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WO1996016947A1 - Nouveau derive de 2,3-dicetopiperazine ou sel de celui-ci - Google Patents

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WO1996016947A1
WO1996016947A1 PCT/JP1995/002391 JP9502391W WO9616947A1 WO 1996016947 A1 WO1996016947 A1 WO 1996016947A1 JP 9502391 W JP9502391 W JP 9502391W WO 9616947 A1 WO9616947 A1 WO 9616947A1
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WO
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dioxopiperazine
salt
derivative
propyl
group
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002391
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English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Ono
Tetsuo Yamafuji
Hirohiko Yamamoto
Hiroyuki Egawa
Yousuke Furuta
Hidetoshi Kaga
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a non-peptide compound having a platelet aggregation inhibitory action based on a glycoprotein Ilb / ma receptor antagonistic action.
  • Platelet aggregation plays an important role in thrombus formation and coagulation.
  • platelets When a blood vessel is damaged, platelets are formed by collagen and the like under the blood vessel, and fibrinogen is bound to the platelets, that is, platelet aggregation occurs, and a thrombus is formed.
  • the final step in the platelet aggregation process involves activating the glycoprotein Hb / IHa receptor on the platelet surface, which then binds to fibrinogen. Therefore, inhibitors that prevent the binding of glycoprotein MM receptors to adhesion proteins, such as fibrinogen, are considered to be of use in preventing thrombus formation and blood clotting.
  • RGDS amino acid sequence Arg-Gly-Asj Ser
  • peptide derivatives containing the amino acid sequence of Arg-Gly-Asp are known. However, these are not enough to be used as pharmaceuticals in terms of oral absorption.
  • the novel 2,3-diketopiperazine derivative represented by [1] or a salt thereof inhibits platelet aggregation based on glycoblotin Hb / IIIa receptor antagonism ffl, and inhibits platelet aggregation such as antithrombotic agents.
  • the present inventors have found that the compound is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases to be controlled and completed the present invention. Next, the present invention will be described in detail.
  • the present invention provides the following general formula: [1]
  • R 1 is an amidino group which may be protected;
  • R 2 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group;
  • A is an optionally substituted ⁇ & 3 ⁇ 4alkylene group;
  • B is-0— one C 0 NH- one NHC 0- or a S 0 2 NH- and;
  • Upsilon is a good lower alkylene group which may be substituted; dashed line, a single bond or a double bond, respectively.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl Linear or branched C 6 alkyl groups such as tert-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl
  • lower alkylene groups include, for example, methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, Linear or branched C ⁇ 6 alkylene groups such as pentamethylene, 1-methyltrimethylene, 1-ethyltriethylene, 1-isopropyltriethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, and 1,2-dimethyltrimethylene
  • a lower alkylenedioxy group includes, for example, methylenedioxy and ethylene
  • Alkylenedioxy group
  • a cycloalkyl group for example, a phenyl, tolyl and naphthyl group; a lower alkoxy group, a lower alkyl-10-group (lower alkyl represents the above-mentioned lower alkyl group); an aryloxy group Is an aryl group (aryl represents the aryl group described above); an aralkyl group is an aryl alkyl lower group such as benzyl, benzhydryl, trityl and phenethyl.
  • Lower alkyl represents the above-mentioned lower alkyl group;); and a heterocyclic group is, for example, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, pyridyl, piberidinyl, birazinyl, pyrimidinyl , Pyridazinyl, piperazinyl, triazo Le, the tetrazo Ryl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furananil, morphonilyl, furanyl, chenyl, vilanyl, thiovilanyl, benzothienyl, benzoxanil, indolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolinyl, quinolinyl ring, quinolinyl ring, quinolinyl ring and quinolin
  • the lower alkylene group for A may be a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, a carbamoyl group, an optionally protected amino group, or a protected It may be substituted with one or more groups selected from a hydroxyl group and a carboxyl group which may be protected.
  • the above-mentioned substituent of A further includes at least one group selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group which may be protected, a lower alkylenedioxy group and a aralkyl group. May be substituted.
  • the lower alkylene group for Y is at least one group selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, and an optionally protected hydroxyxyl group. It may be substituted.
  • substituent of Y may be further substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group which may be protected and an aralkyl group. Good.
  • Examples of the protecting group for a carbonyl group include all groups that can be used as a protecting group for a normal carboxyl group, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, iso-propyl, 1,1-dimethylpropyl, and the like.
  • lower alkyl groups such as n-butyl and tert-butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, P-nitrobenzyl, P-methoxybenzyl and bis (P-methoxyphenyl) Al-lower alkyl groups such as methyl; acetyl-lower alkyl groups such as acetylmethyl, benzoylmethyl, P-nitrobenzoylmethyl, P-bromobenzoylmethyl and P-methansulfonylbenzoylmethyl; 2-tetrahydrobiranyl and 2-tetrahydro Oxygen-containing heterocyclic groups such as drofuranyl; 2, 2, 2- Harogeno lower alkyl groups such as overland port Echiru; 2- (vii Rimechirushiri Le) lower alkylsilylalkyl groups such as ethyl; acyloxy lower alkyl groups
  • the protecting group for the amidino group and the amino group includes all groups which can be used as ordinary amino protecting groups, and include, for example, trichloromouth ethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and P-dicarbonyl.
  • Trobenzyloxycarbonyl 0-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, g-, tri-) chloroacetyl, trifluroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, ten- Butoxycarbonyl, P-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1 —Dimethylpropoxyl-carbonyl, Acyl groups such as sopropoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl
  • the protecting group for a hydroxyl group includes all groups that can be used as a normal hydroxyl protecting group, for example, benzyloxycarbonyl, 412-trobenzyldioxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl , 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ten-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenyl Sulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenyl) Phosphonio) ethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl,
  • Oxygen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl ⁇ and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxetoxymethyl, Lower alkoxy and lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl and 1-ethoxyl; alkyls such as methanesulfonyl and P-toluenesulfonyl; And arylusulfonyl groups; and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, getylisopropylsilyl, ten-butyldimethylsilyl, ten-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert — Examples include lower alkyl-substituted silyl
  • salts in the basic group include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid; tartaric acid, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid Salts with organic carboxylic acids such as acetic acid; salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid; For example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as potassium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethyl
  • N-methylbiperidine N-methylmorpholine
  • Methylamine dicyclohexylamine
  • proforce dibenzylamine, N-benzyl-1-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine, hydrazine, quinine and cinchonine, etc.
  • a salt with a nitrogen-containing organic base a nitrogen-containing organic base.
  • a pharmaceutically acceptable salt strength is preferable among the above-mentioned salts.
  • an isomer for example, an optical isomer, Geometric isomers and tautomers, etc.
  • the present invention encompasses isomers thereof, also Ru der intended to include solvates, crystal hydrates and various forms
  • B force; 10—; Y force 5 ′, lower alkylene group; R force f , amidino group; dashed line is a single bond;
  • A is lower alkyl which may be substituted, lower alkyl It may be substituted with one or more groups selected from alkoxy, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclic or hydroxyl groups or optionally protected or substituted amino, hydroxyl or hydroxyl groups.
  • a compound which is a lower alkylene group particularly, an A group f , a halogen atom, a phenyl optionally substituted with a lower alkoxy or 1,3-methylenedioxy group, or a 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • Compounds that are lower alkylene groups substituted with a group are preferred.
  • Representative compounds among the compounds of the present invention include, for example, the following compounds.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following route, Production method 1
  • R la is a protected amidino group;
  • R 2a is a carboxyl protecting group;
  • R 3 is a hydrogen atom, optionally substituted, lower alkyl, cycloalkyl, aryl,
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclic, or an aralkyl, heterocyclic or carbamoyl group or an optionally protected carboxyl group;
  • R 5 is a lower alkyl group;
  • R 6 is a lower alkyl group;
  • X is a substituted or protected amino group or an optionally protected carboxyl group;
  • R 6 is a lower alkyl group;
  • X 2 is a halogen atom or an acyloxy group;
  • B 1 is 10 —;
  • B 2 is 1 CONH— or 1 SO 2 NH—;
  • B 3 is 10 —, 1 CONH — Or one S0
  • the compound of the general formula [la] can be produced by reacting the compound of the general formula [2a] with the compound of the general formula [3a] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide; methylene chloride, chloroform and 1,2- Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Bases used in this reaction include, for example, sodium hydride, sodium metal, tert-butoxycarbon, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0 ] Inorganic or organic bases such as benzene (DBU).
  • DBU benzene
  • the amount of the compound of the general formula [3a] to be used is 1 to 50 times, preferably 1 to 3 times, the mole of the compound of the general formula [2].
  • the amount of the base to be used is 0.01 to 50 times, preferably 1 to 3 times the mole of the compound of the formula [2].
  • the compound of the general formula [la] can be produced by reacting the compound of the general formula [5] or the compound of the general formula [6] with the compound of the general formula [4] in the presence of a base.
  • the solvent used in these reactions may be any solvent that does not adversely affect the reactions, for example, aromatic carbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol and propanol.
  • Esters such as ethyl acetate; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and ethers such as dimethylacetate solvent; nitriles such as acetate nitrile; N, N-dimethylformamide and N, N —Dimethi Amides such as acetoamide; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. You may mix and use more than one kind.
  • Examples of the base include, for example, sodium hydride, sodium metal, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] dexco 7- And inorganic or organic bases such as diene (DBU).
  • DBU diene
  • the amount of the compound represented by the general formula [5] is 1 to 50 mol, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound represented by the general formula [4]. Also, the amount of the compound of the H! S formula [6] to be used is based on the compound of the formula [4]! The molar amount is from 200 to 200 times, preferably from 1 to 50 times.
  • the amount of the base to be used is 0.01 to 50 times, preferably 0.1 to 3 times, the mole of the compound of the general formula [4].
  • the compound of the general formula [lb] is a compound of the general formula [7] or a reactive derivative thereof in an amino group, and a compound of the general formula [8a] or an anti-reactive derivative thereof in a carboxylic acid. Alternatively, it can be produced by reacting with an anti) ⁇ 'derivative of the sulfonic acid of the general formula [8b].
  • Examples of the reactive derivative of [8a] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, and activated esters.
  • Preferred examples of the reactive derivative include acid chloride; acid azide; acid (for example, dialkyl phosphoric acid such as dimethylphosphoric acid and getyl phosphoric acid; diphenylphosphoric acid; halogen such as phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride).
  • Phosphoric acid Dialkyl phosphite such as dimethyl phosphite, getyl phosphite, etc .
  • Sulfonic acid such as sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, etc .
  • Mixed acid anhydrides with aliphatic carboxylic acids and aromatic carboxylic acids such as ammonium, sulfuric acid and sulfonic acid; symmetrical acid anhydrides; Activated amide with methyl virazole, triazole, tetrazole or 1-hydroxy 1H-benzotriazole; cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, Activity of 2,4-dinitrophenyl ester, trichloro phenyl ester, pentachloro phenyl ester, phenyl thioester, ⁇ ⁇ nitrophenyl ester,
  • Examples of the single-arm [8b] reactive derivative include an acid chloride and an acid anhydride.
  • a Schiff base type compound formed by reacting the compound of the general formula [7] with a carbonyl compound such as an aldehyde or a ketone can be used.
  • a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea
  • a compound of general formula [7] Derivatives formed by a reaction with phosphorus trichloride or phosgene are exemplified.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples are water; ketones such as acetone; alcohols such as methanol and ethanol; aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • Hydrocarbons ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and dimethylacetate; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide Amides; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane; esters such as ethyl acetate; and heteroaromatics such as pyridine. Mix one or more solvents / 91 may be used.
  • This reaction also includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, disopropylethylamine and 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0] It may be carried out in the presence of an inorganic or organic salt J such as Ndeque 7-Dene (DBU).
  • DBU Ndeque 7-Dene
  • the usage of the compounds of the general formulas [8a] and [8b] is 1 to 20 times, preferably 1 to 3 times the moles of the compound of the single branch type [7]. These reactions may be carried out at 150 to 150, preferably 30 to +100, for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of formula [10] is sulfided to the compound of formula [9] in the presence of a base. It can be produced by reacting hydrogen.
  • the base used in this reaction for example, ammonia, and the force f such Toryechiruami emissions and Jefferies chill isopropylamine.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amounts of hydrogen sulfide and ⁇ used may be 1 to 500 times and 1 to 100 times the molar amount of the compound of formula [9] or a salt thereof, respectively.
  • the compound of the general formula [12] can be produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the general formula [11].
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include ketones such as acetone; alcohols such as methanol and ethanol; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and diethylene glycol.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the compound of the general formula [11] to be used is 1 to 100-fold, preferably 1 to 10-fold the molar amount of the compound of the general formula [10] or a salt thereof.
  • the compound of the general formula [12] can be used for the next reaction without isolation.
  • the compound of the general formula [1c] can be produced by reacting the compound of the general formula [1 2] with ammonia or the compound of the general formula [1 3].
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction. JP95 / 0239]
  • ketones such as acetone
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether and dimethyl cellulose
  • N, N-dimethylformamide and N And amides such as N-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the compound represented by the general formula [13] include ammonium salts such as ammonium chloride, ammonium bromide, and ammonium acetate.
  • the amount of ammonia or the compound of the general formula [13] to be used is 1 to 100-fold, preferably 1 to 10-fold the molar amount of the compound of the general formula [12] or a salt thereof.
  • the compound of the general formula [1d] is a compound of the general formula [14] or a reactive derivative thereof in a carboxylic acid or a salt thereof with a compound of the general formula [15] or a reactive derivative thereof in an amino group or a derivative thereof. It can be produced by reacting a salt.
  • Examples of the reactive derivative in the carboxylic acid of the general formula [14] and the reactive derivative in the amino group of the compound of the general formula [15] include the same reactive derivatives as described in Production method 3.
  • the amount of the compound of the general formula [15] to be used is 1 to 20 fmol, preferably 1 to 3 mol, per mol of the compound of the general formula [14]. These may be carried out usually at 150 to 150, preferably at 130 to 100, for ⁇ minutes to 24 hours.
  • a compound of the general formula [16] is used as a solvent.
  • Any substance that does not adversely affect the reaction or the reaction may be used, for example, esters such as ethyl acetate; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and ethylene glycol getyl ether; methylene chloride; Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the acid include hydrogen chloride, hydrobromic acid, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the amount of the compound represented by the general formula [16] is 1 to 1000 times, preferably 10 to 100 times, the mol of the compound represented by the general formula [9].
  • the amount of the acid to be used is 1- to 200-fold molar, preferably 5- to 100-fold molar with respect to the compound of the general formula [9].
  • This reaction is carried out usually at 130 to 150, preferably at +10 to 50, for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [1c] can be produced by reacting the compound of the general formula [17] with ammonia or the compound of the general formula [13].
  • This reaction is carried out usually at 0 to 10,150, preferably +20 to 10,120 for 1 minute to 24 hours.
  • the reactive derivatives of the compounds of 8a], [8b], [14] and [15] may be salts thereof, and as such salts, compounds of the general formula [1] Similar to the salt described above.
  • the compounds of the single-arm type [1a], [1b], [1c], and [1d] can be converted into salts, and the salts described in the general formula [1] can be used. Similar salts can be mentioned.
  • the compounds of the general formulas [1a], [lb], [1c] and [1d] or their salts thus obtained are generally subjected to a known elimination reaction to give the compounds of the general formulas
  • the compound of the general formula [1] or a salt thereof may be subjected to a reaction of ⁇ P itself such as, for example, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or By appropriately combining the reactions, the compound can be derived to another one-armed compound [1] or a salt thereof.
  • NC B YN NH
  • R lb represents an amidino group
  • R 7 represents an amino protecting group
  • R 8 represents a carboxy protecting group
  • R ′, R ] ⁇ R 2a , R 4 , R 5 , R 6 , X, X 1, B ⁇ B 2, B 3 and Y have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [3] is reacted with the compound of the general formula [3] in the presence of a base in the same manner as described in Production method 1 to obtain the compound of the general formula [4]. Then, the compound of the general formula [4] can be obtained by subjecting to a known elimination reaction of a protecting group.
  • a method known per se for example, (a) reacting a compound of the general formula [23] with hydrogen chloride in an alcohol such as methanol or ethanol, and then reacting with ammonium chloride, ammonium acetate or ammonia, etc. Let it. (B) In pyridine, the compound of the general formula [23] is reacted with hydrogen sulfide and a base such as triethylamine to obtain a thioamide, which is then methylated with methyl iodide in acetone, and then reacted with ammonium sulphate.
  • the compound of the general formula [3a] can be obtained by protecting the amidino group by a known method.
  • a compound of the general formula [24] is reacted with a compound of the general formula [18] in the presence of a base to obtain a compound of the general formula [25].
  • the compound of the general formula [27] is obtained by subjecting the compound of the general formula [26] to a known elimination reaction of an amino protecting group.
  • the compound of the general formula [7] can be produced by subjecting the compound of the general formula [28] to a known reduction reaction such as a catalytic reduction reaction using a palladium catalyst.
  • the solvent used in these reactions may be any solvent that does not adversely affect the reactions. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, and tetrahydrofuran. And ethers such as dioxane.
  • the base used in these reactions for example, sodium hydride, metallic sodium, tert- Butokishikari ⁇ beam, carbonate Natoriumu, and the force J and carbonates force imidazolium and DBU.
  • the compound of the general formula [2] is subjected to j3 ⁇ 4S with the compound of the general formula [29] in the presence of a base to obtain a compound of the general formula [7a], which is then subjected to a known elimination reaction of an amino protecting group. Thereby, the compound of the general formula [7] can be obtained.
  • Bases and solvents are utilized in these reactions include the same bases and solvents force s as those described in Process C.
  • the compound of the general formula [14a] is obtained by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [30] in the presence of a base, followed by the known elimination reaction of the carboxyl protecting group. By applying the compound, a compound represented by the general formula [14] can be obtained.
  • Bases and solvents are utilized in these reactions include the same bases and solvents force ⁇ as those described in Process C.
  • a compound of the general formula [7] is reacted with a compound of the general formula [31a] or a reactive derivative of a carboxylic acid or a compound of the [29b] or a reaction of a sulfonic acid in the same manner as described in Production method 3.
  • the compound of the single-branch type [9a] can be obtained by reacting with a sex derivative.
  • the compound of the general formula [4a] is reacted with the compound of the general formula [5] or [6] in the presence of a base in the same manner as described in Production method 2, or
  • the compound of the general formula [9] can be obtained by reacting the compound with the compound of the general formula [3c] in the same manner as described in Production method 1 in the presence of a base.
  • the compound of the general formula [18] can be prepared, for example, according to the method described in Pharmaceutical Journal, Vol. 99, No. 9, pp. 929-935 (1979) and Japanese Patent Publication No. 3-57913. Can be synthesized.
  • formulation aids such as excipients, carriers and diluents which are usually used for formulation may be appropriately mixed, and these may be used in the form of tablets, capsules according to a conventional method.
  • Orally or parenterally in the form of preparations, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, ointments or injections be able to.
  • the administration method, dosage and number of administrations can be appropriately selected according to the patient's age, body weight, and symptoms.
  • Oral or parenteral administration is usually used for adults (eg, Site administration, etc.), 0.1 mg of OOOmg may be administered once a day in several divided doses.
  • ADP adenosine 15'-diphosphate
  • 50% inhibitory concentration (IC 5 0) is defined as 100% aggregation upon addition only physiological saline solution to obtain a test drug concentrations showing the aggregation of 50%. The results are shown in Table 1.
  • Example 58 The compound of Example 58 dissolved in physiological saline was administered into the tail vein of 5 male dd Y mice (average body weight 27.5 g) in a group, and acute toxicity was examined. As a result, no deaths were observed with the test compound SOOmgZkg. ⁇
  • the mixing ratios in the eluents are all volume ratios.
  • the carrier in column chromatography is silica gel 60, N 0.77 34 (manufactured by Merck), and the carrier in reverse phase column chromatography is LC-SORB. SP-B-ODS (manufactured by Chemco) was used.
  • the symbols used in Reference Examples and Examples have the following meanings.
  • This hydrochloride is suspended in 120 ml of ethanol, 35 ml of a 4.8N ammonia / ethanol solution is added, and the mixture is heated under reflux for 3 hours, and then cooled to room temperature.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, 25 ml of isopropanol is added to the obtained solid, and the solid is collected by filtration to obtain 0.9 g of colorless crystalline 1-promo 3- (4-amidinofphenoxy) propane-hydrochloride.
  • 1-promo 3- (4-amidinophenoxy) propane 'hydrochloride 17.5 g dissolved in a mixed solution of saturated sodium carbonate aqueous solution 175 m, water 90 ml and merylene chloride 350 ml, under ice-cooling, benzyloxycarbonyl Add 8.5 ml of chloride. After vigorous stirring at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours, separate the organic layer and extract the aqueous layer with 150 ml of methylene chloride. The organic layers are combined, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Hexane is added to the obtained residue, and the solid substance is collected by filtration and dried to obtain 19.6 g of colorless crystals of 1-promo 3- (4-benzyloxycarbonylamidinophenoxy) propane.
  • Reference example 4 4- [3-((4-benzyloxycarbonylamidinophenoxy) butyl pill]] 1-1 (2,4-dimethoxybenzyl) 1,2,3-dioxopiperazine
  • the obtained compound is dissolved in a mixture of 182 ml of dioxane and 82 ml of water, 8.37 g of sodium carbonate and 3.62 g of di-tert-butyl dicarbonate are added, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and 80 ml of ethyl acetate and 80 ml of water are added to the obtained residue, followed by stirring for 30 minutes.
  • the precipitated crystals are collected and dried to obtain 4.27 g of colorless crystals of [3- (4-tert-butoxycarbonylamidinophenoxy) propyl] -12,3-dioxopiperazine.
  • Reference Example 1 7 3-[4-(2-aminoethyl) 1 2,3-dioxopiperazine 1; 1-yl] -1-2-((1,3-Benzodioxol-15-yl) methyl] propionate diphenylmethyl ester
  • the obtained solid is dissolved in a mixed solution of 9 ml of ethyl acetate and 1 ml of methanol, 25 ml of a 1 M diphenyldiazomethane solution in ethyl acetate is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with three 20-mL portions of ethyl acetate.
