouvée C : 60,47 ; H : 9,42
20B : L'acide (6E, 10E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-7,11-diméthyl-dodéca-6,10-diénoïque.
Le composé 20B est préparé selon la même procédure que 13A avec les réactifs suivants : 20A (235 mg ; 0,6 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau ; 600 μl ; 0,6 mmol) dans l'eau (0,6 ml).
Masse obtenue : 172 mg (79 %)
Rf : 0,34 (éluant : CH2Cl2-MeOH = 97-3)
1H-RMN (200 MHz ; CDCI3) δ : 6,68 (brs, OH) ; 5,05 (brt, 2H. 6.5Hz) ; 4,3-4,0
(m, 4H) ; 2,93 (ddd, 1H, 3.9Hz et 10.07Hz et 22.7Hz) ; 2,1- 1 ,2 (m,10H) ; 1 ,65 (s, 3H) ; 1,56 (s, 6H) ; 1 ,3 1 (t, 6H, 7.0Hz).
20C : Le (2S) 2-[(6E, 10E) 2-(diéthoxy-phosphoryi)-7,11-diméthyl-dodéca-6,10- diénoyl-amino]-3-phényl-propionate de méthyle.
Le composé 20C est préparé selon la même procédure que 11B avec les réactifs suivants : BOP (1,2 g ; 2,7 mml) ; 20B (0,98 g ; 2,7 mmol) ; hydrochlorure de (L)-phénylamine méthyl ester (584 mg ; 2,7 mmol) dans le diméthylformamide (4,5 ml).
Masse obtenue : 1 ,25 g (88 %)
Rf : 0,72 (éluant : CH2Cl2-MeOH= 97-3)
Analyse élémentaire pour : C28H44NO5P ; 0.3 H2O
Calculée C : 63,81 ; H : 8,53 ; N : 2,66
Trouvée C : 63,76 ; H : 8,37 ; N : 2,69
1H-RMN (200 MHz ; CDCI3) δ : 7,4-7.15 (m, 5H) ; 6,78 (brt, 1H, 8.1 Hz) ; 5,2-5,05 (m, 2H) ; 5,00-4,85 (m, 1H) ; 4.3-3,85 (m, 4M) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,25-3,0 (m, 2H) ; 2,3-2.05 (m, 1H) ; 2,2-1 ,5 (m, 10H) ; 1 ,7-1 ,5 (m, 9H) ; 1 ,4-1 ,2 (m, 6H).
20D : L'acide (2S) 2-[(6E, 10E) 7,11-diméthyl-2-(diéthoxy-phosphoryl)-dodéca-6,10- diénoyl-amino]-propionique.
Le composé 20D est préparé selon la même procédure que 7B à partir des réactifs suivants : 20C (1 ,25 g ; 2,39 mmol) ; LiOH ( 1M dans l'eau ; 3,45 ml ; 3,45 mmol) dans 2,5 ml de tétrahydrofurane.
Masse obtenue : 784 mg (65 %)
Rf : 0,23 et 0,38 (éluant : CH2Cl2-MeOH-AcOH = 96-4-0,5)
IR (CCl4) 3350. 2982, 1715, 1682.
Analyse élémentaire pour : C27H42NO6P
Calculée C : 63,94 ; H : 8,34 ; N : 2,76
Trouvée C : 64,13 ; H : 8,34 ; N : 2,68. 1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) δ : 7,35-7,1 (m, 5H) ; 6,95 (brd, 1H, 7.4Hz) ; 5,25- 4,9 (m, 3H) ; 4,2-3,9 (m, 4H) ; 3,4-2,95 (m, 2H) ; 2,95-2,6 (m, 1H) ; 2,2- 1,85 (m, 6H) ; 1 ,69 (s, 3H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,5-1 (m, 11H).
20 :
Le composé 20 est préparé selon la même procédure que 7 à partir des réactifs suivants : 20D (750 mg ; 1 ,48 mml) ; TMSBr (775 μl ; 7,4 mmol) ; 2,4,6-collidine (977 μl ; 7,4 mmol) dans le dichlorométhane (13 ml).
