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WO1996018608A1 - Derives d'aniline a activite inhibant la monoxyde d'azote synthase - Google Patents

Derives d'aniline a activite inhibant la monoxyde d'azote synthase Download PDF

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WO1996018608A1
WO1996018608A1 PCT/JP1995/002540 JP9502540W WO9618608A1 WO 1996018608 A1 WO1996018608 A1 WO 1996018608A1 JP 9502540 W JP9502540 W JP 9502540W WO 9618608 A1 WO9618608 A1 WO 9618608A1
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linear
branched
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PCT/JP1995/002540
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Toshio Honda
Toshihiko Makino
Toshiaki Nagafuji
Yasushi Kitoh
Nobuaki Kimura
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention provides an N-substituted aniline derivative, more specifically, a nitric oxide synthase (NOS) inhibitory action, and by suppressing the production of nitric oxide (nitricoide, NO), an excess of NO or NO.
  • NOS nitric oxide synthase
  • Cerebral vascular disorders in which the involvement of NO metabolites is considered, especially pathological conditions in obstructive cerebrovascular disorders, including head trauma, convulsions, headache and pain, morphine tolerance and dependence, Alzheimer's disease, Compounds of general formula (1) or their possible stereoisomers useful for Parkinson's disease, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, viral or non-viral infections, and diabetes
  • the present invention relates to a body, an optically active substance, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a prophylactic and therapeutic agent comprising these as an active ingredient.
  • Cerebral infarction is a condition in which cerebral arteries and cervical arteries become occluded or have reduced perfusion pressure due to some mechanism, resulting in ischemic necrosis of brain tissue. Cerebral infarction is roughly classified into cerebral embolism and cerebral thrombosis according to the mechanism. In other words, cerebral embolism occurs when an intracardiac thrombus or, in rare cases, an arterial wall thrombus exfoliates and embolizes the cerebral artery. In addition, arterial occlusion and ischemic necrosis of brain tissue are referred to as cerebral thrombosis (Takao Tobuo, Teruo Omae, "Cerebrovascular disorders", Life Science Publishing, pp. 54-55, 1992).
  • cerebral tissue that has been subjected to ischemia is observed to develop edema with or in advance of the infarct lesion.
  • Vascular cerebral edema appears several hours after the onset of cerebral ischemia, and this condition persists until about one week after the onset. After that, cerebral edema gradually decreased and, depending on the extent of the infarction, between 1 and 3 months Fix it. Since the brain is covered by a hard skull, fliii edema causes the brain to grow large.
  • N-cNOS type 1
  • E-cNOS type 1
  • iNOS type 2
  • cytokines in vivo (1 ipopolysaccharide, LPS
  • iNOS is involved in the occurrence and progression mechanism of ischemic brain injury. That is, the mRNA of iiOS began to increase in the affected cerebral cortex 12 hours after rat regional cerebral ischemia, and it became maximal with iNOS activity after 2 and was derived from multinucleated leukocytes (Iadeco 1 aeta 1., J. Cere b. Blood Flow Me ta b. 15. 52--59, 1995; I adecolaetal., J. Cere b. Blood Floow Me ta b. 15, 378- 384, 1995).
  • NO S inhibitor is one N G of - nitro- L- arginine me thy 1 ester of (L one NAME) when administered after ischemia 3 hours, the infarct It has been reported that the volume is significantly reduced (Zhangeta 1., J. Cere b. Blood F ow Me ta b. 15, 595—601,
  • N — cNOS or iNOS is deeply involved in the mechanism of tissue injury caused by cerebral ischemia.
  • N0 is considered to be involved in the regulation of vascular tension and blood flow because it is at least one body of endothelium-derived relaxing factor (EDRF) (Moncadaeta 1 Rev. 43, 109-142, 1991).
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • L-NA Nitr oLa rginine
  • N—c NOS inhibitors include head trauma (0 uryeta 1., J. Bio 1. Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzieeta l., Neuroreport 6, 1789— 1794, 1995), convulsions (Rigau d-Moneteta 1., J. Cere b. Blood Flow Metab.
  • iNOS inhibitors are thought to be effective in septic shock (Kilbournand G riffit h. J. Natl. Cncer Inst. 84, 827—831, 199 2, C obbetal., Crit. C are Med. 21, 1261-1263, 1993; Lorenteetal., Crit. C are Med. 21. 1287-1295, 1993).
  • iNOS inhibitors are used for rheumatoid arthritis and osteoarthritis (Farre 1 1 eta 1., Ann. Rh eum. Dis. 51, 1219—1222, 1992; Buyl ma nneta 1. , FEBSL et t. 352, 361-364, 1994; I slanteetal., Br. J. Pharmacol. 110, 701—706, 1993), viral or non-viral infections (Zemb V Sci. USA 89, 2051—2055, 1992; Koplows kieta l., Proc. Natl. Ac ad. Sci. USA 90,
  • N- as NOS inhibitors show selectivity for c NOS, N c -.. Cyclopropyl -L- arginine (L one CPA) (L amb erteetal,, E u r J Ph a rma col. 216, 131— 13 4, 1992).
  • L-NNA Frefineeta 1., Bioche m. 32. 8512-8517, 1993
  • S-me thyl -L-thiocitru 1 ine L— MIN
  • N s -. . Imin 0 ethyl- L- ornithine (L- NIO) vie to alleta 1.
  • am inoguanidine (AG) (Griffitheta 1., Br. J. Pharma col. 110, 963—968, 1993; Ha saneta 1., Eur. J. Pharma col 249, 101-106, 1993). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a calcium-dependent NOS (N-cNOS) that is constitutively present in the brain, particularly in nerve cells, or an inducible, apparently calcium-independent NOS. (i NOS) Selective inhibitor of cerebrovascular disease, Alzheimer's disease, analgesic, morphine resistance, treatment for sepsis, sepsis, rheumatoid arthritis, deformity
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a therapeutic agent for arthropathy, a therapeutic agent for viral or non-viral infection, a therapeutic agent for diabetes, and a therapeutic agent for Parkinson's disease.
  • R represents an SR 6 or NR 7 R a
  • R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent or a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • R is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Linear or branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or Represents a two-terminal group:
  • R 8 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl moiety Represents an alkoxycarbonyl group or a carboxyl group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a 3 to 8 membered ring together with R 2 ;
  • R 4 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituent 1 to 8 carbon atoms which may have a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a nitro group on a nitrogen atom Represents an amidino group which may be substituted by, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl moiety Represents an alkoxycarbonylamino group or an amino group, which is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 ;
  • ⁇ ⁇ . ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ ⁇ 4 may be the same or different and are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, and one to three halogen atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, straight-chain or branched Chain-like alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may have a substituent, and straight-chain or branched-chain carbon number having 1 to 6 carbon atoms.
  • 6 represents an alkoxy group, a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, NY 5 Y 6 and C 0 Y 7 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent or a cyclic
  • Upsilon 7 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group or cyclic alkyl group having 3-6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, the alkyl moiety is straight or branched carbon
  • An alkoxy group which is an alkyl group of the numbers 1 to 6, represents ⁇ 5 ⁇ 6 , wherein ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms;
  • n and m each represent an integer of 0 or 1)
  • N-substituted aniline derivative represented by the following formula, or its possible stereoisomers, optically active isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof are more effective at inhibiting N-cNOS or iNOS than existing NOS inhibitors
  • the present invention has been found to have remarkable effect as a therapeutic agent for cerebrovascular disorders (in particular, a therapeutic agent for obstructive cerebrovascular disorders).
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a 3 to 8 membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
  • Upsilon [, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, halogen atom, it may also be substituted by one to three amino Hakogen atoms L, straight or branched chain C1-C6 alkyl group, C3-C6 alkyl group which may be substituted with 1-3 halogen atoms, Chain or branched C1-C6 alkoxy group, straight or branched C1
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, ⁇
  • alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms:
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may together form a 3- to 8-membered ring
  • 7 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , ⁇ 5 ⁇ 6 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a straight-chain or
  • No. 21621 discloses a compound related to the compound of the present invention represented by the general formula (1).
  • JP-A-52-97933, JP-A-52-99227, and JP-A-62-158249 The superordinate concept of some of the compounds of the present invention represented by the general formula (1) is described in JP-A-52-97933, JP-A-52-99227, and JP-A-62-158249. It is shown.
  • the compounds corresponding to the compounds of the present invention have NOS inhibitory effects and therapeutic agents for cerebrovascular disorders, head trauma, convulsions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease Therapeutic agents, analgesics, morphine resistance or dependence treatment, septic shock treatment, rheumatoid arthritis treatment, osteoarthritis treatment, viral or non-viral infections, diabetes treatment No mention is made of any of the uses.
  • FIG. 1 is a graph showing the improving effect of the compound of Example 96 on edema formation after occlusion of the rat left middle cerebral artery for 48 hours.
  • FIG. 2 is a graph showing the improving effect of the compound of Example 96 on infarct formation after rat occlusion of the left middle cerebral artery for 3 hours and for 24 hours of reperfusion.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, and a t-butyl group. And a pentyl group and a hexyl group.
  • Examples of the cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms examples include a vinyl group, an aryl group, a butenyl group and a pentenyl group.
  • Examples of the cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • linear or branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms examples include a propynyl group, a petynyl group, and a pentynyl group.
  • Examples of the linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxyquin group, an i-propoxy group, and an n-propoxy group.
  • Alkoxycarbonyl groups in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, n -propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, —Butkin Carbo And a t-butoxycarbonyl group.
  • acetyl group having 1 to 8 carbon atoms examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a benzoyl group.
  • Examples of the straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • Examples of the optionally substituted straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a halogen atom and a hydrocarbon group such as a phenyl group.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, a 2-fluoroethyl group, and an n-propyl group. .
  • linear or branched C1-C6 alkoxy group which may have a substituent include, for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, a trifluoromethoxy group, a propoxy group and a benzyloxy group.
  • Examples of the optionally substituted acryl group having 1 to 8 carbon atoms include an acetyl group and a benzoyl group.
  • NY 5 Y 6 includes, for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, piperidino group, acetate amide group, N-methylacetoamide group, t-butoxycarbonyl And an N-methyl-t-butoxycarbonylamino group.
  • COY 7 examples include a formyl group, a carboxyl group, an acetyl group, a propionyl group, a cyclobutyryl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a t-butynecarbonyl group, an aminocarbonyl group, and a methylaminocarbonyl group.
  • a formyl group a carboxyl group
  • an acetyl group a propionyl group
  • a cyclobutyryl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a t-butynecarbonyl group, an aminocarbonyl group, and a methylaminocarbonyl group.
  • ethylaminocarbonyl group a dimethylaminocarbonyl group, an ethylmethylaminocarbonyl group and the like.
  • R t straight or branched chain or a mercapto group substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • a preferred amino group or nitroamino group is particularly preferred, and a methylthio group, an ethylthio group, an ethylamino group, and a nitroamino group are particularly preferred.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are preferable.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • m and n are preferably 0 when the benzene nucleus substitution position of a substituent other than Y 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 in the general formula (1) is m-substituted; ), When the benzene nucleus substitution position of a substituent other than ⁇ 1 ⁇ ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 is ⁇ -substitution, the force in which m is 1 and n is 0, or m is 0 and n is It is preferably 1.
  • ⁇ > ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, or a group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Alkyl groups 1-3 halogen atoms T, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched chain which may have a substituent C1-C6 alkoxy group, linear or branched
  • An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and an ethylmethylamino group are more preferred.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be synthesized, for example, as follows.
  • the compound represented by the formula (6) in which the compound represented by the formula (1) is SR 6 is a compound represented by the formula (3) starting from the compound represented by the formula (3) via a compound represented by the formula (4). And can be synthesized.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group in which the alkyl portion is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. carded, or taken together with R 3, they may form a 3-8 membered ring;
  • R 3 is a hydrogen atom, or represents straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or Together with R 2 may form a 3- to 8-membered ring;
  • R 4 represents a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent;
  • R 5 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group wherein the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl moiety Represents an alkoxycarbonylamino group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms:
  • R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may have a substituent;
  • ⁇ . ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 may be the same or different and each is a straight-chain or branched-chain carbon atom which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or 1 to 3 halogen atoms.
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may be the same or different, and each may have a hydrogen atom, a substituent, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 8 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms; Or Y 5 and ⁇ 6 may together form a 3- to 8-membered ring; and ⁇ 7 may have a straight-chain or branched-chain carbon number of 1 to 6 which may have a substituent. It represents an alkyl group, cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, straight or branched chain having 1 to 6 alkoxy group carbon, ⁇ 5 ⁇ 6;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, respectively.
  • n an integer of 0 or 1;
  • n an integer of 0 or 1.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y 1N Y 2 , Y 3 , Y m, n in the following formulas (3), (4), (5), and (6) are as described above.
  • X represents a bromine atom or an iodine atom.
  • the compound represented by the formula (3) is preferably used in the presence of an inorganic base such as calcium carbonate or potassium carbonate, or an organic base such as tritylamine or N, N-dimethylaminopyridine.
  • the compound represented by the formula (4) is combined with the compound represented by the formula (5) in a solvent that does not affect the reaction such as acetonitrile, acetone, 1,4-dioxane, methanol, and ethanol.
  • a solvent that does not affect the reaction such as acetonitrile, acetone, 1,4-dioxane, methanol, and ethanol.
  • the reaction mixture is heated to reflux at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably in acetonitrile, to obtain a compound represented by the formula (6).
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a 3 to 8 membered ring together with R 3 :
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each represent a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 4 and R 5 together form a 3 to 8 membered ring May be formed;
  • R 3 , ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 , X, m, and ⁇ represent the same as described above.
  • the compound represented by the formula (4) is obtained by heating to reflux with a 10% aqueous sodium hydroxide solution.
  • the compound represented by the formula (4) is formed into a quaternary ammonium salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, and then the compound represented by the formula (5) is added to the acetate.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid
  • the compound represented by the formula (5) is added to the acetate.
  • a compound represented by the formula (6) is obtained.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl moiety representing a linear or branched C 1 to C 6 alkoxycarbonyl group, or R Together with 3 may form a 3- to 8-membered ring;
  • R 4 is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and optionally having 1 to 6 carbon atoms. And may represent an acyl group of 8 or be combined with R 5 to form a 3- to 8-membered ring, provided that when R 5 is a hydrogen atom, R 4 does not represent an alkyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl moiety having a straight-chain or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl moiety having a straight-chain or branched alkyl group.
  • a chain or branched alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms Or together with R 4 may form a 3- to 8-membered ring;
  • R 7 is a straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a straight-chain or branched-chain carbon atom having 3 to 6 carbon atoms. Represents an alkynyl group of 8;
  • R 8 represents a hydrogen atom, straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R 3, Yh Y 2, ⁇ 3, ⁇ "m, ⁇ represents the same as above).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R in the following equations (3), (4), (5), (6), (7), (34), (35), (36), and (37) 5 , R 7 , R 8 , Y, ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 , x, m , and n represent the same as those described above, and R e may have a substituent. Or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on the branched chain.
  • the compound represented by the formula (8) is obtained by converting the compound represented by the formula (6) with the amine represented by the formula (35) in a solvent that does not affect the reaction, under heating, preferably in dimethylformamide. , At 80 ° C.
  • the compound represented by the formula (8) can be obtained by converting the compound represented by the formula (4) by the method of CA Maryan 0f Pla (J. Org. Chem. 51, 1882-1884, 1986). ), The compound is converted to a compound represented by the formula (34), and then reacted with an amine represented by the formula (35).
  • the compound represented by the formula (8) can also be obtained by heating and refluxing the compound represented by the formula (3) and the compound represented by the formula (7) in a solvent such as pyridine. be able to.
  • the compound represented by the formula (8) is obtained by converting the compound represented by the formula (3) according to the method of iM.A. P oss et al. (Tetrahedron L et t. 33, 5933-5936, 1992). After reacting with a compound represented by the formula (36) to obtain a compound represented by the formula (37), the t-butoxycarbonyl protecting group may be deprotected under the conditions described later to obtain the compound.
  • the formula (9) is NHN0 2 compound
  • the compound represented by the formula (10) wherein R and NH 2 are NH 2 can be synthesized using the compound represented by the formula (3) as a starting material.
  • R 2 , R 3 , R "R 5 , Yh Y 2 , Y 3 , Y 4 , m and n represent the same as described above.
  • the compound represented by the formula (9) can be prepared by converting the compound represented by the formula (3) into a solvent such as acetonitrile, ethanol, methanol, and water which does not affect the reaction, preferably in acetonitrile, at room temperature. To the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, optionally adding triethylamine or acetic acid, and adding N-methyl-N'-two-row N-two-port soguanidine or N-two-trough S-methylisothione. Obtained by reacting with urea.
  • a solvent such as acetonitrile, ethanol, methanol, and water which does not affect the reaction, preferably in acetonitrile, at room temperature.
  • the compound represented by the formula (10) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (9) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methanol, using formic acid and palladium-black at room temperature.
  • those in which R 4 is a hydrogen atom can be synthesized as follows.
  • R 4 is a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl protecting group having 1 to 6 carbon atoms. Deprotection of some by treatment with a deprotecting agent gives those in which R 4 is a hydrogen atom. The deprotection reaction is performed under conditions usually used depending on the type of the protecting group.
  • R 4 is a t-butyne carbonyl group
  • a solvent that does not affect the reaction for example, methylene chloride, ethyl acetate, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, 0 ° C in water or without solvent
  • a deprotecting agent such as trifluoroacid, hydrochloric acid, sulfuric acid or methanesulfonic acid, and particularly preferably trifluoroacetic acid under anhydrous conditions at room temperature.
  • R 2 , Yi. Y 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 are t-butoxycarbonyl groups
  • R 2 , Yi. Y 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 become carboxyl groups by this deprotection reaction.
  • R 5 is a t-butoxycarbonylamino group, it is converted to an amino group by this reaction.
  • R 2 , R 3 , R “R 5 , Yi, Y 2 , Y 3 , and Y 4 are hydrogen atoms, and m Can be obtained by heating and refluxing a compound represented by the formula (11) in which is 0 and a compound represented by the formula (7) in a solvent such as pyridine.
  • the compound represented by the formula (13) is obtained by converting the compound represented by the formula (11) into a solvent such as pyridine at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.
  • '-It is obtained by reacting with two-row N-two-trosguanidine.
  • the compound represented by the formula (3) which is a raw material for producing the compound represented by the formula (1), can be produced, for example, as follows.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or may be combined with R 3 to form a 3- to 8-membered ring; R 3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Or together with R 2 may form a 3- to 8-membered ring:
  • R 4 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituent Represents an acyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have, or may form a 3 to 8 membered ring together with R 5 :
  • R 5 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group wherein the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl moiety Is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms May represent an alkoxycarbonylamino group, or may be taken together with R 4 to form a 3- to 8-membered ring:
  • YY 2 , Y 3 , and YJ may be the same or different and each has a hydrogen atom, a halogen atom, or a linear or branched carbon number of 1 to 3 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, Represents an alkoxycarbonyl group in which the alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may together form a 3- to 8-membered ring
  • Upsilon 7 represents a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a ⁇ 5 ⁇ 6;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, respectively.
  • n an integer of 0 or 1;
  • n an integer of 0 or 1.
  • the compound represented by can be synthesized using the compound represented by the formula (2) as a starting material.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, Y 2 , ⁇ 3 , ⁇ ′′ m, and ⁇ represent the same as described above.
  • the compound represented by the formula (2) is reacted in a solvent that does not affect the reaction of ethanol, methanol, ethyl acetate, acetic acid, 1,4-dioxane and the like, preferably in ethanol or methanol, under a hydrogen atmosphere at room temperature.
  • the catalyst is subjected to a catalytic reduction reaction using palladium monocarbon, Raney nickel or platinum oxide as a catalyst, or nickel nickel chloride and sodium borohydride, etc. And a nitro group is reduced to obtain a compound represented by the formula (3).
  • R 4 is a group in which the alkyl moiety is linear or branched.
  • Is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms the amino group represented by NHR 5 of the compound represented by the formula (3) wherein R 4 is a hydrogen atom is It can also be obtained by rubamate.
  • the reaction is performed, for example, when R 4 is a methoxycarbonyl group, in a solvent that does not affect the reaction, for example, The reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature with methyl methyl carbonate in methylene chloride in the presence of an organic base such as triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine.
  • R 4 is a t-butoxycarbonyl group
  • a solvent that does not affect the reaction for example, methylene chloride, dimethylformamide or a mixed solvent of 1,4-dioxane and water, triethylamine, N
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature with di-t-butyl dicarbonate in the presence of an organic base such as N-dimethylaminopyridine or an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium hydrogen carbonate.
  • R 9 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms:
  • ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, halogen atom, it may also be substituted by 1-3 halogen atoms t, straight or branched chain C1-C6 alkyl group, C3-C6 alkyl group which may be substituted by 1-3 halogen atoms, A chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, NY 5 Y 6 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may together form a 3- to 8-membered ring.
  • R 9 in the following formulas (38), (39), (40), (41), (42), (43), and (44) represents the same as above, and RH is t Represents an amino group protected by a butoxycarbonyl group, a phthaloyl group, a trifluoroacetyl group, or the like.
  • Yt, Y 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 represent the same as described above.
  • the bromination reaction can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, using carbon tetrabromide and triphenylphosphine at 0 ° C to room temperature.
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different, and each has a hydrogen atom, a halogen atom, or a linear or branched carbon number which may have a substituent.
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent: or , ⁇ 5, ⁇ 6 may form a 3- to 8-membered ring together.
  • ⁇ ,, ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different, and each may be a linear or branched chain which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, and 1 to 3 halogen atoms.
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and each represents a linear or branched C 1-6 alkyl group which may have a substituent:
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may together form a 3- to 8-membered ring.
  • the compound represented by the formula is reacted with sodium cyanide cyanide power to obtain a compound represented by the formula (41).
  • the obtained compound represented by the formula (41) is subjected to a deprotection reaction with an amino protecting group to give a compound represented by the formula (42), and then a hydride reducing agent, preferably lithium aluminum hydride is used.
  • a hydride reducing agent preferably lithium aluminum hydride is used.
  • sulfuric acid preferably in ether
  • the aliphatic amino group of the compound represented by the formula (43) is acylated or catalyzed by a reagent represented by the formula (28) or (29) to give a compound represented by the formula (44).
  • the compound represented is obtained.
  • R 9 is a methyl group
  • the acylation reaction of the amino group is performed in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, or the like.
  • the reaction can be carried out by reacting with an acetylating agent such as acetyl chloride or acetic anhydride at 0 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by the formula (2) which is a raw material for producing the compound represented by the formula (3), can be produced, for example, as follows. o
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 4 and R 5 may together form a 3- to 8-membered ring
  • n an integer of 1 or 2;
  • ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 represent the same as above.
  • the compound represented by the formula (15) is obtained by substituting the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula (14) with a halogen atom under ordinary reaction conditions.
  • a halogen atom for example, when X is a chlorine atom, in a solvent that does not affect the reaction, for example, in benzene, in the presence of a suitable base, for example, pyridine, using thionyl chloride at 0 ° C to room temperature Can be done with
  • the compound represented by the formula (15) obtained here is combined with the amine represented by the formula (16) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in dimethylformamide, triethylamine, N.N. —Reaction at 0 ° C. to room temperature in the presence of an organic base such as dimethylaminopyridine or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate to obtain a compound represented by the formula (17).
  • a solvent that does not affect the reaction for example, in dimethylformamide, triethylamine, N.N. —Reaction at 0 ° C. to room temperature in the presence of an organic base such as dimethylaminopyridine or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate to obtain a compound represented by the formula (17).
  • R 4 and R 5 each represent a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms; n represents 1;
  • the compound represented by the formula (15) is combined with the compound represented by the formula (16) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride, at 0 ° C to room temperature. To obtain a compound represented by the formula (17).
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms:
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or 1 to 3 halogen atoms.
  • a chain C 1-6 alkoxy group, a linear or branched C 1-6 alkylthio group, NY 5 Y 6 , COY 7 represents:
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, An alkoxycarbyl group wherein the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be united to form a 3- to 8-membered ring:
  • Upsilon 7 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a ⁇ 5 ⁇ 6 and Table:
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R g and n represent the same as described above.
  • the compound represented by the formula (15) or (19) can be synthesized from the compound represented by the formula (15) or (19) as a starting material via the compound represented by the formula (18).
  • R 5 represents a hydrogen atom.
  • R 5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 represents the same as described above.
  • the reductive amination reaction can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in ethanol or methanol, using a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, at 0 ° C. to room temperature.
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • R 5 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino group of the compound represented by the formula (30) is converted into an acyl group or a carbamate group in the same manner as described above to obtain a compound of the formula (30)
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) Is obtained.
  • ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different, and each is a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain carbon number 1 to 6 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • 1-6 alkoxy groups of straight or branched chain carbon atoms 1-6 alkyl Chiomoto, the NY 5 Y 6, COY 7 represents:
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, Represents an alkoxycarbyl group in which the alkyl group is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may combine to form a 3- to 8-membered ring
  • Upsilon 7 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclic alkyl group having a carbon number of 3-6, the straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, Nyuupushiron 5 ⁇ represents 6 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 9 and n represent the same as described above.
  • the compound represented by the formula (31) does not affect the reaction between the compound represented by the formula (14) and phthalimid in the Mitsunobu reaction, or the compound represented by the formula (15) and the phthalimid potassium. It can be obtained by performing the reaction in a solvent, for example, in dimethylformamide at room temperature.
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 2 and R 3 are taken together And may form a 3- to 8-membered ring;
  • R 1 () represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • ⁇ . ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different and each is a straight-chain or branched-chain carbon atom which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or 1 to 3 halogen atoms.
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different, and each may have a hydrogen atom, may have a substituent, and may have a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 8 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may together form a 3- to 8-membered ring
  • ⁇ 7 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , ⁇ 5 ⁇ 6 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 1 () represents the same as described above.
  • R 2 , R 3 , ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 represent the same as described above.
  • a reagent that produces an acid azide from a carboxylic acid for example, diphenylphosphoryl azide
  • an alcohol such as methanol, ethanol, or t-butanol
  • a reagent for generating an acid azide from carboxylic acid in an alcohol such as methanol, ethanol or t-butanol in the presence of an organic base such as triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine, for example, diphenylphosphoryl It can also be carried out by reacting with an azide under heating and reflux.
  • R 9 represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 10 represents the same as described above.
  • the compound represented by is obtained by subjecting the amino group of the compound represented by the formula (23) to carbamylation in the same manner as described above, and then performing an esterification reaction according to a conventional method.
  • the esterification reaction can be carried out, for example, at 0 ° C to 50 ° C using a suitable condensing agent and various alcohols in a solvent that does not affect the reaction and in the presence of an organic base.
  • a suitable condensing agent and various alcohols in a solvent that does not affect the reaction and in the presence of an organic base.
  • the hydrochloride salt of 1-ethyl- 3 - ((3- dimethylaminopropyl) carbodiimide in methylene chloride in the presence of an organic base such as triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, using t-butanol.
  • the compound represented by the formula: is a compound represented by the formula (25) as a starting material, according to the method of H. T. sunematsu et al. (Journaloi Biochemistry 88. 1773-1783, 1980), 3-or After the introduction of the 4-122-trough DL-phenylglycine, the amino group can be converted to a hydroxyl group in the same manner as described above, and further an esterification reaction can be performed.
  • those having an asymmetric carbon in the structure are those pure stereoisomers and optically active isomers known in the art, for example, It can be obtained by applying a chromatographic method using an optical isomer separation column or fractional crystallization.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and hydrobromic acid.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be an appropriate excipient, auxiliary, lubricant, preservative, disintegrant, buffer, binder, stabilizer, wetting agent, emulsifier, coloring agent, flavoring agent, flavoring agent, etc.
  • auxiliary, lubricant preservative, disintegrant, buffer, binder, stabilizer, wetting agent, emulsifier, coloring agent, flavoring agent, flavoring agent, etc.
  • To give tablets, granules, fine granules, powders, capsules, syrups, elixirs, suspensions / emulsions, injections, etc. and can be administered orally or parenterally.
  • Oral administration is also conceivable if it can be taken orally during the chronic phase (after the third week after the attack).
  • the dose of the compound of the present invention or a salt thereof can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, the degree of the disease, the elapsed time after the onset, etc., and is 0.1 to 10 per day. Expected to be O mg / b 0 dy. In general, even if the same dose is administered, the blood concentration may vary greatly from patient to patient, so it is ideal to determine the optimal dose of the drug for each patient while monitoring the blood concentration of the drug. It is a target.
  • lactose When formulated as an internal preparation, for example, lactose, sucrose, sorbite, mannite, potato starch, corn starch, or other starches such as lactose, starch derivatives, cellulose derivatives, or gelatin can be used as pharmaceutical carriers.
  • lubricants such as, for example, magnesium stearate, carbowax or polyethylene glycol can be added, and these mixtures can be converted into granules, tablets, capsules, etc. by conventional methods. can do.
  • an effective amount of the main component is dissolved in distilled water for injection, and an antioxidant, a stabilizer, a solubilizer, a buffer, a preservative, etc. are added as necessary. After complete dissolution, it can be filtered, filled, sealed by a conventional method, and sterilized by a high-pressure steam sterilization method, a dry heat sterilization method or the like to prepare an injection.
  • an aqueous solution in which the main component is dissolved in distilled water for injection may be freeze-dried by a conventional method.
  • mannitol a lyophilizable excipient such as mannitol
  • It can be prepared by adding a sugar such as inositol, lactose, maltose or sucrose or a sugar alcohol or glycine and freeze-drying in a conventional manner.
  • test results on the selective inhibitory effect on OS and the effect of improving obstructive cerebrovascular disease using pathological model animals are shown in Test Examples.
  • Tables 1 to 26 show the chemical structural formulas of the compounds of the examples. O 96/18608
  • Example 216 Fuji example 217
  • Example 36S Example 369 ⁇ Example 370
  • Example 476 Actual ifi Example 477 Fushi Example 478
  • Example 491 Example 492 3 ⁇ 4 4 cases 493
  • Example 500 Example 502 O 96/18608
  • Example 539 Example 540 Example 54 i Example 542 Example 544
  • Example 54S Example 549
  • Example 554 Example 555 Example 556
  • Tables 27 to 48 show the examples represented by the general formula (1) among the examples.
  • the number represents the EJft position ir on benzene S
  • ⁇ -Z — (C ⁇ Js- Ig-tCHzJrtrK ⁇
  • the ft shape is Eft position S on benzene 3 ⁇ 4,
  • Example 6 Using the compound obtained in Example 6 as a starting material, 66 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (yield: 77%).
  • Example 10 Using the compound obtained in Example 10 as a starting material, 318 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 4 (81% yield).
  • Example 11 Using the compound obtained in Example 11 as a starting material, 192 mg of the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example 5.
  • Example 9 Using the compound obtained in Example 9 as a starting material, 123 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 (40% yield).
  • Example 13 Using the compound obtained in Example 13 as a starting material, 92 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 (yield 84%).
  • Example 16 Using the compound obtained in Example 16 as a starting material, 371 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 3 (yield 97%).
  • Example 18 Using the compound obtained in Example 18 as a starting material, 267 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (93% yield).
  • Example 16 Using the compound obtained in Example 16 as a starting material, 406 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 (yield 87%).
  • Example 20 Using the compound obtained in Example 20 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 5. 27 Omg of the product was obtained (83% yield).
  • Example 22 Using the compound obtained in Example 22 as a starting material, 1.1 g of the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 24 Synthesis of t-butyl N- (3-thiophene-de-methyl) -t-butyl sulfonate Using the compound obtained in Example 23 as a starting material, 382 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 3. Rate 81%).
  • Example 24 Using the compound obtained in Example 24 as a starting material, 489 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 4 (yield: 85%).
  • Example 25 Using the compound obtained in Example 25 as a starting material, 15 Omg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (yield 94%).
  • Example 24 Using the compound obtained in Example 24 as a starting material, a reaction was carried out in the same manner as in Example 4 using acetyl iodide as a reactant to obtain 1.8 mg of the title compound (yield: 68%).
  • Example 27 Using the compound obtained in Example 27 as a starting material, 105 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (yield: 92%).
  • Example 29 Using the compound obtained in Example 29 as a starting material, 36 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (yield 79%).
  • Example 23 Using the compound obtained in Example 23 as a starting material, 201 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 (70% yield).
  • Example 35 Using the compound obtained in Example 35 as a starting material, 57 mg of the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example 5.
  • Example 37 Using the compound obtained in Example 37 as a starting material, 1.6 g of the title compound was obtained in the same manner as in Example 2 (yield: 99%).
  • Example 38 Using the compound obtained in Example 38 as a starting material, 0.11 g of the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 (yield: 42%).
  • Benzoyl chloride (0.18 ml) was added to an acetone solution (7 ml) of ammonium thiocyanate (0.12 g), and the mixture was heated under reflux for 5 minutes. Then, an acetone solution (6 ml) of the compound (0.21 g) obtained in Example 38 was added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 20 minutes, water was added, and the formed yellow precipitate was separated by filtration. A 10% aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was heated under reflux for 5 minutes. The reaction solution was acidified with 35% hydrochloric acid, made weakly alkaline with a 28% aqueous ammonia solution, and concentrated under reduced pressure to 20 ml.
  • Example 40 To a mixture of the compound obtained in Example 40 (42.7 mg) and tetrahydrofuran (2 ml) was added 60% nitric acid (0.1 ml), and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a nitrate. The residue was dissolved in ethanol (1 ml), a 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride (4 N, 1 ml) was added at room temperature, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, washed with ethyl acetate, and lyophilized to give the title compound 46.9018 (yield 71%).
  • Example 42 Using the compound obtained in Example 42 as a starting material, 4.1 g of the title compound was obtained in the same manner as in Example 22 (yield: 85%).
  • Example 43 Using the compound obtained in Example 43 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 2. 2.96 g of a product was obtained (81% yield).
  • Example 45 Using the compound obtained in Example 45 as a starting material, 0.27 g of the title compound was obtained in the same manner as in Example 27 (yield 69%).
  • Example 46 Using the compound obtained in Example 46 as a starting material, 85.5 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (yield: 87%).
  • Example 48 Using the compound obtained in Example 48 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 2 (yield: 78%).
  • Example 50 Synthesis of t-butyl N- (4-thiouredophenylethyl) carbamate Starting from the compound obtained in Example 49 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 3 (yield 71%). ).
  • Example 50 Using the compound obtained in Example 50 as a starting material, the title compound was obtained quantitatively in the same manner as in Example 4.
  • Example 51 Using the compound obtained in Example 51 as a starting material, the title compound was obtained quantitatively in the same manner as in Example 5.
  • Example 49 Using the compound obtained in Example 49 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 (yield: 35%).
  • Example 59 Using the compound obtained in Example 59 as a starting material, the title compound was obtained quantitatively in the same manner as in Example 5.

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Description

明 細 書 一酸化窒素合成酵素阻害作用を有するァニリン誘導体 技術分野
本発明は、 N置換ァニリン誘導体、 さらに詳しくは一酸化窒素合成酵素 （n i t r i e o x i d e s y n t h a s e, NO S) 阻害作用を有し、 一酸化窒素 (n i t r i c o i d e, NO) 生成を抑制することにより、 過剰な NO或 いは NOの代謝産物の関与が考えられている脳血管障害、 特に、 閉塞性脳血管障 害に於ける病態を始めとして、 頭部外傷、 痙攣、 頭痛や痛み、 モルヒネ耐性や依 存、 アルツハイマー病、 パーキンソン氏病、 敗血症ショ ック、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 ウィルス性または非ウィルス性感染症、 糖尿病に対して有用な一 般式 （1) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性体およびこ れらの医薬として許容される塩とこれらを有効成分として含有することを特徴と する予防及び治療剤に関する。 背景技術
何らかの機序により脳動脈や頸部動脈に閉塞またはかん流圧低下が生じ、 脳組 織に虚血性壊死を生じた状態を脳梗塞と呼ぶ。 脳梗塞は、 その機序により脳塞栓 と脳血栓に大別される。 即ち、 心内血栓や稀に動脈壁血栓が剥離して脳動脈に塞 栓を生じたものを脳塞栓、 また主として脳動脈の硬化性病変を基盤に、 血液粘度 の上昇やかん流圧低下などが加わって動脈閉塞、 さらに脳組織の虚血性壊死とな - た状態を脳血栓と呼ぶ （曲直部寿夫、 尾前照雄 監修 「脳血管障害」 、 ライフサ ィエンス出版、 54〜55頁、 1992) 。
原因が脳塞栓であれ脳血栓であれ、 虚血に陥った脳組織では、 梗塞巣の進展と 共に、 あるいは先行して浮腫の形成が観察される。 血管性の脳浮腫は脳虚血発症 数時間後に出現し、 発症 1週間前後までこの状態が铳く。 その後、 脳浮腫は次第 に減少し、 梗塞巣の範囲にもよるが、 1力月から 3力月の間に梗塞巣病変として 固定する。 脳は固い頭蓋に被われているため、 fliii浮腫は脳の容量增大を引き起こ す。 脳浮腫がある程度を超えると急激な組織圧及び頭蓋内圧の上昇を引き起こし、 しばしば致命的なヘルニアを招来し、 結果的に脳障害を增悪し、 その後の梗塞巣 病変の範囲を決定してしまう （稲村憲治、 赫彰郎 「CT， MR I時代の脳卒中学 上巻」 、 日本臨床社、 231〜 239頁、 1993) 。 また、 脳の一部が梗塞 に陥ると、 その領域が担っていた機能、 例えば、 認知、 感覚、 記憶などが失われ ることになる。
この様に、 患者の生命予後を左右する、 脳浮腫や脳梗塞の治療は、 臨床上極め て重要な課題である。 しかしながら、 現在のところ、 例えば脳浮腫に対する治療 法は、 過呼吸や脳脊髄液ドレナージと併行して高張液ゃステロイ ド剤あるいは他 の投与に頼っているが、 これらの効果はほとんどの場合一過性であり、 最終的な 治療効果にそれ程大きな期待は持てない （亀山正邦 編集、 「脳卒中治療マニュ アル」 、 医学書院、 34〜36頁、 1991) 。 従って、 虚血性脳血管障害に対 する治療法として従来の病因論とは異なる全く新しい機序の薬剤を開発すること が望まれる。
NO Sのァイソフォームは少なくとも三種類存在するという説が、 遺伝子解析 から現在のところ有力である。 即ち、 神絰細胞中に構成的に存在しカルシウム依 存性である N— c NOS ( t y p e 1) 、 血管内皮細胞中に構成的に存在しカル シゥム依存性である E— c NO S ( t y p e 3) 、 そしてマクロファージやその 他多くの細胞でサイ 卜カインゃ生体内微量毒素 （ 1 i p o p o l y s a c c h a r i d e, LPS) 刺激により誘導合成されて、 見かけ上はカルシウム非依存性 である i NOS (t y p e 2) である （Na t h a n e t a 1. , F A S E B J. 16， 3051-3064. 1992 ; Na g a f u j i e t a 1. , Mo 1. Ch em. Ne u r o p a t h o l . 26. 107— 157, 199 5 ) o
脳虚血に伴う脳組織障害の有力な機序として、 細胞外グルタミ ン酸濃度の上昇、 シナプス後部に存在するグルタミン酸受容体の異常な活性化、 細胞内カルシウム 濃度の上昇、 カルシゥム依存性酵素の活性化という一連の経路が提唱されている ( S i e s j 0, J. C e r e b. B l o o d F l ow M e t a b . 1, 1 55 - 185, 1981 ; S i e s j o, J . Ne u r o s u r g. 60, 88 3 - 908. 1984 ; C h o i , T r e n d s Ne u r o s c i . 11， 4 65 - 469, 1988 ; S i e s j o a n d B e n g s t s s o n, J. C e r e b. B l o o d F l ow M e t a b . 9, 127— 140, 198 9) 。 前述した様に、 N— c NO Sはカルシウム依存性であるので、 このタイプ の NO Sァイソフォームの異常な活性化を阻害すること力 NO S阻害剤による 神経細胞の保護作用を発揮しているものと考えられている （Daws o n e t a 1. , Ann a l s Ne u r o l . 32, 297 -311, 1992) 。 事実、 N— c NO Sの mRNA量と N— c NO S含有神経細胞数はラッ ト局所 脳虚血後早期から増大し始め、 その経時変化は梗塞巣出現のそれと一致する （Z h a n g e t a 1. , B r a i n Re s. 654， 85 - 95, 1994) 。 また、 マウス局所脳虚血モデルに於いて、 少なくとも梗塞巣縮小作用が認めら れる L一 NN Aの用量範囲では N— c NO S活性の阻害率と梗塞巣の縮小率は相 関する （Ca r r e a u e t a 1. , Eu r. J. Ph a rma c o l . 2 56, 241 -249, 1994) 。 さらに、 N— cNOSノ ックアウ トマウス では、 局所脳虚血後に観察される梗塞巣の体積が対照と比較して有意に小さいこ とが報告されている （Hu a n g e t a 1. , S c i e n c e 265, 1 883- 1885, 1994) 。
また、 i NO Sが虚血性脳損傷の発生ならびに進展機序に関与していることを 示唆する報告がなされている。 すなわち、 ラッ ト局所脳虚血 12時間後には患側 大脳皮質で i i OSのmRNAが増大し始め、 2曰後には i NO S活性とともに 最大になり、 その由来は多核白血球であるという （ I a d e c o 1 a e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15. 52— 59, 1995 ; I a d e c o l a e t a l . , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15, 378-384, 1995 ) 。 この経時変化を考慮 し、 NO S阻害剤の一つである NG— n i t r o— L— a r g i n i n e me t h y 1 e s t e r (L一 NAME) を虚血 3時間後に投与すると、 梗塞巣の 体積は有意に縮小するという報告がなされている （Z h a n g e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15, 595— 601,
1995) 。
さらに、 ラッ 卜の脳虚血後にァストロサイ トや脳微小血管において、 i NOS の発現量あるいは酵素活性が増大することが報告されている （E n d 0 h e t a 1. , N e u r o s c i . L e t t. 154， 125—128, 1993 ; En d o h e t a 1. , B r a i n Re s. 651, 92—100, 19 94 ; Na g a f u j i e t a 1. , i n B r a i n E d ema IX C I t o e t a 1. e d s. ) , 60, p p 285— 288, 1994, S p r i n g e r-V e r 1 a g ；長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13. 127— 135, 1995 ; Na g a f u j i e t a l. , Mo l . C h em. Ne u r o p a t h o 1. 26. 107 - 157, 1995) 。
これらの報告は、 脳虚血による組織損傷の発生ならびに進展機序において、 N — cNOSあるいは i NO Sが深く関与していることを示唆するものである。 一方、 N 0は、 血管内皮由来弛緩因子 （e n d o t h e l i um— d e r i v e d r e l a x i n g f a c t o r, E D R F ) の少なくとも一つの本体で あるため、 血管の張力と血流量の調節に関与していると考えられている （Mo n c a d a e t a 1. , Ph a rma c o l . Re v. 43, 109— 142， 1991) 。 事実、 ラッ 卜に L一 NNAを高用量投与すると、 用量依存的に体血 圧の上昇とともに脳血流量の低下が観察されたという報告がある （松居徹ら， 実 験医学， 11, 55— 60， 1993) 。 脳には、 一定範囲の体血圧の変動にか かわらず脳血流量を一定に維持する機構 （ 「自己調節機構」 と一般に呼ばれてい る） が備わっている （佐野圭司 監修 「脳卒中実験ハンドブック」 アイピーシー,
247-249, 1990) 。 松居らの報告は、 この 「自己調節機構」 が作動し なくなつていることを示唆するものである。 従って、 脳虚血時に、 特に E— c N
0 Sをある程度以上に阻害すると脳血流量の低下と体血圧の上昇が生じ、 微小循 環動態が悪化し、 最終的には虚血病変が拡大することが考えられる。
これまでに、 本発明者らは、 NOSの阻害剤として知られ既知物質である NG — n i t r o-L-a r g i n i n e ( L - N A ) が、 実験的脳虚血後に発生 する脳浮腫、 脳梗塞 （Na g a f u j i e t a l . , N e u r o s c i. L e t t. 147, 159 - 162, 1992 ：特開平 6_ 192080号公報） 、 神経細胞壊死 （Na g a f u j i e t a l . , E u r. J. Ph a rma c o 1. E n v. T o x. 248. 325— 328, 1993 ) を改善する作用を 有することを見い出した。 一方で、 比較的高用量の NO S阻害剤は、 虚血性脳損 傷に対して無効、 あるいはかえって增悪させることも報告されている （ l a d e c o l a e t a l . , J. C e r e b. B l o o d F l ow M e t a b . 14， 175 - 192, 1994 ；長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13， 127 —135, 1995 ; Na ga f u j i e t a l . , Mo l . Ch em. N e u r o p a t h o l . 26, 107- 157, 1995 ) 。 なお、 永久あるい は一時的な脳虚血モデルにおいて、 脳内や血中の NOあるいは NO関連代謝産物 の変化を報告した論文の結果は、 すべて一致して增大していることも事実である (長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13, 127-135. 1995 ； Na g a f u j i e t a l . , Mo l. Ch em. Ne u r o p a t h o l . 26, 1 07 - 157. 1995)
脳虚血モデルに対する NO S阻害剤の効果について、 相反する報告がなされて いる理由として、 使用した NO S阻害剤の、 N— c NO Sあるいは i NOSに対 する選択性の低さが考えられる。 事実、 L— NNAや L— NAMEを始めとする 既存の NOS阻害剤の中には、 特定の NOSァイソフォームに高い選択的阻害作 用を有するものは存在しない （Na ga f u j i e t a 1. , N e u r o r e p o r t 6, 1541— 1545, 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. , Mo l . C h em. Ne u r o p a t h o l . 26. 107 - 157, 199 5) 。 従って、 虚血性脳血管障害治療剤としては、 N— c NO Sあるいは i NO Sに対して選択的な阻害作用を有するものが望ましいと考えられる。 （Now i c k i e t a l . , E u r. J . Ph a rma c o l . 204, 339— 3 40. 1991 ; Daws o n e t a 1. . P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA 88, 6368— 6371, 1991 ; I a d e c o l a e t a 1. , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15. 52 一 59, 1995 ; I a d e c o l a e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15, 378— 384. 1995 ;長藤寿昭， 松居 徹， 実験医学， 13, 127— 135, 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. . Mo 1. C h em. Ne u r o p a t h o l . 26, 107— 157, 1 995) 。
なお、 N— c NOS阻害剤には、 頭部外傷 （0 u r y e t a 1. , J . B i o 1. C h em. 268, 15394-15398, 1993 ; Ma cKe n z i e e t a l. , Ne u r o r e p o r t 6, 1789—1794, 19 95) 、 痙攣 (R i g a u d-Mo n n e t e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 14, 581— 590 : 1994) 、 頭痛 や痛み （Mo o r e e t a 1. , B r. J. Ph a rma c o l . 102, 198— 202, 1991 ; 01 e s e n. , T r e n d s Ph a rma c o 1. 15. 149-153, 1994 ) 、 モルヒネ耐性や依存 （K o 1 e s n i k o v e t a 1. , Eu r. J. Ph a rma c o l . 221， 399— 4 00, 1992 ; C a p p e n d i j k e t a l . , N e u r o s c i L e t t. 162. 97— 100, 1993 ) 、 アルツハイマー病 （H u a n d E I— F aKa h a ny, Ne u r o r e p o r t 4, 760— 762, 1 993 ； Me d a e t a 1. . Na t u r e 374, 647— 650, 1 995) 、 パーキンソン氏病 （Yo u d i m e t a 1. , A d v a c e s Ne u r o l. 60. 259— 266, 1993 ; S c h u l Z e t a 1. , J . Ne u r o c h em. 64. 936— 939， 1995 ) に対する治療剤と しての可能性も示唆されている。
一方、 ある種のサイ トカインゃ LPSにより、 マクロファージゃグリァ細胞等 の免疫担当細胞やその他の細胞中に i NO Sが誘導合成され、 発生する大量の N 0が血管を拡張し致命的な血圧低下を招くため、 i NOS阻害剤は敗血症ショッ クに有効ではないかと考えられている （K i l b o u r n a n d G r i f f i t h. J. Na t l. Cn c e r I n s t. 84, 827— 831, 199 2 ; C o b b e t a l . , C r i t. C a r e Me d. 21, 1261 - 1263, 1993 ; L o r e n t e e t a l . , C r i t. C a r e M e d. 21. 1287 - 1295, 1993) 。
さらに、 i NOS阻害剤は、 慢性関節リゥマチや変形関節症 （F a r r e 1 1 e t a 1. , An n. Rh e um. D i s. 51, 1219— 1222, 19 92 ; Ha u s e l ma n n e t a 1. , F E B S L e t t. 352, 3 61-364, 1994 ; I s l a n t e e t a l . , B r. J. Ph a r ma c o l . 110， 701— 706, 1993 ) 、 ウィルス性または非ウィル ス性感染症 （Z e m b V i t z a n d Va n e, P r o c. Na t 1. A c a d. S c i. USA 89, 2051— 2055, 1992 ; Ko p r ows k i e t a l. , P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA 90,
3024-3027, 1993) 、 糖尿病 （Ko l b e t a 1. , L i f e S c i. PL213-PL217. 1991 ) に対する治療剤として有用である ことが示唆されている。
これまでに、 N— c NOSに対して選択性を示す NOS阻害剤として、 Nc— c y c l o p r o p y l -L- a r g i n i n e (L一 CPA) (L amb e r t e e t a l , , E u r. J . Ph a rma c o l . 216, 131— 13 4, 1992) . L -NNA (F u r f i n e e t a 1. , B i o c h e m. 32. 8512 - 8517， 1993) . S-me t h y l -L- t h i o c i t r u 1 】 i n e (L— M I N) ( a r a y a n a n a n d G r i f f i t h, J . Me d. C h em. 37, 885-887, 1994 ; F u r f i n e e t a l . ， J. B i o l . Ch em. 37, 885— 887, 1994 ： F u r f i n e e t a l . , J. B i o l . Ch em. 269, 2667 7- 26683. 1994 ; W095/09619号公報： Na r a y a n a n e t a 1. , J . B i o l . C h em. 270. 11103— 11110， 1 995 ; Na g a f u j i e t a 】 . ， Ne u r o r e p o r t 6, 154 1-1545, 1995) 、 S - e t hy l - L一 t h i o c i t r u 1 1 i n e (L-E I N) (F u r f i n e e t a l . , J. B i o l . C h em. 269. 26677-26683, 1994 : WO 95 / 09619号公報： Ν' a r a y a n a n e t a 1. , J. B i o l . C h em. 270, 1 1 10
3— 11110. 1995) が報告されている。
また、 i NO Sに対して選択性を示す阻害剤として、 Ns— i m i n 0 e t h y l— L— o r n i t h i n e (L— N I O) vieし a l l e t a 1. , B r. J. Ph a rma c o l . 102, 234— 238， 1991) , am i n o g u a n i d i n e (AG) (G r i f f i t h e t a 1. , B r. J. P h a rma c o l. 110, 963— 968, 1993 ； Ha s a n e t a 1. , Eu r. J. Ph a rma c o l . 249, 101 - 106, 1993) が報告されている。 発明の開示
本発明の目的は、 脳内の特に神経細胞中に構成的に存在しカルシウム依存性で ある NOS (N- c NO S) 、 あるいは、 誘導型であって、 見かけ上カルシウム 非依存性である NOS ( i NOS) に対して選択的な阻害作用を有する、 脳血管 障害治療剤、 アルツハイマー病治療剤、 鎮痛剤、 モルヒネ耐性 Νや依存に対する治 療剤、 敗血症治療剤、 慢性関節リウマチ治療剤、 変形性関節症治療剤、 ウィルス 性または非ウィルス性感染症治療剤、 糖尿病治療剤、 パーキンソン氏病治療剤と して有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、 かかる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （1)