  • the organic layers are combined, washed sequentially with water and saturated water and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate and shim.
  • Example 5 3-[4-[3-(4-cyanophenoxy) propyl] 1-2, 3-dioxopiperazine-1-yl] 13-(pyridine-1-3-yl) propionic acid 3-[ 4- [3- (4-cyanophenoxy) propyl] —2,3-dioxovinylazine-11-yl] -3- (pyridine-3-yl) 7.0 g of ethyl propionate is dissolved in 70 mU of 6N hydrochloric acid. After stirring at 50 for 1.5 hours, cool to 3 ⁇ 43 ⁇ 4i.
  • Example 54 (-) 1-3-[4-[3-(4-cyanophenoxy) propyl] 1-2, 3-dioxopiperazine 1-1 yl] 1-3-(pyridin-1-3- ) (R)-(+) — 1-phenethylamine salt of propionic acid
  • Example 58 3- [4- [3- (4-amidinophenoxy) propyl] -1,2,3-dioxopiperazine-1-yl] -3- (pyridine-3-yl) propionic acid 3- [ 4- [3- (4-tert-Butoxycarbonylamidinophenoxy) propyl] — 2,3-Dioxopiperazine-1-yl] 1-3- (Pyridine-3-yl) dipropionate After stirring a mixture of 2.3 g of enylmethyl ester, 18.5 ml of anisol and 37 ml of trifluoroacetic acid at room temperature for 3 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • OZ.9I G ,, iuo (ag3 ⁇ 43 ⁇ 4ii
  • Example 1 08 (-) —3— [4 -— [3- (4-Amidinophenoxy) propyl] 1-23-dioxopiperazine-1 1-yl] —3— (pyridin-1-3-yl) ) Propionic acid .3 hydrate
  • the compound of the present invention has a platelet aggregation inhibitory action, and is useful as an agent for preventing and treating diseases associated with platelet aggregation.

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Description

^ 明細書
新規な 2， 3—ジケトピぺラジン誘導体またはその塩
技術分野
本発明は、 グリコプロテイン Ilb/ma受容体拮抗作用に基づく血小板凝集抑制 作用を有する非べプチド化合物に関する。
背景技術
血栓形成および血液凝固に血小板の凝集は、 重要な役割をしている。 血管が障 害を受けると血管内皮下のコラーゲンなどで血小板が 化され、 血小板へのフィ ブリノ一ゲンの結合すなわち血小板凝集が生じ、 血栓が形成される。 血小板の凝 集過程の最終段階に、 血小板表面上のグリコプロテイン Hb/IHa受容体を活性化 し、 ついでその受容体がフイブリノ一ゲンと結合する過程がある。 従って、 グリ コプロティン m ma受容体とフィプリ ノーゲンのような接着蛋白質との結合を 防止する阻害剤は、 血栓形成および血液凝固を防止する上で -用であると考えら れている。
グリコプロテイン Hb/IIIa受容体にフイブリノ一ゲンが結合する時に、 フイブ リノ一ゲン上のアミノ酸配列 Arg-Gly-Asj Ser (以下、 RGDSと称する。 ） 部分が その活性部位であるとされている。 そのために、 グリコプロテイン Hb/IIla受容 体の拮抗物質として、 RGDS類縁体が開発されている。 また、 このものは、 癌細 胞の転移の抑制のための薬剤としても期待されている。
上記、 拮抗物質として Arg-Gly-Aspのァミノ酸配列を含むペプチド誘導体が知ら れている。 しかし、 これらは、 経口吸収性などの点で医薬品として/ Jjいるには不 十分である。
発明の開示
このような状況下において、 本発明者らは、 鋭意検討を行った結果、 一般式
[ 1 ] で表される新規な 2， 3—ジケトピペラジン誘導体またはその塩が、 グリ コブロティン Hb/IIIa受容体拮抗作 fflに基づく血小板凝集抑制作用を冇し、 抗血栓 剤などの血小板凝集が閲与する疾患の予防および治療剤として^用な化合物であ ることを見いだし本発明を完成した。 次に、 本発 を詳細に説明する。
本発明は、 次の一般式 【1】
Figure imgf000004_0001
「式中、 R 1は、 保護されていてもよいアミジノ基を ； R 2は、 水素原子または カルボキシル保護基を ； Aは、 置換されていてもよい ί&¾アルキレン基を； Bは、 - 0—、 一 C 0 N H—、 一N H C 0—または一 S 02 N H—を ； Υは、 置換され ていてもよい低級アルキレン基を ；破線は、 単結合または二重結合を、 それぞれ 示す。 」
で表される新規な 2，3—ジケトピぺラジン誘導体またはその塩に関する。
本明細書において、 特に断わらない限り、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、 たとえば、 メチル、 ェチル、 η-プロピル、 イソプロピル、 η-ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチルぉ よびへキシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の C 6アルキル基を ；低級アルキ レン基とは、 たとえば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 1—ェチルトリエチレ ン、 1—イソプロピルト リエチレン、 1， 1—ジメチルト リメチレンおよび 1 , 2 ージメチルトリメチレンなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の Cぃ6アルキレン基を ； 低級アルキレンジォキシ基とは、 たとえば、 メチレンジォキシおよびエチレンジ ォキシなどの アルキレンジォキシ基を ； シクロアルキル基とは、 たとえば、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチルおよびシクロへキシルなどの C 3—。シクロアルキル基を ； ァリール基とは、 たとえば、 フエニル、 トリルおよび ナフチル基を ；低級アルコキシ基とは、 低級アルキル一 0—基 （低級アルキルは、 上記した低級アルキル基を示す。 ） を ； ァリールォキシ基とは、 ァリ一ルー 0 一基 （ァリールは、 上記したァリール基を示す。 ） を ； アルアルキル基とは、 た とえば、 ベンジル、 ベンズヒ ドリル、 トリチルおよびフエネチルなどのァリール 一低級アルキル基 （低級アルキルは、 上記した低級アルキル基を示す。 ） を ； 複 素環式基とは、 たとえば、 フリル、 ピロリル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ピロ リジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピリジル、 ピベリジニル、 ビラ ジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 ピペラジニル、 トリァゾリル、 テトラゾ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 フラザ ニル、 モルホニリル、 フラニル、 チェニル、 ビラニル、 チォビラニル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾォキサニル、 イン ドリル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾイミ ダ ゾリル、 キノリニル、 ナフチリジニルおよびクロマニルなどの該環を構成する異 項原子として酸素、 硫黄および窒素原子から選択された 1つ以上の異項原子を含 有する 5員、 6員または縮合環の複素環式基を意味する。
Aの低級アルキレン基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキ ル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 複素環式基、 力ルバモイル基、 保護されて いてもよいアミノ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護されていても よいカルボキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、 上記した Aの置換基は、 さらに、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 低級アルキレンジォキシ 基およびァルアルキル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Yの低級アルキレン基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキ ル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 複素環式基、 保護されていてもよいヒ ドロ キシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、 上記した Yの置換基は、 さらに、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基およびアルアルキル基から 選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
力ルボキシル基の保護基としては、 通常のカルボキシル基の保護基と して使用 し得るすべての基を含み、 たとえば、 メチル、 ェチル、 π—プロピル、 iso—ブロ ピル、 1， 1ージメチルプロピル、 n—ブチルおよび tert—ブチルなどの低級アルキ ル基； フエニルおよびナフチルなどのァリール基；ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 P-二トロベンジル、 P-メ トキシベンジルおよびビス （P-メ トキシフエ二ル） メチルなどのアル一低級アルキル基；ァセチルメチル、 ベンゾ ィルメチル、 P-ニトロべンゾィルメチル、 P-ブロモベンゾィ ルメチルおよび P-メ タンスルホニルベンゾィルメチルなどのァシル一低級アルキル基； 2—テトラヒ ドロビラニルおよび 2—テトラヒ ドロフラニルなどの含酸素複素環式基； 2， 2， 2—トリクロ口ェチルなどのハロゲノー低級アルキル基； 2— （ト リメチルシリ ル） ェチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；ァセトキシメチル、 プロピオ ニルォキシメチルおよびビバロイルォキシメチルなどのァシルォキシ低級アルキ ル基 ； フタルイミ ドメチルおよびスクシンイ ミ ドメチルなどの含窒素複素環式 一低級アルキル基； シクロへキシルなどのシクロアルキル基； メ トキシメチル、 メ トキシェトキシメチルおよび 2— （ト リメチルシリル） エトキシメチルなどの 低級ァルコキシー低級ァルキル基；ベンジルォキシメチルなどのアル一低級アル コキシ一低級アルキル基； メチルチオメチルおよび 2—メチルチオェチルなどの 低級アルキルチオ一低級アルキル基； フエ二ルチオメチルなどのァリ一ルチオ —低級アルキル基； 1， 1—ジメチルー 2—ブロぺニル、 3—メチルー 3—プチ二 ルおよびァリルなどの低級アルケニル基 ；並びにトリメチルシリル、 トリェチル シリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロビルシリル、 ten—ブチルジ メチルシリル、 tert—ブチルジフエニルシリル、ジフエ二ルメチルシリルおよび tert —プチルメ トキシフエ二ルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げら れる。
アミジノ基およびアミノ基の保護基としては、 通常のァミ ノ保護基として使用 し得るすべての基を含み、 たとえば、 トリクロ口エトキシカルボニル、 トリブロ モエトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボ二ル、 P-二トロベンジルォキシカ ルボニル、 0-ブロモベンジルォキシカルボニル、 （モノ一、 ジー、 トリー） クロ ロアセチル、 トリフル才ロアセチル、 フエ二ルァセチル、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィ ル、 tert—アミ ルォキシカルボニル、 ten—ブトキシカルボニル、 P-メ ト キシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4一 （フエニルァゾ） ベンジルォキシカルボニル、 2—フルフリルォキシカルボ ニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 1， 1—ジメチルプロポキシ力ルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 フタロイル、 スクシニル、 ァラニル、 ロイシル、 1 ーァダマンチルォキシカルボニルおよび 8—キノリルォキシカルボニルなどのァ シル基；ベンジル、 ジフエ二ルメチルおよびトリチルなどのアル一低級アルキル 基； 2—二トロフエ二ルチオおよび 2 , 4—ジニ ト ロフエ二ルチオなどのァリ一 ルチオ基； メタンスルホニルおよび P-トルエンスルホニルなどのアルキル一も し くはァリ一ルースルホニル基 ； Ν, Ν—ジメチルァ ミノメチレンなどのジ一低級 /0 1 アルキルアミノ一低級アルキリデン基；ベンジリデン、 2—ヒ ドロキシベンジリ デン、 2—ヒ ドロキシー 5—クロ口べンジリデンおよび 2 -ヒ ドロキシー 1ーナ フチルメチレンなどのアル一低級アルキリデン基； 3—ヒ ドロキシー 4一ピリ ジ ルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基； シクロへキシリデン、 2—ェ トキシカルボニルシクロへキシリデン、 2—エトキシカルボニルシクロペンチリ デン、 2—ァセチルシクロへキシリデンおよび 3 , 3—ジメチルー 5—ォキシシ クロへキシリデンなどのシクロアルキリデン基； ジフエニルホスホリルおよびジ ベンジルホスホリルなどのジァリ一ルーもしくはジアル一低級アルキルホスホリ ル基； 5—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1 , 3—ジォキソールー 4ーィルーメチ ルなどの含酸素複素環式ァルキル基；並びにトリメチルシリルなどの低級アルキ ル置換シリル基などが挙げられる。
ヒ ドロキシル基の保護基としては、 通常のヒ ドロキシル保護基として使用し得 るすべての基を含み、 たとえば、 ベンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジ ルォキシカルボニル、 4—ブロモベンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシベン ジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 メ トキ シカルボニル、 エ トキシカルボニル、 ten—ブトキシカルボニル、 1 , 1—ジメチ ルブロポキシカルボニル、 イソプロボキシカルボニル、 イソブチルォキシカルボ ニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 2， 2，2— トリ クロ口エトキシカルボ二 ル、 2， 2 , 2—トリブロモエトキシカルボニル、 2— （ トリメチルシリル） エ ト キシカルボニル、 2— (フエニルスルホニル） エトキシカルボニル、 2— （ト リ フエニルホスホニォ） エトキシカルボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、 1ーァダマンチルォキシカルボニル、 ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシ力 ルボニル、 S—べンジルチオカルボニル、 4一エトキシー 1一ナフチルォキシカ ルボニル、 8—キノリルォキシカルボニル、 ァセチル、 ホルミル、 クロロアセチ ル、 ジクロロアセチル、 ト リクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシ ァセチル、 フエノキシァセチル、 ビバロイルおよびベンゾィルなどのァシル基 ； メチル、 tert—ブチル、 2 , 2 , 2— トリ クロ口ェチルおよび 2— トリメチルシリ ル ェチルなどの低級アルキル基； ァリルなどの低級アルケニル ¾ ；ベンジル、 P-メ トキシベンジル、 3 , 4—ジメ トキシベンジル、 ジフエ二ルメチルおよびトリチ ルなどのアル一低級アルキル基； テトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニルぉ よびテトラヒ ドロチォピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基； メ トキシ メチル、 メチルチオメチル、 ベンジル才キシメチル、 2—メ トキシェトキシメチ ル、 2 , 2 , 2—トリクロロェトキシメチル、 2— （トリ メチルシリ ル） ェトキシ メチルおよび 1一エトキシェチルなどの低級アルコキシ一および低級アルキルチ ォー低級アルキル基； メタンスルホニルおよび P-トルエンスルホニルなどのアル キル一およびァリールースルホニル基；並びにトリメチルシリル、 トリエチルシ リル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロビルシリル、 ten—ブチルジメ チルシリ ル、 ten—ブチルジフエ二ルシリル、 ジフエ二ルメチルシリルおよび tert —プチルメ トキシフエ二ルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げら ォしる o
一般式 [ 1 ] の化合物の塩としては、 通常知られているアミノ基などの塩基性 基または力ルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。 塩基性 基における塩としては、 たとえば、 塩酸、 臭化水素酸、 リン酸および硫酸などの 鉱酸との塩；酒石酸、 ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 トリクロ 口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸お よびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、 また、 酸性基における塩 としては、 たとえば、 ナト リウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩； 力 ルシゥムおよびマグネシウムなどのアル力リ土類金属との塩； アンモニゥム塩 ； 並びにトリメチルァミ ン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミ ン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、 ジェチ ルァミン、 ジシクロへキシルァミ ン、 プロ力イン、 ジベンジルァミン、 N—ベン ジル一 ーフエネチルァミン、 1—エフェナミ ン、 N, N '—ジベンジルエチレン ジァミン、 グァニジン、 ヒ ドラジン、 キニーネおよびシンコニンなどの含 ¾素有 機塩基との塩などを挙げることができる。
一般式 [ 1 ] の化合物の塩として、 上記した塩のう ち、 薬 ¾学的に許容される 塩力 ί好ましい。
一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩において、 異性体 （たとえば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） 力 f存在する場合、 本発明は、 それらの異性体 を包含し、 また、 溶媒和物、 水和物および種々の形状の結晶を包含するものであ る
本発明化合物のうち、 B力；、 一 0—； Y力5'、 低級アルキレン基； R】力 f、 アミ ジノ基；破線が単結合； Aが、 置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルコ キシ、 シクロアルキル、 ァリール、 アルアルキル、 複素環式もしくは力ルバモイ ルまたは保護もしくは置換されていてもよいァミノ、 ヒドロキシルもしくは力ル ボキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもょレ、低級ァルキレン基 である化合物が好ましく、 特に、 A力 f、 ハロゲン原子、 低級アルコキシもしくは 1 ,3—メチレンジォキシ基で置換されていてもよいフエニルまたは 5員もしく は 6員環の複素環式基で置換された低級アルキレン基である化合物が好ましい。 本発明化合物中、 代表的化合物としては、 たとえば、 以下の化合物が挙げられ る。
• [4一 [ 3 - (4一アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3 -ジォキソピぺ ラジン一 1一ィル] 酢酸
. [4一 [4一 （4 -アミジノ フエノキシ） ブチル] — 2, 3 —ジォキソピペラ ジン一 1一ィル] 酢酸
• 3— [ 4一 [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2.3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] — 3— （ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸
· 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル〗 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸
• 3— [4一 [3— （ 4一アミジノフエノキシ） プロピル] — 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） プロピオン酸
. 3— [4 - [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル〗 一 3— (ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] — 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一； I—ィル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピ才ン酸
• 3— [ 4一 [ 4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1 —ィル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） プロピ才ン酸 • 3— [4一 [3— （ 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] ― 2, 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3—メチルプロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] — 3—ェチルプロピオン酸
- 3 - [4一 [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— (イソプロピル） ブロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] _ 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] — 3— （シクロプロピル） プロピオン酸
• 3— [4一 [3— （ 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] 一 3— （シクロへキシル） プロピオン酸
. 3— [4 — [4一 （ 4—アミ ジノフエノキシ） プチル] — 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] — 3—メチルブロピオン酸
• 3— [ 4 — [ 4一 （ 4—アミ ジノフエノキシ） ブチル] — 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1 -ィル] 一 3—ェチルプロピオン酸
' 3— [ 4一 [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2， 3—ジォキソピ ペラジン一 1—ィル] — 3— (イソプロピル） プロピオン酸
. 3— [4 - [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン _ 1一ィル] 一 3— (シクロプロピル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1 —ィル] — 3 - (シクロへキシル） プロピオン酸
• 3— [4 — [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3—フエニルブロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] — 2—フエニルプロピオン酸
· 3— [4— [4— （4一アミジノフエノキシ） ブチル] 一 2.3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] — 3—フエニルプロピオン酸
• 3— [ 4 — [ 4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2.3—ジォキソピ ペラジン一 1 —ィル] — 2—フエニルプロピオン酸
• 3— [4一 [3— ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3—ジォキソ ^ /JP9S/02391 ピぺラジン一 1—ィル] 一 3 - (4—フルオロフェニル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （3—フルオロフェニル） プロピオン酸
. 3 - [4 — [3— （4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2.3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] — 3 - (2—フルオロフェニル） プロピオン酸
. 3 - [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ビぺラジン一 1一ィル】 一3 - (2,4—ジフルオロフェニル） プロピオン酸 . 3 - [4一 [4一 （4一アミ ジノフエノキシ） ブチル〗 一 2，3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] 一 3— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸
. 3— [4 - [ 4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジ才キソピ ペラジン一 1 -ィル] 一 3— （3—フルオロフェニル） プロピオン酸
. 3— [4 - [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル〗 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] 一 3— （2—フルオロフェニル） ブロピオン酸
. 3— [4 - [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] — 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] 一 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] 一 3— （4 -クロ口フエニル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] — 3— （3 -クロ口フエニル） プロピオン酸
· 3— [4一 [3— ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル〗 一 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル] — 3— （2 -クロ口フエニル） プロピオン酸
• 3— [4 — [3— （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブロピル] 一 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル] ー 3— （2,4—ジクロロフエニル） プロピオン酸
. 3— [ 4 — [ 4一 （ 4—アミ ジノフエノキシ） ブチル〕 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] - 3 - (4一クロ口フエニル） プロピオン酸
. 3— [ 4 — [4 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1 —ィル] — 3— (3—クロ口フエニル） プロピオン酸
. 3— [4 - [ 4— ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル〕 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1 —ィル] — 3— （2—クロ口フエニル） プロピオン酸 • 3— [4一 [4一 （4一アミ ジノフエノキシ） プチル] 一 2，3—ジォキソピ ペラジン一 1—ィル] — 3— （2， 4 -ジクロロフエニル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] — 3— (4—メ トキシフエ二ル） プロピオン酸
- 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ. ピぺラジン一 1—ィル] — 3— （3—メ トキシフエニル） プロピオン酸
• 3— [4— [3— （ 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル〗 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル] — 3— （2 -メ トキシフエニル） プロピオン酸
• 3— [4一 [3— ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （2 -チェニル） ブロピオン酸
• 3— [ 4一 [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3 - (3—チェニル） プロピオン酸