Masse obtenue : 449 mg
Rf : 0,39 (éluant : butanol-eau-acide acétique = 6-2-2)
IR (KBr) 3299, 2976, 2856, 1589, 1545, 1402.
Analyse élémentaire poμr : C23H31NNa3O6P ; 1 H2O
Calculée C : 51 ,59 ; H :6,21 ; N : 2.62
Trouvée C : 51 ,85 ; H : 6,33 ; N : 2,54.
1H-RMN (200 MHz ; D2O) δ : 7,5-7,2 (m, 5H) ; 5,4-5,0 (m, 2H) ; 4,6-4,2 (m, 11 H) ; 3,25-1 ,85 (m, 2H) ; 2,5-2,3 (m, 1H) ; 2,3-1 ,3 (m, 17H) ; 1 ,3-0,9 (m, 2H).
RESULTATS BIOLOGIQUES
Etude de l'inhibition de la farnésyl-protéine transférase Principe
La farnésylation du peptidc dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme farnésylprotéine transférase, entraîne un changement de spectre d'émission du groupe dansyl. et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluoromètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Rf. Pompliano et al., J. An.. Chem. Soc, 114, 7945-7946, 1992).
Matériel
Tampon de réaction :
55 mM TRIS/HCl PH 7.5 ; 5,5 mM DTT ; 5,5 m M MgCl2 ; 110 μM ZnCl2, 0,22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats :
Farnésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma)
Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France)
Enzyme :
La farnésyl-protéine transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharosc (Pharmacia) (rf. Moores et al.. JBC 266, 14603- 14610, 1991. Reiss et al.. Cell 62, 81 -88. 1990). Méthode
Le mélange réactionnel contenant 2.2 μM de FPP, 2.2 μM de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37°C, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf 360 μL de mélange réactionnel sont mélangés à 40 μl de produit à tester 10x concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37°C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, sut 10 nm). Les tests sont effectués en duplicat. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la farnésylprotéine transférase (IC50 < 1 μM). A titre d'exemple illustratif, le dérivé décrit comme exemple 7 est un inhibiteur de la protéine farnésyle transférase avec un IC50 de 4 10-8 M alors que dans les mêmes conditions, le dérivé de référence acide (R,S)-[1 -hydroxy¬(E,E)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriényl] phosphonique (Biochemistry, 31, 3800, 1992) donne un IC50 de 2,210-7M. Ce résultat illustre bien le potentiel des dérivés de la présente invention comme inhibiteurs de la farnésylation des protéines Ras et en conséquence comme principes actifs dans la composition pharmaceutique de nouveaux médicaments anticancéreux. ETUDE DE L'INHIBITION DE LA SQUALENE SYNTHASE
Principe
Mesurer l'activité de la squalene synthase de microsomes de foie de rat, en utilisant le 3H-farnesyl pyrophosphate comme substrat.
La métabolisation du squalene par la squalene époxydase microsomale est inhibée par la présence de l'inhibiteur spécifique (NB 598).
Le squalene formé est extrait avec de l'heptane (rf. Dufrcsne et al., J. Natural Products, 1993, 1923-1929).
Matériel
Source de l'enzyme : microsomes de foie de rat à une concentration finale de 20 μ g/ml.
Substrat : 3H-farnésyl pyrophosphate, 15 Ci/mmol (Isotopchim/Ganagobicpeyruis, France) ; concentration finale 0.5 μM.
Tampon de réaction : 100 mM Hepes pH 7.5, 10 mM KF, 5 mM dithiothreilol, 5 mM MgCl2, 1 μM NB 598.
NADPH, résine Bio-Rad AG 1 ×8, éthanol, heptane.
Méthode
Les microsomes. à une concentration de 22 μg de protéines/ml sont préincubés dans le tampon de réaction en présence de 10-6M de NB 598, pendant 10 minutes à température ambiante 0.55 μM de 3H-FPP et 1.1 mM de NADPH sont ajoutés. 90 μl de ce mélange réactionnel sont rapidement distribués dans des tubes Eppendorf contenant 10 μl du produit à tester 10x concentré ou le solvant utilisé. La réaction se déroule pendant 30 minutes à 30°C et est stoppée par l'addition de 200 μl de résine Bio-Rad AG 1×8 (5 Ig/ml dans 50% d'éthanol).