Figure imgf000010_0001
(1 )
(式中、 R,は、 S R6または NR7Raを示し ；
ここで、 R6は、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6 のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2~6のアルケニル基を示し ： R?は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 環状の炭 素数 3〜 8のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 3〜 6のアルキニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基、 ま たは、 二ト口基を示し：
R8は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基を示し； R 2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 カルボキシル基を示すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形 成してもよい；
R3は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R2と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい；
R4は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のァシル基、 窒素原子上におい て直鎖もしくは分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 8 のアルキル基またはニトロ基で置換されていてもよいアミジノ基を示すか、 また は、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい；
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基である アルコキシカルボニルァミノ基、 アミノ基を示すか、 または、 R4と一緒になつ て 3~8員環を形成してもよい；
Υ χ . Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 1〜3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換されていてもよい環状の炭素数 3 ~ 6のアルキル基、 直鎖または分 岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のァ ルキニル基、 置換基を有していてもよ 、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のァ ルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 NY5Y6、 C 0 Y7を示し；
ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基 を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状 の炭素数 3〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 アルキル部分が直鎖ま たは分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ力ルポ二ル基を示す 力、、 または、 一緒になつて 3〜 8員環を形成してもよい：
また、 Υ7は、 水素原子、 水酸基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキ ル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖 状の炭素数 1~6のアルキル基であるアルコキシ基、 ΝΥ5Υ6を示す； ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖ま たは分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル 基を示す；
n、 mは、 各々、 0または 1の整数を示す）
で表される N置換ァニリン誘導体、 またはその可能な立体異性体、 光学活性体お よびこれらの医薬として許容される塩が、 既存の NOS阻害剤に優る N— c NO Sあるいは i NO Sに対する阻害作用、 または選択性を有し、 脳血管障害治療剤 (特に閉塞性脳血管障害の治療剤） として著明な効果を示すことを見い出し、 本 発明を完成するに至った。
さらに、 一般式 （21)
θ2Ν γ4 R3
(21)
(式中、
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい；
R3は、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R2 と一緒になつて 3~8員環を形成してもよい；
Υ【、 Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜 3個のハコゲン原子で置換されていてもよ L、直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1~ 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3〜 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1
〜6のアルキルチオもとい、 NY5Y6， COY7を表し ；
ここで、 Υ5、 Υβは同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜
8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基 であるアルコキシカルボ二ル基を表し：
または、 Υ5、 Υβは一緒になって 3~8員環を形成してもよく ；
また、 Υ7は水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基、 環状 の炭素数 3〜 6のアルキル基、 直鑌または分岐鑌状の炭素数 1〜 6のアルコキシ 基、 ΝΥ5Υ6を表し；
ここで Υ5、 Υβは同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖または
1レ 分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表す:
)
で表される化合物が、 一般式 （1) で表される化合物を合成する際に有用な合成 中間体であることを見い出した。
日本公開特許公報：特開昭 50—13391号、 および、 C 1 i n. S c i . Mo 1. Me d. 53, 355— 364, 1977 ; J. C h em. E n g. D a t a, 22, 3, 224— 245, 1977 ; C 1 i n. S c i . Mo し M e d. 54, 673— 677, 1978 ; J . B i o c h e m. 94, 123— 128, 1983および国際公開公報 W094ノ21621号中に一般式 （1) で表される本発明化合物に関連する化合物が、 示されている。
また、 一般式 （1) で表される本発明化合物のうち一部のものの上位概念が、 特開昭 52-97933号、 特開昭 52-99227号、 特開昭 62— 1582 49号、 に示されている。 し力、し、 これらの公報中には、 本発明化合物に相当す る化合物の NO S阻害作用および脳血管障害治療剤、 頭部外傷治療剤、 痙攣治療 剤、 アルツハイマー病治療剤、 パーキンソン氏病治療剤、 鎮痛剤、 モルヒネ耐性 や依存に対する治療剤、 敗血症ショ ック治療剤、 慢性関節リウマチ治療剤、 変形 性関節症治療剤、 ウィルス性または非ウィルス性感染症治療剤、 糖尿病治療剤と しての用途等については何ら言及されていない。
なお、 本願の優先曰 （1994年 1 2月 12日） の時点では、 公開されていな くて、 その後に公開された国際公開公報 W095Z00505号、 および、 J. C h em. S o c. P e r k i n T r a n s. 1, 2025— 2030, 19 77には、 一般式 （1) で表される本発明化合物のうち一部のものが記載されて いて、 その国際公開公報中には、 本発明化合物のうち一部のものの上位概念も示 されている。
さらに、 本願の優先日 （1994年 12月 12日） の時点では、 公開されてい なくて、 その後に公開された国際公開公報 WO 95 09619号には、 一般式 ( 1 ) で表される本発明化合物のうち一部のものの上位概念が示されている。 試験例にも示すように、 本発明の実施例に記載されている化合物は、 国際公開 公報 W O 9 δ / 0 0 5 0 5号および、 WO 9 5 Ζ 0 9 6 1 9号に記載の化台物に 比べて、 格段優れた N O S阻害作用と極めて高い N— c N O S選択性、 ならびに i N O S選択性を有する。 図面の簡単な説明
図 1は、 ラッ 卜左中大脳動脈 4 8時間閉塞後の浮腫形成に対する実施例 9 6の 化合物の改善作用を示すグラフである。
図 2は、 ラッ ト左中大脳動脈 3時間閉塞 2 4時間再灌流後の梗塞巣形成に対す る実施例 9 6の化合物の改善作用を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、
直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基などが挙げられる。
環状の炭素数 3〜6のアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。
直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基としては、 例えば、 ビニル 基、 ァリル基、 ブテニル基、 ペンテニル基などが挙げられる。
環状の炭素数 3〜8のアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。
直鎖または分岐鎖状の炭素数 3〜 6のアルキニル基としては、 例えば、 プロピ ニル基、 プチ二ル基、 ペンチニル基などが挙げられる。
直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基としては、 例えば、 メ トキ シ基、 エトキン基、 i一プロポキシ基、 n—プロポキシ基などが挙げられる。 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコ キシカルボニル基としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 n 一プロポキシカルボニル基、 i—プロポキシカルボニル基、 n—ブトキンカルボ ニル基、 t—ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
炭素数 1〜8のァシル基としては、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソプチリル基、 ベンゾィル基などが挙げられる。
直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基としては、 例えば、 メチ ルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基などが挙げられる。
置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基お よび、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のァシル基、 および、 置換基を有 していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 における置 換基としては、 ハロゲン原子、 フエニル基などの炭化水素基などが挙げられる。 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 n—プロピル基 などが挙げられる。
置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキン基、 トリフルォロメ トキシ基、 プロボ キシ基、 ベンジルォキシ基などが挙げられる。
置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のァシル基としては、 例えば、 ァセチ ル基、 ベンゾィル基などが挙げられる。
N Y 5 Y 6としては、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミ ノ基、 ジ メチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ピペリジノ基、 ァセ卜アミ ド基、 N— メチルァセトアミ ド基、 t—ブトキシカルボニルァミノ基、 N—メチル一 t—ブ トキシカルボニルァミノ基などが挙げられる。
C O Y 7としては、 例えば、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 シクロプチリル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 t—ブトキンカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 ジメチルァミノカルボニル基、 ェチルメチルァミ ノ 力ルボニル基などが挙げられる。
R tとしては、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基で置換された メルカプト基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れたァミ ノ基または、 ニトロアミ ノ基が好ましく、 特に、 メチルチオ基、 ェチル チォ基、 ェチルァミ ノ基、 二トロアミ ノ基が好ましい。
R2としては、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキ ル基が好ましく、 特に、 水素原子、 メチル基、 ェチル基が好ましい。
R3としては、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキ ル基が好ましく、 特に、 水素原子、 メチル基が好ましい。
また、 R2、 R3がー緖になって 3~8員環を形成する場台の置換基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好 ましい。
R4としては、 水素原子が好ましい。
R5としては、 水素原子が好ましい。
m、 nとしては、 一般式 （1) における Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベ ンゼン核置換位置が m—置換のときは、 ともに 0であるのが好ましく、 一般式 (1) における Υ1Λ Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が ρ—置 換のときは、 mが 1、 nが 0である力、、 または、 mが 0、 nが 1であるのが好ま しい。
Υι> Υ2、 Υ3、 Υ4としては、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 1〜3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン 原子で置換されていてもよい環状の炭素数 3〜6のアルキル基、 直鎖または分岐 鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐 鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアル キルチオ基、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミ ノ基、 ェチルメチ ルァミ ノ基が好ましく、 さらに、 水素原子、 ハロゲン原子、 1〜3個のハロゲン 原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ t、環状の炭素数 3〜 6のアルキル 基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル基、 置換基を有していても よい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 ジメチルァ ミ ノ基、 ェチルメチルァミノ基がより好ましい。
一般式 （1 ) で表される本発明化合物は、 例えば以下のようにして合成するこ とができる。
Y,
H:N
R4 N
R«
(3
Figure imgf000019_0001
式 （1) に示す化合物のうち が S R6である式 （6) で表される化合物は、 式 （3) で表される化合物を出発原料として、 式 （4) で表される化合物を経由 し、 合成することができる。
式 （6)
(式中、
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鑌または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシカルボ 二ル基を表すか、 または R3と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ； R3は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表すか、 または R2と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ；
R4は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシカルボ ニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1~8のァシル基を表し ；
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基である アルコキシカルボニルァミノ基を表し：
R6は、 置換基を有していてもよい、 直鎖または分岐鎖上の炭素数 1〜6のアル キル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基を表し；
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3〜6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し；
ここで、 Υ5、 Υβは同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基 を有していてもよ 、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1 〜 8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル 基であるアルコキシカルボ二ル基を表し； または、 Y5、 Υ6は一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； また、 Υ 7は置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6の アルキル基、 環状の炭素数 3〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルコキシ基、 ΝΥ5Υ6を表し；
ここで Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表 し：
mは 0、 1の整数を表し；
nは 0、 1の整数を表す。 ）
で表される化合物は以下のようにして合成することができる。 ただし、 下記式 (3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) における R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 YlN Y2、 Y3、 Y m、 nは前記と同一のものを表し、 Xは臭素原子、 ヨウ素原子を表す。 式 （3) で表される化合物を炭酸カルシウム、 炭酸カリウム等の無機塩基また は、 トリヱチルァミ ン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基存在下、 好ましくは炭酸カルシウムまたは、 N, N—ジメチルァミノピリジン存在下、 ク ロロホルム、 塩化メチレン、 水、 ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響を及ぼさ ない溶媒中、 好ましくは塩化メチレンと水の混合溶媒または塩化メチレン中、 0 °Cから反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で、 チォホスゲンと反応さ せた後、 濃アンモニア水で処理して、 式 （4) で表される化合物を得る。
次に、 式 （4) で表される化合物を、 式 （5) で表される化合物と、 ァセトニ トリル、 アセトン、 1, 4一ジォキサン、 メタノール、 エタノール等の反応に影 響を及ぼさない溶媒中、 室温から反応混合物の沸点までの温度で、 好ましくは、 ァセトニトリル中、 反応混合物を加熱還流して、 式 （6) で表される化合物を得 る。
また、 式 （6)
(式中、
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表すか、 または R 3と一緒になって、 3〜 8員環を形成してもよく ： R4、 R5は同一または異なっていてもよく、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6 のアルキル基を表すか、 または R4、 R5は一緒になつて 3〜8員環を形成しても よく ；
R3、 Υι, Υ2、 Υ3、 Υ4、 X、 m、 ηは前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物は以下のようにして合成することができる。 ただし、 下記式
(3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) における R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Y2、 Y3、 Y4、 X、 m、 nは前記と同一のものを表す。
式 （3) で表される化合物を反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばアセ トン 中、 塩化ベンゾィル及びチォシアン酸アンモニゥムと室温から反応混合物の沸点 までの温度、 好ましくは室温で反応させた後、 10%水酸化ナトリウム水溶液と 加熱還流することによって式 （4) で表される化合物を得る。
次に、 式 （4) で表される化合物を塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸と 4級アンモ 二ゥム塩を形成させた後、 式 （5) で表される化合物とァセ卜二卜リル、 ァセト ン、 1， 4一ジォキサン、 メタノール、 エタノール等の反応に影響を及ぼさない 溶媒中、 室温から反応混合物の沸点までの温度で、 好ましくは、 ァセトニトリル 中で反応混合物を加熱通流して、 式 （6) で表される化合物を得る。
式 （1) に示す化合物のうち、 が NR7R8である式 （8)
(式中、
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシカルボ二ル基を表すか、 または R3と一緒になつて、 3~8員環を形成してもよく ；
R4は、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状 の炭素数 1~6のアルコキシカルボニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜8のァシル基を表すか、 または R5と一緖になって、 3〜8員環を形成しても よく、 ただし、 R5が水素原子の時に R4はアルキル基を示さず；
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ力ルポ二ル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシカルボニルァミノ基を表 すか、 または R4と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよく ；
R7は、 直鎖、 分岐鎖状または環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖または分 岐鎖状の炭素数 2 ~ 6のアルケニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 3〜 8のァ ルキニル基を表し；
R8は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表し； R3、 Yh Y2、 Υ3、 Υ" m、 ηは前記と同一のものを表す。 )
で表される化合物は、 式 （6) 、 （4) 、 (3) で表される化合物を出発原料と し、 合成することができる。 ただし、 下記式 （3) 、 （4) 、 （5) 、 （6) 、 (7) 、 （34) 、 （35) 、 （36) 、 （ 37) における R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R8、 Y,、 γ2、 γ3、 γ4、 x、 m、 nは前記と同一のものを表し、 Reは、 置換基を有していてもよい、 直鎖または分岐鎖上の炭素数 1〜6のアルキル基を 表す。
式 （8) で表される化合物は、 式 （6) で表される化合物を式 （35) で表さ れるァミンと、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 加熱下、 好ましくはジメチルホ ルムアミ ド中、 80°Cで反応させることにより得られる。
また、 式 （8) で表される化合物は、 式 （4) で表される化合物を C. A. M a r y a n 0 f ίらの方法 （ J. O r g. C h e m. 51, 1882- 1884, 1986) に従って、 式 （34) で表される化合物に変換した後、 式 （35) で 表されるアミンと反応することによつても得られる。
さらに、 式 （8) で表される化合物は、 ピリジン等の溶媒中、 式 （3) で表さ れる化合物と、 式 （7) で表される化合物を、 加熱還流することによつても得る ことができる。
また、 式 （8) で表される化合物は、 式 （3) で表される化合物を iM. A. P o s sらの方法 （T e t r a h e d r o n L e t t. 33, 5933-593 6, 1992) に従って、 式 （36) で表される化合物と反応させ、 式 （37) で表される化合物を得た後、 tーブトキシカルボニル保護基を後で述べる条件下 に脱保護し、 得ることもできる。
式 （1) に示す化合物のうち、 R,が NHN02である式 （9) で表される化合 物、 および、 R,が NH2である式 （10) で表される化合物は、 式 （3) で表さ れる化合物を出発原料とし、 合成することができる。 ただし、 下記式 （3) 、 (9) 、 （10) における、 R2、 R3、 R" R5、 Yh Y2、 Y3、 Y4、 m、 n は前記と同一のものを表す。
式 （9) で表される化合物は、 式 （3) で表される化合物を、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール、 水等の反応に影饗を及ぼさない溶媒中、 好ましくはァ セトニ卜リル中、 室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で、 必 要に応じてトリェチルァミンや酢酸を加え、 N—メチルー N' —二トロー N—二 卜口ソグァ二ジンまたは、 N—二トロー S—メチルイソチォ尿素と反応させるこ とにより得られる。
式 （10) で表される化合物は、 式 （9) で表される化合物を還元反応に付す ことにより得ることができる。 還元反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例 えばメタノール中、 蟻酸及びパラジウム一黒を用いて、 室温で行うことができる 式 （1) に示す化合物のうち R4が水素原子であるものは、 以下のようにして 合成することができる。
式 （6) 、 式 （8) 、 式 （9) 、 式 （10) に示す化合物のうち、 R4がアル キル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル保護基で あるものを、 脱保護剤で処理して脱保護することにより、 R4が水素原子である ものを得る。 脱保護反応は、 保護基の種類に応じて通常使用される条件で行われ る。 例えば、 R4が t一ブトキンカルボニル基の場合は、 反応に影響を及ぼさな い溶媒中、 例えば塩化メチレン、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール、 1, 4 —ジォキサン、 水中または無溶媒で 0°Cから室温でトリフルォロ 酸、 塩酸、 硫 酸、 メタンスルホン酸等の脱保護剤を用いて行うのが好ましく、 特に室温下無水 条件でトリフルォロ酢酸を用いるのが好ましい。 ただし、 R2、 Yi. Y2、 Υ3、 Υ4が tーブ卜キシカルボニル基のものは、 この脱保護反応により R2、 Yi. Y2、 Υ3、 Υ4がカルボキシル基に、 R5が t一ブトキシカルボニルァミノ基のものは 本反応によりァミノ基に変換される。 Nii.liX
1 U
Nil, Mc5 NR7Re
NJi N NR7Rg
(7) I
02NHN人 02NMN N · NH
H H (12)
(ID NM
Mc N人 NHN02
NH N NHN NO
(Π) C NHN NH
H (13) 式 （1) に示す化合物のうち、 式 （12) 、 (13) で表される化合物は、 式 (11) で表される化合物を出発原料とし、 合成することができる。 ただし、 下 記式 （7) 、 （12) 、 （13) における R7、 R8、 X、 nは前記と同一のもの を表す。
式 （12) で表される化合物は、 式 （9) に示す化合物のうちで、 R2、 R3、 R" R5、 Yi, Y2、 Y3、 Y4が水素原子であり、 mが 0である式 （11) で表 される化合物と、 式 （7) で表される化合物をピリジン等の溶媒中、 加熱還流す ることにより、 得ることができる。
また、 式 （13) で表される化合物は、 式 （11) で表される化合物を、 ピリ ジン等の溶媒中、 室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で、 N —メチルー N' —二トロー N—二トロソグァ二ジンと反応させることにより得ら れる。
式 （1) に示した化合物の製造原料となる式 （3) で表される化合物は、 例え ば以下のようにして製造することができる。
NHCOR,
Figure imgf000026_0001
式 （3)
(式中、
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基であるアルコキシカルボ 二ル基を表すか、 または R3と一緖になって、 3~8員環を形成してもよく ； R3は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表すか、 または R2と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ：
R 4は、 直鑌または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル部分が直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ力ルポ二ル基、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 8のァシル基を表すか、 または R5と一緒に なって、 3〜8員環を形成してもよく ：
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基である アルコキシカルボニルァミ ノ基を表すか、 または R4と一緒になつて、 3〜8員 環を形成してもよく ：
Y Y2、 Y3、 Y Jま同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3〜 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し ；
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基 を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1 〜 8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル 基であるアルコキシカルボ二ル基を表し ：
または、 Υ5、 Υ6は一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ；
また、 Υ7は直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ΝΥ5Υ6を 表し ；
ここで Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表 し ：
mは 0、 1の整数を表し ；
nは 0、 1の整数を表す。 ）
で表される化合物は、 式 （2) で表される化台物を出発原料として、 合成するこ とができる。 ただし、 下記式 （2) 、 (3) における R2、 R3、 R4、 R5、 Y,、 Y2、 Υ3、 Υ" m、 ηは前記と同一のものを表す。
式 （2) で表される化合物を、 エタノール、 メタノール、 酢酸ェチル、 酢酸、 1, 4一ジォキサン等の反応に影響を及ぼさない溶媒中、 好ましくはエタノール、 メタノール中、 水素雰囲気下、 室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましく は室温で、 触媒として、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケルまたは酸化白金を用 いて接触還元反応に付すか、 塩化第 2ニッケルおよび水素化ホウ素ナ ト リウム等 を用いる還元反応を行い、 ニトロ基を還元して、 式 （3) で表される化合物を得 また、 式 （3) に示す化合物のうち、 R4が、 アルキル部分が直鎖または分岐 鎖状の炭素数 1~6のアルコキシカルボニル基であるものは、 式 （3) に示す化 台物のうち、 R4が水素原子で表される化合物の NHR5で表されるアミ ノ基を、 力ルバメート化することによつても得られる。 アルキル部分が直鎖または分岐鎖 状の炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニル基による上記力ルバメー ト化反応は、 例えば R4がメ トキシカルボニル基の場合、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例 えば塩化メチレン中、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン等の 有機塩基の存在下、 クロ口炭酸メチルと 0°Cから室温で行うことができる。 ま た、 R4が t一ブトキシカルボニル基の場合、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ドまたは 1， 4一ジォキサンと水の混 合溶媒中、 トリェチルァミ ン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基ま たは、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、 二炭酸ジ 一 t一ブチルと 0°Cから室温で行うことができる。
式 （3) に示した化合物のうち式 （44)
(式中、
R9は、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状 の炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し ：
γ!、 γ2、 γ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ t、直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3~ 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 NY5Y6を表し ；
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 置換基を有してい てもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基を表し ；
または、 Υ5、 Υ6は一緒になって 3〜8員環を形成してもよい。 ） で表される化合物は、 式 （38) 、 (39) で表される化合物を出発原料とし、 合成することができる。 ただし、 下記式、 （38) 、 （39) 、 （40) 、 （4 1) 、 （42) 、 （43) 、 （44) における R9は、 前記と同一のものを表し、 RHは t一ブトキシカルボニル基、 フタロイル基、 ト リフルォロアセチル基等で 保護されたアミ ノ基を表す。 また、 下記式、 （38) 、 （41) 、 （42) 、 (43) 、 （44) における Yt、 Y2、 Υ3、 Υ4は前記と同一のものを表す。 式 （38) で表される化合物の一級水酸基を臭素原子に置換することにより、 式 （40)
(式中、
Y2、 Υ3、 Υ4は前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物を得る。 臭素化反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例え ば塩化メチレン中、 四臭化炭素と ト リフヱニルホスフィ ンを用いて、 0°Cから室 温で行うことができる。
また、 式 （40)
(式中、
Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数
1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 ΝΥ5Υ6を表し ；
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表し ： または、 Υ5、 Υ6は一緒になって 3~8員環を形成してもよい。 ）
で表される化台物は、 式 （39)
(式中、
Υ" Υ2、 Υ3、 Υ ま前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物を Ν—ブロモこはく酸ィ ミ ドと四塩化炭素やベンゼン等の反応 に影響を及ぼさない溶媒中、 a' —ァゾビス （イソブチロニト リル） 存在下、 加熱還流し反応させることによつても得られる。 次に、 式 （40)
(式中、
Υ,, Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3~ 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 ΝΥ5Υ6を表し ；
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 置換基を有していて もよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表し ：
または、 Υ5、 Υ6は一緒になって 3〜8員環を形成してもよい。 ）
で表される化合物をシアン化ナトリゥムゃシアン化力リゥムと反応させて式 （4 1) で表される化合物を得る。 得られた式 （41) で表される化合物のアミ ノ保 護基を脱保護反応に付し、 式 （42) で表される化合物とした後、 水素化還元剤、 好ましくは水素化リチウムアルミニウムと、 硫酸存在下、 エーテル、 テトラヒ ド 口フラン等の反応に影響を及ぼさない溶媒中、 好ましくはエーテル中、 室温から 反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは加熱還流下反応させ、 シァノ基を還元 し、 式 （43) で表される化合物を得る。 さらに、 式 （43) で表される化合物 の脂肪族ァミノ基を、 式 （28) や式 （29) で表される試薬を用いてァシル化 または力ルバメート化することにより、 式 （44) で表される化合物を得る。 了 ミノ基のァシル化反応は、 例えば R9がメチル基の場合、 反応に影響を及ぼさな い溶媒中、 例えば塩化メチレン中、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジメチルァミ ノ ピリジン等の有機塩基の存在下、 塩化ァセチルまたは無水酢酸等のァセチル化剤 と 0°Cから室温で反応させることにより、 行うことができる。 - 式 （3) に示した化合物の製造原料となる式 （2) で表される化合物は、 例え ば以下のようにして製造することができる。 o
9
(26)
Figure imgf000031_0001
式 （2) に示した化合物のうち、 式 （17)
(式中、
R4、 R5は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1 ~ 6のアルキル基を表し ；
また、 R4、 R5は一緒になって、 3〜8員環を形成してもよい；
nは 1、 2の整数を表し；
Υι、 Υ2、 Υ3、 Υ4は前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物は、 式 （27) で表される化合物を出発原料とし、 式 （14) 、 (15) で表される化合物を経由し、 合成することができる。 ただし、 下記式 (27) 、 （14) 、 （15) 、 （16) 、 （ 17) における R4、 R5、 Yi、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 ηは前記と同一のものを表し、 Xは塩素原子、 臭素原子を表す。 式 （27) で表わされる化合物のカルボキシル基を、 水素化還元剤、 好ましく はジボランを用い、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばテトラヒ ドロフラン 中加熱還流することにより、 式 （14) で表わされる化合物を得る。
次に、 式 （14) で表される化合物の一級水酸基を、 通常の反応条件でハロゲ ン原子に置換することにより、 式 （15) で表される化合物を得る。 ハロゲン化 反応は、 例えば Xが塩素原子であるものは、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例 えば、 ベンゼン中、 適当な塩基、 例えばピリジン存在下、 塩化チォニルを用いて、 0°Cから室温で行うことができる。
ここで得られる式 （15) で表される化合物を、 式 （16) で表されるァミ ン と、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 トリェチ ルァミン、 N. N—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基または、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、 0°Cから室温で反応させ、 式 （1 7) で表される化合物を得る。
式 （2) に示した化合物のうち、 式 （17)
(式中、
R4、 R5は、 ともにアルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコ キンカルボ二ル基を表し； nは、 1を表し；
Υι> Υ2、 Υ3、 Υ4は、 前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物は以下のようにして合成することができる。 ただし、 下記式 (15) 、 （16) 、 （17) における R4、 R5、 X、 Yi、 Υ2、 Υ3、 Υ" η は前記と同一のものを表す。
式 （15) で表される化合物を、 式 （16) で表される化合物と、 反応に影響 を及ぼさない溶媒中、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 水素化ナトリウムの存在 下、 0°Cから室温で反応させ、 式 （17) で表される化合物を得る。
式 （2) に示す化合物のうち、 式 （30)
(式中、
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表し：
Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ t、直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3〜6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し：
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基 であるアルコキシカルボ二ル基を表し；
または、 Υ5、 Υ6は一緖になって 3〜8員環を形成してもよく ：
また、 Υ7は直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ΝΥ5Υ6を表 し：
ここで Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖または 分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表し
Rg、 nは前記と同一のものを表す。 ） で表される化合物は 式 （15) 、 （19) で表される化合物を出発原料とし、 式 （18) で表される化合物を経由し、 合成することができる。 ただし、 下記式
(15) 、 （18) 、 （19) 、 （20) 、 （28) 、 （29) 、 （30) にお ける X、 Υ!、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 ηは前記と同一のものを表す。
式 （15) で表される化合物を、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えば含水 ジメチルスルホキシド中、 アンモニアと 0°Cから室温で反応させることにより、 式 （18)
(式中、
R5は、 水素原子を表す。 ）
で表される化合物を得ことができる。
また、 式 （19) で表される化合物を、 式 （20)
(式中、
R5は、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 ）
で表されるァミンとの、 還元的ァミノ化反応に付すことにより、 式 （18) (式中、
R5は、 前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物を得る。 還元的ァミノ化反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒 中、 例えばエタノールやメタノール中、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ほう 素ナトリウムを用いて、 0°Cから室温で行うことができる。
次に、 式 （18)
(式中、
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基を表す。 ） で表される化合物のァミノ基を、 先と同様にァシル化またはカルバメ一ト化する ことにより式 （30)
(式中、
R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 ） で表される化合物を得る。
式 （2) に示す化合物のうち、 式 （32) (式中、
Υι、 Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6の アルキル基、 1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素数 3〜 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状 の炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル チォ基、 NY5Y6、 COY7を表し：
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基 であるアルコキシカルボ二ル基を表し：
または、 Υ5、 Υβは一緖になって 3〜8員環を形成してもよく ；
また、 Υ7は直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3 〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~6のアルコキシ基、 ΝΥ5 Υ6を表し；
ここで Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖または 分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表し
R9、 nは前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物は、 式 （14) 、 （15) で表される化合物を出発原料とし、 式 （31) で表される化合物を経由し、 合成することができる。 ただし、 下記式 (14) 、 （15) 、 （28) 、 （29) 、 （31) 、 （32) における R9、 X、 Υ" Υ2、 Υ3、 Υ4、 ηは前記と同一のものを表す。
式 （31) で表される化合物は、 式 （14) で表わされる化合物とフタルイミ ドを光延反応に付すか、 あるいは式 （15) で表わされる化合物とフタルイミ ド カリウムを、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 室温下反応を行うことにより得られる。
次に、 式 （31) で表される化合物のフタルイミ ド保護基をヒ ドラジンを用い る脱保護反応に付した後、 先と同様にカルバメー卜化またはァシル化することに よって式 （32) で表される化合物を得る。
式 （2) に示す化合物のうち、 式 （22)
(式中、
R2、 R3は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖または分岐 鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表すか、 または、 R2、 R3は一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ；
R1()は、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を表し；
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3〜 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し；
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を 有していてもよ 、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のァルキル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基 であるアルコキシカルボ二ル基を表し；
または、 Υ5、 Υ6は一緒になって 3~8員環を形成してもよく ；
また、 Υ7は水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 環状 の炭素数 3〜 6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルコキシ 基、 ΝΥ5Υ6を表し；
ここで Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖または 分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表す。
)
で表される化合物は、 式 （21)
(式中、
R2、 R3、 Y2、 Y3、 Y4は前記と同一のものを表す。 ） で表される化合物を C u r t i u s転位反応および式 （33)
(式中、
R1()は前記と同一のものを表す。 ）
で表される各種アルコールの付加反応に付すことにより得られる。 C u r t i u s転位反応および各種アルコールの付加反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中, 例えば塩化メチレン中、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジメチルァミノ ピリ ジン等 の有機塩基の存在下、 式 （21)
(式中、
R2、 R3、 Υ,、 Υ2、 Υ3、 Υ4は前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物を、 カルボン酸から酸アジ ドを生成させる試薬、 例えばジフエ ニルホスフホリルアジドと室温で反応させた後、 これをメタノール、 エタノール、 tーブタノール等のアルコールと加熱還流下反応させることにより行うことがで きる。 また、 メタノール、 エタノール、 tーブタノール等のアルコール中、 トリ ェチルァミ ン、 N, N—ジメチルァミノピリ ジン等の有機塩基の存在下、 カルボ ン酸から酸アジドを生成させる試薬、 例えばジフエ二ルホスホリルアジ ドと加熱 還流下反応させることによつても行うことができる。
式 （2) に示す化合物のうち、 式 （24)
(式中、
R 9は直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し ；
R10は前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物は、 式 （23) で表される化合物のァミ ノ基を、 先と同様に力 ルバメー ト化した後、 常法に従いエステル化反応を行うことにより得られる。 ェ ステル化反応は、 例えば反応に影簪を及ぼさない溶媒中、 有機塩基の存在下、 適 当な縮合剤と各種アルコールを用いて、 0°Cから 50°Cで行うことができる。 洌 えば t一ブチルエステル化の場合、 塩化メチレン中、 ト リェチルァミ ンや N, N ージメチルァミノピリジン等の有機塩基存在下、 1ーェチルー 3— (3一ジメチ ルァミ ノプロピル） カルポジイ ミ ドの塩酸塩と tーブタノールを用いて、 0°Cか ら 50°C、 好ましくは室温で反応させることにより、 行うことができる。 また別 法として、 メチルエステル化の場合、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばメ タノール、 エーテル等の単一もしくは混合溶媒中、 トリメチルンリルジァゾメタ ンを用いて、 o°cから室温で行うことができる。
式 （2) に示す化合物のうち、 式 （26)
(式中、
R9、 R!oは前記と同一のものを表す。 ）
で表される化合物は、 式 （25) で表される化合物を出発原料として、 H. T s u n ema t s uらの方法 (J o u r n a l o i B i o c h em i s t r y 88. 1773-1783, 1980 ) に従って、 3—または 4一二トロー D L—フヱニルグリシンに導いた後、 アミノ基を先と同様に力ルバメート化し、 さ らにエステル化反応を行い得ることができる。
一般式 （1) で表される本発明化合物中、 その構造中に不斉炭素を有している ものは、 それらの純粋な立体異性体および光学活性体は当該分野において公知の 方法、 例えば、 光学異性体分離カラムによるクロマトグラフ法や分別結晶を適用 して得ることができる。
—般式 （1) で表される本発明化合物の医薬として許容される塩は、 医薬上許 容し得る塩であれば特に制限は無いが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等との無機酸塩、 蟻酸、 酢酸、 シユウ酸、 酒石酸等との有機酸塩、 ナトリウム、 カリウム等とのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等との アルカリ土類金属塩等が挙げられる。
本発明化合物またはその塩は、 適当な陚形剤、 補助剤、 滑沢剤、 防腐剤、 崩壊 剤、 緩衝剤、 結合剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 着色剤、 風味剤または芳香剤等 を加えて、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤、 懸濁剤 ·乳剤、 注射剤等の形態にして、 経口または非経口的に投与すること ができる。 脳血管障害の超急性期 （発作直後） 、 急性期 （発作〜 2、 3曰まで） 、 亜急性期 （発作後 2、 3曰〜 2週間後） では、 主として筋肉注射もしくは静脈注 射で投与することが予想される。 さらに、 慢性期 （発作後第 3週以降） において 経口摂取可能であれば、 経口投与も考えられる。 本発明化合物またはその塩の投与量は、 患者の体型、 年齢、 体調、 疾患の度台 い、 発症後の経過時間等により、 適宜選択することができる力く、 1日当たり 0. 1〜1 0 O m g/ b 0 d yと予想される。 なお、 一般的に同用量を投与しても患 者により血中濃度が大きく異なることがあるため、 薬剤の血中濃度をモニタ一し ながら患者毎に薬剤の至適用量を決定することが理想的である。
内服剤として製剤化する場合は、 例えば製剤用担体としては、 乳糖、 ショ糖、 ソルビッ ト、 マンニッ ト、 ジャガイモデンプンまたはトウモロコシデンプン等の デンプンまたはデンプン誘導体、 セルロース誘導体もしくはゼラチンの様な通常 使用し得る助剤が適当であり、 同時に例えばステアリン酸マグネシウム、 カルボ ワックスまたはポリエチレングリコールの様な滑沢剤を添加することができ、 こ れらの混合物を常法により、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等にすることができる。 水性製剤として製剤化する場合は、 例えば注射用蒸留水に有効量の主成分を溶 解し、 必要に応じて、 抗酸化剤、 安定剤、 溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤等を加え、 完全に溶解した後、 常法によりろ過、 充填、 密封し、 高圧蒸気滅菌法、 乾熱滅菌 法等により滅菌して注射剤を調製することができる。
凍結乾燥剤として製剤化する場合は、 注射用蒸留水に主成分を溶解した水溶液 を常法により凍結乾燥してもよく、 また必要に応じて、 凍結乾燥の行いやすい賦 形剤として、 マンニトール、 イノシ トール、 ラク ト一ス、 マルトース、 スクロ一 ス等の糖または糖アルコール類あるいはグリシン等を添加して常法通り凍結乾燥 を行い、 調製することができる。
以下に本発明の化合物の製造について実施例に基づき、 さらに詳細に説明する 力、 本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
また、 本発明の有用性を示すために、 一般式 （1 ) で示される化合物の各種 N
O Sに対する選択的阻害作用と病態モデル動物を用いた閉塞性脳血管障害改善作 用に関する試験結果を試験例に示す。
実施例
表 1〜表 2 6に実施例化合物の化学構造式を示す。 O 96/18608
¾1
Figure imgf000040_0001
买施例 2フ
¾施例 25 /96 O
Figure imgf000041_0001
BOCHN v 'ΝΗ2
Br" v v 、N02
Figure imgf000042_0001
买施例 57
¾施例 56
芙施例 55
Figure imgf000042_0002
/18608
Figure imgf000043_0001
¾施 fIlOU 实ぉ 04
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
笑施例 115 荚施例 11*
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
¾1
Figure imgf000046_0001
/JP95/02540
実施例 173
买施例 174
芙施例 175
Figure imgf000047_0001
买施例 177
冥施例 17S3 冥施例 180 笑施例 181 冥施例 135
2
芙 ¾例 1SS 実施例 1S9
Figure imgf000047_0002
実施例 193
芙施例 194
芙施例 195
Figure imgf000048_0001
笑施例 198
実施例 203
Figure imgf000048_0002
実施例 216 芙施例 217 施例 218 0
¾ίί例 225 芙施例 226
¾施例 230 笑施例 12
Figure imgf000049_0001
実施例 lb
Figure imgf000049_0002
¾施例 250 例 249
芙 ίί例 251
BocHN
Figure imgf000050_0001
实施例 256 笑施例 255
买施例； 154
Figure imgf000050_0002
¾施例 259
¾脚 258
Figure imgf000051_0001
买 JS例 260
笑施例 268
Figure imgf000051_0002
笑施例 2フ0
芙施例 69
Figure imgf000051_0003
O
Figure imgf000052_0001
1 4
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
笑脑 340
Figure imgf000054_0001
笑施例 実施例 343 买施例 341
Figure imgf000054_0002
¾S例 352
JIJS例 351
Figure imgf000054_0003
実 ίί例 357
实施例; 356
笑施例 359
Figure imgf000054_0004
买施例 363
笑施例 362
Figure imgf000054_0005
买施 W 66
买施例 365 08
Figure imgf000055_0001
实施例 36S 实施例 369 买施例 370
Η,Ν
Figure imgf000055_0002
英施例 372 买施例 373 実施例 376 実施例 377 実施例 378 実施例 379
Figure imgf000055_0003
芙施細 5 実施例 383
E
芙施例 387 実施例 388 笑施例 391
Figure imgf000055_0004
奕施例 392 ¾½«Ϊ393
Figure imgf000056_0001
ΝΗ2 実施例 403 -
Figure imgf000056_0002
18608
Figure imgf000057_0001
表 1 9
8
Figure imgf000059_0001
実施例 476 实 ifi例 477 芙施例 478
Figure imgf000059_0002
実施例 48S 笑 ½例 489 芙施 91)490
Figure imgf000059_0003
実施例 491 実施例 492 ¾4例 493
Figure imgf000059_0004
実施例 497 実施例 498 芙施例 499
Figure imgf000059_0005
实施例 500 ¾施例 502 O 96/18608
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
笑施例 530 実施例 531 实施例 532
笑施例 533 芙 JS例 534 ¾施例 535
実施例 536 実施例 537 施例 53S
BOCHN
実 ½例 539 実施例 540 実施例 54 i
Figure imgf000061_0002
実施例 542 実施例 544
Figure imgf000061_0003
実施例 545 笑 JS例 546 芙施例 547
Figure imgf000061_0004
実施例 54S 実施例 549 実施例 550
Figure imgf000061_0005
实施例 554 実施例 555 实施例 556
Figure imgf000062_0001
施例 582 8
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
其施例 608 8
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
また、 実施例のうち一般式 （1 ) で表されるものを表 2 7〜表 4 8に示す 表 2 7
(δ ·½
Figure imgf000066_0001
ふ5-
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0003
* ： &字はベンゼン IS上の Sift位 Sを表す。
Figure imgf000067_0002
I I
Figure imgf000068_0001
実 t¾w番号 γ,* γ,* Z*の位 S n m 1
53 NII O, 2-11 3 H 5U 6 II 4 0 H 1 'BuOCO -
54 H O, 2 II 5 II 6 H 4 0 H 1 H -
59 SMe 2 11 5-11 6-H 3 0 » 1 'DuOCO in
60 S e 2 H "1 5 11 6 II 3 0 1 I I HCI
6 1 NHNO, 2 H 5-H 6 II 3 0 1 'DuOCO -
62 NHNO, 2 II 5-11 6 II 3 0 1 11 HCI
67 SMe 2 II 3.11 5 II 6 II 4 1 COOMe 0 'UuOOO MI
68 SMe 2 II 5-1, 6-1! COOMe 0 11 HCI
69 NIINO, 2 M 5-M 6 II COOMe 0 'BuOCO
70 JtNO, 2 II 5 II 6 M COOMc 0 11
74 SMe 2-11 5 H 6U coauu 0 'BuOCO 111
75 SMe 2 II 5 M 6 11 OOOfl 0 I I HCI
76 NIINO, 2-11 5 II 6 M 4 CCOD 0 'DuOCO
77 NHNO, 2-H 5 II 6 II 4 coon 0 II HCI
80 SMe 2 H 5-11 6-11 4 0 COOMe 0 •DuOOO III
* ： tt字はベンゼン H上の E½位 Sを表す。
RR22 p
★； Z=— (ΟΗ2)η 6·(ΟΗ2),τ^
R3
¾ 9
Figure imgf000069_0001
R2 n
★ -6 (
n3
o
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
* ： ¾字はベンゼン ΪΒ上の Sift位 Sir¾す,
★ · Ζ=— (ΟΗ2)ή ·(ΟΗ2),„-^
I
Figure imgf000071_0001
R2
★： Z=— (CH2)n (CH2)rtr
R3
2 Y21 1
R2
NH 6 «4
(CH2)n— - (CH^ •N.
R，人 Λぺ R3
Y4 2 Y
実 ISW番号 R . Y ,* Υ,· Y,» Z*の位 S n R , R 5 m R 4 R ,
154 S*Pr 2-11 5 H 6-11 3 0 ， 0 "BuOCO H
155 S*Pr 2-M 5-H 6-H 3 0 0 II II HCI
159 SMe 2-H 5-H 6-H 3 0 i 0 'DuOCX) H
1 go . SMe 2-H 5-H 6-H 3 0 0 II II HCI u SEt 2-H 5-H 6-H 3 0 ，- 0 'BuOCO II
152 SEi 2-H 5-H 6-H 3 0 0 H H HCI
) 66 SEi 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 (CH,),- 0 'BuOCO 11
o
I 167 SEt 2-1， 5-H 6-H 3 0 (CM,),- 0 II II HCI
168 Nl!NO, 2-H 5-H 6-H 3 0 (cig,- 0 "BuOCO H
169 NHNO, 2-M 5-H 6-H 3 0 (CJU,- 0 11 II HCI
170 NHNO, 2-H 5-11 6-H 3 0 (CH,),- 0 •DuOCO 11
171 NHNO, 2-H 5 H 6-H 3 0 (ひ ,. 0 II M HCI
172 NHNO, 2-H 5-M 6-11 3 0 (CH,),- 0 'DuOCO H
173 NHNO, 2 H 5-M 6 H 3 0 (CH,),- 0 H H HCI
174 SEi 2-H 5-H 6-H 3 0 II 0 •DuOCO H
：数字はベンゼン S上の EJft位 ir表す，
★： Z=— (CH2)s- (ΟΗ2)„Γ ^
3
Figure imgf000073_0001
実 ½w番号 R, γ，· Z*の位 S n R , m R .
175 SEi 211 4„ 5 II 6 II 3 0 Me II 0 II „ HCI
176 SEt 2 II 5 II 6-11 3 0 E( II 0 'BuOOO
177 SEi 2-H 5-1， 6-1， 3 0 Et II 0 II HCI
184 SEi 2 H 3 H 5-1， 6 II 4 0 Me Me ! 'BuOCO
185 SEi 2 H 3 H 5 H 6-H 4 0 Me Me 1 H HCI
186 NH O, 2-H 3.„ 5 H 6-H 4 0 Me Me I "BuOOO
187 ll O, 2 II 3-11 5-M 6 H 4 0 Me Me 1 II „ HCI
1 2 SEt 2 II 3-11 S-ll 6 II 1 Me Me 0 "BuOOO ,(
SEi 2 II 3H 5 II 6 H 4 1 Me Me 0 H II HCI
1 4 Nl! O, 211 5 M 6 II 1 Me Me 0 'BuOOO
195 NllNO, 2 H 5 II 6-K 1 Me Mc 0 II IIC!
201 SEt 211 5 II 60Me 0 II II 0 'BuOCO ia
202 SEi 2-H 5 H 6-OMe 0 H H 0 11 HCI
208 SEt 2-H 4 H 51! 6-CI 0 II II 0 'BuOCO >a
209 SE( 2-H 4 H 5 H 6-CI 0 H II 0 l( HCI
* ：数字はベンゼン »上の Sift位 sを表す,
R2 o
★ z= - R3
E R,
Figure imgf000074_0001
実 ½W香号 R , Υ,· Y，* Z*の位 n R, R, m R, fA
211 SMe 2 II 4 H 5 H 6-11 3 0 COOMe H 0 "DuOCO M -
212 SMe 2 H 4 H 5-11 6 It 3 0 COOMe 0 II M HCI
216 SMe 2-H 4 H 5-H 6 H 3 1 COOMe 0 'BuOCO H -
217 SMe 2 II 4-H 5 H 6-11 3 1 COOMe 0 H IICI
220 NHNO, 211 3-H 5-11 6 II 4 0 COOMe 1 'BuOCO -
221 HNO, 2 H 3 H 5-11 6-11 4 0 COOMe 1 11 HCI
222 N1INO, 211 3 H 5-1, 6 M 4 0 OOOI I 1 'DuOCO -
223 NHNO, 211 3 H 5-H 6 M 4 0 COOH II HCI
225 SEi 2 II 3 II 5 II 6 H A 0 COOMe •BuOCO
226 SEt 2 H 3 II 5 H 6 H Λ 0 COOMe 11 HCI
231 SEi 3-11 4 II 5-H 6 II 2 0 II 0 •DuOCO (Π
232 SEt 3 H 4 H 5 II 6 II 2 0 II 0 II IICI
234 NHEi 2 II 4 H 5-H 6 H 3 0 (Cll,),- 0 IICI
236 NIIEi 2-H 4-H 5-H 611 3 0 (CM,),- 0 H HCI
238 NHEi 2-H 4-H 5H 6H 3 0 (Cl )，. 0 11 HCI
* ：数字はベンゼン iR上の S»位 Eir表す，
Figure imgf000074_0002
¾3 R
Figure imgf000075_0001
実 ½w番号 R , Υ,· Υ,· Z*の位 ¾ n 1 m
244 SEi 2-11 4 II 5-CF, 6 II 3 0 0 "DuOCO ΉυΟΟΟ -
245 SEi 2-11 4-H 5 CF, 6 II 3 0 '， 0 II H HCI
246 NHNO, 2 11 4 H 5-CF, 6 H 3 0 0 •DuOCO •BuOCO -
247 NHNO, 2-H 4 H 5-CF, 6-H 3 0 0 H H HCI
255 SEi 2 II 3 F 5-11 6 H 4 1 0 TluOCO II -
256 SEi 2-M 3 F 5-H 6-H 0 II
4 1 n II HCI
258 IIEt 2-H 3 F 5 \\ 6-H 4 1 H n 0 II (I HCI
259 Nll O, 2-H 3 F 5-H 6-H 0 'BuOCO H
4 ' n -
260 NHNO, 2 II 3 F 5 H 6 H 0 11 11 HCI
267 NHEi 2 II 4-NMe, 5 H 6 11 0 0 II M HCI
269 SEt 2-H 4-NMc, 5 II 6 M 0 0 TluOCO ■BuOCO
270 SEi 2-H 4 NMe, 5-11 6 II 0 0 H II HCI
271 NHNO, 2-11 4 -OMe 5 11 6 M 0 0 "DuOCO H
272 NHNO, 2 II 4 -OMe 5-H 6 H 0 0 H II HCI
274 JIEi 2-H 4 OMe 5-11 6 II 0 0 II l< HCI
* ： ft字はベンゼン》上の 换位 H ir表す，
R2
Z=— (CH2)„ δ- ίΟΗ^ 4
· R3 Hs
Figure imgf000076_0001
Z=— (CH2)n ^(C^Jrtr^4 ★ :
R3
Figure imgf000077_0001
★ - Z=— (C^Js- Ig-tCHzJrtrK ·
R2 3,
8
Figure imgf000078_0001
実) «w番号 , V γ，· Y z*の位 n R , m , R ,
339 NHEl 2-H 4-OBn 5-11 6 11 3 0 II >l 0 11 li HCI
340 NIINO, 2-H 4-OBn 5H 6-H 3 0 II t< 0 ■BuOCO II -
3 1 NliNO, 2-H 4-OBn 5 M 6 H 3 0 11 II 0 li H HCI
349 SEi 2 H 4-OMe 5-H 6 11 3 0 Me Me 0 BuOCO H HI
350 SEi 2-11 4 0Me 5-H 6 )1 3 0 Me Me 0 II M HCI
354 SEi 2-11 4-H 5-11 6-H 3 0 H M 0 TBuOCO "BuOOONH 10
355 SEt 2-H 4-H 5-H 6-li 3 0 n " 0 II Nil, HCI
I 3S6 NIINO, 2-H 4-11 5-1， 6-H 0 0 "BuOCO 'BuOCONll
357 NIINO, 2-11 4-H 5-H 6-H 0 0 II HCI
360 NIINO, 2-11 3-H 5-H 6-11 1 1 TBuOCO H
361 NHNO, 2-H 3 H 5-H 6-M I 1 M II HCI
365 SMe 2-H 4-tl 5-11 6-11 0 0 "BuOCO 'BuOCO HI
366 HMe 2-H 4-H 5-11 6-11 0 0 "BuOCO 'BuOCO
367 NHMe 2-H 4-H 5 H 6 11 0 H 0 11 H HCI
368 NHEt 2-U 4-H ： 5 H 6-11 0 H H 0 ΌυΟΟΟ 'DuOOO
* ：数字はベンゼン ffl上の a换位 β ίτ表す。
Z=— (CH
★ ； 2);r 「 (CH2)rtr '
¾39
Figure imgf000079_0001
実 ½w番号 R , Υ,· Y，* Υ,· Z*の位 g n m R ,
369 NHEi 2 H 4-H 5-1， 6-H 3 0 „ 0 H H HCI
370 NH"Pf 2-H 4 H 5-H 6-H 3 0 „ 0 'BuOCO •BuOCO
371 mm 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 0 II M HQ
372 SEt 2 H 4 H 5-H 6-H 3 0 0 Me Me
374 NHEi 2 H 4-U 5-11 6-H 3 0 0 Me Me HCI
3
376 NIIEi 2-H 4-H 5-H 6-H 0 0 Me tl HCI
3
380 SEi 2-H 4-H 5-H 6-H 0 0 Bn Me HCI
-J
I 382 NHEi 2-H 4 H 5-H 6-H 3 0 0 Dn Me HCI
387 SEi 2-1， 4-H 5-H 6 1! 3 0 M 0 'BuOCO El HI
388 SEi 2-H 4 H 5-H 6-H 0 0 )1 El HCI
392 NHEi 2-H 4 -OMe 5 H 6-H 0 0 Me M HCI
394 SEi 2-H 4 -OMe 5-11 6-11 0 0 'BuOCO Me m
395 SEt 2 H 4-OMe 5-1， 6-H 0 0 11 Me HCI
399 NHEt 2-H 4-OMc 5-H 6-H 0 H 0 Me Me HCI
401 SEi 2-H 4-OMe： 5-H 6-H 0 H H , 0 Me Me HCI
* ： ft字はベンゼン »上の a换位 sを表す。
R2 尸
★ : Ζ=— (ΟΗ2)ή 「 -- <(ΟΗ2)ΛΓ _
¾40
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
*： ft字はベンゼン ¾上の (！换位 i:表す ·
Ζ=— (ΟΗ2)ί-6'·(ΟΗ2)„τΜ^
★ :
R3 "s
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0001
R2 a
★
R3 s
Figure imgf000082_0001
Y ♦ Y · Y · Y * Z*の位 S R m R
i
473 NHEt 2-H 4 Mc 5-H 6-H 3 o H H 0 H M HCI
481 SEi 2 11 3-OMc 5-H 6-M 4 H 11 o 'BuOCO H
482 SEi 2-H 3-OMe 5-H 6-H 4 H H o H H HC1
484 NHEi 2-H 3-OMe 5-H 6-H 4 H H 0 H H HCI
492 SEt 2-OMe 3-H 5-H 6-H 4 H H o •BuOCO H
493 SEi 2-OMe 3-H 5-H 6 H 4 H H o H H HCI
497 SEi 2-CI 3 H 5-H 6·Η 4 H H o 'BuOCO H o 498 SEt 2-C1 3-H 5-H 6-H 4 H H 0 H H HC!
I
506 SEt 2 F 3-H 5 H 6-H 4 H H 0 ΈυΟ∞ H
507 SEt 2-F 3-H 5-H 6-H 4 H H 0 H H HCI
512 SEi 3-H 4-OMe 5 H 6 H 2 H l{ 0 •BuOCO H
5IJ SEi 3-H 4 OMc 5-H 6-H 2 H H 0 H H HCI
514 HNO, 3-H 4-OMe 5-H 6 H 2 H H 0 Έι ΧΧ) H
515 NHNO, 3-H 4-OMc 5-H 6-H 2 H H 0 H H HCI
517 NHEi 3-H 4-OMe 5-H 6-H 2 H H 0 H H HCI
* ：数字はベンゼン »上の is位 aを表す。
Figure imgf000082_0002
R
Figure imgf000083_0001
¾½w番号 R , Υ ,· V Υ .· z*の位 s n R , R , m R ,
525 SEt 2-Me 3-H 5 H 6-H Ϊ H H 0 •BuOCO H -
526 SEi 2 Me 3-H 5-H 6-H 1 H H 0 H H HCI
S28 NHEt 2-H 3-H 5-H 6-H 4 1 H H 0 H H HC1
532 NHEt 2-Me 4-H 5-H 6-H 3 0 H H 0 HuOCO "BuOCO -
533 NHEt 2-Me 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
3
534 NMeEt 2-Me 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 ■BuOCO •BuOCO -
3
535 NMeEt 2-Me 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
3
537 NHEt 2-Cl 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 •BuOCO •BuOCO
3 -
538 NHEt 2-C1 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
3
539 NMeEt 2-CI 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 •BuOCO "BuOCO
340 NMeEl 2-CI 4-H 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
542 NHEl 2-H 4-H 5-H 6-H t H H 0 ■BuOCO H
543 NHEt 2 H 4-H 5-H 6-H 1 H H 0 H H HCI
544 NMeEt 2-H 4-H 5-H 6-H 1 H H 0 "BuOCO H
545 NMeEl 2-H 4-H 5-H 6-H 1 H H 0 H H HCI
* ： 字はベンゼン IB上の S»位 Si:表す，
R2 尸
★ : Z=— (CH2); （ ( ^
ϋ
Figure imgf000084_0001
¾» 香号 R , γ，· Y，* V Y の位 s n m R <
549 SEi 2-H 4-pipelidino 5-H 6-H 0 w H 0 ΈυΟΟΟ OuOCO
3
550 SEt 2-H 4-pipclidino 5-H 6-H 0 H H 0 H H HC1
3
552 NHEt 2-H 4-ptpelidino 5-H 6-H 0 H H 0 ¾uOCO OuOCO
3
553 NHEt 2-H 4-pipelidino 5-H 6-H 0 H H 0 W H HCI
557 SEt 2-H 4-CI 5-H 6*H 0 H H 0 'BuOCO H
3
558 SEt 2-H 4-CI 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
3
560 NHEl 2-H 4-Cl 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
I 3
00 567 NH Oj 2-H 4-OBn 5-H 6-H 0 Me Mc 0 *BuOCO H
568 HNO, 2-H 4-OBn 5-H 6-H 0 Me Mc 0 H H
570 NHEt 2-H 4-OBn 5-H 6-H 0 Me Mc 0 H H
572 SEt 2-H 4-OBn 5-H 6 H 0 Me Mc 0 'BuCJCO H
573 SEi 2-H 4-OBn 5-H 6-H 0 Me Mc 0 \\ H
580 NHEt 2-OBn 4-H 5-H 6-H 0 Me Me 0 H H
582 SEt 2 0Bn 4-H 5-H 6-H 0 Mc Me 0 "BuOCO H
583 SE( 2-OBn 4-H 5-H 6-H 0 Me Mc 0 H H
* ： ft字はベンゼン a上の fi»位 St表す《
Figure imgf000084_0002
¾45 (CH2)m-N
R5
Figure imgf000085_0001
芙) 番号 R , Y,* Y,' Y ,* Y.* z*の位 a n , , m R , 5 (A
587 SEt 2-H yrrolidinyl 5-H 6-H 3 0 H fl 0 'BuOCO TJuOCO
588 SEt 2-H 4-pyrrolidinyl 5-H 6-H 3 0 H H 0 H H HCI
590 NHEt 2-H 4 -pyrrolidinyl 5-H 6-H 3 0 H H 0 H H 1に 1
592 NHEi 2-OMe 3-H 5-H 6-H 4 1 H H 0 H H HCI
594 NHEt 2-C1 3-H 5 H 6 H 4 \ M H 0 H K HCI
596 NHEt 2-F 3-H 5-H 6-H 4 1 H H 0 H H HCI
598 NHEt 2-H 4-H 5-H 6-H 0 Me H 0 H H HCI
600 NHEi 2-Me 3-H 5-H 6-H 4 I H H 0 H H HCI
607 SEi 2-H 3-Cl 5-H 6-H 4 I H H 0 "BuOCO H
608 SEt 2-H 3-CI 5-H 6-H t H H 0 H H HCI
610 NHEt 2-H 3 CI 5-H 6-H I H H 0 H H HCI
614 SEi 2-H 4-NMeBn 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
616 NHEt 2-H 4 NMeBn 5-H 6-H 0 H H 0 H H HCI
621 SEi 2-Me 4 H 5-H 6-H 0 Me H 0 •BuOCO H
622 SEI 2-Me 4-H 5-H 6-H 0 Me H 0 H H HCI
* ： &字はベンゼン頃上の S»位 Sir表す,
Figure imgf000085_0002
¾46
Figure imgf000086_0001
I
Figure imgf000086_0002
*： ft字はベンゼン ¾上の E85位 Str表す，
R2 □
Z=— (CH2)„ 6-(CH2)rtrl 4
Y2
ΝΗ ： NT j2 Π4
I ί - -(CH2)n-6-(CH2)m-N.
R,ス R3 te R5
HY4 2 Y3
芙 tS!H香号 R , γ,* Z*の位 ® n R2 m R , R,
659 SEi 2-H 4-NHB7. 5-H 6-H 3 0 H H 0 H H
660 NHEi 2-H 4-ΝΗΒι 5-H 6-H 3 0 H H 0 H H
661 SEi 3-H 4-NMcBz 5-H 6 H 3 0 H H 0 H H
1 662 NHEi 3 H 4-NMcBi 5-H 6-H 3 0 H H 0 H H
663 SEi 2-F 4-H 5-H 6-H 3 0 H H 0 M H
664 NHEi 2-F 4-H 5-H 6-H 3 0 H H 0 H H
*： ft字はベンゼン ¾上の Eft位 S ¾す，
★ (。Η2);τΦ·陶
R3
¾48 【実施例 1】
N- (1—メチル一 1— (3—二トロフヱニル) ェチル） 力ルバミ ン酸 tーブ チルの合成
実施例 1 a
水素化ナトリゥム （含量 60%、 63 lmg) およびジメチルホルムァミ ド (45m l ) の混合物に、 0°Cにて、 3—二トロフヱニル酢酸 t—ブチル （1. 56 g) のジメチルホルムァミ ド （30m l ) 溶液を滴下した。 反応液を 10分 間撹拌した後、 0°Cにて、 ヨウ化メチル （2当量、 0. 9m l ) を滴下し、 30 分間撹拌後、 室温にて 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ卜リウム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル =97 : 3) に付して精製し、 2—メチルー 2— （3—二トロフヱニル） プロピオン酸 t—ブ チル 367mgを得た （収率 28%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 39 (9 H, s) ， 1. 59 (6H, s) , 7. 46- 7. 69 (2 H, m) , 8. 08-8. 25 (2H, m)
実施例 1 b
上記反応にて得られたジメチル体 （1. 1 g) とトリフルォロ酢酸 （25m l ) の混合物を、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液： n—へキサン：酢酸ェチル- 4 ： 6) に付して精製し、 2—メチルー 2— （3—二トロフヱニル） プロピオン 酸 0. 87 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 67 (6Η, s) , 7 52- 7. 76 (2H, m) . 8. 12-8 29 (2Η, m)
実施例 1 c
実施例 1 bで得た 2—メチルー 2— （3—二トロフヱニル） プロピオン酸 （8 66 m g) , ジフエ二ルホスホリルアジ ド （0. 89m l ) , ト リェチルァミ ン (0. 5 8m 1 ) および tーブタノール （ 1 5m 1 ) の混合物を 1 6時間加熱還 流した後、 減圧下濃縮した。 残留物をベンゼンに溶解した後、 5%クェン酸水溶 液、 水、 飽和塩化ナ卜リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル = 8 5 ： 1 5) に付して精製し、 標記化合物 64 9mgを得た （収率 56%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 38 (9 Η, s) ， 1. 65 (6 Η, s) , 5. 08 ( 1 H, b r s) , 7. 46 - 7. 75 (2 H, m) , 8. 0 7-8. 28 (2 Η, m)
MS (m/z) 280 (M+)
【実施例 2】
N- ( 1ーメチル一 1ー （3—ァミノフエニル) ェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブ チルの合成
実施例 1で得られた化合物 （649mg) 、 1 0%パラジウム一炭素 （300 mg) およびエタノール （1 00m 1 ) の混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応液を澳過後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) に付して精製し、 標記化合物 439m gを得た （収率 76%) 。
'H-NMR (C D C 1 3)
(5 : 1. 3 7 (9 H, s ) , 1. 60 (6 H， s ) , 3. 6 2 (2 H, b r s) , 4. 8 7 (1 H, b r s) , 6. 53- 6. 81 (3 H, m) , 7. 07 - 7. 1 3 ( 1 H, m)
MS (m/z) 250 ( +)
【実施例 3】
N- ( 1ーメチルー 1一 (3—チォウレイ ドフエニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 _t一ブチルの合成
炭酸カルシウム （3 1 9mg) および水 （5m l ) の懸濁液に、 室温にてチォ ホスゲン （0. 12m l ) および実施例 2で得られた化合物 （284mg) の塩 化メチレン （10m l ) 溶液を滴下し、 室温下、 5時間撹拌した後、 反応液に 2 8%アンモニア水溶液 （5m l ) を加え、 室温下、 16時間撹拌した。 反応液を 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル = 6 ： 4) に付して精製し、 標記化合物 35 lmgを得た （収率 89%) 。
Figure imgf000090_0001
δ ： 1. 36 (9Η, s) ， 1. 60 (6 Η, s) , 5. 04 (1 H, b r s) ， 6. 21 (2H, b r s) , 7. 05— 7. 42 (4H， m) , 8. 07 (1 H, b r s )
MS (m/z) 309 (M + )
【実施例 4】
N- (1ーメチルー 1一 （3— (S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェ チル） カルバミン酸 t—プチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 3で得られた化合物 （ 164mg) およびァセトニ卜リル （15m l ) の混合物にヨウ化メチル （0. 1m l ) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開液； クロ口ホルム： メタノール =95 ： 5) に付して精製し、 標記化合物 13 Omgを得た （収率 54%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 37 (9 H, s) , 1. 60 (6 H. s) . 2. 47 (3 H, s) , 4. 93 (1H， b r s) , 6. 77- 7. 29 (4H, m)
【実施例 5】
N- (1—メチルー 1一 （3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェ チル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 4で'得られた化合物 （13 Omg) およびトリフルォロ酢酸 （15m l ) の混合物を室温下 2時間!！拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をエタノール （5 m 1 ) に溶解後、 塩化水素の 1， 4一ジォキサン溶液 （4規定、 0. 29m l ) を室温下加え、 反応液を減圧下濃縮した。 残留物を水に溶解し、 酢酸ェチルで洗 净後、 凍結乾燥して、 標記化合物 1 00 m gを得た （収率 84%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 77 (6 Η, s) ， 2. 70 (3 H, s) , 7. 40- 7. 68 (4 H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
【実施例 6】
N— ( 1ーメチルー 1一 (3— （Ν' —ニトログァニジノ） フヱニル） ェチル） カルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 2で得られた化合物 （145mg) 、 ァセトニトリル （10m l ) 、 —メチルー NT —二トロ一 N—ニトロソグァ二ジン （85mg：) 、 卜 リエチルァ ミン （0. 08m 1 ) および酢酸 （0. 03m 1 ) の混合物を室温下、 16時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付して精製し、 標記化合物 106 m gを得た （収率 54%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 36 (9Η, s) , 1. 62 (6Η, s) , 5. 06 ( 1 H, b r s) , 7. 16-7. 47 (4H, m) , 9. 73 (1 Η, b r s)
FAB-MS (m/z) 338 (M + + 1)
【実施例 Ί】
N- (1ーメチルー 1一 （3— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） ェチル） ァミン ·塩酸塩の合成
実施例 6で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合物 66mgを得た （収率 77%) 。
'H-NMR (D20)
δ ： 1. 76 (6Η, s) , 7. 37- 7. 62 (4 H, m)
FAB-MS (m/z ) 238 (M + +1) 【実施例 8】
N— ( 1— （3—二トロフエニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの^ 実施例 8 a
3—二卜口フエニル酢酸 t一ブチルを出発原料とし、 反応剤としてヨウ化メチ ノレ （ 1当量） を用いて、 実施例 1 a、 1 bと同様にして 2— （3—二トロフエ二 ル） プロピオン酸を得た。
Ή-NMR (C D C 13)
<5 : 1. 59 (3 H, d, J = 7. 3Hz) , 3. 88 (1 H, q, J = 7. 3 Hz) , 7. 49 - 7. 68 (2H, m) , 8. 13-8. 21 (2H, m) 実施例 8 b
2— （3—ニトロフ ニル） プロピオン酸を出発原料とし， 実施例 1 cと同様 にして標記化合物 183mgを得た （収率 67%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 41 (9H, s) , 1. 48 (3 H, d, J =6. 6Hz) , 4. 68 -5. 06 (2H, m) , 7. 47 - 7. 66 (2 H， m) . 8. 10— 8. 1 7 (2H， m)
MS (mZz) 266 (M+)
【実施例 9】
- ( 1 - (3—ァミノフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 8で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合物 496mgを得た （収率 78%) 。
Figure imgf000092_0001
δ ： 1. 40- 1. 42 (12Η, m) ， 3. 66 (2 H, b r s) , 4. 58 一 4. 86 (2H, m) , 6. 55-6. 70 (3 H, m) , 7. 08-7. 1 4 ( 1 H, m)
【実施例 10】
N- ( J - (3—チォゥレイ ドフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの 合成 実施例 9で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化合物 246mgを得た （収率 89%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 41 (9 H， s ) . 1. 43 (3 Η, d, J =6. 9H z) , 4. 67 - 4. 79 (1Η, m) , 4. 80— 4. 98 ( 1 H, m) , 6. 14 (2H, b r s) , 7. 09 - 7. 43 (4 H, m) . 7. 97 ( 1 H, b r s) 【実施例 11】
N- (1 - (3- (S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチル） 力ルバ ミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 10で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物 318mgを得た （収率 81%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ 1. 42- 1. 45 (12Η. m) , 2. 60 (3H, s) . 4. 68-4. 91 (2H. m) , 7. 03- 7. 37 (4 H, m)
【実施例 12】
N- (1一 (3- (S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル)—ェチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 11で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 192m gを定量的に得た。
'H-NMR (D20)
(5 : 1. 67 (3 H, d, J =6. 9H z) , 2. 70 (3 H, s) , 4. 61 (1 H, q. J = 6. 9H z) . 7. 42- 7. 67 (4 H, m)
MS (m/z) 209 (M+)
【実施例 13】
N- ( 1 - (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） ェチル） カルバミ ン 酸 t一ブチルの合成
実施例 9で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合物 123mgを得た （収率 40%) 。
Figure imgf000094_0001
5 : 1. 41 (9H, s) , 1. 46 (3H， d， J =6. 9H z) , 4. 72 一 4. 80 (1 H, m) , 4. 89 ( 1 H, d. J =6. 3 H z ) . 7. 17— 7. 49 (4H, m) , 9. 25 ( 1 H, b r s)
FAB-MS (m/z) 324 (M + + 1)
【実施例 14】
N- ( 1 - (3- (Ν' 一二卜ログァニジノ） フエニル） ェチル） ァミ ン '塩 酸塩の合成
実施例 13で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 7と同様にして標記化合 物 92mgを得た （収率 84%) 。
Figure imgf000094_0002
(5 : 1. 66 (3 H, d, J = 6. 9 H z ) , 4. 58 (1 H, q, J =6. 9 H z) , 7. 38-7. 61 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 224 (M++ 1)
【実施例 15】
N— ( 1一 （3—二トロフエ二ル)—プロ ル) _力ルバミ_ン酸 t—ブチルの合成 実施例 15 a
3—二トロフェニル酢酸 t—ブチルを出発原料とし、 反応剤としてヨウ化工チ ル （1当量） を用いて実施例 1 a bと同様にして 2— (3—二トロフヱニル） 酪酸を得た。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 0. 94 (3Η, t, J = 7 3H z) ， 1. 79- 1. 95 (1 H, m) ， 2. 10-2. 26 (1 H. m) 3. 60 (1 H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 49- 7. 78 (2H. m) . 8 13-8. 28 (2Η. m)
実施例 15 b
2— （3—ニトロフエニル） 酪酸を出発原料とし. 実施例 1 cと同様にして標 記化合物 1. 0 gを得た （収率 96%) 。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 93 (3H, t, J =7. 3H z) , 1. 42 (9 H, s ) . 1. 73 — 1. 84 (2H， m) , 4. 51 -4. 71 ( 1 H, m) , 4. 78-4. 9 8 (1 H. m) , 7. 47 - 7. 67 (2H, m) , 8. 10-8. 13 (2 H, m)
【実施例 16】
N- ( 1 - (3—アミ ノフェニル) プロピル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成 実施例 15で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物 701 m gを得た （収率 79%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 0. 87 (3 Η, t , J = 7. 3Hz) , 1. 41 (9 Η, s) , 1. 68 —1. 85 (2Η, m) , 3. 64 (2Η， b r s) , 4. 30 - 4. 50 (1 Η, m) ， 4. 62-4. 86 (1 Η, m) ， 6. 55— 6. 66 (3Η， m) , 7. 07-7. 13 (1 Η, m)
【実施例 11】
Ν- ( 1 - (3—チォゥレイ ドフヱニル） プロピル） カルバミ ン酸 t一ブチル の合成
実施例 16で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化合 物 371 m gを得た （収率 97%) 。
Ή-NMR (CD C 13)
δ ： 0. 92 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 40 (9 H, s ) , 1. 69 - 1. 80 (2 H, m) , 4. 40- 4. 60 (1 H, m) ， 4. 80— 5. 0 0 (1H, m) , 6. 15 (2 H, b r s) , 7. 09- 7. 42 (4H, m) , 7. 97 (1 H, b r s)
【実施例 18】
N- (1— (3— （S -メチルイソチォウレイ ド) フエニル） プロピル） カル バミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 17で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物 443m gを得た （収率 82%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ 0. 90 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 41 (9 H, s) , 1. 70 - 1. 80 (2H, m) , 2. 59 (3 H, s) , 4. 39-4. 61 ( 1 H, m) ， 4. 85 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 01 -7. 36 (4 H, m) 【実施例 19】
N - （ 1一 (3 - (S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） プロピル） ァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 18で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 267 m gを得た （収率 93%) 。
Ή-NMR (D20)
(5 : 0. 89 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 91-2. 16 (2H. m) , 2. 70 (3H, s) . 4. 30-4. 36 (1 H, m) , 7. 43-7. 70 (4H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
【実施例 20】
N- ( 1 - (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） プロピル） カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 16で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合 物 406mgを得た （収率 87%) 。
Figure imgf000096_0001
δ ： 0. 94 (3Η, t， J = 7. 3H z) , 1. 40 (9H, s) , 1. 72 - 1. 83 (2H, m) , 4. 43-4. 58 (1 H, m) ， 4. 84-5. 0 1 (1 H， m) , 7. 19— 7. 48 (4H. m) , 9. 56 (1 H, b r s) FAB-MS (m/z) 338 (M++ 1)
【実施例 21】
N_- ( 1 - (3 - (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） プロピル） ァミ ン ' 塩酸塩の合成
実施例 20で得られた化台物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 27 Omgを得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (D20)
5 ·· 0. 89 (3Η, t. J = 7. 3H z) , 1. 93-2. 12 (2 H, m) 4. 30 (1 H, t, J = 8. 6H z) , 7. 39-7. 61 (4H, m) FAB-MS (m/z) 238 (M++ 1)
【実施例 22】
N- (3—二トロフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
3—二トロベンジルァミ ン .塩酸塩 （ 1. 5 g) のジメチルホルムァミ ド （3 Om l ) 溶液に、 トリェチルァミ ン （2. 8m 1 ) および二炭酸ジ— t—ブチル (2. 3 g) を加え、 室温下 16時間撹拌した。 反応液に水および 2規定塩酸を 加え p H 3とし、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を、 飽和塩化ナ卜リゥム水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下澳縮した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開液 ； n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 4) に 付して精製し、 標記化合物 1. 9 gを得た （収率 94%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 47 (9H, s) . 4. 42 (2H. d, J = 6. 3H z) , 4. 92 一 5. 10 (1Η, m) , 7. 48 - 7. 65 (2H, m) ， 8. 11-8. 1
5 (2 H, m)
【実施例 23】
N- (3—ァミノフエニルメチル） カルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 22で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物 1. 1 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (9 Η. s) , 3. 66 (2 Η, b r s) , 4. 21 (2H, d,
J = 5. 9Hz) , 4. 73 -4. 87 ( 1 H, m) , 6. 56-6. 67 (3
H, m) . 7. 07-7. 13 ( 1 H, m)
【実施例 24】 N— （3—チォゥレイ ドフエ二 _ ^メチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 23で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化合 物 382mgを得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
«5 : 1. 45 (9 H, s) , 4. 32 (2H. d, J = 5. 9H z) , 4. 97 -5. 1 1 (1 H, m) , 6. 22 (2H, b r s) , 7. 12-7. 27 (3 H， m) ， 7. 36- 7. 42 (1 H. m) , 8. 19 (1 H, b r s)
FAB-MS (m/z) 282 (M + + 1)
【実施例 25】
N- (3— (S—メチルイソチォウレイ ド） フエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t 一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 24で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物 489mgを得た （収率 85%) 。
^-NMR (CDC I 3)
δ 1. 46 (9 H, s) , 2. 46 (3 H, s) , 4. 28 (2 H, d, J =
5. 6 H z) , 4. 75-4. 89 (1 H, m) , 6. 81— 6. 97 (3H, m) , 7. 24- 7. 29 (1 H， m)
FAB-MS (m/z) 296 (M + + 1)
【実施例 26】
( 3 - ( S—メ ルイ-ソチ^;ゥレ-ィ 卜' 1フヱ ルメ—チル_ァミ ン ·二塩酸 塩の合成
実施例 25で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 15 Omgを得た （収率 94%) 。
'H-NMR (D20)
δ ： 2. 70 (3Η, s) , 4. 25 (2Η, s) . 7. 31— 7. 66 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 196 (M + + 1 )
【実施例 27】 N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t 一ブチル ·ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 24で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化工チルを用 いて実施例 4と同様に反応を行い、 標記化合物 1 Ί 8mgを得た （収率 68%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 37 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 46 (9Η, s) , 3. 06 (2Η， q, J =7. 3Hz) , 4. 29 (2Η, d, J = δ. 9H z) , 4. 78 - 4. 92 (1 H, m) . 6. 87- 7. 31 (4H, m)
【実施例 28】
N- (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） ァミ ン .二塩酸 塩の合成
実施例 27で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 105 m gを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (D20)
(5 : 1. 43 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 25 (2 H, q, J = 7. 3 Hz) , 4. 25 (2 H, s) , 7. 43- 7. 66 (4 H, m)
MS (m/z) 209 (M+)
【実施例 29】
- (3 - (S— （2—フルォロェチル) イソチォゥレイ ド） フエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 24で得られた化合物 （50 Omg) 及びァセトニトリル （20m l ) の混合物に 1一プロモー 2—フルォロェタン （0. 26m l ) を加え、 2時間加 熱還流した。 反応液を減圧下留去した後、 得られた残留物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 飽和塩化ナ卜リウム水溶液で順次洗浄し、 有機 層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル =6 ： 4) に 付して精製し、 標記化合物 5 Omgを得た （収率 9%) 。
•H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9 H, s) , 3. 36 (2 H, d e s t o r t e d d t , J = 22. 1， 5. 9 H z) . 4. 27 (2 H, d， J = 5. 6H z) . 4. 66
(2 H, d e s t o r t e d d t, J = 47. 2, 5. 9H z) . 4. 80 - 4. 94 (1 H, m) . 6. 77- 6. 97 (3H, m) , 7. 24-7. 29 (1H. m)
【実施例 30】
N— （3— (S - (2—フルォロェチル） イソチォゥレイ ド） フエニルメチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 29で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 36 mgを得た （収率 79%) 。
•H-NMR (D20)
δ ： 3. 61 (2 H, d e s t o r t e d d t , J = 2 δ. 4, 5. 3 H z ) , 4. 24 (2 H. s) , 4. 82 (2H, d e s t o r t e d d t, J = 46. 5， 5. 3Hz) , 7. 41-7. 71 (4H, m)
【実施例 31】
N— （3— (S - (2—プロぺニル） イソチォゥレイ ド） フヱニル_メチル） 力 ルバミン酸 t一ブチル ·臭化水素酸塩の合成
実施例 24で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として臭化ァリルを用い て実施例 4と同様に反応を行い、 標記化合物 118mgを得た （収率 34%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
46 (9H, s) , 3 85 (2H. d, J = 6. 6H z) , 4. 30 (2 H. d, J =5. 9H z) 4 93- 5. 05 (1 H. m) , 5. 28 (1 H. d, J =9. 9 H z) 5 44 (1 H, d, J = 16. 8 H z) , 5 . 83-5. 98 (1 H， m) 7 03- 7. 36 (4H, m)
MS (m/z) 321 (M+)
【実施例 32】
N— （3— (S - (2—プロぺニル） J ノチォ： ^レイ ド） フエニルメチル） ァ ミン ·二塩酸塩の合成 実施例 31で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 73 mgを得た （収率 85%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 3. 91 (2H, d. J = 6. 6H z) , 4. 24 (2H, s) , 5. 36 (1H, d, J = 10. 2Hz) , 5. 44 (1 H. d. J = 16. 8Hz) , 5. 93- 6. 08 (1 H, m) , 7. 42 - 7. 66 (4 H, m)
MS (mZz ) 221 (M+)
【実施例 33】
N - （3 - (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 tーブ チルの合成
実施例 23で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合 物 201 mgを得た （収率 70%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 45 (9H, s) , 4. 33 (2H, d, J = 6. 3 H z ) , 4. 86 - 5. 00 (1 H, m) ， 6. 55 (1H, b r s) . 7. 17-7. 47 (4 H. m) , 9. 03 (1 H, b r s)
FAB-MS (m/z) 310 (M + + 1)
【実施例 34】
N- (3 - (Ν' 一二トログァニジノ） フエニルメチル） ァミ ンの合成 実施例 33で得られた化合物 （23 Omg) 、 塩化メチレン （3m l ) 及びト リフルォロ酢酸 （1. 15m l ) の混合物を室温下、 3時間撹拌した。 反応液を 減圧下澳縮し、 得られた残留物に 25%アンモニア水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開液： メタノール） で精製し、 標記化合物 117mgを得た （収率 7 5%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 4. 14 (2Η, s) , 7. 30— 7. 34 (2Η. m) . 7. 45 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 56 (1 H. s )
【実施例 35】
N- (3—グァニジノフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチル ·蟻酸塩の合 パラジウム一黒 （20 Omg) の 4. 4%蟻酸一メタノール （1 Om 1 ) 懸濁 液に室温下、 実施例 33で得られた化合物 （ 19 Omg) の 4. 4%蟻酸一メタ ノール （10m l ) 溶液を滴下し、 室温下、 16時間撹拌した。 反応液を澳過後、 濾液を減圧下で濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液： クロ口ホルム ：メタノール- 8 ： 2) に付して精製し、 標記化合物 7 1 mgを得た （収率 37%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 39 (9 H, s) , 4. 22 (2 H, d. J =5. 9Hz) , 5. 59 一 5. 76 (1Η, m) , 7. 05 - 7. 36 (4H， m) , 9. 72 (1 H, b r s )
FAB-MS (m/z ) 265 (M + + 1 )
【実施例 36】
N— (3—グァニジノフヱニルメチル） アミン '二塩酸塩の合成
実施例 35で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 57 mgを定量的に得た。
!H-NMR (D20)
δ ： 4. 22 (2 H, s) ， 7. 35- 7. 60 (4 H, m)
FAB-MS (m/z) 165 (M + + 1)
【実施例 37】
N— （3—二トロフヱニルメチル） ジメチルァミンの合成
m—二トロー α—ブロモトルエン （3. 2 g) のジメチルホルムアミ ド溶液
(50m l ) をジメチルァミ ン ·塩酸塩 （1. 45 g) と トリェチルァミ ン （4. 36m l ) のジメチルホルムァミ ド溶液 （50m l ) に滴下した。 反応液を、 室 温下、 1時間携拌後、 50°Cまで温度を上げて 3時間撹拌した。 反応液を減圧下 留去した後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を'减圧下留去 した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開液： n—へ キサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 標記化合物を 2. 56 g得た （収率 9 6%) 。
:H-NMR (CDC 13)
δ： 2. 26 (6Η. s) , 3. 15 (2H, s) ， 7. 49 (1 H, d d, J
=7. 9, 7. 6 H 2) , 7. 67 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 12 (1 H. d, J = 7. 9Hz) , 8. 19 ( 1 H, s)
【実施例 38】
N- (3—アミノフヱニルメチル) ジメチルァミ ンの合成
実施例 37で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物 1. 6 gを得た （収率 99%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 2. 24 (6Η, s) , 3. 37 (2H， s) , 3. 45 (2H, b r s) ,
6. 58 (1H. d, J = 6. 6Hz) , 6. 66-6. 69 (2H， m) , 7.