. 3— [4 - [ 4— ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] - 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] — 3— （2—チェニル） プロピオン酸
· 3— [4 — [4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1—ィル] 一 3— (3—チェニル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] — 3 - (2—フリル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 3— （ 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一： I一ィル] — 3— (3—フリル） プロピオン酸
' 3— [4 - [4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル 3— 2，3 -ジォキソピ ペラジン一 1—ィル] — 3 - (2—フリル） プロピオン酸
. 3— [4一 [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] — 3— (3—フリル） プロピオン酸
· 3— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] — 3— （ 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） プ 口ピオン酸
• 3— [4一 [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 ,3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] 一 3 _ ( 1，3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） プロ ピオン酸
. 3 - [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 2— [ ( 1， 3—ベンゾジォキソ—ルー 5—ィル） メチル】 プロピオン酸
· 3— [ 4一 [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プチル] — 2， 3—ジォキソビ ペラジン一； I一ィル] — 2— [ ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） メ チル] プロピオン酸
. 3一 [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— (チアゾールー 2—ィル） ブロピオン酸 · 3— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] ー 3— （チアゾールー 4一ィル） プロピオン酸
• 3— [4 — [3— ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] 一 3— (チアゾ一ルー 5—ィル） ブロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] 一 3— (チアゾールー 2—ィル） プロピオン酸
. 3— [4 - [ 4一 （ 4—アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1—ィル] - 3— （チアゾール一4一ィル） プロピオン酸
. 3— [4 - [4 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） ブチル] — 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] 一 3— (チアゾ一ルー 5—ィル） プロピオン酸
· 3— [4一 [3— ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] ― 2, 3—ジ才キソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— [ (N—べンジルー N—メチル） 力ルバモイ ル] プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 4— ( 4—ア ミジノフエノキシ） プチル] 一 2.3—ジォキソピ ペラジン— 1一ィル] — 3— [ (N—べンジルー N—メチル） 力ルバモイル] プロピオン酸
• 2— [4 - [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル〕 一 2 ' 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] コハク酸
. 2— [4 - [4 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） ブチル] 一 2 , 3—ジォキソピ ペラジン一 1一ィル] コハク酸 • 3— [4— [3— （4一アミジノフエノキシ） プロピル] — 1，2，3，4—テ ト ラヒ ドロー 2，3—ジォキソピラジン一 1一ィル] ー3— （ピリジン一 3—ィ ル） プロピオン酸
• 3— [4一 [4— (4—アミジノフエノキシ） ブチル] 一 1，2，3,4—テトラ ヒ ドロー 2， 3—ジォキソピラジン— 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸
• 3— [4一 [3— (4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2,3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （ 1一ナフチル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] 一 3— （2—ナフチル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （ベンゾ [b]チォフェン一 2—ィル） プロピオ ン酸
• 3— [4 — [3— （4—アミジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] 一 3— (ベンゾ【b]チォフェン一 3—ィル） プロピオ ン酸
• 3— [4 — [3— （4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （ベンゾ [b】チォフェン一 5—ィル） プロピオ ン酸
· 3— [ 4一 [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] — 3— （ベンゾフランー 2—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4 — [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル] 一 3— (ベンゾフラン一 3—ィル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル] — 3— (ベンゾフラン一 5—ィル） プロピオン酸
- 3— [4— [ 2 - ( 4—アミジノフエノキシ） ェチル] — 2, 3—ジォキソピ ペラジン一 1—ィル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [3 - ( 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル] — 3— （プチル） プロピオン酸 . 3一 [4 _ [2— （ 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル〕 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸
. 3 - [4— [ 3— （ 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 ,3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 · [4一 [2— （4一アミジノベンゾィルァ ミノ） ェチル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 酢酸
• [4 - [3— （4一アミジノベンゾィルァミノ） プロビル〗 一 2,3—ジォキ ソピぺラジン一 1ーィル] 酢酸
• 3— [4一 [2— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソビペラジン一 1—ィル] 一 3— （ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 2 - ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] — 2 , 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4 - [ 2— （ 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジ才 キソピペラジン一 1一ィル〕 一 3—フエニルブロピオン酸
· 3— [4一 [ 2— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] — 2—フエニルプロピオン酸
• 3— [4一 [ 2 - ( 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ 1 , 3—ベンゾジ才キソ一ルー 5—ィル） プロピオン酸
· 3— [4一 [ 2— （ 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] 一 2— （ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 2— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一；！ 一ィル] 一 2 — [ ( 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィ ル） メチル] プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 2 - ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] — 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— （チ才フェン一 2—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 2— （ 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— (チォフェン一 3—ィル） プロピ才ン酸 • 3— [4一 [ 2 - ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] — 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] 一 3—メチルプロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 2— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2 , 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] 一 3— (シクロプロピル） プロピオン酸
· 3— [ 4— [ 2— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （3—フリル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 2— （ 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] — 2 , 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— （2 -フリル） プロピオン酸
• 3— [4— [ 2— ( 4—ァ ミジノベンゾィルアミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— （4一フルオロフェニル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 2 - ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] 一 3— (4—メ トキシフエ二ル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 2— （ 4一ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— (4—メチルフエニル） ブロピオン酸 · 3— [4一 [2— （ 4ーァ ミジノベンゾィルアミ ノ） ェチル] 一 2, 3—ジォ キソピベラジン一 1 一ィル] - 3— （4ーァミノフエニル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 2 - ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル】 一 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1 一ィル] — 3— (2， 4ージフルオロフェニル） プロピオ ン酸
· 3 - [4— [ 2— ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） ェチル] — 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3—(Ν—べンジルカルバモィル）プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 3— （ 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2， 3—ジ ォキソピペラジン一 1 —ィル] - 3— （ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 3— ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一ユ ーィル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 3— ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] — 3 -フエニルプロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 3 - ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1 —ィル] — 4一フエニルプロピオン酸 • 3— [ 4 - [ 3— （ 4 -ァ ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2，3—ジ ォキソピペラジン一 ；！一ィル] 一 3— （ 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィ ル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 3— （ 4一ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2 ,3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] 一 2— （ 1， 3—べンゾジォキソール一 5—ィ ル） ブロピオン酸
• 3— [4一 [ 3— （ 4ーァ ミジノベンゾィルアミ ノ） プロピル〗 一2，3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] 一 2— [ ( 1， 3—ベンゾジォキソールー 5 一ィル） メチル] プロピオン酸
· 3— [4 - [3 - ( 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3 - (チォフェン一2 -ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4— [ 3— （ 4一ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2.3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] —3— （チォフェン一 3—ィル） プロピオン酸
■ 3— [4 - [ 3— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 ,3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] 一 3—メチルブロピオン酸
• 3— [ 4— [ 3— （ 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] — 3— (シクロブ口ピル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 3— ( 4—アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] - 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— (3—フリル） プロピオン酸
· 3— [ 4一 [ 3— ( 4 -ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] — 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] ー3— （2—フリル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [ 3— （ 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] _ 3— （4一フルオロフェニル） プロピオン酸
' 3— [ 4一 [ 3— （ 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （4ーメ トキシフエ二ル） プロピオン酸
• 3— [ 4 - [ 3— ( 4—ア ミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2， 3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] _ 3— （4一メチルフエニル） プロピオン酸
• 3— [4— [ 3— （ 4一アミジノベンゾィルアミ ノ） プロピル] 一 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1—ィル] 一 3— （4ーァミノフエニル） ブロピオン酸 • 3— [ 4— [ 3 - ( 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2，3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] — 3— (2 ,4—ジフルオロフェニル） ブロビ オン酸
• 3— [ 4一 [ 3— （ 4一アミジノベンゾィルァミ ノ） プロピル] 一 2 , 3—ジ ォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— (N—ベンジルカルバモイル） プロピオ ン酸
. [4一 [4— (4—アミジノフエニルァミ ノ） 一 4ーォキソブチル] 一 2， 3 一ジォキソピペラジン一 1ーィル] 酢酸
• [4一 [3— （4一アミジノベンゼンスルホニルァミノ） ブロ ピル] - 2， 3 ージォキソピペラジン一 1—ィル] 酢酸
■ [4 - [2 - (4—アミジノベンゼンスルホニルァミノ） ェチル] 一 2,3 一ジォキソピペラジン一 1ーィル] 酢酸
• 3— [4— [3 - (4—アミジノベンゼンスルホニルァミ ノ） プロピル] 一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] プロピオン酸
· 3— [ 4— [ 2 - ( 4—アミ ジノベンゼンスルホニルァミ ノ） ェチル] - 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオ ン酸
■ 3— [4一 [3— （ 4一アミジノベンゼンスルホニルァミ ノ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] 一 3— （ピリ ジン一 3—ィル） プロピオ ン酸
• 3— [4 - [3 - (4—アミジノベンゼンスルホニルァミ ノ） プロピル] — 2， 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] 一 2 — [ ( 1 , 3—ベンゾジォキソール 一 5—ィル） メチル] プロピオン酸
• [4一 [4一 （4一アミジノフエニルァミ ノ） 一 4一才キソブチル] - 2, 3 ージォキソピぺラジン一 1—ィル] 酢酸
• [4 一 [3— （4—アミジノフエニルァミ ノ） 一 3—ォキソプロピル] — 2， 3—ジォキソビペラジン一 1 —ィル] 酢酸
• 3— [4— [4一 （4一アミジノフエニルァミノ） 一4一才キソブチル] 一 2， 3 -ジォキソピペラジン一 1—ィル] プロピオン酸 /0239】
17
• 3— [4一 [3 - (4一アミジノフエニルァミノ） 一 3—ォキソプロピル] — 2, 3—ジォキソピぺラジン一 1一ィル] プロピオン酸
• 3— [4一 [4 - (4一アミジノフエニルァミノ） 一 4一ォキソプチル〗 一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオ ン酸
• 3— [4一 [3— (4—アミジノフエニルァミノ） 一 3—才キソプロピル]
一 2， 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） ブ 口ピオン酸
• 3— [4 - [4— (4一アミジノフエニルァミノ） 一 4一才キソブチル〗 一 2, 3 -ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3 — [ ( 1, 3—ベンゾジォキソール — 5—ィル） メチル] プロピオン酸
• 3— [4一 [3— ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2, 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （3—フルオロフェニル） プロピオン酸
• 3— [4 - [3 - ( 4一アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソ ピぺラジン一；！一ィル] 一 3 - (チォフェン一 3—ィル） プロピオン酸
• 3— [ 4一 [3 - ( 4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピペラジン一 1 -ィル] — 3—(2—メチルピリジン一 3—ィル）プロピオン酸
• 3— [4— [3—（4一アミジノフエノキシ）プロピル] 一 2, 3—ジォキソピぺ ラジン一 1一ィル] — 3—（3—メチルスルフィニルフエニル）プロピオン酸
- 3 - [4一 [3— （ 4—アミジノフエノキシ） プロピル] ー 2'3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— （2—フルオロフェニル） プロピオン酸
• 3— [4— [3—（4一アミジノフエノキシ）プロピル] 一 2, 3—ジォキソピぺ ラジン一 1一ィル] 一 3— （2—メチルフエニル） プロピオン酸
• 3— [4— [3— （ 4一アミジノフエノキシ） ブロピル] 一 2, 3—ジォキソ ピぺラジン一 1一ィル] — 3— (3—メチルフエニル） プロピオン酸
• 3— [4一 [3 - (4一アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3—ジォキソ ピぺラジン一； I一ィル] 一 3— （3—メ トキシフエ二ル） ブロピオン酸
• 3— [4一 [3— （ 4一アミジノフエノキシ） ブロピル] 一 2, 3—ジォキソ ピぺラジン一 1 —ィル] - 3— (ピリ ミジン一 5—ィル） プロピオン酸 産業上の生産方法
次に、 本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、 たとえば、 次に示すルートによって合成することができる, 製造法 1
Figure imgf000020_0001
[2]
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
[1 a]
製造法 2
O O
o1a
Y— N NH
ー _ノ
[4]
Figure imgf000021_0001
O O
1a
B Y— N - A - COOR2a
_ノ
[1 a]
製造法 3
Figure imgf000021_0002
[7]
Figure imgf000021_0003
-A-COOR2a
Figure imgf000021_0004
[1 ] 製造法 4
O O
NC ― 1~Λ ク
N N— A— COOR [9] ノ
[1 0]
Figure imgf000022_0001
NH
R5S B3— Y— N、 ノ N - A-COOR2a [1 2]
NH3または NH4X2
[1 3]
Figure imgf000022_0002
製造法 5
0 0
HOOC-Y— N -A-COOR23 [1 4]
ノ
d]
Figure imgf000022_0003
製造法 6 ]
]
Figure imgf000023_0001
「式中、 R l aは、 保護されたアミジノ基を； R2aは、 カルボキシル保護基を； R3は、 水素原子、 置換されていてもょレ、低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリ一 ル、 アルアルキル、 複素環式もしくは力ルバモイル基または保護されていてもよ いカルボキシル基を ； R4は、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルアルキル、 複素環式もしく力ルバモイル基、 置 換もしくは保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいカルボキ シル基を； R5は、 低級アルキル基を； R6は、 低級アルキル基を ； X ょ、 脱離 基を； X2は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を； B 1は、 一 0—を； B2は、 一 C ONH—または一 S02NH—を； B3は、 一 0—、 一 CONH—または 一 S02NH—を示し、 Aおよび Yは、 上記したと同様な意味を有する。 」 脱離基としては、 ハロゲン原子、 メタンスルホニル基および P-トルエンスルホ ニル基などが挙げられる。
(製造法 1 ) —般式 [ l a] の化合物は、 塩基の存在下、 一般式 [2] の化合物に一般式 [3 a] の化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリコールジェチルエー テルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリ ル類； Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ドなどの アミ ド類；塩化メチレン、 クロ口ホルムおよび 1， 2—ジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが 挙げられ、 また、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応に使用される塩基としては、 たとえば、 水素化ナトリウム、 金属ナトリ ゥム、 tert-ブトキシカリゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリゥ ム、 水酸化カリウムおよび 1,8—ジァザビシクロー [5.4.0] ゥンデク一 7 ーェン （DBU) などの無機または有機塩基力 s挙げられる。
この反応において、 一般式 [3 a] の化合物の使用量は、 一般式 [2] の化合 物に対して 1〜50倍モル、 好ましくは 1〜3倍モルである。 また、 塩基の使用量 は一般式 [2] の化合物に対して 0.01〜50倍モル、 好ましくは、 1〜3倍モルであ る。 これらの反応は通常、 一 20〜十 150で、 好ましくは、 +10〜+100でで1分間 〜24時間実施すればよい。
(製造法 2)
一般式 [ l a] の化合物は、 塩基の存在下、 一般式 [4] の化合物に一般式 [5] の化合物または一般式 [6] の化合物を反応させることによって製造する ことができる。
これらの反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれ ばよく、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭 i *素類； メ夕ノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；酢酸ェチルな どのエステル類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレング リコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセト 二トリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび N，N—ジメチ ルァセトアミ ドなどのアミ ド類；塩化メチレン、 クロロホルムおよび 1 ,2—ジ クロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシ ドなどの スルホキシド類などが挙げられ、 また、 これらの溶媒を一種または二種以上混合 して使用してもよい。
また、 塩基としては、 たとえば、 水素化ナトリゥム、 金属ナトリウム、 tert-ブ トキシカリウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウムおよび 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) などの無機または有機塩基が挙げられる。
これらの反応において、 一般式 [5] の化合物の使用量は、 一般式 [4] の化 ^に対して 1〜50ί咅モル、 好ましくは、 1〜3倍モルである。 また、 H!S式 [6] の化合物の使用量は、 一般式 [4] の化合物に対して！〜 200倍モル、 好ましくは、 1〜50倍モルである。
また、 塩基の使用量は一般式 [4] の化合物に対して 0.01〜50倍モル、 好まし くは、 0.1〜3倍モルである。
これらの反応は通常、 一 20〜十 150で、 好ましくは、 +10〜十 100でで 1分間〜 24時間実施すればよい。
(製造法 3)
—般式 [l b] の化合物は、 一般式 [7] の化合物も しくはそのアミ ノ¾にお ける反応性誘導体に、 一般式 [8 a] の化合物もしくはそのカルボン酸における 反 Εΐΐ.性誘導体または一般式 [8 b] のスルホン酸における反) ΐ'性誘導体と反応さ せることによって製造することができる。