Le squalene est extrait par addition de 800 μl d'heptane et agitation pendant 10 minutes ; un aliquote de 400 μl de la couche d'heptane est mélangé avec 45 ml de liquide de scintillation et compté par scintillation.
Les tests sont effectués en duplicat.
Comme zéro, nous remplaçons l'enzyme active par la même quantité d'enzyme inactivée par chauffage.
La concentration maximale en produit testée est 10-5M.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la squalene synthase (IC50 < 1μM). A titre d'exemple illustratif le dérivé décrit comme exemple 4 dans la présente invention est un inhibiteur de la squalene synthase avec un IC50 de 210-7M. Ce résultat illustre bien le potentiel de certains dérivés de la présente invention comme inhibiteurs de squalene synthase et donc de la biosynthèse du cholestérol et en conséquence comme principes actifs dans la composition de nouveaux médicaments hypolipémiants et/ou antifongiques.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiqucment acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0.001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0.1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme
"composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule
(I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
Figure imgf000047_0001
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
Figure imgf000047_0002
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de
250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Figure imgf000047_0003
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Figure imgf000048_0001
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Figure imgf000048_0002
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Figure imgf000048_0003
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moven d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Figure imgf000049_0002
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Figure imgf000049_0001
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000050_0001
dans laquelle
R1 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant de 10 à 25 atomes de carbone,
n et m représentent indépendamment zéro, 1 , 2 ou 3, sachant qu' au moins une des deux valeurs m ou n représente zéro,
V1 représente OR3 ou OH,
R2 représente un reste aryle ou aralkyle dans lesquels le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy. un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonyie, un nitro. un trifluorométhyle, un halogène (chlore, fluor ou brome) ou un résidu choisi parmi X1, X2 ou X3 qui répondent aux formules suivantes :
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0004
dans lesquelles
p représente zéro, 1 ou 2,
Y représente OR5, NHR5 ou un reste d'acide aminé de formule Z1 :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle,
Y1 représente OR5 ou NHR5,
R4, R'4 et R5, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle, un aralkyle, ou un hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un aralcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonyie, un trifluorométhyle ou un halogène (chlore, fluor ou brome) ;
R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu acyloxyalkyle (-CHR8OCOR9), acylthioéthyl (- CH2CH2SCOR9) ou encore un phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle (R8) ou alcoxy (OR8) dans lesquels R8 et R9, identiques ou différents représentent un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que
leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurscurs acceptables pour l'usage thérapeutique, comprenant leurs formes racémiques et leurs énantiomères purs ou leurs mélanges en toutes proportions.
2/ Un composé selon la revendication 1 , sélectionné parmi
l'acide (3E,7E,11E) 1 -phénylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triénylphosphonique,
l'acide (3E,7E,11E) 1-benzylcarbamoyI-4,8, 12-triméthyl-tridéca-3,7, 11-triénylphosphonique,
le sel de lysine de l'acide (3E,7E.11E) 1-phénéthylcarbamoyl-4,8, 12-triméthyl-tridéca¬
3,7,11-triényl-phosphonique,
l'acide (3E,7E,11E) 1-(3-phényl-propylcarbamoyl)-4,8, 12-triméthyl-tridéca-3,7, 11triényl-phosphonique,
l'acide (3E,7E,11E) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyI)-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7, 11triényl-phosphonique,
l'acide (3E,7E,11E) 1 -[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthylbutylcarbamoyl]-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7, 11-triényl-phosphonique,
le sel trisodique de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)- 5,9,13-triméthyl -tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique, l'acide (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique,
le (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétra-déca- 4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle,
l'acide (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique,
l'acide (3E.7E.11E) 1-{(1S) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyI)-2-méthylbutyI-carbamoyl]-éthylcarbamoyl}-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7, 11-triénylphosphonique,
l'acide (2S) N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthyl-butyl]-2-[(4E,8E,12E)
2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]succinamique,
le sel de lysine de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxy-phosphoryl)¬
6,10,14-triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionique,
l'acide (3E,7E,11E) 1 -[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyI)-2-méthylbutylcarbamoyl-méthyl]-3,7,11-triényl-4,8,12-triméthyl-tridéca-phosphonique, le (2S) 2-{3-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxy-phosphoryl)-6,10,14-triméthyl-pentadéca¬
5,9,13-triénoylamino]-benzoylamino}-4-méthylsulfanyI-butyrate de méthyle,
l'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phospl.oryl-méthyl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8.12-triénoylamino]-propionique,
l'acide (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(dihydroxy-phosphoryl)-7,11,15-triméthyl hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionique,
le 1-phénéthylcarbamoyl-tridéca-1-phosphonate de diéthyle,
l'acide (2S) 2-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-tétradécanoylamino]-3-phényl-propionique, le sel trisodique de l'acide (2S) 2-[(6E, 10E) 7, 11 diméthyl-2-(dihydroxy-phosphoryl)dodéca-6,10-diénoylamino]-3-phényl-propionique.