10 (1 H. d d. J = 7. 6, 6. 6H z)
【実施例 39】
N— （3— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニルメチル) ジメチルァミ ン .詐酸 塩の合成
実施例 38で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合 物 0. 11 gを得た （収率 42%) 。
'H-NMR (DMSO - d6)
δ 2. 13 (3 Η, s) , 2. 16 (6Η. s) . 3. 37 (2 H, s) , 7. 08 (1 H. d. J = 7. 3Hz) ， 7. 22- 7. 30 (3H, m) , 8. 2 6-8. 80 (1 H, m)
MS (m/z) 191 (M+ —46)
【実施例 40】 N- (3— ォゥレイ ] ェニルメチル） ジメチルァミ ンの合成
チォシアン酸アンモニゥム （0. 12 g) のアセトン溶液 （7m l ) に塩化べ ンゾィル （0. 18m l ) を加え、 5分間加熱還流した。 ついで、 実施例 38で 得られた化合物 （0. 21 g) のァセトン溶液 （6m l ) を加えた。 反応液を室 温下、 20分撹拌した後、 水を加え、 生成した黄色沈澱物を濾別した。 得られた 濂取物に 10%水酸化ナトリウム水溶液 （20m l ) を加え、 5分間加熱還流し た。 反応液を 35%塩酸で酸性にした後、 28%アンモニア水溶液で弱アルカリ 性とし、 20m 1まで減圧下濃縮した。 生成した沈澱物を濾別し、 濾液をクロ口 ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液； クロ口ホルム： メタノール =5 ： 1) で精製し、 標記化合物 0. 1 gを得た （収率 35%) 。 lH-NMR (DMS 0-d6)
δ： 2. 22 (6H， s) , 3. 49 (2 H, s) . 6. 72 (2H, b r s) ， 7. 15-7. 36 (4H， m) , 9. 12 (1H， b r s)
MS (m/z) 209 (M+ )
【実施例 41】
N— （3— （S—メチルイソチォゥレイ ド) フエニルメチル） ジメチルァミ ン · 一硝酸塩 ·一塩酸塩の合成
実施例 40で得られた化合物 （42. 7mg) とテ卜ラヒ ドロフラン （2m l ) の混合物に 60%硝酸 （0. lm 1 ) を加え、 減圧下濃縮して硝酸塩とした後、 実施例 4と同様にして反応を行い、 残留物をエタノール （1m l ) に溶解後、 塩 化水素の 1, 4—ジォキサン溶液 （4規定、 1m l ) を室温下加え、 反応液を減 圧下濃縮した。 残留物を水に溶解し、 酢酸ェチルで洗浄後、 凍結乾燥して標記化 合物 46. 9018を得た （収率71%) 。
W -匪 R (DMSO - d6)
δ ： 2. 34 (6 H. s) , 2. 42 (3 H. s) , 3. 54 (2Η, s) , 4. 45 (3 H. b r ) , 6. 86 ( 1 H, d, J =7. 9Hz) , 6. 92 ( 1 H, s) , 6. 99 ( 1 H. d, J = 7. 6 H z) , 7. 25 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 7. 6 H z) , 7. 69 ( 1 H, s )
MS (m/z ) 223 (M+)
【実施例 42】
N— （3—二卜ロフヱニルメチル) メチルァミ ンの合成
シァノ水素化ほう素ナトリウム （2. 52 g) 、 トリェチルァミ ン （18. 7 m l ) , メチルァミン .塩酸塩 （5. 42 g) およびメタノール （660m 1 ) の混合物に室温下、 m—二トロべンズアルデヒ ド （10. 10 g) を 20分かけ て滴下した後、 室温下、 20時間撹拌した。 反応液に 10%塩酸を加え、 pH2 とし、 メタノールを減圧下留去した。 残留物をクロ口ホルムで洗浄し、 水層に 1 0%水酸化カリウム水溶液を加え、 pH12とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液； クロ口ホルム：メタノール =95 : 5) で精製し、 標記化合物 3. 0 gを得た （収率 27%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 52 (1H, b r s) , 2. 47 (3H, s) , 3. 87 (2H, s) , 7. 50 (1Η, d d, J = 7. 8, 7. 8Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 20 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 44 (1 H, s) 【実施例 43】
N- (3—ニトロフヱニルメチル) メチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 42で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 22と同様にして標記化 合物 4. 1 gを得た （収率 85%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 49 (9Η. s) ， 2. 87 (3 Η, s) ， 4. 51 (2H, s) . 7. 49- 7. 56 (2H, m) , 8. 11 -8. 15 (2Η. m)
【実施例 44】
N- (3—アミ ノフヱニルメチル) メチ 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 43で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物 2. 96 gを得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 48 (9H, s) , 2. 80 (3 H, s) . 3. 40 (2H, b r) , 4. 33 (2 H. s) , 6. 44 - 6. 64 (3H. m) , 7. 10 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 7. 8H z)
FAB-MS (mZz) 236 (M+)
【実施例 45】
N— （3—チォウレイ ドフヱ二ルメチル_) メチル^ _ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 44で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化合 物 2. 21 gを得た （収率 86%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 47 (9Η, s) , 2. 84 (3H, s) , 4. 42 (2H, s) , 6. 36 (2H, b r s) , 7. 10-7. 18 (3H, m) , 7. 39 ( 1 H. d d， J =7. 8. 7. 8Hz) , 8. 56 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/z) 296 (M++1)
【実施例 46】
N - 3 - (S =ェチルイソチォウレイ ド） フヱニルメチル） メチルカルバミ ン 酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 45で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記化 合物 0. 27 gを得た （収率 69%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 35 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 48 (9Η, s) . 2. 81 (3Η. s) , 3. 01 (2H, q. J = 7. 3H z) , 4. 38 (2H， s) ,
4. 55 (1 H, b r s) , 6. 78 - 6. 82 (2 H, m) , 6. 89 (1 H, d, J =7. 6Hz) ， 7. 25 ( 1 H, dd, J = 7. 6, 7. 6Hz)
FAB-MS (m/z ) 324 (M + + 1)
【実施例 47】
N- (3- (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） メチルァミ ン '二 塩酸塩の合成
実施例 46で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物を 85. 5mg得た （収率 87%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 43 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 78 (3 H. s) , 3. 27 (2H. q, J = 7. 3Hz) , 4. 37 (2H. s) , 7. 47-7. 51 (2H, m) , 7. 56 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 66 (1 H. d d. J = 7. 6, 7. 3 H z)
【実施例 48】
N— （4一二トロフヱニルェチル) 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
N— （4—ニトロフヱニルェチル） ァミ ン '塩酸塩を出発原料とし、 実施例 2 2と同様にして、 定量的に標記化合物を得た。
^-NMR (CDC 13)
δ 1. 41 (9Η, s) ， 2. 72- 3. 02 (2H, m) , 3. 19-3. 50 (2Η, m) , 7. 23 (2Η, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 05 (2 H, d, J = 9. OH z)
FAB-MS (m/z) 267 (M++ 1)
【実施例 49】
N- (4 _アミノフヱニルェチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 48で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合物 を得た （収率 78%) 。
'H-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 43 (9 H, s) , 2. 62- 2. 69 (2 H, m) . 3. 22— 3. 36 (2H, m) . 3. 57 (2H, b r s) , 4. 56-4. 72 (1 H. m) . 6. 61 (2H, d, J =8. 3Hz) . 6. 95 (2H, d, J = 8. 3H z)
MS (m/z) 236 (M + )
【実施例 50】 N- ( 4—チォウレイ ドフ ニルェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成 実施例 49で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化台 物を得た （収率 71%) 。
Ή-NMR (DMSO— d6)
δ 1. 39 (9Η, s) , 2. 57-2. 71 (2Η, m) , 3. 10-3.
21 (2H. m) , 6. 70-6. 84 (1 H, m) , 7. 13 (2H, d， J
=8. 3 H z) , 7. 30 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 59 (1 H, s)
MS (m/z) 295 (M+)
【実施例 51】
N— (4— (S—メチルイソチォウレイ ド) フヱニルェチル） 力ルバミ ン酸 t_ 一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 50で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物を、 定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 42 (9Η, s) , 2. 71 (3 Η, s) ， 2. 99 (2H. t, J =
6. 9Hz) , 3. 26— 3. 38 (2H, m) , 4. 80— 4. 92 (1 H, m) , 6. 75- 7. 08 (2H, m) , 7. 18— 7. 27 (4H, m)
MS (m/z) 309 (NT)
【実施例 52】
N- (4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニルェチル） ァミ ン '二塩酸 塩の合成
実施例 51で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物を、 定量的に得た。
»H-NMR (D20)
δ ： 2. 71 (3Η, s) , 3. 08 (2Η, t, J = 7. 3H z) , 3. 30 一 3. 36 (2H. m) . 7. 35 - 7. 52 (4 H. m)
FAB-MS (m/z) 210 (M + + 1)
【実施例 53】 N- (4— (Ν' —二卜ログァニジノ） フエニル ル） 力ルバミ ン酸 t -ブ チルの合成
実施例 49で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合物 を得た （収率 35%) 。
!H- MR (DMSO- d6)
δ ： 1. 38 (9Η, s) , 2. 66-2. 72 (2 H, m) , 3. 10-3. 18 (2H, m) , 6. 82 CI H, b r s ) , 7. 20 (4H, s ) , 8. 1 3 (1H, b r s) , 9. 52 (1 H, s)
FAB-MS (m/z) 324 (M + + 1)
【実施例 54】
N- (4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フエニルェチル） ァミ ンの合成 実施例 53で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様に反応した後、 塩基性シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （展開液：塩化メチレン ： メタノー ル =95 ： 5) で精製し、 エタノール及びジェチルエーテルの混合液から再結晶 して、 標記化合物を得た （収率 57%) 。
Ή-NMR (DMS 0- d6)
δ ： 2. 60-2. 65 (2H, m) ， 2. 77 (2H, t, J =6. 9Hz) , 5. 75 (2H, b r) , 7. 20 (4H， s) , 8. 27-8. 30 (2H , m)
FAB-MS (m/z ) 224 (M++ 1 )
【実施例 55】
3— （2—プロモェチル） ニトロベンゼンの合成
3—二トロフヱネチルアルコール （1. 0 g) と塩化メチレン （20m l ) の 混合物に、 氷冷下、 四臭化炭素 （2. 48 g) と 卜リフヱニルホスフィ ン （2. 35 g) を加え、 氷冷下、 30分撹拌した。 反応液を減圧下留去し、 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開液： n—へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1) で精製して、 標記化合物 1. 58 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 3. 29 (2 H, t, J =6. 9H z) ， 3. 65 (2 H, t, J =6. 9 Hz) , 7. 48-7. 61 (2 H, m) ， 8. 08-8. 10 (2 H, m) MS (m/z) 230 (M+)
【実施例 56】
一丄 一二卜ロフヱニルェチル） カルバミ 酸 t二 チルの合成
実施例 55で得られた化合物 （ 1. 58 g) とジメチルスルホキシド （30 m
1 ) の混合物に 28%アンモニア水溶液 （15m l ) を加え、 室温下、 2. 5時 間撹拌した。 未反応の 28%アンモニア水溶液を減圧下留去し、 得られた残留物 に、 二炭酸ジ一 t一ブチル （6. 5 g) 及びトリェチルァミン （1. 3ml ) を 加え、 室温下、 18時間反応した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 2規定塩酸、 水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後， 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標記化合物 1. 22 gを得た （収率
77%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ 1. 42 (9Η, s) , 2. 91— 2. 97 (2H. m) , 3. 41— 3.
46 (2H, m) , 4. 98 - 5. 13 (1Η, m) ， 7. 45 - 7. 58 (2
H. m) . 8. 05— 8. 08 (2H, m)
MS (m/z) 266 (M+)
【実施例 57】
N- (3—アミ _ノフ ニルェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 56で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物を得た （収率 69%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 : 1. 44 (9 H. s) , 2. 70 (2 H, t , J = 6. 9Hz) , 3. 34
-3. 48 (2H, m) . 4. 48 -4. 60 (1 H, m) . 6. 53— 6. 6
0 (3H, m) , 7. 80 (1 H. t. J =7. 6Hz)
MS (m/z) 236 (M+) 【実施例 58】
N- (3—チォウレイ ドフヱニルェチル) 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成 実施例 57で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化台 物を得た （収率 82%) 。
lH-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 29 (9 H, s) , 2. 76 - 2. 8 1 (2 H. m) ， 3. 35 - 3. 49 (2H, m) , 4. 53 -4. 68 ( 1 H, m) , 6. 46 (2 H， b r s ) . 7. 02- 7. 35 (4 H, m) , 8. 09 (1 H, b r s)
MS (m/z) 295 (M+)
【実施例 59】
N- (3 - (S—メチルイソチォウレイ ド） フエニルェチル) カルバミ ン酸 t 一プチル ' ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 58で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物を得た （収率 94%) 。
•H-NMR (CDC 13)
6 : 1. 39 (9 H, s ) , 2. 76 (3 H, s) , 2. 8 1 (2 H. t , J = 6. 9 H z) , 3. 35 - 3. 38 (2H, m) , 4. 75 -4. 8 7 (1 H, m) , 7. 1 5 - 7. 19 (3 H, m) , 7. 30- 7. 38 (1 H, m) , 7. 72 (2H, b r)
MS (m/z) 309 (M+)
【実施例 60】
N— (3— （S—メチルイソチォウレイ ド） フヱニルェチル) ァミ ン .二塩酸 塩の合成
実施例 59で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物を、 定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
δ 2. 72 (3Η, s) , 3. 05- 3. 1 1 (2Η, m) , 3. 34 (2H, t , J = 7. 3H z) , 7. 3 1 - 7. 59 (4 H， m) MS (m/z) 209 (M + )
【実施例 61】
N— （3— (Ν' —二トログァニジノ） フエニルェチル） 力ルバミ ン酸 tーブ チルの合—成
実施例 57で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合 物を得た （収率 59%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 29 (9H, s) , 2. 79 (2 H, t, J =6. 3Hz) ， 3. 38 —3. 43 (2H, m) , 4. 91— 5. 03 (1 H, m) ， 7. 11— 7. 3 6 (4H. m) , 9. 76 ( 1 H. b r s)
FAB-MS (mXz) 324 (M++1)
【実施例 62】
N- (3— (Ν' —ニトログァニジノ） フエニルェチル） ァミ ン '塩酸塩の合 座
実施例 61で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物を得た （収率 44%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 3. 04 (2H, t , J = 7. 3Hz) , 3. 31 (2 H, t, J =7. 3 Hz) , 7. 26- 7. 55 (4H, m) ,
【実施例 63】
2— t一ブトキシカル ニルァ ノー 3-— (4—二トロフヱニル） プロピオン 酸の合成
4—ニトロフヱ二ルァラニン （5. 35 g) . 1, 4—ジォキサン （80m 1 ) 及び水 （40m l ) の混合物に、 氷冷下、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （12. 3 m 1 ) と二炭酸ジー t一ブチル （6. 36 g) を加え、 室温下、 1時間掼拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留物を酢酸ェチルで希釈し、 2規定塩酸、 水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル及び n_へキサンの混台液から再結晶して、 標記化合 物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 36 (9H, s) , 3. 06 -3. 25 (2 H, m) ， 4. 01— 4. 78 ( 1 H, m) . 7. 45 (2 H, d, J =9. OH z) , 8. 08 (2 H, d, J = 9. OH z)
MS (m/z) 310 (M + )
【実施例 64】
2一 t—ブトキシカルボニルァミ ノー 3— (4—ニトロフエニル） プロピオン 酸メチルの合成
実施例 63で得られた化合物 （1. 15 g) 、 ジェチルエーテル （6m 1 ) 及 びメ夕ノール （14m l ) の混合物に、 トリメチルシリルジァゾメタンの n—へ キサン溶液 （2. 0M, 7. 4m l ) を加え、 室温下、 16時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 標記化合物を定量的に得た。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 45 (9Η, s) , 3. 08-3. 31 (2Η, m) , 3. 75 (3H, s) , 4. 38-4. 78 (1 H, m) , 4. 95— 5. 42 (1 H, m) , 7.
28 (2Η, d, J = 9. 0Hz) , 8. 09 (2H， d, J = 9. 0Hz)
MS (m/z) 324 (M+)
【実施例 65】
2— t一ブトキンカルボニルァミノ一 3— (4—ァミノフエニル） プロピオン 酸メチルの合成
実施例 64で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物を得た （収率 87%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 41 (9Η, s) , 2. 95 (2H， d. J = δ. 8Hz) , 3. 61 (2H， b r s ) . 3. 68 (3 H. s) , 4. 40— 4. 58 (1 H, m) , 5. 04-5. 08 (1 H, m) , 6. 58 (2H. d, J =8. 3 H z ) , 6. 88 (2H, d, J = 8. 3 H z) MS (m/z ) 294 (M + )
【実施例 66】
2一 t一ブトキシカルボニルァミノ一 3— (4ーチォウレイ ドフヱニル） プロ ピオ—ン メ _チノ—レの—合
実施例 65で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化合 物を得た （収率 73%) 。
- NMR (CDC 13)
δ ： 1. 41 (9Η. s) , 2. 97-3. 19 (2Η, m) , 3. 74 (3H, s) , 4. 56 -4. 60 (1 H, m) , 5. 11 (1H, d, J = 7. 9 H z) , 6. 28 (2H, b r s) , 7. 18 (2H, d, J = 5. 9 H z ) , 7 . 21 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 8. 36 (1 H, s)
FAB-MS (mZz) 354 (M++1)
【実施例 67】
2— t一ブトキシカルボニルァミノー 3— (4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） プロピオン酸メチル . ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 66で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合物 を得た （収率 80%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 42 (9H, s) , 2. 64 (3 H, s) , 2. 99-3. 17 (2 H, m) , 3. 72 (3H, s) , 4. 48— 4. 53 (1 H, m) . 5. 04 (1 H. d. J = 7. 9Hz) , 6. 25-6. 53 (2H, m) , 7. 13 (2 H, d, J =8. 6H z) ， 7. 17 (2H, d. J = 8. 6H z)
FAB-MS (m/z) 368 (M + + 1)
【実施例 68】
2 -ァミ ノ- 3 - (4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） プロピオ ン酸メチル ·二塩酸塩の合成
実施例 67で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合物 を定量的に得た。 Ή-NMR (D20)
(5 : 2. 70 (3 H, s) , 3. 28- 3. 47 (2 H, m) . 3. 85 (3 H. s) , 4. 45-4. 52 (1 H. m) . 7. 39 (2H， d. J = 8. 6 H z) , 7. 45 (2H, d， J = 8. 6H z)
FAB-MS (m/z) 268 (M++ 1)
【実施例 69】
2— t一ブトキシカルボニルアミ ノー 3— (4- (Ν' 一二卜ログァニジノ） フエニル） プロピオン酸メチルの合成
実施例 65で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合物 を得た （収率 74%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 41 (9H, s) , 3. 00- 3. 20 (2 H, m) ， 3. 73 (3 H, s) . 4. 50-4. 36 (1H, m) ， 5. 20 (1 H, d, J = 7. 6H z) . 7. 20-7. 28 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 382 (M++ 1)
【実施例 70】
2—アミ ノー 3— （4一 (Ν' —ニトログァニジノ） フエニル） プロピオン酸 メチルの合成
実施例 69で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 54と同様にして標記化合 物を得た （収率 65%) 。
'H-NMR (CDC 13)
<5 ： 2. 80-2. 91 (1 H, m) , 3. 07-3 17 (1 H, m) ， 3. 74 (3H. s) , 3. 70-3. 82 (1H, m) 7. 24-7. 34 (4 H, m)
FAB-MS (m/z) 282 (M + + 1)
【実施例 71】
2— t一ブトキンカルボニルアミノー 3— （4一二トロフヱニル） プロピオン 酸 t一ブチルの合成 実施例 63で得られた化合物 （6. 9 g) 及び塩化メチレン （70m l ) の混 台物に tーブタノール （20m l ) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （2. 6 3 g) 及び 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ドの 塩酸塩 （4. 9 g) を加え， 室温下、 4日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 2規定塩酸、 飽和塩化ナ卜リウム水溶液で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開液： n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精 製して、 標記化合物 7. 64 gを得た （収率 97%) 。
lH-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 417 (9 H, s) , 1. 419 (9 H, s) , 3. 08— 3. 30 (2H, m) , 4. 45- 4. 53 (1 Η, m) , 5. 02— 5. 11 (1 H, m) , 7. 36 (2 H, d， J =8. 6H z) , 8. 16 (2H, d, J =8. 6 H z) FAB-MS (m/'z) 367 (M++ 1)
【実施例 72】
t—ブトキンカルボニルァミノ一 3 = (4—ァミノフエニル) プロピオン 酸 t一ブチルの合成
実施例 Ί 1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物を得た （収率 84%) 。
XH-NMR (DMSO-de)
δ ： 1. 36 (18 H, s) , 2. 51-2. 80 (2H， m) , 3. 88-3.
94 (1 H, m) ， 4. 58-4. 80 (2H， m) . 6. 48 (2H. d, J
=7. 9Hz) , 6. 86 (2H, d, J = 7. 9Hz)
FAB-MS (m/z) 337 (M++ l)
【実施例 73】
2— tーブトキシカルボニルァミノー 3— (4—チォゥレイ ドフヱニル） プロ ピオン酸 t一ブチルの合成
実施例 72で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして檁記化合 物を定量的に得た。 Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 41 (9 H, s) , 1. 42 (9 H. s) ， 2. 96-3. 14 (2 H, m) ， 4. 22- 4. 46 (1 H, m) , 5. 16 ( 1 H. d, J = 7. 3 H z) . 6. 40 (2H, b r s) , 7. 18 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 2 4 (2H, d, J =8. 3Hz) . 8. 70 (1H, b r s)
FAB-MS (m/z) 396 (M + + 1)
【実施例 74】
2一 t一ブトキシカルボニルァミ ノー 3— (4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） プロピオン酸 t一ブチル ' ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 73で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物を得た （収率 99%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 42 (18Η, s) ， 2. 76 (3Η. s) , 2. 99— 3. 16 (2 H, m) , 4. 42— 4. 45 (1H, m) , 5. 07 (1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 26 (4 H, s) . 8. 55 (2 H, b r )
FAB-MS (m/z) 410 (M++ 1)
【実施例 75】
2—アミノー 3— （4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニル) プロピオ ン酸 ·二塩酸塩の合成
実施例 74で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物を得た （収率 91%) 。
'H-NMR (D20)
δ 2. 69 (3 H. s) ， 3. 23-3. 36 (2 H, m) , 4. 21 -4. 26 (1 H, m) , 7. 37 (2H, d, J =8. 6 H z ) , 7. 46 (2 H, d, J = 8. 6 H z)
MS (mZz ) 253 (M+)
【実施例 76】
2— t—ブトキンカルボニルアミノー 3—」 4一 （Ν' —ニトログァニジノ） フエニル） プロピオン酸 t一ブチルの合成
実施例 72で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合 物を得た （収率 61%) 。
- NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 36 (9 H, s) ， 1. 39 (9 H, s) , 2. 80— 2. 98 (2H, m) , 4. 02-4. 07 (1 H, m) ， 7. 10 (1 H, d, J = 7. 9H z) , 7. 19-7. 26 (4H, m) , 8. 14 (1 H, b r s) , 9. 49 (1 H, s)
FAB-MS (m/z ) 424 (M++ 1 )
【実施例 77】
2—アミノー 3— （4一 （Ν' —二トログァニジノ） フエニル） プロピオン酸 · 塩酸塩の合成
実施例 76で得られた化合物を出発原料とし、 実 例 5と同様にして標記化合 物を定量的に得た。
^-NMR (DMS 0- d6 + D20)
δ ： 3. 05-3. 22 (2Η, m) , 4. 12-4. 17 (1 Η, m) , 7. 25- 7. 33 (4Η. m)
FAB-MS (m/z ) 268 (M + + 1)
【実施例 78】
2 - t—ブトキシカルボニルァミ ノー 2— （4—ァミノフヱニル） 酢酸メチル の合成
4一二トロフヱニル酢酸 （2. 0 g) 、 ベンゼン （40m l ) 、 及び N—プロ モコハク酸イミ ド （3. 3 g) の混合物に 2, 2' —ァゾビス （2—メチルプロ ピオ二トリル） （0. 16 g) を加え、 22時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 2規定塩酸、 水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル：酢酸 = 75 : 25 : 1) で精製し、 2 一プロモー 2— （4一二卜ロフヱニル） 酢酸を得た。 得られたブロモ体および 2 8%アンモニア水溶液 （5m l ) の混台物を室温下、 2時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮し、 得られた残留物に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （20m l ) 、 1. 4—ジォキサン （10m 1 ) 及び二炭酸ジ一 t一ブチル （7. 2 g) を加え、 室温下、 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をメタノール (20m l ) とジェチルエーテル （1 Om I ) の混合液に溶解し、 反応液が発泡 しなくなるまで、 トリメチルシリルジァゾメタンの n—へキサン溶液 （2. 0M ) を加えた後、 反応液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開液： n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 2— tーブ トキシカルボニルアミノー 2— （4—二トロフヱニル） 酢酸メチルを得た。 得ら れたメチルエステル体を実施例 2と同様にして、 標記化合物 0. 77 gを得た (収率 25%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 42 (9 H, s) , 3. 68 (3H, s) , 3. 75 (2H, b r s) , 5. 16 (1H, d, J = 6. 9H z) , 5. 45— 5. 56 (1 H, m) , 6. 60 (2H， d. J = 8. 6H z) ， 7. 10 (2H， d, J = 8. 6Hz) MS (m/z) 280 (NT)
【実施例 79】
2— t一ブトキンカルボニルアミノー 2— （4一チォゥレイ ドフエニル） 酢酸 メチルの合成
実施例 78で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化合 物を得た （収率 43%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 42 (9Η, s) . 3. 73 (3 H, s) , 5. 25-5. 38 (1 H, m) , 5. 73-5. 90 (1 H, m) , 6. 41 (2H, r s) , 7. 23 (2H， d, J =8. 3H z) . 7. 42 (2 H, d, J = 8. 3 H z) , 8 . 70 ( 1 H. b r s)
MS (m/z ) 339 (M+)
【実施例 80】 2— t—ブトキンカルボニルアミ ノー 2— (4— (S—メチルイソチォゥレイ ド） フ Xニル） 酢酸メチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 79で得られた化台物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物を得た （収率 52%) 。
— NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 43 (9 H, s) ， 2. 70 (3H, s ) , 3. 73 (3 H, s ) , 5. 30- 5. 34 ( 1 H, m) , 5. 73— 5. 77 (1 H， m) . 7. 27 (2 H, d, J = 8. 3 H z) . 7. 38 - 7. 60 (4H, m)
MS (m/z ) 353 (M+)
【実施例 8 1】
2—アミノー 2— (4— (S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） 酢酸メチ ル ·二塩酸塩の合成
実施例 80で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物を得た （収率 88%) 。
Ή-NMR (D20)
δ 2. 7 1 (3H， s ) , 3. 85 (3 H, s) , 5. 40 (1 H, s) , 7. 52 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 6H z) MS (mZz) 253 (M+)
【実施例 82】
N— （4一アミ ノフ xニルメチル) 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
N— （4一アミノフヱニルメチル） ァミ ン （3. 0 g) と水 （30m l ) の混 合物に、 氷冷下、 水酸化ナトリウム （1. 77 g) を加え、 氷冷下、 5分間 ¾拌 した後、 反応液に、 二炭酸ジー t—プチル （4. 88 g) を氷冷下加え、 1 0時 間、 室温下攪拌した。 反応中生じる沈殿物を濾取し、 標記化合物 5. 83 gを得 た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ 1. 45 (9 Η, s ) . 3. 64 (2 Η, b r s ) . 4. 18 (2 H, d. J = 5. 5 H z) . 6. 64 (2H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 07 (2 H, d. J =8. 5H z)
【実施例 83】
N- (4一 (Ν' —シクロプロピルグァニジノ） フヱニルメチル） 力ルバミ ン 酸 t一ブチルの合成
N—シクロプロピル— S—メチルイソチォ尿素のヨウ化水素酸塩 （1. 0 g) とピリジン （10m l ) の混合物に、 実施例 82で得られた化合物 （0. 946 g) を加え、 二日間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) で精 製し、 標記化合物 0. 131 gを得た （収率 12%) 。
lH-NMR (CD3OD)
δ 0. 61 -0. 65 (2Η. m) , 0. 76— 0. 86 (2Η, m) ， 1. 44 (9Η, s) , 2. 72-2. 86 ( 1 Η, m) , 4. 18-4. 24 (2 Η, m) , 7. 23- 7. 34 (4Η, m)
【実施例 84】
Ν— （4一 (Ν' ーシクロプロピルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ンの合 実施例 83で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記化 合物を得た （収率 53%) 。
Ή-NMR (CD3OD)
5 : 0. 58-0. 65 (2H, m) , 0. 73-0. 86 (2H, m) , 2. 72-2. 88 (1 Η, m) , 3. 76 (2 Η, s) , 7. 30 (2 Η. d, J =8. 6Hz) , 7. 35 (2Η, d, J =8. 6Η ζ)
【実施例 85】
Ν- (4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 tーブ チルの合成
実施例 82で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化合 物を得た （収率 56%) 。
Ή-NMR (CD3OD) 5 : 1. 44 (9H, s) , 4. 22 (2 H, s) , 7. 27 (2 H, d, J = 8. 5 H z) . 7. 34 (2 H, d, J = 8. 5 H z )
【実施例 86】
N— （4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フエニルメチル) アミ の合成 実施例 85で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記化 合物を得た （収率 75%) 。
一 NMR (CD3OD)
δ 4. 12 (2Η, s) , 7. 41 (2H， d. J =8. 6H z) , 7. 49 (2 H, d, J = 8. 6H z)
【実施例 87】
N— （3— (Ν' ーシクロプロピルグァニジノ） フヱニルメチル) カ^バミ 酸 t _ブチルの合成
実施例 23で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 83と同様にして標記化 合物を得た （収率 8. 8%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 0. 62 - 0. 76 (2 Η, m) , 0. 80— 0. 9 δ (2 H, m) , 1. 46 (9H, s) ， 2. 73- 2. 92 (1 H, m) , 4. 30 (2H. d, J =5. 5H z) , 4. 93-5. 07 (1 H. m) . 6. 52 (1 H, b r s) . 7. 12-7. 39 (4 H, m) , 7. 98 (1 H. b r s)
【実施例 88】
N— （3— (Ν' —シクロプロピルグァニジノ） フヱニルメチル） ァミ ンの鱼 実施例 87で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記化 合物を得た （収率 51%) 。
Ή-NMR (CD3OD)
δ： 0. 61 -0. 69 (2Η, m) . 0. 80— 0. 87 (2H, m) , 2. 72-2. 90 (1 Η. m) , 3. 77 (2Η, s) ， 7. 13— 7. 35 (4 Η, m) 【実施例 89】
N— (3 - (Ν' —シクロプロピルグァニジノメチル) フエニル） 一 Ν， 一二 トログァニジンの合成
実施例 34で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 83と同様にして標記化 合物を得た （収率 22%) 。
!H-NMR (CD3OD)
(5 : 0. 57 - 0. 62 (2 H, m) , 0. 78 - 0. 84 (2 H, m) ， 2. 52-2. 68 ( 1 H, m) , 4. 86 (2H， s) , 7. 1 8 - 7. 40 (4 H, m)
【実施例 90】
N- (3 - (N' —ニトログァニジノメチル) フエニル） 一 N' —二トログァ 二ジンの合成
実施例 34で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として N—メチルー N' 一二トロ— N—二卜口ソグァ二ジンを用いて実施例 83と同様に反応を行い、 標 記化合物を得た （収率 25%) 。
•H-NMR (CD3OD)
δ 4. 50 (2 Η, s) ， 7. 20- 7. 22 (1 H, m) , 7. 32— 7. 43 (3H, m)
【実施例 9 1】
N- (3 - (S— n—プロピルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 24で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化 n—プロピ ルを用いて実施例 29と同様に反応を行い、 標記化合物 227mgを得た （収率 99%) 。
Ή-NMR (C DC 1 3)
δ 1. 04 (3 H. t , J = 7. 3 H z) , 1. 46 (9 H. s) , 1. 68 — 1. 8 1 (2 H, m) , 3. 1 0 (2 H, t, J = 7. 3 H z) , 4. 3 1 (2H, d. J = 5. 6 H z) , 4. 84- 4. 98 (1 H, m) , 6. 98— 7. 35 (4 H, m)
FAB-MS (m/z ) 324 (M + + 1)
【実施例 92】
N— (3 - (S— n—プロピルイソチォゥレイ ド) フエニルメチル) ァミ ン . 二塩酸塩の合成
実施例 9 1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 1 73mgを得た （収率 83%) 。
'H-NMR (D20)
δ 1. 05 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 73 - 1. 8 7 (2H, m) , 3. 22 (2 H， t , J = 7. 3H z) ， 4. 25 (2H， s) , 7. 43- 7. 66 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 224 (M + + 1)
【実施例 93】
N- (3 - (S— n—ブチルイソチォゥレイ ド) フヱニルメチル） 力ルバミ ン 酸 t一ブチルの合成
実施例 24で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化 n—ブチル を用いて、 実施例 29と同様に反応を行い標記化合物 22 Omgを得た （収率 9 2%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 0. 94 (3 Η, t， J = 7. 3H z) , 1. 39— 1. 53 (2 H, m) ， 1. 46 (9 H. s) , 1. 64- 1. 75 (2H, m) , 3. 14 (2 H, t, J = 7. 3 H z) , 4. 3 1 (2H, d. J = 5. 6 H z) , 4. 82 - 4 . 98 ( 1 H, m) , 7. 02— 7. 36 (4 H, m)
FAB-MS (m/z) 338 (M++ 1)
【実施例 94】
N- (3 - (S— n—プチルイソチォゥレイ ド） フェニルメチル） ァミ ン '二 塩酸塩の合成
実施例 93で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 194mgを得た （収率 96%) 。
'H-NMR (D20)
δ 0. 93 (3 Η, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 40— 1. 53 (2 H, m) , 1. 70- 1. 80 (2H, m) , 3. 23 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 4. 24 (2H, s) , 7. 43- 7. 65 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 238 (M++ 1)
【実施例 95】
N- (1ーメチルー 1一 （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニル） ェ チル） カルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 3で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化工チルを用い て、 実施例 29と同様に反応を行い標記化合物 11 Omgを得た （収率 97%) c !H-NMR (CDC 13)
δ 1. 37 (9 Η, s) , 1. 37 (3Η, t, J =7. 3Hz) , 1. 60 (6H, s ) , 3. 04 (2 H, q, J = 7. 3H z ) , 4. 92 (1H， b r s ) , 6. 77- 7. 28 (4H, m)
MS (m/z) 337 (M+)
【実施例 96】
N- (1ーメチルー 1一 （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェ チル） ァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 95で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化合 物 72mgを得た （収率 71%) 。
'H-N R (D20)
5 : 1. 42 (3H, t, J = 7. 3H z) , 1. 77 (6H, s) , 3. 24 (2H, q. J = 7. 3H z) , 7. 37 - 7. 68 (4H, m)
MS (m/z) 237 (M+)
【実施例 97】
N- (4一二 _トロフヱ ルェチル） ジメチルァミ ンの合成
臭化 p—二トロフ ネチルを出発原料とし、 塩基として炭酸水素ナトリウムを 用い、 実施例 37と同様にして標記化合物 2. 3 gを得た （収率 54%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ 2. 30 (6 Η, s) , 2. 56 (2 Η, t, J = 7. 3 H z) , 2. 89 (2 H, t, J = 7. 3H z ) . 7. 3 7 (2 H. d, J = 8. 9 H z) ， 8. 1 4 (2H. d, J = 8. 9 H z)
MS (m/z) 194 (M+)
【実施例 98】
N- (4一アミノフエニルェチル） ジメチルァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 97で得られた化合物を出発原料として、 塩化水素の 1. 4ージォキサ ン溶液 （4規定） を加えた後、 実施例 2と同様にして標記化合物 2. 37 gを得 た （収率 85%) 。
!H- MR (CDC 13)
δ ： 2. 27 (6Η, s) , 2. 55 (2 H, t, J =6. 9 H z) , 2. 80 (2H, t, J = 6. 9H z) , 7. 23 (2H, d, J =8. 3 H z) , 7. 3 1 (2 H, d, J = 8. 3H z )
MS (m/z) 164 (M+)
【実施例 99】
N— （4一 （Ν' —ニトログァニジノ） フヱニルェチル） ジメチルァミ ンの合 実施例 98で得られた化合物を出発原料とし、 ァセトニトリルとメタノールの 混合溶媒に溶解した後、 実施例 6と同様にして標記化合物 45mgを得た （収率 30%) 。
•H-NMR (CDC ")
δ 2. 28 (6 Η. s) , 2. 43 - 2. 49 (2H. m) . 2. 64— 2. 69 (2 H, m) , 6. 6 1 (2 H, d, J = 8. 2H z) . 6. 98 (2 H, d, J = 8. 2 H z)
MS (m/z) 2 19 (M + - 32)
【実施例 100】 N- (4ーチォウレイ ドフヱニルェチル) ジメチルァミ ンの合成
実施例 98で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化台 物 1. 46 gを得た （収率 99%) 。
- NMR (C D C 1 3)
δ 2. 29 (6Η. s ) , 2. 54 (2 Η. t, J =6. 9H z ) , 2. 80 (2 Η, t , J =6. 9H z) , 6. 04 (2Η, b r s ) , 7. 1 5 (2Η, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 28 (2H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 85 (1 H, b r s)
MS (m/z) 223 (M+)
【実施例 1 0 1】
N- (4 - (S—メチルイソチォゥレイ ド) フヱニルェチル） ジメチルァミ ン ' 一塩酸塩 ·一硝酸塩の合成
実施例 1 00で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4 1と同様にして標記 化合物 0. 1 8 gを得た （収率 99%) 。
'H-NMR (DMS O-de)
δ ： 2. 68 (3Η, s) , 2. 86 (6Η, s) , 2. 99 - 3. 05 (2Η, m) , 3. 1 7— 3. 44 (2 H, m) , 7. 3 1 (2H. d, J =8. 3H z) ， 7. 43 (2H， d, J = 8. 3H z) , 9. 27 ( 1 H. b r s) , 9 . 69 (1 H, b r s ) , 1 1. 22 (1 H, b r s)
MS (m/z) 23 7 (M+)
【実施例 1 02】
N- (4一 （S—ェチルチオウレイ ド） フヱニルェチル) ジメチルァミ ン♦— 塩酸塩 ·一硝酸塩の合成
実施例 1 00で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化工チルを 用い、 実施例 4 1と同様にして標記化合物 107mgを得た （収率 48%) 。
'H-NMR (DMS 0- de)
δ 1. 22 (3 Η, t, J = 7. 3H z) , 2. 2 7 (6 H, s) ， 2. 50 - 2. 60 (2 H. m) , 2. 64— 2. 85 (2H, m) , 2. 89 (2H, q, J = 7. 3H z) , 6. 74 (2 H, d, J = 7. 9 H z ) , 7. 0 7 (2 H, d, J = 7. 9 H z)
MS (m/z) 25 1 (M+)
【実施例 1 03】
N_- (4_- (S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニルェチル） 力ルバミ ン酸 t
—ブチルの合成
実施例 50で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化工チルを用 い、 実施例 29と同様にして標記化合物を得た （収率 8 5%) 。
'H-NMR (DMSO - d6)
δ ： 1. 22 (3 Η, t, J = 7. 3 H z) , 1. 38 (9H, s ) , 2. 58
— 2. 65 (2H, m) , 2. 90 (2H, q， J = 7. 3 H z) , 3. 06—
3. 1 5 (2 H. m) , 6. 2 1 -6. 58 (1 H, b r s ) . 6. 68 - 6.
84 (2H, m) , 7. 05 (2H， d， J = 8. 3 H z)
MS (m/z) 323 (M+)
【実施例 1 04】
N- (4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルェチル） ァミ ン .二塩酸 塩の合成
実施例 103で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 93%) 。
'H-NMR (D20)
5 : 1. 4 1 (3H, t, J = 7. 3H z) . 3. 02— 3. 1 0 (2 H. m) ,
3. 1 8 - 3. 34 (4H. m) , 7. 36 (2 H, d， J =8. 3H z) . 7.
47 (2 H. d, J = 8. 3 H z)
FAB-MS (m/z) 224 (M++ 1)
【実施例 1 05】
N- ( 1— (3—二トロフヱニル） ェチル） メチルアミ ンの合成
3' —ニトロァセトフ ノンを出発原料とし、 実施例 4 2と同様にして標記化 合物 4. 1 4 gを得た （収率 80%) 。 'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 38 (3 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 32 (3 H, s) ， 3. 79 (1 H, q, J =6. 8H z) . 7. 51 (1 H, d d, J = 7. 8, 7. 8H z) , 7. 69- 7. 74 (1 H, m) , 8. 03-8. 14 ( 1 H, m) , 8. 17-8. 26 (1 H, m)
【実施例 106】
N— （ 1— (3—二トロフヱニル） ェチル） メチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合 実施例 105で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 22と同様にして標記 化合物を定量的に得た。
•H-NMR (CDC 13)
δ 1. 49 (9Η, s) , 1. 55 (3 Η, d. J = 5. 8Hz) , 2. 64 (3 H, s) , 5. 34— 5. 71 (1 H, m) , 7. 43-7. 69 (2 H. m)， 8. 07-8. 20 (2H, m)
【実施例 107】
N- (1— (3—アミノフヱニル) ェチル） メチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合 実施例 106で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 86%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (3 H. d, J =6. 9H z) , 1. 49 (9H, s) , 2. 58 (3H, s) , 3. 53— 3. 75 (2H, m) , 5. 37 -5. 59 (1 H, m)， 6. 55-6. 87 (3H, m) . 7. 11 (1 H, d d, J = 8. 2.
7. 6H z)
【実施例 108】
N- ( 1 - (3-チォゥレイ ドフエニル) ェチル） メチルカルバミン酸 t一プチ ルの合成
実施例 107で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 39 - 1. 55 (1 2 Η, m) , 2. 6 1 (3 H, s ) , 5. 30 - 5. 50 (1 H, m) ， 6. 32 (2H, b r s ) , 7. 1 1— 7. 22 (3 H. m) , 7. 38 (1 H, d d, J = 8. 2, 7. 9H z) , 8. 7 2 (1 H, b r s ) MS (m/z) 309 (M+)
【実施例 1 09】
N- ( 1 - (3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチル） メチルカ ルバミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 1 08で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化 合物を得た （収率 8 7%) 。
•H-NMR (CDC 1 3)
6 : 1. 44 - 1. 53 ( 1 2H, m) , 2. 6 1 (3 H, s) , 2. 77 (3 H, s) ， 5. 26 - 5. 57 (1 H， m) , 7. 14- 7. 57 (4 H， m) , 8. 5 1 (2H, b r)
【実施例 1 10】
N- ( 1 - (3 - 一メ ルイソ—チォウレイ ド） フヱニル） ェチル） メチルァ ミン ·二塩酸塩の合成
実施例 1 09で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
'Η - NMR (D20)
δ ： 1. 7 1 (3Η, d, J = 6. 8H z) 2. 63 (3H, s ) , 2. 72 (3H, s ) , 4. 45 (1 H, q, J = 6 8H z) . 7. 34 - 7. 84 (4H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
【実施例 1 1 1】
N- ( 1 - (3 - (S—ェチルイソチォウレイ ド） フエニル） エチル） メチルカ ルバミ酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成 実施例 108で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物を得た （収率 83%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 40 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) . 1. 43- 1. 61 (12 H, m) , 2. 62 (3H. s) ， 3. 35 (2 H, q, J = 7. 3H z) , 5. 29 - 5. 56 (1H, m) , 7. 16-7. 28 (2H, m) , 7. 28-7. 34
(1 H, m) , 7. 35- 7. 43 (1 H, m) , 8. 17 (2H, b r)
【実施例 112】
N— (1 - (3 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチル） メチルァ ミン ·二塩酸塩の合成
実施例 111で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 98%) 。
'H-NMR (D20)
<5 ： 1. 43 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1. 70 (3H, d, J = 6. 8 Hz) , 2. 63 (3H, s) . 3. 25 (2H, q, J =7. 3 H z) , 4. 44 (1H， q. J =6. 8Hz) ， 7. 40- 7. 74 (4H, m)
MS (m/z) 237 (M+)
【実施例 113】
N- ( 1 - (3 - (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） ェチル) メチルカルバ ミン酸 t一ブチルの合成
実施例 107で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物を得た （収率 61%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 . 1. 43- 1. 48 (12H, m) , 2. 56 (3H, s) , 3. 52-3. 82 (1H, m) , 6. 52-6. 68 (3 H, m) , 7. 10 ( 1 H, d d . J =8. 2, 7. 6H z)
【実施例 114】
N— ( 1 - (3— (Ν' 一二卜ログァニジノ） フエニル） ェチル） メチルァミ ン の合成
実施例 113で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 55と同様にして標記 化合物を得た （収率 29%) 。
■H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 33 (3 Η, d. J = 6. 8Hz) . 2. 31 (3 H. s) ， 3. 54 (1 H, q. J =6. 8H z) , 6. 49-6. 73 (3H, m) , 7. 11 (1 H, d d, J = 7. 8， 7. 3H z)
MS (m/z) 237 (M+)
【実施例 115】
N— （3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） メチルカルバミ ン 酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 45で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化合 物を得た （収率 56%) 。
•H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 47 (9H, s) , 2. 44 (3 H, s) , 2. 81 (3 H. s) , 4. 38 (2H, s) , 6. 79-6. 83 (2Η, m) ， 6. 90 (1H, d, J =7. 6H z) , 7. 25 (1H, d d. J =8. 6, 7. 6Hz)
【実施例 116】
N- (3- (S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） メチルァミ ン ·二 塩酸塩の合成
実施例 115で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 56%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 2. 70 (3 H, s) , 2. 75 (3H. s) , 4. 28 (2 H, s) , 7. 40 - 7. 71 (4Η, m)
【実施例 117】
N— （2-メ トキシー 5—二トロフエニルメチル） フタルイ ミ ドの合成
臭化 2—メ トキシ一 5—二トロべンジル （1. O l g) のジメチルホルムァミ ド （41m l ) 溶液に、 フタルイミ ドカリウム （836mg) を加え、 室温下、 10分間撹拌した。 反応液に水および 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した 後、 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナ卜リウム水溶液で順 次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物 を酢酸ェチル、 へキサンで順次洗浄して標記化合物 1. 2 gを得た （収率 94%)
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ ： 3. 97 (3Η. s) , 4. 80 (2Η. s) , 7. 26 (1 H. d. J = 9. 3H z) , 7. 82- 7. 93 (4H， m) , 7. 99 (1H. d, J = 2. 9H z) , 8. 40 (1H, d d, J = 9. 3, 2. 9Hz)
【実施例 1 18】
N— （2—メ トキシ一 5—二トロフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合 座
実施例 1 17で得られた化合物 （357mg) とメタノール （10m l ) の混 合物に、 ヒ ドラジン '一水和物 （0. 06m 1 ) を加え、 室温下、 3時間攬拌し た。 反応液に 2規定塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に 2規定 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機 層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物のジメチルホルムアミ ド （10m l ) 溶 液に、 二炭酸ジー t—プチル （274mg) およびトリエチルァミ ン （0. 17 m l ) を加え、 室温下、 3時間携拌した。 反応液に水および 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、 飽和塩化ナ卜リウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) に 付して精製し、 標記化合物 62 mgを得た （収率 20%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 47 (9Η. s) . 3. 96 (3 H, s) , 4. 23- 4. 40 (2H, m) , 4. 80-5. 09 (1 H, m) , 6. 92 (1 H. d， J = 9. 3 H z) , 8. 16- 8. 20 (2 H, m)
【実施例 1 19】
N- (5—アミノー 2—メ トキシフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合 実施例 1 18で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 95%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
5 : 1. 44 (9 H， s ) , 3. 34 (2 H, b r) ， 3. 76 (3 H, s) . 4, 22 (2H， d， J = 5. 9 H z ) , 4. 80— 5. 1 9 (1 H, m) , 6. 57 (1 H, d d, J = 8. 6, 3. 0 H z) , 6. 64- 6. 82 (2H, m) 【実施例 120】
N- (2—メ トキシ一 5—チォゥレイ ドフエ二ルメ ^;ル） 力 レバミ ン酸 t一プチ ルの合成
実施例 1 1 9で得られた化合物 （52mg) および N. N—ジメチルアミノビ リジン （53mg) の塩化メチレン （5m l ) 溶液に、 チォホスゲン （0. 02 m l ) を滴下し、 室温下、 1 5分間攬拌した。 反応液に 28%アンモニア水溶液 (5m l ) を加え、 室温下、 1. 5時間撹拌した。 反応液を 2規定塩酸で中和後、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチル） に付して精製し、 標記化合物 5 8 mgを得た （収率 9 1%) 。
'H-NMR (CDC ")
5 : 1. 44 (9H, s) , 3. 86 (3 Η, s) , 4. 27 (2 Η, d, J = 6. 3H z) , 4. 90- 5. 05 ( 1 Η, m) , 5. 95 (2 Η, b r s) . 6. 88 (1 Η. d, J =8. 6Η ζ) , 7. 09— 7. 16 (2Η, m) , 7. 66 ( 1 Η, b r s)
【実施例 1 21】
Ν— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） - 2—丄トキシフエ二ルメチル） ルバミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 120で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物を得た （収率 90%) 。
一 NMR (CDC 13)
δ ： 1. 38 (3Η. t. J = 7. 3Hz) , 1. 45 (9H, s) , 3. 30 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 86 (3H, s) , 4. 18-4. 31 (2H. m) . 5. 00-5. 15 (1 H, m) , 6. 89 (1 H, d, J =9. 3Hz) , 7. 14-7. 26 (2H, m)
MS (m/z) 339 (M+)
【034 U
【実施例 122】
N— (5 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフエ二ルメチル） ァ ミン ·二塩酸塩の合成
実施例 121で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
- NMR (D20)
δ ： 1. 41 (3 H. t, J = 7. 3Hz) , 3. 23 (2 H, q, J = 7. 3 Hz) , 3. 95 (3H, s) , 4. 22 (2H, s) ， 7. 22 (1 H, d, J =8. 9Hz) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 44 ( 1 H, d d, J =8. 9, 2. 6H z)
MS (mZz) 178 (M+— 61)
【実施例 123】
N- (3—二トロフエニルメチル） ァセトァミ ドの合成
3一二卜口ベンジルァミ ン .塩酸塩 （ 139mg) およびトリェチルァミ ン (0. 22m 1 ) の塩化メチレン （10m 1 ) 溶液に、 無水酢酸 （0. 08m l ) を滴下し、 室温下、 2時間撹拌した。 反応液に 2規定塩酸を加え、 塩化メチレン で抽出した後、 有機層を水、 飽和塩化ナ卜リウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開液：酢酸ェチル） に付して精製し、 標記化台物 1 02 m g を得た （収率 7 1%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 2. 03 (3 Η, s) , 4. 5 1 (2 Η, d, J = 5. 8 H z) , 6. 43 一 6. 86 (1 H, m) , 7. 48 (1 H, d d, J = 7. 8， 6. 8 H z) . 7. 63 (1 H. d, J = 7. 8H z) . 8. 07- 8. 1 1 ( 1 H. m) 【実施例 1 24】
N— （3—ァミノフエニルメチル） ァセトアミ ドの合
実施例 1 23で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 69%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 97 (3Η, s) , 3. 70 (2 Η, b r s) , 4. 28 (2H, d,
J = 5. 9H z) , 6. 00 - 6. 28 (1 H, m) . 6. 48 -6. 68 (3
H, m) , 7. 00 - 7. 14 (1 H, m)
【実施例 1 25】
N- (3—チォゥレイ ドフエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
実施例 1 24で得られた化合物を出発原料として、 実施例 1 20と同様にして 標記化合物を定 Jt的に得た。
Figure imgf000136_0001
δ 1. 98 (3 H. s) ， 4. 33 (2 H, d, J =5. 8) , 6. 94 (2
H, b r s ) , 7. 00 - 7. 14 (1 H, m) , 7. 20— 7. 37 (3H， m) , 7. 7 1 - 7. 9 1 (1 H, m) , 9. 49 (1 H, b r s )
【実施例 1 26】
N— (3一 （S—ェチルイソチォゥレイ Ji) フエニルメチル） ァセトアミ ド ' ョ ゥ化水素酸塩の合成
実施例 1 24で得られた化合物を出発原料として、 実施例 27と同様にして標 記化合物を得た （収率 6 7%) 。
Ή-NMR (DMS 0- de) δ ： 1. 33 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 89 (3H， s) , 3. 31 (2H. q. J = 7. 3Hz) ， 4. 30 (2 H. d. J = 5. 9H z) , 7.
19-7. 22 (2H， m) , 7. 29 (1H, d, J = 7. 6H2) . 7. 4
6 (1H, d d. J = 7. 6, 7. 6Hz) , 8. 30-8. 50 (1 H， m)
， 9. 33 (2H. b r)
MS (m/z) 251 (M+)
【実施例 127】
N- (2—メチルー 3—二トロフヱニルメチル) イミノジカルボン酸ジ一 tーブ チノ _レの合成
塩化 2-メチルー 3—二トロべンジル （1. 07 g) のジメチルホルムァミ ド (30m l ) 溶液をィミノジカルボン酸ジー t一ブチル （1. 38 g) と水素化 ナトリウム （含量 60% 0. 30 g) のジメチルホルムァミ ド （30m l ) 溶 液に、 0°Cにて滴下した。 室温下、 1時間携拌後、 80°Cまで温度を上げて 1時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残留物に水を加え、 酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開液； η—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1 ) に付して精製し、 標記化合 物 1. 49 gを得た （収率 96%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (9 H. s) , 1. 48 (9H, s) , 2. 43 (3H, s) , 4. 37-4. 41 (2H. m) ， 7. 30 (1 H. d d, J = 8. 1, 8. OH z) . 7. 51 (1 H. d. J =8. 0Hz) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z)
【実施例 128】
N— （3—アミノー 2—メチルフエニルメチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 127で得られた化合物を出発原料として、 実施例 2と同様にして標記 化合物を得た （収率 74%) 。
•H-NMR (C D C 13) δ ： 1. 46 (9Η. s) , 2. 11 (3H, s) . 3. 62 (2 H, b r s) ，
4. 29 (2H. d, J = 5. 3Hz) , 4. 55-4. 78 (1 H， m) , 6. 63-6. 71 (2H， m) , 6. 99 (1 H. d d, J = 7. 9, 7. 6 H z) MS (m/z) 236 (M+)
【実施例 129】
N— （2—メチル _一 3—チ^!ゥレイ ド？工ニルメ fル） カ^ミン酸 t—ブチ の合成
実施例 128で得られた化合物を出発原料として、 実施例 120と同様にして 標記化合物を得た （収率 88%) 。
-匪 R (CDC 13)
δ ： 1. 46 (9 Η, s) . 2. 27 (3Η, s) , 4. 34 (2 H, d, J =
5. 6H z) , 4. 71— 4. 94 ( 1 H, m)， 5. 83 (2H, b r) . 7. 15-7. 30 (5H, m) , 7. 71 (1H, b r s)
【実施例 130】
N- (3— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 2—メチルフヱニルメチル） カル バミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 129で得られた化合物を出発原料として、 実施例 27と同様にして標 記化合物を得た （収率 89%) 。
Figure imgf000138_0001
(5 : 1. 40 (3 H, t, J = 7. 8Hz) ， 1. 47 (9 H, s) , 2. 32 (3H, s) , 3. 27 (2H, q, J = 7. 8Hz) , 4. 36 (2H, d, J =5. 7Hz) , 4. 66- 4. 86 (1H, m) , 7. 19-7. 37 (3 H, m)
【実施例 131】
N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メチルフエニルメチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 130で得られた化合物を出発原料として、 実施例 5と同様にして標記 化合物を得た （収率 66%) 。 lH-NMR (D20)
δ 1. 43 (3 H. t, J = 7. 6Hz) , 2. 29 (3 H, s) . 3. 25 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 4. 31 (2H, s) , 7. 37-7. 54 (3H. m)
MS (m/z) 223 (M+)
【実施例 132】
(2—クロロー 3—二トロフエニル) メタノールの合成
窒素雰囲気下、 2—クロロー 3—二トロ安息香酸 （5. 0 g) の無水テトラヒ ドロフラン （30m l ) 溶液に、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体 （1. 0Μ、 20m l ) を滴下した後、 16時間加熱通流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶 液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下澳縮した。 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 2) に付して精製し、 標記化合物 3. 5 gを得た （収率 84%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 2. 04 (1 H, t, J = 5. 9Hz) ， 4. 88 (2 H, d. J = 5. 9 H z) , 7. 45 (1 H, d d, J = 7. 9, 7. 9H z) , 7. 72-7. 8 2 (2H, m)
【実施例 133】
N- (2—クロロー 3—二トロフエニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジ一 tーブ チルの合成
実施例 132で得られた化合物 （1. 01 g) と塩化チォニル （50m l ) の 混合物を、 48時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 得られた残留物 をジメチルホルムアミ ド （25m l ) に溶かし、 0。Cにて水素化ナトリウム （含 量 60%、 0. 24 g) およびイ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチル （1. 29 g) のジメチルホルムアミ ド （25m l ) 溶液に滴下した。 反応混合物を、 室温下 1 時間撹拌した後、 80°Cにて 2時間攬拌した。 反応液に水、 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル =5 ： 1) に付し て精製し、 標記化合物 1. 70 gを得た （収率 82%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 47 (9Η, s) , 1. 48 (9 Η, s) , 4. 97 (2 H, s) . 7. 32-7. 42 (2H, m) , 7. 66-7. 72 (1Η， m)
【実施例 134】
Ν- (3—アミノー 2—クロ口フエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー tーブ チルの合成
実施例 133で得られた化合物を出発原料として、 実施例 2と同様にして標記 化合物を得た （収率 67%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ： 1. 44 (9 Η, s) , 1. 48 (9 H. s) , 4. 10 (2H, b r s) ， 4. 86 (2H, s) , 6. 53-6. 66 (2Η, m) , 7. 06 (1 Η. d d, J =8. 3, 7. 8H z)
MS (m/z) 356 (M+)
【実施例 135】
N- (2—クロロー 3—チォゥレイ ドフエ二ル_メチル） ィ ミ ノジ力ルボン酸ジ一 t二ブチルの合
実施例 134で得られた化合物を出発原料として、 実施例 120と同様にして 標記化合物を得た （収率 82%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 6 (9Η, s) , 1. 47 (9 Η, s) ， 4. 90 (2 H, s) . 6. 35 (2H, b r s) . 7. 11 -7. 13 (1 H, m) , 7. 31-7. 43 (2 H, m) . 8. 05 ( 1 H. b r s)
【実施例 136】
N— （2—クロロー 3— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t一プチル， ヨウ化水素酸塩の合成 実施例 1 35で得られた化合物を出発原料として、 実施例 2 7と同様にして標 記化合物を得た （収率 38%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 40 (3Η, t . J = 7. 3H z) , 1， 45 (1 8Η, s) , 3. 3 4 (2Η. q, J = 7. 3 H z) , 4. 92 (2H, s) , 7. 22 -7. 36 (3H, m)
【実施例 137】
N- (2—クロロー 3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 136で得られた化合物を出発原料として、 実施例 5と同様にして標記 化合物を得た （収率 97%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 44 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 3. 26 (2H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 42 (2H, s) , 7. 53 - 7. 70 (3H, m)
MS (m/z) 243 (M+)
【実施例 138】
N— ( 1 - (3—二トロフ ニル) シクロへキシル） 力ルバミ ン酸 t一ブチル の合成
実施例 138 a
3—二トロフヱニル酢酸 t一ブチルを出発原料とし、 反応剤として 1， 5—ジ ブロモペンタン （1当量） を用いて実施例 1 a、 1 bと同様にして 1一 （3 -二 トロフヱニル） シクロへキサンカルボン酸を得た。
lH - NMR (CDC 1 3)
<5 : 1. 1 9- 1. 86 (8H, m) , 2. 49 - 2. 54 (2 H. m) , 7. 49 - 7. 8 1 (2 H, m) , 8. 10- 8. 33 (2Η, m)
実施例 138 b
1— (3—二トロフエニル） シクロへキサンカルボン酸を出発原料とし， 実施 例 1 cと同様にして標記化合物 1 1 Omgを得た （収率 28%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 39 (9H. s) , 1. 52- 1. 82 (8 H, m) , 2. 21-2. 25 (2H, m) , 4. 94 (1 H. b r s) . 7. 46- 7. 77 (2H, m) . 8. 06-8. 29 (2H. m)
【実施例 139】
N— （] 一 （3—ァミノフエニル） シクロへキシル） カルバミ ン酸 t—ブチル の合成
実施例 138で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 2と同様にして標記化 合物 877mgを得た （収率 65%) 。
'H-NMR (CDC ")
<5 : 1. 38 (9H, s) , 1. 48- 1. 78 (8 H, m) , 2. 08-2. " 30 (2 H, m) , 3. 59 (2Η, b r s) , 4. 75 (1H, b r s) . 6. 52-6. 82 (3H, m) , 7. 06-7. 12 (1H, m)
【実施例 140】
N- ( 1 - (3—チォウレイ ドフヱニル） シクロへキシル） カノレバミ ン酸 t— ブチルの合成
実施例 139で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 224mgを得た （収率 93%) 。
•H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 35 (9 H, s) ， 1. 50-1. 81 (8H, m) , 2. 06-2. 17 (2H. m) ， 4. 93 (1H, b r s) , 6. 21 (2H, b r s) , 7. 03- 7. 42 (4H, m) , 8. 03 (1 H, b r s)
【実施例 141】
N— ( 1 - (3 - ( S—メチルイソチォウレイ ド） フエニル） シクロへキンル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 140で得られた化合物を出発原料とし. 反応剤としてヨウ化メチルを 用いて実施例 29と同様に反応を行い、 標記化台物 85m gを得た （収率 70%) 'H-N R (CDC 13)
6 : 1. 36 (9H, s) , 1. 49 - 1. 83 (8H. m) , 2. 15-2. 20 (2 H, m) . 2. 46 (3 H, s) ， 4. 55 (1 H, b r s) , 4. 8 1 (1H， b r s) , 6. 75 - 7. 26 (4H, m)
【実施例 142】
N— （1一 (3 - (S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニル) シクロへキシル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 141で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 74 mgを得た （収率 94%) 。
»H-NMR (D20)
δ ： 1. 43-2. 02 (8 H, m) , 2. 48-2. 52 (2 H, m) , 2. 69 (3H, s) , 7. 44- 7. 78 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 264 (M++ 1)
【実施例 143】
N— （1— (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニル） シクロへキシル） カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 140で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 108 m gを得た （収率 93%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 1. 34— 1. 39 (3H, m) , 1. 37 (9H, s) ， 1. 49— 1. 82 (8H, m) , 2. 15-2. 20 (2H, m) ， 2. 92— 3. 20 (2 H. m) , 4. 52 (1H, b r s) , 4. 80 (1 H, b r s) , 6. 75 - 7. 28 (4H, m)
【実施例 144】
N- ( 1 - (3 - (S—ェチルイソチォウレイ ド) フエモル） シクロへキシル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 143で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 79 m gを得た （収率 87%) 。 Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 32- 2. 08 (8Η. m) , 1. 4 1 (3 Η, t , J = 7. 3 Η ζ) ， 2. 47- 2. 52 (2 Η. m) , 3. 23 (2Η, q. J = 7. 3 H z) . 7. 43- 7. 74 (4 H, m)
FAB-MS (m/z) 278 (M++ 1)
【実施例 1 45】
N— （ ] 一 （3— (S— n—プロピルイソチォゥレイ ド） フェニル） シクロへ キシル） カルバミ t_一ブチルの合成
実施例 140で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 9 1と同様にして標記 化合物 78mgを得た （収率 69%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 02 (3 H, t， J = 7. 3H z) . 1. 36 (9 H, s) ， 1. 49 - 1. 82 (1 OH, m) , 2. 15-2. 20 (2 H, m) , 2. 90— 3. 14 (2H, m) , 4. 52 (1 H. b r s) , 4. 80 (1 H, b r s) . 6. 73- 7. 28 (4H, m)
【実施例 1 46】
N- (] — (3— （S— n—プロピルイソチォゥレイ上'） フェニル） シクロへ キシル） ァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 145で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 64mgを得た （収率 98%) 。
^-NMR (D20)
δ ： 1. 04 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 39- 2. 05 ( 10 H, m) , 2. 4 7 - 2. 52 (2H, m) , 3. 20 (2H. t , J = 7. 3 H z) ， 7. 43 - 7. 74 (4 H， m)
FAB - MS (mZz) 292 (M + + 1)
【実施例 1 4 7】
N— （ ] — (3—二トロフエニル） シクロペンチ—ル） 力ルバミ ン酸 t一ブチル の合成 実施例 147 a
3—ニトロフヱニル酢酸 t一ブチルを出発原料とし、 反応剤として 1, 4ージ ブロモブタン （1当量） を用いて実施例 1 a、 1 bと同様にして (3—二ト ロフヱニル） シクロペンタンカルボン酸を得た。
'Η - NMR (CDC 13)
5 : 1. 78-2. 05 (6Η, m) , 2. 68-2. 74 (2H. m) , 7. 46- 7. 74 (2H, m) , 8. 10-8. 25 (2 Η, m)
実施例 147 b
1一 （3—二トロフヱニル） シクロペンタンカルボン酸を出発原料とし， 実施 例 1 cと同様にして標記化合物 21 lmgを得た （収率 54%)。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 37 (9 Η, s) , 1. 86-2. 23 (8Η, m) , 4. 97 (1 H, b r s) , 7. 45-7. 78 (2H, m) . 8. 06 -8. 27 (2 H. m) 【実施例 148】
N— （1一 （3—アミノフヱニル) シクロペンチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチル の合成
実施例 147で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 2と同様にして標記化 合物 1. 81 gを得た （収率 96%)。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 1. 35 (9 H, s) , 1. 72-2. 18 (8 H, m) , 3. 60 (2 H. b r s) , 4. 83 (1H, b r s) , 6. 51 -7. 1 1 (4H. m)
【実施例 149】
N— （ 1一 （3—チォゥレイ ドフヱニル） シクロペンチル） 力ルバミ ン酸 t— ^チルの合成
実施例 148で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 296 mgを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 33 (9 H. s ) , 1. 84-2. 2 1 (8 H. m) , 4. 91 (1 H, b r s) , 6. 24 (2 H, b r s ) . 6. 87 - 7. 40 (4 H. m) . 7 . 90 (1 H, b r s)
【実施例 150】
N- ( 1 - (3— (S _メチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） シクロペンチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 149で得られた化合物を出発原料とし， 反応剤としてヨウ化メチルを 用いて実施例 29と同様に反応を行い、 標記化合物 82mgを得た （収率 94%)
Ή-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 34 (9H, s) , 1. 80-2. 18 (8H, m) . 2. 47 (3H, s) , 4. 57 (1 H, b r s) , 4. 84 (1 H, b r s) , 6. 78-7 . 27 (4H, m)
【実施例 151】
N- (1 - (3— （S—メチルイソチォウレイ ド） フエニル） シクロペンチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 150で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 72mgを得た （収率 95%) 。
W— NMR (D20)
δ ： 1. 87- 1. 97 (4Η, m) . 2. 30-2. 35 (4H, m) , 2. 70 (3 H. s) ， 7. 39- 7. 67 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 250 (M + + 1)
【実施例 152】
N- (1 - (3- (S—ェチルイソチォウレイ ド） フヱニル） シクロペンチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 149で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 97mgを得た （収率 97%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 26 - 1. 39 (12Η, m) ， 1. 80— 2. 30 (8 H, m) , 2. 95- 3. 20 (2H, m) , 4. 55 (1 H. b r s ) , 4. 86 (1 H, b r s ) ， 6. 77- 7. 24 (4 H, m)
【実施例 153】
N— ( 1 - (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニル） シクロペンチル） ァミ ン '二塩酸塩の合成
実施例 152で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と 様にして標記化 合物 79 mgを得た （収率 88%) 。
!H- MR (D20)
δ ： 1. 42 (3 H, t. J = 7. 3Hz) , 1. 88— 1. 98 (4H. m) , 2. 30-2. 35 (4H, m) , 3. 24 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 39- 7. 68 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 264 (M++ 1)
【実施例 154】
N— ( 1 - (3— （S— n—プロピルイソチォウレイ ド) フエニル） シクロべ ンチル） カルバミ ン酸 t -ブチルの合成
実施例 149で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 91と同様にして標記 化合物 94m gを得た （収率 98%) 。
lH-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 03 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 34 (9 H. s) , 1. 70 -2. 17 (1 OH. m) , 2. 95-3. 15 (2H, m) . 4. 54 (1 H, b r s) , 4. 85 (1 H, b r s) , 6. 76- 7. 25 (4 H, m)
【実施例 155】
N- ( 1 - (3— (S— n—プロピルイソチォゥレイ ド) フエニル） シクロべ チル） ァミ ン .二塩酸塩の合成
実施例 154で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 83 mgを定量的に得た。
Ή-Ni R (D20)
δ ： 1. 04 (3 H, t. J = 7. 3Hz) , 1. 73— 1. 97 (6 H, m) , 2. 29-2. 35 (4H. m) , 3. 20 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 7.