—股式 [8 a] の反応性誘導体としては、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 活性化 アミ ド、 活性化エステルなどが挙げられる。 反応性誘導体の好適な例としては、 酸塩化物；酸ァジド；酸 （たとえば、 ジメチルリン酸、 ジェチルリン酸などのジ アルキルリン酸； ジフエ二ルリン酸； ォキシ塩化リン、 五塩化リンなどのハロゲ ン化リン酸； ジメチル亜リ ン酸、 ジェチル亜リン酸などのジアルキル亜リン酸 ； 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 メタンスルホン酸などのスルホン酸；酢酸、 プロピオ ン酸、 ビバリン酸、 トリクロ口酢酸などの脂肪族カルボン酸および安, S、香酸など の芳香族カルボン酸など） との混合酸無水物；対称酸無水物； イ ミ ダゾール、 ジ メチルビラゾール、 ト リアゾール、 テトラゾールまたは 1ーヒ ドロキシー 1 H 一べンゾトリアゾ一ルとの活性化アミ ド； シァノメチルエステル、 メ トキシメチ ルエステル、 ビニルエステル、 プロパルギルエステル、 p~ニトロフエニルエステ ル、 2， 4—ジニトロフエニルエステル、 ト リクロ口フエニルエステル、 ペンタ クロ口フエニルエステル、 フエ二ルチオエステル、 ρ·ニトロフエニルエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエステル、 8—キノリルチオエステルなどの活性化 エステル ；および N，N—ジメチルヒ ドロキシルァミン、 N—ヒ ドロキシスクシ ンィミ ド、 N—ヒ ドロキシー 1 H—べンゾトリァゾールなどの N—ヒ ドロキシ化 合物とのエステルなどが挙げられる。
一股式 [ 8 b ] の反応性誘導体としては、 酸塩化物または酸無水物などが挙げ られる。
これらの反応性誘導体は、 使用すべき一般式 [ 8 a ] および [ 8 b ] の化合物 の種類によってそれらの中から任意に選択することができる。
—般式 [ 7 ] の化合物のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、 一般 式 [ 7 ] の化合物とアルデヒ ド、 ケトンなどのカルボニル化合物との反応によつ て生成するシッフ塩基型のィミ ノ基またはそのェナミン型互変異性体；一般式
[ 7 ] の化合物とビス （ト リメチルシリル） ァセトアミ ド、 モノ （トリメチルシ リル） ァセトアミ ド、 ビス （トリメチルシリル） 尿素などのシリル化合物との反 応によって生成するシリル誘導体；一般式 [ 7 ] の化合物と三塩化リンまたはホ スゲンとの反応によって生成する誘導体などが挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 たとえば、 水； ァセト ンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなど のアルコール類；ベンゼン、 トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリコールジェチル エーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二 トリル類； N , N—ジメチルホルムアミ ドぉよび N, N—ジメチルァセトアミ ドな どのアミ ド類； 塩化メチレン、 クロ口ホルムおよび 1 , 2 —ジクロロェタンなど のハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルなどのエステル類；並びにピリジンなどの ヘテロ芳香族類などが挙げられ、 また、 これらの溶媒を一種または二種以上混合 / 91 して使用してもよい。
この反応において、 一般式 [8 a] の化合物を遊離酸の形で使用する場合には、 Ν,Ν'—ジシク口へキシルカルボジィ ミ ド； Ν—シク口へキシルー N'—モルホニ ルェチルカルボジイ ミ ド； Ν—シクロへキシルー N'— （4—ジェチルアミノシ クロへキシル） カルボジイ ミ ド ； Ν,Ν'—ジェチルカルボジイ ミ ド ； Ν,Ν'—ジ ィソプロピル力ルボジィ ミ ド ； Ν—ェチルー N'— （3—ジメチルァミ ノブロピ ル） カルボジイミ ド； Ν，Ν'—カルボニルビス （2—メチルイ ミダゾール） ； ぺ ンタメチレンケテン一 Ν—シクロへキシルイ ミン ； ジフエ二ルケテン一 Ν—シク 口へキシルイ ミン ；ェトキシアセチレン ； 1一アルコキシ一 1一クロ口ェチル ； トリアルキル亜リン酸； ポリ リン酸ェチルエステル ； ポリリン酸ィソブロピルェ ステル ； ォキシ塩化リン ； 三塩化リン ；塩化チォニル ；塩化ォキザリル ； クロ口 ギ酸ェチルエステルおよびクロ口ギ酸ィソプロピルエステルなどのハロゲン化ギ 酸アルキルエステル ； トリ フエニルホスフィ ン ； 2—ェチルー 7—ヒ ドロキシべ ンズイソォキサゾリゥム塩； 2—ェチルー 5— （m-スルホフエニル） イソ才キサ ゾリ ゥムヒ ドロキシド分子内塩； 1一 （P-クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） 一 6—クロロー 1 H—ベンゾトリァゾール ； Ν,Ν—ジメチルホルムア ミ ドと塩 化チォニル、 ホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメチルエステル、 ォキシ塩化リ ン および塩化メタンスルホニルなどの S によって調製したいわゆるビルスマイヤー 試薬などの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
また、 この反応は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリ ウム、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素カ リウム、 トリェチルァミ ン、 N 一メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルアミンおよび 1 , 8 -ジァザビシク ロー [5.4.0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) などの無機または有機塩 J の存 在下に行ってもよい。
一般式 [8 a] および [ 8 b] の化合物の使用景は、 一股式 [7] の化合物に 対して、 1〜20倍モル、 好ま しくは 1〜3倍モルである。 これらの反応は迎常、 一 50〜十 150 、 好ましくは、 一 30〜+100 で 1分間〜 24時問実施すればよい。
(製造法 4)
(1) 一 ¾式 [10] の化合物は、 塩基の存在下、 一般式 [9] の化合物に硫化 水素を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される塩基としては、 たとえば、 アンモニア、 トリェチルアミ ンおよびジェチルイソプロピルアミンなど力 f挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 たとえば、 メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、 テトラヒドロ フランおよびジォキサンなどのエーテル類およびピリジンなどのへテロ芳香族類 などが挙げられ、 また、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても よい。
硫化水素および^の使用量は、 ""^式 [9] の化^またはその塩に対して、 それぞれ、 1〜500倍モルおよび 1〜100倍モルでよい。
これらの反応は通常、 0〜+150で、 好ましくは、 +10〜十 100でで 1分間〜 24時 間実施すればよい。
(2) —般式 [1 2] の化合物は、 一般式 [1 0] の化合物に一般式 [1 1] の 化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 たとえば、 アセトンなどのケトン類； メタノールおよびエタノールなどのァ ルコール類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコー ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類およびジメチル スルホキシド ； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；酢酸ェチルなどのエステル類などが挙げられ、 また、 これら の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
一般式 [1 1] の化合物の使用量は、 一般式 [1 0] の化合物またはその塩に 対して、 1〜100倍モル、 好ましくは、 1〜10倍モルである。
これらの反応は通常、 一10〜十 150t：、 好ましくは、 +20〜十 120でで 1分間〜 24時間実施すればよい。
一般式 [1 2] の化合物は、 単離せずつぎの反応に使用することもできる。
(3) 一般式 [1 c] の化合物は、 一般式 [1 2] の化合物にアンモニアまたは 一般式 [1 3] の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよ JP95/0239]
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く、 たとえば、 アセトンなどのケトン類； メタノールおよびエタノールなどのァ ルコール類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリコー ルジェチルェ一テルぉよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； N, N—ジメ チルホルムアミ ドおよび N，N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類およびジ メチルスルホキシドなどが挙げられ、 また、 これらの溶媒を一種または二種以上 混合して使用してもよい。
一般式 [1 3] の化合物の例としては、 塩化アンモニゥム、 臭化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥムなどのアンモニゥム塩が挙げられる。
アンモニアまたは一般式 [1 3] の化合物の使用量は、 一般式 [1 2] の化合 物またはその塩に対して、 1〜100倍モル、 好ましくは、 1〜10倍モルである。
これらの反応は通常、 0〜+ 150 ：、 好ましくは、 +20〜十 120でで 1分間〜 24時 間実施すればよい。
(製造法 5 )
一般式 [1 d] の化合物は、 一般式 [1 4] の化合物もしくはそのカルボン酸 における反応性誘導体またはそれらの塩と一般式 [1 5] の化合物もしくはその アミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩を反応させることにより製造す ることができる。
一般式 [1 4] のカルボン酸における反応性誘導体および一般式 [1 5] の化 合物のアミノ基における反応性誘導体としては、 製造法 3で説明したと同様の反 応性誘導体が挙げられる。
また、 この反応に使用される溶媒；縮合剤および塩基は製造法 3で説明したと 同様のもの力 ί挙げられる。
一般式 [ 1 5] の化合物の使用量は、 一般式 [1 4] の化合物に対して、 1〜 20f¾モル、 好ましくは 1〜3倍モルである。 これらの は通常、 一 50〜十 150 、 好ましくは、 一 30〜十 100でで〗分間〜 24時間実施すればよい。
製造法 6
(1) 一般式 [1 7] の化合物は、 酸の存在下、 一般式 [9] の化合物に一般式
[1 6] の化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては一般式 [1 6] の化合物を溶媒として用い る力、、 もしくは、 反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、 たとえば、 酢酸 ェチルなどのエステル類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジェ チレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類 ；塩化メチレン、 クロロホ ルム、 1，2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、 ま た、 これらの溶媒を一種または二種以上混合してもよい。
また、 酸としては塩化水素、 臭化水素酸、 過塩素酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸など力 ί挙げられる。
この反応において、 一般式 [1 6] の化合物の使用量は一般式 [9] の化合物 に対して 1〜1000倍モル、 好ましくは 10〜100倍モルである。
また、 酸の使用量は、 一般式 [9] の化合物に対して 1〜200倍モル、 好まし くは、 5〜 100倍モルである。
この反応は、 通常、 一 30〜十 150で、 好ましくは、 +10〜十 50でで 30分間〜 24 時間実施すればよい。
(2) 一般式 [1 c ] の化合物は、 一般式 [1 7] の化合物にアンモニアまたは 一般式 [1 3] の化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される塩基、 溶媒および一般式 [1 3〗 の化合物は、 製造法 4
(3) で説明したと同様の塩基、 溶媒および一般式 [ 1 3] の化合物が挙げられ る。
この反応は通常、 0〜十 150 、 好ましくは +20〜十 120でで 1分間〜 24時間実施 すればよい。
上記に説明した各製造法において、 一般式 [2] 、 [3 a] 、 [4] 、 [5] 、
[6] 、 [7] 、 [8 a] 、 [8 b] 、 [9] 、 [1 0] 、 [1 2] 、 [14 ] および [1 5] の化合物並びに一般式 [7] 、 [8 a] 、 [8 b] 、 [1 4] お よび [1 5] の化合物の反応性誘導体は、 それらの塩を用いることもでき、 それ らの塩としては、 一般式 [ 1] の化合物の塩として説明したと同様のもの力 ^挙げ られる。
また、 一股式 [1 a] 、 [1 b] 、 [1 c ] および [1 d] の化合物を塩とす ることもでき、 それらの塩としては、 一般式 [1] で説明したと同様の塩が挙げ られる。 このようにして得られた一般式 [1 a] 、 [l b] , [1 c] および [1 d] の化合物またはそれらの塩は、 通常公知の脱離反応に付すことによって一般式
[1] の化合物またはその塩とすることができる。
さらに、 一般式 [1] の化合物またはその塩は、 たとえば、 酸化、 還元、 転位、 置換、 ハロゲン化、 脱水もしくは加水分解などの自体^ Pの反応に付すことによつ て、 または、 それらの反応を適宜組み合わせることによって他の一股式 [1] の 化合物またはその塩に誘導することができる。
つぎに、 本発明化合物を製造するための原料である一般式 [2〗 、 [3 a] 、
[4] 、 [7] 、 [9] および [14] の化合物の製造法について説明する。 一般式 [2] 、 [3 a] 、 [4] 、 [7] 、 [9] および [14] の化合物は、 たとえば、 次に示す製造ルートによって合成することができる。
製法 A
O O
R乙 N NH [1 8]
ノ
X1- A-COOR28
塩基 [5] または
Figure imgf000032_0001
R4
[3 a]
R3CH=CCOOR2a
塩基 [6]
o o Dla 0、 P
R乙 N、 N— A - COOR2a B Y— N NR7 _J ノ
[1 9] [20]
Figure imgf000032_0002
[2] [4]
[Β ε]
一
Figure imgf000033_0001
[q ε]
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
,X一人― L
I6£Z0/S6dT/XDd 691/96 θΛ\ 製法 c
o o
R7-N NH [1 8]
X1— Y— X1 C24]
Figure imgf000034_0001
NaN,
t
0 O
R7一 N N— Y - N3 [26]
Figure imgf000034_0002
0、 o
H N-Y— N N-A-COOR2a [7]
Figure imgf000035_0001
-J
Figure imgf000036_0001
ω
o t ^
製法 F
Figure imgf000037_0001
H
Figure imgf000037_0002
製法 G
O O
NC B: Y N NH
\..J
[4 a]
Figure imgf000038_0001
r- ゥ
HN N-A-COOR23
[2]
「式中、 Rl bは、 アミジノ基を； R 7は、 ァミノ保護基を ； R8は、 カルボキシ ル保護基を示し； R'、 R]\ R2 a、 R4、 R5、 R6、 X、 X1、 B\ B2、 B 3および Yは上記したと同様の意味を有する。 」
ついで、 各工程について説明する。
(製法 A)
—般式 [1 8] の化合物に、 製造法 2で説明したと同様の方法で、 塩基の存在 下に一般式 [5] または [6] の化合物を反応させ、 一般式 [】 9] の化合物を 得、 ついで、 公知の保護基の脱離反応に付すことによって、 一般式 [2] の化合 CT/JP9S/02391
37
物を得ることができる。
また、 一般式 [1 8〗 の化合物に、 製造法 1で説明したと同様の方法で、 塩基 の存在下に一般式 [3 a] の化合物を反応させ、 一般式 [20〗 の化合物を得、 ついで、 公知の保護基の脱離反応に付すことによって、 一般式 [4] の化合物を 得ることができる。
(製法 B)
一般式 [2 1] の化合物と一般式 [24] の化合物を、 炭酸カリウムあるいは tert-ブトキシカリウムなどの塩基の存在下に反応させることにより、 —般式 [2 3] の化合物を得る。
ついで、 自体公知の方法、 たとえば、 （a)—般式 [23] の化合物をメタノール あるいはエタノールなどのアルコール中で塩化水素を反応させた後、 塩化ァンモ 二ゥム、 酢酸アンモニゥムあるいはアンモニアなどを反応させる。 （b)ピリジン 中、 一般式 [23] の化合物を硫化水素およびトリェチルァミンなどの塩基と反 応させてチォアミ ドを得、 アセトン中、 ヨウ化メチルでメチル化した後、 醉酸ァ ンモニゥムと反応させるなどの方法により、 一股式 [3 b] の化合物を得、 つい で、 公知の方法でアミジノ基を保護することにより、 —般式 [3 a] の化合物を 得ることができる。
(製法 C)
一般式 [1 8] の化合物に、 塩基の存在下、 一般式 [24] の化合物を反応さ せ、 一般式 [25] の化合物を得る。
ついで、 一般式 [25] の化合物にアジ化ナトリウムなどのアジド化剤を反応 させ、 一般式 [26〗 を得る。
ついで、 一般式 [26] の化合物を公知のァミノ保護基の脱離反応に付すこと によって、 一般式 [27] の化合物を得る。
ついで、 一般式 [27] の化合物に、 塩基存在下、 一般式 [5] または一般式
[6] の化合物を反応させることにより、 一般式 [28] の化合物を得る。
ついで、 一般式 [28] の化合物を、 たとえば、 パラジウム触媒を用いる接触 還元反応などの公知の還元反応に付すことにより一般式 〖7] の化合物を製造す ることができる。 これらの反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれ ばよく、 たとえば、 N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセ ト アミ ドなどのアミ ド類、 テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類 力 ί挙げられる。 また、 これらの反応に使用される塩基としては、 たとえば、 水素 化ナトリウム、 金属ナトリウム、 tert-ブトキシカリ ゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸 力リウムおよび DBUなど力 J挙げられる。
(製法 D)
一般式 [2] の化合物に、 塩基の存在下、 ~^式 [29] の化合物を j¾Sさせ、 一般式 [7 a] の化合物を得、 ついで、 公知のァミノ保護基の脱離反応に付すこ とによって、 一般式 [7] の化合物を得ることができる。
これらの反応に利用される塩基および溶媒は、 製法 Cで説明したと同様の塩基 および溶媒力 s挙げられる。
(製法 E)
一般式 [2] の化合物に、 塩基の存在下、 一般式 [30] の化合物を反応させ ることにより一般式 [1 4 a] の化合物を得、 ついでカルボキシル保護基の公知 の脱離反応に付すことにより一般式 [14] の化合物を得ることができる。
これらの反応に利用される塩基および溶媒は、 製法 Cで説明したと同様の塩基 および溶媒力∑挙げられる。
(製法 F)
一般式 [7] の化合物に、 製造法 3で説明したと同様の方法で、 一般式 [3 1 a] の化合物もしくはカルボン酸における反応性誘導体または [29 b] の化合 物もしくはスルホン酸における反応性誘導体を反応させることによつて一股式 [9 a] の化合物を得ることができる。
(製法 G)
一般式 [4 a] の化合物に、 製造法 2で説明したと同様の方法で、 塩基の存在 下に一般式 [5] または [6] の化合物を反応させるか、 または一般式 [2] の 化合物に、 製造法 1で説明したと同様の方法で、 塩基の存在下に一般式 [3 c ] の化合物を反応させることによって一般式 [9] の化合物を得ることができる。
上記で説明した製法において、 一般式 [9] の化合物力 f不斉中心を有する化合 物である場合、 一般式 [9] の化合物の遊離酸に対して光学活性ァミン、 たとえ ば、 d-もしくは 1 -フエニルェチルァミン、 シンコニン、 シンコニジン、 ブルシ ンなどを作用させてジァステレオマー塩を形成させた後、 適当な溶媒から再結晶 を行うことにより一般式 [9〗 の化合物の光学活性体の塩を製造することができ る。 さらに、 この塩を自体公知の方法により脱塩することによって遊離カルボン 酸に変換することもできる。
なお、 一般式 [1 8] の化合物は、 たとえば、 薬学雑誌、 第 99卷、 第 9号、 第 929-935頁 （1979年） および特公平 3-57913号公報などに記載の方法に準じて合成 することができる。
liLt、 上述した «法における Ηί£式 [1 a] 、 [l b] , [l c〗 、 [1 d] 、 [l e] 、 [2] 、 [3 a] . [3 b] 、 [3 c] , [4] 、 [5] 、 [6] 、
[7] 、 [7 a] , [8 a] , [8b] , [9] 、 [10] 、 [12] 、 [14] 、
[14 a] , [15] 、 [17] 、 [19] 、 [ 20 ] および [23；！ 〜 [ 30 ] の化合物またはそれらの塩において異性体 （たとえば光学異性体、 幾何異性体お よび互変異性体など） 力 ?存在する場合、 これらの異性体を使用でき、 また、 溶媒 和物、 水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、 一般式 [l a] 、 [l b] , [l c] 、 [I d] , [l e] 、 [2] 、
[3 a] 、 [3 b〗 、 [3 c] 、 [4] 、 [5] 、 [6] 、 [7] 、 [7 a] 、
[9] 、 [1 0] 、 [12] 、 [14] 、 [14 a] , [1 7] および [19] 〜 [30〗 の化合物またはそれらの塩において、 アミノ基、 カルボキシル基また はヒドロキシル基を有する化合物は、 予め、 これらの基を通常の保護基で保護し ておき、 反応後、 自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。 このようにして得られた一般式 [1] の化合物またはその塩は、 抽出、 晶出お よび/またはカラムクロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製することがで きる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、 通常製剤化に使用される賦形剤、 担体 および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、 これらは常法にしたがつ て、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 シロップ剤、 顆粒剤、 丸剤、 懸«剤、 乳剤、 液剤、 粉体製剤、 坐剤、 軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与する ことができる。 また、 投与方法、 投与量および投与回数は、 患者の年齢、 体重お よび症状に応じて適宜選択することができ、 通常成人に対しては、 経口または非 経口 （たとえば、 ¾才、 点滴および β部位への投与など） 的投与により、 1日、 0.卜 lOOOmgを 1回から数回に分割して投与すればよい。
つぎに、 本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
( 1 ) ヒト血小板凝集抑制作用
血液： 3.8%クェン酸ナトリゥム溶液 =9:1(V/V)になるようにヒ ト肘静脈から採 血した血液を室温で遠心分離し、 多血小板血漿および乏血小板血漿を得た。 つい で、 多血小板血漿を乏血小板血漿で希釈し、 血小板数を 5 X 10s個 /mlとなるよう に調整した。 調整された多血小板血漿 150 Iに、 生理食塩液に溶解させた被験薬 18.75 iを添カ卩し、 37 で撹拌、 保温した。 3分後に、 18.75 / のアデノシン一 5 ' —ジホスフヱ一ト（A D P ) (最終濃度： 3 M)を添加し、 その凝集により生じた透 過光強度の変化をァグリコメーターで経時的に記録した。
50%阻害濃度 （IC5 0 ) は、 生理食塩液のみ添加時の凝集を 100%とし、 その 50% の凝集を示す被験薬濃度とした。 その結果を表 1に示す。
【表 実施例 No. 50%阻害濃度（ μ Μ)
10 5.0
13 10.0
15 4.7
16 2.2
17 42.0
19 0.14
20 0.9
58 0.054
59 0.37
61 0.12 62 3.2
64 0.16
65 0.29
66 0.14
67 0.57
77 0.14
78 0.15
79 3.5
82 0.48
83 1.1
85 0.29
86 0.63
87 0.53
88 3.4
97 0.56
99 2.1
102 0.5
103 1.9
104 0.8
105(2) 0.95
106 1.0
(2) 急性毒性
生理食塩液に溶解した実施例 5 8の化合物を、 —群 5匹の d d Y系雄マウス (平均体重 27.5g) の尾静脈内投与し、 急性毒性を検討した。 その結果、 被験化 合物 SOOmgZkgで、 死亡例は認められなかった。 ~
42
発明を実施するための最良の方法
つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明する力'、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
なお、 溶離液における混合比は、 すべて容量比であり、 また、 カラムクロマト グラフィ一における担体は、 シリカゲル 60、 N 0.77 34 (メルク社製） 、 また逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、 LC一 SORB SP-B -ODS (ケムコ社製） を用いた。 また参考例および実施例中で用いられる記号 は、 それぞれつぎの意味を有する。
d ,— TFA：重トリフルォロ酢酸
d6— DMSO ：重ジメチルスルホキシ ド
t-B u ： ten-ブチル
D P M： ジフエニルメチル
BOC ： tert-ブトキシカルボニル
C b z ：ベンジルォキシカルボニル
参考例 1 1一ブロモ一3— （4—シァノフエノキシ） プロパン
4—シァノフエノ一ル 10gをジメチルスルホキシ ド 50mlに溶解させ、 室温で炭 酸カ リウム 23gを加え、 同温度で 5分間撹拌した後、 1 ,3—ジブロモプロパン 64mlを加え、 室温で 12時間攬拌する。 ついで、 反応液を酢酸ェチル 200mlおよび 水 100mlの混合液中に導入して有機層を分取し、 水層は酢酸ェチル 50mlで抽出す る。 有機層を合わせ、 1N水酸化ナト リウム水溶液、 水および飽和^ ¾ΐ水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （溶離液；へキサン ：酢酸ェチル =5:1) で精製すれば、 無色油状物の 1一ブロモ— 3— （4ーシァノフエノキシ） ブ口パン 5.1gを得る。
IR (二一ト) cm— レ CN 2225
NMR(CDCI Λ - ) δ値： 2.卜 2.6(2H,m),3.58(2H,t,J=6Hz),4.16(2H,U=6Hz),6.94(2H,d, J=9Hz).7.57(2H,d,J=9Hz)
同様にして、 次の化合物を得る。
• 1ーブロモー 2— (4—シァノフエノキシ） ェタン IR(KBr)cm_ I : i C 2225
NMR(CDC1 3 ) 値：3.64(2H,U=6Hz)，4.34(2H， -6Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),7.60(2H, d,J=9Hz)
• 1ーブロモー 4一 （4ーシァノフエノキシ） ブタン
IR (二-り cm— レ C N 2225
NMR(CDC1 3 ) δ値： 1.9-2.2(4H，m),3.3-3.6(2H，m)，4.04(2H，t，J-5.5Hz),6.92(2H,d,J= 9Hz),7.58(2H,d,J=9Hz)
• 1ーブロモー 5— （4ーシァノフエノキシ） ペンタン
IR(KBr)cm" 1： C N 2225
NMR(CDC1 3 ) 3値： 1.4-2.5(6H,m),3.44(2H,t,J=6Hz),4.02(2H,tJ=6Hz),6.93(2H,d,J= 9Hz),7.57(2H,dJ=9Hz)
参考例 2 1—ブロモー 3— （4—アミジノフエノキシ） プロパン '塩酸塩
1ーブロモー 3— ( 4—シァノフエノキシ） プロパン 20.0gを無水エタノール 200mlに溶解させ、 0-5でで塩化水素ガスを飽和するまで導入した後、 一夜室温で 放置する。 ついで、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物にジイソプロピルェ —テル 100mlおよびへキサン 50mlを加えて固形物を濾取し、 減圧下に無水五酸化 リン上で乾燥すれば、 1一プロモー 3— （4一エトキシイ ミ ノフエノキシ） プロ パン '塩酸塩 21.3gを得る。 この塩酸塩をエタノール 120mlに懸^させ、 4.8Nアン モニァ /エタノール溶液 35mlを加え、 3時間加熱還流した後、 反応液を室温まで冷 却する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた固形物にイソプロパノール 25mlを加え て濾取すれば、 無色結晶の 1一プロモー 3— （4—ア ミジノフエノキシ） プロパ ン -塩酸塩に.9gを得る。
NMR(d 6 -DMSO) δ値： 2.0-2.6(2H,m),3.6-4.0(2H，m),4.25(2H,U=6Hz),7,21(2H,d,J= 9Hz),7.99(2H,d,J=9Hz).8.8-9.9(4H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
• 1一ブロモ一 2— ( 4—アミジノフエノキシ） ェタン '塩酸塩
NMR(dfi-DMSO) S値: 3.7-4.5(4H.m)，7.18(2H,d，J=9Hz),7.90(2H.cU=9Hz),9.14(4H, brs)
• 1一ブロモ一 4— ( 4一アミジノフエノキシ） ブタン '塩酸塩 N R(D 2 O) δ値： 1.7-2.0(4H,m),3.3-3.7(2H，m)，3,8-4.1 (2H,m)，6.86(2H,d,J=9Hz), 7.63(2H，d，J=9Hz)
• 1—プロモー 5— （4一アミジノフエノキシ） ペンタン '塩酸塩
NMR(d 6 -DMSO) δ値：1.3-2.9(6 01)，3.3-4.5(411，111),7.14(2 €1,】=81^),7.93(211，(1, J=8Hz),8.7-9.8(4H,m)
参考例 3 1—ブロモー 3— （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキ シ） プロパン