3/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que m et n représentent simultanément zéro.
4/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que m est différent de zéro.
5/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que n est différent de zéro.
6/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1, 3 à 5, caractérisés en ce que R1 représente un résidu farnésyle.
7/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1, 3 à 6, caractérisés en ce que V1 représente OH et R3 représente un hydrogène.
8/ Composes selon l'une quelconque des revendications 1, 3 à 7, caractérisés en ce que R2 représente X1.
9/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 , 3 à 7. caractérisés en ce que R2 représente X2.
10/ Composés selon l'une des levendications 1 , 3 à 7, caractérises en ce que R2 représente X3.
11/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 , 3 à 10. caractérisés en ce que Y ou Y1 représentent OH.
12/ Procédé de fabrication des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, m et n sont définis comme précédemment V1 représente OR3 et R3 est différent d'un hydrogène selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend une étape de condensation d'un acide carboxylique de formule (III)
Figure imgf000053_0001
ou un ester acti\e dérivé de cet acide carboxyliquc avec une anime de formule R2-NH2 dans laquelle R2 est défini comme dans la formule (I) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation
13/ Procède de fabrication des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, m et n sont définis comme précédemment et V1 représente OR3 et R3 est un hy drogène selon la revendication 1. caractérisé par le fait qu'il comprend une étape de condensation selon la revendication 12 permettant d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 leprésente un résidu alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi qu'une étape d'hydrolyse ou de méthanolyse
14/ Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme principe actif, au moins un composé de formule générale (1) selon l'une quelconque des revendications 1 a 11 avec un support pharmaceutiqucment acceptable
15/ A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, en particulier a titre de médicaments utilisés pour le traitement ou la prévention du cancer, le traitement ou la prévention de l'hyperlipidemie. de I'hyper-cholestérolemie et des maladies cardio- vasculaires associées ainsi que pour le traitement ou la prévention des mycoses et autres infections
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PCT/FR1995/001686 WO1996019484A1 (fr) 1994-12-19 1995-12-18 Nouveaux phosphonates derives de carboxamides, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les contenant

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781228A1 (fr) * 1998-07-16 2000-01-21 Pf Medicament Phosphonates insatures derives d'indole

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534546A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Merck & Co. Inc. Analogues du farnésyl-pyrophosphate
US5312814A (en) * 1992-12-09 1994-05-17 Bristol-Myers Squibb Co. α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
EP0609440A1 (fr) * 1991-08-27 1994-08-10 Eisai Co., Ltd. Derive isoprenoide a substitution phosphore

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0609440A1 (fr) * 1991-08-27 1994-08-10 Eisai Co., Ltd. Derive isoprenoide a substitution phosphore
EP0534546A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Merck & Co. Inc. Analogues du farnésyl-pyrophosphate
US5312814A (en) * 1992-12-09 1994-05-17 Bristol-Myers Squibb Co. α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781228A1 (fr) * 1998-07-16 2000-01-21 Pf Medicament Phosphonates insatures derives d'indole
WO2000004032A1 (fr) * 1998-07-16 2000-01-27 Pierre Fabre Medicament Phosphonates insatures derives d'indole

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