40-7. 64 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 278 (M++ 1)
【実施例 156】
N- ( 1 - (3—二トロフヱニル） シクロブチル） カルバミン酸 t一ブチルの 合成
実施例 156 a
3—ニトロフエニル酢酸 t一ブチルを出発原料とし、 反応剤として 1, 3—ジ ブロモプロパン （1当量） を用いて実施例 1 a、 1 bと同様にして 1一 （3—二 トロフヱニル） シクロブタンカルボン酸を得た。
•H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 86— 2. 27 (2H, m) ， 2. 50- 2. 62 (2H, m) , 2. 88-2. 97 (2H, m) . 7. 48— 7. 64 (2H， m) ， 8. 10-8. 17 (2H. m)
実施例 156 b
1 - (3—ニトロフエニル） シクロブタンカルボン酸を出発原料とし， 実施例 1 cと同様にして標記化合物 2. 0 gを得た （収率 89%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 36 (9H, s) , 1. 85 - 2. 26 (2 H, m) , 2. 46— 2. 62 (4H, m) , 5. 28 (1 H. b r s) , 7. 51 -8. 28 (4 Η, m) 【実施例 157】
N— （] 一 （3—アミノフヱニル） シクロプチ丄レ） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの 合成
実施例 156で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 2と同様にして標記化 合物 1. 2 gを得た （収率 62%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 36 (9 Η, s) . 1. 72-2. 12 (2 Η, m) . 2. 48-2.
53 (4 H, m) , 3. 64 (2 H, b r s) , 4. 99 ( 1 H, b r s) , 6. 54-7. 15 (4H. m)
【実施例 158】
N— (1 - (3-チォゥレイ ドフエ二ル) シクロブチル） 力ルバミ ン酸 t—ブ チルの合
実施例 157で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 302mgを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 34 (9H, s) , 1. 80-2. 24 (2H, m) , 2. 37-2. 59 (4H, m) , 5. 24 (1 H, b r s) . 6. 34 (2 H, b r s) , 7. 04 - 7. 45 (4H, m) , 8. 24 (1 H, s)
【実施例 159】
N— (1 - (3— （S—メチルイソチォウレイ ド） フヱニル） シクロブチル） カルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 158で得られた化合物を出発原料とし， 反応剤としてヨウ化メチルを 用いて実施例 29と同様に反応を行い、 標記化合物 15 Omgを得た （収率 96
%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 35 (9 Η, s) , 1. 76-2. 20 (2Η. m) , 2. 46-2. 72 (7H, m) , 4. 56 (1 H, b r s) , 5. 07 (1H, b r s) , 6. 78- 7. 25 (4H, m)
【実施例 160】
N— ( 1 - (3— （S—メチルイソチォウレイ ド) フエニル) シクロブチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 159で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 11 Omgを得た （収率 86%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 88-2. 29 (2H, m) , 2. 60— 2. 84 (7H. m) . 7. 42- 7. 69 (4H， m) 【実施例 161】
N- ( 1 - (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） シクロブチル） 力ルバミン酸 t—ブチルの合成
実施例 158で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 150 m gを得た （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 26- 1. 43 (12H， m) , 1. 79-2. 16 (2H, m) , 2. 48-2. 54 (4H, m) , 2. 90— 3. 14 (2H, m) , 4. 54 (1 H， b r s) , 5. 07 (1 H, b r s) . 6. 78-7. 24 (4 H, m) 【実施例 162】
N- ( 1 - (3— （S—ェチルイソチォゥレイ 卜"） フヱニル） シクロブチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 161で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 10 Omgを得た （収率 83%) 。
lH - NMR (D20)
(5 : 1. 42 (3H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 94-2. 23 (2H, m) , 2. 60- 2. 84 (4H, m) ， 3. 24 (2H, q. J = 7. 3H z) , 7. 42- 7. 69 (4H, m)
【実施例 163】
N- C 1 - (3—二トロフヱニル） シクロプロピル） 力ルバミン酸 t—ブチル の合成
実施例 163 a
3—二卜ロフヱニル酢酸 t一ブチルを出発原料とし、 反応剤として 1, 2—ジ プロモェタン （1当量） を用いて実施例 l a、 l bと同様にして 1一 （3—二ト 口フエニル） シクロプロパンカルボン酸を得た。
Ή-NMR (C D C 1 3)
5 : 1. 34 (2 H, d d, J = 7. 3, 4. 3Hz) , 3. 56 (2H. d d, J = 7. 3. 4. 3H z) . 7. 46-7. 71 (2H. m) , 8. 13— 8 . 21 (2H, m)
実施例 163b
1一 （3—二トロフ χニル） シクロプロパンカルボン酸を出発原料とし. 実施 例 1 cと同様にして標記化合物 162mgを得た （収率 78%) 。
^-NMR (CDC 13)
5 : 1. 31-1. 45 (13H, m) , 5. 34 (1 H, b r s) , 7. 43 -7. 48 (2Η, m) , 8. 03- 8. 08 (2H, m)
【実施例 164】
N— _( 1一—（3—アミノフ xニル） シクロプロピル） 力ルバミ ン酸 t—ブチル の合成
実施例 163で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 2と同様にして標記化 合物 18. 7111 を得た （収率2%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 18—1. 28 (4Η, m) 1. 43 (9H， s) , 3. 61 (2H, b r s) , 5. 24 (1H, b r s) 6. 49-6. 61 (2H, m) , 7 . 03-7. 09 (2H, m)
【実施例 165】
N— ( 1 - (3—チォゥレイ ドフヱニル) シクロプロピル） 力ルバミ ン酸 t一 チル^成
実施例 164で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 20m gを得た （収率 87%) 。
lH— NMR (CDC 13)
(5 : 1. 24 - 1. 35 (4H, m) , 1 43 (9H, s) , 5. 31 (1H, b r s) , 6. 21 (2H, b r s) , 7 03 - 7. 37 (4 H. m) ， 8 . 10 (1 H, b r s)
【実施例 166】
N- ( 1 - (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） シクロプロピル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 165で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 20m gを得た （収率 92%) 。
lH-NMR (CDC 1 3)
δ 1. 2 1 - 1. 25 (4 Η. m) . 1. 35 (3 H, t , J = 7. 3H z) , 1. 43 (9H, s) ， 2. 95-3. 1 0 (2H, m) , 5. 29 ( 1 H, b r s) , 6. 73 - 6. 88 (2H, m) , 7. 1 8 - 7. 27 (2 H. m) 【実施例 167】
N- (1— (3— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フヱニル） シクロプロピル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 166で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 2 lmgを定量的に得た。
'H-NMR (D20)
δ 1. 3 1 - 1. 49 (7Η, m) , 3. 23 (2 H, q, J = 7. 3 H z) .
7. 39 - 7. 44 (2 H, m) , 7. 59- 7. 6 1 (2H, m)
【実施例 1 68】
N— （1— (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） シクロへキシル） 力 ルバミン酸 t—ブチルの合成
実施例 1 39で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記合 物 63mgを得た （収率 32 %) 。
^-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 35 (9 Η, s ) , 1. 5 1 - 1. 86 (8 Η, m) . 2. 14 - 2.
19 (2 H, m) , 4. 95 (1 H, b r s ) , 7. 15— 7. 4 7 (4 H, m)
, 9. 66 (1 H, b r s )
【実施例 1 69】
N_- ( 1 - (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） シクロへキシル） ァ ミン ·塩酸塩の合成
実施例 1 68で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と同様にして標記化 合物 51 m gを得た （収率 9 7%) 。 ^-NMR (D20)
δ 1. 43-2. 07 (8H, m) , 2. 48- 2. 53 (2H, m) . 7. 37- 7. 62 (4H, m)
【実施例 1 Ί 0】
N— ( 1 - (3— (Ν' —二トログァニジノ） フヱニル） シクロペンチル) 力 ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 148で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 6と同様にして標記合 物 121 m gを得た （収率 61%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 34 (9Η, s) , 1. 87— 2. 24 (8 Η, m) , 4. 94 (1 H, b r s) . 7. 14-7. 45 (4H, m) , 9. 67 ( 1 Η, b r s)
【実施例 171】
Ν— （1一 （3— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） シクロペンチル） ァ ミン♦塩酸塩の合成
実施例 170で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 78mgを得た （収率 98%) 。
'H-NMR (D20)
δ 1. 90- 1. 97 (4Η, m) , 2. 29— 2. 32 (4H, m) , 7.
37-7. 61 (4Η, m)
【実施例 172】
N— （1— (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） シクロブチル） カル バミン酸 t一ブチルの合成
実施例 157で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記合 物 106 m gを得た （収率 53%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 35 (9 H, s) , 1. 87-2. 28 (2H, m) , 2. 38-2.
63 (4 H. m) , 5. 26 (1Η, b r s) . 7. 15-7. 48 (4 H, m)
. 9. 69 (1 H, b r s) 【実施例 173】
N- (1 - (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） シクロブチル） アミ ン ·塩酸塩の合成
実施例 172で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 72mgを得た （収率 98%) 。
^- MR (D20)
δ ： 1. 90-2. 28 (2Η, m) , 2. 59-2. 84 (4Η, m) ， 7. 38- 7. 63 (4H， m)
【実施例 174】
- ( 1— ( 3 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド）—フェニル） ェチル） 力ルバ ミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 10で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記化 合物 71 m gを得た （収率 74%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 34- 1. 44 (15 H, m) . 2. 90-3. 12 (2H. m) , 4. 42-4. 54 (1 H, m) . 4. 76 (1 H, b r s) , 6. 82— 7. 29
(4H, m)
【実施例 175】
N— (1— (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニル） ェチル） ァミ ン 二塩酸塩の合成
実施例 174で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 53mgを得た （収率 97%) 。
Ή-NMR (D20)
δ 1. 42 (3Η. t , J = 7. 6 H z) , 1. 67 (3 H, d, J =6. 9 Hz) , 3. 25 (2 H, q, J = 7. 6H 2 ) , 4. 60 ( 1 H, q, J = 6. 9H z) , 7. 42 - 7. 67 (4 H. m)
【実施例 176】
N— ( 1 - (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） プロピル） カル バミン酸 t一ブチルの合成
実施例 17で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記化 合物 82 Omgを得た （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 0. 88 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 30— 1. 50 (12 H, m) , 1. 72- 1. 78 (2H, m) , 3. 00-3. 17 (2 H. m) , 4. 4 0-4. 58 (2H, m) , 4. 78 (1H， b r s) , 6. 80— 6. 94 (2H, m) . 7. 22- 7. 28 (2H. m)
【実施例 177】
N— ( 1 - (3— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フヱニル） プロピル) アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 1 Ί 6で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 653mgを得た （収率 82%) 。
•H-NMR (D20)
δ 0. 89 (3Η, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 42 (3H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 94-2. 13 (2H. m) , 3. 24 (2 H, q, J =7. 3H z) , 4. 33 (1 H, t, J = 7. 3Hz) . 7. 44— 7. 68 (4H. m) 【実施例 178】
一 チル—一 2— (4—ニトロフヱニル） プロパノールの合成
実施例 178 a
4一二卜ロフヱニル酢酸ジフヱニルメチルを出発原料とし、 反応剤としてヨウ 化メチル （2当量） を用いて実施例 1 a、 1 bと同様にして 2—メチルー 2— (4一二トロフヱニル） プロピオン酸を得た。
^-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 65 (6 H, s) , 7. 57 (2 H. d, J =8. 9H z) , 8. 20 (2 H, d, J =8. 9 H z )
実施例 178 b
2—メチルー 2— （4一二トロフエニル） プロピオン酸を出発原料とし， 実施 例 132と同様にして標記化合物 172mgを得た （収率 88%) 。
•H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 38 (6H. s ) . 3. 69 (2 H, s) . 7. 56 (2 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 18 (2H, d, J = 8. 9Hz)
【実施例 179】
N— （2—メチル一2— （4一二トロフヱニル） プロピル） フタルイミ ドの合 座
トリフヱニルホスフィ ン （484mg) 、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 2 9m l ) および無水テトラヒドロフラン （20m l ) の混合物に、 窒素雰囲気下、 0°Cにて、 実施例 178で得られた化合物 （152mg) の無水テトラヒ ドロフ ラン （10m l ) 溶液を滴下した。 次いで反応混合物に、 フタルイミ ド （272 mg) の無水テトラヒ ドロフラン （10m l ) 溶液を 0°Cにて滴下し、 10分間 搜拌した後、 室温にてさらに 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢 酸ェチル = 8 : 2) に付して精製し、 標記化合物 439mgを得た （収率 88%) ο
^-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (6H， s) , 3. 84 (2 H, s) , 7. 72 (2 H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 75- 7. 83 (4H, m) , 8. 17 (2H. d， J =8. 9 H z)
【実施例 180】
N- (2—メチルー 2— （4—ニトロフヱニル） プロピル） ァミ ンの合成 実施例 179で得られた化合物 （152mg) 、 メタノール （10m l ) およ びクロ口ホルム （10m l ) の混合物に、 ヒ ドラジン ·一水和物 （0. 05m l ) を加え、 24時間加熱還流した。 反応液を濾過した後、 濾液を減圧下濃縮し、 2 規定塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで洗浄した。 次いで、 水層を 2規定水酸化ナト リウム水溶液でアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ卜 リゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 標記化合 物 7 lmgを得た （収率 78%) 。
'H-NMR (CDC ")
δ 1. 36 (6 Η, s) , 2. 87 (2 Η, s) , 7. 52 (2Η, d, J = 8. 9Hz) , 8. 18 (2H, d, J = 8. 9H z)
【実施例 181】
N- (2—メチル一2— （4一二トロフヱニル) プロピル） 力ルバミ ン酸 t一 ブチルの合成
実施例 180で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 22と同様にして標記 化合物 77m gを得た （収率 86%) 。
»H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 37 (6 H, s) , 1. 38 (9H. s) ， 3. 36 (2H, d. J = 6. 3Hz) , 4. 30- 4. 40 (1 H, m) , 7. 53 (2H， d, J =8. 9Hz) , 8. 18 (2H, d, J = 8. 9H z)
【実施例 182】
N- (2— （4ーァミノフ ニル) —2—メチルプロピル） 力ルバミ ン酸 t一 チ の合成
実施例 181で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 2と同様にして標記化 合物 796mgを得た （収率 65%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 : 1. 26 (6 H, s) , 1. 40 (9 H， s) , 3. 26 (2H, d， J =
5. 9H z) . 3. 60 (2 H, b r s) , 4. 20— 4. 38 (1 H, m) ,
6. 66 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 12 (2H, d, J = 8. 6H z) 【実施例 183】
N- (2—メチル一 2— （4一チォゥレイ ドフヱニル） プロピル） 力ルバミ ン 酸 t一ブチルの合成
実施例 182で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 240m gを得た （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 32 (6H, s) ， 1. 38 (9H. s) , 3. 30 (2 H. d, J =
6. 3Hz) , 4. 38-4. 50 (1 H, m) . 6. 20 (2 H, b r s) ,
7. 20 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 42 (2H， d. J = 8. 3 H z) , 8. 19 (1 H. b r s)
【実施例 184】
N— （2— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） ー2—メチルプ 口ピル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 183で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 12 Omgを得た （収率 91%) 。
Figure imgf000158_0001
δ ： 1. 30 (6Η, s) , 1. 34- 1. 40 (12H, m) , 3. 00-3. 18 (2H, m) , 3. 29 (2H, d, J =6. 3H z) , 4. 20 (1H , b r s) , 4. 40-4. 60 (1 H, m) , 6. 80-6. 95 (2H， m) , 7. 28 (2H, d, J = 7. 6Hz)
【実施例 185】
N— (2— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ _ド） フエ子ル） - 2—メチルプ 口ピル） ァ_ミ ン .二塩酸塩の合成
実施例 184で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 1 1 Omgを定量的に得た。
— NMR (D20)
δ ： 1. 39- 1. 46 (9Η. m) , 3. 19— 3. 29 (4Η, m) , 7. 40 (2Η, d, J = 8. 6Hz) . 7. 63 (2H. d. J = 8. 6H z) 【実施例 186】
N- (2—メチルー 2— （4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） プロピ ル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 182で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記化 合物 163mgを得た （収率 82%) 。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 34 (6 H, s) . 1. 39 (9H， s) . 3. 32 (2 H. d, J = 6. 3Hz) , 4. 18-4. 28 (1H, m) , 7. 29 (2 H, d， J =8. 3Hz) . 7. 48 (2 H, d. J =8. 3Hz) , 9. 85 ( 1 H, b r s) 【実施例 187】
N- (2-メチル一2— (4 - (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） プロピ ル） アミン ·塩酸塩の合成
実施例 186で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 90m gを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (D20)
(5 : 1. 45 (6H, s) , 3. 27 (2H. s) , 7. 38 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 6H z)
【実施例 188】
N- (1, 1—ジメチルー 2— （4—ニトロフエニル） ェチル） 了ミ_ンの命成 硫酸 （3. 57m 1 ) に、 0°Cにて、 フヱンテルミ ン （1. 0 g) のクロロホ ルム （20m 1 ) 溶液を滴下し、 次いで、 発煙硝酸 （比重 = 1. 52、 2. 8m 1 ) を 0°Cにて滴下した。 反応液を 0°Cにて 2時間撹拌した後、 水および 2規定 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開液； クロロホ ルム：メタノール =9 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 367m gを得た （収 率 28%) 。
Ή-NMR (CD C 13)
δ ： 1. 15 (6 Η, s) , 2. 78 (2 Η, s) ， 7. 37 (2 H, d. J = 8. 6Hz) , 8. 16 (2 H. d, J = 8. 6 H z )
【実施例 189】
N- ( 1 , 1ージメ fルー 2— (4一二トロフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 188で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 22と同様にして標 i 化合物 473 mgを得た （収率 89%) 。
Figure imgf000160_0001
5 : 1. 28 (6H, s) , 48 (9H, s) , 3. 15 (2H, s) . 4 24 (1 H. b r s) . 7 3 (2H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 07 (2 H, d, J =8. 6H z)
【実施例 190】
N— (2— （4ーァミノフエニル） 一 1， 1—ジメチルェチル） 力ルバミ ン K t一ブチルの合成
実施例 189で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 2と同様にして標記化 合物 35 Omgを得た （収率 87%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 24 (6H， s) ， 1. 46 (9H， s) , 2 84 (2H, s) . 3. 58 (2H, b r s) , 4. 27 (1H, b r s) , 6 61 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 6. 94 (2H， d, J =8. 2H z)
【実施例 191】
N— （1, 1—ジメチルー 2— （4—チォゥレイ ドフエニル） ェチル） 力ルバ ミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 190で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 152mgを得た （収率 93%) 。
Figure imgf000160_0002
δ ： 1. 26 (6Η, s) , 1. 47 (9 H, s) , 3. 02 (2H, s) . 4. 26 ( 1 H, b r s) , 6. 06 (2H, b r s) . 7. 14 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 23 (2H, d, J =8. 3H z) ， 7. 85 (1H, b r s)
【実施例 192】
- (1, 1—ジメチルー 2— (4 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニ ル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 191で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 95と同様にして標記 化合物 1 50 m gを得た （収率 9 1%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 25 (6Η, s) , 1. 3 7 (3 H， t, J = 7. 3 H z) , 1. 46 (9H, s) , 2. 92 (2H, s) . 2. 98 - 3. 1 8 (2 H, m) , 4. 25 (1 H, b r s ) , 4. 49 (1 H, b r s) , 6. 78 - 6. 90 (2 H, m) , 7. 09 (2H, d, J = 7. 9H z)
【実施例 1 93】
N- (1, 1一ジメチルー 2— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエ二 ル） ェチル） ァミン '二塩酸塩の合成
実施例 192で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 1 4 Omgを定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
δ 1. 37 (6Η. s) , 1. 41 (3Η, t, J = 7. 6H z) , 3. 02 (2H. s) , 3. 23 (2H, q, J = 7. 6H z) , 7. 3 7 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 3H)
【実施例 1 94】
N- (1, 1 -ジメチル一 2— （4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） ェチル） 力ルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 1 90で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記化 合物 70 m gを得た （収率 43%) 。
W - NMR (CDC 13)
δ 1. 28 (6Η, s ) . 1. 48 (9 Η, s) , 3. 05 (2 H, s ) . 4. 30 (1 H, b r s ) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 28 (2 H, d. J = 8. 6 H z) , 9. 73 (1 H, b r s)
【実施例 1 95】
N— （ 1, 1一ジメチルー 2— （4一 （Ν' —ニトログァニジノ） フエニル） ェチル） ァミ ン '塩酸塩の合成
実施例 1 94で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と同様にして標記化 合物 56m gを得た （収率 97%) 。
— NMR (D20)
(5 : 1. 37 (6 H, s) . 3. 00 (2H， s) , 7. 34— 7. 44 (4H, m)
【実施例 196】
(4—メ トキシ一 3—二トロフヱニル） メタノールの合成
4ーメ トキシー 3—ニトロ安息香酸を出発原料とし、 実施例 132と同様にし て標記化合物 5. 4 gを得た （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDC ")
δ ： 1. 87 (1 Η. t, J = 5. 9Hz) , 3. 96 (3 H, s) , 4. 69 (2H, d. J =5. 9H z) , 7. 08 (1 H, d, J =8. 6H z) , 7. 55 ( 1 H, d d. J = 8. 6. 2. 3Hz) ， 7. 85 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz)
【実施例 197】
N- (4ーメ トキシ一 3—二トロフヱニルメチル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 196で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 Ί 9と同様にして標 記化合物 2. 74 gを得た （収率 59%) 。
"H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 93 (3 Η, s) , 4. 82 (2Η, s) , 7. 03 (1 H, d, J = 8. 8 H z) . 7. 65 (1 H, d d. J =8. 8, 2. 4H z) , 7. 70 - 7. 75 (2 H, m) ， 7. 84— 7. 89 (2H. m) , 7. 92 (1 H, d, 5 = 2. 4H z)
【実施例 198】
N— (4—メ トキシ一 3—二トロフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの 実施例 197で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 18と同様に反応を 行い標記化合物 1. 47 gを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) , 3. 95 (3H， s) , 4. 29 (2 H, d, J =
5. 4Hz) , 4. 93 (1H, b r) , 7. 05 (1 H， d, J =8. 8H z) , 7. 49 (1H, d d, J =8. 8, 2. 4 H z) , 7. 77 (1H. d, J =2. 4Hz)
【実施例 199】
N- (3—アミノー 4ーメ トキシフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの 合成
実施例 198で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 1. 24 gを得た （収率 96%) 。
!H— NMR (CDC 13)
δ： 1. 46 (9Η, s) , 3. 79 (2 H， b r) , 3. 83 (3H, s) , ' 4. 16 (2H, d， J = 5. 6H z) , 4. 71 (1 H, b r) ， 6. 60-
6. 65 (2H, m) , 6. 72 (1 H, d, J =8. 3 H z)
【実施例 200】
N- (4ーメ 卜キシー 3—チォゥレイ ドフエニルメチル） カルバミ ン酸 tーブ チルの合成
実施例 199で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様に反応を 行い標記化合物 605 mgを得た （収率 97%) 。
-匪 R (DMSO-de)
(5 : 1. 39 (9 H, s) , 3. 79 (3 H, s) , 4. 03 (1 H, d, J = 5. 9Hz) . 6. 92- 7. 03 (2H, m) , 7. 23 - 7. 27 (1 H, m) . 7. 30 (2 H, b r ) , 7. 61 (1 H, s) ， 8. 96 (1 H, s) 【実施例 201】
N— (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 4_ーメ ヒキシフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 200で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 59 lmgを得た （収率 89%) 。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 46 (9H. s) . 3. 30 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 3. 86 (3H, s) , 4. 25 (2H， d, J = 5. 6Hz) , 4. 93 (1H, b r) , 6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 22 - 7. 30 (3H, m)
【実施例 202】
N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 4ーメ トキシフエニルメチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 201で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 102mgを定量的に得た。
'H-NMR (DMS 0- de)
δ ： 1. 33 (3Η. t, J =7. 3Hz) , 3. 29 (2H, q, J =7. 3 Hz) , 3. 86 (3H, s) , 3. 97-4. 01 (2H， m) , 7. 24 (1 H, d， J = 8. 6H z) , 7. 44 (1H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 56 (1 H, d d， J =8. 6, 2. 0Hz) , 8. 45 (3 H, b r) , 9. 53 (1 H, b r) , 11. 28 (1H, b r)
【実施例 203】
_(_4一ク ロー 3—二トロ？ェ ル） メタノールの合成
4—クロロー 3—ニト口安息香酸を出発原料とし、 実施例 132と同様にして 標記化合物 1. 53 gを得た （収率 82%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 96 (1 H, t, J = 5. 4Hz) . 4. 78 (2H, d, J =5. 4 Hz) , 7. 48- 7. 57 (2H, m) , 7. 90 (1 H, s )
【実施例 204】
N - (4一クロロー 3—二トロフヱニルメチル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 203で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 179と同様にして標 記化合物 1. 65 gを得た （収率 87%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 4. 87 (2 H, s) , 7. 50 ( 1 H. d, J = 8. 3 H z ) , 7. 60 (1 H， d d, J =8. 3, 2. 0Hz) , 7. 73 - 7. 80 (2 H, m) , 7. 83- 7. 91 (2H. m) . 7. 93 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) 【実施例 205】
N— （4一クロロー 3—ニトロフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合 座
実施例 204で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 11.8と同様に反応を 行い標記化合物 626m gを得た （収率 78%) 。
!H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 46 (9H. s) , 4. 33 -4. 37 (2H, m) , 5. 01 CI H, b r) , 7. 41-7. 54 (2H, m) , 7. 79 (1 H, d， J = 1. 5H z)
【実施例 206】
N— （3—アミノー 4ークロロフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合 座
実施例 205で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 376 m gを得た （収率 87%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 47 (9 Η, s) , 4. 18-4. 22 (2Η, m) , 4. 79 (1H, b r ) , 6. 59 (1 H, d d， J = 8. 3, 1. 5 H z ) , 6. 69 (1 H . d, J = 1. 5H z) , 7. 17 (1 H, d, J = 8. 3H z)
【実施例 207】
N- (4—クロロー 3—チォウレイ ドフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t一プチ ルの合成
実施例 206で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 10 Omgを得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (9Η. s) , 4. 28 (2 H. d, J = 5. 9Hz) , 5. 26 ( 1 H. b r ) , 6. 49 (2H, b r ) . 7. 14 ( 1 H, d d, J =8. 3, 1. 5H z) , 7. 37- 7. 42 (2 H. m) , 8. 1 5 (1 H, b r ) 【実施例 208】
N— (4—クロ口一 3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） 力 ルバミン酸 t一ブチル · ヨウ化水紫酸塩の合成
実施例 207で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 1 13mgを得た （収率 75%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 40 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 46 (9 H, s) , 3. 20 (2H, q, 3 = 7. 3H z) , 4. 28 (2H, d, J =6. 3H z) , 4.
94 (1 H, b r) , 7. 1 0— 7. 14 (2H, m) , 7. 40 (1 H, d，
J =9. 3H z)
【実施例 209】
_- (4一クロロー 3— (S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニルメチル） ァ ミン ·二塩酸塩の合成
実施例 208で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 97 m gを定量的に得た。
'H-NMR (DMSO- de)
δ ： 1. 34 (3 H, t , J = 7. 3H z) , 3. 32 (2H， q, J = 7. 3 H z) , 4. 01 -4. 08 (2H, m) , 7. 56 - 7. 63 (2H, m) , 7. 7 1 (1 H, d, J = 8. 3 H z) . 8. 6 1 (3H, b r) , 9. 4 1
(2 H, b r) , 1 1. 90 ( 1 H, b r)
【実施例 2 10】
2 - (3—ァミ ノフエニル） 一 2— t一ブトキシカルボニルァミ ノ酢酸メチル の合成
3—二トロフエニル酢酸を出発原料として、 実施例 78と同様にして標記化合 物 2. 09 gを得た （収率 2 1%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
5 : 1. 43 (9 H, s ) , 3. 8 1 (3 H, s) . 5. 20 (1 H, d， J = 7. 3Hz) . 5. 51— 5. 66 (1 H, m) , 6. 61 -6. 74 (3H， m) , 7. 09-7. 15 (1 H， m)
MS (m/z) 280 (M+)
【実施例 211】
2— t—ブトキンカルボニルァミノ一 2— (3 - (S—メチルイソチォゥレイ ド） フ ニル） 酢酸メチルの合成
実施例 210で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 40と同様にして 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 2— （3—チォゥレイ ド） 酢酸を得た。 得られ た化合物をメ夕ノール （10m l ) とジェチルエーテル （5m l ) の混合液に溶 解し、 反応液が発泡しなくなるまで、 トリメチルシリルジァゾメタンの n—へキ サン溶液 （2. 0M) を、 室温下加えた。 反応液を減圧下'濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 標記化合物 0. 15 gを得た （収率 21%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ 1. 42 (9H， s) , 2. 44 (3H, s) ， 3. 71 (3 H, s) , 4.
61 (2H, b r s) , 5. 27 (1 H. d， J = 7. 6Hz) , 5. 56-5.
67 (1 H, m) , 6. 86— 6. 92 (2H, m) , 7. 02 ( 1 H, d
, J = 7. 9Hz) , 7. 24- 7. 37 (1 H. m)
FAB-MS (m/z ) 354 (M + +1)
【実施例 212】
2—アミノー 2— (3— (S—メチルイソチォゥレイ ド) フエ—ニル） 酢酸メチ _ ル ·二塩酸塩の合成
実施例 211で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 123mgを得た （収率 90%) 。
'H-NMR (D20)
«5 : 2. 70 (3 H, s) , 3. 84 (3H, s ) , 5. 37 ( 1 H, s) , 7.
30- 7. 57 (3 H, m) , 7. 65-7. 71 ( 1 H. m)
FAB-MS (m/z ) 254 (M + + 1) 【実施例 213】
2一 t一ブトキンカルボニルァミノ— 3一 （3—二トロフヱニル） プロピオン 酸の合成
3—二トロフ 二ルァラニンを出発原料とし、 実施例 63と同様にして標記化 合物 2. 54 gを定量的に得た。
'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 41 (9Η, s) , 3. 01 -3. 22 (1 Η， m) , 3. 25— 3. 45 (1 Η, m) , 4. 60-4. 73 (1 Η, m) , 5. 02-5. 11 (1 Η, m) , 7. 45- 7. 56 (2 Η, m) , 8. 07-8. 14 (2Η, m) FAB-MS (m/z) 311 (Μ++ 1)
【実施例 214】
2― t一ブトキシカルボニルァミノー 3二 (3—ニトロフエニル） プロピオン 酸メチルの合成
実施例 213で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 64と同様にして標記 化合物 2. 7 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC ")
δ ： 1. 41 (9Η, s) , 3. 12 (1H, d d, J = 13. 9, 6. 3Hz) , 3. 30 (1H, d d, J = 13. 9, 5. 6H z) , 3. 76 (3H， s) , 4. 57-4. 68 (1 H, m) . 5. 10— 5. 17 (1 H, m) , 7. 46 - 7. 53 (2 H, m) , 7. 99-8. 04 ( 1 H, m) , 8. 08— 8 . 17 (1H. m)
【実施例 215】
3 - (3—ァミ ノフエニル） — 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロピオン 酸メチルの合成
実施例 214で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 1. 84 gを得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 42 (9Η, s ) , 2. 90- 3. 02 (2 Η, m) . 3. 62 (2 H, b r s ) , 3. 71 (3H, s) . 4. 47— 4. 61 (1 H, m) , 4. 92 -5. 00 (1 H, m) , 6. 45-6. 58 (3 H, m) , 7. 04-7. 1 0 (1H, m)
【実施例 216】
2— t一ブトキンカルボニルアミノー 3— (3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フ ニル） ■/_ ピオン酸メチルの合成
実施例 215で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 211と同様にして標 記化合物 0. 10 gを得た （収率 4%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ 1. 36 (9 H, s) , 2. 46 (3 H, s) , 2. 85-2. 93 (1 H, m) , 3. 08-3. 15 (1 H, m) , 3. 73 (3H, s) , 4. 57-4. 69 (2H， m) , 4. 98— 5. 01 (1 H, m) , 6. 72- 6. 80 (3 H, m) , 7. 19-7. 27 (1 H, m)
【実施例 217】
2—ァミノ一 3— （3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） プロピオ ン酸メチル ·二塩酸塩の合成
実施例 216で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 33 m gを得た （収率 81%) 。
'H-NMR (D2O)
5 : 2. 69 (3H, s) , 3. 30 (1 H, d d, J = 14. 5， 7. 3 H z) , 3. 40 (1 H, d d, J = 14. 5， 6. 3Hz) ， 3. 84 (3 H, s ) . 4. 45-4. 50 (1 H， m) , 7. 28 - 7. 40 (3 H, m) , 7. 54- 7. 59 (1 H, m)
【実施例 218】
3— t一ブトキンカルボニルアミノー 2— （4一二卜ロフヱニル） プロピオン 酸メチルの合成
3—フエニルコハク酸モノメチルを出発原料とし、 実施例 1 cと同様にして標 記化合物 4. 2 gを得た （収率 40%) 。
Figure imgf000170_0001
δ ： 1. 42 (9H, s) , 3. 53— 3. 68 (2 H, m) , 3. 72 (3H, s) , 4. 00-4. 12 (1 H. m) , 4. 85- 4. 95 (1 H, m) , 7. 45 (2H， d. 8. 6Hz) , 8. 20 (2 H. d, J = 8. 6H z)
【実施例 219】
2一 （_4一 ミノ ェニル） 一3— t一ブトキシカルボ^アミ _ ^プロ オン 酸メチルの合成
実施例 218で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 3. 1 gを得た （収率 81%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 48 (9 H, s) ， 3. 47— 3. 82 (5H, m) , 3. 72 (3Η，· s) ， 4. 87-4. 95 (1 H, m) , 6. 68 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 09 (2H, d, J = 8. 5Hz)
【実施例 220】
3一 t一ブトキンカルボニルァミノー 2— (4- (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） プロピオン酸メチルの合成
実施例 219で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物 0. 86 gを得た （収率 68%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 42 (9 H, s) , 3. 39-3. 89 (3H. m) , 3. 66 (3H. s) , 4. 80-4. 92 (1 H， m) . 6. 23 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 03 (2H， d. J =8. 3H z)
【実施例 221】
3—ァミ ノ一 2— （4— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） プロピオン酸 メチル ·塩酸塩の合成
実施例 220で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 台物 348 m gを定量的に得た。
'H-NMR (D20) (5 : 3. 44 (1H， d d, J = 13. 2. 6. 9HZ) , 3. 63— 3. 80 (1H. m) , 3. 76 (3H, s) ， 4. 22-4. 28 (1 H. m) . 7.
48 (2H, d, J =8. 9 H z) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 9H z) 【実施例 222】
3 - t一ブトキシカルボニルァミ ノー 2— (4— (Ν' —ニトログァニジノ） フエニル） プロピオン酸の合成
実施例 220で得られた化合物 （0. 42 g) 、 2規定水酸化ナトリウム水溶 液 （0. 6m 1 ) およびメタノール （10m 1 ) の混合物を、 室温下 5時間撹拌 した。 反応液を減圧下澳縮し、 残留物に 5%クェン酸水溶液と酢酸ェチルを加え た。 有機層を水洗乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開液； メタノール：塩化メチレン =5 : 95) で精製し、 標記化合物 0. 34 gを得た （収率 84%) 。
Ή-NMR (DMS 0- d6)
δ 1. 35 (9 Η, s) ， 3. 05-3. 18 (1H, m) , 3. 32-3. 41 (3H, m) . 3. 52-3. 58 (1 H, m) . 6. 50 (2 H, d， J =8. 6H z) , 6. 88 (2 H, d, J = 8. 6H z)
【実施例 223】
3—アミノー 2— （4一 （Ν' —二卜ログァニジノ） フヱニル） プロピオン酸 . 塩酸塩の合成
実施例 222で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 287 mgを定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
(5 : 3. 40 (1 H, d d, J = 13. 2, 6. 9H z) , 3. 67 (1H, d d, J = 13. 2, 7. 9H z) , 4. 18 (1H, d d, J = 7. 9, 6. 9 Hz) , 7. 48 (2 H, d, J =8. 9 H z) , 7. 55 (2H， d, J =8. 9Hz)
【実施例 224】
3 - 一ブトキンカルボニルァミ ノー 2— （4一チォゥレイ ドフヱニル） プロ ピオン酸メチルの合成
実施例 219で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 1. 10 gを得た （収率 94%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 41 (9 H, s) , 3. 38-3. 70 (2 H, m) ， 3. 69 (3 H, s) , 3. 82-3. 97 (1 H. m) , 5. 04-5. 16 (1H, m) , 6.
57 (2 H. b r s) , 7. 22 (2H, d, J =8. 3Hz) . 7. 30 (2
H, d, J =8. 3H z) , 9. 00 (1 H, b r s)
MS (mZz) 353 (M+)
【実施例 225】
3— t—ブトキシカルボニルァミノー 2— (4一 (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニノ ） ブロピオン酸メチルの合成
実施例 224で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化工チルを 用い、 実施例 29と同様にして標記化合物 0. 55 gを得た （収率 96%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 34 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 42 (9 H, s) ， 2. 92 一 3. 08 (2H, m) , 3. 40-3. 72 (2H， m) , 3. 67 (3H. s) , 3. 78-3. 90 (1 H, m) ， 4. 67 (1 H, b r) , 4. 90 -
5. 06 (1 H, m) , 6. 78 (2H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 17 (2 H， d. J =7. 9 H z)
FAB-MS (m/z) 382 (M++1)
【実施例 226】
3—アミノー 2— （4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド) フェニル） プロピオ ン酸メチル♦二塩酸塩の合成
実施例 225で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 0. 199 gを得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 41 (3 Η, t , J =7. 3H z) . 3. 24 (2 H, q, J = 7. 3 H z) . 3. 44 (1 H, d d, J = 13. 2， 6. 9 H z) , 3. 69-3. 74 (1 H. m) , 3. 76 (3 H, s) , 4. 21 -4. 27 (1 H, m) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7. 52 (2H， d, J =8. 9H z) FAB-MS (m/z) 282 (M++ 1)
【実施例 227】
N— （2—二トロフヱニルメチル) フタルイ ミ ドの合成
臭化 2—二トロフエニルメチルを出発原料とし、 実施例 117と同様にして標 記化合物 6. 24 gを得た （収率 96%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 5. 31 (2Η, s) , 7. 25- 7. 27 (1H. m) , 7. 45 (1 H, t. J = 7. 6Hz) , 7. 55 (1 H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 75-7.' 94 (4H, m) , 8. 11 (1 H, d, J = 7. 9H z)
MS (mZz) 282 (M+)
【実施例 228】
N— （2—ニトロフヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 227で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 118と同様にして標 記化合物 7. 59 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 43 (9 H, s) , 4. 57 (2 H, d, J = 6. 6H z) , 5. 30 - 5. 43 (1 H, m) , 7. 38 - 7. 50 (1 H, m) , 7. 62— 7. 6 4 (2H, m) , 8. 05 (1 H， d, J = 7. 9Hz)
【実施例 229】
N- (2—アミノフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 228で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 4. 54 gを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 42 (9 Η, s) , 4. 18 (2 Η, d, J = 6. 4H z) . 6. 40 —6. 79 (1 H, m) , 6. 85— 7. 23 (2H, m) . 7. 80 (1H, d. J =8. 0Hz)
MS (m/z) 222 (M+)
【実施例 230】
N— (2一チォゥレイ ドフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 ブチルの合成 実施例 229で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 525mgを得た （収率 26%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 40 (9H, s) , 4. 26 (2Η. d, J = 5. 9H z) 5. 38 一 5. 57 (1H, m) , 6. 42 (2H， b r s) , 7. 28 - 7 38 (4 H. m) . 9. 27 (1 H. b r s)
MS (m/z) 281 (M+)
【実施例 231】
N— （2— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエニルメチル） 力ルバミ ン酸 一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 230で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 60 sを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 34 (3Η, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 43 (9 H, s) , 2. 88 -3. 06 (2H, m) ， 4. 15 (2H, d, J = 4. 4H z) , 4. 80
(2H， b r s) . 5. 25- 5. 38 (1 H, m) ， 6. 80 (1H, d, J =7. 8Hz) , 6. 98 (1H， t, J = 7. 8H z) , 7. 13-7. 34
(2H, m)
MS (m/z) 309 (M+)
【実施例 232】
N- (2 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） アミ ン ·二塩酸 塩の合成
実施例 231で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 451 m gを得た （収率 86%) 。 Ή-NMR (D20)
δ 1. 40 (3 H, t . J = 7. 3 H z ) . 3. 24 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 23 (2H, s) , 7. 47— 7. 64 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 210 (M++ 1)
【実施例 233】
N— （ 1一 （3— （Ν' - t一 _ブトキンカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） フエニル） シクロへキシル) 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 139で得られた化合物 （10 Omg) 、 N—ェチルー N' — t一ブト キシカルボ二ルチオゥレア （85mg) およびジメチルホルムアミ ド （5ml ) の混合物に、 室温下、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩 （79mg) を加え、 室温下、 16時間!！拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈後、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開液； クロ口ホルム ： メタノール- 98 : 2) に付して精製し、 標記化合物 156mgを得た （収率 98%)。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 00- 1. 08 (3H, m) , 1. 27 - 1. 82 (8H, m) , 1. 53 (9H, s) , 1. 62 (9 H, s) , 2. 07— 2. 30 (2H. m) . 3. 32 -3. 48 (2H. m) , 4. 84 (1H, b r s) , 6. 98-7. 40 (4H, m) , 8. 02 (1H. s)
【実施例 234】
N— （1一 (3 - (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニル） シクロへキシル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 233で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 85 m gを得た （収率 78%)。
•H-NMR (D20)
(5 : 1. 23 (3H. t, J = 7. 3Hz) , 1. 31— 1. 64 (4H. m) , 1. 64 - 1. 86 (2 H, m) , 1. 90 -2. 06 (2H, m) , 2. 40 一 2. 60 (2H. m) , 3. 33 (2H. q, J = 7. 3Hz) , 7. 30— 7. 77 (4H, m)
【実施例 235】
N- (1 - (3— (Ν' 一 t一ブトキンカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） フヱニル） シクロペンチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 148で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標 記化合物 16 Omgを得た （収率 99%) 。
- NMR (CDC 13)
δ： 1. 00- 1. 20 (3Η, m) , 1. 34 (9H, s) , 1. 53 (9 H, s) , 1. 72- 1. 92 (4H, m) , 1. 93-2. 10 (2H, m) ， 2. 12-2. 35 (2H, m) , 3. 30— 3. 50 (2H, m) , 4. 82 (1 H, b r s) , 6. 90- 7. 20 (4H, m) ， 8. 02 (1H, s)
【実施例 236】
N- ( 1一 (3 - (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニル） シクロペンチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 235で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 88mgを得た （収率 79%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 23 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 82-2. 06 (4H. m) , 2. 22- 2. 40 (4H, m) , 3. 33 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 7. 34— 7. 61 (4H. m)
【実施例 237】
N— ( 1 - (3— （Ν' - t一ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） フエニル） シクロブチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 157で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標 記化合物 17 lmgを定量的に得た。
^- MR (C DC 13)
δ ： 1. 00- 1. 21 (3H， m) , 1. 36 (9 H, s) , 1. 53 (9 H, s) . 1. 65- 1. 98 (1H, m) , 2. 01 -2. 22 ( 1 H. m) , 2. 26— 2. 60 (4H, m) , 3. 35— 3. 50 (2H, m) , 5. 17 (1 H, b r s) , 6. 95- 7. 20 (4 H. m) . 8. 01 (1 H. s)
【実施例 238】
N— (1 - (3— (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フヱニル） シクロブチル） ァミ ン 二塩酸塩の合成
実施例 237で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 85m gを得た （収率 73%) 。
!H - NMR (D20)
5 : 1. 24 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1. 94 -2. 04 ( 1 H, m) , 2. 19-2. 24 (1 H, m) , 2. 60-2. 84 (4H, m) , 3. 33 (2H， q, J =7. 3Hz) , 7. 35 - 7. 63 (4H, m)
【実施例 239】
(3—二卜ロー 5— トリフルォロメチルフヱニル) メタノールの合成
3—二トロ— 5—トリフルォロメチル安息香酸を出発原料とし， 実施例 132 と同様にして標記化合物 4. 6 gを得た （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 2. 21 (1 H, t , J = 5. 6Hz) , 4. 92 (2Η, d, J = 5. 6
H z) , 7. 99 (1 H, s) , 8. 41 (1 H, s) , 8. 44 (1 H, s) 【実施例 240】
3ーブロモメチルー 5— トリフルォロメチルニ卜口ベンゼンの合成
実施例 239で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 55と同様にして標記 化合物 7. 72 gを定量的に得た。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 4. 58 (2 Η, s) , 7. 99 (1 Η, s) , 8. 44 (1 H, s) , 8.
46 (1 H, s)
【実施例 241】
N- (3—二卜ロー 5— トリフルォロメチルフエニルメチル） イ ミ ノジカルボン 酸ジー t一ブチルの合成
実施例 240で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 127と同様にして標 記化合物 2. 6 gを得た （収率 59%) 。
JH-NMR (CDC 13)
5 : 1. 51 (18H, s) , 4. 92 (2 H. s) , 7. 93 (1H, s) , 8. 41 (2H, s)
【実施例 242】
N— (3^アミノー 5— ト リフルォロメチルフヱニルメチル） イ ミ ノジカルボン 酸ジー t一ブチルの合成
実施例 241で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 2と同様にして標記化 合物 2. 19 gを得た （収率 99%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 46 (18H, s) ， 4. 71 (2H, s) . 6. 76-6. 90 (3
H， m)
【実施例 243】
N— （3—チォゥレイ ドー 5— トリフルォロメチルフエニルメチル） イ ミ ノジカ ルボン酸ジ— t—ブチルの合
実施例 242で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 120と同様にして標 記化合物 1. 02 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 48 (18Η. s) , 4. 82 (2Η, s) , 6. 26 (2H, b r s)
. 7. 45- 7. 50 (3H, m) , 8. 32 (1Η, s)
【実施例 244】
N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 5— トリフルォロ チルフ 三 ルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 243で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 95と同様にして標記 化合物 99m gを得た （収率 59%) 。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 36 (3 H. t. J = 7. 3H z) , 1. 47 (18H, s) , 2. 9 0— 3. 12 (2H, m) ， 4. 78 (2H, s) ， 7. 00 - 7. 22 (3 H, m)
【実施例 245】
N— （3——（S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 5— トリフルォロメチルフヱニル メチル） ァミ ン 塩酸塩の合成
実施例 244で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 81 m gを得た （収率 88%) 。
•H-NMR (D20)
5 : 1. 42 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 26 (2H, q. J =7. 3 Hz) , 4. 33 (2H, s) , 7. 72 (1 H, s) , 7. 83 (1 H, s) , 7. 89 (1H, s)
【実施例 246】
N- (3— (Ν' 一二トログァニジノ） — 5— トリフルォロメチルフヱ二ルメチ ル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 242で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記化 合物 17. 2 mgを得た （収率 5. 6%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 1. 48 (18H, s) ， 4. 84 (2 H, s) , 7. 50- 7. 60 (3 H, m) , 9. 79 (1 H, s)
【実施例 247】
N- (3— (Ν' 一二トログァニジノ】 一5— 卜リフルォロメチルフヱ二ルメチ ル） ァミ ン '塩酸塩の合成
実施例 246で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 台物 81 m gを得た （収率 88%) 。
Ή-NMR (D20)
δ 4. 29 (2Η. s) , 7. 68- 7. 78 (3Η, m)
【実施例 248】 N- (3—フルオロー 4ーメチルフヱニル） フタルイ ミ ドの合成
3—フルオロー 4ーメチルァニリン （1 2. 5 g) 、 無水フタル酸 （1 7. 8 g) 、 トリエチルアミ ン （27. 9m l ) およびクロ口ホルム （ 1 00m l ) の 混合物を 6日間加熱環流した後、 減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し た後、 2規定塩酸、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 次いで、 得られた残留物にクロ口ホルム を加えて不溶物を據取した後、 攄液を減圧下'濃縮した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； クロ口ホルム ： メタノール = 98 : 2) に付して精製し、 標記化合物 1 8. 7 gを得た （収率 73%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ ： 2. 33 (3 Η, s) , 7. 1 4 (1 H， s) . 7. 1 8 (1 H, s) , 7. 28- 7. 34 (1 H, m) , 7. 79- 7. 82 (2H. m) , 7. 94 - 7. 98 (2H. m)
【実施例 249】
N— (4—ブロモメチル一 3—フルオロフヱニル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 248で得られた化合物 （1. 0 g) 、 N—ブロモこはく酸ィミ ド （6 98mg) 、 a, a' ーァゾビス （イソプチロニトリル） （触媒量） および四塩 化炭素 （20m l ) の混合物を 1 6時間加熱環流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 2) に付して精製し、 標記化合物 605mgを得た （収率 4 6%) 。
^-NMR (CDC 1 3)
δ ： 4. 55 (2 H, s ) ， 7. 28 - 7. 33 (2H. m) , 7. 50 - 7. 56 (1 H. m) , 7. 80 - 7. 84 (2 H， m) . 7. 96— 7. 99 (2 H， m)
【実施例 250】
N- (4一シァノメチル一 3—フルオロフヱニル） フタルイ ミ ドの合成
シアン化ナトリウム （99mg) のジメチルスルホキン ド （5m l ) 溶液に、 60°Cにて、 実施例 249で得られた化合物 （605mg) のジメチルスルホキ シド （10m l ) 溶液を滴下し、 60°Cにて、 40分間攬拌した。 反応液を水で 希釈し、 酢酸ェチルージェチルエーテル （1 : 1) で抽出後、 有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： η—へキサン： 酢酸ェチル = 6 ： 4 ) に付して精製し、 標記化合物 164 m gを得た （収率 32 %) 。
^- MR (CDC 13)
δ ： 3. 83 (2Η, s) , 7. 33-7. 41 (2H, m) , 7. 57-7. 63 (1 H, m) . 7. 81 -7. 84 (2H, m) , 7. 96-8. 00 (2 H, m)
【実施例 251】
4—シァノメチルー 3—フルォロア二リ ンの合成
実施例 250で得られた化合物 （164mg) のメタノール （5m l ) 溶液に、 ヒ ドラジン '一水和物 （0. 057m l ) を加え、 3時間加熱環流した。 反応液 を減圧下 '濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 液； n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 4) に付して精製し、 標記化合物 67mg を得た （収率 76%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 62 (2 Η, s) , 3. 84 (2Η, b r s) , 6. 37-6. 47 (2H, m) , 7. 09- 7. 16 (1 H, m)
【実施例 252】
4一 （2—アミノエチル） 一 3—フルォロア二リン 合^
水素化リチウムアルミニウム （76mg) のジェチルエーテル （5m l ) 懸濁 液に、 氷冷下、 濃硫酸 （0. 053m l ) を加え、 室温下、 1時間携拌した。 次 いで、 室温下、 実施例 251で得られた化合物 （ 10 Omg) のジェチルエーテ ノレ （15m l ) 溶液を滴下し、 18時間加熱環流した。 反応液に、 氷冷下、 水 (lm l ) および 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l ) を加え、 ジェチル エーテルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し標記化 合物 11 Omgを定量的に得た。
JH-NMR (CDC 13)
5 : 2. 65 (2 H. t, J = 6. 9Hz) , 2. 88 (2 H, t , J =6. 9 Hz) , 3. 70 (2H, b r s) , 6. 34-6. 42 (2H,.m) , 6. 9 1-6. 98 (1H, m)
【実施例 253】
N— （2— （4一アミノー 2—フルオロフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 tーブ チルの合成
実施例 252で得られた化合物 （110mg) の塩化メチレン （10m l ) 溶 液に、 氷冷下、 二炭酸ジー t一ブチル （113mg) を加え、 氷冷下、 1時間撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル =6 ： 4) に付して精製し、 標記 化合物 5 lmgを得た （収率 39%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 43 (9H， s) , 2. 70 (2H, t, J = 6. 9H z) , 3. 22 -3. 38 (2H, m) , 3. 70 (2H, b r s) , 4. 58 ( 1 H, b r s) , 6. 34- 6. 40 (2H, m) , 6. 90-6. 96 (1 H, m)
【実施例 254】
N— （2— （2—フルオロー 4一チォゥレイ ドフヱニル） ェチル） 力ルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 253で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 172 m gを定量的に得た。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 42 (9 Η, s) ， 2. 84 (2 H, t， J = 6. 9 H z ) , 3. 30 -3. 44 (2 H, m) , 4. 63 ( 1 H, b r s) , 6. 19 (2H. b r s) , 6. 95-6. 99 (2H, m) , 7. 20-7. 35 (1 H, m) , 8. 1 0 ( 1 H. b r s) 【実施例 255】
N- (2— (4— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—フルオロフェニル） ェ チル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 254で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 15 lmgを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 36 (3 Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 43 (9 H, s) , 2. 78 (2H, t, J =6. 9Hz) , 2. 92-3. 15 (2H, m) . 3. 28— 3. 40 (2H， m) ， 4. 58 (1H, b r s) , 6. 60-6. 70 (2H, m) , 7. 07-7. 13 (1 H. m)
【実施例 256】
N- (2— （4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一2—フルオロフヱニル） ェ チル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 255で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 141 m gを定量的に得た。
^- MR (D20)
δ ： 1. 41 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 3, 09 (2H, t, J = 7. 3
Hz) , 3. 23 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 29 (2H, t, J = 7
3Hz) , 7. 19-7. 24 (2H, m) , 7, 45- 1. 52 (1 H, m) 【実施例 257】
N - （2— （4一 (Ν' — t一ブトキシカルボ二ルー Ν" —ェチルグァニジノ）
—2—フルオロフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 253で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 233と同様にして標 記化合物 167 m gを得た （収率 76%) 。
!H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 19 (3 H, t. J = 7. 3H z) . 1. 43 (9H. s) ， 1. 48 (9H, s) ， 2. 70-2. 86 (2H, m) , 3. 22- 3. 48 (4 H. m) . 5. 94 ( 1 H, b r s) , 6. 50- 7. 22 (3H, m) , 8. 02 (1 H, s)
【実施例 258】
N- (2 - (4一 （Ν' —ェチルグァ二ジノ） —2—フルオロフヱニル） ェチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 257で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 75mgを得た （収率 67%) 。
•H-NMR (D20)
δ ： 1. 23 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 07 (2H, t. J = 7. 3 Hz) . 3. 27- 3. 36 (4H, m) ， 7. 11 -7. 45 (3 H. m) 【実施例 259】
N- (2 - (2—フルオロー 4— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 253で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記化 合物 65 mgを得た （収率 48%) 。
Figure imgf000184_0001
δ： 1. 42 (9 H, s) , 2. 87 (2 H, t, J =6. 6Hz) . 3. 30 -3. 46 (2 H, m) , 4. 69 (1H, b r s) , 7. 00— 7. 12 (2 H, m) , 7. 28- 7. 40 (1 H, m) , 9. 84 (1 H, s)
【実施例 260】
N - （2— (2—フル^ H— 4— （Nニーニトログァニジノ） フエニル） ェチル） ァミ ン ·塩酸塩の合成
実施例 259で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と同様にして標記化 合物 28 m gを得た （収率 57%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 3. 07 (2 Η, t , J =7. 3 H z ) , 3. 30 (2 H, t , J = 7. 3 Hz) , 7. 15- 7. 45 (3H, m)
【実施例 261】
2—フルオロー 5—二ト口べンジルアルコールの合成 2—フルオロー 5—二トロ安息香酸を出発原料とし、 実施例 132と同様にし て標記化合物を得た （収率 95%) 。
■H-NMR (CDC 13)
<5： 2. 10 (1H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 86 (2Η, d, J =5. 9 Hz) , 7. 16-7. 24 (1H, m) , 8. 15-8. 25 C1H, m) ， 8. 40-8. 47 (1 H, m)
【実施例 262】
臭化 2—フルオロー 5—二トロベンジルの合成
実施例 261で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 55と同様にして標記 化合物を得た （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 4. 53 (2Η, s) . 7. 22- 7. 30 (1 H, m) , 8. 18-8.
27 (1 H, m) ， 8. 40-8. 47 (1 H, m)
MS (m/z) 234 (M+)
【実施例 263】
N- (2—フルオロー 5—二トロフヱニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジ一 t—
2^ルの合成
実施例 262で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 127と同様にして標 記化合物を得た （収率 99%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 50 (18H, s) , 4. 91 (2 Η, s) , 7. 15-7. 22 (1 H, m) , 8. 12-8. 21 (2H. m)
【実施例 264】
N— （2—ジメチルァミ ノ一 5—ニトロフヱニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジ 二 t 一ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物 （1. 0 g) 、 ジメチルァミン ·塩酸塩 （48 5mg) 、 トリェチルァミ ン （0. 8 m 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （ 10 m l ) の混合物を 80°Cにて 5. 5時間加熱した。 反応液を減圧下留去し、 残留 物に水、 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下'濃縮した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ： 酢酸 ェチル =3 ： 1) で精製し、 標記化合物 1. l gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ： 1. 39 C18H, s) . 2. 78 (6 Η, s) . 4. 78 (2H, s) , 6. 97 (1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 95-8. 02 (2 H, m) 【実施例 265】
N- (5—アミ ー 2—ジメチルアミ ノフヱニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジ 一 t—ブチルの合
実施例 264で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 99%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ： 1. 42 (18Η, s) , 2. 58 (6 H, s) . 3. 48 (2H, b r s) , 4. 85 (2H. s) , 6. 43-6. 54 (2H, m) , 6. 94 (1 H, d, J =8. 3Hz)
MS (m/z) 365 (M++ 1)
【実施例 266】
N- (δ - (N* 一 t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルダァニジノ） 一 2— ジメチルァミノフ ニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 265で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 73%) 。
'H-N R (CDC 13)
<5 ： 1. 08- 1. 12 (3H. m) , 1. 43 (18H, s) ， 1. 53 (9 H, s) , 2. 68 (6 H, s) , 3. 10— 3. 48 (2 H, m) , 4. 85 (2H, s) . 6. 84-7. 12 (3H, m)
MS (m/z) 535 (M + )
【実施例 267】 N— （2—ジメチルァミノ一 5— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニルメチル） アミン ·三塩酸塩の合成
実施例 266で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 61%) 。
Ή-NMR (D20)
(5 : 1. 24 (3H， t. J = 7. 3Hz) , 3. 24 (6H， s) , 3. 35 (2H， q, J =7. 3Hz) , 4. 41 (2H. s) , 7. 49-7. 58 (2H, m) , 7. 82 (1H, d, J = 8. 9H z)
MS (m/z) 235 (M+)
【実施例 268】
N- (2—ジメチルアミノ一 5—チォゥレイ ドフヱニルメチル) イ ミ ノジカルボ ン酸ジ一 t—プチルの合成
実施例 265で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 1. 44 (18H, s) , 2. 68 (6H, s) ， 4. 84 (2 H. s) , 6. 22 (2H, b r s) , 6. 92- 7. 00 (1 H, m) , 7. 04— 7. 16 (2H, m) , 8. 25 (1 H， b r s)
MS (m/z) 424 (M+)
【実施例 269】
N- (2—ジメチルアミ ノー 5— (S—ェチルイソチォゥレイ ド）—フェニルメチ ル） ィさノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 268で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 34 (3H, t, J = 7. 3Hz) . 1. 42 (18H, s) , 2. 6 3 (6H, s) , 2. 83-3. 13 (2H, m) , 4. 87 (2 H, s) , 6. 69- 7. 06 (3 H， m) MS (m/z) 452 (M+)
【実施例 270】
N— (2—ジメチルアミノー 5— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエ二ルメチ ル） アミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 269で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 67%) 。
lH-NMR (D20)
δ 1. 43 (3Η. t, J = 7. 3Hz) ， 3. 27 (2H, q, J = 7. 3 Hz) , 3. 33 (6H. s) , 4. 48 (2H. s) . 7. 66 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 72 (1H， d d, J = 8. 6, 2. 3Hz) . 7. 9 7 (1H, d, J = 8. 6Hz)
MS (m/z) 252 (M+)
【実施例 271】
N- (2—メ トキシー 5— (Ν' —二卜ログァニジノ） フエニルメチル） カルパ: ミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 119で得られた化合物 （13 Omg) 、 トリェチルァミ ン （0. 09 m l) 、 S—メチル一N—ニトロイソチォ尿素 （84mg) 、 ァセトニトリル (3m l ) 、 および、 メタノール （1m l ) の混合物を、 20時間加熱還流した c 反応液を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開液 ； クロロホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 57. 2m gを得た （収率 33%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 43 (9H, s) , 3. 87 (3H, s) ， 4. 28 (2 H, d, J = 5. 9Hz) , 5. 20 (1 H, b r s) , 6. 91 (1H， d， J =9. 3 H z) , 7. 19-7. 28 (2H. m) , 9. 28 (1H， b r s)
【実施例 272】
N- (2—メ トキシ一 5— (Ν' —二 卜ログァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン 塩酸塩の合成 実施例 27 1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 4 1 mgを得た （収率 90%) 。
^- MR (D20)
δ ： 3. 95 (3 H, s) , 4. 20 (2 H, s) , 7. 1 8 (1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 34 (1 H, d, J = 2. 6H z) . 7. 4 1 (1 H, d d, J = 8. 9, 2. 6H z)
【実施例 273】
N— （5— (Ν' 一 t—ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2— メ トキシフヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 t -ブチルの合成
実施例 1 1 9で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 6 1%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ 1. 00 - 1. 20 (3H, m) , 1. 44 (9 H, s) , 1. 53 (9 H, s) , 3. 30-3. 50 (2H, m) ， 3. 85 (3H, s) . 4. 28 (2 H, b r s) , 5. 00 (1 H, b r s) , 6. 80- 7. 20 (3 H, m) 【実施例 274】
N- (5 - (N' —ェチルグァ二ジノ） 一 2—メ トキシフエニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 273で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 95%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 2 1 (3 H, t. J = 7. 3H z) , 3. 29 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 3. 93 (3 H, s ) . 4. 1 7 (2H, s ) , 7. 1 6 (1 H, d. J = 8. 9H z) , 7. 28 (1 H, d, J = 2. 6 H z ) , 7. 38 ( 1 H, d d, J = 8. 9. 2. 6 H z )
MS (m/z) 222 (M+)
【実施例 275】
N— （2—メ トキシー 5— (Ν' 一メチルグァニジノ） フヱニルメチル） 力ルバ ミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 121で得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 '濃縮した。 得られた 残留物 （150mg) 、 メチルアミ ン ·塩酸塩 （33mg) 、 トリェチルアミ ン (0. 13m 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （6m 1 ) の混合物を 80°Cにて
5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開液： クロ口ホルム ： メタノール =6 ： 1) に付して精製 し、 標記化合物 106. lmgを得た （収率 78%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 40 (9H, s) , 2. 96 (3Η, d, J = 3. 9Hz) , 3. 83 (3H, s) , 4. 20 (2H， d. J = δ. 9Hz) , 5. 50 (1H, b r s) , 6. 85 (1H, d, J =9. 3Hz) , 7. 00-7. 20 (2 H. m)
， 9. 54 (1H. b r s)
MS (m/z) 308 (M+)
【実施例 276】
N— （2—メ トキシ一 5— （Ν' 一メチルグァニジノ） フエニルメチル) アミ ン · 二塩酸塩の合成
実施例 275で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 55%) 。
'H-NMR (D20)
δ 2. 88 (3 H, s) . 3. 93 (3 H， s) , 4. 17 (2H, s) , 7.