1一プロモー 3— ( 4—アミジノフエノキシ） プロパン '塩酸塩 17.5gを飽和 炭酸ナトリゥム水溶液 175mし 水 90mlおよび塩化メ千レン 350mlの混合液に溶解さ せ、 氷冷下、 ベンジルォキシカルボニルクロライ ド 8.5mlを加える。 同温度で 30 分間、 ついで室温で 4時間激しく撹拌した後、 有機層を分取し、 水層は塩化メチ レン 150mlで抽出する。 有機層を合わせ、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にへキ サンを加え、 固形物を濾取し乾燥すれば、 無色結晶の 1一プロモー 3— （4一べ ンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロパン 19.6gを得る。
IR(KBr)cnT】：レ c =。 1660
NMR(CDCI 3 ) S値： 2.0-2.6(2H,m),3.4-3.9(2H,m)，4. l 0(2H，t,J=6Hz)，5. l 9(2H,s), 6.86(2H,d,J=9Hz),7.1 -8.6(9H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
· 1一ブロモ一 2—( 4—べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ）ェタン IR(KBr)cm_ 1 : 1 c ^0 1665
NMR(CDC13 ) 5値： 3.61 (2H,U=6Hz),4.30(2H，U=6Hz).5.20(2H,s).6.89(2H，d,J=9 Hz),7.0-9.4(9H,m)
• 1 ーブロモー 4 -( 一べンジルォキシカルボニルァミジノフエノキシ）ブタン IR(KBr)cm_ V c = 0 1665
NMR(CDC1 3 ) (？値： 1.8-2.1 (4H,m),3.45(2H,U=6Hz).4.00(2H,U=6Hz),5. 19(2H,s), 6.86(2H,d.J=9Hz),7.0-9.2(9H,m)
• 1—ブロモ一 5— （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ペン タン IR(KBr)cm" 1 : y c = 0 1665
MR(CDC13) δ値: 1.3-2.4(6H,m),3.44(2H，t,J=6Hz),3.95(2H，t，J=6Hz)，5.18(2H，s)， 6.83(2H,d,J=9Hz),7.1-8.5(9H,m)
参考例 4 4一 [3— （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブ 口ピル] 一 1一 （2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2,3—ジォキソピペラジン
1一 （2，4ージメ トキシベンジル） 一 2，3—ジォキソピペラジン l.OOgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解させ、 この溶液に水素化ナトリウム （60%、 油性） O. gを加え、 50でで 30分間撹拌する。 ついで反応液を室温まで冷却した 後、 1一ブロモ一3— （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブ 口パン 1.48gを加え、 同温度で一夜攬拌する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノ ール =20:1) で精製すれば、 無色結晶の 4一 [3— (4—べンジルォキシカルボ ニルアミジノフエノキシ） プロピル] 一 1一 （ 2， 4ージメ トキシベンジル） - 2 , 3—ジォキソピペラジン 1.76gを得る。
IR( Br)cm_1: V c = o 1665
NMR(CDC13 ) d値：1.7-2.5(2 《1)，3.2-4.2(1411，111)，4.60(2^5)，5.18(211，5)，6.3-6.6 (2H,m),6.7-8.9(12H,m)
同様に、 1ーブロモー 4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキ シ） ブタンを用いて 4一 [4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノ キシ） ブチル] 一 1一 （ 2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2，3—ジォキソピペラ ジンを得る。
IR(KBr)cm~ 1： v c = 01670
N R(CDQ 3 ) δ値： 1.5-2.1(4H，m),3.2-4.4(14H,m),4.59(2H，s)，5.17(2H,s)，6.2-6.6 (2H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),7.1 -8.6(10H， m)
参考例 5 1 - [3 - (4一 tert-ブトキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロ ピル】 一 2， 3—ジォキソピペラジン
4一 [3— （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロピル] 一 1一 （2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2,3—ジォキソピペラジン 8.25gをァニ ソール 16.5mlに溶解させ、 この溶液にトリフルォロ酢酸 33mlを加え、 5時間還流 する。 冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に酢酸ェチル 40mlを加 え、 30分問扰拌した後、 析出物を據取し、 乾燥すれば、 4一 [ 3— （4一アミジ ノフエノキシ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソピペラジン ' トリ フルォロ酢酸塩 8.23gを得る。 ついで、 得られた化合物をジォキサン 182mlおよび水 82mlの混合液 に溶解させ、 炭酸ナトリウム 8.37gおよびジー tert—プチルジカーボネート 3.62gを 加え、 室温で 5時間拢样する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に酢酸ェ チル 80mlおよび水 80mlを加え、 30分間撹拌する。 析出晶を濂取し、 乾燥すれば、 無色結晶の 1一 [ 3— （4一 tert-ブトキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブロ ピル] 一 2 , 3—ジォキソピペラジン 4.27gを得る。
IR(KBr)cm_ 1 :レ c = 0 1715,1680,1625
NMR(d6 -DMSO) δ値: 1.47(9H，s)，1.7-2.4(2H，m)，3.2-4.3(8H，m)，6.91(2H，d,J=9Hz)， 7.8-9.5(5H,m)
参考例 6 1— [ 4— （4 一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブ チル】 一 2， 3—ジォキソピペラジン
( 1 ) 4— [ 4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブチ ル] — 1— ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル） 一2 , 3 —ジォキソピペラジン l .7gを ァニソール 3.4mlに溶解させ、 この溶液にトリフルォロ酢酸 6.8 mlを加え、 5時間 還流する。 冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に酢酸ェチル 10ml を加え、 30分間撹拌した後、 析出物を濾取し、 乾燥すれば、 4一 [ 4一 （4ーァ ミジノフエノキシ） ブチル] —2， 3—ジォキソピペラジン ' ト リフルォロ酢酸 塩 1.2gを得る。
( 2 ) 得られた化合物をテトラヒドロフラン 20mlおよび水 10m】の混合液に溶解 させ、 炭酸ナトリウム 0.67gを加え、 室温で 30分間撹拌する。 この溶液にベンジ ルォキシカルボニルクロライ ド 0.27mlを加え、 同温度で 5時間撹拌する。 ついで、 反応液に酢酸ェチル 20mlおよび水 10mlを加えて有機層を分取し、 水層は、 酢酸ェ チル 20mlで抽出する。 有機層を合わせ、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状物の 1一 [ 4一 ( 4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブチル] 一 2， 3—ジォ キソピペラジン 0.42gを得る。 IR( Br)cm" 1： レ c=0 1695,1665
NMR(CDC13 ) 値：1.4-2.1(4H，m)，3.0-4.3(8H，m)，5.16(2H,s),6.82(2H,d,9Hz), 7.1-9.5(10H,m)
参考例 7 [4— （2, 4—ジメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジォキソピペラジン 一 1一ィル] 酢酸メチル
1一 （2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2,3-ジォキソピぺラジン10.0&、 水素 化ナトリウム 1.66g (60%、 油性） および Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 100mlの混 合物を 50でで 30分間撹 した後、 室温まで冷却する。 この反応液にブロモ酡酸メ チル 3.6mlを加え、 同温度で 30分問撹拌した後、 酢酸ェチル 200mlおよび氷水 200mlの混合液中に導入し、 2N塩酸で pH2に調整する。 有機 を分取し、 水層は 酢酸ェチル 50mlづつで 5回抽出する。 有機層を合わせ、 水 50mlおよび飽和 塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール =10:1) で精製すれば無色油状物の [4一 （2,4—ジメ トキシベンジ ル） 一 2，3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 酢酸メチル 10.7gを得る。
IR(KBr)cm" 1：リ c = 01740,1670
NMR(CDC13 ) δ fil :3.1 -4.1 ( 13H,m).4.23(2H,s),4.64(2H,s),6.1 -6.6(2H,m ),6.9-7.4 (lH,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
' [ 4 - (2，4—ジメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2 , 3 ージォキソピラジン一 1—ィル] 酢酸メチル
IR(KBr)cm— '： レ c = 01745.1690,1645
NMR(d 6 -DMSO) δ 値：3.69(3H，s),3.76(3H.s),3.80(3H，s),4.54(2H,s),4.80(2H,s), 6.3-6.7(4H,m),7.0-7.2( 1 H，m)
· 4一 [4一 （2， 4—ジメ トキシベンジル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] 酪酸ェチル
IR(KBr)cm レ 。 1730.1670
NMR(CDCI 3 ) 値： 1.24(3H.t.J=7Hz), 1.7-3.1 (4H,m),3.3-4.0( 12H,m),4.12(2H,qJ= 7Hz),4.62(2H,s).6.3-6.6(2H.m),7.1-7.4(lH,m) 参考例 8 3 - [4 - ( 2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2,3—ジォキソピペラ ジン一 1一ィル] プロピオン酸メチル
1 - (2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジォキソピペラジン L0g、 1, 8 ージァザビシクロ [5.4.0] ゥンデクー 7—ェン 0.28ml、 アクリ ル酸メチル 0.34mlおよび N. N—ジメチルホルムアミ ト Ίθπιΐの混合物を室温で 12時間撹拌す る。 ついで、 減圧下に溶媒を留去後、 得られた残留物を酢酸ェチル 30mlおよび水 30mlに導入し 2N塩酸で pH3に調整する。 有機層を分取し、 水層は、 鲊酸ェチル 30mlづつで 3回抽出する。 有機層を合わせ、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を シリ力ゲルカラムクロマト グラフ ィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 20:1) で精製すれば、 無色油状物の 3— [4一 （2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2， 3—ジォキソピペラジン一 :!—ィル] プロピオン酸メチル 0.68gを得る。
IR cm-1: c = () 1730,1680
NMR(CDCI 3 ) δ値： 2.68(2H，t，J=6Hz),3.2-4.0(15H，m)，4.61(2H,s)，6.3-6.6(2H，m), 7.0-7.4(1 H,m)
同様にして、 アクリ ル酸メチルの代わりに 2— [ ( 1， 3—ベンゾジォキソー ルー 5—ィル） メチル] ァクリル酸べンジルエステルを用いて、 2— [ ( 1, 3 —ベ ンゾジォキソ一ルー 5—ィル） メチル] —3— [4一 （2, 4—ジメ トキシ ベン ジル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] プロピオン g ベンジルェ ステ ルを得る。
IR cm— ! c = 01730.1675
NMR(CDC13)o il:3.1 -3.4(6H,m),3.7-3.9(9H,m),4.54(2H,s),5.01(2H,s),5.89(2H,s), 6.4-6.8(5H,m),7.1 -7.5(6H,m)
参考例 9 ( 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル） 酢酸メチル
[4 - (2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1ーィ ル] 酢酸メチル I0.5g、 トリフルォロ酢酸 42mlおよびァニソール 21mlの混合物を 4 時間還流する。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残 留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノ ール =6:1) で精製すれば、 無色結品の （2,3—ジォキソピペラジン一 1一ィル） 酢酸メチル 4.5gを得る。
IR(KBr)cm" v c=01745,1680
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.2-3.6(4H,m),3.67(3H,s),4.21(2H,s)，8.51(lH，brs)
同様にして、 次の化合物を得る。
· (1， 2，3，4ーテ トラヒ ドロー 2,3—ジォキソピラジンー 1ーィル） 酢酸メ チル
IR(KBr)cn 1： レ c =。 1750,1685,1650
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.74(3H，s)，4.56(2H，s),6.2-6.8(3H，m)
• 4 - (2,3—ジォキソピペラジン一 1一ィル） 酪酸ェチル
IR(--f)cm_1: V c=0 1735,1655
NMR(CDC13 ) S値： 1.24(3H，t，J=8Hz)，1.6-2.7(4H，m),3.3-3.9(6H，m),4.12(2H，q，J= 8Hz),8.66(lH,brs)
• 3— （2,3—ジォキソピペラジン一 1—ィル） プロピオン酸メチル
IR (ニ-ト) cm— =0 1735,1665
NMR(d6-DMSO) 8値: 2.4-2.8(2H,m),3. 3.8(9H,m)，8.55(lH，brs)
• 2— [ ( 1 ,3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） メチル] 一 3— （2，3—ジ ォキソピぺラジン一 1一ィル） プロピオン酸べンジルエステル
IR(KBr)cn 1： レ c = 01730,1670
NMR(CDC13 ) δ値: 2.6-4.4(9H,m)，5.03(2H，s),5.87(2H,s)，6.4-6.8(3H，m)，7.0-7.6(5H, m),8.47(lH,brs)
参考例 1 0 1 - [3— (4 -シァノフエノキシ） プロピル] 一 4一 (2, 4 ージメ トキシベンジル） 一 2， 3—ジォキソピペラジン
参考例 4と同様にして、 上記化合物を得る。
IR(KBr)cm~ 1： 2230, ^ ^ 1680
NMR(CDC1 , ) 値：1.9-2.4(2H，m)，3.4-3.7(6H,m)，3.08(6H，s),4.05(2H，t，J=6Hz),
4.62(2H,s),6.3-6.6(2H,m).6.93(2H,d,J=8.5Hz),7.26(lH,d,J=9Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz) 参考例 1 1 1 - [3— （4 -シァノフエノキシ） プロピル〕 一 2,3—ジォキ ソピぺラジン
参考例 6 (1 ) と同様にして、 上記化合物を得る。 IR(KBr)cm— 1： レ 2220， ^ ^ 1670
NMR(d 6 -DMSO) S値： 1.6-2.3(2H,m),3.1 -3.8(6H,m),3.9-4.5(2H.m),7.09(2H,d,J=9 Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),8.55( 1 H,brs)
参考例 1 2 1— ( 2 —プロモェチル） 一 4 一 （ 2 ， 4ージメ トキシベンジル） 一 2 ， 3—ジォキソピペラジン
1一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジル） _ 2 , 3—ジォキソピペラジン lOgを N， N —ジメチルホルムアミ ト ΊΟΟπιΙに懸蜀させ、 この混合液に水素化ナトリウム 1.67g (60%、 油性)を加え、 50でで 1時間攬拌する。 ついで、 反応液を室温まで冷却し、 1 ， 2—ジブロモェタン】 6.5mlを加え、 同温度で 4時間撹拌する。 減圧下に溶媒を 留去した後、 残留物に酢酸ェチル 100mlおよび水 60mlの混合液を加え、 2N塩酸で pH3に調整する。 有機層を分取し、 水層は、 酢酸ェチル 50mlで抽出する。 冇機層 を合わせ、 水 20mlおよび飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（溶離液； クロロホルム：メタノール =30:1)で精製すれば、 無色結品の 1 一 （ 2—ブロモェチル） 一 4— ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル） 一 2 , 3—ジォキ ソピペラジン 6.1gを得る。
lR(KBr)cm— y し- =。 1685,1670
NMR(CDC13 ) 値: 3,4-4.0( 14H,m),4.63(2H,s),6.3-6.6(2H,m),7.1 -7.4( 1 H，m)
同様にして、 次の化合物を得る。
· 1 一 （ 3—ブロモプロピル） 一 4一 （ 2 ， 4 ージメ トキシベンジル） 一 2 , 3 ージォキソピぺラジン
IR(KBr)cm" V 。 1675
NMR(CDCI 3 ) S 値：し 9-2.4(2H,m),3.3-4.0( 14H，m),4.63(2H,s),6.3-6.6(2H,m), 7.1-7.3(lH,m)
参考例 1 3 1 - ( 2 —アジ ドエチル） 一 4一 （2 ， 4ージメ トキシベンジル） 一 2 ， 3—ジォキソピペラジン
1一 （2—ブロモェチル） 一 4一 （2 , 4 —ジメ トキシベンジル） 一 2 , 3—ジ 才キソピぺラジン 4.5g、 ァジ化ナト リゥム 1.03gおよび Ν, Ν—ジメチルホルムァ ミ ド 45mlの混合物を 80でで 1時間撹拌した後、 减 H:下に溶媒を ¾去する。 られ た残留物に酢酸ェチル 60mlおよび水 30mlを加え、 2N塩酸で pH3に調整する。 有機 層を分取し、 水層は酢酸ェチル 30mlづつで 2回抽出する。 機) を合わせ、 水 20mlおよび飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残留物にジイソプロピルエーテル 5mlおよびジェ千 ルエーテル 5mlを加えて濾取すれば、 無色結晶の 1一 （2—アジドエチル） 一 4 一 （2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2,3—ジォキソピペラジン 3.7gを得る。
IR(KBr)cm— レ c = 01675
NMR(CDC13 ) δ値: 3.4-4·0( 14H,m),4.63(2H,s),6.3-6.6(2H,m),7.1 -7.4( 1 H,m)
同様にしてつぎの 1 — (3—アジドプロピル） 一 4 - ( 2,4 —ジメ トキシべ ンジル） 一2, 3 -ジォキソピペラジンを得る。
IR(-- cm- 1: v c = 0 1670
NMR(CDC1 3 ) S i ： 1.6-2.1 (2H.m),3.2-3.9( 14H,m).4.62(2H,s).6.4-6.6(2H,m), 7.2-7.4(1 H,m)
参考例 1 4 1 - (2—アジドエチル） 一2, 3—ジォキソピペラジン
1一 （2—アジドエチル） 一 4— (2,4—ジメ トキシベンジル） 一 2,3—ジ ォキソピペラジン 3.65g、 トリフルォロ酢酸 14.6mlおよびァニソール 7.3mlの混合 液を 2時間還流する。 减压下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 （溶離液； クロロホルム ： メ タノール =20:1 ) で精製すれ ば、 油状の 1— (2—アジドエチル） 一 2.3—ジォキソピペラジン l.8gを得る。
IR (ニート) cm— ': V ■.() 1665
NMR(d6 -DMSO) S値: 3.卜 3.8(8H，m),8.63( 1 H'brs)
同様にして、 油状の 1— ( 3—アジドプロピル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジ ンを得る。
IR(--F)cm" V ; υ 1670
NMR(CDCI 3 ) δ値: 1.7-2.1 (2H.m).3.2-3.9(8H,m).8.82( 1 H.brs)
参考例】 5 3— [ 4 — ( 2—アジドエチル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン — 1一ィル] 一 3— (ピリジン一 3 -ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエス テル
1一 （ 2—アジドエチル） 一 2.3—ジォキソピベラジン 0.5g、 3— （ 3—ピリ ジル） アクリル酸ジフエニルメチルエステル 1.72g 1 8—ジァザビシクロ [5. 4.0] ゥンデクー 7—ェン 0.2mlおよび Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 2.5mlの混 合物を室温で 12時間攬拌する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に酢酸ェ チル 30mlおよび水 20mlを加え、 2N塩酸で pH6に調整する。 有憷^を分取し、 水層 は酢酸ェチル 30mlで抽出する。 有機層を合わせ、 水 20mlおよび飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 20:1) で精製すれば、 淡褐色の油状物として 3— [4— （2—アジドエチル） 一 2 3—ジォキソピペラジン一： I —ィル] —3— （ピリ ジン一 3—ィル） プロ ピオン酸ジフエニルメチルエステル 0.71gを得る。
IR(KBr)cm— t> 1735.1675
NMR(CDCI 3 ) δ ίϋ. :3.1-3.8(10H.m),5.8-6.2(lH,m),6.84(lH,m).7.1-7.9(12H.m), 8.4-8.8(2H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
· 3 - [4 - (3—アジドプロピル） 一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエステル
IR(KBr)cm" 。 1735.1675
NMR(CDCI ) S ii¾： 1.5-2.0(2H.m).2.9-3.9( 10H,m).5.7-6.1 ( 1 H,m).6.85( 1 H,s), 7.0-8.1 ( 12H,m).8.4-8.7(2H.m)
· 3 - [ 4 - ( 2—アジドエチル） 一 2 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] プロピオン酸べンジルエステル
IR(KBr)cm— （、 1730,1665
NMR(CDC1 ) 0 ilfi:2.74(2H.t.J=6Hz).3.3-3.9( 10H,m).5.12(2H.s).7.34(5H,s)
• 3— [4— （3—アジドブロピル） 一 2,3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] プロピオン g変べンジルエステル
IR (ニート) cm— 1735.1670
NMR(CDCI ) i|fi:l.7-2.!(2H.m).2.74(2H.t.J=6Hz).3.2-3.9(IOH,m),5.l2(2H.s), 7.35(5H.s)
• 3— [ 4 - ( 2—アジドエチル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 ；！ 一ィル] —2— [ ( 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） メチル〗 プロピオン酸ベン ジルエステル
IR(KBr)cm— 1： レ c = 0 1730,1675
NMR(CDC1 3 ) δ値： 2.7-3.0(2H,m),3.2-3.9( l l H,m),5.05(2H，s),5.90(2H,s),6.5-6.8 (3H,m). 7.29(5H,s)
• 3— [ 4一 （3—アジドプロピル） 一2 , 3—ジ才キソピペラジン一 1一ィル] —2— [ ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） メチル] プロピオン酸ベン ジルエステル
IR (二-ト) cm— 1： レ 0 1730,1680
NMR(CDCI 3 ) 3 .5-2.3(2H,m),2.6-4.1 ( 13H,m),5.02(2H,s),5.87(2H.s).6.5-6.9 (3H,m),7.1 -7.6(5H.m)
参考例 1 6 3— [ 4— （ 2 -ア ミ ノエチル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン — 1 -ィル] —3— （ピリ ジン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエス テル
3— [ 4— （ 2—アジドエチル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] —3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエステル 0.7g、 5% パラジゥム-炭素 0.13g、 1 N塩酸 2.8mlおよび N， N—ジメチルホルムアミ ド 7mlの混 合物を常温、 常圧で 2時間水素添加を行う。 反応終了後、 触媒を濾去し、 濾液を 減圧下に濃縮する。 得られた残留物にジェチルエーテル 5mlおよび 酸ェチル 1ml を加えて濾過すれば、 ΰ色固体を ί る。 得られた固体を塩化メチレン 20mlおよび 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlの混合液に加え 10分間搅抨する。 有機 /^を分 取し、 水層は塩化メチレン 10mlづつで 2回抽出する。 有機層を わせ、 水および 飽和食塩水で順次洗浄する。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 械 17·: Tに溶媒を留 去すれば褐色の ' 状物として 3— [ 4一 （2—アミ ノエチル > 2 . 3—ジォキ ソピペラジン一 1一ィル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエ二 ルメチルエステル o.2gを得る c
IR(-- cm" ' : 1 t- . 0 1735, 1670
NMR(CDCI 3 ) { . :2.8-3.8( 10H.m),5.7-6.1 ( 1 H,m).6.82( 1 H,s).7.0-7.8( 12H,m), 7.9-8.8(4H,m) 同様にして、 油状の 3— [4— （ 3—ァミ ノプロピル） 一 2, 3—ジ才キソピ ペラジン一 1 -ィル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメ チルエステルを得る。
IR(--h)cm_ 1 : y -,01740,1680
NMR(CDC13 ) d t 1.4-2.0(2H,m).3.0-4.1 ( 12H.m),5.7-6.1 ( 1 H.m).6.82( 1 H,s),7.1 - 8.1(12H,m),8.4-8.7(2H,m)
参考例 1 7 3 - [4 - (2—ア ミノエチル） 一 2 , 3 -ジォキソピペラジン 一；！一ィル] 一 2— [ ( 1 , 3—べンゾジォキソール一 5—ィル） メチル] プロ ピオン酸ジフエニルメチルエステル
3— [ 4— ( 2—アジドエチル） 一 2,3—ジォキソピペラジン一： I一ィル] 一 3— [ ( 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル） メチル] プロピオン酸ベン ジルエステル 2.5g、 10%パラジウム-炭素 0.3g、 6Ntii酸 0.4mlおよび酢酸 9mlの混合 液を常温、 常圧で 2時間水素添加する。 反応終了後、 触媒を濾去し、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られた残留物 2.9gをクロ口ホルム 30mlおよびメ夕ノ一ル 10mlの 混合液に溶解させ、 この溶液に 1Mジフヱニルジァゾメタンの酢酸ェチル^液 6ml を加える。 室温で 1時間搅拌した後、 酢酸 0.4mlを加えて過刹のジフエニルジァゾ メタンを分解した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残 ¾物に塩化メチレン 30mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム 10mlを加えて 10分問室温で报 fl:する。 ^機層 を分取し、 水飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ ー (溶離液； クロロホルム ： メタノール = 10:1) で精製すれば淡 iVifcの汕状物とし て 3- [4— ( 2—アミ ノエチル） 一 2,3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 2— [ ( 1，3—ベンゾジォキソ—ルー 5—ィル） メチル] プロピオン酸ジフエ ニルメチルエステル L5gを得る。
1R (ニート) cm レい ） 1735,1670
NMR(d6-DMSO) o i?i:2.7-3.0(2H,m).3.1 -4.2( 13H,m).5.8-6.1 (2H.m).6.6-6.9(4H.m), 7.1-7.4(10H,m)
同様にして、 次の化台物を得る。