16 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 28 ( 1 H, d. J =2. 6Hz) .
7. 38 (1 H, d d, J =8. 9， 2. 6 H z)
MS (m/z) 208 (M+)
【実施例 277】
N— (3 - ( t -ブトキシカルボニルアミ—ノメチル） 一4—メ トキシフヱニル） アミジノスルホン酸の台
実施例 120で得られた化合物 （327mg) 、 モリブデン酸ナトリウム · 2 水和物 （25mg) 、 メタノール （10m l) 、 および水 （10m l ) の混合物 に、 0°Cにて過酸化水素水 （0. 3m l ) を滴下した。 反応液を、 室温下、 1. 5時間擾拌した後、 メタノールを減圧下留去した。 得られた懸濁溶液を逋取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥し、 標記化合物 335 mgを得た （収率 93%) 。 Ή-NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 40 (9H, s) , 3. 83 (3 H, s) , 4. 12 (2H， d, J = 5. 9 H z) , 7. 03-7. 19 (3 H, m) , 8. 98 (1 H. b r s) . 9. 50 (1H, b r s) , 11. 30 ( 1 H, b r s)
【実施例 278】
N- (2—メ トキシー 5— (Ν' 一 η—プロピルグァニジノ） フエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 277で得られた化合物 （16 Omg) のァセトニトリル （5m l ) 溶 液に n—プロピルアミン （0. 05m 1 ) を滴下し、 室温下、 1. 5時間擾拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残留物に 2規定水酸化ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナ卜リウム水溶液で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下港縮した。 得られた残留 物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸 ェチル = 1 : 2) に付して精製し、 定量的に標記化合物 16 Omgを得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 0. 93 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 42 (9 H, s) , 1. 49
- 1. 59 (2 H, m) , 3. 15 (2H. t, J =7. 3Hz) , 3. 80 (3H. s) , 4. 22 (2H, b r s) , 4. 92 (1 H, b r s) . 6. 7
5 - 6. 86 (3H. m)
MS (m/z) 336 (M+)
【実施例 279】
N- (2—メ トキシー 5— (Ν' 一 η—プロピルグァニジノ） フヱニルメチル） ァミン '二塩酸塩の台成
実施例 278で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 71%) 。
•H-NMR (D20)
(5 : 0. 93 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 55— 1. 68 (2H, m) , 3. 22 (2H, t. J = 7. 3H z) , 3. 93 (3 H, s) ， 4. 17 (2 H, s) ， 7. 16 (1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 28 (1 H, d, J = 2. 6Hz) ， 7. 38 (1 H, d d, J = 8. 6. 2. 6 H z )
MS (m/z) 236 (M+)
【実施例 280】
N— （2—ジメチルアミノー 5— (N* 一二トログァニジノ） フエニルメチル） イミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 265で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物を得た （収率 52%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 43 (18Η, s) . 2. 71 (6 Η, s) . 4. 86 (2H, s) , 7. 02- 7. 16 (3H. m) ， 9. 82 (1 H, b r s)
【実施例 281】
N- (2—ジメチルアミノー 5— (N* 一二トログァニジノ） フエニルメチル) ァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 280で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 3. 13 (6 Η, s) . 4. 38 (2Η, s) , 7. 51-7. 55 (2Η, m) , 7. 73 (1 H, d d， J = 7. 9, 1. 3Hz)
【実施例 282】
N— (2 - (N—ェチルー N—メチルァミ ノ） 一 5—二トロフヱニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてェチルメチルァ ンを用い、 実施例 264と同様にして標記化合物を得た （収率 42%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 18 (3 H, t, J = 7. 2Hz) ， 1. 45 (18H. s) . 2. 8 1 (3H, s) . 3. 05 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 82 (2H, s) . 7. 06 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 04-8. 15 (2H, m) 【実施例 283】
N- (5-アミノー 2— （N—ェチルー N—メチルァミノ） フ ニルメチル） ^ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 282で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 58%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ： 1. 04 (3 H, t, J = 7. 0Hz) , 1. 42 (18H. s) , 2. 5 6 (3H， s) , 2. 79 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 3. 55 (2H. b r s) , 4. 84 (2H, s) , 6. 43-6. 56 (3H, m)
MS (mZz) 379 (M+)
【実施例 284】
N— （5— (Ν' 一 t一ブトキンカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2— (N—ェチルー N—メチルァミノ） フエニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジー t 一ブチルの合成
実施例 283で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 77%) 。
'H-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 09 (3 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 29— 2. 66 (21 H. m) . 2. 65 (3H, s) ， 2. 86 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 3. 30— 3. 50 (2H， m) , 4. 84 (2 H, s) . 6. 80-7. 11 (3H, m) MS (m/z) 549 (M+)
【実施例 285】
N- (5 - （Ν' 一ェチル ァニジノ） 一2— （Ν—ェチルー Ν—メチルァミ ノ） フヱニルメチル） ァミ ン .三塩酸塩の合成 実施例 284で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 15-1. 26 (6H, m) , 3. 21 (3 H, s) , 3. 26-3. 38 (2H, m) , 3. 54-3. 65 (2H, m) . 4. 39 (2H, s) , 7. 35- 7. 57 (2H. m) . 7. 75 (1H, d, J =8. 6Hz) 【実施例 286】
N— （2— （N—ェチルー N—メチルァミノ） 一 5—チォゥレイ ドフヱ二ルメチ ル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 283で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 77%) 。
'H-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 14 (3 H, t， J = 7. 1Hz) , 1. 45 (18H, s) . 2. 6 6 (3H， s) , 2. 89 (2H, q, J = 7. 1Hz) . 4. 83 (2H, s) , 6. 15 (2H, b r s) , 6. 94-7. 14 (3 H. m) , 8. 00 (1 H, b r s)
MS (m/z) 439 (M++ 1)
【実施例 287】
N- (5— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一2— （N—ェチルー N—メチルァ ミ ノ） フヱニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 286で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 66%) 。
'H-NMR (CDC 1
5 : 1. 04 (3 H, t, J = 7. 2H z) , 1. 31— 1. 45 (21 H, m) , 2. 61 (3H, s) . 2. 83 (2H. q, J = 7. 2Hz) . 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 4. 47 (1 H, b r s) , 4. 86 <2H, s) ， 6. 60-6. 85 (2 H. m) , 7. 05 (1 H, d, J =8. 2Hz)
MS (m/z) 466 (M + ) 【実施例 288】
N- (5- (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2——(N—ェチル一N—メチルァ ミノ） フヱニルメチル） ァミ ン '三塩酸塩の合成
実施例 287で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 95%) 。
'H-NMR (D20)
δ： 1. 24 (3 H, t， J = 7. 3Hz) ， 1. 43 (3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 3. 27 (2H, q. J = 7. 3 H z) , 3. 37 (3 H, s) , 3. 72 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 51 (2H, s) ， 7. 69 (1H, d, J =2. 3Hz) , 7. 74 (1 H, d d, J = 8. 6， 2. 3Hz) , 7. 94 (1 H, d, J = 8. 6Hz)
MS (m/z) 266 (M+)
【実施例 289】
N- (2 - (4一 (Ν' — t—ブトキシカルボニル一 S—メチルイソチォゥレイ ド） フ Xニル) ェ_チル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 51で得られた化合物 （28 Omg) 、 炭酸水素ナトリウ厶 （87mg) および塩化メチレン （5m 1 ) の混合物に二炭酸ジ一 t一ブチル （227mg) を加え、 室温下、 15時間撹拌した後、 塩化メチレンおよび水を加えた。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n—へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) に付して精製して、 標記化合物 303 mgを得た （収率 81%) 。
JH-NMR (CDC I 3)
5 : 1. 26- 1. 56 (18H, m) , 2. 40 (3H, s) , 2. 77— 2. 80 (2H, m) , 3. 35— 3. 38 (2H， m) , 4. 69 ( 1 H, b r s) , 7. 20 (4 H, s) , 1 1. 28 ( 1 H, b r s)
【実施例 290】
N- (2- (4- (Ν' - t—ブトキシカルボ二ルー N" —メ トキシグァ二ジノ） フエニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 289で得られた化合物 （19 Omg) 、 卜リエチルァミ ン （0. 14 m 1 ) 、 0—メチルヒ ドロキシルァミン ·塩酸塩 （84mg) 、 および、 ァセト 二トリル （5m l ) の混合物に硝酸銀 （90mg) のァセ卜二トリル （2m l ) 溶液を加え、 0°Cにて 15分間擾拌した。 反応液をセライ トを用い濂過し、 攄液 を減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開液； クロ口ホルム：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) に付して精製して、 標記化合物 75 mgを得た （収率 38%) 。
•H-NMR (CDC ")
δ 1. 43 (9 H， s) , 1. 51 (9 Η, s) , 2. 72 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 32-3. 35 (2H， m) ， 3. 80 (3H. s) , 4. 53 (1H, b r s) , 7. 08 (2H. d. J = 8. 5Hz) , 7. 40 (2 H， d, J = 8. 5 H z) , 7. 85 (1 H, b r s) , 8. 88 ( 1 H. b r s)
MS (mZz) 408 (M+)
【実施例 291】
N— （2— （4— (Ν' —メ トキシグァ二ジノ） フエニル） ェチル） ア ミ ン · 二 塩酸塩の合成
実施例 290で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
δ ： 3. 04 (2Η, t, J = 7. 2Hz) . 3. 29 (2H, t, J =7. 2 Hz) , 3. 81 (3H, s) , 7. 30 (2 H, d, J =8. 6H z) , 7. 42 (2 H, d. J =8. 6H z)
MS (m/z ) 208 (M+)
【実施例 292】
(2, 6—ジメ 卜キシ一 3—二トロフヱニル） メタノールの合成
2. 6—ジメ トキシ一 3—二トロ安息香酸を出発原料とし、 実施例 132と同 様にして標記化合物を得た （収率 39%) 。 lH-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 98 (6H, s ) ， 4. 79 (2 H. s) , 6. 75 (1 H, d, J = 9. 2H z) . 7. 99 (1 H, d, J =9. 2H z)
【実施例 293】
臭化 2, 6—ジメ トキシ一 3—二トロベンジルの合成
実施例 292で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 55と同様にして標記 化合物を得た （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 4. 00 (3Η, s) , 4. 02 (3 Η. s ) , 4. 62 (2H, s) , 6. 74 (1 Η, d, J = 9. 2H z) , 8. 02 (1 H, d, J = 9. 2H z) MS (m/z) 276 (M+)
【実施例 294】
N- (2, 6—ジメ トキシー 3—二トロフヱニルメチル） ミノジカルボン酸ジ - t—ブチルの合成
実施例 293で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 27と同様にして標 記化合物を得た （収率 7 1%) 。
'H-NMR (CDC ")
5 : 1. 44 - 1. 48 (1 8H, m) , 3. 86 (3 Η, s ) , 3. 88 (3 Η. s) , 4. 94 (2Η, s) , 6. 68 (1 Η, d, J =9. 2Η ζ) ， 7. 93 (1 Η, d, J = 9. 2Η ζ)
【実施例 295】
Ν— （3—ァミ ノ一 2, 6—ジメ トキシフエニルメチノ ） ィ ミノジカルボン酸ジ — チルの合成
実施例 294で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 45%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
6 : 1. 42 ( 1 8 H, s ) , 3. 50 (2 H, b r s ) , 3. 70 (6H, s) . 4. 9 1 (2H, s ) , 6. 56 ( 1 H. d, J = 8. 3 H z) , 6. 63 ( 1 H. d. J = 8. 3 H z)
MS (m/z ) 382 (M+)
【実施例 296】
N— （2, 6—ジメ トキシー 3—チォゥレイ ドフエニルメチル） イミノジカルボ ン酸ジ一 t—プチルの合成
実施例 295で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 2.0と同様にして標 記化合物を得た （収率 46%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 44 C18H, s ) , 3. 79 (3 H, s) , 3. 81 (3 H, s) ， 4. 89 (2H, s) , 6. 1 1 (2H, b r s) , 6. 66 (1 H. d, J = 8. 9H z) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J =8. 9 H z ) , 7. 63 (1 H, b r s)
MS (m/z) 44 1 (M+)
【実施例 297】
N— （2 6—ジメ トキシー 3— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエ二ルメチ ル） ィミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 296で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 7 1%)。
'H-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 35 - 1. 5 1 (2 1 H. m) , 3. 00- 3. 12 (2H, m) . 3. 70 (3H, s) ， 3. 76 (3H, s) , 4. 58 (1 H, b r s) . 4. 9 1 (2H, s) , 6. 58 (1 H, d, J = 8. 9H z) , 6. 75 -6. 78 (1 H, m)
MS (m/z) 469 (M+)
【実施例 298】
N- (2. 6—ジメ トキシ - 3— (S—ェチルイソチォウレイ ド） フヱニルメチ ル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 297で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
'H-NMR (D20)
<5 ： 1. 43 (3 H, t. J = 7. 3H z) , 3. 34 (2 Η, q, J = 7. 3 H z) , 3. 63 (3 H, s) , 3. 66 (3 H, s) . 4. 28 (2H, s) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J =8. 9H z) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 9H z) MS (mZz) 269 (M+)
【実施例 299】
N- (1 - (3 - CN' - t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァ二ジノ） フエニル） 一 1ーメチルェチル） カルバミン酸 t -ブチルの合成
実施例 2で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標記化 合物を得た （収率 8 1%) 。
^- MR (CDC 13)
δ ： 1. 1 1 - 1. 60 (27Η, m) , 3. 30 - 3. 40 (2Η, m) , 5. 00 (2Η, s) , 7. 00- 7. 34 (4Η, m)
MS (m/z) 420 (M+)
【実施例 300】
N- (1— (3 - (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニル） 一 1ーメチルェチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 299で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
•H-NMR (D20)
δ ： 1. 24 (3 Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 7 7 (6H, s ) , 3. 33 (2 H, q, J = 7. 3H z) , 7. 36— 7. 68 (4 H, m)
MS (m/z ) 220 (M+)
【実施例 30 1】
N— (3 - (ジー （ t一ブトキンカルボ ル） アミ ノメチル） フエニル） ァミ ジ： ノスルホン酸の合成
N- (3—チォウレイ ドフヱニルメチル） イ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチル を出発原料とし、 実施例 277と同様にして標記化合物を得た （収率 98%) 。 Ή-NMR (DMSO-de)
δ 1. 42 (18Η. s) , 4. 71 (2Η, s) , 7. 15— 7. 24 (3 H, m) , 7. 43- 7. 49 (1 H. m) , 9. 61 (1 H. b r s) , 11. 50 (1 H, b r s)
【実施例 302】
N - (3— （Ν' , Ν' —ジメチルグァ二ジノ） フエニルメチル） イ ミノジカル ボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 301で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてジメチルアミン 塩酸塩およびトリェチルァミンを用い実施例 278と同様にして標記化合物を得 た （収率 50%) 。
>H-NMR (CDC 13)
δ 1. 45 (18Η. s) , 2. 98 (6 H, s) , 4. 73 (2H. s) , 6. 75-6. 87 (3H, m) . 7. 16— 7. 19 (1 H, m)
MS (m/z) 392 (M+)
【実施例 303】
N- (3— (Ν' , N' 一ジメチルグァ二ジノ） フエニルメチル） ァミ ン ·二塩 酸塩の合成
実施例 302で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 96%) 。
'H-NMR (D20)
δ 3. 14 (6Η, s) . 4. 19 (2H, s) ， 7. 31 -7. 57 (4H, m)
MS (m/z) 192 (M+)
【実施例 304】
N— (3— （Ν' —ェチルー N' —メチルグアニ^) フエニルメチル） ィ ミ ノ ジカルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 301で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてェチルメチルァ ミ ンを用い実施例 278と同様にして標記化合物を得た （収率 27%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 17 (3Η. t, J = 7. 3Hz) , 1. 45 (18H. s) , 2. 9 5 (3H, s) ， 3. 38 (2H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 73 (2H, s) , 6. 75- 7. 19 (4H, m)
MS (m/z) 406 (M+)
【実施例 305】
N- (3— (N' ーェチルー N' —メチルグァ二ジノ） フエニルメチル） ァミ ン . 二塩酸塩の合成
実施例 304で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 28 C3H, t. J = 7. 3Hz) , 3. 12 (3H, s) ， 3. 53 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 23 (2H, s) , 7. 30-7. 70 (4H, m)
MS (m/z) 206 (M+)
【実施例 306】
N— (3 - (Ν' — （2—プロピニル） グァニジノ） フエ三ルメチル） イ ミノジ ルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 301で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてプロパルギルァ ミ ンを用い実施例 278と同様にして標記化合物を得た （収率 55%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 45 (18Η, s) , 2. 26 (1H, s) , 4. 04 (2H. s) . 4. 73 (2H. s) . 6. 78 -6. 90 (3H, m) . 7. 21 (1 H, d d, J = 7. 6. 7. 6 H z)
MS (m/z) 402 (M+)
【実施例 307】
N- (3 - (N' 一 （2—プロピニル） グァニジノ） フヱニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 306で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
(5 : 2. 81 (1 H, t, J = 2. 6H z) , 4. 15 (2 H. d, J = 2. 6 Hz) . 4. 24 (2 H, s) , 7. 28-7. 41 (2H, m) , 7. 47 (1H， d, J = 7. 9H z) , 7. 58 (1H, d d, J = 7. 9, 7. 9H z) MS (mZz) 202 (M+)
【実施例 308】
N— （ 2—ニトロフヱニルェチル） フタルイミ ドの合成
2—二トロフエネチルアルコールを出発原料とし、 実施例 179と同様にして 標記化合物を得た （収率 97%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 31 (2Η, t, J = 6. 9Hz) . 4. 10 (2H, t, J = 6. 9 Hz) , 7. 28- 7. 50 (3H, m) , 7. 68— 7. 74 (2H， m) , 7. 77- 7. 84 (2H. m) . 7. 96-8. 20 (1 H, m)
【実施例 309】
N- (2—ニトロフエニルェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 308で得られた化合物 （2. 18 g) を出発原料とし、 実施例 180 と同様にして 2—二トロフヱニルェチルァミンを得た。 得られたァミン体、 二炭 酸ジ一 t一ブチル （1. 77 g) 、 塩化メチレン （120m l ) および 2規定水 酸化ナトリゥム水溶液 （30m l ) の二層系混合物を、 室温下、 14時間攪拌し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1) に付して精製し、 標記化合物 1. 95 gを得た （収率 99%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 42 (9 H, s) , 3. 09 (2 H, t . J =6. 6Hz) , 3. 46 (2H. d t, J =6. 6, 6. 6Hz) . 4. 70 (1 H, b r s) ， 7. 3 4-7. 43 (2H. m) , 7. 50 - 7. 59 (1 H, m) , 7. 91-7. 97 (1H， m)
MS (m/z) 266 (M+)
【実施例 310】
N- (2—ァミノフエニルェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 309で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と周様にして標記化 合物を得た （収率 94%) 。
^-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 45 (9H, s) , 2. 70 (2 H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 28 (2H, d t. J = 6. 9, 6. 9Hz) . 3. 93 (2H, b r s) , 4. 8
7 (1 H, b r s) , 6. 64-6. 74 (2 H, m) , 6. 96-7. 09 (2H， m)
MS (mZz) 236 (M+)
【実施例 311】
N— （2—チォウレイ ドフヱニルェチル） 力ルバミ ン酸！：一ブチルの合成
実施例 310で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 98%) 。
!H-NMR (CDC I 3)
δ 1. 35 (9 H, s) . 2. 80 (2H, t, J =6. 9Hz) , 3. 32 (2H, d t, J = 6. 9, 6. 9Hz) , 4. 80 (1 H, b r s) , 6. 2
8 (2H, b r s) , 7. 20-7. 28 (4H, m)
MS (m/z) 295 (M+)
【実施例 312】
N— （2— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニルェチル） 力ルバミ ン酸 t一 ブチルの合成
実施例 311で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 33- 1. 40 (3H, m) , 1. 39 (9H, s) , 2. 69 (2 H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 00— 3. 20 (2H, m) ， 3. 32 (2H, d t, J =6. 3, 6. 3H z) , 4. 56 (2H， b r s) , 5. 27 (1 H
, b r s) , 6. 80- 6. 88 (1 H， m) , 6. 95— 7. 05 (1 H, m) , 7. 12- 7. 24 (2H. m)
MS (m/z) 323 (M+)
【実施例 313】
N- (2_- (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルェチル） アミ ン ·二塩酸塩 の合成
実施例 312で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 81%) 。
'H-NMR (D20)
δ ： 1. 35- 1. 50 (3Η, m) , 2. 99 (2H, t, J = 7. 3H z) , 3. 20-3. 33 (4H. m) , 7. 36- 7. 42 (1H, m) , 7. 44 -7. 60 (3H, m)
【実施例 314】
_N- (5—ァミノ一 2一フルオロフェニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一 ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 87%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 45 (18Η, s) ， 3. 50 (2Η, b r s) . 4. 78 (2H, s) , 6. 47-6. 54 (2Η. m) , 6. 77 - 6. 85 (1 H, m)
【実施例 315】
N- (2—フルオロー 5—チォウレイ ドフヱニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジ - t一ブチルの合
実施例 314で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化台物を得た （収率 99%) 。 •H-NMR (CDC 13)
«5 : 1. 48 (18 H. s) , 4. 84 (2 H, s) , 6. 1 1 (2H, b r s) ， 7. 09- 7. 14 (3H, m) , 8. 06 ( 1 H, b r s )
【実施例 3 16】
N— （5— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—フルオロフェニルメチル） 力 ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 3 1 5で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 53%) 。
>H-NMR (CDC 13)
δ 1. 33- 1. 39 (3Η, m) , 1. 45 (9 Η. s ) , 3. 00- 3. 1 7 (2Η, m) , 4. 32 (2 Η, d, J = 5. 6 H z) , 4. 49 (1 H, b r s) , 4. 85 (1 H, b r s) , 6. 7 1 - 7. 0 1 (4H, m)
MS (m/z) 327 (M+)
【実施例 3 1 7】
N— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—フルオロフヱニルメチル） ァ ミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 3 16で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 4 1 (3Η, t, J = 7. 3H z) ， 3. 20- 3. 28 (2H, m) , 4. 29 (2H， s) , 7. 39- 7. 53 (3H, m)
MS (m/z) 227 (M+)
【実施例 3 1 8】
N— （2—ヒ ドロキン一 5—二トロフエニルメチル) フタルイ ミ ドの合成
実施例 1 1 7で得られた化合物 （937mg) の無水塩化メチレン （30m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下、 一 78°Cで三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 （1. 0M、 9m l ) を滴下後、 一 78°Cで 1時間、 室温下、 2 1時間搜拌した。 反応液に水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 '减圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液： n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し て精製し、 標記化合物 743 mgを得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 4. 84 (2 H， s) , 6. 99 (1 H, d. J =9. 2H z) . 7. 85 - 7. 92 (4H, m) , 7. 95 (1 H, d d, J =9. 2, 2. 6H z) ， 8. 06 (1 H， d d. J = 9. 2, 2. 6 H z) , 1 1. 4 (1 H, s) MS (m/z) 298 (M+)
【実施例 319】
N— (2—エト 一 5—二トロフヱニルメ^ /レ） フタルイ ミ ドの合成
水素化ナトリウム （含量 60%、 36mg) および無水ジメチルホルムアミ ド (5m l ) の混合物に、 窒素雰囲気下、 0°Cで、 実施例 3 18で得られた化合物 (224mg) の無水ジメチルホルムアミ ド （3m l ) 溶液、 ヨウ化工チル （0. 072m l ) を順次滴下し、 室温下、 24時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 減圧下留去した後、 残留物に酢酸ェチルと水を加えた。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下留去した。 得られた 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： n—へキサン：酢酸ェ チル = 1 : 1) に付して精製し、 標記化合物 2 1 3mgを得た （収率 87%) 。 ^- MR (CDC ")
δ ： 1. 47 (3Η, t, J = 7. 3H z) ， 4. 1 7 (2H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 93 (2 H, s) , 6. 90 (1 H, d. J = 9. 2H z) . 7. 74 - 7. 9 1 (4H, m) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 8. 1 7 ( 1 H. d d. J =9. 2, 2. 6 H z)
MS (m/z) 326 (M+)
【実施例 320】
N- (2—エトキシ一 5—二卜ロフヱニルメチル） 力ルバミン酸 t一ブチルの合 実施例 31 9で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 309と同様にして標 記化合物を得た （収率 95%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 45 (9 Η, s) , 1. 49 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 4. 17 (2H, Q, J = 7. 3H z) , 4. 36 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 4. 98 (1 H, b r s) , 6. 86— 6. 91 (1H, m) , 8. 14— 8. 17 (2H， m)
【実施例 321】
N- (5—アミノー 2—エトキシフヱニルメチル） カルバミ ン—酸 t—プチルの合 実施例 320で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 75%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 38 (3 H, t , J =6. 9Hz) , 1. 44 (9 H. s) , 3. 41 (2 H, b r s) , 3. 97 (2H, q, J =6. 9H z) , 4. 23 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 5. 00 (1 H, b r s) , 6. 55 (1 H, d d, J =8. 6, 3. 0Hz) , 6. 66- 6. 69 (2H， m)
【実施例 322】
N— （2—エトキシー 5—チォウレイ ドフヱニルメチル） カルバミ ン酸 tーブチ ルの合成
実施例 321で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (3Η, t， J =7. 3Hz) , 1. 44 (9H, s) , 4. 07 (2 H, q, J = 7. 3 H z ) . 4. 28 (2H, d, J =6. 3Hz) , 5. 03 ( 1 H, b r s) , 6. 04 (2H, b r s) , 6. 85 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 07-7. 16 (2H, m) , 7. 85 ( 1 H. b r s) MS (m/z ) 325 (M + )
【実施例 323】 N— ( 2 -ェトキシ一 5一 （S -ェチルイソチォウレイ ド） フエニルメチル） 力 ルバミ ン酸 t一ブチル · ョゥ化水素酸塩の合成
実施例 322で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物を得た （収率 90%) 。
'H-NMR (CD C ")
δ ： 1. 38 (6 Η, t, J = 7. 6Hz) , 1. 45 (9H, s) , 3. 22 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 4. 07 (2H, q, J = 7. 6H z) , 4. 28-4. 29 (2H, m) , 5. 02 (1H, b r s) , 6. 84 (1H, d, J = 8. 6H z) , 7. 06-7. 10 (2H, m)
MS (m/z) 353 (M+)
【実施例 324】
N- (2—エトキン一 5一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） ァ ミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 323で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
^-NMR (D20)
δ ： 1. 41 (3Η, t, J =6. 9Hz) , 1. 43 (3H, t, J =6. 9 Hz) , 3. 15-3. 30 (2H, m) . 4. 16— 4. 31 (4H, m) , 7. 20 (1 H, d, J =8. 9Hz) . 7. 34 (1H， d, J = 2. 6H z) , 7. 42 (1 H, d d, 3 = 8. 9. 2. 6H z)
MS (m/z) 253 (M+)
【実施例 325】
N— (5 - (Ν' — t一ブトキシカルボニル一 N" —ェチルグァ二ジノ） 一 2— エトキンフヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 321で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 90%) 。
Ή-NMR (C D C 13)
δ ： 1. 06 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1. 40— 1. 47 (3 H. m) , 1. 45 (9H, s)， 1. 53 (9H, s) , 3. 33-3. 43 (2H, m) , 4. 06 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 16 (2H, d. J = 5. 9H z) , 4. 97 (1 H, b r s) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 04- 7. 12 (2H, m)
【実施例 326】
N— （2—ェトキシー 5— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン . 二塩酸塩の合成
実施例 325で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
'H-NMR (D20)
δ 1. 21 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 43 (3 H, t， J = 6. 9
Hz) , 3. 29 (2H. q, J = 7. 3H z) , 4. 17-4. 28 (4H. m) , 7. 16 (1 H, d, J = 8. 9H z) , 7. 29 (1 H, d, J =2.
6Hz) , 7. 36 (1H, d d, J = 8. 9, 2. 6Hz)
MS (m/z) 236 (M+)
【実施例 327】
N— （2—エトキン一 5— （Ν' —二トログァニジノ） フエニルメチル） 力ルバ ミン酸 t一ブチルの合成
実施例 321で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
Figure imgf000209_0001
δ 1. 44 (9 H. s) , 1. 44- 1. 48 (3H, m) , 4. 05— 4. 11 (2H, m) , 4. 30 (2H, d, J =3. OH z) , 5. 08 (1 H, b r s) , 6. 88— 6. 93 (1 H, m) , 7. 16-7. 27 (2H, m) , 9. 63 ( 1 H. b r s)
MS (m/z) 353 (M+)
【実施例 328】
N- (2—エトキン一 5— (Ν' —二卜ログァニジノ） フエニルメチル） アミ ン《 塩酸塩の合成
実施例 327で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 95%) 。
^- MR (D20)
δ ： 1. 43 (3 H, t, J =6. 9 H z) , 4. 19-4. 29 (4H, m) , 7. 17 (1 H. d, J =8. 6H z) , 7. 34 (1H, d, J =2. 6H z) , 7. 39 (1 H, d d， J =8. 6, 2. 6Hz)
【実施例 329】
N- (5—ァミノ一 2—メ トキシフヱニルメチル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 117で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 91%) 。
lH-NMR (CDC I 3)
(5 : 3. 36 (2 H, b r s) , 3. 79 (3H. s) , 4. 85 (2H, s) , 6. 52-6. 59 (2 H, m) , 6. 70 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 68- 7. 76 (2 H， m) , 7. 82-7. 90 (2H, m)
【実施例 330】
N— （2—メ トキシー 5— （Ν' —トリフルオ アセトキシァミノ） フエニノレメ チル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 329で得られた化合物 （150mg) とピリジン （0. 13m l ) の 無水塩化メチレン （5m 1 ) 溶液に室温下、 無水トリフルォロ酢酸 （0. 165 m l ) を滴下し、 室温下、 1時間擾拌した。 反応溶液に水を加え、 塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下留去した。 得られた残留物をクロ口ホルムで洗浄し、 標記化合 物 176mgを得た （収率 88%) 。
'H-NMR (CDC 13)
<5 ： 3. 86 (3H, s) . 4. 89 (2H. s) . 6. 87 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 17 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) . 7. 66 (1 H， d d, J = 8. 9, 2. 3H z) , 7. 71 -7. 74 (2H. m) , 7. 83— 7 . 8 7 (2 H, m)
MS (m/z) 378 (M+)
【実施例 33 1】
N— （2—ヒ ドロキシー 5— (Ν' 一トリフルォロアセトキシァミノ） フエニル メチル） フタルイ _ドの合成
実施例 330で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3 1 8と同様にして標 記化合物を得た （収率 93%) 。
Ή-NMR (DMSO-de)
δ 4. 71 (2Η, s) , 6. 84 (1 H, d, J =8. 9 H z) , 7. 16 (1 H， d, J =2. 3 H 2 ) , 7. 52 (1 H, d d, J = 8. 9, 2. 3H z) , 7. 86 - 7. 97 (4H, m) ， 9. 88 (1 H, s) ， 10. 88 (1 H, s)
MS (m/z) 364 (M+)
【実施例 332】
N— （2—ベンジルォキシー 5— (Ν' 一トリフルォロアセトキシァミノ） フエ ニルメチル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 33 1で得られた化合物を出発原料とし、 塩基として炭酸カリウム、 反 応剤として臭化ベンジルを用いて、 実施例 3 1 9と同様にして標記化合物を得た (収率 53%) 。
!H-NMR (DMSO-de)
δ 4. 80 (2 H. s) , 5. 19 (2 H, s) , 7. 00— 7. 1 8 (2 H. m) , 7. 27 - 7. 52 (5H, m) , 7. 68 ( 1 H, d d. J =8. 9 , 2. 6H z) , 7. 85- 7. 98 (4H, m) , 1 0. 99 ( 1 H, b r s ) MS (m/z ) 454 (M+)
【実施例 333】
N- (5—アミ ノー 2 -ベンジルォキシフエ二ルメチ—ル） アミ ンの合成
実施例 332で得られた化合物 （684mg) を出発原料とし、 実施例 180 と同様にして N— (3—アミ ノメチルー 4一べンジルォキシフエニル） 一 2. 2. 2—トリフルォロアセトアミ ドを得た。 得られたアミノ体の 6%含水メタノール (10. 6m l ) 溶液に、 炭酸力リウム （265mg) を加え、 2時間加熱通流 した。 反応溶液を減圧下留去後、 残留物に酢酸ェチルと水を加えた。 有機層を飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下留去し、 標記化合物 339mgを得た （収率 98%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 79 (2Η, s) , 5. 02 (2Η, s) , 6. 54 (1 Η, d d, J =8. 6, 3. OH 2 ) , 6. 65 (1 H, d, J = 3. OH z) , 6. 76
(1H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 30- 7. 43 (5H， m)
MS (m/z) 228 (M+)
【実施例 334】
N- (5—アミノー 2—ベンジルォキシフヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 tーブチ ルの合成
実施例 333で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 253と同様にして標 記化合物を得た （収率 78%) 。
lH-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (9 H, s) , 4. 26 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 4. 98 (1 H, b r s) . 5. 01 (2H， s) , 6. 55 (1 H, d d, J =8. 3,
2. 6Hz) , 6. 67 (1 H, d, J =2. 6H z) , 6. 76 (1 H, d , J =8. 3H z) , 7. 31 -7. 40 (5H, m)
MS (m/z) 328 (M+)
【実施例 335】
N— (2—ベンジルォキシ一 5—チォゥレイ ドフヱニルメチル) 力ルバミ ン酸 t ：ブチルの合成
実施例 334で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (DMS O-de)
δ ： 1. 40 (9Η, s) , 4. 17 (2 Η, d， J =5. 9H z) , 5. 13 (2H, s) , 7. 00 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) ， 7. 11-7. 22 (2H, m) , 7. 26 - 7. 50 (4 H, m) , 9. 51 (1 H, b r s )
【実施例 336】
N— （2 -ベンジルォキシー 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエ二ルメチ ル） カルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 335で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 93%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ： 1. 36 (3 H. t. J = 7. 3Hz) , 1. 43 (9 H, s) , 3. 00 一 3. 07 (2H, m) , 4. 32 (2H， d, J = 5. 6Hz) , 4. 50 (1 H, b r s) , 4. 97 (1 H, b r s) ， 5. 07 (2 H, s) , 6. 7
2-6. 90 (3H, m) ， 7. 32- 7. 42 (5H, m)
MS (m/z) 415 (M+)
【実施例 337】
N— （2—ベンジルォキシー 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド) フエニノレメチ ル） ァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 336で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 94%) 。
'H-NMR (D20)
<5： 1. 42 (3 H, t, J =7. 3H z) , 3. 23 (2H, q, J = 7. 3
Hz) , 4. 24 (2H， s) , 5. 34 (2H, s) , 7. 24-7. 60
(8H， m)
【実施例 338】
(2—ベンジルォキシー 5— (Ν' 一 t—ブトキシカルボニル一 Ν" —ェチ レグァニジ ）—フエニルメチル） カルバミ ン酸 t—プチルの合成
実施例 334で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 70%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 07 (3H, t, J =6. 9Hz) , 1. 44 (9 H, s) . 1. 53 (9H, s) , 3. 36-3. 41 (2H, m) . 4. 33 (2H. d, J =5.
6 H z) . 4. 98 (1 H, b r s) . 5. 10 (2 H, s) , 6. 92 (1H, d, J =8. 6Hz) , 7. 01-7. 19 (2H, m) , 7. 30-7. 45 (5H, m)
【実施例 339】
N— （2—ベンジルォキシー 5— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミン .二塩酸塩の合成
実施例 338で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 94%) 。
—薩 R (D20)
δ ： 1. 21 (3 Η, t. J = 7. 3Hz) , 3. 29 (2 H, q, J =7. 3 Hz) , 4. 22 (2H， s) , 5. 32 (2 H, s) . 7. 20-7. 58 (8H, m)
MS (m/z) 298 (M+)
【実施例 340】
N- (2—ベンジルォキシ一 5— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの^
実施例 334で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物を得た （収率 87%) 。
— NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 40 (9 H. s) , 4. 19 (2H, d, J =4. OH z) , 5. 15 (2H, s) , 7. 02- 7. 20 (4H, m) , 7. 28— 7. 51 (5H, m) , 8. 30 (1 H. s)
【実施例 341】
N- (2 -ベンジルォキシ - 5 - (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニルメチル） アミン ·塩酸塩の合成 実施例 340で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 32%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 4. 22 (2 H, s) , 5. 3 1 (2H, s) , 7. 20 - 7. 24 ( 1 H, m) . 7. 32- 7. 39 (2 H, m) , 7. 40- 7. 57 (5H, m) 【実施例 342】
2—メ トキシ一 5—二トロフヱニル酢酸ジフヱニルメチルの合成
2—メ トキシフ ニル酢酸 （5. 00 g) を出発原料とし、 実施例 188と同 様にして 2—メ 卜キン一5—ニトロフヱニル酢酸を得た。 得られたニトロ体の塩 化メチレン溶液 （140m 1 ) に室温下、 ジフヱニルジァゾメタンの塩化メチレ ン溶液を反応液が紫色になるまで加えた後、 反応液の紫色が消えるまで酢酸を加 えた。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で 順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 '减圧下留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： n—へキサン： ^酸ェチル =3 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 2. 34 gを得た （収率 21%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ 3. 73 (3 Η, s) ， 3. 7 7 (2 H, s) ， 6. 88 (1 H, d, J = 8. 9H z) , 6. 91 (1 H, s ) ， 7. 20- 7. 39 (1 OH, m) , 8. 1 2 (1 H, d, J = 2. 6H z ) , 8. 20 (1 H, d d, J =8. 6, 2 . 6 H z)
【実施例 343】
2- (2—メ トキシー 5—二トロフエニル） プロピオン酸ジフエ二ルメチルの合 実施例 342で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてヨウ化メチル (1当量） を用いて、 実施例 1 aと同様にして標記化合物を得た （収率 46%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
5 : 1. 55 (3 H, d, J = 7. 3 H z) , 3. 63 (3H, s) ， 4. 08 (1 H, q, J = 7. 3Hz) , 6. 84 (1 H, d, J =8. 9H z) , 6. 91 (1H, s) , 7. 15-7. 38 (1 OH, m) , 8. 12 (1H, d, J =2. 6 H z ) . 8. 19 (1 H, d d. J = 8. 9. 2. 6Hz)
【実施例 344】
2— （2—メ トキシー 5—二トロフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸ジフエ二 ルメチルの合成
実施例 343で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 343と同様にして標 記化合物を得た （収率 82%) 。
^-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 60 (6 H, s) , 3. 26 (3 H, s) , 6. 73 (1H, d, J = 8. 9Hz) ， 6. 94 (1H, s) ， 7. 12— 7. 31 (1 OH, m) , 8. 19 (1 H. d d, J =8. 9， 2. 6H z) , 8. 26 (1H， d. J = 2 . 6Hz)
【実施例 345】
2— (2—メ トキシ一 5—二トロフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸の合成 実施例 344で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 bと同様にして標記 化合物を得た （収率 88%) 。
'H-NMR (CDC 1 3)
(5 : 1. 60 (6H. s) , 3. 92 (3Η, s) , 6. 95 (1 Η, d, J = 9. 2 Hz) , 8. 18 - 8. 23 (2H， m)
MS (m/z) 239 (M+)
【実施例 346】
N- (] - (2—メ トキシー 5—二卜口フエニル） 一 1ーメチルェチル） _カル^ ミン酸 t一ブチルの合成
実施例 345で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 cと同様にして標記 化合物を得た （収率 40%) 。
Figure imgf000216_0001
δ ： 1. 33 (9 H. b r s) . 1. 70 (6 H, s ) , 3. 95 (3 H. s) , 5. 06 (1 H, b r s) . 6. 94 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 15 (1 H. d d, J = 8. 9, 2. 6Hz) . 8. 26 (1H, d， J =2. 6H z)
【実施例 347】
N— (1 - (5—アミノー 2—メ トキシフエ二ル） 一 1ーメチルェチル:） 力ルバ ミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 346で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 87%) 。
'H— NMR (CDC 13)
5 : 1. 33 (9H, b r s) , 1. 65 (6H, s) , 3. 77 (3H, s ) , 5. 21 (1 Η. b r s) , 6. 54 (1 Η, d d, J =8. 6, 3. OH z ) . 6. 70-6. 74 (2H, m)
MS (m/z) 280 (M+)
【実施例 348】
N— (1 - (2—メ トキシー 5—チォゥレイ ドフヱニル） 一 1—メチルェチル) カルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 347で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を定量的に得た。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 35 (9 H， s) ， 1. 66 (6 H, s) , 3. 85 (3H, s) ， 5. 08 (1 H, b r s) , 6. 14 (2 H, b r s) , 6. 90 (1 H, d. J = 8. 9Hz) , 7. 07 (1 H, d d, J =8. 9， 2. 0Hz) , 7. 23 (1 H, d, J =2. OH z) , 7. 80 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) 339 (M+)
【実施例 349】
N- (1— (5— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニル） 一 1ーメチルェチル） カルバミ ン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 348で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物を得た （収率 70%) 。
^- MR (CDC 13)
(5 . 1. 34 (9 H, s) , 1. 36 (3 H. t, J = 7. 6Hz) . 1. 66 (6H, s) , 3. 03 (2H, q, J =7. 6Hz) , 3. 81 (3H, s) ,
5. 16 (1H, b r s) , 6. 80— 6. 91 (3H, m)
MS (m/z) 367 (NT)
【実施例 350】
N - ( 1一 （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニル） 一 1—メチルェチル） ァミ ンの合成
実施例 349で得られた化合物 （11 lmg) を出発原料とし、 実施例 5と同 様に反応させた後、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： n— へキサン ： クロ口ホルム = 1 ： 3) に付して精製し、 標記化合物 24. 9mgを 得た （収率 42%) 。
'H-NMR (CDC ")
(5 ： 1. 34— 1. 41 (3H， m) ， 1 51 (6H, s) , 3. 01-3.
15 (2H, m) , 3. 85 (3H. s) 4. 50 (1H, b r s) , 6. 6
9-6. 92 (3H. m)
MS (m/z) 267 (M+)
【実施例 351】
N, N' ージー （ t一ブトキシカルボニル） 一 N— (3—二トロフヱニルメチル） ヒ ドラジンの合成
トリフヱニルホスフィ ン （2. 06 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （20m l ) に氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジ一 t一ブチル （1. 80 g) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 15m 1 ) を滴下し、 15分間攪拌した。 さらに、 本反応液に m—ニト 口べンジルアルコール （1. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （15m 1 ) を滴 下し、 室温下、 63時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留物をシ リ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィー （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 2. 25 gを得た （収率 94%) 。 ^-NMR (CDC 13)
5 : 1. 47 (9H, s) 1. 49 (9 H, s) , 4. 72 (2H, s) . 6. 30 (1 H, b r s) , 7 51 (1 H, t, J = 7. 3Hz) , 7. 65 (1 H, d, J = 7. 3H z) 8. 15 (1 H, d, J = 7. 3H z) , 8. 16
(1H, s)
【実施例 352】
N- (3—ァミノフエ二ルメチル） 一 N, N' ジー （ t—ブトキシカルボニル） ヒ ドラジンの合成
実施例 35.1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 985 mgを得た （収率 62%) 。
-画 R (CDC ")
<5： 1. 44 (9H, s) 1. 48 (9H, s) , 4. 56 (2H, s) , 6. 25 (1 H. b r s) , 6 59 (1 H, d， J = 6. 9Hz) , 6. 65 (1 H, d, J = 6. 9H z) 6. 81 -6. 98 (2H, m)
【実施例 353】
N, N' ージー （ t—ブトキシカルボニル） 一 N— (3—チォウレイ ドフェニル メチル） ヒ ドラジンの合成
実施例 352で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 173 m gを得た （収率 74%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 35 (9H, s) ， 1. 48 (9 H, s) , 4. 60 (2 H, s) ， 6. 44 (1 H, b r s) , 6. 57 (2 H( b r s) ， 7. 08 - 7. 21 (2 H, m) ， 7. 26-7. 40 (2 H. m) , 8. 27 (1H， m)
【実施例 354】
N, ' ージ- ( t—ブトキンカルボニル） 一 N— （3— （S—ェチルイソチォ ゥレイ ド） フヱニルメチル） ヒ ドラジン . ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 353で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 143 m gを得た （収率 79%) 。 lH-NMR (CDC 13)
6 : 1. 41 (3 H. t. J = 7. 3H z) , 1. 44 (9 H, s) ， 1. 48 (9H. s) , 3. 31 (2H, q, J = 7. 3H z) , 4. 64 (2 H, s ) ,
6. 40 (1 H, b r s) , 7. 23-7. 41 (4H, m)
【実施例 355】
3— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチルヒ ドラジン '三塩酸塩の合 盛
実施例 354で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 62m gを得た （収率 79%) 。
^-NMR (DMSO-de)
δ ： 1. 34 (3 H, t. J = 7. 3H z) . 3. 28- 3. 40 (2 H, m) , 4. 08 (2H. s) , 7. 30 (1H, d, J = 7. 6H z) ， 7. 41 (1 H. s) , 7. 42 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 53 (1H， t, J =
7. 6H z) , 9. 26 (1 H, b r s) , 9. 61 (1 H, b r s) , 11. 51 (1 H, b r s)
MS (m/z) 224 (M+)
【実施例 356】
N, N' —ジー （ t一ブトキンカルボニル） 一 N— （3— (Ν' 一二トログァニ ジノ） フエニルメチル） ヒ ドラジンの合成
実施例 352で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物 22 m gを得た （収率 18%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 32 (9 H. s) , 1. 48 (9 H. s) . 4. 62 (2 H, s) ， 6. 48 (1 H, b r s) , 7. 15- 7. 25 (2H, m) , 7. 38 ( 1 H, t , J =7. 3H z) , 7. 49 (1 H, s) . 9. 54 (1 H, b r s)
MS (m/z) 224 (M + - 200)
【実施例 357】
3— （Ν' —二トログァニジノ） フヱニルメチルヒ ドラジン ·二塩酸塩の合成 実施例 356で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 15 m gを得た （収率 74%) 。
Ή-NMR (DMS 0- de)
δ ： 3. 75 (2Η, s) . 7. 08- 7. 40 (6Η, m) , 8. 26 (2H, b r s )
MS (mZz) 208 (M+ - 16)
【実施例 358】
N- (4一二トロフヱニルプロピル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
4一 （4一二卜口フエニル）骼酸を出発原料とし、 実施例 1 cと同様にして標 記化合物 40 Omgを得た （収率 30%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (9 Η, s) , 1. 84 (2 Η, q u i n, J = 7. 3Η ζ) , 2. 75 (2Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 10-3. 26 (2Η， m) , 4. 5 7 (1 Η. b r s) , 7. 34 (2 Η. d, J = 8. 8Η ζ) , 8. 15 (2 Η, d, J =8. 8Hz)
MS (m/z) 281 (Μ++ 1)
【実施例 359】
N- (4一アミノフヱニルプロピル) カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 358で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 1 7 Omgを得た （収率 48%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ 1. 45 (9 H, s) , 1. 75 (2 H, q u i n, J = 7. 3H z) , 2. 53 (2H, t, J = 7. 3Hz) . 3. 04-3. 18 (2H, m) , 3. 5 3 (2H, b r s) , 4. 48 (1 H, b r s) , 6. 62 (2 H, d, J =8. 3 H z) ， 6. 95 (2H. d. J = 8. 3 H z)
【実施例 360】
N— （4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フエニルプロピル) ルバミ ン酸 tーブ」 チルの合成 実施例 359で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物 42m gを得た （収率 37%) 。
^-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 42 (9 H, s) , 1. 82 (2 H, q u i n. J = 7. 3H z) , 2. 70 (2H, t, J = 7. 3 H z ) , 3. 16 (2 H, d t， J = 7. 3, 7 . 3Hz) , 4. 54 (1 H, b r s) , 7. 24 (2H, d. J =8. 3Hz) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 60 ( 1 H， b r s)
【実施例 361】
N- (4一 (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニルプロピル） アミ ン .塩酸塩 合 実施例 360で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 35. 5mgを定量的に得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
(5 : 1. 94 (2 H, q u i n. J = 7. 5Hz) , 2. 67 (2 H, t, J = 7. 5H z) , 2. 74-2. 86 (2H, m) , 7. 20 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 6H z) , 8. 16 (1H, b r s ) , 9. 58 (1H, s)
MS (m/z) 237 (M+)
【実施例 362】
N- (3— _二卜ロフヱニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー t—ブチルの合成 臭化 m—二トロベンジルを出発原料とし、 実施例 127と同様にして標記化合 物 11. 7 gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 48 (18 Η. s) , 4. 86 (2Η, s) , 7. 49 (1H, d d, J = 7. 9， 7. 5H z) , 7. 65 (1 H, d, J = 7. 5Hz) , 8. 13
(1 H. d, 7. 9Hz) , 8. 19 (1 H, s )
【実施例 363】
N— （ 3—アミノフヱニルメチル） イ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチルの台成 実施例 362で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 5. 45 gを得た （収率 41%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 45 (18Η, s) . 3. 60 (2Η, b r s) , 4. 68 (2H, s) ， 6. 53-6. 58 (1H. m) , 6. 60 (1 H, s) , 6. 66 (1Η , d, J = 7. 6Hz) , 7. 07 (1 H, d d. J = 7. 9, 7. 6H z) 【実施例 364】
N— （3—チォウレイ ドフヱニルメチル) ィミノジカルボン酸ジー t一ブチルの 合成
実施例 363で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 2. l gを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 47 (18Η, s) ， 4. 78 (2 Η, s) , 6. 12 (2 H, b r s)
, 7. 10-7. 42 (4Η, m) , 7. 96 (1 H, b r s)
【実施例 365】
N- (3— (S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル) イミ ノジカルボン 酸ジー t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 364で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 4と同様にして標記化 合物 1. 81 gを得た （収率 70%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 46 (18Η, s) , 2. 46 (3 Η, s) , 4. 49 (1 H, b r s)
. 4. 75 (2H, s) ， 6. 76-6. 88 (2 H, m) , 6. 95 (1 H
， d, J = 7. 6 H z) , 7. 20- 7. 28 (1 H， m)
【実施例 366】
N- (3 - (Ν' 一メチルグァニジノ） フエニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジ 二 t一ブ ルの合成
実施例 365で得られた化合物 （158mg) 、 メチルアミン ·塩酸塩 （31 mg) 、 卜リエチルァミ ン （ 156mg) およびジメチルホルムァミ ド （3m l ) の混合物を、 80°Cにて 4時間加熱した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残留 物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液；塩化メチレン： メ夕 ノール =20 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 6 Omgを得た （収率 72%) c Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 45 (18 H, s ) , 2. 85 (3H, s) , 4. 73 (2 H， s) , 6. 8 1 (1 H, d, J = 7. 9 H z) , 6. 85 (1 H, s) , 6. 89 (1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 2 1 (1 H, d d. 3 = 7. 9, 7. 6H z) 【実施例 367】
N- (3— (Ν' —メチルグァ二ジノ） フヱニルメチル） ァミ ン ·二塩酸塩の合 実施例 366で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 49 m gを定量的に得た。
!H-NMR (DMSO- de)
δ ： 2. 84 (3Η, d, J = 4. 3 H z) , 4. 03 (2H, s) , 7. 22 (1 H， d. J = 7. 3H z) , 7. 44- 7. 5 1 (1 H, m) , 7. 69 -
7. 86 (2H， m) , 9. 82 (1 H, b r s)
MS (m/z) 178 (M+)
【実施例 368】
N— （3— (Ν' ーェチルダァニジノ） フエニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジ 一 t一ブチルの合成
実施例 365で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてェチルアミン · 塩酸塩を用いて実施例 366と同様にして標記化合物 59 mgを得た （収率 6 1
%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 1 9 (3Η, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 45 (1 8H, s ) , 3. 2 3 (2H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 73 (2H, s ) , 6. 80 (1 H, d, J = 7. 9H z) , 6. 85 ( 1 H, s ) . 6. 88 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 7. 5 H z) 【実施例 369】
N— （3— （Ν' —ェチルグァニジノ） フヱニルメチル） ァミ ン '二塩酸塩の合 座
実施例 368で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 28. 6：118を得た （収率71%) 。
Ή-NMR (DMSO-de)
δ ： 1. 16 (3 Η, t, J =6. 9Hz) ， 3. 26— 3. 38 (2 H, m) , 4. 03 (2H, d, J = 5. 6H z) , 7. 21 (1H. d, J = 7. 6H z) , 7. 36 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 39 (1H, s) , 7. 48 (1 H, dd， J = 7. 9, 7. 6Hz) , 7. 77 (1 H, b r s) , 7. 9 6-8. 02 (1H, m) , 8. 47 (2 H, b r s) , 9. 92 (1 H, b r s) MS (mZz) 192 (M+)
【実施例 370】
N- (3— （Ν' — n—プロピルグァニジノ） フエニルメチル） イ ミノジカルボ ン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 365で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として n—プロピルァ ミンを用いて実施例 366と同様にして標記化合物 15mgを得た （収率 64%)
^-NMR (CDC 13)
δ ： 0. 96 (3 H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 45 (18H, s) , 1. 5 4-1. 66 (2H, m) . 3. 15 (2H, t， J = 7. 3Hz) , 4. 73 (2H， s) , 6. 84-6. 97 (3H, m) , 7. 21 (1H, d, J = 7. 9H z)
【実施例 371】
N- (3— (Ν' 一 n—プロピルグァニジノ） フエニルメチル） アミ ン ·二塩酸 塩の合成
実施例 370で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 10. 7mgを定量的に得た。 Ή-NMR (DMS O- de)
δ 0. 92 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 50 - 1. 62 (2H, m) , 3. 20 (2 H, d t , J = 6. 6， 6. 3 H z) , 4. 04 (2H, d, J = 5. 6Hz) ， 7. 23 (1 H, d, J = 7. 9H z) , 7. 34 (1 H, s ) , 7. 35 (1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 48 ( 1 H, d d, J = 7. 9， 7. 6 H z) , 7. 67- 7. 73 (1 H, m) , 7. 90- 7. 96 (1 H, m) , 9. 73 (1 H, b r s)
MS (m/z) 206 (M+)
【実施例 372】
N— （3—— (S "^チルイソチォウレイ ド） フヱニルメチル） ジメチルァミ ンの 合成
実施例 40で得られた化合物 （43. 5mg) のァセトニトリル溶液 （5m l ) に、 塩化水素の 1， 4一ジォキサン溶液 （4規定、 0. 1m l ) 、 ヨウ化工チル (5 Omg) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残 留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液：塩化メチレン ： メ タノール =5 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 9. 2mgを得た （収率 19%)
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 23 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 2. 14 (6 H, s) , 2. 89 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 31 (2H, s) , 6. 16 (2H, b r s) , 6. 60-6. 64 (2H， m) , 6. 84 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 7. 3 H z )
【実施例 373】
N- (3— (Ν' — t一ブトキンカルボ二ルー N" —ェチルグァ二ジノ） フエ二 ルメチル） ジメチルァミ ンの合成
実施例 38で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標記 化合物 104 m gを得た （収率 61%) 。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05-1. 10 (3 H, m) , 1. 5 (9H, s) , 2. 25 (6H, s) , 3. 39-3. 42 (4 H, m) , 7. 6-7. 33 (4 H, m) MS (m/z) 320 (M + )
【実施例 374】
N— （3— （Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニルメチル） ジメチルァミ ン
酸塩の合成
実施例 373で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 48. 2mgを定量的に得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6)
δ 1. 15 (3Η, t, J = 6. 8H z) , 2. 70 (3H, d, J = 5. 0
Hz) , 3. 29 (2H, q, J = 6. 8H z) . 4. 27 (2H, d, J = 4,
9H z) , 7. 28 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 42-7. 56 (2H, m) ， 7. 80 (1 H, b r s) , 8. 00-8. 08 (1H, m) . 9. 92 (1 H, s) . 10. 92 (1 H, b r s)
MS (m/z) 220 (M+)
【実施例 375】
N- (3 - ( ' 一 t—ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） フエ二 ルメチル） メチルカルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 44で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標記 化合物 107 m gを得た （収率 69%) 。
•H-NMR (CDC I 3)
«5 : 1. 06- 1. 18 (3H, m) , 1. 48 (18Η, s) , 2. 83 (3 Η, s) , 3. 38 (2 Η, q. J =7. 0Hz) ， 4. 42 (2 H. s) , 7. 06 - 7. 34 (4H， m) ， 10. 58 ( 1 H, b r s )
【実施例 376】
N— (3 - (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニルメチル) メチルァミ ン ·二塩酸 塩の合成
実施例 375で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 57. 6 mgを定量的に得た。
•H-NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 16 (3 H. t, J =6. 9Hz) , 2. 55 (3H, t, J =5. 3 Hz) , 3. 25-3. 35 (2H, m) . 4. 12 (2H, t , J =5. 3H z) , 7. 25 (1H, d， J = 7. 9Hz) , 7. 40 (1 H, d, J = 7. 9Hz) . 7. 41 (1H, b r s) , 7. 49 (1H, t, J = 7. 9Hz) , 7. 75 (1H, b r s) . 7. 94 (1H, t, J = 5. 3Hz) , 9. 22
(1H. b r s) , 9. 78 (1H, b r s)
MS (m/z ) 206 (NT)
【実施例 377】
N— （ 3—二トロフエニルメチル） ベンジルメチルァミ ンの合成
実施例 42で得られた化合物 （630mg) 、 および、 トリェチルアミン （7 68mg) のァセトニトリル溶液 （20m l ) に室温下、 臭化べンジル （778 mg) を滴下した。 反応液を室温下、 1時間撹拌した後、 水を加え、 詐酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した後、 減圧下港縮した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 標記化合物 925 mgを得た （収率 95%)。
Ή-NMR (CDC ")
δ ： 2. 21 (3Η, s) , 3. 57 (2Η, s) , 3. 60 (2H. s) , 7. 26- 7. 40 (5H, m) , 7. 48 (1 Η, d d, J =8. 3, 7. 6Hz) , 7. 70 (1H, d, J = 7. 6H z) , 8. 10 (1 H, d, J =8. 3H z) , 8. 24 (1H, s)
【実施例 378】
N- (3—ァミ ノフエニルメチル） ベンジルメチルァミ ンの合成
実施例 377で得られた化合物を出発原料とし、 触媒として 5%パラジウム一 炭素および反応溶媒として酢酸ェチルを用いて実施例 2と同様にして反応を行な い、 標記化台物 487mgを得た （収率 61 %) 。 'H-N R (CDC 13)
δ ： 2. 18 (3H, s) , 3. 43 (2H, s) , 3. 51 (2H, s) , 3. 64 (2 H, b r s) , 6. 58 (1 H. d, J =8. 6Hz) , 6. 73 (s， 1 H) , 6. 75 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 10 (1 H, d d
, J = 8. 6. 7. 6H z) , 7. 21 -7. 39 (5H， m)
【実施例 379】
N- (3—チォウレイ ドフエニルメチル) ベンジルメチルァミ ンの合成
実施例 378で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 40と同様にして標記 化合物 153 gを得た （収率 32%) 。
!H-NMR (CDC ")
5 : 2. 19 (3H, s) , 3. 54 (4Η, s) , 6. 15 (2Η, b r s) ,
6. 60 (s, 1H) , 6. 75-6. 79 (1H. m) , 7. 10-7. 20 (1 H, m) , 7. 26-7. 36 (6H, m) , 8. 01-8. 18 (1H， b r s)
【実施例 380】
N- (3 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） ベンジルメチルァ ミン ·二塩酸塩の合成
実施例 379で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 372と同様にして得 られた N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） ベンジルメ チルァミンに、 塩化水素の 1, 4一ジォキサン溶液 （4規定、 0. 1m l ) を加 え、 '减圧下澳縮して標記化合物 9. 3mgを得た （収率 6%) 。
- NMR (DMS 0- de)
δ 1. 34 (3 Η, t, J = 7. 3 H z) , 2. 54 (3 H, d. J = 3. 6 Hz) , 3. 30-3. 40 (2H, m) , 4. 20-4. 31 (2H, m) . 4. 38- 4. 49 (2H. m) , 7. 40- 7. 50 (4H, m) ， 7. 55 -7. 68 (5 H, m) . 9. 43 (1H, b r s) , 9. 72 ( 1 H. b r s) ， 11. 24 ( 1 H, b r s) , 11. 66 (1H, b r s)
【実施例 381】 N— （3— (Ν' — t -ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） フェニ ルメチル） ベンジルメチルァミ ンの合成
実施例 378で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 96 m gを得た （収率 62%) 。
!H-NMR (CDC 1 3)
<5 ： 1. 01-1. 18 (3H, m) , 1. 52 (9 H, s ) ,. 2. 18 (3H, s) ， 3. 36-3. 41 (2H. m) . 3. 49 (2H, s) , 3. 54 (2 H. s) . 4. 71 (1 H, b r s) , 7. 08 (1 H, b r s) , 7. 26 - 7. 35 (9H， m) , 10. 70 (1H, b r s)
【実施例 382】
N— (3- (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニルメチル） ベンジルメチルァミ ン 二塩酸塩の合成
実施例 381で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 133 mgを定量的に得た。
!H-NMR (DMS 0- de)
6 ： 1. 16 (3Η. t , J = 6. 9Hz) , 2. 56 (3 Η, s) , 3. 27 —3. 33 (2Η, m) , 4. 17-4. 27 (2Η, m) , 4. 36-4. 4
7 (2H, m) . 7. 29 (1H, d, J = 6. 9H z) , 7. 48-7. 60 (8H, m) ， 7. 73- 7. 80 (lH， m) ， 7. 93- 7. 99 (2 H, m) , 9. 75 ( 1 H, b r s) , 10. 87 (1H, b r s)
MS (m/z) 296 (M+)
【実施例 383】
N— (3—二トロフエニルメチル） ェチルァミンの合成
m—二トロべンズアルデヒドを出発原料とし、 反応剤としてェチルァミン ·塩 酸塩を用いて実施例 42と同様にして標記化合物 2· 8 gを得た （収率 47%) c Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 15 (3 H, t， J = 7. 3Hz) , 2. 69 (2Η, q, J = 7. 3 Hz) . 3. 91 (2H， s) , 7. 49 (1H. d d. J = 7. 9. 7. 6 H z) . 7. 68 (1 H, d， J = 7. 6H z) , 8. 11 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 8. 21 (1 H, s)
【実施例 384】
N- (3—ニトロフエニルメチル) ェチルカルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 383で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 22と同様にして標記 化合物 1. 94 gを得た （収率 99%) 。
•H-NMR (CDC ")
δ ： 1. 11 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 1 48 (9H, s) , 3. 20 -3. 40 (2Η, m) , 4. 50 (2Η, s) 7. 50 (1H, t, J = 8. 3Hz) , 7. 55- 7. 60 (1 Η. m) ， 8 11 (1H, s) , 8. 12 (1 Η, d, J = 7. 6Η ζ)
【実施例 385】
Ν— （3—ァミノフエニルメチル） ェチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合
実施例 384で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 89 Omgを定量的に得た。
•H-NMR (CDC ")
(5 : 1. 06 (3H, t, J = 6. 9Hz) , 1. 47 (9 H, s) . 3. 13 一 3. 26 (2H, m) , 3. 64 (2 H, s) , 4. 34 (2 H, s) . 6. 55-6. 65 (3H. m) , 7. 09 (1 H, t, J = 7. 9Hz)
【実施例 386】
N— （3—チォウレイ ドフエニルメチル） ェチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 385で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 46 Omgを得た （収率 78%) 。
JH-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 09 (3 H, t , J =6. 9H z) , 1. 47 (9H, s ) , 3. 22 一 3. 30 (2 H, m) , 4. 42 (2 H, s) , 6. 09 (2 H, b r s) , 7. 11 ( 1 H. s) . 7. 12 (1 H. d, J =5. 9 H z) , 7. 19 (1 H. d, J = 7. 6Hz) , 7. 39 ( 1 H, d d， J = 7. 6, 5. 9H z) . 7. 92 (1 H, b r s)
【実施例 387】
N— (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） ェチルカルバミ ン 酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 386で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして檫記 化合物 155mgを得た （収率 49%) 。
Figure imgf000232_0001
δ 1. 06 (3 H, t, J = 6. 9Hz) , 1. 36 (3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 47 (9H. s) , 2. 97— 3. 12 (2H, m) , 3. 12— 3. 37 (2 H, m) , 4. 39 (2H, s) , 4. 48 (1 H, b r s) , 6. 75-6. 86 (2 H. m) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 2 5 (1H, d d, J = 7. 9, 7. 3Hz)
【実施例 388】
N- (3一 (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） ェチルァミ ン ·二 塩酸塩の合成
実施例 387で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 162 m gを定量的に得た。
^-NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 26 (3H, t , J = 6. 9Hz) , 1. 33 (3Η, t, J = 7. 3 Hz) , 2. 90-3. 01 (2H, m) , 3. 35 (2H, q, J = 7. 3H z) ， 4. 11 (2H, s) ， 7. 35 (1 H, d, J =6. 9H z) , 7. 5
0-7. 66 (3H, m) , 9. 53 (2H, b r s) . 9. 75 ( 1 H, b r s) , 11. 79 (1 H, b r s)
MS (m/z) 237 (M + )
【実施例 389】
N— (2—メ トキシー 5—二トロフヱニルメチル） メチルカルバミ ン酸 t—ブチ ルの合成
メチルァミ ン （40%メタノール溶液、 50m l ) に氷冷下、 臭化 5—二卜口 一 2—べンジル （1. 04 g) を加え、 室温下、 1時間攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた残留物を、 実施例 22と同様にして標記化合物を得た （収率
39%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 46 (9H. s) , 2. 92 (3H, s) , 3. 95 (3H, s) . 4.