• 3— [4— （3—アミ ノブ口ピル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] ^ 一 2— [ ( 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） メチル] プロピオン酸ジフエ ニルメチルエステル
IR(KBr)cm— 1 c = 01735,1670
NMR(CDC13 <H直: 1.4-2.2(2H,m).2.4-4.2( 15H.m),5.7-6.0(2H.m).6.5-7.7(14H.m) · 3— [4一 （2—ア ミ ノエチル） 一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] プロピオン酸ジフエニルメチルエステル
IR cm— c = 01735,1670
NMR(CDCI 3)oii:2.1-3.9(l 4H,m ),6.86( 1 H,s),7.32( 10H,s)
• 3— [4一 （3— ミ ノプロピル） 一 2,3—ジォキソピペラジン一；！一ィル] プロピオン酸ジフエニルメチルエステル
IR cm— t-,.01735.1665
NMR(CDC13 ) δ i$.： 1.0- 1.6(2H,m).2.5-4.4( 12H,m).4.4-5.2(2H,m),6.80( 1 H,s), 7.35(10H.s)
参考例 1 8 [4— (2—アジドエチル） 一 2,3—ジォキソピペラジン一 1 —ィル] 酢酸 tert-ブチルエステル
1一 （ 2—アジドエチル） 一 2,3—ジォキソピペラジン I.Ogとブロモ酢酸 ten
-ブチルエステル l.lgから参考例 1 0と同様にして [4— (2—アジドエチル） 一 2， 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 酢酸 ten-ブチルエステル 0.7gを無色結 晶として得る。
lR(KBr)cm— 1 01745.1670
NMR(CDC13)S値: 1.47(9H,s),3.5-3.9(8H,m),4.15(2H.s)
同様にして、 淡黄色油状物の [ 4— ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル） 一 2 , 3
—ジォキソピペラジン一 1一ィル〗 酢酸べンジルエステルを得る。
IR -ト) cm— 1745,1680
NMR(CDC1 Λ - ) δ 値 :3.3-3.6(4H,m).3.79(6H.s),4.26(2H,s).4.62(2H.s).5.14(2H,s),
6.3-6.6(2H.m),7.1 -7.4(6H.m)
参考例 1 9 [4 - ( 2—アミ ノエチル） 一 2， 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] 酢酸 tert-プチルエステル '塩酸塩
参考-例 1 6と同様にして、 [4一 （2—アジドエチル） 一2, 3—ジォキソピ ペラジン一 1 一ィル] 酢酸 tert-ブチルエステルから油状の [ 4— ( 2—アミ ノエ チル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 —ィル] 酢酸 ten-ブチルエステル '塩酸 塩を得る。
IR(KBr)cnT 1 c = 0 1745,1670
NMR(d6 -DMSO) 5値: 1 .43(9H，s).3.6-3.9(8H，m)，4.10(2H,s),8.0-8.7(3H.brs)
参考例 2 0 ( 2， 3 —ジォキソピペラジン一 1 一ィル） 酢酸ジフエニルメチル エステル
[ 4 - ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1ーィ ル] 酢酸べンジルエステル 10.0g、 ト リフルォロ酢酸 40mlおよびァニソール 20ml の混合物を 2時間還流する。 反 Γιί、終了後、 減圧下に溶媒を留去し、 ¾られた残留 物に酢酸ェチル 20mlおよびジェチルエーテル 10mlを加えて固形物を濾取する。 得 られた固形物を酢酸ェチル 9mlおよびメタノール lmlの混合液に溶解させ、 1Mジ フエニルジァゾメ タンの酢酸ェチル溶液 25mlを加えて、 室温で 1時 Ιίί]撹拌する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 10: 1 ) で精製すれば、 ΰ色泡状物と し て （ 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル） 酢酸ジフエニルメチルエステル 6.8g を得る。
IR(KBr)cm— 1745, 1670
NMR(d 6 -DMSO) δ値 :3.2-3.8(4H.m).4.39(2H,s),6.85( 1 H.s).7.2-7.8( 10H,m),8.67 ( 1 H.brs)
参考例 2 1 [ 4— [ 3 - (tert-ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] - 2 , 3 ージォキソピぺラジン一 1 一ィル] 酸ジフエニルメチルエステル
( 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 —ィル） 酢酸ジフエニルメチルエステルし Og と 1 —ブロモ一 3—ten-ブトキシカルボニルプロパン 0.77gから参 -例 1 0と同様 にして、 無色油状の [ 4 一 [ 3— (tert-ブトキシカルボニルァミ ノ） プロピル] — 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 —ィル] 酢酸ジフエニルメチルエステル 0.68g を得る。
IR(-- cm 1745, 1680
NMR(CDCI 3 ) υ \ί1 1 .42(9H,s). l .5-2. l (2H.m),3.0-3.7(8H,m),4.35(2H.s).6.90( 1 H,s), 7.3-7.5(10H,m),8.00(lH,brs)
参考例 2 2 [ 4— （ 3—アミノブ口ピル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] 鲊酸ジフヱニルメチルエステル '塩酸塩
[ 4一 [ 3— （ten-ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] 一 2 , 3—ジォキソ ピぺラジン一 1—ィル] 酢酸ジフエニルメチルエステル 0.50gを酢酸ェチル 3mlに 溶解させ、 ついで 1.5N塩酸-ジォキサン溶液 3.3mlを加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応終了後、 減圧下に溶媒を留去すれば、 黄色油状の [ 4一 （3—ァミノプロピ ル） 一 2， 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 酢酸ジフエニルメチルエステル ' 塩酸塩 0.43gを得る。
IR (ニート) cm—1 : c = 0 1745,1665
参考例 2 3 [ 4— [ 3— （4一シァノベンゼンスルホニルァミノ） プロビル] 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] 酢酸ジフエニルメチルエステル
[ 4一 （ 3—アミノブ口ピル） 一 2， 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] 酢 酸ジフエニルメチルエステルの纖塩 0.70gをテトラヒドロフラン 7mlに溶解させ、 氷冷下、 4—シァノベンゼンスルホニルクロリ ド 0.36gおよびトリェチルァミン 0.58mlを順次加える。 室温で 30分間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチル 20mlおよび 水 20mlの混合液に導入し、 2N塩酸で pH3に調整する。 有機層を分取し、 水および 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を 留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； ク口 口ホルム ： メタノール = 20:1 ) で精製すれば、 黄色の泡状の [ 4一 [ 3— ( 4 一シァノベンゼンスルホニルァミノ） プロピル] — 2 , 3 —ジォキソピペラジン 一； I一ィル] 酢酸ジフエニルメチルエステル 0.43gを得る。
IR(KBr)cm" v c = 0 1750.1675
NMR(CDCI 3 ) S値： 1.6-2.1 (2H,m),2.6-3.2(2H,m),3.3-4.1 (6H,m),4.31 (2H,s),6.3-6.7 ( 1 H.m),6.89( 1 H,s),7.1 -8.2(14H,m)
参考例 2 4 4 - [ 4一 （ 2 . 4—ジメ トキシベンジル） 一 2 . 3—ジォキソピぺ ラジン一 1一ィル] 酪酸ェチル
参考例 1 2 と同様の方法で、 1一 （2 , 4—ジメ トキシベンジル） 一 2， 3—ジ ォキソピペラジンに 4一ブロモ酪酸ェチルを反応させ、 油状の 4— [ 4一 （2 , 4ージメ トキシベンジル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 酷酸ェチ ルを得る。
IR(KBr)cm" 1： v c = 0 1730.1670
NMR(CDCI 3 ) 3値： 1.24(3H,t.J=7Hz)， 1 .7-3.1 (4H,m),3.3-4.0( 12H.m),4.12(2H.qJ= 7Hz),4.62(2H,s).6.3-6.6(2H,m),7.1 -7.4( 1 H,m)
参考例 2 5 4— ( 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル） Β'ό酸ェチル
参考例 1 4 と同様の方法で、 4— [ 4— ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル） 一 2 ,
3 -ジォキソピぺラジン一 1 一ィル] 酷酸ェチルから油状の 4 一 （ 2 ， 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル） 酪酸ェチルを得る。
IR(-- cm" = 0 1735, 1655
NMR(CDCI :i ) o ί\ϋ： 1 .24(3H,t.J=8Hz), l .6-2.7(4H,m).3.3-3.9(6H.m),4.1 2(2H.q J=
8Hz),8.66( l H.brs)
参考例 2 6 4 - ( 2 . 3 -ジォキソピペラジン一 1—ィル） 酪酸ジフエニルメ チルエステル
4— ( 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル） 酷酸ェチル 0.50gをエタノール 5mlに溶解させ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 2.2mlを加え、 室 i' で 1時問投袢する。 ついで濃塩酸 0.2mlを加えた後、 減圧下に溶媒を留去する。 ^られた残 ¾?物に酢 酸ェチル 4ml、 メ タノ ール lmlおよび 1Mジフェニルジァゾメ 夕ンの酢酸ェチル溶 液 2.4mlを加え、 室温で 1時問撹拌する。 減圧下に溶媒を留去し、 られた残留物 をシリカゲルカラムクロマト グラフィ ー （溶離液； クロ口ホルム ： メ タ ノール = 20: 1 ) で精製すれば、 淡黄色油状物の 4 一 （ 2 ， 3—ジォキソピペラジン一 1—ィ ル） 酪酸ジフエニルメチルエステル 0.61 gを得る。
IR (ニ-ト) cn^ レ い 1720.1685
NMR(d , -DMSO) δ ： 1 .5-2.2(2H.m),2.3-2.7(2H,m)3.1 -4.0(6H.m),6.80( 1 H,s), 7.1 -7.9( 10H,m).8.51 ( l H.brs)
参考例 2 7 4 - ( 4 —ten-ブトキシカルボ二ルメチルー 2 , 3—ジォキソピペラ ジン一 1 —ィル） 酪酸ジフエニルメチルエステル
参考例 1 2 と同様の方法で 4— ( 2 , 3—ジォキソピペラジン一】 一ィル） 酪 酸ジフエニルメチルエステル 1 .30gにブ口モ酢酸 len-ブチルエステル 0.63mlを反応 させ、 黄色油状物の 4— (4一 ten-ブトキシカルボ二ルメチルー 2.3—ジォキソ ピぺラジン一 1 -ィル） 酪酸ジフエニルメチルエステル 1.48gを得る。
IR (ニート) cm— = 01730.1680
NMR(CDCI 3 ) S値: 1.45(9H,s).1.8-2.7(4H,m).3.3-3.7(6H,m),4.08(2H,s),6.85( 1 H.s), 7.0-7.4(鼠 m)
参考例 2 8 4— ( 4—ten-ブトキシカルボニルメチル一 2 , 3—ジォキソピペラ ジン一； I一ィル） 酷酸
参考例 1 6と同様の方法で、 4— (4 —ten-ブトキシカルボ二ルメチルー 2， 3 ージォキソピペラジン一 1—ィル） 酪酸ジフエニルメチルエステル l.30gから無 色結晶の 4— ( 4— ten-ブトキシカルボニルメチル一 2 , 3—ジォキソピペラジン
— 1一ィル） 酪酸 0.62gを得る。
IR(KBr)cm = 1735.1715,1665
実施例 1 [4一 [3— 4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロピル] — 2、 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 酢酸メチル
(2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル） 酢酸メチル 1.2g、 水尜化ナト リウ ム 0.26g(60%>、 油性） および Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 1111の¾ 物を室温 で 30分問搅拌する。 ついで、 1一プロモー 3— （4—ベンジル才キシカルボニル アミジノフエノキシ） プロパン 2.52gを加え、 60でで 2時問搅 |:する。 応¾合物 を冷却した後、 酢酸ェチル 40mlおよび水 40mlの混合液中に¾人する。 2N塩酸で ρΗΠこ調整した後、 水 ¾を分取し、 この水 に酢酸ェチル 40mlを加えて炭酸カリ ゥムで pHIOに調整する。 有機層を分取し、 水層は酢酸ェチル 20mlづつで 3卜'1抽出 する。 有機層を合わせ、 水および飽和贪&水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ、シゥ ムで乾燥させる。 減 /!下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフ ィー （溶離液； クロロホルム ： メタノ一ル =30:1) で粘製すれば、 ^ϊ' 状物の [4— [3— (4—ベンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロピル] — 2, 3—ジ才キソピペラジン一 1一ィル] 酢酸メチル I.17gを ί!;る。
IR(KBr)cm ! 01745.1675
NMR(CDCI； ) δ値： l.7-2.3(2H.m ),3.2-4.3(13H,m),5.18(2H，s)，6.82(2H,d,J-9Hz), 7.1-7.5(5H.m).7.6-9.3(4H.m) 実施例 2 8
実施例 1 と同様にして、 表 2に示す化合物を得る。
【表 2 COOR2a
Figure imgf000062_0001
実施例 No. Y A R 2a
CH; CH2— CH3
3 + CH∑ CH2— CH3
4 •CH2 CH2— -CH3 CH 2 H ^H
"}2 -CH3 ■CH2 CH CHs— -CH3 + CH2 wH CH CH - CH CHg
Figure imgf000062_0002
以下に、 表 2に示す化 物の物 feを示す。
- No.2
IR(KBr)cnT 1 〔， 1750,1685,1655
NMR(CDC1.. ) 0似: 3.4-3.9(9Hm),4.0-4.3(4H,m),5.2(2H,s).6.84(2H.d.J=9Hz),7.1 7.5(5H,m).7.85(2H.d.J=9Hz),8.10(2H.brs)
' o.3
IR cm— い , 1750.1670
N R(CDCI -. ) 6
Figure imgf000062_0003
1.5- 1.9(4H.m).3.4-4.2( 13H,m).5.18(2H,s).6.83(2H.d,J=9Hz), 5/02391
61
7.0-9.6(9H,m)
• No. 4
IR ーり cm— = 0 1745, 1660
NMR(CDCI 3 ) o値: 0.9-2.2(6H,m),3.2-4.7( 13H,m).5.0-5.9(2H.m).6.85(2H,d.J=9Hz), 7.1 -8.5(9H,m)
• No. 5
IR(KBr)cm" 1 c = 0 1740.1665
NMR(CDC13 ) 8値: 2.68(2H， =6Hz).3.4-4.4( 13H，m),5.25(2H,s),6.87(2H,d,J=9Hz), 7.2-7.6(5H,m),7.6-8.9(4H,m)
- No. 6
IR(KBr)cm" ! 1740.1670
NMR(CDCI 3 ) δ値： 1 .9-2.3(2H,m),2.65(2H,t,J=7Hz),3.5-4.2( 13H，m),5.，9(2H,s), 6.82(2H,d,J=9Hz).7.2-9.3(9H,m)
• No. 7
IR(KBr)cm— (> 1735.1665
NMR(d DMSO) o ψϊ : 1 .16(3H.t,7Hz).1.5-2. 1 (2H,m).2.1 -2.6(2H.m).3.2-4.4( 12H,m), 5.12(2H,s),7.04(2H.d.J=9Hz),7.40(5H.s),8.03(2H,d.J=9Hz),9.1 1 (2H.brs)
• No. 8
IR cm— c . 0 1730, 1675
NMR(CDC1 3 ) 3 値： 1 .8-2.4(2H.m),2.6-4.4( 13H,m).4.9-5.5(4H.m).5.87(2H,s), 6.4-7.0(5H,m),7.1 -8.8( 14H.m)
実施例 9
実施例 1 と问様にして、 次の化合物を得る。
• [ 4一 [ 3— （4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロピル] 一 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラヒ ドロー 2， 3—ジォキソピラジン一 1一ィル] ^酸メチ ル
IR(KBr)cm 1 1755.1690.1650
NMR(d ύ -DMSO) ο ίΐίί : 1 .9-2.6i2H.m),3.6-4.3(7H,m).4.56(2H.s).5.1 l (2H.s),6.60 (2H.s).6.99(2H,d.J=9Hz).7.37(5H,s).7.99(2H,dJ=9Hz),9.60(2H.brs) 実施例 1 0 [4— [ 3— (4 -アミジノ フエノキシ） プロピル] — 2, 3—ジ ォキソピペラジン一 1ーィル] 酢酸 ·塩酸塩
[4— [3— （4—ベンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロピル] — 2,3—ジォキソピペラジン一 1 —ィル] 酢酸メチル 1.05g、 5¾>パラジウム-炭 素 0.35g、 6N塩酸 0.39mlおよびメタノ—ル 15mlの混合液を常^、 常 ί£で 3時 |i 水素 添加する。 ついで、 パラジウム-炭素を濾別し、 減圧下に溶媒を @去すれば、
[4一 [3 - ( 4一アミジノフエノキシ） プロピル] — 2,3 —ジォキソピペラ ジン一 1—ィル] 醉酸メチル ·塩酸塩 0.8gを得る。 得られた化合物を 6N塩酸 14ml に溶解させ、 1時間還流した後、 減圧下に溶媒を留去すれば、 無色！ uh品の [ 4 - [3 - ( 4—アミジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォキソピペラジン — 1—ィル] 酢酸 '塩酸塩 0.6gを得る。
IR(KBr)cm— 1：レ t =。 1740.1670
NMR(D 2 O) 0値: 2.0-2.6(2H,m),3.2-3.8(6H,m)，4.05(2H,s),4.32(2H上 J=6Hz)，7.20 (2H,d.J=9Hz),7.83(2H.dJ=9Hz)
実施例 1 1〜 1 6
実施例 1 0と同様にして、 表 3に示す化合物を得る。
【表 3】
Figure imgf000065_0001
実施例 No. Y A
11 CH5 一 CH2— 12 CH: 一 CH2— 13
Figure imgf000065_0002
一 CH2— 14 CH5 一 CH CH一
15
Figure imgf000065_0003
一し H CH 一
16 CH
2 一 2 一 以下に、 表 3に示す化合物の物性を示す。
• No.1 1
IR(KBr)cnT 1 1735,1685
NMR(d -TFA) δ i 3.7-4.2(6H,m).4.3-4.7(4H.m),7.l4i2H.d.J=8.5Hz).7.82(2H,d, J=8.5Hz)
• No.1 2
IR(KBr)cm— = 01750,1675
NMR(D , O) δ iH 1.6-2.3(4H,m).3.0-4.5(10H,m),7.18(2H.d.J=9Hz).7.82(2H.d, J=9Hz)
• No.1 3
IR( Br)cm" 1 1735.1670
NMR(d ( -DMSO) o値： 0.9-2.0(6H,m),3.2-4.3(10H.m).7.14(2H.d.J=9Hz).7.89(2H d,J=9Hz),8.9-9.5(5H,m)
• No. 1 4
IR(KBr)cnT 1： c = 0 1720,1685
NMR(d！ -TFA) δ値： 3.18(2H.t,J=6Hz),3.5-4.8( 10H.m),7.27(2H.d.J=9Hz).7.90(2H, d.J=9Hz)
• No. 1 5
IR(KBr)cm— 1725,1680
NMR(d6-DMSO) o ： 1.8-4.5( 14H,m),7.37(2H.d,J=9Hz),7.89(2H,d.J=9Hz).8.7-10.8 (5H,m)
· No. 1 6
IR(KBr)cm— — い 1685 J 665
NMR(D , 0) o値 ： 1.6-2.8(4H,m).3.2-5.0( 10H,m),7.22(2H,d,J=9Hz).7.72(2H,d.J= 9Hz)
実施例 1 7
実施例 1 0と同様にして、 次の化合物を得る。
• [ 4— [ 3 - ( 4 一アミジノフエノキシ） プロピル] 一 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロー 2 , 3—ジォキソピラジン一】一ィル] 酢酸 ·塩酸塩
IR(KBr)cm— 1720,1685
NMR(d DMSO) (？値: 1 .7-2.4(2H,m), 3.1 -4.6(6H.m).6.60(2H,s).7.08(2H.d.J=9Hz), 7.87(2H.d.J=9Hz),8.6-9.5(5H,m)
実施例 1 8 a - [ 4 - [ 4 - ( 4 —ベンジル才キシカルボニルアミジノフエノ キシ） ブチル] 一 2 . 3 —ジォキソピペラジン一 1 —ィル] 一 。一フエニル酢酸 ジフエニルメチルエステル
1 - [ 4 - ( 4 ンジルォキシカルボニルアミ ジノ フエノキシ） ブチル] - 2 . 3—ジォキソピペラジン 0.2gを N，N—ジメチルホルムァミ ド 5nilに溶解させ、 水素化ナトリウム （ 609ο、 油性） 20mgを加え、 50でで 30分問投袢する。 この反応 液を室温まで冷却した投、 c 一ブロモフエニル酢酸ジフエ二ルメチルエステル 0.17gを加える。 冋温度で 2時 |】搅拌した後、 反応液を酢酸ェチル 20mlおよび水 20mlの混合液中に導入する。 ^機 を分取し、 水および飽和 it塩水で) !lfi次冼^後、 95/0239I
65
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 ί られた残 /物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール ==
20:1) で精製すれば、 無色 ί由状物の [4一 [4 - (4 ンジルォキシカル ボニルアミジノフエノキシ） ブチル] 一 2,3—ジォキソピペラジン一：！ 一ィル] - α一フエニル酢酸ジフエ二ルメチルエステル 0.29gを得る。
IR(KBr)cm— 1 c = 0 1745.1675
NMR(CDCI 3 ) δ i$.： 1.4- 1.9(4H,m),2.9-4.1 (8H,m),5.18(2H,s).6.60( 1 H.s),6.7-8.5 (27H,m)
実施例 1 9 a - [4一 [4一 （4一アミ ジノフエノキシ） プチル] 一 2.3— ジォキソピペラジン一 1一ィル〕 一 フエニル酢酸
a - [4一 [ 4 - (4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブチ ル] 一 2 , 3—ジォキソピペラジン— 1—ィル] 一 o—フエ二ル酢 Sジフエ二ル メチルエステル 0.25g 5%パラジウム一炭素 0.13g IN塩酸 0.34mlおよび N N ージメチルホルムアミ ド 5mlの混合物を常温、 常圧で 3時問水素添加する。 ついで、 パラジウム一炭素を濾去し、 濾液を減圧下に濃縮する。 得られた残 ¾物を酢酸ェ チル 2ml、 水 5mlおよび炭酸水素ナトリ ウム 30mgを加えて溶解させる。 水 ½を分 取し、 逆相カラムクロマト グラフィー （溶離液； 50%ァ七トニトリル水溶液） で 精製すれば、 無色結晶の [4一 [4 - (4一アミ ジノフエノキシ） プチル] 一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] - α—フエニル酢 fiSO.lOgを得る。
IR( Br)cm" '： c.0 1665
NMR(d！ -TFA) S値： l.8-2.2(4H,m).3.2-4.4(8H'm),6.49(lH,s),7.l4(2H,d.J=9Hz),
7.3-7.7(5H.m),7.79(2H.d.J=9Hz)
実施例 20
実施例 1 9と冋様にして、 次の化合物を得る。
· 2— [ ( 1 , 3—ベンゾジォキソ—ル— 5—ィル） メチル] 一 3— [4 - [3 - (4一ア ミジノフエ ノキシ） プロピル] — 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一 ィル] プロピオン酸
IR(KBr)cm— 1655
NMR(d -TFA) 0 i 1.9-2.5(2H.m),2.7-4.4( 13H.m).5.97(2H.s).6.5-7.4(5H,m), 7.79(2H,d,J=9Hz)
実施例 2 1 3— [4一 [3— （4一 tert-ブトキシカルボニルア ミジノフエノ キ シ） プロピル] — 2,3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン —3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエステル
4 - [3 - (4一 ten-ブトキシカルボニルアミジノフエノキシ） ブロピル] —2， 3—ジォキソピペラジン 2.5gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 7.5mlに溶解させ、 この溶液に 3— (3—ピリジル） アクリル酸ジフエ二ルメチルエステル 6.1gおよ び 1，8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデクー 7—ェン 0.48mlを加える。 室温 で一夜撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に酢酸ェチル 80ml および水 60mlを加え、 2N塩酸で pH7に調整する。 有機層を分取し、 水および飽和 食塩水で順次洗浄後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマト グラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 20:1) で精製す れば、 無色油^！犬物の 3 _ [4— [3— （4一 ten-ブトキシカルボニルア ミジノフエ ノキシ） プロピル] - 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル〕 一 3— （ピリ ジ ンー 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエステル 2.34gを ί る c
IR(KBr)cm— 1：レ c：。 1735,1675
NMR(CDC13)ο ίίΗ:\ .52(9H.s).1.7-2.6(4H,m).2.8-4.2(8H,m),5.7-6.1 ( 1 H.m).6.7-6.9 (3H,m).7.0-9.2(18H,m)
実施例 22〜 5 1
実施例 2 1 と同様にして表 4、 表 5、 表 6および表 7に示す化合物を得る。
/0291
67
【表 4】
Figure imgf000069_0001
実施例 No. R Y A R2a
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
is
89
[6£Z0/S6dT/XDd 691/96 OA 【表 6】
Figure imgf000071_0001
2a 実施例 No. R Y A ^
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【6な 0/S6df/XDd 691/96 ΟΛλ 7.0(6H,m)，7.レ 8.3(14Hm)
• No.3 0
IR (ニート) cm— 1735,1685,1675
NMR(CDC13 ) δ it:1.55(9H,s),1.8-2.2(2H,m).2.8-3.8(10H.m).3.8-4.2(2H.m).6.0- 6.3( 1 Hm),6.7-8.1 ( 17H,m), 13.5(2H.bs)
• No.3 1
IR( Br)cm" ^ c = 1735,1675
NMR(CDC1 3 ) a値： I.55(9Hs)丄 8-2.2(2Hm),3.卜 4.2(10Hm).5.4-5.8(IH,m), 6.6-9.0(20H,m)
· No.3 2
IR(KBr)cnT 1735.1675
NMR(CDCI 3 ) «5値： 1.55(9H,s), 1.8-2.3(2H,m).2.9-4.1 ( 13Hm),6.0-6.3( I H,m).6.7- 7.7(17H,m),7.8-8.8(4H,m)
• No.3 3
IR(KBr)cm― c = 01735,1670
NMR(CDC1 Ί ) d W.： 1.6- 1.9(4H,m).3.1 -3.7(8H,m),4.0-4.2(2H.m).5.21 (2H.s).5.7- 6.2( 1 H,m),6,8-8.1 (22H.m), 8.5-9.3(4H,m)
• No.34
IR(KBr)cm c-;=01735,1675
NMR(d(;-DMSO) ΰ f(: 1.45(9H,s).1.7-2.2(2H.m).3.1 -4.2( 10H.m).5.6-6.1 ( 1 H.m ).6.8 -8.7(19H.m),9.00(2H,brs)
• No.3 5
IR( Br)cm" 1735,1675
NMR(d 6 -DMSO) o ilU 1.45(9H.s), 1.7-2.3(2H,m),2.8-4.3( 1 OH.m ),5.8-6.2( 1 H.m), 6.78( 1 H.s),6.96(2H.d.J=9Hz),7.2-8.3( 15H,m),8.3-8.6( 1 H,m),8.8-9.1 (2H.m)
• No.3 6
IR(KBr>cnT 1 -=u 1740,1675
NMR(CDC13)5値: 0.6-2.2(20H.m).2.6-3.7《8H,m).3.9-4.2(2H.m>,4.3-4.8(lH.m>.6.6 -7.0(3H.m),7.33( 10H,s).7.88(2H.d.J=9Hz),8.20(2H,brs) o o )(rRK:Bcm I3 75.167
4 No.4
(. 6m. 74Hョ
晨( ox o)( N:J ) -5H，4 232,9.HHョ2.94.2 O- )iRIrcm IB. 13516577
N 3o.