44 (2H, s) . 6. 92 (1H, d, J = 9. 2H z) , 7. 90-8. 1 9 (2H, m)
【実施例 390】
N— （5—アミノー 2—メ トキシフエ二ルメチル) メチルカルバミ ン酸 t—ブチ ルの合成
実施例 389で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 436 mgを定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (9Η, s) ， 2. 84 (3 Η, s) ， 3. 41 (2H, s) ， 3. 75 (3H, s) , 4. 39 (2Η, s) , 6. 47 -6. 53 (1Η, m) , 6. 56 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 3H z) , 6. 70 (1 H, d, J =8. 6Hz)
【実施例 391】
N- (5— (Ν' 一 t一ブトキンカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2— メ トキシフヱニルメチル） メチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 390で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 75mgを得た （収率 65%) 。
Ή-N R (CDC 13)
δ 1. 06 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 47 (9Η, s) , 1. 54 (9Η, s) ， 2. 87 (3H, s) , 3. 38 (2 H, q u i n, J = 7. 3 Hz) , 3. 84 (3 H, s) , 4. 42 (2H, s) , 6. 86 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 6. 97 (1 H， s) , 7. 02-7. 13 ( 1 H, m) . 10. 47 (1 H, b r s) 【実施例 392】
N- (5-_(N* 一ェチルグァニジノ） 一 2—メ トキシフエ二ルメチル） メチル ァミン ·二塩酸塩の合成
実施例 391で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 42. 6mgを得た （収率 91%) 。
^- MR (DMS 0- d6)
δ ： 1. 15 (3Η, t, J = 6. 9H z) ， 2. 52-2. 58 (3 H, m) , 3. 20-3. 38 (2H, m) , 3. 87 (3H, s) , 4. 05-4. 17 (2H, m) , 7. 15 (1 H, d, J =8. 3H z) , 7. 27 (1H, d, J = 8. 9Hz) . 7. 36 (1 H, s) , 7. 42-7. 61 (1H， m) ， 7. 66-7. 81 (1H, m) , 9. 05 (1H, b r s) ， 9. 60 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) 236 (M+)
【実施例 393】
N— (2—メ 卜キン一 5—チォゥレイ ドフヱニルメチル） メチルカルバミ ン酸 t 一ブチルの合成
実施例 390で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 223mgを得た （収率 96%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 47 (9 H, s) , 2. 89 (3H, s) , 3. 85 (3H, s) . 4 41 (2H, s) . δ. 98 (2Η, b r s) , 6. 88 (1 H, d， J = 8 . 6Hz) , 7. 01 (1 H, s) ， 7. 05-7. 15 (1H, m) , 7. 7 1 (1H, s)
【実施例 394】
N— (5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニルメチル） メ チルカルバミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 393で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 217mgを得た （収率 66%) 。
Figure imgf000235_0001
5 : 1. 35 (3H, t, J = 7. 3H z) , 1. 45 (9H, s) , 2. 84 (3H, s) , 2. 92-3. 10 (2H, m) , 3. 79 (3 H, s) , 4.
41 (2H， s) , 6. 73-6. 81 (3H, m)
【実施例 395】
N- (5— （S—ェチルイソチォウレイ ド) 一 2—メ 卜キンフエニルメチル） メ チ ァミ ン ·—二塩酸塩の合成
実施例 394で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 207. 8 mgを定量的に得た。
Ή-NMR (D SO-de)
(5 : 1. 33 (3 H, t， J = 7. 3H z) , 2. 52-2. 59 (3H, m) , 3. 22-3. 36 (2H, m) , 3. 89 (3H, s) , 4. 03-4. 18
(2H, m) , 7. 20 (1 H, d, J =8. 6H z) , 7. 37 (1 H, d , J = 8. 6Hz) , 7. 47 (1 H, s) , 9. 08 (2 H, b r s) , 9. 57 (1 H, b r s) , 11. 45 (1H, b r s)
MS (m/z) 253 (M+)
【実施例 396】
N- (2—メ トキシー 5—ニトロフヱニルメチル) ジメチルァミ ンの合成
臭化 5—二トロー 2—ベンジルを出発原料とし、 実施例 37と同様にして標記 化合物 3. 4 gを得た （収率 82%) 。
lH-NMR (CDC 13)
δ ： 2. 29 (6Η, s) . 3. 47 (2H, s) , 3. 94 (3H, s) , 6. 92 (1 H, d, J = 8. 9Hz) . 8. 17 (1 H, d d, J =8. 9. 3 . 0Hz) , 8. 23 ( 1 H, d， J =3. OH z)
【実施例 397】
N- (5—アミ ノー 2— トキシフエ二ルメチル） ジメチルァミ の合成
実施例 396で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 台物 1. 05 gを得た （収率 37%) 。
Figure imgf000236_0001
δ 2. 26 (6 H. s) , 3. 39 (4 H, s) , 3. 76 (3 H, s) , 6. 58 (1H, d d. J = 8. 6, 3. 0H z) , 6. 71 (1 H. d, J =8 . 6Hz) , 6. 72 (1 H, d. J =3. OH z)
【実施例 398】
N- (5— (Ν' 一 t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 2 - メ トキシフエ^レメチ;^ ジメチルァミ ンの合成
実施例 397で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 44m gを得た （収率 45%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ 1. 02-1. 15 (3Η. m) , 1. 53 (9Η， s) , 2. 35 (6Η, s) . 3. 39-3. 48 (2 Η, m) , 3. 49 (2 Η, s) , 3. 85 (3 Η, s) , 6. 87 (1Η, d, J = 8. 3H z) , 7. 05- 7. 26 (2 H, s)
【実施例 399】
N— （5— （Ν' —ェチルグァニジノ） 一2—メ トキシ ヱニルメチル） ジメチ ルァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 398で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 44mgを定量的に得た。
Ή-N R (DMSO-de)
δ 1. 15 (3 Η, t, J =6. 9H z) , 2. 73 (6H, d, J = 5. 0 Hz) , 3. 29 (2H, q u i n, J = 6. 9Hz) ， 3. 88 (3H, s) . 4. 25 (2H. d, J = 5. 0Hz) , 7. 18 (1H， d, J = 8. 9H z) ， 7. 31 ( 1 H, d d， J = 8. 9, 1. 9H z) , 7. 44 ( 1 H, d , J = 1. 9Hz) , 7. 60 (1 H, b r s) ， 7. 78 - 7. 88 (1 H, m) . 9. 65 ( 1 H, b r s) . 10. 41 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) 250 (M+)
【実施例 400】 N- (2—メ トキシー 5—チォゥレイ ドフエニルメチル) ジメチルァミ ンの合成 実施例 397で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 40と同様にして標記 化合物 41 Omgを得た （収率 62%) 。
^- MR (CDC 13)
δ ： 2. 26 (6 Η, s) , 3. 43 (2Η. s) . 3. 85 (3 H, s) , 6. 00 (2 H, b r s) , 6. 88 (1 H. d, J = 8. 6 H z) , 7. 17 (1 H， d d, J = 8. 6, 2. 6Hz) , 7. 23 (1H, d. J = 2. 6Hz) , 7. 77 (1H, b r s)
【実施例 401】
N— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフエニルメチル） ジ メチルァミン ·二塩酸塩の合成
実施例 400で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 380と同様にして標 記化合物 69. 5mgを得た （収率 98%) 。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1. 33 (3Η, t. J = 7. 3Hz) , 2. 73 (6 H. d, J = 5. 0 Hz) , 3. 28-3. 42 (2H, m) . 3. 89 (3 H, s) ， 4. 26 (2H, d, J =5. OH z) , 7. 24 ( 1 H, d, J =8. 6Hz) , 7. 38-7. 44 (1 H. m) , 7. 57 - 7. 60 (1 H. m) , 9. 27 (1 H, b r s) , 9. 65 ( 1 H, b r s) , 10. 61 (1 H, b r s) , 11. 58 (1 H. b r s)
MS (m/z) 267 (M+)
【実施例 402】
N— （3—二トロフヱニルメチル） ベンジルァミ ンの合成
臭化 m—二トロべンジル （1. 0 g) 、 および、 ジィソプロピルェチルァミ ン (1. 19 g) のメタノール溶液 （50m 1 ) に臭化べンジル （495mg) を 氷冷下、 滴下した。 反応混合物を室温下、 3日間攪拌した後、 水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥ厶水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した後、 減圧下港縮した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ フィー （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 標記化合物 5 55mgを得た （収率 50%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 3. 83 (2H, s ) 3. 91 (2H, s) , 7. 23- 7. 38 (5H, m) , 7. 49 (1 H, t J = 7. 9Hz) ， 7. 70 (1H, d， J = 7 . 9Hz) , 8. 07-8 14 (1H. m) , 8. 21 (1 H. s)
【実施例 403】
Ν— （3—ァミノフエ二ルメチル） ベンジルカルバミ ン酸 t—ブチルの合成 実施例 402で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 22と同様に処理した 後、 得られた化合物を、 続けて実施例 2と同様にして反応を行い標記化合物 51 7
mgを得た （収率 73%) 。
!H-NMR (CDC ")
δ ： 1. 49 (9Η, s) , 3. 65 (2H, b r s) , 4. 25-4. 43
(4H, m) , 6. 50- 6. 63 (3H, m) , 7. 11 (1Η, t, J = 7, 9Hz) . 7. 20-7. 40 (5H, m)
【実施例 404】
N- (3—チォゥレイ ドフエニルメチル） ベンジルカルバミ ン酸 t—ブチルの合 実施例 403で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 223mgを得た （収率 97%) 。
•H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 49 (9 H, s) , 4. 41 (4H. b r s) . 6. 16 (2 H, b r s) ， 7. 02- 7. 23 (5H, m) . 7. 26- 7. 41 (4H, m) , 8. 29 (1 H, b r s)
【実施例 405】
N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） ベンジルカルバミ ン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成 実施例 404で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 205m gを得た （収率 66%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 37 (3 Η. t, J = 6. 9Hz) ， 1. 49 (9H, s ) , 3. 00 一 3. 12 (2Η. m) , 4. 25-4. 48 (4Η. m) . 6. 75-6. 9 0 (2Η, m) , 7. 18-7. 38 (7Η, m)
【実施例 406】
N— (3 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメチル） ベンジルァミ ン · 二塩酸塩の合成
実施例 405で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 176 mgを定量的に得た。
lH-NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 35 (3 H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 30— 3. 42 (2H, m) , 4. 17-4. 26 (4H. m) , 7. 38-7. 65 (9H, m) , 9. 46 (1H， b r s) , 9. 78 (1 H, b r s) . 10. 02 (1 H, b r s) ， 11. 80 (1H, b r s)
MS (m/z) 299 (M+)
【実施例 407】
N- (2—メチルー 3—二トロフヱニルメチル) メチルカルバミ ン酸 t一ブチル の合成
臭化 2—メチルー 3—二トロベンジルを出発原料とし、 実施例 389と同様に して標記化合物 900 m gを得た （収率 74%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 47 (9 Η, s) , 2. 38 (3 Η, s) ， 2. 83 (3H, s) , 4. 51 (2 H， s) , 7. 30 - 7. 34 (2H. m) . 7. 65— 7. 69 (1 H， m)
【実施例 408】
N- (3—アミ ノー 2—メチルフエニルメチル） メチルカルバミ ン酸 t一ブチル 合成
実施例 407で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 805 m gを定量的に得た。
'H-NMR (CDC 13)
5 ： 1. 48 (9H, s) , 2. 08 (3H， s) . 2. 73 (3H, s) ， 3 62 (2H, b r s) , 4. 44 (2H, s) , 6. 59 (l.H, d， J = 7 . 6Hz) , 6. 64 (1 H, d, J = 7. 6Hz) . 6. 99 (1 H, t, J =7. 6H z)
【実施例 409】
N- (2—メチルー 3—チォウレイ ドフエニルメチル） メチルカルバミ ン酸 t一 ブチルの合成
実施例 408で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 225mgを得た （収率 91%) 。
^-NMR (CDC ")
5 : 1. 47 (9 H, s) , 2. 23 (3 H, s) , 2. 84 (3 H, s) , 4. 46 (2H. s) , 5. 79 (2H, b r s) ， 7. 17 (1H, d d, J = 6. 9, 6. 6H z) . 7. 23- 7. 32 (2H, m) , 7. 56 (1H, b r s) 【実施例 410】
N— (3— （S—ェチルイソ _チォゥ _レイ ド） — 2—メチルフヱニルメチル） メチ ルカルバミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 409で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 1 14 m gを得た （収率 76%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 39 (3 H, t , J = 7. 6H z) , 1. 47 (9 H. s) , 2. 07 (3H, s) . 2. 78 (3H. s) , 3. 02-3. 18 (2H, m) , 4. 35 (1 H, b r s) , 4. 45 (2 H, s) , 6. 75 (1 H, d. J = 7. 3 H z ) , 6. 82 ( 1 H. d, J = 7. 6H z) , 7. 1 1 ( 1 H, d d. J =7. 6, 7. 3 H z) 【実施例 411】
N- (3— （S—ェチルイソチォウレイ ド） _2—メチルフヱニルメチル） メチ ルァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 410で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 128mgを定量的に得た。
•H-NMR (DMSO-de)
δ 1. 34 (3 H, t, J =6. 9H z) , 2. 27 (3H, s) , 2. 60 -2. 65 (3H， m) , 3. 25-3. 35 (2H. m) , 4. 20-4. 2 7 (2H, m) , 7. 31 (1H. d. J = 7. 6H z) , 7. 41 (1 H, d d, J = 7. 6. 7. 3H z) . 7. 60 (1 H, d, J = 7. 3H z) , 9. 23 (2H, b r s) , 9. 45-9. 60 (1 H, m) , 11. 46 (1 H. b r s )
MS (m/z) 238 (M++ 1)
【実施例 412】
N- (3 - (Ν' 一 t_一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 2— メチルフヱニルメチル) メチルカルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 408で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 43m gを得た （収率 53%) 。
JH-NMR (CDC ")
δ ： 1. 01 -1. 18 (3H， m) , 1. 48 (9H. s) , 1. 54 (9H. s) . 2. 18 (3 H, s) . 2. 81 (3H. s) , 3. 38-3. 42 (2 H, m) . 4. 45 (1 H， s) ， 7. 05- 7. 26 (3H, m) , 10. 5 6 (1 H. b r s)
【実施例 413】
N— （3— （Ν' —ェチルグァニジノ） 一 2—メチルフヱニルメチル） メチルて ミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 412で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 30. 5mgを定量的に得た。 Ή-NMR (DMS 0- d6)
6 : 1. 15 (3 H. t. J = 7. 3H z) 2. 28 (3 H, s) , 2. 63 (3H. t , J = 5. OH z ) , 3. 22— 3. 35 (2 H, m) , 4. 1 9 (2H. t , J = 5. 6H z) , 7. 26 (1 H, d. J = 7. 6 H z) . 7. 35 (1 H, d d, J = 7. 6, 7. 3H z) , 7. 45 (1 H. b r s) , 7
. 52 (1 H, d, J = 7. 3H z) , 7. 6 1 - 7. 72 (1 H. m) . 9.
2 1 (2 H, b r s) , 9. 55 (1 H, b r s)
MS (m/z) 220 (M+)
【実施例 4 14】
N- (2—メチルー 3—チォウレイ ドフヱニルメチル) ジメチルァミ ンの合成 N- (3—アミノー 2—メチルフヱニルメチル） ジメチルァミ ンを出発原料と し、 実施例 40と同様にして標記化合物 355 mgを得た （収率 56%) 。
— NMR (CDC 13)
δ ： 2. 25 (6 Η, s) , 2. 32 (3 Η, s) , 3. 40 (2 H, s) , 5. 8 1 (2 H, b r s) , 7. 1 4- 7. 32 (3H. m) , 7. 53 - 7. 72 (1 H, m)
【実施例 4 15】
N— (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メチルフエニルメチル） ジメ チルァミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 4 14で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 380と同様にして標 記化合物 1 08mgを得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (DMSO- de)
δ ： 1. 34 (3Η. t, J = 7. 3 H z) , 2. 3 1 (3H, s) ， 2. 7 7 (6 H, d, J =4. 0 H z) , 3. 28- 3. 40 (2 H, m) , 4. 40 (2H. d， J = 5. 3 H z ) , 7. 35 - 7. 46 (2H. m) , 7. 7 2
(1 H, d. J = 6. 9 H z) , 9. 56 (1 H, b r s) , 1 0. 66 ( 1 H
, b r s) . 1 1. 49 ( 1 H. b r s)
MS (m/z) 252 (M + + 1) 【実施例 416】
N- (3— (Ν' — t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァ二ジノ） 一 2— メチルフヱニルメチル) ジメチルァミ ンの合成
N- (3—アミノー 2—メチルフヱニルメチル） ジメチルァミ ンを出発原料と し、 実施例 233と同様にして標記化合物 46mgを得た （収率 45%) 。
lH - NMR (CDC 13)
5 ： 1. 00- 1. 08 (3H. m) , 1. 52 (9H, s) , 2. 26 (9 H, s) , 3. 33-3. 43 (2H, m) , 3. 42 (2 H, s) , 4. 30 (1 H, b r s) , 7. 02- 7. 20 (3H, m) , 10. 57 (1 H, b r s) 【実施例 417】
N— (3 - (Ν' —ェチルグァニジノ） 一 2—メチルフヱニルメチル) ジメチル アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 416で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 37. 311 2を得た （収率92%) 。
«H-NMR (DMSO-de)
δ ： 1. 15 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 2. 32 (3 H, s) , 2. 77 (6H. d. J =4. 0Hz) , 3. 23-3. 35 (2 H, m) . 4. 38 (2H, d, J =5. 3Hz) , 7. 29 (1 H, d, J =7. 6Hz) , 7. 37 (1 H, d d, J = 7. 9, 7. 6H z) , 7. 53 (1 H, b r s) , 7 . 64 (1 H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 70- 7. 86 (1 H, m) , 9. 67 (1 H, b r s) , 10. 71 (1 H, b r s)
MS (m/z) 235 (M + + 1)
【実施例 418】
2—メ トキシー 3—二トロべンジルアルコールの合成
2—メ トキシー 3—ニトロ安息香酸メチル （4. 82 g) 、 水素化ホウ素リチ ゥム （298mg) 、 ホウ酸トリメチル （0. 27m l ) および無水テトラヒ ド 口フラン （200m l ) の混合物を、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下留去 した後、 残留物に酢酸ェチルと水を加えた。 有機層を飽和塩化ナ卜リウム水溶液 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下留去した。 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 3. 1 8 gを得た （収率 76%)
Figure imgf000244_0001
δ ： 2. 08 (1 H， t, J = 5. 6H z) ， 3. 94 (3H. s) , 4. 8 1
(2H， d, J = 5. 6 H z) , 7. 23 (1 H, t, J = 7..9H z) , 7. 69 (1 H， d. J = 7. 9H z) , 7. 79 (1 H, d, J = 7. 9H z)
【実施例 4 19】
臭化 2—メ トキシー 3—二トロベンジルの合成
実施例 4 18で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 55と同様にして檁記 化合物を定量的に得た。
^-NMR (CDC ")
δ ： 4. 03 (3Η, s) ， 4. 57 (2H， s) , 7. 2 1 (1H, t, J = 7. 9H z) , 7. 65 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 6 H z) , 7. 81 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 6H z )
【実施例 420】
N— （2—メ トキシー 3—二トロフエニルメチル） ィミノジカルボン酸ジー t一 ブチルの合成
実施例 4 1 9で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 2 7と同様にして標 記化合物を得た （収率 64%) 。
lH-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (18Η. s) ， 3. 92 (3 H, s) , 4. 9 1 (2 H, s) , 7. 1 9 (1 H, t , J = 7. 9 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, d. J = 7. 9H z ) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z)
【実施例 42 1】
N- (3 -アミノー 2—メ トキシフエ二—ノレメチル） ィミ ノジカルボン酸ジー t一 ブチルの合
実施例 420で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 94%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (18 Η, s) , 3. 75 (3Η, s ) , 4. 85 (2H, s) , 6. 54 (1 H, d， J = 7. 3Hz) . 6. 64 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 6. 87 (1H, t, J = 7. 3Hz)
【実施例 422】
N— (2—メ トキシー 3—チォゥレイ ドフヱニルメチル) イ ミ ノジカルボン酸ジ 一 t一ブチルの合成
実施例 421で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 98%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (18Η, s) , 3. 83 (3H, s) , 4. 86 (2 H, s) ，
6. 29 (2H, b r s) , 7. 11— 7. 20 (3 H, m) , 7. 88 (1 H. b r s)
【実施例 423】
N- (3 - (S—ェチルイソ ォゥレイ ド） 一 2—メ 卜キシフヱニルメチル） 力 ルバミ 壁 t一ブチルの合成
実施例 422で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 86%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 39 (3 H, t, J =6. 9Hz) , 1. 45 (9H, s) . 3. 08 一 3. 18 (2H, m) , 3. 77 (3H, s) , 4. 31— 4. 32 (2H, m) . 4. 54 (2 H, b r s) , 4. 98 (1H, b r s) . 6. 80-7.
01 (3H, m)
【実施例 424】
N- (3j7 (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニルメチル） 了 ミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 423で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 88%) 。
•H-NMR (D20)
(5 : 1. 43 (3 H, t, 3 =7. 3 H z ) . 3. 27 (2 H, q, J = 7. 3 Hz) , 3. 87 (3H, s) , 4. 28 (2H, s) . 7. 35 ( 1 H, t, J = 7. 9Hz) . 7. 45 (1 H, d d, J = 7. 9, 2. OH z) , 7. 5 4 (1H, dd, J = 7. 9, 2. OH z)
【実施例 425】
N- (3 - (Ν' T t—ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 2— メ トキシフヱニルメチル) ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 421で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 50%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 45 (27H, s) , 1. 48— 1. 58 (3H. m) , 3. 38-3. 48 (2H, m) , 3. 78 (3 H, s) ， 4. 86 (2 H, s) ， 7. 00 - 7. 25 (3H， m)
【実施例 426】
N_- (3二 (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一2—メ トキシフヱニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 425で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 93%) 。
^-NMR (D20)
δ ： 1. 23 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 3. 34 (2H， q, J = 7. 3 Hz) , 3. 87 (3H. s) , 4. 25 (2H, s) . 7. 29 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 39- 7. 49 (2 H, m)
【実施例 427】
N- (3—メチルー 5—二トロフエニルメチル） イ ミノン!^ルボン ジー tーフ: チルの台成
臭化 3—メチル一5—二トロベンジルを出発原料とし、 実施例 127と同様に して標記化合物を得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 49 (18Η, s) , 2. 44 (3 Η, s) ， 4. 82 (2H, s) , 7. 44 (1 H, s) , 7. 94 (1H， s) , 7. 98 (1 H， s)
【実施例 428】
N— （5—アミ ノー 3—メチルフエニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジー t—ブ チ の舍成
実施例 427で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 89%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (18Η, s) 2. 23 (3Η, s) , 3. 56 (2 Η, b r s)
. 4. 65 (2H, s) . 6 39 (1 H. s) , 6. 41 (1 H. s) ， 6. 49 (1H, s)
【実施例 429】
N- (3—メチルー 5—チォウレイ ドフヱニルメチル) イミ ノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 428で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を定量的に得た。
JH-NMR (CDC 13)
δ 1. 48 (18Η, s) , 2. 34 (3Η, s) , 4. 74 (2Η, s) , 6. 10 (2H, b r s) , 6. 91 (1 H, s) , 6. 96 (1 H, s) . 7. 06 (1H, s) . 7. 84 (1H, b r s)
【実施例 430】
N— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 3—メチルフエニルメチル） カル バミン酸 t一ブチルの合成
実施例 429で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 70%) 。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (3Η, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 46 (9 H, s) , 2. 30 (3 H, s) , 2. 95-3. 10 (2H, m) , 4. 24 (2H， d， J = 5. 6H z) , 4. 49 (1 H, b r s) , 4. 80 (1 H, b r s) , 6. 64 (2H, s) , 6. 76 (1H, s)
【実施例 431】
N— (5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) 一 3—メチルフヱ^ルメチル) ア ミ— ン ·二塩酸塩の合成
実施例 430で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 70%) 。
Figure imgf000248_0001
δ ： 1. 42 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 40 (3H, s) , 3. 23 (2H, q. J =7. 3Hz) , 4. 20 (2 H, s) ， 7. 23 (1 H, s) ， 7. 28 (1H, s) . 7. 37 (1 H, s)
【実施例 432】
N— (5— ( ' 一 t—ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァ二ジノ） 一 3— メチルフヱニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 428で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 64%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 01- 1. 15 (3H, m) , 1. 47 (27 H. s) ， 2. 32 (3 H， s) ， 3. 34-3. 45 (2H, m) , 4. 72 (2H, s) , 6. 82 - 7. 00 (3H, m)
【実施例 433】
N- (5 - (N' 一ェチルグァニジノ） 一 3—メチルフエニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 432で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 台物を得た （収率 80 %) 。
Ή-NMR (D20) δ ： 1. 22 (3H, t . J = 7. 3H z) , 2. 38 (3 H, s) , 3. 32 (2H, q. J = 7. 3H z) . 4. 1 7 (2 H. s) , 7. 15 (1 H, s) ,
7. 20 (1 H, s) , 7. 26 ( 1 H, s )
【実施例 434】
N- (2—べンジルアミノー 5—二トロフエニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジ 一 t—プチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてべンジルアミン を用い実施例 264と同様にして標記化合物を得た （収率 7 1%) 。
XH-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 46 (18Η, s) , 4. 45 - 4 48 (2H, m) , 4. 75 (2 H， s) , 6. 42 -6. 55 (1 Η, m) 7. 1 3 - 7. 39 (5H. m) , 7. 97-8. 09 (1 Η. m) , 8. 1 7 8. 23 (1 H, m)
【実施例 435】
Ν- (5—アミノー 2—ベンジルァミノフエニルメチル) イミノジカルボン酸ジ 一 t一ブチルの合成
実施例 434で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 32%) 。
'H-NMR (CDC 1 3)
5 ： 1. 44 (18H, s) 4. 3 1 (2H, s) , 4. 69 (2 H. s) , 6. 43 ( 1 H, d, J = 8 3 H z) , 6. 52 (1 H, d, J =8. 3H z) , 6. 68 (1 H, s) , 7 1 9 - 7. 40 (5 H. m)
【実施例 436】
N— （2—ベンジルァミノー 一 ォゥレイ ドフエニルメチル） ィ ミ ノジカルボ ン酸ジ— t一ブチルの合成
実施例 435で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 20と同様にして標 記化合物を得た （収率 32 %) 。
lH— NMR (CDC 1 3)
5 : 1. 45 ( 18H. s ) ， 4. 39 (2 H, d, J = 5. 6H z ) , 4. 7 0 (2H, s) , 5. 91 (2H, b r s) , 6. 10 (1H, t, J =5. 6 Hz) , 6. 50 (1 H. d, J = 8. 6Hz) ， 6. 90- 6. 94 (1 H, m) . 7. 13— 7. 14 (1 H, m) , 7. 25- 7. 34 (5H, m) , 7. 55 (1H, b r s)
【実施例 437】
N— （2—ベンジルアミノー 5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエ二ル チ ル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 436で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 48%) 。
JH-NMR (CDC ")
δ 1. 34 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 40 (9 H, s) . 3. 00 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 4. 25 (2H, d, J = 6. 3Hz) , 4. 36 (2H. s) , 4. 83 (1H, b r s) . 5. 16 (1H, b r s) , 6.
50-6. 54 (1 H， m) , 6. 60-6. 75 (2H, m) , 7. 20-7. 39 (5H. m)
【実施例 438】
N— （2—べンジルアミノー 5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド ^ フェニルメチ ル) _ァミ_ン ·三塩酸塩の合成
実施例 437で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 99%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 40 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 3. 20 (2 H, q. J = 7. 3 Hz) , 4. 21 (2 H, s) , 4. 53 (2 H, s) . 6. 88 (1H. d, J =8. 6Hz) , 7. 20 (1H. d d, J =8. 6, 2. 6Hz) , 7. 2
6 (1 H, d, J =2. 6 H z)
【実施例 439】
N— （2—べンジルアミ ノー 5— CN' — t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチ ルグァ二ジノ） フエニルメチル） イ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成 実施例 435で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 54%) 。
•H-NMR (CDC )
5 : 1. 04 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 44 (18H, s) , 1. 5 2 (9H, s) . 3. 30-3. 41 (2H, m) ， 4. 38 (2 H, d, J = 4. 6Hz) , 4. 53 (1H, b r s) , 4. 69 (2H. s) , 5. 87 (1 H, b r s) , 6. 51 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 6. 86-6. 9 4 (1H， m) , 7. 08-7. 13 (1 H, m) , 7. 32- 7. 35 (5H ， m)
【実施例 440】
N— （2—ベンジルアミノー 5— (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニルメチル） アミン ·三塩酸塩の合成
実施例 439で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 89%) 。
'H-NMR (D20)
δ 1. 19 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) . 3. 28 (2 H, q, J = 7. 3
Hz) , 4. 16 (2H, s) , 4. 52 (2H, s) ， 6. 90 (1H, d,
J =8. 6Hz) ， 7. 16-7. 24 (2 H, m) , 7. 32- 7. 48 (5
H, m)
【実施例 441】
N- (2- (2— t一ブトキンカルボニルアミノエチル) フエニル） アミ ジノス ルホン酸の合成
実施例 311で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 277と同様にして標 記化合物を得た （収率 86%) 。
Ή-NMR (D S 0- de)
5 : 1. 36 (9H, s ) , 2. 64 (2 H, t , J =6. 9Hz) , 3. 16 (2 H, d t, J = 5. 3, 6. 9Hz) , 6. 72 (1 H, t , J =5. 3 H z) ， 7. 12-7. 20 ( 1 H, m) , 7. 28- 7. 40 (3H, m) , 9. 48 ( 1 H, b r s) , 11. 29 (1 H, b r s)
【実施例 442】
N- (2 - (Ν' 一ェチルグァニジノ） フヱニルェチル） 力ルバミ ン酸 t—プチ ルの合成
実施例 441で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてェチルァミン · 塩酸塩を用い、 実施例 302と同様にして定量的に標記化合物を得た。
^-NMR (CDC I 3)
δ ： 1. 22 (3Η, t， J = 7. 3H z) ， 1. 36 (9 H, s) , 2. 75 (2H, t, J =6. 3H z) , 3. 28-3. 37 (4H, m) , 3. 99 (2H, b r s) , 5. 89 (1H， b r s) , 6. 91— 7. 03 (2H, m) . 7. 13-7. 19 (2H, m)
【実施例 443】
N— (2— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フヱニルェチル） ァミ ン '二塩酸塩の合 実施例 442で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 90%) 。
'H-NMR (D20)
<5 : 1. 21 (3H, t, J = 7. 3H z) , 3. 01 (2H, t， J = 7. 6
Hz) , 3. 19-3. 37 (4H, m) . 7. 32- 7. 50 (4H, m) 【実施例 444】
N- (5— (N' 一 t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 2— フルオロフヱニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジー t—プチルの合座
実施例 314で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 70%) 。
Ή-NMR (C D C 13)
δ 1. 03 - 1. 08 (3 Η, m) , 1. 47 (27H, s) , 3. 15-3.
22 (2H. m) , 4. 83 (2 Η, s) , 6. 99-7. 15 (3 Η, m) 【実施例 445】 N- (5— (Ν' ーェチルダァニジノ） 一 2—フルオロフヱニルメチル） ァミ ン 二塩酸塩の合成
実施例 444で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 90%) 。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 22 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 31 (2H,. q， J = 7. 3 Hz) , 4. 27 (2H, s) , 7. 28 - 7. 46 (3H， m)
【実施例 446】
N- (2—メチルアミノー 5—二トロフヱニルメチル) イ ミ ノジカルボン酸ジ一 tーブ—チル^合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてメチルアミン · 塩酸塩を用い実施例 264と同様にして標記化合物を得た （収率 99%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 50 (18H, s) , 2. 92 (3 H, d, J =4. 9Hz) , 4. 6 8 (2H， s) , 6. 50 (1 H. d. J = 9. 3Hz) , 6. 72 (1 H, b r s) . 8. 08-8. 15 (2H, m)
【実施例 447】
N— （5—アミノー 2—メチルアミノフヱニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 446で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 61%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 46 (18H, s) . 2. 78 (3 H, s) , 3. 60 (2 H, b r s) , 4. 63 (2Η, s) , 6. 45-6. 68 (3H, m)
MS (m/z) 351 (M+)
【実施例 448】
N_- (5— (Ν' 一 t一ブトキンカルボニル一 N" —ェチルグァニジノ） 一 2— メチルァミ ノフェニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成 実施例 447で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 41%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 05 (3Η, t. J = 7. 3H z) , 1. 47- 1. 53 (27H, m) , 2. 84 (3H, s) , 3. 35-3. 39 (2H, m) . 4. 63 (2H , s) , 5. 30 (1 H, b r s) . 6. 55 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 6. 99-7. 07 (2H, m) , 10. 39 (1H, b r s)
【実施例 449】
N— (5- (N' 一ェチルグァニジノ） 一 2—メチルァミノフエニルメチル） ァ ミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 448で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
!H-NMR (D20)
(5 : 1. 25 (3 H, t, J = 7. 3H z) . 3. 10 (3H. s) . 3. 35 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 4. 36 (2 H, s) , 7. 50-7. 51 (3H, m)
MS (m/z) 221 (NT)
【実施例 450】
N- (2—メチルァミノ一 5—チォゥレイ ドフヱニルメチル） イ ミノジカルボン 酸ジー t—プチルの合成
実施例 447で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 61%)。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 48 C18H, s) ， 2. 84 (3 H. d, J =3. 5Hz) , 4. 6 3 (2H, s) ， 5. 50 (2H, b r s) , 6. 50 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 04 (1 H, d d, J = 8. 6. 2. 7 H z) , 7. 12 (1 H, d, J =2. 7H z) , 7. 99 (1 H. b r s)
MS (m/z) 410 (NT) 【実施例 451】
N- (5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メチルァミノフヱニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t -ブチルの合成
実施例 450で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 61%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 31 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 47 (18H, s) , 2. 8 2 (3H, s) , 3. 01 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 64 (2H, s) ， 6. 55 (1 H, d. J = 7. 6H z) , 6. 81-6. 88 (2H, m) MS (m/z) 438 (M+)
【実施例 452】
N- (5 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メチルァミノフエニルメチル） アミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 451で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
•H-NMR (D20)
δ 1. 42 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 04 (3 H, s) , 3. 25 (2H, q, J =7. 3Hz) , 4. 32 (2H, s) , 7. 40 (1 H, d,
J =8. 6Hz) , 7. 49- 7. 55 (2H, m)
MS (m/z) 238 (M+)
【実施例 453】
N— （2—ェチルアミ ノー 5—二トロフエニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてェチルァミン · 塩酸塩を用い実施例 264と同様にして標記化合物を得た （収率 52%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 33 (3 H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 50 (18H, s) , 3. 1 4-3. 34 (2 H. m) . 5. 37 (2H. s) ， 6. 52 (1 H, d, J = 8. 0H z) , 6. 65 (1 H, b r s ) , 8. 05— 8. 25 (2 H, m) MS im/z) 395 (M+)
【実施例 454】
N— (5—アミノー 2—ェチルァミノフヱニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの^
実施例 453で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 7 1%) 。
—画 R (CDC 13)
(5 : 1. 25 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1. 46 (1 8H, s) , 3. 0 7 (2H. q. J = 7. 3H z) ， 3. 55 (2H. b r s) , 4. 64 (2 H, s) , 6. 46-6. 67 (3 H, m)
MS (m/z) 365 (M+)
【実施例 455】
N— （5— (Ν' 一 t一ブトキンカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 2— ェチルァミ ノフエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 454で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 50%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7. 2 H z ) , 1. 43— 1. 53 (3 OH. m) , 3. 1 1 - 3. 1 7 (2H, m) , 3. 34- 3. 40 (2 H, m) , 4. 4 5 (1 H, b r s) , 4. 64 (2 H, s ) , 5. 29 (1 H. b r s ) , 6 . 55 (1 H, d, J = 8. 5H z) , 6. 98 ( 1 H. d d, J =8. 5, 2. 7 H z) , 7. 0 7 (1 H, d, J = 2. 7 H z)
【実施例 456】
N— (2—ェチルアミノー 5— (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フヱニルメチル） ァ ミン ·三塩酸塩の合成
実施例 455で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 89%) 。 Ή-NMR (D20)
δ 1. 24 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 36 (3 H, t, J =7. 3 Hz) , 3. 34 (2H, q, J =7. 3Hz) , 3. 48 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 44 (2H, s) , 7. 50- 7. 52 (3H, m)
MS (m/z) 235 (M+)
【実施例 457】
N- (2—ェチルアミノー 5—チォゥレイ ドフエニルメチル） ィ ミノジカルボン 酸ジー t一ブチルの合成
実施例 45.4で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 55%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 29 (3Η, t， J = 7. 3Hz) , 1. 47 (18H, s) . 3. 1 4 (2H， q, J = 7. 3H z) , 4. 64 (2 H. s) , 5. 90 (2 H, b r s) , 6. 56 ( 1 H. d, J =8. 6Hz) , 6. 98-7. 12 (2 H, m) , 7. 55 (1 H， b r s )
MS (m/z) 424 (M+)
【実施例 458】
N- (2—ェチルアミ ノー 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド) フエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 457で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 60%) 。
^- MR (CDC 13)
(5 : 1. 28 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 34 (3 H, t . J = 7. 3 H z) , 1. 47 (18H, s) ， 3. 01 (2 H, q, J = 7. 3H z) , 3. 12 (2 H, q, J = 7. 3H z) , 4. 66 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 6. 55 (1H, d. J = 8. 3H z) , 6. 79 ( 1 H, d d. J = 8. 3, 2. 4H z) , 6. 86 (1 H, d, J =2. 4H z)
MS (m/z) 453 (M + + 1) 【実施例 459】
N- (2—ェチルァミノー 5— (S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニルメチル） アミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 458で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 63%) 。 '
- NMR (D20)
δ ： 1. 3 1 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 4 1 (3H. t , J = 7. 3 H z) , 3. 23 (2H. q, J = 7. 3H z) , 3. 32 - 3, 42 (2H. m) , 4. 28 (2H, s) , 7. 30- 7. 49 (3H， m)
MS (m/z ) 252 (M+)
【実施例 460】
N- (2—ェチルー 5—二トロフエニルメチル) イミノジカルボン酸ジ一 t—ブ チノレ^ _合^
3—クロロメチルー 4一ェチルニトロベンゼンを出発原料とし、 実施例 1 27 と同様にして標記化合物を得た （収率 72%) 。
Figure imgf000258_0001
δ ： 1. 28 (3Η, t， J = 7. 4H z) , 1. 49 ( 1 8 H, s ) , 2. 7 6 (2 H, q, J = 7. 4H z) , 4. 88 (2H, s ) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 99-8. 1 0 (2H, m)
【実施例 46 1】
N— （5—ァミノ一 2—ェチルフエニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジ一 tーブ チルの合成
実施例 460で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 99%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 1 6 (3 H. t, J = 7. 3 H z) , 1. 44 (1 8Η, s ) . 2. 5 4 (2 Η, q, J = 7. 3 H z ) , 4. 77 (2 H, b r s ) , 6. 45 - 6. 60 (2 H, m) , 6. 95 (1 H, d, J = 8. 3 H z ) MS (m/z) 350 (M+)
【実施例 462】
N— （2—ェチル— 5—チォゥレ_ィ ドフヱニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合
実施例 461で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 87%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 23 (3H, t, J = 7. 5H z) , 1. 47 (18H, s) , 2. 6 5 (2H， q, J =7. 5H z) . 4. 81 (2H, s) , 6. 11 (2H, b r s) , 7. 00 (1H， d, J = 1. 8H z) ， 7. 04 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 8Hz) , 7. 23 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 99 (1 H, b r s)
【実施例 463】
N— （5— （S _ェチルイソチォゥレイ ド) — 2—ェチルフエニルメチル） イ ミ ノ ^ルボン Kジ— t一ブチルの合成
実施例 462で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 76%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 19 (3 H. t. J = 7. 3Hz) , 1. 28- 1. 34 (3H, m) , 1. 43 ( 18 H， s) , 2. 61 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 00 - 3. 10 (2H, m) , 4. 80 (2 H. s) ， 6. 67-7. 10 (3 H, m) MS (m/z) 437 (M+)
【実施例 464】
N- (5 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—ェチルフヱニルメチル） アミ. ン ·二塩酸塩の合成
実施例 463で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 77%) 。
!H-NMR (D20) 5 : 1. 23 (3 H, t , J = 7. 4H z) , 1. 42 (3 H, t . J = 7. 4 H z) , 2. 74 (2 H. q, J = 7. 4 H z) , 3. 25 (2 H, q, J = 7. 4 H z) , 4. 29 (2H， s ) . 7. 34 - 7. 4 1 (2 H, m) , 7. 52
(1 H, d, J = 8. 2H z)
MS (m/z) 237 (M+)
【実施例 465】
N- (5— (Ν' 一 t—ブトキンカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2— ェチルフ ルメチル） ィ ミノジカルボン ジー t一ブチルの合成
実施例 46 1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 80%) 。
•H-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 08 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1 26 (3H, t , J = 7. 5 H z) , 1. 43 - 1. 69 (27H, m) , 2 66 (2H, q. 5 = 1. 3 H z) , 3. 39 (2H， q， J = 7. 5H z) 4. 8 1 (2 H, s ) , 6.
96- 7. 2 7 (3 H. m) , 10. 6 1 (1 H, b r s)
【実施例 466】
N- (2—ェチル一 5— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 465で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 89%) 。
'H-NMR (D20)
δ ： 1. 1 9 - 1. 25 (6H, m) , 2. 74 (2 H, q, J = 7. 5H z) , 3. 10 (2H, q, J = 7. 3H z) ， 4. 27 (2H. s ) , 7. 29— 7. 34 (2H, m) . 7. 4 5 (1 H, d， J = 7. 9H z )
MS (m/z ) 22 1 (M++ 1)
【実施例 467】
N— （2—メチルー 5—二 _トロフエニル チル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t—ブ チルの合成 3—クロロメチルー 4一メチル二トロベンゼンを出発原料とし、 実施例 127 と同様にして標記化合物を得た （収率 37%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 49 (18Η, s) , 2. 42 (3 Η, s) . 4. 83 (2 H, s) , 7. 27- 7. 32 (1 H, m) , 7. 99-8. 03 (2H, m)
【実施例 468】
N- (5—アミノー 2—メチルフエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー tーブ チル^)合成
実施例 467で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 82%) 。
'H-NMR (CDC ")
δ ： 1. 44 (18Η, s) , 2. 18 (3H, s) , 3. 51 (2H, b r s) , 4. 71 (2H, s) , 6. 47-6. 52 (2H, m) , 6. 85 (1H, d, J =8. 1Hz)
【実施例 469】
N- (2—メチル一 5—チォウレイ ドフエニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジー t—プチルの合成
実施例 468で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 99%) 。
!H-NMR (CDC )
(5 : 1. 48 ( 18 H, s) , 2. 30 (3 H, s) ， 4. 75 (2H, s) ,
6. 04 (2H, b r s) , 6. 95-7. 01 (2 H, m) , 7. 24 (1 H. d, J = 7. 3Hz) , 7. 83 (1 H, b r s)
MS (m/z) 396 (M + + 1)
【実施例 470】
N— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) 一 2—メチルフェニルメチル） ィ ミ ノジ ルボン酸ジ一 t—プチルの台成
実施例 469で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 87%) 。
^-NMR (CDC 13)
5 : 1. 36 (3H, t, J = 7. 3H z) , 1. 44 (18H, s) , 2. 2 5 (3H. s) , 2. 95-3. 05 (2H, m) , 4. 74 (2 H, s) ， 6. 63-6. 75 (2H， m) . 7. 05 (1H, d, J = 7. 9Hz)
MS (m/z) 424 (M++ 1)
【実施例 471】
N— （5— (S—ェ ルイ チォゥレイ ド） 一 2—メチルフヱニルメチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 470で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 83%) 。
'H-NMR (D20)
δ 1. 42 (3Η, t. J = 7. 3Hz) , 2. 43 (3H, s) , 3. 25 (2H, q, J =7. 3Hz) , 4. 28 (2H, s) , 7. 31— 7. 50 (3H, m) ,
MS (m/z) 223 (NT)
【実施例 472】
- (5- (N' - t一ブトキシカルボ二ルー N" ーェチルグアニ^) - 2 - メチルフヱニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 471で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 55%) 。
^- MR (CDC 13)
δ ： 1. 07 (3 H, t, J = 7. OH z) , 1. 44— 1. 53 (27H, m) , 2. 30 (3H， s) . 3. 31-3. 45 (2H, m) , 4. 65 (1H , b r s) , 4. 75 (2H, s ) , 6. 95- 7. 20 (3 H, m)
MS (m/z) 507 (M + + 1)
【実施例 473】
N- (5 - (N' ーェチルダァニジノ）二 2—メチルフヱニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 472で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 85%) 。
^- R (D20)
δ ： 1. 23 (3H， t, J = 7. 4Hz) , 2. 71 (3H, s) ， 3. 31 (2 H, q, J = 7. 4H z) , 4. 24 (2H, s) , 7. 24-7. 29 (2H, m) , 7. 39-7. 44 (1 H, m)
MS (m/z) 206 (M+)
【実施例 474】
N- (3—メ トキシー 4一メチルフエニル) フタルイ ミ ドの合成
3—メ トキシー 4一メチルァニリンを出発原料とし. 実施例 248と同様にし て標記化合物 1. 55 gを得た （収率 14%) 。
!H-NMR (CDC 13)
5 : 2. 26 (3H, s) , 3. 85 (3H, s) , 6. 82-6. 95 (2H, m) , 7. 21— 7. 30 (1 H, m) , 7. 77-7. 81 (2H, m) ， 7. 94— 7. 97 (2H, m)
【実施例 475】
N- (4—ブロモメチルー 3—メ トキシフヱニル) フタルイ ミ ドの合成
実施例 474で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 249と同様にして標 記化合物 80 m gを得た （収率 74%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 93 (3Η, s) . 4. 58 (2Η, s) , 6. 96-7. 10 C2H, m) , 7. 42- 7. 50 (1 H, m) , 7. 79— 7. 82 (2Η. m) , 7. 95 -7. 98 (2Η, m)
【実施例 476】
N— （4ーシァノメチルー 3一メ 卜キシフエニル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 475で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 250と同様にして標 記化合物 26 m gを得た （収率 42%) 。 •H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 73 (2H, s) , 3. 90 (3H, s) , 7. 0 1 - 7. 1 4 (2 H, m) , 7. 48 - 7. 53 (1 H, m) . 7. 80- 7. 83 (2 H, m) , 7. 96- 7. 99 (2 H, m)
【実施例 477】
4ーシァノメチルー 3—メ 卜キンァニリンの合成
実施例 476で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 25 1と同様にして標 記化合物 64 Omgを得た （収率 94%) 。
'H-NMR (CDC ")
δ ： 3. 55 (2Η. s) . 3. 75 (2 H, b r s) , 3. 80 (3 H, s) , 6. 18-6. 35 (2H, m) , 7. 00— 7. 1 4 (1 H, m)
【実施例 478】
4― (2—アミノエチル） 一 3一-メ 卜キシァニリ ンの合成
実施例 477で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 252と同様にして標 記化合物 608 m gを得た （収率 93%) 。
^-NMR (CDC 13)
5 : 1. 68 (2H, b r s) , 2. 6 4 (2 H, t , J = 6. 9 H z) , 2. 84 (2H， t, J = 6. 9H z) , 3. 6 1 (2H, b r s) , 3. 76 (3 H， s) , 6. 18-6. 26 (2H. m) , 6. 84 - 6. 95 (1 H. m) 【実施例 479】
N— （2— (4—アミノー 2—メ トキシフヱニル） ェチル） カルバミ ン酸 t—ブ チルの合成
実施例 478で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 253と同様にして標 記化合物 253mgを得た （収率 3 1 %) 。
Figure imgf000264_0001
δ ： 1. 43 (9 H. s) . 2. 68 (2 H, t , J =6. 9 H z) , 3. 20 - 3. 35 (2 H, m) . 3. 6 2 (2 H. b r s ) , 3. 7 7 (3H, s) ， 4. 63 (1 H, b r s ) . 6. 20 - 6. 25 (2 H, m) , 6. 82 -6. 92 (1H, m)
【実施例 480】
N- (2— （2—メ 卜キシ _ 4—チォゥレイ ドフエニル) ェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチル^合成
実施例 479で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 70 m gを得た （収率 91%) 。
-匪 R (CDC 13)
δ 1. 42 (9Η, s) , 2. 79 (2 Η. t, J = 6. 9Hz) , 3. 25 -3. 40 (2H, m) ， 3. 82 (3 H, s) , 4. 60 (1H, b r s) , 6. 12 (2H, b r s) , 6. 71— 6. 79 (2H, m) , 7. 16— 7. 18 (1H, m) , 7. 93 (1H, s)
【実施例 481】
N— (2 - (4 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフエ二ル） ェ チル） 力ルバミン酸 t—ブチルの合成
実施例 480で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 5 Omgを得た （収率 66%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 37 (3Η, t, J = 7. 3Hz) . 1. 43 (9 H, s) , 2. 75 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 2. 95-3. 20 (2H， m) , 3. 20— 3. 38 (2 H， m) , 3. 79 (3H, s) , 4. 54 (1 H, b r s) . 4.
61 (1 H, b r s) , 6. 38-6. 60 (2H, m) ， 7. 00— 7. 05 (1H, m)
【実施例 482】
N- (2— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニル） ェ チル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 481で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と同様にして標記化 台物 45 m gを得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (D20) δ 1. 42 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) , 3. 03 (2 H, t , J = 6. 9 Hz) , 3. 19-3. 28 (4H, m) . 3. 88 (3 H, s) , 6. 95— 7. 00 (2H, m) , 7. 36- 7. 39 (1 H, m)
【実施例 483】
N— (2- (4一 (Ν' 一 t一ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 二 2z^_ト±シ1_ェニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t -ブチルの合成
実施例 479で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 233と同様にして標 記化合物 118mgを得た （収率 95%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 19 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 43 (9 Η， s) , 1. 52 (9Η. s) , 2. 78 (2Η, t, J = 6. 6Η ζ) , 3. 32-3. 44 (4Η, m) , 3. 80 (3Η, s) , 4. 62 (1 Η, b r s) ， 6. 56 - 6. 90 (2Η. m) , 7. 30- 7. 80 (1 H. m) , 8. 02 (1H, b r s) 【実施例 484】
N- (2— （4一 （Ν' —ェチルダァニジノ） 一- 2-メ トキシフエ二ル） ェチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 483で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 72m gを定量的に得た。
-画 R (D20)
δ ： 1. 23 (3 Η, t, J = 7. 3H z) , 3. 01 (2H, t, J = 6. 9 Hz) , 3. 22-3. 61 (4 H. m) . 3. 87 (3 H, s) , 6. 89— 6. 96 (2H, m) , 7. 30 - 7. 33 (1 H, m)
【実施例 485】
N— (2—メ トキシー 4ーメチルフヱニル） フタルイ ミ ドの合成
2—メ トキシー 4ーメチルァニリ ンを出発原料とし， 実施例 248と同様にし て標記化合物 4. 46 gを得た （収率 11 %) 。
Ή-NMR (C DC 1 3)
δ ： 2. 1 (3Η, s) , 3. 77 (3 Η. s) , 6. 86— 6. 90 (2Η, m) , 7. 11-7. 14 ( 1 H, m) . 7. 75- 7. 78 (2 H, m) . 7. 89-7. 95 (2H. m)
【実施例 486】
N— （4—ブロモメチルー 2—メ トキシフヱニル） フタルイ ミ ドの合成
実施例 485で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 249と同様にして標 記化合物 4. 46 gを得た （収率 76%)。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 82 (3 Η, s) , 4. 52 (2Η. s) , 7. 08- 7. 24 (3H. m) ， 7. 76-7. 80 (2H. m) , 7. 93-7. 96 (2H， m) 【実施例 487】
N— （4ーシァノメチルー 2—メ トキシフヱニル) フタルイミ ドの合成
実施例 486で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 250と同様にして標 記化合物 2. 0 gを得た （収率 50%)。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 3. 83 (5 H, s) ， 7. 02-7. 29 (3 H, m) , 7. 77-7.
81 (2H, m) , 7. 93- 7. 96 (2H. m)
【実施例 488】
4—シァノメチルー 2—メ トキシァニリ ンの合成
実施例 487で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 251と同様にして標 記化合物 844mgを得た （収率 77%)。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 65 (2 H, s) , 3. 70-3. 95 (5H, m) , 6. 65-6. 72 (3H, m)
【実施例 489】
4 - (2—アミノエチル） 一 2—メ トキシァニリ ンの合成
実施例 488で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 252と同様にして標 記化台物 23 Omgを得た （収率 62%)。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (2 H, b r s) , 2. 65 (2 H, t . J =6. 9Hz) ， 2. 92 (2H, t, J =6. 9H z) ， 3. 69 (2H, b r s) , 3. 84 (3 H. s) , 6. 61— 6. 72 (3H. m)
【実施例 490】
N— （2— (4—アミノー 3—メ トキシフエニル） ェチル） カルバミ ン酸 t—ブ チルの合成
実施例 489で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 253と同様にして標 記化合物 95 m gを得た （収率 26%) 。
^-NMR (CD C 13)
δ 1. 44 (9 Η, s) ， 2. 69 (2 H, t. J = 6. 9Hz) , 3. 28 一 3. 44 (2H, m) , 3. 84 (3H, s) . 4. 54 (1H, b r s) , 6. 59-6. 72 (3H. m)
【実施例 491】
N- (2- (3—メ トキシー 4一チォゥレイ ドフヱニル） ェチル） カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 490で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 38 m gを得た （収率 73%) 。
•H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 43 (9H. s) , 2. 80 (2Η， t, J = 7. 3H z) , 3. 30 -3. 44 (2Η, m) , 3. 85 (3Η, s) , 4. 57 (1 Η, b r s) , 6. 07 (2 Η, b r s) , 6. 80-6. 83 (2 Η, m) . 7. 21 -7. 24 (1 Η, m) , 7. 62 (1 Η, b r s)
【実施例 492】
Ν- (2- (4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 3—メ トキシフエニル） ェ チル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 491で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化台物 25mgを得た （収率 61 %) 。
1 H - N M R (C D C 13) δ ： 1. 38 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1. 44 (9H. s) , 2. 75 (2H, t, J = 6. 9H z) , 2. 88-3. 14 C2H, m) , 3. 30 - 3. 42 (2H, m) , 3. 82 (3 H, s) , 4. 52 (1 H, b r s) . 6. 72-6. 76 (2H, m) , 7. 26 (1H， s)
【実施例 493】
N- (2- (4 - (S-ェチルイソチォゥレイ ド） 一 3—メ 卜キシフエニル） ェ チル） ァミン '二塩酸塩の合成
実施例 492で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と同様にして標記化 合物 19mgを得た （収率 92%) 。
»H-NMR (D20)
δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 3. 05 (2 H, t, J =7. 3 H z) , 3. 18-3. 34 (4H， m) , 3. 90 (3H, s) ， 7. 02 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 7. 15 (1 H, s) , 7. 30 (1 H, d， J = 7. 9Hz)
【実施例 494】
4一 （2—アミノエチル） 一2—クロロアニリン 合成
2—クロロー 4一シァノメチルァニリンを出発原料とし， 実施例 252と同様 にして標記化合物 614m gを定量的に得た。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 21 (2Η. b r s) , 2. 61 (2H, t, J =6. 9Hz) , 2. 90 (2H, t. J = 6. 9H z) , 3. 96 (2H. b r s) , 6. 69 - 7. 09 (3H, m)
【実施例 495】
N- (2— （4—ァミ ノー 3—クロロフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 tーブチ ルの合成
実施例 494で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 253と同様にして標 記化合物 912mgを得た （収率 94%) 。
-NMR (CDC 13) 44 (9 H, s) , 2. 66 (2 H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 20 一 3. 40 (2H, m) , 3. 97 (2H， b r s) , 4. 54 (1H. b r s) . 6. 69- 7. 07 (3H, m)
【実施例 496】
N- (2— （3—クロロー 4一チォゥレイ ドフエニル） ェチル） カルバミン酸 t 一ブチルの合成
実施例 495で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 114mgを得た （収率 94%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 43 (9 H. s) , 2. 79 (2 H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 33 一 3. 40 (2H, m) , 4. 68 (1Η, b r s) , 6. 24 (2H, b r s) ， 7. 15— 7. 18 (1H, m) , 7. 34 -7. 39 (2H， m) , 7. 9 3 (1H, b r s)
【実施例 497】
N— (2 - (3—クロロー 4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチ ル） カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 496で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 118 m gを得た （収率 95%) 。
Figure imgf000270_0001
<5： 1. 40 (3 H. t, J = 7. 3 H z) . 1. 44 (9 H. s) , 2. 73 (2H, t, J =6. 9Hz) ， 2. 96- 3. 20 (2H, m) , 3. 31— 3. 35 (2 H, m) , 4. 52 (1 H, b r s) , 6. 92- 7. 04 (2H, m) ， 7. 22 (1 H， s)
【実施例 498】
N- (2 - (3—クロロー 4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） ェチ ル） ァミ ン .二塩酸塩の合成
実施例 497で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 5と同様にして標記化 台物 95mgを定量的に得た。 'H-NMR (D20)
δ ： 1. 44 (3 H, t, J = 7. 3H z) . 3. 0 7 (2 H, t , J = 7. 3 H z) , 3. 22-3. 35 (4H, m) ， 7. 40 - 7. 49 (2 H, m) , 7. 62 (1 H, s)
【実施例 499】
N— （2—フルオロー 4一メチルフエニル) フタルイ ミ ドの合成
2—フルオロー 4一メチルァニリンを出発原料とし， 実施例 248と同様にし て標記化合物 8. 8 gを得た （収率 22%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 2. 42 (3Η, s) , 7. 06- 7. 26 (3Η， m) , 7. 78- 7. 8 1 (2 Η, m) , 7. 94 - 7. 97 (2 Η, m)
【実施例 500】
Ν— （4—ブロモメチルー 2—フルオロフヱニル) フタルイ ミ ドの合成
実施例 499で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 249と同様にして標 記化合物 6. 0 gを得た （収率 92%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 4. 49 (2 H, s) ， 7. 30- 7. 38 (3 H, m) , 7. 80— 7. 83 (2H， m) , 7. 96— 7. 99 (2 H， m)
【実施例 501】
N— （4ーシァノメチルー 2—フルオロフェニル) フタルイ ミ ドの合成
実施例 500で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 250と同様にして標 記化合物 2. 0 gを得た （収率 40%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 3. 84 (2Η, s) , 7. 27 - 7. 4 7 (3Η, m) , 7. 79— 7. 84 (2 Η， m) ， 7. 96 - 8. 00 (2Η, m)
【実施例 502】
4_-シァノメチルー 2—フルォロア二リンの合成
実施例 50 1で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 25 1と同様にして標 記化合物 29 Omgを得た （収率 93%) 。
lH-NMR (CDC 13)
(5 ： 3. 62 (2H, s) ( 3. 78 (2H. b r s) , 6 72-6. 97 (3H， m)
【実施例 503】
4一 （2—アミノエチル） 一 2—フルォロア二リンの合成
実施例 502で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 252と同様にして標 記化合物 29 Omgを得た （収率 97%) 。
— NMR (CDC 13)
(5 : 1. 21 (2H, b r s) , 2. 62 (2H, t , J =6. 9Hz) , 2. 90 (2Η, t, J = 6. 9H z) , 3. 64 (2H， b r s) , 6. 67-6. 85 (3H, m)
【実施例 504】
N— (2— （4一アミノー 3—フルオロフヱニル） ェチル） 力ルバミン酸 tーブ チルの合成
実施例 503で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 253と同様にして標 記化合物 29 Omgを得た （収率 65%) 。
Figure imgf000272_0001
δ 1. 44 (9Η, s) . 2. 67 (2 H, t. J = 6. 9H z) , 2. 65 一 2. 75 (2H, m) ， 3. 64 (2H. b r s) , 4. 53 ( 1 H, b r s) , 6. 68-6. 84 (3H, m)
【実施例 505】
N- (2— (3—フルオロー 4—チォゥレイ ドフヱニル） ェチル） カルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 504で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 120と同様にして標 記化合物 88m gを得た （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 43 (9 H. s) . 2. 80 (2 Η, t. J = 6. 9 H z ) , 3. 33 —3. 40 (2H, m) , 4. 62 (1 H, b r s ) , 6. 15 (2 H. b r s) . 7. 03- 7. 06 (2H, m) . 7. 29— 7. 35 ( 1 H, m) , 7. 7 4 (1 H, b r s)
【実施例 506】
N— (2— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド) 一 3—フルオロフヱニル） ェ チル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 505で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 79mgを得た （収率 83%)。
!H-NMR (CDC ")
δ 1. 37 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 44 (9H, s) , 2. 74 (2H, t, J =6. 9Hz) , 2. 95-3. 20 (2H. m) , 3. 28 - 3. 44 (2H, m) . 4. 53 (1 H, b r s) , 6. 85- 7. 00 (3 H, m)
【実施例 507】
N— (2 - (4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 3—フルオロフェニル） ェ チル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 506で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 44m gを得た （収率 64%)。
lH-NMR (D20)
<5 ： 1. 42 (3 H, t, 5 = 1. 3H z) , 3. 07 (2Η, t, J = 7. 3 Hz) , 3. 20— 3. 34 (4H, m) , 7. 25- 7. 45 (3H, m) 【実施例 508】
2 - (5—メ 卜キシー 2—ニトロフエニル) ェチルァミ ンの合成
2— （3—メ トキシフヱニル） ェチルァミ ン （1. 51 g) のクロ口ホルム (30m I ) 溶液に、 氷冷下、 発煙硝酸 （比重 = 1. 52、 0. 84m l ) およ び硫酸 （1. 07m l ) を順次滴下し、 氷冷下、 3時間撹拌した。 反応液に水お よび 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリウ厶水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後、 減圧下濃縮し た。 得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー （展開液； クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 40 Omgを 得た （収率 21%) 。
'H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 51 (2H, b r s) , 3. 00- 3. 20 (4H, m) . 3. 89 (3H, s) , 6. 81-6. 84 (2H, m) , 8. 04— $. 08 (1H. m) 【実施例 509】
N- (2— （5—メ トキシ一 2—ニトロフヱニル） ェチル） カルバミン酸 tーブ チルの合成
実施例 508で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 22と同様にして標記 化合物 448 mgを得た （収率 74%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 43 (9 Η, s) , 3. 14 (2Η, t, J =6. 9Hz) , 3. 42 一 3. 50 (2Η, m) ， 3. 88 (3 H, s) , 4. 73 (1H, b r s) . 6. 82-6. 86 (2H, m) , 8. 05— 8. 08 (1H, m)
【実施例 510】
N- (2— (2—ァミノ一 5—メ トキシフヱニ^) ル） カルバミン酸 t—ブ チルの合成
実施例 509で得られた化合物を出発原料とし. 実施例 2と同様にして標記化 合物 300 m gを得た （収率 75%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 : 1. 45 (9 H, s) , 2. 70 (2H, t. J = 6. 9Hz) . 3. 27 一 3. 35 (2H, m) , 3. 74 (3Η, s) , 4. 82 (1 Η, b r s) , 6. 62-6. 64 (3Η, m)
【実施例 51 1】
N- (2 - （5 -メ トキシー 2—チォゥレイ ドフエニル） ェチル） カルバミン酸 t—ブチルの合成
実施例 510で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 120と同様にして標 記化合物 1 7 Omgを定量的に得た。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 34 (9 H, s) , 2. 76 (2H, t, J = 6. 9 H z ) . 3. 28 一 3. 40 (2 H. m) , 3. 79 (3H, s) , 4. 82 (1 H, b r s) , 6. 32 (2H, b r s) , 6. 78- 6. 81 (2H, m) , 7. 1 5 - 7. 27 (1 H, m) , 8. 03 (1 H. b r s)
【実施例 5 1 2】
N— （2— （2— （S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 5—メ トキシフヱニル） ェ )^) カルづミン酸 t一ブチルの合成
実施例 5 1 1で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 95と同様にして標記 化合物 54m gを得た （収率 82%) 。
'Η -画 R (CDC 13)
6 : 1. 37 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 40 (9 H, s) ， 2. 67 (2H, t， J =6. 6H z) , 3. 00-3. 20 (2H, m) , 3. 28— 3. 40 (2H, m) ， 3. 77 (3H, s) ， 5. 30 (1 H, b r s) , 6. 70 - 6. 8 1 (3H, m)
【実施例 5 1 3】
N— (2— (2— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一5—メ 卜キシフエニル） ェ チル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 5 1 2で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 52 mgを定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
5 : 1. 40 - 1. 50 (3 H, m) , 2. 94 (2 H. t, J = 7. 6 H z) , 3. 1 9— 3. 25 (4 H, m) , 3. 8 7 (3 H, s ) . 7. 00— 7. 1 0 (2H. m) . 7. 30 - 7. 34 (1 H, m)
【実施例 5 1 4】
N— （2— （5—メ トキシー 2— (_Ν' —二トログァニジノ） フヱニル） ェチル) _ 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成 実施例 510で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 6と同様にして標記化 合物 59mgを得た （収率 57%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 29 (9Η. s) . 2. 77 (2H. t, J = 6. 3Hz) , 3. 30 —3. 37 (2H, m) , 3. 81 (3H, s) ， 4. 78 (1 H, b r s) , 6. 79-6. 85 (2H. m) , 7. 19-7. 22 (1 H, m)
【実施例 515】
N - （2— (5—メ トキシー 2— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） ェチル） ァミ ン ·塩酸塩の合成
実施例 514で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 45 m gを定量的に得た。
'H-NMR (D20)
δ ： 2. 97 (2Η, t, J = 7. 9Hz) , 3. 22 (2 H, t， J = 7. 9 Hz) , 3. 87 (3H, s) , 7. 00- 7. 06 (2H, m) , 7. 31 - 7. 34 (1H, m)
【実施例 516】
N- (2 - (2— （Ν' — t -ブトキシカルボ _二ルー —ェチルグァ二ジノ） 一 5—メ トキシフヱニル） ェチル） 力ルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 510で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標 記化合物 112mgを得た （収率 90%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 0. 96- 1. 18 (3Η, m) , 1. 35 (9Η, s) . 1. 54 (9Η, s) , 2. 70-2. 72 (2H. m) , 3. 28-3. 41 (4H, m) . 3. 79 (3H, s) , 4. 67 (1H, b r s) . 6. 70-6. 82 (2H , m) , 7. 02- 7. 20 (1 H, m) , 8. 02 (1 H， b r s)
【実施例 517】
N— (2 - (2 - (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一 5—メ トキシフヱニル） ェチル） アミン ·二塩酸塩の合成 実施例 516で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 70 mgを得た （収率 94%) 。
^-NMR (D20)
δ 1. 21 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 2. 96 (2 H, t, J = 7. 6 Hz) , 3. 20-3. 34 (4H, m) , 3. 87 (3H, s) , 7. 00 - 7. 10 (2H, m) . 7. 28- 7. 32 (1 H, m)
【実施例 518】
N- ( 4—ヒ ドロキシメチルー 2—メチルフヱニル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの 合成
水素化リチウムアルミニウム （5. 02 g) をテトラヒドロフラン （300m 1 ) に懸濁させ、 室温下、 4一アミノー 3—メチル安息香酸 （10. 53 g) を ゆつくり加え、 反応混合物を 3時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加 え 30分間擾拌後、 セライ ト、 無水硫酸ナトリウムを加えた。 この反応混合物を ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮して粗精製物を得た。 次にこの粗生成物に室温下、 水、 水酸化ナトリウム （3. 07 g) 、 および、 二炭酸ジ _ t一ブチル （15. 2 g) を順次加え、 室温下、 終夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を水で 1回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸 ェチル = 5 : 1) で精製して標記化合物 7. 658 gを得た （収率 46%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ ： 7. 77 (1 H. d, J =9. OH z) , 7. 22-7. 13 (2H, m) , 6. 27 (1 H, b r s) , 4. 59 (2H, s) , 2. 25 (3H, s) , 1. 79 (1H. b r s) , 1. 52 (9H. s)
【実施例 519】
N— （4ーブロモメチルー 2—メチルフエ二ル.） 力ルバミン酸 t—ブチルの合成 実施例 518で得られた化合物 （1. 035 g) を塩化メチレン （20m l ) に溶かし氷冷下、 トリフヱニルホスフィ ン （ 1. 38 g) 、 四臭化炭素 （ 1. 7 4 g) を順次加えた。 反応混合物を氷冷下、 30分間攪拌後、 室温下、 30分間 «拌し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開液： n—へキサン ：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製して標記化合物
476. 6mgを得た （収率 36%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 7. 84 (1Η, d, J = 8. 1Hz) , 7. 29— 7. 15 (2H. m) , 6. 28 (1H, b r s) , 4. 46 (2H, s) . 2. 24 (3H， s) , 1.