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, H(m, 668.2.ョ 8.61Hョ- (.6(, 59 NMR.2ョ3H 84 5Hm2.39 H4-- () IRtrcm () 66...H.416m 76.8.5m- , ,， ....-- ージォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3 - (ピリジン一 3—ィル） ブロピオン酸 ェチルエステル
実施例 2 1と同様にして、 上記化合物を得る。
IR( Br)cm" 1： レ 2225, v = 01730, 1665
NMR(CDCI 3 ) S値: 1.22(3H,t,J=7Hz), 1.8-2.4(2H,m),2.8-4.4( 12H,m).5.8-6.2( 1 H,m)， 6.90(2H,dJ=9Hz),7.1 -7.9(4H,m),8.4-8.7(2H.m)
実施例 5 3 3 - [ 4一 [ 3— ( 4—シァノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3 ージォキソピペラジン一 1—ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 3— [4一 [ 3— （4—シァノフエノキシ） プロピル] — 2, 3—ジォキソビぺ ラジン一 1一ィル] - 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ェチルエステル 7.0gを 6N塩酸 70mUこ溶解させ、 50でで 1.5時間撹袢した後、 ¾¾iまで冷却する。 この反応液を 15%水酸化ナトリゥム水溶液で pH4.0に調整し、 柝出品を濾収すれ ば無色の 3— [4一 [ 3— ( 4—シァノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3 -ジォ キソピペラジン一 1—ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピ才ン酸 4.6gを 得る。
IR(KBr)cm 1： ン 2225, レ (, 1670
NMR(d-DMSO) S値： 1.7-2.3(2H.m).2.9-3.8(8H,m),3.9-4.9(3H.m).5.6-6.1 ( 1 H.m), 7.05(2H,d,J=9Hz),7.3-7.6( 1 H,m),7.6-8.0(3H,m).8.4-8.7(2H.m)
実施例 54 (-) 一 3— [4 一 [ 3— （ 4ーシァノフエノキシ） プロビル] 一 2, 3 —ジォキソピペラジン一 1 一ィル] 一 3— （ピリ ジン一 3—ィ ル） プロ ピ才ン酸の （R) - (+) — 1 ーフエネチルァミン塩
3 - [4— [ 3 - (4ーシァノフエノキシ） プロピル] - 2, 3—ジォキソピぺ ラジン一 1 -ィル〗 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 5.0gをメタノ一 ル 15mlに懸濁させ、 これに （R) ― ( + ) — 1 -フエネチルァ ミンし 43gおよび ァセトニ トリル 150mlを加えて均 -溶液とする。 室温で一夜放 ι'ί'ϊ:した後、 析-出晶 を濾取すれば （一、 一 3— [4 - [ 3— （ 4ーシァノフエノキシ） プロピル] 一 2.3—ジォキソピベラジン一：！ 一ィル] 一 3— （ピリ ジン一 3—ィル） プロ ピオン酸の （R) — (+) — 1 ーフエネチルァミン塩の粗結品 3.3gを^る： この 粗結晶をメ タ ノール ： ァセトニト リ ル = 10: 1の混合液で 2回 結品することによ つ り融点 156.5-159.5 （分解） を示す無色針状晶 1.14gを得る。
IR(KBr)cm" 1： レ 2220， = 01685,1660
NMR(d6-DMSO) 5値： 1.39(3H,t.J=7Hz),l .8-2.2(2H,m),2.6-3.0(2H.m).3.3-3.8(6H,m), 3.9-4.4(3H,m),5.30(3H,brs),5.7-6.0( 1 H,m),6.9-7.9( 11 H,m).8.3-8.7(2H.m)
実施例 5 5 (—） 一 3— [4 — [ 3— （ 4ーシァノフエノキシ） プロ ピル] — 2,3—ジォキソピペラジン一 1 —ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィ ル） プロ ピオン酸
(一） 一 3— [4 - [3— ( 4—シァノフエノ キシ） プロピル] — 2,3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] — 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸の （R) 一 （ + ) —；！一フエネチルァミン塩 l,0gを水 10mlに溶解し、 ： Φ:温で IN塩酸し 84ml を滴下する。 同温度で 30分問投^した後、 析出晶を濾取すれば、 融点 199-200で を示す、 無色結晶の （一） 一 3— [4— [3— (4—シァノフエノキシ） プロピ ル] 一 2 , 3—ジォキソピペラジン _ 1 —ィ ル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 0.75gを得る。
IR(KBr)cm _ レ 2225. レ （） 1670
実施例 56 (-) 一 3— [4 一 [ 3— ( 4—シァノフエノキシ） プロ ピル] 一 2,3 —ジォキソピペラジン一 1 一ィル] — 3— (ピリ ジン一 3—ィ ル） プロ ピオン酸ェチルエステル
エタ ノール 14mlに （一） ー 3— [ 4— [3 - (4ーシァノフエノキシ） プロ ピ ル] 一 2.3—ジ才キソピぺラジン一 1 一ィ ル] — 3— (ピリジン一 3 —ィル） プロピオン酸 0.70gを懸 させ、 氷冷下、 塩化チォニル 0.15mlを加えた後、 I時間 加熱還流する。 反応終了後、 減 下に溶媒を留去し、 得られた残留物に舴酸ェチ ル 10mlおよび水 10mlを加え飽和炭 ¾水素ナトリゥム水溶液で pH7.5に, する。 有機層を分取し、 さらに水層を酢 ¾ェチルで 3回抽出する。 ^機^を〈5、わせて飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ^OETに ί ！;を ¾土-すれば、 融点 110.5-112Tを示す無色結品の （一） 一 3— [4 - [3— (4—シァノフエノ キシ） プロピル] 一 2.3—ジォキソピペラジン一 ；！ 一ィ ル] 一 3— （ピリジン — 3—ィル） プロピ才ン酸ェチルエステル 0.5gを得る。
IR(KBr)cm 1 ： レ 2220. レ t ， 1730.1665 実施例 57 (—） 一 3— [4 - [3— (4 -アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2,3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] ー3一 （ピリジン一 3—ィル） ブロ ピオン酸
(一） ー3— [4一 [3— （4ーシァノフエノキシ） プロピル] 一 2,3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] — 3— （ピリジン一 3—ィル） ブロピオン酸ェチル エステル 0.45gをエタノール 9mlに懸濁させ、 氷冷下、 塩化水素ガスを飽和するま で導入する。 この溶液を室温で一夜放置した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れた残留物にエタノール mlおよび 3Nアンモニア エタノール溶液 1.2mlを加えて 3時間加熱還流した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に 6N塩酸 4.5ml を加えて 70 :で 1時間攪拌する。 反応液を室温まで冷却し、 炭酸水素ナトリウム で pH4.5に調整する。 この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー （溶離液； 20% ァセトニトリル水溶液） で精製すれば、 融点 246-248 （分解） を示す無色結晶 の （一） 一 3— [4 - [3— （ 4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3 ージォキソピペラジン一 1一ィル] —3— （ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 0.23gをを得る。
IR(KBr)cm_1:v c = 01665： [a d = - 91.7(C=1.0,H2O)
実施例 58 3— [4一 [3— （4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3 —ジォキソピペラジン一 1—ィル] —3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 3 - [4一 [3— (4— tert-ブトキシカルボニルアミジノフエノキシ） プロ ピ ル] — 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエステル 2.3g、 ァニソール 18.5mlおよびトリフル ォロ酢酸 37mlの混合物を室温で 3時間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られた残留物を酢酸ェチル 15mlおよび水 13mlに懸濁させ、 これに炭酸水素ナト リ ゥム 0.55gを力 Πえ、 室温で 30分間撹拌する。 水層を分取し、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液で pH3.5に調整した後、 減圧下に約 10mlまで濃縮する。 得られた濃縮 液を逆相力ラムクラマトグラフィー （溶離液； 25%ァセトニトリル水溶液） で精 製すれば、 無色結晶の 3— [4 - [3— （4—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォキソピペラジン一； I —ィル] 一 3— (ピリ ジン一 3—ィル） プロ ピオン酸 0.82sを得る。 7o
IR(KBr)cm" i c = 0 1670
NMR(d , -TFA) δ g :2.0-2.5(2H,m).3.5-4.5( 10H,m),5.7-6.1 ( 1 H.m).7.17(2H,d.J= 9Hz),7.85(2H,d,J=9Hz),8.23( 1 H,U=7Hz)，8.8-9.1 (2H.m).9.23( 1 H.s)
実施例 5 9〜 8 7
実施例 5 8と同様にして表 8、 表 9、 表 1 0および表 1 1に す化合物を る。
【表 8】
Figure imgf000081_0001
実施例 No. Y A
Figure imgf000081_0002
67 - CH 273 St 【表 9】
Figure imgf000082_0001
実施例 No. Y A
Figure imgf000082_0002
*
76 "tCH
* ： トリフル才ロ酢酸の代わりに 6 N塩酸を使用 【表 1 o】
Figure imgf000083_0001
(ΖΗ6=ΓΡΉ3)08 Ζ.
'(ZH6=fP'H3)∑: 1 ·Π Η I )rS-0' ( HO 1 )ん ( H ) Z:-O :(VJ丄- 1 P) N
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0 Z'°N · S3
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O.9I () ： , _ iuo(Ja¾)¾ii Z
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8·//( 'Η^ε·Ζ·-8·9'( 'Ηε ·9-6· '(ω'01 1 V(ui'HZ)9'Z-0 Z-(OSna- 9 P)HMN
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99'°N ·
( 'Η8)0·8-0·Ζ/( 'Η l ·9_0·9' ( HO I ( H ) S - O :(VAL- ' P)¾WN 01
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S 9'°N ·
(ω'Η 8 I -S'8'(ui'H8)Z'9-.S'(ui'H£ I )S 寸 '( 1^)£ -8' I :(OSWa-9P)¾WN
S9910 = 3 t： j _ui3(jg¾)¾l
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ε 9'°Ν · l6€ZOI56dT/lDd 691/96 ΟΜ II
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o
Hs8， 95/02391
85
• No. 8 0
IR(KBr)cm— 1： レ c = 0 1670
NMR(d , -TFA) δ i . :2.0-2.6(2H,m).3.5-4.5( 10H,m).5.8-6.2( 1 H.m).7.17(2H,d.J= 9Hz),7.83(2H,d,J=9Hz).8.33(2H,d.J=7Hz),8.95(2H,d.J=7Hz)
· No. 8 1
IR(KBr)cm_ 1 : v c = 0 1675
NMR(d , -TFA) δ値: 1 .9-2.5(2H,m),3.4-4.5( 10H,m),5.7-6.6( 1 H,m).6.9-9.0(6H,m)
• No. 8 2
IR(KBr)cnT 1： c .0 1665
NMR(d , -TFA) o値：0.8-2.0(9H,m),2.卜 2.5(2H,m)，2.9(2H,d，J=8Hz),3.7-4.6(8H,m), 4.7-5.2(1 H,m), 7.16(2H.d.J=9Hz). 7.83(2H,d.J=9Hz)
• No. 8 3
IR( Br)cm" v c = 0 1665
NMR(d , -TFA) 8値: 0.3-1.4(5H,m),2.卜 2.5(2H，m),2.9-3.2(2H.m).3.7-4.5(9H,m)， 7.14(2H,d,J=9Hz),7.81 (2H,d.J=9Hz)
• No. 8 4
IR(KBr)cm_ 1 : レ 。
NMR(d ！ -TFA) δ ί . :2.1 -2.5(2H,m),3.3-4.5( IOH,m).6.2-6.6( 1 H,m).6.9-7.4(3H,m), 7.5-8.3(8H,m)
· No. 8 5
IR(KBr)cm— レ c = 1665
NMR(d , -TFA) o値: 2.0-2.5(2H，m).3. 1 -4.5( 10H,m),6.8-7.2(3H.m ).7.3-8.5(9H.m)
• No. 8 6
IR(KBr)cm" ' : ^ 。 1665
NMR(d j -TFA) o値: 2.0-2.6(2H,m).3.3-4.4( 10H,m),6.2-6.7( 1 H,m).6.9-8.2(9H.m) - No. 8 7
IR(KBr>cnT 1： レ （） 1670
NMR(d , -TFA) 3値： 1 .9-2.5(2H.m).3.4-4.7( 1 1 H,m),7.12(2H,d,J=9Hz),7.43(5H.s), 7.80(2H,d,J=9Hz) 実施例 88
3— [4一 [3— （ 4—ア ミジノ フエノキシ） プロピル] 一 2, 3—ジ才キソ ピぺラジン一 1 -ィル] 一 3— (ピリジン一 3 -ィル） プロピオン酸ェチル ' 塩 酸塩
3 - [4 - [3 - (4—ten-ブトキシカルボニルアミ ジノ フエノキシ） プロ ピ ル] — 2， 3—ジォキソピペラジン一 1一ィ ル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸ェチル 0.45gを酢酸ェチル 2mlに溶解させ、 2.4N塩酸/ジォキサン溶液 4mlを加え、 室温で 12時間撹拌する。 反応終了後、 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物を逆相カラムクロマトグラフィ一 （溶離液： 15%ァセトニトリル水溶 液） で精製すれば、 白色固形の 3— [4— [3 - (4一アミジノフエノキシ） プ 口ピル] — 2， 3—ジ才キソピペラジン一 1一ィル] —3— （ピリ ジン一 3—ィ ル） プロピオン酸ェチル ·塩酸塩を 0.20g得る。
IR(KBr)cm— レ = 01735, 1670
NMR(D 2 Ο) δ値： 1.29(3H.t,J=7Hz),2.0-2.5(2H,m),3.2-4.5(12H,m),5.9-6.3(lH,m), 7.12(2H,d,J=9Hz),7.6-8.3(4H,m),8.6-8.8(2H,m)
実施例 89 3— [4— [2— (4— ten-ブトキシカルボニルア ミ ジノベンゾィ ル） アミ ノエチル] 一 2.3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— (ピリ ジ ン一 3—ィル） プロピオン酸ジフエニルメチルエステル
4一 ten-ブトキシカルボニルアミ ジノ安息香酸 0.19g、 N— ヒ ドロキシスクシン イミ ド 0.09gおよび N . N—ジメチルホルムアミ ド lnilの ¾合物に N , N '—ジシク ロ へキシルカルボジィ ミ ド 0.17gを加え、 室温で 3時問撹拌'する。 反 i合物に 3 一 [4— (2—アミノエチル） 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 ；！一ィ ル] — 3 - (ピリジン一 3—ィル） プロ ピ寸ン酸ジフエニルメチルエステル 0.2gを む塩 化メチレン 2ml溶液を加える。 室 Sで 6時問撹拌した後、 酢酸ェチル 30mlおよび水 20mlを加える。 有機 ¾を分取し、 水および飽和食 水で順次洗^後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させる。 減ΐ下に溶媒を留去し、 得られた残 ¾物をシリカゲル カラムクロマ トグラフ ィ ー （溶離液； クロ口ホルム ： メ タ ノール = |0：1) で精製 すれば、 淡黄色^状の 3— [ 4 - [2 - (4 -ten-ブトキシカルボニルアミジノ ベンゾィル） アミ ノエチル] 一 2， 3—ジォキソビペラジン 一 ； I一ィル] 一 3 - (ピリジン一 3—ィル） ブロピオン酸ジフエニルメチルエステル 0.16gを得る。
IR(KBr)cm_1: ^ c = 01735.1670
NMR(CDC1 J ) δ値： 1.56(9H，s),3.卜 3.9( ΙΟΗ,ττι), 5.6-6.0(1 H,m),6.79(lH.s).7.0-8.8 (21H,m)
実施例 90〜 96
実施例 89と同様にして、 表 1 2に示す化合物を得る。
( HZJ 8-9·ん' (s'HOl)
0t' s'HI)S8'9*(iu'H0n8'e-r£'(uJ'HZ)0'{:-9'ns'H6)Wl: ]]} 2 ( \DQD)^Vi
0·91'ςεん I 0 ：【 つ (jg >¾π
ΐ 6"°Ν - (w'H ) ε·6-Γん ξζ
'(s'H 8'9'(iu'HI)r9-8'S'(iu'HOl)rt-0'e' ( HI 「 - ΓΙ: ° (OSWO- Ρ)¾ Ν
0L9\'i£Ll Λ ^： , _iu3(jg¾)yi
06'°Ν ·
。 · :レ ^ Z m 、r)土 W
QZ
-2HO- 斗2 ΗΟ·)- 96 ng-l -2HO- - 2HO^- S6
i\ida
Figure imgf000090_0001
o -2H02HO- - {-zHO ~ Z6 01
-3HOsHO- L6 一2 H〇H〇一
Figure imgf000090_0002
v 人 •ON闘 ¾
NHOog
B2dOOO-V-N N—人一 HNOO
NH O O
【S ΐ 】
88
I6Z0/S6dr/XD<I 691/96 OAk 2 1
89
• No.92
IR(KBr)cm~ 1： u c = 01735,1665
NMR(d 6 -DMSO) d . 1.4-2.1(11 H.m),2.6-4.2(12H,m).6.8-7.0( 1 H.m).7.2-8.4 (17H,m)
· No.93
IR(KBr)cnT 1 c = 01735.1670
NMR(CDC13 ) 値: 1.55(9H,s),2.7-4.2( 13H,m),5.7-6.1 (2H,m),6.4-8.3(20H.m)
• No.94
IR(KBr)cm— = 01735.1670
NMR(CDC! 3 ) S値: 1.5-2.1(11 H,m),2.6-3.6( 13H,m).5.8-5.9(2H,m),6.5-8.7(21 H.m) ■ No.95
IR(KBr)cm" c = 01735.1670
NMR(CDCI3)S値: 1.44(9H,s)，1.55(9H，s),3.5-3.9(8H,m),4.09(2H,s),7.7-8.5(7H.m)
• No.96
IR(KBr)cm _ c = 01760.1675
NMR(CDCI 3 ) o il： 1.4-2.1 ( 11 H.m),3.2-3.8(8H.m).4.33(2H.s).6.90( I H.s).7.3-8.1 (17H.m)
実施例 97 3— [4— [2— （4一アミジノベンゾィル） アミ ノエチル] 一 2, 3—ジォキソビペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン _ 3—ィル） プロピオン 酸
3— [4 - [2 - (4 -tert-ブトキシカルボニルアミジノベンブイル） ァミ ノ ェチル] 一 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 一 3— （ピリジン一 3—ィ ル） プロピオン酸ジフエ二ルメチルエステル O.lgおよびァニソ一ル 11111の¾合物 にトリフルォロ酢酸 2mlを加え、 ¾Sで 3時問撹拌する。 ついで、 械 1£下に^媒を 留去し、 得られた残¾物に酢酸ェチル 2mし 水 lmlおよびァセ トニトリ ル 1mlを力 Π える。 この混合液に炭 水尜ナトリゥム 0.023gを加えて室温で 10分 ίί;】ί½神した後、 水層を分取し、 減圧 F！こ約 0.5mlの容量まで濃縮する。 ^られた 縮液を逆相力 ラムクロマトグラフ （溶離液： 10%ァセトニ トリル水溶液） で 'ί,'ί製すれば、 無色結晶の 3— [4 - [2 - ( 4一ア ミジノベンゾィル） ア ミ ノエチル] 一 2, ^
3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] —3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン 酸 0.02gを得る。
IR(KBr)cm— 1 レ c = 01665
NMR(d！ -TFA) o値: 3.5-4.4(10H,m).5.7-6.2(lH，m),7.9-8.6(5H,m),8.8-9.1(2H.m)， 9.23(lH,s)
実施例 98〜：！ 04
実施例 97と同様にして、 表 1 3に示す化合物を得る。
,6996 O1一 /A
ひ
Figure imgf000093_0001
o ^ sis^ ¾w翻^ ^ ωov N->一 *り
g¾nーリ E j .z;H0868ST0 K38ll(Ϊ>>)E---.... • No.1 00
IR(KBr)cm" ' c = 01700, 1675,
NMR(d ! -TFA) δ値： 1 ·9-2.4(2Η,ιη),3.00(2Η. =6Ηζ),3.5-4.3( 10H.m),7.9-8.3(4H,m)
• No.1 0 1
IR(KBr)cnT =01735.1670
NMR(d TFA)S値: 2.7-4.3(13H,m),5.7-6.1(2H,m),6.5-6.9(3H,m),7,7-8.1(4H,m)
• No.1 02
IR(KBr)cnT 1 c = 01665
NMR(d！ -TFA) o ® :2.0-2.4(2H.m ),3.0-4.8(13H,m).5.98(2H,s),6.83(3H,s),7.96 (2H,d，J=8.5Hz),8.12(2H,d,J=8.5Hz)
• No.1 03
IR(KBr)cm— 1775,1670
NMR(d J -TFA) d値: 3,7-4.3(8H,m),4.54(2H，s),7.9-8.2(4H,m)
• No.1 04
IR(KBr)cm― c = 01685, 1655
NMR(d DMSO)S値: 1·6-2·2(2Η.πι),3·3-4.2(10Η，ιη)，7·8-9.5Π0Η.πι)
実施例 1 05 [4— [3— 4一アミ ジノベンゼンスルホニルァミ ノ） プロ ピ ル] — 2 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] 酢酸