52 (9H, s)
【実施例 520】
N- (4—シァノメチルー 2—メチルフヱニル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成 実施例 519で得られた化合物 （155. lmg) をジメチルスルホキシド (5m l ) に溶かしシアン化ナトリウム （127mg) を加え 50°Cに加熱し、 10分間擾拌した。 得られた反応混合物に酢酸ェチルを加え、 有機層を水で 2回 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 1) で精製して標記化合物 77. 71118を得た （収率61%) 。
>H-NMR (CDC 13)
δ ： 7. 84 (1 H. d, J = 8. 8Hz) , 7. 17-7. 08 (2H, m) ,
6. 28 (1 H, b r s) , 3. 67 (2H. s) , 2. 25 (3 H, s) , 1.
52 (9H, s)
【実施例 521】
4ーシァノメチルー 2—メチルァニリ ンの合成
実施例 520で得られた化合物 （1. 16 g) を塩化メチレン （15m l ) に 溶かし、 トリフルォロ酢酸 （4m l ) を加え、 室温下、 1時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製 して標記化合物 480. 5 8を得た （収率70%) 。
^-NMR (CDC 13) (5 : 7. 06-6. 93 (2H， m) , 6. 65 (1H. d, J = 8. 1Hz) , 3. 67 (2H, b r s) , 3. 61 (2 H, s) ， 2. 16 (3H. s ) 【実施例 522】
4一 （2—アミノエチル） 一 2—メチルァニリ ンの合成
実施例 521で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 252と同様にして標 記化合物 486. 5mgを得た （収率 100%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 6. 93-6. 83 (2Η, m) , 6. 62 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ,
3. 52 (2H, b r s) . 2. 90 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 62 (2H, t, J = 6. 8H z) , 2. 15 (3H, s) . 1. 69 (2H, b r s)
【実施例 523】
N— （2— （4—アミノー 3—メチルフエニル) ェチル） 力ルバミ ン酸 tーブチ ルの合成
実施例 522で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 253と同様にして標 記化合物 477. 41118を得た （収率59%) 。
•H-NMR (CDC 13)
5 : 6. 91-6. 83 (2H, m) , 6. 62 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ,
4. 52 (1H, b r s) , 3. 53 (2 H, b r s) , 3. 31 (2 H, d t, J = 5. 4, 7. 3H z) . 2. 66 (2 H, t, J = 7. 3H z) , 2. 15
(3H. s) ， 1. 44 (9H, s)
【実施例 524】
N— (2— (3—メチルー 4—チォゥレイ ドフヱニル） ェチル) カルバミ ン酸 _ 一ブチルの合成
実施例 523で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 82. 7mgを得た （収率 96%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 7. 84 (1H, b r s) , 7. 20- 7. 04 (3 H, m) . 6. 00 (2H. b r s) , 4. 62 (1 H, b r s) . 3. 36 (2 H, d t , J = 6. 3， 6. 6 H z) , 2. 7 7 (2 H, t. J = 6. 6 H z ) , 2. 29 (3 H, s) , 1. 43 (9H, s )
【実施例 525】
N- (2— （4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一3—メチルフヱニル） ェチ ル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 524で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2 7と同様にして標記 化合物 82. 4mgを得た （収率 94%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 7. 00 (1 Η. s) ， 6. 96 (1 H, d, J =8. 0 H z) , 6. 75 (1 H, d, J = 8. 0 H z) , 4. 52 (1 H, b r s) , 4. 37 (1 H, b r s) . 3. 34 (2 H, d t, J =6. 3, 6. 6 H z) . 3. 20-2. 95 (2H, m) , 2. 7 1 (2 H, t, J = 6. 6H z) , 2. 1 3 (3H. s) ， 1. 44 (9H, s) ， 1. 38 (3H, t, J = 7. 3H z)
【実施例 526】
N— （2— （4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 3—メチルフエニル） ェチ ル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 525で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 75. 5mgを得た （収率 100%) 。
Ή-NMR (DMSO- de)
5 : 1 1. 55 (1 H, b r s) , 9. 50 (2H, b r s ) , 8. 23 (3 H, b r s) , 7. 28 ( 1 H, s) , 7. 20 (2 H, s) , 3. 45 - 3. 23 (2H, m) , 3. 1 5 - 2. 87 (4 H, m) . 2. 1 9 (3 H. s) , 1. 30 (3 H， t , J = 7. 1 H z)
【実施例 52 7】
N— （2— (4— (Ν' — t一ブトキシカルボニル一 N" 一ェチルグァニジノ） フエニル） ェチル） 力ルバミン酸 t一ブチルの合成
実施例 49で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標記 化合物 74. 4mgを得た （収率 1 0%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ 1. 03 - 1. 16 (3 Η, m) , 1. 43 (9H， s) ， 1. 5 1 (9 H, s) . 2. 76-2. 82 (2H, m) , 3. 27- 3. 46 (4H, m) , 4. 62 (1 H, b r s) , 6. 98 - 7. 28 (5 H， m)
MS (mZz) 406 (M+)
【実施例 528】
N- (2- (4一 (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニル) ェチル） ァミ ン .二塩 酸塩の合成
実施例 527で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 44. 6mgを得た （収率 89%) 。
^-NMR (D20)
δ ： 1. 2 1 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 3. 03 (2H, t， J = 7. 3 H z) , 3. 25- 3. 35 (4H, m) , 7. 29 (2 H. d, J = 8. 6 H z ) , 7. 40 (2H, d. J = 8. 6H z )
MS (m/z ) 206 (M+)
【実施例 529】
N— （3—アミノー 2—メチルフヱニルメチル) ィ ミ ノジカルボン酸ジ一 tーブ チルの合成
実施例 1 27で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 4. 4 gを得た （収率 80%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ 1. 43 (1 8 Η, s) ， 2. 03 (3 H, s ) ， 3. 45 (2H. b r s ) . 4. 74 (2H， s) , 6. 43 - 6. 98 (3 H, m)
MS (m/z) 336 (M+)
【実施例 530】
N— （2—メチルー 3—チォゥレイ ドフヱニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成 実施例 529で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 1. 896 gを得た （収率 86%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 46 (18Η, s) . 2. 25 (3H, s) , 4. 80 (2H, s) ， 5. 83 (2H, b r s) , 7. 15 (2H, d, J = 7. 6 H z) . 7. 23 -7. 29 (1H, m) , 7. 80 (1 H, s)
【実施例 531】
N - （ 3 - （ジニ （ t：ブトキシカルボニル） アミノメチル） 一 2—メチルフヱ ニル） アミジノスルホン の合成
実施例 530で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 277と同様にして標 記化合物 1. 96 gを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 48 (18H, s) , 2. 22 (3H, s) , 4. 80 (2H， s) .
7. 13-7. 24 (2H, m) , 7. 28- 7. 36 (1 H. m)
【実施例 532】
N— （3— （Ν' —ェチルグァニジノ） 一 2—メチルフエニルメチル） イ ミノジ カルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 531で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてェチルアミン · 塩酸塩を用い、 実施例 278と同様にして標記化合物を定量的に得た。
-麵 R (CDC 13)
5 : 1. 17 (3 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 43 (18H, s) , 2. 0
9 (3H. s) . 3. 24 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 89 (2H, b r s) , 4. 76 (2 H, s) ， 6. 72-6. 79 (2 H, m) . 7. 02 -
7. 10 (1 H. m) . 7. 28 ( 1 H, s)
MS (m/z) 406 (M+)
【実施例 533】
N- (3 - (Ν' —ェチルグァ二ジノ） 一 2—メチルフエニルメチル） アミ ン · 二塩酸塩の合成 実施例 532で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 21 (3 Η, t , J = 7. 3Hz) , 2. 28 (3 H, s) , 3. 31 (2H, q, J = 7. 3Hz) . 4. 29 (2H, s) , 7. 32-7. 46 (3H, m)
MS (mZz) 206 (M+)
【実施例 534】
N— （3— (Ν' —ェチルー N' —メチルグァニジノ） 一 2—メチルフエニルメ チル） ィミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 531で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 304と同様にして標 記化合物 77. 6111 を得た （収率27%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ 1. 19 (3 Η, t. J = 6. 9Hz) , 1. 43 (18H, s) ， 2. 0 8 (3H, s) ， 2. 96 (3H, s) , 3. 41 (2H, q, J =6. 9Hz) , 4. 77 (2H. s) . 6. 73 (2 H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 05
(1H, t , J = 7. 6Hz)
MS (m/z) 420 (M+)
【実施例 535】
N— （3— (Ν' ーェチルー N' 一メチルグァニジノ） 一2—メチルフエニルメ チル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 534で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 42. 7mgを得た （収率 81 %) 。
Ή-NMR (D20)
(5 : 1. 28 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 27 (3 H, s) , 3. 15 (3H. s) , 3. 52 (2H， q, J = 7. 3Hz) . 4. 30 (2H, s) , 7. 34 ( 1 H, d d， J = 7. 6. 2. 0Hz) , 7. 41 -7. 48 (2H， m) MS (m/z) 220 (M+)
【実施例 536】
N- (2—クロロー 3- (ジー ( t—ブトキシカルボニル） アミノメチル） フエ ニル） アミ ジノスルホン酸の合成
実施例 135で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 277と同様にして標 記化合物 0. 68 gを得た （収率 97%) 。
'H-NMR (CD C 13)
<5 : 1. 45 (18H, s) , 4. 90 (2 H, s) . 7. 22- 7. 29 (1
H， m) ， 7. 38 - 7. 46 (2H, m)
【実施例 537】
N— （2—クロ口一 3— (Ν' —ェチルグァニジノ） フエニルメチル） イミノジ カルボン酸ジ— t一ブ ル 合成
実施例 536で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 442と同様にして標 記化合物を定量的に得た。
— NMR (CDC 13)
(5 : 1. 20 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 45 ( 18 H, s) , 3. 2
8 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 89 (2H, s) ， 6. 77 (1H， d.
J = 7. 7Hz) , 6. 87 (1 H, d. J = 7. 7Hz) , 7. 13 (1 H
, t , J = 7. 7Hz)
MS (m/z) 426 (M+)
【実施例 538】
N- (2—クロロー 3— (Ν' —ェチルグァ二':^ノ） フェニルメチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 537で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
!H- MR (D20)
(5 : 1. 22 (3 H. t . J = 7. 3 H z ) . 3. 33 (2H, q. J = 7. 3 Hz) , 4. 39 (2H. s) , 7. 51 - 7. 62 (3 H, m) MS (m/z) 226 (M+)
【実施例 539】
N- (2—クロロー 3 - (Ν' ーェチルー Ν' —メチルグァニジノ） フエニルメ チル） ィ ミノジカルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 536で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 304と同様にして標 記化合物 0. 12 gを得た （収率 38%) 。
^- MR (CDC 13)
δ ： 1. 21 (3Η, t， J = 6. 9Hz) , 1. 44 (18H, s ) , 2. 9 8 (3H, s). , 3. 43 (2 H, q, J = 6. 9Hz) , 3. 85 (1 H, b r s) , 4. 88 (2H, s) , 6. 75 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 6. 84 (1 H, d. J = 7. 6Hz) , 7. 11 (1H， t, J = 7. 6Hz) MS (m/z) 440 (M+)
【実施例 540】 -
N— （2—クロロー 3— (Ν' ーェチルー N' —メチルグァニジノ） フエニルメ チル） ァミ ン '二塩酸塩の合成
実施例 539で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 76. 2mgを得た （収率 90%) 。
- NMR (D20)
<5 ： 1. 28 (3 H, t. J = 7. 3Hz) , 3. 16 (3 H, s) . 3. 53 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 40 (2H, s) , 7. 51— 7. 60 (3H. m)
MS (m/z) 240 (M+)
【実施例 541】
N- (3- ( t一ブトキシカルボニルアミノエチル） フヱニル） アミ ジノスルホ ン酸の合成
実施例 58で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 277と同様にして標記 化合物 1. 99 gを得た （収率 80%) 。
'H-NMR (DMS 0- de) δ ： 1. 35 (9Η. s) , 2. 74 (2Η, t , J = 6. 9H z) . 3. 12 一 3. 33 (2Η, m) , 6. 74 (1 H, b r s) , 7. 10-7. 20 (3 H. m) , 7. 39 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 9. 08 (1 H, b r s) , 9. 63 (1H, s) , 11. 45 (1H, s)
【実施例 542】
N— （3— (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フエニルェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチ ルの合成
実施例 541で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 442と同様にして標 記化合物 0. 415 gを得た （収率 93%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 16-1. 21 (3Η, m) , 1. 46 (9H, s) , 2. 68-2.
81 (2Η, m)， 3. 22-3. 47 (4 H, m) , 4. 95 (2H, b r s)
, 5. 35 (1 H, b r s) , 6. 81— 6. 85 (3H, m) , 7. 15-7.
22 (1H. m)
MS (mZz) 306 (M+)
【実施例 543】
N— （3— (N* 一ェチルグァニジノ） フヱニルェチル） ァミ ン '二塩酸塩の合 実施例 542で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 0. 356 gを得た （収率 94%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 22 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 03 (2 H. t, J = 7. 3 H z) , 3. 26- 3. 36 (4H, m) , 7. 22— 7. 25 (2H, m) , 7. 31 ( 1 H, d, J =8. 3H z) , 7. 47 (1 H. d, J =8. 6Hz) MS (m/z) 206 (M+)
【実施例 544】
N-_( 3 -_ (N' —ェチル一 N' —メチルグァニ ^ノ） フェニルェチル） 力ルバ ミ ン酸 t—プチルの合成 実施例 541で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 304と同様にして標 記化合物 126. 5mgを得た （収率 27%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 17 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 1. 40 (9H， s) , 2. 70 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 2. 93 (3H, s) , 3. 33-3. 41
(4H, m) , 3. 86 (2 H, b r) , 4. 74 (1H, b r s) , 6. 65 一 6. 78 (3H, m) , 7. 16 (1H, t, J = 7. 6Hz)
FAB-MS (m/z) 321 (M + + 1)
【実施例 545】
N- (3— (Ν' —ェチルー N' 一メチルグァニジノ） フヱニルェチル） ァミ ン ' 二塩酸塩の合成
実施例 544で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 106mgを得た （収率 93%) 。
lH - NMR (D20)
δ 1. 26 (3Η, t, J = 7. 3 H z) , 3. 03 (2H、 t、 J = 7. 3 Hz) , 3. 13 (3H, s) , 3. 30 (2H, t, J =7. 3 H z) , 3. 50 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 21 -7. 23 (2H, m) , 7. 3 1 (1H, d, J = 7. 9Hz) . 7. 48 (1 H, t， J =8. 2Hz) MS (m/z) 220 (M+)
【実施例 546】
N- (5—ニトロ一 2—ピペリジノフヱニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジ一 t ：ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてピぺリジンを用 い、 無溶媒で反応させ、 実施例 264と同様にして標記化合物 1. 524 gを得 た （収率 98%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 45 (18Η, s) , 1. 60- 1. 79 (6Η, m) . 2. 91-2. 95 (4H, m) , 4. 82 (2 Η. s) , 7. 04 (1Η, d, J = 8. 6H z) . 8. 00 (1 H, d, J =2. 3Hz) , 8. 09 (1 H. d d, J = 8. 6. 2. 3Hz)
FAB-MS (m/z) 436 (M'+l)
【実施例 547】
N— （ 5—アミノー 2—ピペリジノフエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ一 t 一ブチルの合成
実施例 546で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物 1. 01 gを得た （収率 72%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ： 1. 41 (18 H, s) , 1. 43- 1. 72 (6H. m) , 2. 65-2.
73 (4H( m) , 3. 45 (2 H, b r) , 4. 84 (2 H, s) , 6. 44 (1H, d, J =2. 6H z) , 6. 52 (1H, d d, J = 8. 3. 2. 6H z) , 6. 89 (1 H, d, J =8. 3Hz)
FAB-MS (mZz) 406 (M++1)
【実施例 548】
N— ( 2—ピベリジノー 5 -チォウレイ ドフヱニルメチル） イ ミノジカルボン酸 ジ— t一ブチル 合成
実施例 547で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 0. 59 gを得た （収率 81%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 44 (18Η, s) , 1. 56- 1. 79 (6H, m) , 2. 78-2.
83 (4 H, m) , 4. 83 (2H. s) , 5. 99 (2 H, b r s) ， 6. 9 3-6. 94 (1 H, m) , 7. 05- 7. 06 (2H, m) , 7. 72 (1 H. b r s)
MS (m/z ) 464 (M+)
【実施例 549】
N— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ト"） 一 2—ピペリ ジノフヱニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジー t—ブチルの台成 実施例 548で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物 0. 27 1 gを得た （収率 85%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 26 (3 Η, t, J = 7. 3 H z) , 1. 4 1 (1 8 H, s) , 1. 4 8- 1. 73 (6H, m) , 2. 67 - 2. 85 (4 H, m) , 2. 92-3. 1 3 (2H. m) . 4. 82 (1 H, b r) ， 4. 86 (2 H, s) , 6. 62 -6. 78 (2H, m) , 7. 00 (1 H, d, J =8. 3 H z)
MS (mZz) 492 (M+)
【実施例 550】
N- (5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) 一 2—ピペリジノフヱニルメチル） アミン ·三塩酸塩の合成
実施例 549で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 1 28. 4mgを得た （収率 58%) 。
^-NMR (D20)
(5 : 1. 4 1 (3H, t, J = 7. 3H z) ， 1. 6 7 - 1. 85 (2H, m) ,
1. 94- 2. 1 1 (4H, m) , 3. 24 (2H， q. J = 7. 3H z) , 3.
40-3. 69 (4H, m) , 4. 42 (2 H, s) , 7. 56- 7. 68 (2
H, m) . 7. 78- 7. 92 (1 H, m)
MS (m/z) 292 (M+)
【実施例 55 1】
N— (3— （ジ一 （ tーブ] キシカルボニル） アミ ノメチル） 一 4—ピペリジノ ニノ上^ _ァミ スルホン酸の合成
実施例 548で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 277と同様にして標 記化合物 1 52mgを得た （収率 74%) 。
Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 42 ( 1 8Η, s ) . 1. 50— 1. 73 (6Η, m) ， 2. 67 - 2.
85 (4 H, m) , 4. 83 (2 H. s ) . 7. 06 (1 H, s ) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 22 - 7. 3 2 ( 1 H， m) 【実施例 552】
N- (5— （Ν' —ェチルグァニジノ） —2—ピペリジノフエニルメチル） イ ミ ノジカルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 551で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 442と同様にして標 記化合物 0. 11 gを得た （収率 53%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 17 (3 Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 40 (18H， s) ， 1. 4 7- 1. 75 (6H, m) . 2. 68— 2. 83 (4H, m) , 3. 21 (2H， q. 3 = 1. 3H z) , 4. 84 (2 H, s) , 6. 69 (1 H, s) , 6. 7 5 (1H, d, J = 8. 3H z) , 6. 97 (1H， d. J = 8. 3Hz) MS (m/z) 475 (M+)
【実施例 553】
N— (5 - (Ν' 一ェチルグァニジノ） — 2—ピペリジノフエニルメチル） アミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 552で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 76. 7mgを得た （収率 87%) 。
Ή-NMR (D20)
(5 : 1. 23 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 69— 1. 81 (2H, m) ， 1. 97-2. 09 (4H, m) , 3. 34 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 51 (4H， t, J = 5. 6H z) , 4. 39 (2H, s) , 7. 48 (1 H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 53 (1 H, d d, J = 8. 9. 2. 3H z) , 7. 77 (1H， d, J =8. 9Hz)
FAB-MS (m/z) 276 (M + +1)
【実施例 554】
N— （2—クロロー 5—二 卜口フエニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジー tーブ チルの合成
臭化 2—クロロー 5—二トロベンジルを出発原料とし実施例 127と同様にし て標記化合物 3. 5 gを得た （収率 92%) 。
Figure imgf000291_0001
(5 : 1. 49 (9H, s) , 1. 50 (9 H, s) , 4. 95 (2H. s) , 7. 53 (1 H, d d, J = 5. 6, 3. 2H z) , 8. 02-8. 13 (2H， m) FAB-MS (m/z) 387 (M++ 1)
【実施例 555】
N- (5—アミノー 2—クロ口フエニルメチル) イ ミ ノジカルボン酸ジ一 t—ブ チルの合成
実施例 554で得られた化合物を出発原料とし、 触媒としてラネーニッケルを 用い、 実施例 2と同様にして標記化合物 3. 17 gを得た （収率 98%) 。
!H-NMR (CDC ")
δ ： 1. 48 (18H， s) , 3. 69 (2H, b r s) , 4. 82 (2 H, s)
. 6. 47 (1 H, s) . 6. 49-6. 52 (1 H, m) , 7. 08 (1H
， d, J = 7. 6H z)
MS (m/ z ) 356 (M+)
【実施例 556】
N- (2—クロロー 5—チォウレイ ドフヱニルメチル) イ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 555で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 0. 45 gを得た （収率 74%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 48 (18H, s) ， 4. 87 (2 H. s ) , 6. 12 (2H， b r s) , 7. 04 ( 1 H, s) , 7. 09 (1 H, d, J =8. 6Hz) , 7. 41 (1 H, d. J = 8. 6H z) , 8. 03 (1 H, b r s)
MS (m/z ) 415 (M+)
【実施例 557】
N— （2—クロロー 5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) フエニルメチル） カル バミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 556で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 96/18608 化合物 0. 37 gを得た （収率 99%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 26 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1. 44 (9 H, s) , 4. 12 (2H. q, J = 7. 3Hz) , 4. 35 (2H, d, J =5. 9Hz) ， 5. 00 (1 H, b r s) , 6. 68-6. 83 (1 H, m) , 6. 93 (1 H, s) , 7. 21 - 7. 33 (1H， m)
FAB-MS (m/z) 343 (M++ 1)
【実施例 558】
N- (2—クロロー 5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルメチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 557で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 198. 3mgを得た （収率 59%) 。
'H-NMR (D20)
δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 25 (2H, q, J =7. 3 Hz) , 4. 38 (2H, s) , 7. 47 (1 H. d d, J = 8. 6, 2. 6H z) , 7. 55 (1 H, d, J = 2. 6H z) , 7. 71 (1 H, d, J = 8. 6Hz)
FAB-MS (m/z) 244 (M++1)
【実施例 559】
N— （5— （Ν' — t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルダァニジノ） 一 2— クロ口フエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ= t一ブチルの合成
実施例 555で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 0. 159 gを得た （収率 52%) 。
■H-NMR (CDC I 3)
δ ： 1. 07- 1. 40 (3 Η. m) , 1. 46 (18H, s) , 1. 48 (9 H, s) , 3. 38-3. 43 (2 Η. m) . 4. 87 (2Η, s) ， 6. 75 -6. 98 (1H, m) , 7. 28- 7. 42 (2 H, m)
FAB-MS (m/z) 527 (M + + 1 ) 【実施例 560】
N— （2—クロロー 5— （Ν' —ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン . 二塩酸塩の合成
実施例 559で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 62. 21118を得た （収率69%) 。
lH-NMR (D20)
δ ： 1. 23 (3 H, t. J = 7. 3Hz) , 3. 33 (2 H, q, J = 7. 3 Hz) , 4. 35 (2H, s) , 7. 38 (1H, d d, J =8. 6, 2. 6H z) , 7. 45 (1 H, d. J = 2. 6Hz) , 7. 64 (1 H, d. J = 8. 6H z)
FAB-MS (mZz) 277 (M++1)
【実施例 561】
2 - (2—べンジルォキシフエニル） —2—メチルプロピオン酸メチルの合成 2—ベンジルォキシフヱニル酢酸メチルを出発原料とし、 塩基として力リウム t一ブトキンドを用い、 実施例 1 aと同様にして 2— (2—べンジルォキシフエ ニル） プロピオン酸メチルを得た。 得られた 2— （2—ベンジルォキシフヱニル） プロピオン酸メチルを、 さらに塩基としてリチウムジイソプロピルアミ ドを用い、 実施例 1 aと同様にして標記化合物 4. 72 gを得た （収率 70%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 58 (6H, s) , 3. 42 (3 H, s) , δ. 07 (2 H, s) , 6. 91 (1 H, d d, J = 7. 3, 1. 2H z) , 6. 99 (1H, dd， J = 7. 3, 1. 2Hz) . 7. 21 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 8 H z) , 7. 3 3 (1H. d d, J = 7. 9, 1. 8Hz) ， 7. 35- 7. 40 (5H, m) 【実施例 562】
2— (2—ベンジルォキシー 5—二卜ロフ ニル） 一 2—メチルプロピオン酸メ チルの合成
硫酸 （0. 27m 1 ) および硝酸 （0. 34m 1 ) の混合物に、 5 °Cにて、 実 施例 561で得られた化合物 （1. 0 g) の酢酸 （30m l ) 溶液を滴下した。 反応混合物を 45°Cにて 4時間拢拌した後、 氷冷水に注ぎ、 舴酸ェチルを加えた c 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 53 Omgを得た （収率 46%) 。
'H-NMR (CDC 1 a)
5 : 1. 60 (6H, s) , 3. 42 (3 Η, s) , 5. 29 (2 Η, s) ， 6. 99 (1H, d, J =9. 2Hz) , 7. 33- 7. 45 (5H, m) , 8. 1 6 (1H， dd, J = 9. 2, 3. 1 H z) . 8. 25 (1 H, d, J =3. 1 Hz)
【実施例 563】
2 - (2—ベンジルォキシー 5—二トロフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸の 合成
実施例 562で得られた化合物 （1. 54 g) および 1, 4一ジォキサン （2 Om 1 ) に水酸化リチウム水溶液 （1. 0M, 47m 1 ) を加えた。 反応混合物 を 100てにて、 12時間加熱還流した後、 2規定塩酸および齚酸ェチルを加え た。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルから再結晶して、 標 記化合物 1. 355 gを得た （収率 92%) 。
Figure imgf000294_0001
δ ： 1. 60 (6Η, s) , 5. 02 (2H, s) , 6. 91 (1H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 30- 7. 37 (5 H. m) ， 8. 16 (1 H, d d, J = 9. 2. 3. lHz) ， 8. 25 (1H, d, J = 3. 1Hz)
【実施例 564】
N— ( 1 - (2—べンジルォキシ一 5—二トロフエニル） 一 1ーメチルェチル） ァミンの合成
実施例 563で得られた化合物 （1. 6 g) 、 塩化メチレン （20m l ) およ びトリエチルァミ ン （0. 92m l ) の混合物に、 ジフヱニルホスホリルアジド (1. 37m l ) を加えた。 反応混合物を室温下、 10時間撹拌した後、 2規定 塩酸およびクロ口ホルムを加えた。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物に 水 （16m l ) および 1, 4一ジォキサン （32m l ) を加えた。 反応混合物を 2時間加熱還流した後、 2規定塩酸およびクロ口ホルムを加えた。 水層に 2規定 水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、 有機層を飽和塩化ナトリゥ ム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液から再結晶して、 標記 化合物 1. 09 gを得た （収率 75%) 。
^-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 58 (6 H, s) , 2. 01 (2 H, b r s) , 5. 25 (2H, s) .
7. 03 (1 H, d, J = 9. 2H z) , 7. 37- 7. 45 (5H, m) , 8.
13 (1 H, d d, J = 9. 2, 3. 1Hz) , 8. 35 (1 H, d， J = 3.
1 H z)
【実施例 565】
N— ( 1 - (2—ベンジルォキン一 5—ニトロフエニル） 一 1—メチルェチル） カルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 564で得られた化合物を出発原料とし、 塩基として炭酸力リウムを用 い、 実施例 63と同様にして標記化合物 828 mgを得た （収率 94%) 。
Figure imgf000295_0001
δ 1. 34 (9 H, s) ， 1. 71 (6H, s) ， 5. 07 (1 H, b r s) ,
5. 18 (2H, s) , 7. 00 (1 H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 35-7.
48 (5 H, m) , 8. 13 (1 H, d d, J = 9. 2, 3. 1Hz) . 8. 2
9 (1H, d, J = 3. 1 H z)
【実施例 566】
N— (1— ( 5—アミ ノー 2—べンジルォキシフエニル） 一：！ーメチルェチル)— 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 565で得られた化合物 （10 Omg) 、 塩化第 2ニッケル · 6水和物 (123mg) およびメタノール （6m l ) の混合物に、 水素化ホウ素ナ卜リウ ム （39mg) を加えた。 反応液を室温下 10分間攪拌した後、 2規定塩酸を加 え、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロ口ホルムを加えた。 有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開液： n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) に付して精製し、 標記化合物 87m gを得た （収率 94%) 。
^- MR (CDC 1 a)
δ ： 1. 34 (9 H, s) , 1. 66 (6H, s) , 2. 80 (2 H, b r) ， 4. 99 (2H, s) , 5. 27 (1 H, b r s) , 6. 54 (1 H, d d, J =8. 6, 2. 4Hz) , 6. 74 (1H, d, J =2. 4Hz) , 6. 78
(1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 29— 7. 49 (5H, m)
【実施例 567】
N- (1— (2—ベンジルォキシ一 5— （Ν' —二トログァニジノ） フエニル） 一 1—メチルェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 566で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6と同様にして標記化 合物 11 Omgを得た （収率 89%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 36 (9Η, s) , 1. 69 (6Η, s) , 5. 11 (2H. s) , 7. 01 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 18 (1 H, d d, J = 8. 5. 2 . 4Hz) , 7. 31 (1H, d, J =2. 4Hz) , 7. 34- 7. 46 (5 H. m) ， 9. 35 (1 H, b r s )
【実施例 568】
N - （ 1一 （2—ベンジルォキシー 5— （Ν' —二卜ログァニジノ―丄フエモル） —1ーメチルメチル） ァミ ンの合成
実施例 567で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記 化合物 47. 41118を得た （収率58%) 。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 58 (6Η, s ) , 5. 1 6 (2 H, s) , 7. 0 1 ( 1 H. d. J = 8. 5H z) , 7. 1 6 (1 H. d d, J = 8. 5 H z. 2. 4H z ) , 7. 3 4 ( 1 H. d, J =2. 4 H z) , 7. 35- 7. 46 (5H, m)
【実施例 569】
N- (1 - (2—ベンジルォキン一 5— (Ν' 一 t一ブトキシカルボ二ルー Ν" 一ェチルグァニジノ） フヱニル） 一 1ーメチルェチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチル の合成
実施例 566で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 1 06 m gを得た （収率 72 %) 。
lH-NMR (CDC 13)
δ 1. 09 (3 H, t, J = 7. 3H z) , 1. 34 (9H, s ) , 1. 53
(9H, s) , 1. 67 (6 H, s) , 3. 34— 3. 46 (2 H. m) , 4.
80 (1 H, b r s) , 5. 0 7 (2H, s) ， 5. 1 4 (1 H, b r s ) . 6.
94 (1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 02- 7. 07 ( 1 H, m) , 7. 2 2 (1 H. s ) , 7. 32- 7. 50 (5H, m) ， 1 0. 53 (1 H. b r)
【実施例 570】
N- ( 1 - (2—ベンジルォキシー 5— (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フヱニル） 一 1ーメチルェチル） ァミ ンの合成
実施例 569で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記 化合物 58 m gを得た （収率 88%) 。
Ή-N R (CDC ")
δ 1. 16 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1. 5 1 (6 H, s ) , 3. 23 (2 H, q, J = 7. 3 H z) . 3. 69 (2H. b r) , 5. 09 (2H, s ) , 6. 75 (1 H, d d, J = 8. 5, 2. 4 H z) , 6. 89 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 6. 95 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) . 7. 29 - 7. 47 (5H. m)
【実施例 57 1】
N— ( 1— (2—ベンジルォキシー _5—チォゥレイ ドフェニル） 一 1ーメチルェ チル） 力ルバミ_ン酸 t—ブチルの合^
実施例 566で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 114mgを得た （収率 98%) 。
一 NMR (CDC 13)
(5 : 1. 35 (9 H, s) , 1. 67 (6H. s) . 5. 09 (2H, s) , 6. 16 (2 H, b r s) , 6. 95 ( 1 H, d. J = 8. 6Hz) , 7. 05 (1 H. d d. J =8. 6. 2. 4Hz) , 7. 27 (1H， d, J = 2. 4Hz) . 7. 36-7. 46 (5H, m) , 7. 80 (1 H, b r s)
【実施例 57.2】
N— (1 - (2—ベンジルォキシー 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエ二 ル） — 1ーメチルェチル） 力ルバミ ン酸 t一プチ レの合^
実施例 571で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物 105. 5mgを得た （収率 92%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 : 1. 32- 1. 37 (3 H, m) ， 1. 34 (9 H, s) , 1. 67 (6Η, s) , 3. 03 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 5. 04 (2 H, s) ， 5. 2
2 (1H, b r s) , 6. 78 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 4 H z) , 6
. 90 (1H, d, J = 8. 6Hz) ， 6. 95 ( 1 H. d, J = 2. 4H z) ,
7. 31-7. 50 (5H, m)
【実施例 573】
N— （]— (2—ベンジルォキシー 5— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエ二 ル） 一 ] ーメチルェチル） 7ミ ンの合成
実施例 572で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記 化合物 5 lmgを得た （収率 63%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 32 (3H. t, J = 7. 3 H z) , 1. 68 (6H, s) , 2. 97 (2H, q, J =7. 3H z) . 5. 15 (2 H, s ) , 5. 63 (4 H, b r)
, 6. 67 (1 H. d. J = 8. 5 H z ) . 6. 77 -6. 82 (2 H, m) , 7. 32— 7. 42 (5H, m)
【実施例 574】
2— （2—ベンジルォキン一 3—二トロフヱニル) 一 2—メチルプロピオン酸メ チルの合成
実施例 562と同様にして、 標記化合物 14 Omgを得た （収率 12%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 57 (6Η, s) , 3. 38 (3 Η, s) , 4. 84 (2H, s) , 7. 20 (1Η, t, J = 7. 9H z) , 7. 31 -7. 45 (5 H, m) , 7. 5 8 (1H, d d, J = 7. 9, 1. 8Hz) , 7. 75 ( 1 H, d d. J = 7 . 9, 1. 8Hz)
【実施例 575】
2— (2—ベンジルォキシー 3—二トロフヱニル) 一 2—メチルプロピオン酸の 合成
実施例 574で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 563と同様にして檩 記化合物 37 Omgを得た （収率 86%) 。
■H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 54 (6 H， s) , 4. 83 (2 H, s) , 7. 19 (1 H, t, J = 7. 9H z) , 7. 29-7. 41 (5H, m) , 7. 57 (1 H. d d. J = 7. 9, 1. 2Hz) ， 7. 76 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 2H z) 【実施例 576】
N— ( 1 - (2—ベンジルォキン一 3—二トロフエニル) — 1ーメチルェチル） ァミンの合成
実施例 575で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 564と同様にして標 記化合物 268mgを得た （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 52 (6Η. s) , 2. 03 (2Η, s) , δ. 24 (2 H. s ) , 7. 14 (1 H, t , J = 7. 9H z) , 7. 34-7. 49 (5H, m) , 7. 6 8 (1H, d d, J = 3. 7. 1. 8 H z) , 7. 71 ( 1 H, d d. J = 3 . 7, 1. 8Hz)
【実施例 577】
N- ( 1 - (2—ベンジルォキシ一 3一二トロフエニル） 一1—メチノレ—ェチル） カルバミン酸丄一ブチルの合成
実施例 576で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 565と同様にして標 記化合物 329mgを得た （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 : 1. 37 (9H, s) ， 1. 69 (6 H, s) , 4. 86 (2H, s) , 5. 03 (1 H, b r s) , 7. 18 ( 1 Η, t, J = 7. 9H z) , 7. 33-7. 46 (3 H, m) , 7. 50— 7. 66 (2H, m) , 7. 67 (1H. d d, J = 7. 9, 1. 8Hz) ， 7. 73 (1H, d d, J = 7. 9, 1. 8H z) 【実施例 578】
N— （1— (3—アミノー 2—ベンジルォキシフ _ェニル） 一 1ーメチルェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの舍
実施例 577で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 566と同様にして標 記化合物 244mgを得た （収率 81%) 。
lH - NMR (CDC 13)
5 : 1. 35 (9H, s) , 1. 72 (6H. s) , 3. 67 (2H, s) ， 4. 96 (2 H, s) ， 5. 34 (1 H, b r) , 6. 69 (1H, d d, J = 7 . 9, 1. 8Hz) , 6. 82 (1 H, d d. J = 7. 9, 1. 8Hz) , 6. 90 (1 H, t, J =7. 9Hz) . 7. 30— 7. 46 (3H， m) , 7. 5 1-7. 55 (2H. m)
【実施例 579】
N- (1— (2—ベンジルォキン一 3— (Ν' 一 t—ブトキシカルボ二ルー N" ーェチルダァニジノ） フエニル） 一 1ーメチルェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチル の合成
実施例 578で得られた化台物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化台物 82. 4012を得た （収率70%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 03-1. 14 (3 H, m) , 1. 37 (9 H, s) ， 1. 20— 1. 60 (9H. m) , 1. 69 (6 H, s) . 3. 15-3. 43 (2H, m) . 4. 81-5. 16 (3H, m) , 6. 97 - 7. 23 (3H, m) , 7. 30 -7. 42 (3H, m) , 7. 45— 7. 53 (2H, m)
【実施例 580】
N- (1 - (2—ベンジルォキシー 3— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フヱニル） ― 1ーメチルェチル) 了ミンの合成
実施例 579で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記 化合物 46. 5mgを得た （収率 92%) 。
!H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 12 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 53 (6 H, s) , 3. 19 (2H, q, J = 7. 3H z) , 5. 17 (2H, s) ， 6. 86 (1 H, d d,
J = 7. 9, 1. 8Hz) . 6. 97 (1 H, t, J = 7. 9Hz) , 7. 04 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 8Hz) , 7. 25-7. 46 (3 H, m) ,
7. 47- 7. 49 (2H, m)
【実施例 581】
N— ( 1 - (2—ベンジルォキシ一 3—チォゥレイ ドフエニル） 一 1—メチルェ チル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 578で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 94mgを得た （収率 99. 6%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 34 (9 H， s) , 1. 65 (6H, s) , 4. 92 (2 H, s) . 5. 13 (1 H, s) , 6. 38 (2 H, b r s) , 7. 11 (1 H, t, J = 7. 9 Hz) , 7. 17-7. 21 ( 1 H. m) , 7. 30- 7. 44 (4 H, m) , 7. 56-7. 61 (2H. m) . 8. 37 (1H, s)
【実施例 582】
N— （1— (2—ベンジルォキシー 3— (S—ェチルイソチォウレイ ド） フエ二 ル） 一 l一 "ルェチル） カノ^ ミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 58 1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物 98mgを得た （収率 98%) 。
lH-NMR (CDC 13)
5 : 1. 28 (3 H, t, J =7. 3H z) , 1. 35 (9 H, s) , 1. 68 (6H, s) , 3. 00-3. 07 (2H, m) , 4. 52 (2 H. b r s) , 4. 99 (2 H, s) , 5. 1 7 (1 H, b r s ) . 6. 80-6. 85 (1 H, m) , 7. 0 1 (1 H， t , J = 7. 9H z) . 7. 1 1 (1 H, d d, J = 7. 9. 1. 8H z) , 7. 27- 7. 42 (3H， m) , 7. 49- 7. 54 (2 H, m)
【実施例 583】
N— （1— (2—ベンジルォキシー 3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエ二 ル） 一 1—メチルェチル） Ύミ ンの合成
実施例 582で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 34と同様にして標記 化合物 72mgを得た （収率 95%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 30 (3 Η, t. J = 7. 3H z) , 1. 53 (6 H, s) , 2. 1 2 (2H, b r s) , 2. 96-3. 08 (2H, m) , 4. 60 (1 H, b r s)
, 5. 1 0 (2 H, s) , 6. 79- 6. 87 (1 H, m) , 7. 00 (1 H, t. J = 7. 9H z) , 7. 10 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 8H z) , 7.
28 - 7. 4 1 (5H， m) ， 7. 47 (1 H, d d, J = 7. 9， 1. 8 H z) 【実施例 584】
N— ( 5—二トロー 2— （ピロリジン一]一ィル） フエニルメチル） イ ミ ノジカ ルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤としてピロリ ジンを用 い、 実施例 264と同様にして標記化合物を得た （収率 80%) 。
Ή-NMR (C DC 1 3)
5 : 1. 47 ( 1 8 H, s) , 1. 95 - 2. 05 (4 H, m) . 3. 38 - 3. 42 (4 H, m) , 4. 87 (2 H, s) , 6. 70-6. 80 ( 1 H, m) , 7. 95-8. 03 (2H. m)
【実施例 585】
N- (5—ァミノ一 2— （ピロリ ジン一 1—ィル） フエニルメチル） イミ ノジカ ルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 584で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 98%) 。
•H-NMR (CDC 13)
6 : 1. 40 (18H, s) , 1. 84- 1. 88 (4H, m) , 2. 89-2. 93 (4 H， m) , 4. 50 (2H, b r s) , 4. 81 (2 H, s) , 6. 4 5-6. 53 (2H, m) , 6. 88 (1H， d, J = 8. 3Hz)
MS (m/z) 392 (M + + 1)
【実施例 586】
N- (2— （ピロリジン一 1一ィル） 一 5—チォゥレイ ドフェニルメチル） ィ ミ_ ノ カルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 585で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 94%) 。
Ή-NMR CCDC 13)
(5 : 1. 44 (18H, s) , 1. 94— 1. 97 (4H, m) , 3. 12-3. 16 (4 H, m) , 4. 78 (2H. s) , 5. 94 (2 Η, b r s) , 6. 9 1-7. 00 (3Η, m) ， 7. 66 (1 H, b r s)
MS (m/z) 450 (M+)
【実施例 587】
N- (5- (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2— (ピロリジン一 1—ィル） つ一- ニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジー t—ブチルの合成
実施例 586で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 85%) 。
'H- MR (CDC 13) 5 : 1. 33 (3H, t. J =7. 3Hz) , 1. 41 (18 H. s) . 1. 8
7- 1. 90 (4 H, m) , 2. 90-3. 10 (4 H. m) , 4. 39— 4.
69 (2H, m) , 4. 81 (2H. s) , 6. 62-6. 82 (2H. m) ，
6. 95 (1 H, d. J = 8. 1 Hz)
【実施例 588】
N- (5 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2— （ピロリジン一 1一ィル） フ. ニルメチル） アミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 587で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 63%) 。
Ή-NMR (D20)
δ 1. 41 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 2. 07-2. 29 (4H, m) .
3. 25 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 60-3. 83 (4H. m) , 4.
46 (2H, s) , 7. 60-7. 82 (3H, m)
MS (m/z) 278 (M+)
【実施例 589】
N— （5— (Ν' 一 t一ブトキシ ルポ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2— (ピロリ ジン一 1—ィル） フエニルメチル） イ ミノジカノレ _ボン酸ジ一 t一ブチル の合成
実施例 585で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 71%) 。
Figure imgf000304_0001
δ ： 1. 06 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 48 (18H, s) , 1. 5 9 (9H. s) , 1. 93— 2. 03 (4H, m) . 3. 00-3. 10 (4 H, m) , 3. 33 -3. 43 (2H, m) . 4. 58 (1 H, b r s) , 4. 79 (2H， s) , 6. 90-6. 95 (3H, m) . 10. 49 ( 1 H, b r s) 【実施例 590】
N- (5 - (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一 2— （ピロリ ジン一 1—ィル） フエ二 ルメチル） アミン ·三塩酸塩の合成 実施例 589で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 91%) 。
^-NMR (D20)
δ 1. 24 (3Η, t . J = 7. 3Hz) , 2. 29 2. 31 (4H, m) 3. 35 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 84-4. 00 (4H, m) , 4 45 (2H, s) , 7. 51-7. 78 (3H, m)
MS (m/z) 261 (M+)
【実施例 591】
N— （2— （4— (Ν' — t一ブトキンカルボ二ルー N" —ェチルグァ二ジノ） 一 3—メ トキシフエ二ル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 490で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標 記化合物 12mgを得た （収率 16%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 1. 05— 1. 20 (3H, m) , 1. 44 (9 H, s) ， 1. 52 (9 H, s) , 2. 78 (2H, t, J =6. 9Hz) ， 3. 32-3. 47 (4H, m) . 3. 84 (3H, s) , 4. 57 (1H, b r s) , 6. 74-6. 92 (3 H, m)
【実施例 592】
N- (2— （4一 (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一 3—メ トキシフエニル) ェチル） ァミン ·二塩酸塩の合成
実施例 591で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 8 m gを得た （収率 94%) 。
Ή-NMR (D20)
«5 ： 1. 20 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 03 (2 H, t, J = 7. 3 H z) , 3. 24-3. 33 (4H, m) . 3. 89 (3H, s) , 6. 99
( 1 H, d, J =7. 9Hz) , 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 27 (1 H, d, J =7. 9H z)
【実施例 593】 N— （2— (4— (N* 一 t一ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルダァニジノ —3—クロロフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一 チルの合成
実施例 495で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標 記化合物 27 m gを得た （収率 17%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 27 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 44 (9 H, &) , 1. 47 (9H, s) , 2. 75 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 30-3. 50 (4H， m) ， 4. 53 (1H， b r s) , 7. 00-7. 30 (3H, m) 【実施例 594】
N- (2— (3—クロロー 4一 (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フヱニル） ェチル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 593で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 17mgを得た （収率 88%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 22 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 04 (2H, t. J = 7. 3 Hz) , 3. 27-3. 36 (4H. m) ， 7. 33-7. 44 (2H. m) , 7. 56 (1H, s)
【実施例 595】
N— （2— （4一 （Ν' — t—ブトキシカルボ二ルー Ν" 一ェチルグァニジノ） —3—フルオロフェニル） ェチ ） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 504で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標 記化合物 90m gを得た （収率 54%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 10- 1. 32 (3Η. m) , 1. 44 (9 H, s) . 1. 48 (9 H. s) , 2. 77 (2H, t. J = 6. 9Hz) , 3. 35— 3. 46 (4 H, m) , 4. 55 (1 H, b r s ) , 6. 90- 7. 00 (3H, m)
【実施例 596】
N- (2— （4— ( ' 一 t一—ブトキンカルボニル一 N"——ェチルグァニジノ） - —3—フルオロフヱニル） ェチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 595で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 53mgを得た （収率 93%) 。
Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 22 (3Η, t, J = 7. 3H z) , 3. 04 (2H, t, J = 7. 3 Hz) , 3. 27-3. 36 (4H, m) . 7. 19- 7. 41 (3H, m) 【実施例 597】
N- ( 1 - (3 - (Ν' 一 t一ブトキンカルボ二ルー N' '一ェチルグァニジノ） フエニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t―ブチルの合成
実施例 9で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 233と同様にして標記化 合物 280 m gを得た （収率 81%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ 1. 02— 1. 20 (3Η, m) . 1. 42 (12H, b r s) , 1. 51 (9H. s) , 3. 38-3. 43 (2H， m) , 4. 64-4. 90 (2H, m) , 6. 90- 7. 20 (4H, m)
【実施例 598】
N- ( 1 - (3— (Ν' ーェチルダァニジノ） フエニル） ェチル） ァミ ン .二塩 酸塩の合成
実施例 597で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 5と同様にして標記化 合物 54 m gを得た （収率 88%) 。
lH-NMR (D20)
δ ： 1. 22 (3 Η, t, J = 7. 3 H z) , 1. 65 (3H, d, J =6. 9 Hz) , 3. 32 (2H， q, J = 7. 3H z) , 4. 57 (1 H, q, J =6. 9Hz) , 7. 34- 7. 60 (4H， m)
【実施例 599】
N- (2— （4— (Ν' - t一 _ブトキンカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 3—メチルフヱニル） ェチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチル
実施例 523で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 43. 5mgを得た （収率 39%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
5 . 1 0. 5 (1 H. b r s) , 7. 1 8 - 7. 00 (3H. m) . 4. 57 (1 H, b r s) , 4. 40 (1 H, b r s ) . 3. 36 (2 H, d t , J =5 . 4, 6. 4 H z) , 2. 76 (2H, t, J = 6. 4H z) , 2. 23 (3H， s) , 1. 52 (9H, s) , 1. 44 (9 H, s) . 1. 03— 1. 19 (3 H, m)
【実施例 600】
N— (2 - (4一 （Ν' —ェチルグァニジノ） 一 3—メチルフヱニル） ェチル） ァ-ミ-ン ·二塩酸 ¾
実施例 599で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 28. 3mgを得た （収率 93%) 。
^-NMR (DMS 0- d6)
δ 9. 54 (1 Η. s) , 8. 00 - 8. 25 (4H. m) 7. 80 (1 H, b r s) , 7. 50 (2H, b r s) , 7. 23 (1 H, s) 7. 20- 7 . 1 2 (2 H, m) ， 3. 34— 3. 1 7 (2H. m) , 3. 8- 2. 82
(4H， m) , 2. 19 (3H, s) , 1. 1 1 (3H， t, =7. 1 H z)
【実施例 601】
N— （3—クロ口一 4ーヒ ドロキシメチルフエニル） 力ルバミ ン酸 t =ブチルの 合成
4一アミノー 2—クロ口べンジルアルコール （1. 0 1 25 g) に水を加え、 室温下、 水酸化ナトリウム （283mg) 、 二炭酸ジー t一ブチル （ 1. 543 g) を加え、 室温下、 終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を水で 1回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n—へキサン ：酢酸 ェチル = 3 : 1) に付して精製して標記化合物 1. 0576 gを得た （収率 64 %) 。
Ή-NMR (CDC 1 3) δ 7. 56 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) . 7. 35 (1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 15 ( 1 H. d d. J = 2. 1. 8. 3Hz) . 6. 55 (1 H, s) , 4. 71 (2 H, s) , 2. 01 ( 1 H, b r s) , 1. 52 (9H, s ) 【実施例 602】
N- (3—クロ口一 4一シァノメチルフエニル) 力ルバミン酸 t一ブチルの合成 実施例 601で得られた化合物 （555. 3mg) を塩化メチレン （10m l ) に溶かし氷冷下、 トリフエニルホスフィ ン （735mg) , 四臭化炭素 （930 mg) を順次加え、 30分間攪拌したのち、 室温下、 30分間撹拌した。 次いで、 溶媒を減圧下留去して得られた残留物をジメチルスルホキシド （5m l ) に溶か し、 シアン化ナトリウム （117. 8mg) を加え 50°Cに加熱し、 10分間捷 拌した。 得られた反応混合物に酢酸ェチルを加え、 有機層を水で 2回洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) に 付して精製して標記化合物 89. 6 m gを得た （収率 16%) 。
Figure imgf000309_0001
δ ： 7. 66 (1H， d. J = 2. 2Hz) , 7. 39 (1 H, d. J = 8. 6 Hz) , 7. 18 (1 H. d d, J =2. 2, 8. 6 H z) , 6. 53 (1 H, b r s) , 3. 78 (2H， s) , 1. 52 (9H, s )
【実施例 603】
3—クロロー 4一シァノメチルァ二リンの合成
実施例 602で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 521と同様にして標 記化合物 184. 71112を得た （収率88%) 。
'H-NMR (CDC ")
δ ： 7. 21 (1 H, d, J =8. 1H z) , 6. 73 (1 H, d. J = 2. 5 Hz) , 6. 57 ( 1 H, d d, J = 2. 5. 8. 3 H z) , 3. 80 (2H. b r s) , 3. 71 (2H, s)
【実施例 604】
4— (2—アミノエチル） 一 3—クロロア二リ ンの合成 実施例 603で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 252と同様にして檩 記化合物 1 89 m gを得た （収率 100%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 7. 00 (1 H, d, J = 8. 3 H z) , 6. 7 1 (1 H, d, J = 2. 4 H z) , 6. 52 (1 H, d d. J = 2. 4, 8. 3 H z) , 3. 64 (2H, b r s) , 2. 98-2. 87 (2H, m) , 2. 83- 2. 7 1 (2H， m) ' 1. 24 (2H. b r s)
【実施例 605】
N— （2— （4一アミノー 2—クロロフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一プチ ルの合成
実施例 604で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 253と同様にして標 記化合物 208. 3mgを得た （収率 64%) 。
>H-NMR (CDC 13)
δ 6. 98 (1 H, d, J =8. 1 H z) , 6. 70 (1 H, d, J = 2. 4 H z) , 6. 52 (1 H. d d, J = 2. 4, 8. 1 H z) . 4. 55 (1 H, b r s) , 3. 64 (2H, b r s) , 3. 32 (2H. d t , J =6. 6, 6. 6 H z) , 2. 8 1 (2H, t, J = 6. 6H z) , 1. 43 (9 H, s) 【実施例 606】
N— （2— (2—クロロー 4一チォゥレイ ドフヱニル） ェチル） カルバミ ン酸 t 一ブチルの合成
実施例 605で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 20と同様にして標 記化合物 7 8. 9mgを得た （収率 100%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 8. 42 (1 H. b r s) , 7. 38 - 7. 20 (2 H, m) , 7. 17- 7. 04 ( 1 H. m) , 6. 30 (2Η, b r s ) , 4. 69 (1 Η. b r s) , 3. 38 (2 Η, d t , J = 6. 6, 6. 6H z ) , 2. 94 (2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 1. 42 (9 H. s )
【実施例 60 7】 N- (2 - (2—クロ口一 4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチ ル） カルバミン酸 t一プチルの—合成
実施例 606で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 27と同様にして標記 化合物 66. 7m gを得た （収率 78%) 。
'H-NMR (CDC 13)
δ ： 7. 15 (1Η, d， J = 8. 3Hz) , 6. 96 (1H. d, J = 2. 2 Hz) , 6. 77 (1H, d d, J =2. 2, 8, 3Hz) , 4. 58 (1 H. b r s) . 4. 28 (2 H, b r s) , 3. 36 (2 H, d t. J =6. 6, 6. 6Hz) , 3. 01 (2 H, q, J = 7. 3Hz) , 2. 88 (2 H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 44 (9H， s) . 1. 36 (3H, t, J = 7. 3Hz) 【実施例 608】
N- (2— （2—クロロー 4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチ ル） ァミン '二塩酸塩の合成
実施例 607で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 65. 3mgを得た （収率 100%) 。
'H-NMR (DMSO-de)
(5 : 11. 88 (1 H, b r s) , 9. 58 (2 H. b r s) , 8. 32 (3 H, b r s) , 7. 53 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 52 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 4. 10-3. 60 (2H, m) . 3. 35 (2H, q, J = 7. 3 Hz) , 3. 14-2. 93 (2H, m) . 1. 30 (3H, t, J = 7. 3 Hz)
【実施例 609】
N- (2- (4一 （Ν' — t一ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2—クロロフヱニル） ェチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 605で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 71. 5 2を得た （収率52%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 10. 70 (1 H, b r s) . 7. 25 -6. 72 (4 H, m) , 4. 58 (1 H, b r s ) . 3. 47— 3. 27 (4 H, m) , 2. 9 1 (2H, t , J =6. 4H z) , 1. 49 (9H, s) , 1. 44 (9H, s) ， 1. 19 (3 H. t, J = 7. 3 H z)
【実施例 6 10】
N- (2— (2—クロロー 4_ (Ν' —ェチルグァ二ジノ） フヱニル） ェチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 609で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 5 1. 7mgを得た （収率 100%) 。
!H- MR (DMSO- de)
δ ： 9. 98 (1 H, s) , 8. 35 (3H. b r s) , 8. 1 1 (1 H, b r s) , 7. 83 (2 H, b r s) , 7. 44 (1 H. d, J =8. 3H z) , 7.
35 (1 H, d, J =2. 2H z) , 7. 18 (1 H. d d. J =2. 2. 8.
3H z) , 5. 00 - 3. 50 (2H, m) , 3. 36- 3. 1 5 (2 H, m) ,
3. 10- 2. 90 (2H, m) , 1. 13 (3H, t. J = 7. 1 H z) 【実施例 6 1 1】
N— (2 - (N—べンジルー N—メチルァミノ） 一 5—二トロフヱニルメチル） . ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 263で得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として N—メチルベン ジルァミ ンを用い、 実施例 264と同様にして標記化合物を得た （収率 56%) c 'H-NMR (CD C 1 3)
<5 ： 1. 47 (18H, s ) , 2. 73 (3H, s) ， 4. 19 (2 H. s ) ,
4. 93 (2 H, s ) ， 7. 07 (1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 26 - 7.
33 (5H. m) , 8. 03 -8. 09 (2H, m)
【実施例 6 12】
N— （5—ァミ ノ一 2— (N—ベンジル一N—メチルァミノ） フエニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 6 1 1で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 566と同様にして標 記化合物を得た （収率 9 1 %) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ 1. 43 (18H, s) , 2. 48 (3 H, s) , 3. 50 (2H. b r s) , 3. 91 (2H. s) , 4. 98 (2H, s ) . 6. 45— 6. 47 (1 H, m) , 6. 52-6. 56 (1 H, m) ， 6. 98 (1H, d， J =8. 3Hz) , 7. 25- 7. 40 (5H, m)
【実施例 613】
N— (2 - (N—べンジルー N—メチルァミ ノ） 一 5—チォゥレイ ドフエニルメ チル） ィ ミノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 612で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 94%) 。
Ή-NMR (CDC】 3)
δ ： 1. 46 (18Η, s) , 2. 59 (3 Η, s) , 4. 02 (2H, s) . 4. 96 (2H. s) . 6. 03 (2 H, b r s) . 6. 98- 7. 00 (1 H, m) , 7. 03- 7. 08 (1 H, m) , 7. 16 (1 H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 26- 7. 37 (5H, m) , 7. 80 (1 H, b r s)
【実施例 614】
N- (N—べンジルー N—メチルァミノ） 一 5— (S—ェチルイソチォゥ レイ ド） フヱニルメチル） ァミ ン ·三塩酸塩の合成
実施例 613で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様に処理した 後、 得られた化合物を実施例 5と同様にして標記化合物を得た （収率 95%) 。 Ή-NMR (D20)
δ ： 1. 41 (3 Η, t, J = 7. 3 H z ) , 3. 12 (3 H, s) , 3. 23 (2H, q, J =7. 3Hz) , 3. 94 (2H, s) , 4. 46 (2H, s) , 7. 20- 7. 23 (2H, m) . 7. 34- 7. 46 (4 H. m) , 7. 58 (1H， d d， J = 8. 9, 2. 6H z ) , 7. 76 (1 H, d, J =8. 9H z)
【実施例 615】
N— （2— (N—ベンジル一 N—メチルァミ ノ） 一5— （Ν' — t—ブトキン力 ルボニル_- " 一ェチルグァ二ジノ） フヱニルメチル） イ ミ ノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 612で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 58%) 。
'H-NMR (CDC ")
δ ： 1. 05-1. 11 (3Η, m) 1. 45 (18Η, s) , 1. 53 (9 H, s) , 2. 58 (3H. s) , 3 32-3. 45 (2Η, m) , 4. 01
(2H, s) ， 4. 97 (2H, s) 6. 92— 7. 17 (3H, m) , 7. 26- 7. 39 (5H， m)
【実施例 616】
N- (2 - (N—べンジルー N—メチルァミノ） 一 5— (Ν' —ェチルダァニジ フエニルメチル） ァミ ン .三塩酸塩の合成
実施例 615で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 89%) 。
'H-NMR (D20)
δ ： 1. 23 (3 Η, t, J = 7. 6Hz) , 3. 23 (3H, s) , 3. 33 (2H， q. J = 7. 6H z) , 3. 82 (2H, s) ， 4. 54 (2H, s) , 7. 18— 7. 25 (3H, m) , 7. 34- 7. 48 (3H, m) , 7. 53 (1 H, d d, J = 8. 9, 2. 3Hz) , 7. 77 (1 H, d, J = 8. 9H z)
【実施例 617】
N— （ 1一 （2—メチルー 5_—二トロフヱニル） ェチル） フタルイ ミ ドの合成
1一 （2—メチル一 3—ニトロフエニル） エタノールを出発原料とし、 実施例 179と同様にして標記化合物を得た （収率 52%) 。
JH-NMR (DMS 0- d„)
δ ： 1. 81 (3 H. d, J = 7. 3 H z ) , 2. 31 (3 H. s) . 5. 69 ( 1 H. q, J = 7. 3H z) , 7. 48 (1 H, d d, J = 7. 9, 7. 9 H z) , 7. 75 (1H. d, J = 7. 9H z) . 7. 84 (4H, s) , 7. 9 7 (1 H. d， J =7. 9H z)
【実施例 618】
N— ( 1 - (2—メチル一 3—二トロフヱニル） ェチル) 力ルバミ ン酸 t一プチ ルの合成
実施例 617で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 309と.同様にして標 記化合物を得た （収率 85%) 。
^-NMR (CDC 13)
<5： 1. 40 (9H, s) , 1. 41 (3 Η, d, J = 6. 3Hz) , 2. 46 (3Η, s) , 4. 83 (1Η, b r s) , 4. 98-5. 14 (1 H. m) . 7. 31 (1H， d d, J = 7. 9, 7. 9Hz) ， 7. 53 (1 H, d, J =
7. 9Hz) , 7. 61 (1H， d, J = 7. 9Hz)
【実施例 619】
N- (1— (3—ァミ ノ一 2—メチルフエニル) ェチル） 力ルバミ ン酸 t -プチ ルの合成
実施例 618で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 566と同様にして標 記化合物を得た （収率 70%) 。
!H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 41 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 42 (9 H, s ) . 2. 14 (3H, s) , 3. 61 (2H, b r s) , 4. 74 (1 H, b r s) , 4. 9 8 - 5. 15 (1 H. m) ， 6. 62 (1 H, d, J = 7. 9H z) , 6. 74 (1 H, d, J = 7. 9Hz) . 7. 02 (1H, d d. J = 7. 9, 7. 9H z)
【実施例 620】
N— （1— (2—メチルー 3—チォゥレイ ドフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t 一ブチルの合成
実施例 619で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3 H, d. J =6. 3 H z ) , 1. 41 (9 H, s) , 2. 33 (3H, s) , 4. 89 (1 H, b r s) , 4. 90— 5. 03 (1H, m) , 7. 15 (1H, d, J = 7. 6H z) . 7. 24- 7. 34 (2H, m) , 7. 71 (1H. b r s)
【実施例 621】
N— （ 1— (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メチルフ工ニル） ェチ ル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 620で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 80%) 。
'H-NMR (CDC 13)
<5 ： 1. 36- 1. 45 (3 H, m) , 1. 40 (3 H. d, J = 7. 3H z) , 1. 42 (9H， s) . 2. 16 (3 H, s) , 3. 02— 3. 18 (2 H. m) ， 4. 36 (1H, b r s) , 4. 75 (1 H, b r s) ， 4. 93-5. 08 (lH， m) , 6. 73 (1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 6. 98 (1H, d, J = 7. 6H z) , 7. 13 (1 H, d d, J = 7. 6. 7. 6Hz)
【実施例 622】
N- (1 - (3 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メチルフヱニル） ェチ ル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 621で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 92%) 。
'H-NMR (D20)
δ 1. 43 (3Η, t, J = 7. 3Hz) . 1. 62 (3H, d. J = 6. 9 Hz) , 2. 29 (3H, s) . 3. 24— 3. 28 (2 H, m) , 4. 88
(1 H, q, J =6. 9 H z ) , 7. 37 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 1. 3 H z) , 7. 50 ( 1 H. d d. J = 7. 9, 7. 9Hz) , 7. 60 ( 1 H. d d， J = 7. 9, 1. 3H z)
【実施例 623】
N- ( 1 - (3— (Ν' — t—ブトキシカルボ二ルー N" —ェチルグァニジノ） 一 2—メチルフヱニル） ェチル) 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 619で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 38%) 。
'H-NMR (CDC ")
δ ： 1. 00— 1. 20 (3H， m) , 1. 40 (3H. d, J = 7. 3Hz) , 1. 41 (9 H, s) , 1. 54 (9 H, s) , 2. 29 (3H， s) , 3. 3 6-3. 45 (2H, m) , 4. 80 (1 H, b r s) , 4. 90-5. 10 (1 H, m) , 7. 10- 7. 30 (2H. m)
【実施例 624】
N- (1— (3 - (Ν' -ェチルグァ二ジノ） —2-メチルフエニル） ェチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 623で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 92%) 。
'H-NMR (D20)
(5 : 1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 62 (3H, d， J = 6. 6
Hz) , 2. 28 (3 H, s) , 3. 31 (2H, q, J =7. 3H z) , 4.
87 (1 H, q, J =6. 6H z) , 7. 34 (1H， d d. J = 7. 6, 1.
3H z) . 7. 45 (1 H, d d, J = 7. 6, 7. 6H z) , 7. 53 (1 H, d d, J = 7. 6, 1. 3Hz)
【実施例 625】
N—べンゾィルー 4一チォゥレイ ドベンジルァミ ンの合成
4一アミノー N—ベンゾィルベンジルアミンを出発原料とし、 実施例 120と 同様にして標記化合物 143. 5 m gを得た （収率 76%) 。
Ή-NMR (DMS 0- d6)
5 : 4. 44 (2 H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 20— 7. 38 (5 H, m) ，
7. 40-7. 58 (4 H. m) , 7. 89 (1H, d, J =6. 6H z) . 9.
03 ( 1 H, t. J =5. 9Hz) , 9. 64 (1 H, s )
【実施例 626】 N—ベンゾィル一4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） ベンジルァミ ンの合成
N—ベンゾィルー 4一チォゥレイ ドベンジルアミ ン （139. 1 mg) および ァセトニトリル （10ml ) の混合物にヨウ化工チル （0. 5m 1 ) を加え、 3 時間加熱通流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開液； クロ口ホルム： メタノ一ル= 20 ： 1) に付して 精製し、 標記化合物 134. 8mgを得た （収率 88%) 。
>H-NMR (CDC 13)
δ 1. 36 (3Η. t, J =6. 9H z) . 2. 67 (1 H. b r s) , 2. 90-3. 11 (2H, m) , 4. 46 (1H, b r s) . 4. 60 (2H, d. J =5. 6Hz) , 6. 25-6. 41 (1 H, m) , 6. 91 (2H, b r d, J =8. 3 H z) , 7. 29 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 38-7 . 53 (3H, m) , 7. 75- 7. 83 (3H. m) , 7. 79 (2 H. d, J = 6. 6 Hz.)
【実施例 627】
N—べンゾィルー 4— (Ν' — t一ブトキシカルボ二ルー Ν" —ェチルダァニジ ノ） ベンジルァミ ンの合
実施例 625で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 180. 8mgを得た （収率 66%) 。
'H-NMR (CDC 13)
5 : 1. 10-1. 21 (3 H, m) , 1. 47 (9 H, s) . 3. 32— 3. 48 (2H, m) , 4. 62 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 6. 62 (1 H, b r s) , 7. 11 (2 H. b r s) , 7. 25 - 7. 60 (6H, m) , 7. 78 - 7. 88 (2H. m) , 10· 70 (1 H, b r s)
【実施例 628】
N—べンゾィルー 3— (Ν' 一ェチルグァニジノ） ベンジルァミ ンの合成
実施例 627で得られた化合物 （180. 8mg) および卜リフルォロ酢酸 (5m l ) の混合物を、 室温下、 30分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し標記化合物 46. lmgを得た （収率 34%) 。
'H-NMR (DMSO-de)
(5 : 1. 06 (3H， t , 7. 3 Η ζ) , 3. 11 (2 Η, q, J = 7. 3 Η ζ) . 4. 40 (2Η, d， J = 6. 5Η 2 ) , 5. 30 (2Η, b r s) . 6. 7
3 (2Η, d, J = 8. 3H z) , 7. 14 (2H, d, J =8. 3Hz) ， 7.
43-7. 58 (3H, m) , 7. 86- 7. 96 (2H, m) , 8. 96 (1 H, t, J = 6. 5H z)
【実施例 629】
3—了ミノ一 _N—ベンゾィルベンジルァミ ンの合成
N—べンゾィルー 3—ニトロべンジルアミンを出発原料とし、 実施例 566と 同様にして標記化合物 985m gを得た （収率 86%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ： 3. 69 (2Η. s) , 4. 55 (2Η, d, J = 5. 3Hz) , 6. 39
(1H, b r s) . 6. 57-6. 60 (1 H. m) , 6. 67 (1 H, s) . 6. 72 (1H, d. J = 7. 7Hz) , 7. 13 (1H, t， J = 7. 9Hz) , 7. 37- 7. 54 (3H, m) , 7. 77 (1 H, s) , 7. 78 (1 H, d, J = 8. 3 H z)
【実施例 630】
N—べンゾィルー 3—チォゥレイ ドベンジルァミ ンの合成
実施例 629で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 3と同様にして標記化 合物 147mgを得た （収率 58%) 。
Ή-NMR (DMSO-de)
(5 : 4. 48 (2H, d, J = δ. 9Hz) , 7. 08 (1 Η. d, J = 7. 6 Hz) , 7. 22 - 7. 57 (8Η, m) , 7. 90 (2H, d, J =6. 6H z) . 8. 98 (1 H, b r s) , 9. 68 ( 1 H, s) 【実施例 631】
N—べンゾィルー 3— (Sーェチルイソチォゥレイ ド） ベンジルァミンの合成 実施例 630で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 626と同様にして標 記化合物 39. 01112を得た （収率93%) 。
^-NMR (CDC ")
5 : 1. 35 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 00 (2H, q, J = 7. 3 Hz) . 4. 52 (1 H, b r s) . 4. 59 (2 H. d. J =5. 6H z) , 6. 50 (1 H, b r s) , 6. 85 (1 H, d. J = 8. 1Hz) , 6. 90 (1 H, s) , 7. 01 (1 H, d. J = 7. 6H z) , 7. 27 (1 H, d d, J =8. 1， 7. 6Hz) , 7. 38- 7. 50 (3H. m) , 7. 76 - 7 . 79 (2H, m)
【実施例 632】
N— ンゾィルー 3— (Ν' 一 t一ブトキシカルボ二ルー Ν" —ェチルグァニジ ノ） ベンジルァミ ンの合成
実施例 629で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 57 m gを得た （収率 59%) 。
!H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 03- 1. 20 (3H, m) , 1. 47 (9 H, s) ， 3. 30-3. 42 (2H, m) , 4. 61 (2H, d, J =5. 6H z) , 4. 88 (1H, b r s) , 6. 91 (1 H, b r s) . 6. 92- 7. 20 (4H, m) , 7. 26- 7. 55 (5H, m) , 7. 82 (2H, d, J = 6. 9H z)
【実施例 633】
N—ベンゾィル一3— (Ν' 一ェチルグァニジノ） ベンジルァミ ン '一塩酸 の 合成
実施例 632で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 31. 7 mgを定量的に得た。
Ή-NMR (DMSO-de)
5 : 1. 14 (3H. t， J =6. 9Hz) , 3. 21— 3. 38 (2H, m) , 4. 50 (2H. d, J = 5. 6Hz) , 7. 10 (1 H, d, J =6. 9H z)
, 7. 19 (1 H, s) , 7. 24 (1 H, d. J = 7. 9H z) , 7. 34 -
7. 71 (5H, m) . 7. 75- 7. 79 (3H, m) , 9. 04 (1 H
, b r s) , 9. 46 -9. 59 ( 1 H, m)
【実施例 634】
1一 （2—メ トキシー 5—二トロフエニル) エタノールの合成
2—メ トキシー 5—二ト口べンズアルデヒド （45 Omg) のトルエン溶液 (30m l ) に、 トリメチルアルミニウムのへキサン溶液 （3. 0m l ) を氷冷 下にて滴下した。 室温下、 1時間攪拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開液： n—へキサン '·酢酸ェチル =2 ： 1) に付して精製 し、 標記化合物 385mgを得た （収率 79%) 。
^- MR (CDC 13)
δ ： 1. 51 (3Η, d. J = 6. 3Hz) , 2. 25 (1H, d, J = 3. 3
Hz) , 3. 96 (3H, s) , 5. 12— 5. 23 (1H, m) , 6. 93
(1 H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 18 (1 H. d d, J = 9. 2. 2. 6H z) , 8. 35 (1 H, d， J = 2. 6H z)
【実施例 635】
N— ( ( 1 - (2—メ キシー 5—二トロフエニル） ） ェチル） フタルイ ミ ドの 合成
実施例 634で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 179と同様にして標 記化合物 358mgを得た （収率 57%) 。
一謂 R (CDC 13)
<5 : 1. 87 (3 H， d. J = 7. 3 H z) , 3. 87 (3H, s) . 5. 82 (1 H, q, J =7. 3H z) ， 6. 89 (1 H, d, J =9. 2H z) , 7. 70 (2 H. d d, J = 5. 3, 3. 0 H z ) . 7. 81 (2H, d d. J = 5. 3, 3. 0Hz) , 8. 21 ( 1 H, d d. J =9. 2, 2. 7 H z ) , 8. 5 4 (1 H, d, J = 2. 7H z)
【実施例 636】
N- ( 1 - (5—アミノー 2—メ トキシフエ二ル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t—ブ チルの合成
実施例 635で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 309と同様にして N 一 ( (1 - (2—メ トキシー 5—二トロフ ニル） ） ェチル） カルバミ ン酸 t一 ブチルを得た。 得られたニトロ体を実施例 2と同様にして反応を行ない標記化合 物 165mgを得た （収率 58%) 。
•H-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 39 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 1. 42 (9H, s) . 3. 40
(2H， b r s) , 3. 79 (3H, s) , 4. 78 -4. 90 (1 H. m) ， 5. 28-5. 41 (1H, m) . 6. 52-6. 60 (2H. m) . 6. 71
(1 H， d， J = 8. 4 H z)
【実施例 637】
N— ( 1 - (2—メ トキシー 5—チォゥレイ ドフエニル） ェチル） カルバミ ン酸 t—ブチルの合成
実施例 636で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物 11 Omgを得た （収率 90%) 。
>H-N R (CDC 13)
(5 : 1. 38 (3 H, d, J = 6. 9H z) . 1. 41 (9H, s) , 3. 87 (3 H, s) . 4. 90-5. 01 (1H, m) , 5. 02-5. 09 (1 H, m) ， 5. 91 (2H. b r s) , 6. 88 (1 H, d. J =8. 3Hz) . 7. 05-7. 17 (2H, m) , 7. 58 (1H, s)
【実施例 638】
- (】 一 （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフエニル） ェ チル） 力ルバミン酸 t一ブチル · ヨウ化水素酸塩の合成
実施例 637で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物 129 m gを得た （収率 81%) 。 Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 1. 36 (3H， t. J = 7. 3H z) , 1. 39 (3H, d. J = 6. 9 H z) , 1. 42 (9H, s) , 3. 02 (2 H, q， J = 7. 3Hz) , 3. 83 (3H, s) , 4. 82-4. 95 (1 H. m) . 5. 10-5. 28 (1 H. m) , 6. 73-7. 01 (3H, m)
【実施例 639】
N— (1 - (5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド) — 2—メ 卜キシフエニル） ェ チル） アミン ·二塩酸塩の合成
実施例 638で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 112. 6mgを定量的に得た。
^- MR (DMS 0- de)
(5 : 1. 33 (3H， t , J = 7. 3H z) , 1. 52 (3 H, d, J = 6. 6 Hz) , 3. 22-3. 40 (2H, m) , 3. 89 (3H, s) , 4. 50 -
4. 71 (1 H, m) . 7. 18 (1 H, d. J = 8. 6H z) , 7. 31 (1 H， d. J = 8. 6H z) , 7. 49 (1 H, s) , 8. 55 (2 H, b r s) ,
9. 18 (1H. b r s) , 9. 74 (1 H, b r s) , 11. 56 (1 H, b r s)
【実施例 640】
N- (1 - (5— （Ν' — t一ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） — 2—メ トキシフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 636で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物 66m gを得た （収率 62%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
6 : 1. 06 (3H, t , J =6. 9H z) , 1. 38 (3H, d, J = 7. 0 Hz) , 1. 42 (9 H. s) ， 1. 53 (9 H, s) , 3. 31 -3. 46 (2H, m) , 3. 86 (3 H. s) . 4. 53 ( 1 H, b r s) , 4. 90—
5. 03 (1 H, m) . 5. 07 (1 H, b r s) , 6. 86 (1 H, d, J = 8. 9H z) , 7. 02-7. 12 (2H, m) , 10. 50 (1 H, b r s) 【実施例 641】
N— （1— (5— （Ν' —ェチルグァニジノ） 一2—メ トキシフヱニル） ェチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 640で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物 58. 8mgを定量的に得た。
'H-NMR (DMSO-de)
δ ： 1. 15 (3Η, t, J = 6. 9H z) , 1. 49 (3 H, d, J =6. 8 Hz) , 3. 28 (2H, d q, J =6. 0, 6. 9H z) , 3. 88 (3H. s) , 4. 52-4. 65 (1 H, m) . 7. 14 (1 H. d. J =8. 6Hz) , 7. 18-7. 26 (1H， m) . 7. 30-7. 34 (1 H, m) . 7. 4 3-7. 58 (2H, m) ， 7. 66- 7. 78 (1 H, m) . 8. 36 (2H, b r s) , 9. 59 (1 H, b r s)
【実施例 642】
N— （2— （N—ァセ ルー ^メチルァミノ） 一 5—二トロフヱニルメチル） イミノ ^力ルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 446で得られた化合物（54 Omg). 炭酸力リウム （1. 96 g) およ びァセトニトリル （30m l ) の混合物に塩化ァセチル （89 Omg) を加え 2 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗後硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液；塩化メチレン ：酢酸ェチル = 5 : 1) に付して精製し、 標記化合物 (33 Omg) を得た （収率 55%) 。
Ή-NMR (C D C 1 3)
δ 1. 50 (18H, s) . 1. 84 (3Η, s) , 3. 23 (3H, s) , 4. 79 (2H， s) ， 7. 33 (1H, d, J =8. 4H z) , 8. 12 (1 H, d, J =2. 3Hz) ， 8. 19 (1H, d d, J = 8. 4, 2. 3 H z) 【実施例 643】
N— (2 - (N—ァセ ルー _ ^—メ ^アミノ-) 一 5—ァミ ノフエニルメチル） ィ ミ ノジカルボン酸ジー t一ブチルの合成 実施例 642で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 96%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ： 1. 48 (18Η, s) , 1. 80 (3Η, s) ， 3. 15 (3 H, s) , 3. 77 (2H, b r s) , 4. 64 (1H, d, J = 17. 2Hz) , 4. 6 5 (1H. d. J =l 7. 2Hz) , 6. 45 (1H, d. J = 2. 3Hz) . 6. 55 (1 H, d d, J = 8. 3, 2. 3Hz) , 6. 86 (1 H, d, J = 8. 3Hz)
【実施例 644】
N— (2— （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 5—チォゥレイ ドフエニノレメ チル） ィミノジカルボン酸ジ一 t一ブチルの合成
実施例 643で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 120と同様にして標 記化合物を得た （収率 80%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
<5 : 1. 48 (18 H, s) , 1. 83 (3 H， s) , 3. 19 (3 H， s) ,
4. 70 (1 H, d. J = 17. 2Hz) , 4. 71 (1 H, d, J = 17. 2
Hz) . 6. 26 (2 H, b r s) , 7. 14-7. 26 (3H, m) ， 8. 3
2 (1 H, b r s)
【実施例 645】
N- (2— （N—ァセチル一 N—メチルァミ ノ） 一 5— （S—ェチルイソチォゥ レイ ド） フ 1ニルメチル） ィ ミ カルボン酸ジー t一ブチルの合成
実施例 644で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 95と同様にして標記 化合物を得た （収率 83%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 35 (3 H. t. J =6. 9H z) . 1. 45 (18 H, s) . 1. 8 2 (3H, s) ， 2. 90-3. 15 (2 H, m) . 3. 18 (3H, s) , 4. 53 (2 H, b r s) , 4. 69 ( 1 H, d, J = 17. 2 H z) , 4. 70 (1 H, d， J = 17. 2H z) , 6. 76 (1 H, b r s) , 6. 79-6. 92 (1H, m) , 7. 04 (1 H. d, J = 7. 9Hz)
【実施例 646】
N- (2— （N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一 5— (S—ェチルイ チォゥ レイ ドニ） フエニルメチル） ァミン .二塩酸塩の合成
実施例 645で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 53%) 。
'H-NMR (D20)
(5 : 1. 43 (3 H, t, J = 7. 6Hz) , 2. 37 (3 H, s) , 3. 26 (2H. q, J = 7. 6Hz) . 3. 44 (3H， s) , 4. 12 (1H, d, J = 14. 2 H z) , 4. 14 (1 H. d, J = 14. 2Hz) , 7. 50-7. 60 (3H, m)
【実施例 647】
N- (2— （N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一 5— (Ν' — t一ブトキン力 ルボニルー N" —ェチルグァ二ジノ） フヱニルメチル） イ ミノジカルボン酸ジー t一ブチ の合成 _
実施例 643で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 69%) 。
^-NMR (CDC ")
δ ： 1. 19 (3Η. t, J = 7. 4H z) , 1. 47 (27H, s) , 1. 8 2 (3 H, s) , 3. 20 (3H, s) . 3. 30-3. 44 (2H. m) , 4. 70 (1 H. d. J = 16. 8H z) . 4. 71 (1 H, d, J = 16. 8Hz) , 6. 85- 7. 05 (2H， m) . (7. 08, 1 H, d, J = 7. 6H z) 【実施例 648】
N- (2— （N—ァセチルー _N—メチルァ ノ） - 5 - (Ν' —ェチルダァニジ J フ Xニルメチル） アミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 647で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 27%) 。
■H-NMR (D20) S 1. 24 (3H. t. J = 7. 6 H z ) , 2. 36 (3 H, s ) , 3. 34 (2H, q, J = 7. 6H z) , 3. 42 (3 H, s ) , 4. 09 (1 H, d,
J = 1 4. 2H z) . 4. 1 2 (1 H, d. J = 1 4. 2 H z) , 7. 43— 7.
53 (3H, m)
【実施例 649】
2—ジメチルアミノー 3—二卜口安息香酸の合成
2—プロモー 3—二トロ安息香酸を出発原料とし、 実施例 264と同様にして 標記化合物 4. 8 gを得た （収率 96%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ 2. 99 (6Η, s) , 7. 56 (1 H, d d, 7. 9, 7. 9H z) 7. 9 1 (1 H, d d, J = 7. 9, 1. 7H z) , 8 60 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 1. 7H z)
FAB-MS (mZz) 2 1 1 (M++ 1)
【実施例 650】
(2—ジメチルァミノー 3—二トロフヱニル） メタノールの合成
実施例 650で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 1 32と同様にして標 記化合物 4. 23 gを得た （収率 94%) 。
-NMR (CDC 13)
δ 2. 80 (6 H, s) , 3. 1 6 - 3. 28 (1 H, m) , 4. 80 (2 H, d, J =4. 4H z) , 7. 1 9 (1 H, d d, J = 7. 8, 7. 8H z) , 7. 53- 7. 6 1 (2H, m)
FAB-MS (m/z) 1 97 (M++ 1)
【実施例 65 1】
N- (2—ジメチルアミノー 3—二トロフヱニルメチル) フタルイミ ドの合成 実施例 650で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 79と同様にして標 記化合物 4. 4 gを得た （収率 63%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
δ ： 2. 84 (6 Η, s ) , 4. 99 (2 Η, s ) , 7. 09 ( 1 H, d d, J =7. 9, 7. 9Hz) , 7. 31 (1H， d, J = 7. 9Hz) , 7. 53 (1 H. d, J = 7. 9Hz) , 7. 74- 7. 79 (2H. m) , 7. 87- 7. 91 (2H, m)
MS (m/z) 325 (M+)
【実施例 652】
N- (2-ジメチルァミノ一 3—二トロフエニルメチル） カ バミン酸 tーブチ ルの合成
実施例 651で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 309と同様にして標 記化合物 3. 74 gを得た （収率 94%) 。
Figure imgf000328_0001
(5 : 1. 46 (9 H, s) , 2. 77 (6H, s) , 4. 42 (2 H, d, J = 5. 6Hz) . 5. 02 (1 H, b r s) , 7. 15 (1 H, d d, J = 7. 9， 7. 9 H z) , 7. 52 (2H, d, J = 7. 9H z)
MS (m/z) 295 (M+)
【実施例 653】
N— (3— (Ν' 一 t一ブトキシカルボ二ルー N" 一ェチルグァニジノ） 一 2— ジメチルァミノフエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルの合成
実施例 652で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 233と同様にして標 記化合物を得た （収率 71%) 。
Ή-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 06- 1. 25 (3 H, m) , 1. 46 (9H, s) , 1. 51 (9 H, s) , 2. 78 (6H, s) , 3. 32 -3. 48 (2H, m) , 4. 28— 4· 43 (2H. m) , 4. 67 - δ. 33 (2H， m) , 6. 55-6. 68 (1 H, m) , 6. 94 (1 H, d d, J = 7. 6. 7. 6Hz) , 7. 05-7. 23 (2 H. m)
FAB-MS (m/z ) 436 (M + + 1)
【実施例 654】
N— （3— (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一 2—ジメチルァミノフエ二ルメチル） . ァミン ：塩酸塩の合成
実施例 653で得られた化合物を出発 Ιί料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を定量的に得た。
'H-NMR (D20)
δ ： 1. 22 (3 H, t . J = 7. 3Hz) , 2. 90 (3 H, s) ， 2. 91 (3H, s) . 3. 33 (2H, q, J = 7. 3 H z) . 4. 32 (2 H, s) , 7. 37- 7. 58 (3H, m)
【実施例 655】
N— （5— (Ν' 一 t一ブトキシカルボニル一 N" 一ェチルグァニジノ） - 2 - ヒ ドロキシフヱニルメチル） カルバミ ン酸ー t一ブチルの合成
実施例 338で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化 合物を得た （収率 74%) 。
•H-NMR (CDC 13)
(5 : 1. 06 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 46 (9 H, s) , 1. 52 (9H. s) ， 3. 32-3. 40 (2H, m) , 4. 19 (2H, d, J = 6. 9H z) , 5. 22-5. 30 (1 H, m) , 6. 88- 7. 08 (3 H, m) 【実施例 656】
N— （5— （Ν' —ェチルグァニジノ） "ヒ ドロキシフエニルメチル） 了ミ ン ·二塩酸塩の合成
実施例 655で得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5と同様にして標記化 合物を得た （収率 77%) 。
'H-NMR (D20)
(5 : 1. 21 (3H, t, J = 7. 3Hz) . 3. 29 (2H， q. J =7. 3 Hz) , 4. 17 (2H, s) , 7. 02- 7. 04 (lH， m) ， 7. 22— 7. 26 (2 H. m) 試験例
【試験例 1】 現在までに知られている 3種類の NO Sァイソフォームに対する本発明化合物 の阻害作用を、 既存の NO S阻害剤と比較検討した。
対照化合物として、
L-NNA.
い CPA,
L-M I N.
L-E I N.
L一 NAME,
NG— am i n o— L— a r g i n i n e (L— A A) ,
L-N I 0,
NG— mon ome t h y 1— L— a r g i n i n e (L— NMM A) を使用した。
以下の手順で各粗酵素標品を調製した （Na ga f u j i e t a 1. , N e u r o r e p o r t 6, 1541— 1545， 1995) 。
N— c NO Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 無処置の雄性 S p r a g u e Daw l e y (SD) 系ラッ ト （体重 300— 400 g) を断頭し、 素早 く全脳を取り出し、 氷上で大脳皮質を分取した。 次いで、 5倍量の 50 mM T r i s -HC 1. ImM DTT (pH7. 4 ) 溶液を加え、 3分間ホモゲナイ ズし、 これを 1, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた上清を、 100, 0 00 X gで 60分間遠心し、 最終的に得られた上清の可溶性細胞質画分を N— c NO Sの粗酵素標品とした。
E— c N 0 Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。
ゥシ肺動脈血管内皮細胞株 （CPAE) を 20%FBS含有の MEM培地中で 培養した。 数日後、 これを 0. 25%t r i p s i n, ImM EDTA溶液で フラスコから剥離し、 FB Sを適量添加した後、 1, 000 r pmで 10分間遠 心した。 沈渣の細胞にカルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液 （ρΗ 7. 4) を適量加え、 1, 000 r pmで 10分間遠心した。 同一操作を繰り返 して細胞を洗浄した後、 1% T r i t 0 n X— 100と 1 mM DTTを含む 5 OmM T r i s— HC 1 (p H 7. 4 ) を加え、 1時間氷中放置した。 続い て、 3分間ホモゲナイズした後、 撹拌を繰り返しながら 30分間氷中放置した。 最終的に 1 00, 000 2で60分間遠心して得られた上清を£ー 03の 粗酵素標品とした。 i NO Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 L P S (1 OmgZk g) をラッ 卜に腹腔内投与し、 6時間後に経心的に 1 OUZm 1 のへパリ ン含有の生理食塩水でかん流した後、 肺を摘出した。 次いで、 5倍容量 の 50mM T r i s— HC 1 , 1 mM DTT (pH 7. 4) 溶液を加え、 3 分間ホモゲナイズし、 これを 1. 000 X gで 1 0分間遠心した。 得られた上滑 を、 今度は 100, 000 X gで 60分間遠心し、 最終的に得られた上清の可溶 性細胞質画分を i NO Sの粗酵素標品とした。
NO S活性は、 基本的に本発明者らが報告した方法に従い、 基質の一つである L - [3H] a r g i n i n eから反応産物の一つである L— [3H] c i t r u 1 1 i n eへの変換量を定量することによって測定した （N a g a f u j i e t a l . ， i n B r a i n E d ema I X ( I t o e t a 1. e d s. ) 60, p p. 285- 288, 1 994 ; N a g a f u j i e t a 1. . N e u r o r e p o r t 6, 1541— 1 545, 1 995) 。
反応液は、 1 00 nM L— [3H] a r g i n i n e, 粗酵素標品 （1 0— 30 U gZm l蛋白） ， 1. 25mM C a C I 2, 1 mM EDTA, 10 g/m 1 c a l mo d u l i n, 1 mM NADPH, 1 00 M t e t r a h y d r o b i o p t e r i n e, 1 0 M FAD, 1 0 Μ FMN, 5 OmM T r i s -HC 1 (pH 7. 4 ) から構成され、 これに、 本発明の化合 物、 あるいは対照化合物を加えた。
L— [3H] a r g i n i n eを加えて反応を開始し、 3 7 °Cで 10分間イン キュベーシヨンした後、 50 mM T r i s— HC 1 (p H 5. 5) , 1 mM E DTAを 2m l加え、 氷中に置いて反応を停止させた。 反応溶液を陽イオン交 換榭脂カラム （D owe x AG 50WX— 8. N a + f o r m, 3. 2m l ) に通して、 未反応で残存する基質 L— [3H] a r g i n i n eと反応産物であ る L一 [3H] c i t r u 1 1 i n eを分離した。 この溶出液と、 さらに一定量 の蒸留水をカラムに通して得た溶出液をミニバイアルに入れ、 L一 [3H] c i t r u 1 1 i n eを回収した。 その後、 シンチレーターを加え、 放射能を液体シ ンチレーションカウンターで計測し、 L一 [3H] c i t r u 1 1 i n eを定量 した。
N— cNOSと E—cNOSの活性は、 C aC l 2と c a l mo du l i nの 存在下で検出される活性から C a C l 2と c a l mo du l i nの非存在下で検 出される活性を差し引いて求めた。 i NO Sの活性は、 C a C l 2と c a l mo d u l l nの非存在下で検出した。 粗酵素標品中の蛋白澳度は、 バイオラッ ド社 のマイクロアツセィキッ トを用いて決定した。 実験は、 すべてデュプリケー卜で 行った。
表 49、 表 50、 表 51に、 1回から 4回の独立した実験で得られた試験化合 物の各 NO Sァイソフォームに対する I C 50値 （50%活性阻害に必要な濃度） の平均値と、 選択性を示す指標として、 各 I C 5()値の比を表示した。
6/18608 9
三種類の NOSアイソフオームに対する試联化合物の阻罟作用と a択性
施例番号 I C 5 0値 （ηΜ) I C s o値の比 または N-cNOS E-cNOS iNOS E-cNOS / iNOS / E-cNOS / 対照化合物 (Type 1) 3) (Type 2) N-cNOS N-cNOS iNOS
96 2.1 198.3 28.6 94.4 13.6 6.9
122 3.8 3,525.3 24,649.9 927.7 64Θ6.8 0.1
175 4.0 199.8 n.d. 50.0 n.d. n.d.
270 4.3 3,586.1 4528.7 834.0 1053.2 0.8
131 4.5 481.1 78.2 106.9 17.4 6.2
324 4.6 2.305.6 8728.2 480.3 1816.4 0.3
171 S.O 29.2 n.d. 5.8 n.d. n.d.
104 5.2 1 17.8 86.5 22.7 16.6 1.4
28 5.5 n.d. 32.7 n.d. 5.9 n.d.
L-MIN 5.7 152.0 247.6 26.7 43.4 0.6
14 5.9 n.d. 3,681.3 n.d. 623.9 n.d.
21 5.9 n.d. 2.606.2 n.d. 441.7 n.d.
411 5.9 341.3 n.d. 57.8 n.d. n.d.
452 6.4 3631.7 6,963.2 567.5 1088.0 0.5
137 7.1 484.6 n.d. 68.3 n.d. n.d.
7 7.6 42.4 2, 123.2 5.6 279.4 0.02
1 62 7.9 575.7 n.d. 72.9 n.d. n.d.
173 8.2 24.1 n.d. 2.9 n.d. n.d. レ BN 8.4 732.2 6,760.8 87.2 804.9 0.1
456 8.4 4101.1 n.d. 4Θ8.2 n.d. n.d.
47 8.β 72.9 n.d. 8.3 n.d. n.d.
112 10.8 407.6 n.d. 37.7 n.d. n.d.
177 1 1.6 510 n.d. 44.0 n.d. n.d.
317 12.2 238.6 n.d. 19.6 n.d. n.d.
167 13.3 365.8 n.d. 27.5 n.d. n.d.
169 14.0 41.5 n.d. 3.0 n.d. n.d.
12 14.2 538.5 239.3 37.9 16.9 2.3
L-NNA 16.9 68.2 3,464.3 4.0 205.0 0.02
288 19.9 1263.8 n.d. 63.5 n.d. n.d.
26 20.9 430.5 1 ,345.9 20.6 64.4 0.3
376 21.3 338.6 n.d. 15.9 n.d. n.d.
153 22.2 422.8 n.d. 19.0 n.d. n.d.
528 22. Β 436.2 n.d. 19.1 n.d. n.d.
5 23.4 429.2 448.7 18.3 19.2 1 .0
372 23.6 359.9 n.d. 15.3 n.d. n.d.
538 24.4 2543.3 305.9 104.2 12.5 8.3
(注） 「n.d.」 は測定しなかったことを意味する, 5 0
三 ίί類の NOSアイソフ ォームに対する試験化合物の阻害作用と； 8択性
実施例番号 I I C 5 Q値の比
または N-cNOS E-cNOS iNOS E-cbfOS / iNOS / E-cNOS / 対照化合物 (Type 1) (Type 3) (Type 2) N-cNOS N-cNOS iNOS
L-CPA 27.3 986.6 7, 153.9 36.1 262.0 0.1
52 35.2 483.5 2,760.6 13.7 78.4 0.2
296 36.4 4141.6 n.d. 113.8 n.d. n.d.
160 36.6 477.2 n.d. 13.0 n.d. n.d.
144 37.5 898.2 n.d. 24.0 n.d. n.d.
151 37.6 262.3 n.d. 7.0 n.d. n.d.
482 39.7 1992.1 n.d. 50.2 n.d. n.d.
438 41.3 6946 n.d. 168.2 n.d. n.d.
142 44.0 662.6 n.d. 15.1 n.d. n.d.
337 44.8 5201.8 15473.6 1 16.1 345.4 0.3
355 46.0 662.5 n.d. 14.4 n.d. n.d.
533 46.1 3771.3 n.d. 61.8 n.d. n.d.
305 53.9 1706.9 n.d. 31.7 n.d. n.d.
236 56.8 325.2 n.d. 5.7 n.d. n.d.
226 57.9 1.436.8 n.d. 24.8 n.d. n.d.
110 58.1 n.d. n.d n.d. n.d. n.d.
238 63.9 1 164.3 n.d. 18.2 n.d. n.d.
54 67.0 n.d. 5,023.4 n.d. 75.0 n.d.
300 69.8 492.0 n.d. 7.0 n.d. n.d.
258 72.7 1085.8 n.d. 14.9 n.d. n.d.
374 77.1 1288.8 n.d. 16.7 n.d. n.d. し NAME 79.4 923.0 13,533.1 1 1.6 170.4 0.1
19 88.4 n.d. 2.404.4 n.d. 27.2 n.d.
234 88.8 1 167.2 n.d. 13.1 n.d. n.d.
543 95.0 3120.6 n.d. 32.8 n.d. n.d.
267 99.6 50.081.6 4,788.8 502.8 48.1 10.5
350 105.7 15,842.9 58,397.6 149.9 552.5 0.3
281 107.9 1 ,620.2 n.d. 15.0 n.d. n.d.
39 1 16.4 n.d. 22,856.0 n.d. 196.4 n.d.
41 121.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
193 127.8 1 ,541.9 n.d. 12.1 n.d. n.d.
L-AA 152.5 167.0 1 ,281.0 1.1 8.4 0.1
341 160.2 874.0 n.d. 5.5 n.d n.d.
30 162.6 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
60 170.B n.d. 6,745.3 n.d. 39.5 n.d.
367 193.4 3,707.3 n.d. 19.2 n.d. n.d.
285 198.9 7,305.4 n.d. 36.7 n.d. n.d.
(注） 「n.d.」 は測定しなかったこ とを意味する, 表 51 三 類の NOSアイソフォームに対する拭験化合物の阻害作用と 21択性
¾施例番号 I C （nM) I c5。値の比
または N-cNOS E-cNOS iNOS E-cNOS/ iNOS/ E-cNOS/ 対照化合物 (Type 1) (Type 3) (Type 2) N-cNOS N-cNOS iNOS
L-NIO 277.0 1.226.3 457.8 4.4 1.7 2.7
339 280.5 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
34 280.8 n.d. 6.760.8 n.d. 24.1 n.d.
185 298.6 3.165.1 n.d. 10.6 n.d. n.d.
L-N A 337.8 489.9 3,480.9 1.5 10.3 0.1
(注） 「n.d.J は測定しなかったことを意味する。
表 49、 表 50、 表 51より、 以下の 4点が明らかである。
1. 実施例 28、 96、 104、 122、 131、 171、 175、 270、 3 24の化合物は、 既存の NO S阻害剤の中では最強の N— c NO S阻害活性を示 した L一 M I Nよりも強い阻害活性を有する。
2. 実施例 96、 122、 131、 175、 267、 270、 298、 324、 337、 350、 438、 452、 458、 466、 473、 538、 560の 化合物は、 E— c NO Sとの選択性に於いて、 既存の NO S阻害剤の中では最も 優れた N— c NO S選択的阻害活性を示した L一 E I Nに優る N— c NOS選択 的阻害活性を有する。
3. 実施例 12、 28、 96、 104、 131の化合物は、 既存の NOS阻害剤 の中では最強の i NOS阻害作用を示した L一 M I Nよりも強い i NOSを有す る。
4. 実施例 96、 131、 267、 538の化合物は、 E— cNOSとの選択性 に於いて、 既存の NO S阻害剤の中では最も優れた i NOS選択的阻害活性を示 した L— N I 0に優る i NOS選択的阻害活性を有する。
【試験例 2】
本発明化合物を用いて、 ラッ 卜の局所脳虚血モデルに対する作用を検討した。 ラッ ト左中大脳動脈 （m i d d l e c e r e b r a l a r t e r y, MC A) 閉塞による局所脳虚血モデルは、 本発明者らが報告した方法に従って作製し た （Na ga f u j i e t a 1. . Ne u r o s c i. L e t t. 147, 159— 162， 1992 ; Na g a f u j i e t a l . ， i n B r a i n Ed ema I X ( I t o e t a l . e d s. ) 60, p . 285- 288, 1994， S p r i n g e r-Ve r l a g ; Na ga f u j i e t a 1. , Ne u r o r e p o r t 6, 1541-1545. 1995) 。
即ち、 8〜 9週齡の雄性 SD系ラッ トを 2%ハロセン （70%N2O, 30% 02で希釈） 吸入にて麻酔導入、 1%ハロセン吸入にて維持し、 右大腿静脈に薬 物投与用のポリエチレンカテーテルを装着した。 次いで、 手術台上に側臥位に固 定し、 左外耳孔と外眼角の中間に線上皮廣切開をおき、 側頭筋の前縁に沿って下 方は頰骨弓まで切開した後、 側頭筋を双極性凝固器を用いて摘出した。 手術用顕 微鏡下で、 側頭骨底部の奥に認められ側頭筋内側を走行する三叉神経第 3枝が出 る卵円孔と眼窩裂の中間に、 刃を氷冷した生理食塩水に浸しておいたマイクロド リルで径 3 mm位の小孔を開けた。 薄い骨を一層残し、 マイクロフックとマイク 口持針器を用いてこれを除去した。
続いて、 27G針とマイクロフックを用いて硬膜とクモ膜を僅かに切り、 レン ズ核線条体動脈 （l e n t i c u l o s t r i a t e a r t e r y, LSA) との分岐部よりも末梢側の位置で MCA本幹をミニクリップを用いて閉塞した。 次いで、 永久閉塞モデルの場合はミニクリップの中枢側の MC A本幹と L S A を双極性凝固器を用いて焼灼切断した。 一時的閉塞モデルの場合はミニクリップ による閉塞のみを行い、 再かん流させる際は手術用顕微镜下でミニクリップを取 り外した。
対照溶媒 （0. 9%生理食塩水、 10 1 /h) あるいは実施例 96の化合物 (0. 12-3. 6 gZk g) は、 MC A閉塞後に右大腿静脈から投与し、 引 き続きこれに接続した A 1 z e tの浸透圧ポンプをラッ 卜の皮下に埋め込み、 持 铳投与を開始した （0. 01〜0. 3 gZk g "m i n) 。 最後に、 抗生剤含 有の生理食塩水に浸しておいたゼルフォームを手術腔内に充填して創を閉じ、 動 物を個別ゲージに戻した。 脳浮腫形成の指標である脳内水分含量の測定は、 乾燥重量法で行なった （Na ga f u j i e t a l. , Ne u r o s c i. L e t t. 147, 159- 162， 1992) 。 即ち、 MCA閉塞 48時間後にラッ トを断頭し、 60秒以 内に取り出した左右大脳半球の湿重量をそれぞれ化学天秤で 90秒以内に測定し た。 その後、 105。Cのオーブン中で 3日間乾燥し、 乾燥重量を測定した。 脳内 水分含量は、 [ (湿重量—乾燥重量） / (湿重量） X 100%] で求め、 健常側 (右） 大脳半球に対する患塞側 （左） 大脳半球内水分含量の比率を図 1に示した。 また、 脳梗塞巣縮小作用を評価する実験では、 3時間の MC A閉塞と 24時間 の再かん流後にラッ トを断頭し、 取り出した全脳の前頭葉から 2 mm間隔の冠状 断連続切片を 6枚作成した （Na g a f u j i e t a l . , Ne u r o r e P o r t 6, 1541— 1545, 1995) 。 これらを 37 °Cの 2, 3, 5— t r i ph e ny l t e t r a z o l i um hy d r o c h l o r i d e (T TO の生理食塩水溶液 （2%) 中で 30分間インキュベートした後、 各切片の 表と裏の写真撮影を行った。 写真の画像をスキャナーで取り込み、 浮腫形成によ る梗塞巣面積の過大評価を避けるためにコンピューター上で画像解析用ソフト (N I H Ima g e) を用いて、 [ (患塞側大脳半球内梗塞巣の面積） = (健 常側大脳半球内正常域の面積）一（患塞側大脳半球内正常域の面積） 〗 にしたがつ て、 各切片における梗塞巣の面積を定量した。
また梗塞巣の体積は、 [ (梗塞巣の面積） X (lmm) ] で求められる体積の 総和として図 2に表示した。
実験成續は、 全て平均値土標準誤差で表示し、 各群の動物数を括弧内に示した。 統計学的解析は、 パラメ トリックな D u n n e t t型多重比較検定を行い、 危険 率 （P値） が 0. 05未満である場合を統計学的に有意であると見なした。 図 1に示す様に、 MCA閉塞 48時間後に生理食塩水投与群の患塞側大脳半球内の 水分含量は、 健常側内のそれに対して約 103. 8%に増大し、 明らかな浮腫形 成を示した。 この水分含量の増大は、 実施例 96の化合物の投与により用量依存 的に改善され、 3. 6 gZk gの静脈内投与に続く 0. 3 ju gZk gZm i n の持続投与群では約 102. 1%にまで減少し、 統計学的にも 1 %未満の危険率 で有意であった。 なお、 生理食塩水投与群の健常側大脳半球内の水分含量は、 7 9. 29±0. 06%であった。
図 2に示す様に、 3時間の MC A閉塞と 24時間の再かん流により、 左大脳半 球内の背側線条体領域と大脳皮質の広範な領域に約 104. 2 mm3の梗塞巣の 形成が観察された。 この梗塞巣の形成は、 実施例 96の化合物の投与により用量 依存的に改善され、 3. 6 gZk gの静脈内投与に铳く 0. S zgZkgZm i nの持続投与群では約 79. 7%減少し、 統計学的にも 1%未満の危険率で有 意^めつた
以上の実験成績は、 実施例 96をはじめとする本発明化合物が、 脳血管障害の 治療目的として有効かつ好ましい利点を提供することを開示するものである。 産業上の利用の可能性
本発明化合物は、 既存の NO S阻害剤よりも強い N— c NO S阻害活性または i NOS阻害活性を示し、 あるいは、 NO Sのァイソフォームの中でも特に N— c NO Sまたは i NO Sに選択的な阻害作用を有し、 脳血管障害、 特に閉塞性脳 血管障害における病態を始めとして、 頭部外傷、 痙攀、 頭痛や痛み、 モルヒネ耐 性や依存、 アルツハイマー病、 パーキンソン氏病、 敗血症ショック、 儍性関節リ ゥマチ、 変形性関節症、 ウィルス性または非ウィルス性感染症、 糖尿病に対する 治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一股式 （1)
R<
Figure imgf000339_0001
(1)
(式中、
R,は、 S Reまたは NR7R8を示し；
ここで、 Reは、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6 のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル基を示し； R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 環状の炭 素数 3〜 8のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 3〜 6のアルキニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 ま たは、 二卜口基を示し：
R8は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示し； R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ力ルポ ニル基、 カルボキシル基を示すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形 成してもよい：
R3は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R 2と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい：
R4は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭衆数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ力ルポ ニル基、 置換基を有していてもよい炭衆数 1〜8のァシル基、 窒素原子上におい て直鑌もしくは分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基または環状の炭素数 3 ~ 8 のアルキル基または二卜口基で置換されていてもよいァミジノ基を示すか、 また は、 R 5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい；
R 5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基である アルコキシカルボニルァミノ基、 アミノ基を示すか、 または、 R 4と一緒になつ て 3〜8員環を形成してもよい：
Y 2、 Y 3、 Y 4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 1〜3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換されていてもよい環状の炭素数 3〜6のアルキル基、 直鎖または分 岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のァ ルコキン基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 Ν Υ 5 Υ β、 C Ο Υ 7を示し：
ここで、 Υ 5、 Υ βは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基 を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基または環状 の炭素数 3 ~ 6のアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 アルキル部分が直鎖ま たは分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ力ルポ二ル基を示す 力、、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい；
また、 Υ 7は、 水素原子、 水酸基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキ ル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖 状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基、 Ν Υ 5 Υ 6を示す； ここで、 Υ 5、 Υ 6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖ま たは分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3 ~ 6のアルキル 基を示す：
n、 mは、 各々、 0または 1の整数を示す） で表される化台物またはその可能な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬 として許容される塩。
2 . —般式 （1 ) において、
力、'、 S R 6であり、 ここで、 R eは、 置換基を有していてもよい直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアル ケニル基であり ；
R 2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 カルボキシル基であるか、 または、 R 3と一緖になつ て 3〜 8員環を形成し；
R 3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R 2と一緒になつて 3〜8員環を形成し；
R 4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のァシル基 または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基ま たは環状の炭素数 3〜 8のアルキル基またはニトロ基で置換されていてもよいァ ミ ジノ基であるか、 または、 R 5と一緒になって 3〜8員環を形成し；
R 5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基であるか、 または、 R 4と一緒になって 3〜8員環を形成し； Y Υ 2、 Υ 3、 Υ 4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υβまたは、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ；
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
3. 一般式 （1) において、
が、 SReであり、 ここで、 Reは、 置換基を有していてもよい直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であり ：
R2、 R3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R2、 R3が、 一緒に なって 3〜8員環を形成し；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υ2、 Υ3> Υ4力 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3~ 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υβまたは、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のァルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい： また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
4. —般式 （1) において、
Υι> Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 メチルチオ基またはェチルチオ基であり ；
R2が、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成し；
R3が、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R2と一緒になって 3~8員環を形成し：
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υι、 Υ2、 Υ3、 Υ4力、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 NY5Y6または、 C OY7であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 了 ルキル部分が直鑌または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい： また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υβであり ：
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である；
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
5. 一般式 （1) において、
Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ 4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 メチルチオ基またはェチルチオ基であり ：
R2、 R3が、 水素原子であり ：
R4が、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R5と一緒になつて 3〜8員環を形成し：
R5が、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R4と一緖になって 3〜8員環を形成し；
Υ!、 Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ L、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2~6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ：
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
6. —般式 （ 1 ) において、
Υ.Λ Υ2、 Υ3、 以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 メチルチオ基または、 ェチルチオ基であり ；
R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ： R3が、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υ1 Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ t、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 NY5Y6または、 C OY7であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3~8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3~6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3 ~ 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
7. 一般式 （ 1 ) において、
Yi、 Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 Ρ—置換であり ； が、 メチルチオ基または、 ェチルチオ基であり ； R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ：
R3が、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ；
Υ" Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ t、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υβまたは、 C ΟΥ7であり ：
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ；
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
8. 一般式 （1) において、
R,が、 NR7R8であり、 ここで、 R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基または、 ニトロ基であ り、 R 8は、 水素原子、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキ ル基であり ：
R 2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 カルボキシル基であるか、 または、 R 3と一緒になつ て 3〜8員環を形成し：
R 3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R 2と一緒になって 3〜8員環を形成し：
R 4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二ト口基で置換 されていてもよいアミジノ基であるか、 または、 R 5と一緒になって 3〜8員環 を形成し；
R 5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R 4と一緒になって 3〜8員環を形成し：
Υ ,、 Υ 2、 Υ 3、 Υ 4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ 、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 Ν Υ 5 Υ 6または、 C Ο Υ 7であり ；
ここで、 Υ 5、 Υ 6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい： また、 Y7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3~6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
9. 一般式 （1) において、
Υι Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 NR7R8であり、 ここで、 R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数丄〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 8のアルキル基、 または、 ニトロ基で あり、 R8は、 水素原子、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアル キル基であり ：
R2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭衆数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 カルボキシル基であるか、 または、 R3と一緒になつ て 3〜8員環を形成し；
R3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R2と一緒になって 3〜8員環を形成し：
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 またはニトロ基で置換さ れていてもよいアミジノ基であるか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を 形成し：
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緒になって 3〜8員環を形成し；
Υ,、 Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい： また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3 ~ 6のァ ルキル基である ；
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
10, —般式 （ 1 ) において、 R>が、 ニトロアミノ基または、 ェチルァミノ基であり ：
R2、 R3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R2、 R3が、 一緒に なって 3〜8員環を形成し：
R" R5が、 水素原子であり ；
Υ" Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ 、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2~6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよ L、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ：
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ：
ここで、 Y5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
11. 一般式 （1) において、
Υ!、 Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ； R,が、 二トロアミノ基または、 ェチルァミノ基であり ：
R2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R3と一褚になって 3〜8員環を形成し；
R3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R2と一緒になって 3〜8員環を形成し；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1~3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ L、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3~8員環を形成してもよい： また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υβであり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
12. —股式 （1) において、
Yi. Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 ニトロアミノ基または、 ェチルァミノ基であり ；
R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ；
R3が、 水素原子または、 メチル基であり ：
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υ1 Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υβまたは、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Y5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい： また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ；
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
13. —般式 （1) において、
Yi. Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 ρ—置換であり ： が、 二トロアミノ基または、 ェチルァミノ基であり ；
R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ；
R3が、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ；
Y Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ! ^、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭衆数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3~6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい： また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ； ここで、 Ys、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
14. 一般式 （1) において、
Υι. Υ 2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 二トロアミノ基または、 ェチルァミノ基であり ；
R2、 R3が、 水衆原子であり ：
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成し：
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭紊数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緒になって 3〜8員環を形成し；
Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ t、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 NYSY6または、 C OY7であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 アルキル部分が直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基であるアルコキシ力ルポニル基であるか、 ま たは、 一緖になって 3〜 8員環を形成してもよい；
また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 N Y 5 Y 6であり ：
ここで、 Υ 5、 Υ βが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
1 5. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする脳血管障害治療剤。
1 6. 脳血管障害の病型が脳出血であることを特徴とする請求項 1 5記載の 治療剤。
1 7. 脳血管障害の病型がくも膜下出血であることを特徴とする請求項 1 5 記載の治療剤。
1 8. 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項 1 5記載の 治療剤。
1 9 . 脳血管障害の病型が脳浮腫であることを特徴とする請求項 1 5記載の 治療剤。
2 0 . —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とするアルツハイマー病治療剤。
2 1 . —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする鎮痛剤。
2 2. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とするモルヒネ耐性や依存に対する治療剤。
2 3. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする敗血症ショ ック治療剤。
2 4. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする慢性関節リゥマチ治療剤。
2 5 . 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする変形性関節症治療剤。
2 6. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とするウィルス性または非ウィルス性感染症治療剤。
2 7. N— ( 5— ( S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニル メチル） ァミンであることを特徴とする請求項 1記載の化合物または医薬として 許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
2 8 . N - ( 5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニル メチル） ァミンであることを特徴とする請求項 1記載の化合物または医薬として 許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする脳血管障害治療剤。
2 9. 脳血管障害の病型が脳出血であることを特徴とする請求項 2 8記載の 治療剤。
3 0. 脳血管障害の病型がくも膜下出血であることを特徴とする請求項 2 8 記載の治療剤。
3 1 . 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項 2 8記載の 治療剤。
3 2 . 脳血管障害の病型が脳浮腫であることを特徴とする請求項 2 8記載の 治療剤。
3 3. N— ( 1 - ( 3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ー 1一 メチル） ェチル） ァミ ン、 N— （1ーメチルー 1— (3— (Ν' 一二トログァニジノ） フヱニル） ェチル） ァミ ン、
Ν— 1一 （3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） ェチル） ァミ ン、 Ν- 1一 （3— （Ν' —二トログァニジノ） フェニル） ェチル） ァミ ン、 Ν- 1一 （3— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） プロピル） ァミ ン、 Ν- 3— （S—メチルイソチォウレイ ド） フェニルメチル） ァミ ン、
Ν— 3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニルメチル） ァミ ン、
Ν- 3- (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニルメチル） メチルァミ ン、 Ν— 4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フェニルェチル） ァミ ン、
Ν- 1一 （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） 一 1ーメチル） ェチル） ァミ ン、
Ν— 4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニルェチル） ジメチルァミ ン、 Ν- 4— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニルェチル） ァミ ン、
Ν- 3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フェニルメチル） メチルァミ ン、 Ν— 1- (3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） ェチル） メチル ァミ ン、
Ν— 1— (3一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） シクロペンチル） ァミ ン、
Ν— 1— (3— （Ν' —二トログァニジノ） フヱニル） シクロペンチル） ァ ミン、
Ν - 1— (3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） シクロへキシル） ァミ ン、
Ν- 1一 （3— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フヱニル） シクロへキンル） ァミ ン、
Ν— 1一 （3— （Ν' —二トログァニジノ） フヱニル） シクロへキンル） 了 ミ ン、
Ν— 1— (3 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） ェチル） ァミ ン、 Ν- 1一 （3— (Ν' 一二トログァニジノ） フエニル） シクロブチル） Ύミ ン、
N— （ 1一 （3— （S—メチルイソチォゥレイ ド） フエニル） シクロブチル） ァミ ン、
N— （1— ( 3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） シクロブチル） ァミ ン、
N— （1一 （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） シクロプロピル） ァミン、
N - ( 5— ( S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一2—メ トキシフヱニルメチル） ァミン、
N— （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニル） 一2—メチルフヱニル メチル） ァミ ン、
N— （2—クロロー 3— （3— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエ二ルメチ ル） ァミ ン、
N— （1一 （3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） プロピル） アミ ン、
N— （2—ジメチルアミノー 5— （Ν ' —ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン、
Ν— （2—ジメチルアミ ノー 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエニルメ チル） ァミ ン、
Ν— （5— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニル） 一 2— ( Ν—ェチルー Ν—メチルァミノ） フエニルメチル） ァミ ン、
Ν - ( 2 , 6—ジメ トキシー 3— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメ チル） ァミ ン、
Ν - ( 2—エトキン一 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フエニルメチル） ァミ ン、
Ν - ( 2—ベンジルォキン一 5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） フヱニルメ チル） ァミ ン、
Ν - ( 1一 （5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 2—メ トキシフヱニル） 一 1—メチルェチル） ァミ ン、
N— （3— (Ν' 一ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン、
Ν— （3— ( S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 2—メチルフヱニルメチル） メ チルァミ ン、
Ν— （2—べンジルアミノー 5— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） フエニルメ チル） ァミ ン、
Ν— （5— (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一 2—フルオロフェニルメチル） アミ ン、
Ν— （5— （S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 2—メチルァミ ノフヱニルメチ ル） ァミ ン、
Ν— (2—ェチルァミノ一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フェニルメチル） ァミ ン、
Ν— （2—ェチルー 5— （Ν' —ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン, Ν— (5— （Ν' —ェチルグァニジノ） 一 2—メチルフヱニルメチル） ァミ ン、 Ν— （2— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 2—メ 卜キシフエニル） ェチル） ァミ ン、
Ν— （3— (Ν' 一ェチルグァニジノ） 一 2—メチルフエニルメチル） ァミ ン、 Ν- (2—クロロー 3— (Ν' ーェチルダァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン、 Ν— (2—クロロー 5— （Ν' —ェチルグァニジノ） フエニルメチル） ァミ ン、 からなる化合物群から選択される請求項 1記載の化合物またはその可能な光学活 性体およびこれらの医薬として許容される塩。
34. 一般式 （21)
Figure imgf000360_0001
(21) (式中、
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい：
R3は、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R2 と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい：
Υ. Υ2、 Υ3、 Υ4は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環 状の炭素数 3 ~ 6のアルキル基、 アルキル部分が置換基を有していてもよい直鎖 または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルコキシ基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキルチオ基、 NY5Ye、 COY7を表し：
ここで、 Υ5、 Υ6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基 であるアルコキシカルボ二ル基を表し；
または、 Υ5、 Υβは一緒になって 3~8員環を形成してもよく ；
また、 Υ7は水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 環状 の炭素数 3〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~6のアルコキシ 基、 ΝΥ5Υ6を表し ；
ここで Ys、 Y6は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 直鎖または 分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜 6のアルキル基を表す。
)
で表される化合物またはその光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
35. 一般式 （1) .
ΝΗ ィ ^ ,R
R N' \ A
H Y3 13
(1 ) (式中、
は、 S R6または NHR7を示し；
ここで、 Reは、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6 のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル基を示し； R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 環状の炭 素数 3〜8のアルキル基、 または、 ニトロ基を示す；
R2は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 カルボキシル基を示すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形 成してもよい；
R3は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R2と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい；
R4は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 アルキル 部分が直鑌または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシカルボ ニル基、 窒素原子上において直鎖もしくは分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基 または環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二ト口基で置換されていてもよい アミジノ基を示すか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい； R5は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を示すか、 または、 R4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい；
Y 2、 Υ3、 Υ4は、 各々、 水素原子を示し；
ηは、 0または 1の整数を示し；
mは、 0を示す）
で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬 として許容される塩。
36. —般式 （1) において、
Rtが、 SR6であり、 ここで、 R6は、 置換基を有していてもよい直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鑌または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアル ケニル基であり ； R2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 カルボキシル基であるか、 または、 R3と一緒になつ て 3〜8員環を形成し；
R3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R2と一緒になって 3〜8員環を形成し；
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~6のアルキル基または環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二ト口基で置換 されていてもよいアミジノ基であるか、 または、 R5と一緖になって 3〜8員環 を形成し；
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緖になって 3〜8員環を形成し；
Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηが、 0または 1の整数であり ；
が、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
37. 一般式 （1) において、
が、 SR6であり、 ここで、 R6は、 置換基を有していてもよい直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であり ；
R2、 R3が、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または、 直鎖または分岐 鎖状の炭素数 1~6のアルキル基であり ；
R4、 R5力く、 水素原子であり ；
Υ,、 Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ：
ηカ^ 0または 1の整数であり ：
mが、 0である請求項 35記載の化台物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
38. 一般式 （1) において、
Y Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 メチルチオ基またはェチルチオ基であり ；
R2が、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成し：
R3が、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R2 と一緖になって 3〜 8員環を形成し：
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υ,, Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
η力く、 0または 1の整数であり ；
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
39. 一般式 （1) において、
Yi. Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ； が、 メチルチオ基またはェチルチオ基であり ；
R2、 R3が、 水素原子であり ；
R4が、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成し；
R5が、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R4 と一緒になつて 3〜 8員環を形成し；
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηカ^ 0または 1の整数であり ：
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
40. —般式 （1) において、
Yh Y2、 Υ3、 Υ 以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ； が、 メチルチオ基または、 ェチルチオ基であり ；
R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ： R3が、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υι, Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
π、 が、 ともに 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
41. 一般式 （1) において、
Yt、 Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 ρ—置換であり ； が、 メチルチオ基または、 ェチルチオ基であり ：
R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ：
R3力、'、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5力、'、 水素原子であり ；
Υι Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηが、 1であり ；
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
42. —般式 （1) において、
が、 NHR7であり、 ここで、 R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基または、 ニトロ基であ 0 ：
R2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 カルボキシル基であるか、 または、 R3と一緒になつ て 3〜 8員環を形成し：
R3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基であ るか、 または、 R2と一緖になって 3〜8員環を形成し：
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二トロ基で置換 されていてもよいアミジノ基である力、、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環 を形成し：
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緒になって 3〜8員環を形成し：
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηが、 0または 1の整数であり ：
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
43. 一般式 （1) において、
Yi、 Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： 力、 NHR7であり、 ここで、 R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 または、 ニトロ基で あり ；
R2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 カルボキシル基であるか、 または、 R3と一緒になつ て 3〜8員環を形成し；
R3が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R2と一緖になって 3~8員環を形成し：
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 ァルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のァルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 またはニトロ基で置換さ れていてもよいアミジノ基であるか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を 形成し：
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緒になって 3~8員環を形成し； Y». Y2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
η力く、 0または 1の整数であり ：
が、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
44. —般式 （1) において、
R!が、 ニトロアミノ基であり ：
R3が、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または、 直鎖または分岐 鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηが、 0または 1の整数であり ；
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
45. 一般式 （1) において、
Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： が、 ニトロアミノ基であり ；
R2が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R3と一緖になって 3〜8員環を形成し；
R3が、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 R2 と一緒になって 3~8員環を形成し：
R4、 R5が、 水素原子であり ；
Υι Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηカ^ 0または 1の整数であり ：
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
46. 一般式 （1) において、
Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ： R,カ^ ニトロアミノ基であり ； R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ；
R3が、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Yh Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ：
n、 mが、 ともに 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
47. —般式 （1) において、
Y2、 Y3、 Y4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 P—置換であり ： R,が、 ニトロアミノ基であり ；
R2が、 水素原子または、 メチル基または、 ェチル基であり ；
R3が、 水素原子または、 メチル基であり ；
R4、 R5が、 水素原子であり ：
Υ Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
ηが、 1であり ；
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
48. 一般式 （1) において、
Y Y2、 Υ3、 Υ 4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり ； が、 ニトロアミノ基であり ：
R2、 R3が、 水素原子であり ；
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成し：
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緒になつて 3〜8員環を形成し；
Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 水素原子であり ；
η力、'、 0または 1の整数であり ；
mが、 0である請求項 35記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学活性 体およびこれらの医薬として許容される塩。
4 9. N— （4一 （S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニルェチル） ァミ ン である請求項 3 5記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
5 0. N— （4一 （S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルェチル） ァミ ン である請求項 3 5記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
5 1 . —般式 （1 ) で表される請求項 3 5記載の化合物またはその可能な立 体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として 含有することを特徴とする脳血管障害治療剤。
5 2. 脳血管障害の病型が脳出血であることを特徴とする請求項 5 1記載の 治療剤。
5 3. 脳血管障害の病型がくも膜下出血であることを特徴とする請求項 5 1 記載の治療剤。
5 4. 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項 5 1記載の 治療剤。
5 5. 脳血管障害の病型が脳浮腫であることを特徴とする請求項 5 1記載の 治療剤。
5 6. N - ( 4 - ( S—メチルイソチォゥレイ ド） フヱニルェチル） ァミ ン である請求項 3 5記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分と して含有することを特徴とする脳血管障害治療剤。
5 7 . 脳血管障害の病型が脳出血であることを特徴とする請求項 5 6記載の 治療剤。
5 8. 脳血管障害の病型がくも膜下出血であることを特徴とする請求項 5 6 記載の治療剤。
5 9 . 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項 5 6記載の 治療剤。
6 0. 脳血管障害の病型が脳浮腫であることを特徴とする請求項 5 6記載の 治療剤。
6 1 . N - ( 4 - ( S—ェチルイソチォゥレイ ド） フヱニルェチル） ァミ ン である請求項 3 5記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分と して含有することを特徴とする脳血管障害治療剤。
6 2 . 脳血管障害の病型が脳出血であることを特徴とする請求項 6 1記載の 治療剤。
6 3 . 脳血管陣害の病型がくも膜下出血であることを特徴とする請求項 6 1 記載の治療剤。
6 4 . 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項 6 1記載の 治療剤。
6 5. 脳血管障害の病型が脳浮腫であることを特徴とする請求項 6 1記載の 治療剤。
6 6. —般式 （1 ) で表される請求項 3 5記載の化合物またはその可能な立 体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として 含有することを特徴とする敗血症ショック治療剤。
6 7 . —般式 （1 ) において、
が、 S R 6であり、 ここで、 R eは、 置換基を有していてもよい直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアル ケニル基であり ；
R 2、 R 3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 互いに一緒になって 3〜8員環を形成し：
R 4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のァシル基 または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基ま たは環状の炭素数 3〜 8のアルキル基または二トロ基で置換されていてもよいァ ミ ジノ基である力、、 または、 R 5と一緒になつて 3〜8員環を形成し：
R 5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基であるか、 または、 R 4と一緒になって 3〜8員環を形成し： Υι. Y2、 Υ3、 Υ 4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ 、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ；
ここで、 γ5、 γ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよ t、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になって 3〜 8員環を形成してもよい； また、 Y7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のァルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 ァルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
68. —般式 （1) において、
R!カ^ NR7R8であり、 ここで、 R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基または、 ニトロ基であ り、 R8は、 水素原子、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキ ル基であり ： R 2、 R 3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 互いに一緒になって 3〜8員環を形成し；
R 4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二ト口基で置換 されていてもよいアミジノ基であるか、 または、 R 5と一緒になって 3〜8員環 を形成し：
R 5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R 4と一緒になって 3〜8員環を形成し；
Υ , . Υ 2、 Υ 3、 Υ 4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2 ~ 6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 Ν Υ 5 Υ 6または、 C Ο Υ 7であり ；
ここで、 Υ 5、 Υ 6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ 7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ基または、 NY5Y6であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜6のァ ルキル基である ：
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
69. —般式 （1) において、
が、 SReであり、 ここで、 R6は、 置換基を有していてもよい直鎖または分 岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアル ケニル基であり ；
R2、 R3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1~6のアルキル基であるか、 または、 互いに一緒になって 3〜8員環を形成し；
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 8のァシル基 または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 ~ 6のアルキル基ま たは環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二卜口基で置換されていてもよいァ ミジノ基であるか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成し：
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基であるか、 または、 R4と一緒になって 3〜8員環を形成し； Υι, Υ2、 Υ3、 Υ4カ^ 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6の アルキル基または、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1~6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 NY5Y6または、 C OY7であり ；
ここで、 Υ5、 Υβが、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 了 ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 アルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ：
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のァルキル基または環状の炭素数 3 ~ 6のァ ルキル基である ；
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分と して含有することを特徴とする脳血管障害治療剤。
70. —般式 （1) において、
が、 NR7R8であり、 ここで、 R7は、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素 数 1〜6のアルキル基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基または、 ニトロ基であ り、 R8は、 水素原子、 水素原子、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキ ル基であり ：
R2、 R3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖また は分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるか、 または、 互いに一緒になって 3〜 8員環を形成し：
R4が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は、 アルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアル コキシカルボニル基または、 窒素原子上において直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜6のアルキル基または環状の炭素数 3〜8のアルキル基または二ト口基で置換 されていてもよいアミジノ基であるか、 または、 R5と一緒になつて 3〜8員環 を形成し；
R5が、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であ るか、 または、 R4と一緒になって 3〜8員環を形成し；
Υι. Υ2、 Υ3> Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 ハロゲン原子または、 ニトロ基または、 シァノ基または、 水酸基または、 1〜3 個のハロゲン原子で置換されていてもよ L、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6の アルキル基または、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい環状の炭素 数 3〜 6のアルキル基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル 基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアルキニル基または、 置換基を 有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基または、 直 鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基または、 ΝΥ5Υ6または、 C ΟΥ7であり ：
ここで、 Υ5、 Υ6が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基また は環状の炭素数 3〜6のアルキル基または、 炭素数 1〜8のァシル基または、 ァ ルキル部分が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基であるアルコキシ カルボニル基であるか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； また、 Υ7が、 水素原子または、 水酸基または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 〜 6のァルキル基または環状の炭素数 3〜 6のアルキル基または、 ァルキル部分 が直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基であるアルコキシ基または、 ΝΥ5Υ6であり ；
ここで、 Υ5、 Υ6力、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子または、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基または環状の炭素数 3〜 6のァ ルキル基である ：
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化台物またはその可能 な立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分と して含有することを特徴とする脳血管障害治療剤。
7 1. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学異 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とするパーキンソン氏病治療剤。
7 2. 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学異 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする頭部外傷に対する治療剤。
7 3. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学異 性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特 徵とする抗痙攀剤。
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