( 1 ) [4一 [3— 4—シァ ノベンゼンスルホニルァミ ノ ） プロ ピル] 一 2, 3—ジォキソ ピペラ ジン一 1一ィ ル] 酢酸ジフエ二ルメチルエステル 0.48g、 ト リエチルァミン 2.4mlおよびピリジン 4.8mlの混合液に室温で硫化水素ガスを飽和 するまで導入する。 冋温度で 5時問撹拌した後、 反応液を酢酸ェチル 30mlおよび 水 30mlの混合液に導人し、 6Ν¾酸で pH4に調整する。 有機/ を分取し、 水 Wは酢 酸ェチル 10mlで再抽出する。 有機 fを合わせ、 水および飽和食塩水で順次洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 られた残留物をシ リカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メ タ ノール = 20:1) で精製すれば、 黄色結品の [4一 [3— ( 4—チォカルバモイルベンゼンスルホ ニルァミ ノ） プロピル] 一 2 , 3— ジォキソ ピペラジン一 1一ィ ル] 酢酸ジフエ ニルメチルエステル 0.40gを得る IR(KBr)cm一 c = 0 1745.1675
NMR(d 6 -DMSO) δ ft： 1.4-2.1 (2H,m),2.4-3.0(2H,m),3.1 -3.8(6H.m).4.40(2H.s), 6.86( 1 H,s),7.1 -8.5( 15H,m).9.5- 10.3(2H,m)
( 2 ) [ 4一 [ 3— （4ーチ才力ルバモイルベンゼンスルホニルァミ ノ） プロピ ル] - 2 , 3—ジ才キソピペラジン一 1一ィル] 酢酸ジフエ二ルメチルエステル 0.30g ヨウ化メチル 0.6mlおよびァセトン 3mlの混合物を 30分問環流した後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られた残留物にメタノール 3mlおよび酡酸アンモニゥム 0.08gを力 Πえ、 3時間加熱環流する。 減圧下に溶媒を留ました後、 得られた残留物 にトリフルォロ酢酸 1.2mlおよびァニソール 0.6mlを加えて、 室温で -夜放置する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に酢酸ェチル 5mlおよび水 5mlを加 え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH3に調整する。 水層を分取し、 約 5nilまで 濃縮する。 得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー （溶離液： 25%ァ七 トニトリル水溶液） で精製すれば、 無色結晶の [ 4一 [ 3— （4—アミジノベン ゼンスルホニルァミ ノ） プロピル] 一 2 , 3 —ジ才キソピベラジン一 1一ィル] 酢酸 0.13gを得る。
IR(KBr)cm— c = 0 1685.1655
NMR(D , Ο) δ : I .6-2.1 (2H,m),3.02(2H,t,J=6Hz).3.3-3.9(6H.m).4.02(2H.s), 8.04(4H,s)
実施例 1 0 6 [ 4 - [ 4 - ( 4一べンジルォキシカルボニルアミジノフエニル ァミノ） 一4—ォキソブチル] — 2 , 3 —ジ才キソピペラジン一 1 -ィ ル] 酢酸 ten-ブチルエステル
4 - ( 4 - ten-ブトキシカルボニルメチル一 2 , 3—ジォキソピぺラジン一 1 —ィル） 酷酸 0.18gを含むテ トラヒ ドロフラン溶液 9mlに トリエチルァミン 0.16ml およびクロ口トリメチルシラン 0.15mlを順次加え、 室温で 30分 liiUi' :する。 反応 液を- 10 に冷却した後、 塩化ォキザリル 0.10mlを加え、 同温 で 30^問投抻する。 ついで、 4一ベンジルォキシァ ミジノアニリ ン 0.15mlおよびト リエチルアミ ン 0.80mlを加え、 同温 ¾で 10分問、 さらに 0 で 1時 fiij撹拌する, - 終了後、 不溶 物を濾去し、 濾液を減 LH rに濃縮する。 縮物をシリ カゲルカラムクロマトグラ フィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタ ノール =20: 1 ) で精製すれば、 黄色'; III状物 の [4— [4一 （4—ベンジルォキシカルボニルアミ ジノフエニルァミノ） 一 4 —ォキソブチル] 一 2,3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] 酢酸 tert-ブチルエス テル 0.21gを得る。
IR(KBr)cnT 1 1735,1685
NMR(CDC13 ) 値: 1.44(9H,s), 1.8-2.7(4H,m),2.8-3.8(6H.m),4.05(2H,s),5.19(2H,s), 6.8-7.1(lH,m),7.2-7.9(llH,m)
実施例 1 07 [4 - [4— (4一アミジノフエニルァミノ） 一 4一ォキソプチ ル] - 2, 3—ジォキソピペラジン一 1一ィル] 酢酸
[4一 [4一 （4 ンジルォキシカルボニルアミ ジノフエニルァミノ） 一 4 一才キソブチル] 一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] 酢酸 ten-ブチルエス テル 0.28gを含む塩化メチレン 2.8ml溶液にトリフルォロ酢酸 1.4mlを加え、 室温で 12時間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に 5%パラジウム -炭素 0.08gおよび N N—ジメチルホルムアミ ド 5.6mlを加え、 常温、 常圧で 3時間 水素添加する。 反応終了後、 触媒を濾丟し、 濾液を減圧下に濃縮する。 得られた 濃縮物に水 5mlおよび炭酸水素ナトリウム 0.042gを加え均一溶液とする。 この溶 液を逆相カラムクロマトグラフィー （溶離液： 10%ァセトニトリル水溶液） で精 製すれば、 無色結晶の [4— [4— (4—アミジノフエニルァミノ） 一 4ーォキ ソブチル] 一 2.3—ジォキソピペラジン一 1ーィル] 酢酸 0.08gを得る。
IR(KBr)cm_1: c = 01675
MR(d！ -TFA) δ値: 1.9-3.1 (4H,m)，3.3-4.6(8Hm),7.5-8.8(4Hm)
例 1 08 (―) —3— [4— [3 - (4—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル] —3— （ピリ ジン一 3—ィル） プロ ピオン酸 .3水和物
実施例 57で得た （一） 一3— [4一 [3— （4—アミジノフエノキシ） プロ ピル] _2 3—ジォキソピペラジン一； I—ィル] —3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 3.1gを水 20mUこ懸濁した後、 加熱し均一に溶解する。 室温で一夜放 置後析出した結晶を濾取し、 水 3mlで洗浄した後に室温で乾燥すれば、 融点 238- 240 （分解） を示す無色結晶の （一） 一3— [4 - [3— （4一アミ ジノフエ ノキシ） プロピル 1 — 2,3—ジォキソピペラジン一；！ 一ィル] 一 3— （ピリ ジ ンー 3 —ィル） プロピオン酸 · 3水和物 2.58gを得る。
m(KBr)cm~ 1： v c = 0 1655
[ a ] d -81.5(C=1.4,H20)
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 血小板凝集抑制作用を有しており、 血小板の凝集が関与する 疾患の予防および治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000098_0001
「式中、 R1は、 保護されていてもよいアミジノ基を ； R2は、 水素原子または力 ルポキシル保護基を； Αは、 置換されていてもよい低級アルキレン基を； Bは、 -0—、 一 CONH—、 一 NHCO—または一 S 02NH—を； Yは、 置換され ていてもよい低級アルキレン基を；破線は、 単結合または二重結合を、 それぞれ 示す。 」
で表される 2,3—ジケトピぺラジン誘導体またはその塩。
2. B力 5'、 一 0—である請求の範囲 1記載の 2, 3—ジケトビペラジン誘導体 またはその塩。
3. Y力 低級アルキレン基である請求の範囲 2記載の 2,3—ジケトビペラ ジン誘導体またはその塩。
4. R1が、 アミジノ基である請求の範囲 3記載の 2, 3—ジケトビペラジン誘 導体またはその塩。
5. 破線が単結合である請求の範囲 4記載の 2， 3—ジケトピぺラジン誘導体 またはその塩。
6. A力 ?、 置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロアル キル、 ァリール、 アルアルキル、.複素環式、 力ルバモイルもしくはアミノ基また は保護されていてもよいァミノ、 ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ば れる一つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン基である請求の範囲 5 記載の 2,3—ジケトピぺラジン誘導体またはその塩。
7. A力 置換されていてもよいァリールまたは複素環式基で置換された低級 アルキレン基である請求の範囲 6記載の 2， 3—ジケトピぺラジン誘導体または その塩。
8. A力 、 ハロゲン原子、 低級アルコキシまたは 1,3—メチレンジォキシ基 で置換されていてもよいフエニル基で置換された低級アルキレン基である請求の 範囲 7記載の 2， 3—ジケトビペラジン誘導体またはその塩。
9. Aが、 5員もしくは 6員環の複素環式基で置換された低級アルキレン基で ある請求の範囲 7記載の 2, 3—ジケトピぺラジン誘導体またはその塩。
1 0. B力 一 CONH—である請求の範囲 1記載の 2, 3—ジケトビペラジン 誘導体またはその塩。
1 1. が、 低級アルキレン基である請求の範囲 1 0記載の 2, 3—ジケトピぺ ラジン誘導体またはその塩。
1 2. R1が、 アミジノ基である請求の範囲 1 1記載の 2， 3—ジケトビペラジン 誘導体またはその塩。
1 3. 破線が、 単結合である請求の範囲 1 2記載の 2，3—ジケ トビペラジン誘 導体またはその塩。
1 4. k 、 置換されていてもよいァリールまたは複素環式基で置換されていて もよい低級アルキレン基である請求の範囲 1 3記載の 2， 3—ジケトピぺラジン 誘導体またはその塩。
1 5. Βτί^、 一 NHC◦—である請求の範囲 1記載の 2, 3—ジケトビペラジン 誘導体またはその塩。
1 6. Υが、 低級アルキレン基である請求の範囲 1 5記載の 2， 3—ジケトピぺ ラジン誘導体またはその塩。
1 7. R1が、 アミジノ基である請求の範囲 1 6記載の 2， 3—ジケトビペラジン 誘導体またはその塩。
1 8. 破線が、 単結合である請求の範囲 1 7記載の 2， 3—ジケ トビペラジン誘 導体またはその塩。
1 9. Β力 f、 一 SO 2NH—である請求の範囲 1記載の 2， 3—ジケトビペラジン 誘導体またはその塩。
20. 丫カ;'、 低級アルキレン基である請求の範囲 1 9記載の 2, 3—ジケトピぺ ラジン誘導体またはその塩。
2 1. R1が、 アミジノ基である請求の範囲 2 0記載の 2, 3 -ジケトビペラジン 誘導体またはその塩。
22. 破線が、 単結合である請求の範囲 2 1記載の 2， 3—ジケトビペラジン誘 導体またはその塩。
2 3. 3— [4一 [3— （4一アミジノフエノキシ） プロピル] 一 2，3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸もしく はその光学異性体またはそれらの塩。
2 4. 3 — [4 - [3 - (4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] 一 3—フエニルプロピオン酸もしくはその光学異性 体またはそれらの塩。
2 5. 3 - [4 - [3 - (4—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— （2—メ トキシフエニル） プロピオン酸も し くはその光学異性体またはそれらの塩。
2 6. 3 - [4 — [3 - (4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— （3—メ トキシフエニル） プロピオン酸も し くはその光学異性体またはそれらの塩。
2 7. 3 - [4 — [3 — （4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— （4—メ トキシフエニル） プロピオン酸も し くはその光学異性体またはそれらの塩。
2 8. 3 — [4 — [3 - (4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] 一 3— (2 , 3—メチレンジォキシフエニル） プロ ピオン酸もしくはその光学異性体またはそれらの塩。
2 9. 3 - [4 - [3 — （4 —アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2, 3—ジォ キソピペラジン一 1—ィル] — 3— (チォフェン一 3—ィル） プロピオン酸も し くはその光学異性体またはそれらの塩。
3 0. 3— [4 — [3 — （4一アミ ジノフエノキシ） プロピル] 一 2， 3—ジォ キソピペラジン一 1一ィル] — 3— ( 2 , 4ージフルオロフェニル） ブロピオン 酸もしくはその光学異性体またはそれらの塩。
3 1. 請求の範囲 1〜 3 0のいずれかに記載の 2, 3—ジケトピぺラジン誘導体 またはその塩の抗血拴剤としての利用。
3 2. 薬理学的に有効量の請求の範囲 1〜 3 0のいずれかに記載の 2, 3—ジケ トピぺラジン誘導体またはその塩と薬理学的に許容される製剤補助剤とを含む薬 理学的組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040075A1 (fr) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation
WO2015087857A1 (ja) * 2013-12-10 2015-06-18 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物および殺菌剤

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT77309A (hu) * 1994-12-01 1998-03-30 Toyama Chemical Co. Ltd. Új 2,3-dioxo-piperazin-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
RU2125572C1 (ru) * 1995-02-01 1999-01-27 Асахи Касеи Когио Кабусики Кайся Производное гексаазаизовартзитана, содержащее ацильную группу, способ его получения, промежуточные продукты и способы их получения
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
ATE334975T1 (de) 1997-05-30 2006-08-15 Takeda Pharmaceutical Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung
WO1999037304A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
DE19833105A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6242466B1 (en) 1998-07-23 2001-06-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted phenylamidines
EP1140802B1 (de) 1998-12-16 2004-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP2280020B1 (en) * 1999-06-29 2016-02-17 MannKind Corporation Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
PT1311269E (pt) 2000-08-04 2012-05-10 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composição que contém as mesmas
CA2477212C (en) * 2002-03-06 2011-11-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel arylamidine derivative or salt thereof
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
JP4828940B2 (ja) 2002-08-01 2011-11-30 マンカインド コーポレイション 細胞輸送組成物およびこれらの使用
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
AU2003279761B2 (en) * 2002-10-02 2009-11-12 Luoxis Diagnostics, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
US20040224024A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-11 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug release formulations containing polyion complexes
CN102210852B (zh) * 2003-05-15 2016-10-19 安皮奥制药股份有限公司 T-细胞介导的疾病的治疗
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
BRPI0506791A (pt) * 2004-01-12 2007-05-22 Mannkind Corp método para imitar uma resposta à insulina de primeira fase refeição-relacionada fisiológica em diabetes do tipo 2
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
EP1740154B1 (en) * 2004-03-12 2009-06-17 Biodel, Inc. Insulin compositions with improved absorption
CA2575692C (en) 2004-08-20 2014-10-14 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
US7820676B2 (en) 2004-08-23 2010-10-26 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts for drug delivery and related methods
CN104324366B (zh) 2005-09-14 2016-10-05 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
SI1967190T1 (sl) 2005-12-29 2010-12-31 Toyama Chemical Co Ltd Nov derivat arilamidina, njegova sol in le-te vsebujoäśe protigliviäśno sredstvo
US8039431B2 (en) 2006-02-22 2011-10-18 Mannkind Corporation Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
EP2012817A2 (en) * 2006-04-12 2009-01-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
KR101736535B1 (ko) 2007-10-24 2017-05-16 맨카인드 코포레이션 Ｇｌｐ-1에 의한 유해 효과의 예방 방법
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
MX2010004508A (es) * 2007-10-24 2010-07-02 Mannkind Corp Suministro de agentes activos.
JP5352596B2 (ja) * 2008-01-04 2013-11-27 バイオデル， インコーポレイテッド 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤
US8217047B2 (en) * 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
IL303019B2 (en) 2008-06-13 2024-11-01 Mannkind Corp A dry powder inhaler and system for drug delivery
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
KR101875969B1 (ko) 2009-06-12 2018-07-06 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
DK2694402T3 (en) 2011-04-01 2017-07-03 Mannkind Corp BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
MX362164B (es) 2011-10-10 2019-01-07 Ampio Pharmaceuticals Inc Tratamiento de enfermedad de articulacion degenerativa.
BR112014007657A2 (pt) 2011-10-10 2017-04-11 Ampio Pharmaceuticals Inc dispositivos médicos implantáveis com tolerância imune aperfeiçoada e métodos para produção e implantação
KR20140095483A (ko) 2011-10-24 2014-08-01 맨카인드 코포레이션 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
AU2012328605B9 (en) 2011-10-28 2017-08-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
CN105102436B (zh) 2013-03-15 2018-06-12 曼金德公司 微晶二酮哌嗪组合物以及方法
SG10201707619RA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Ampio Pharmaceuticals Inc Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2022-11-09 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
KR20170045274A (ko) 2014-08-18 2017-04-26 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 관절 징후의 치료
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US11389512B2 (en) 2015-06-22 2022-07-19 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases
AU2019285304B2 (en) 2018-06-15 2021-10-14 Ecolab Usa Inc. On site generated performic acid compositions for teat treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019820A1 (de) * 1970-04-23 1971-11-18 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
WO1996002503A1 (fr) * 1994-07-15 1996-02-01 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire
HUT77309A (hu) * 1994-12-01 1998-03-30 Toyama Chemical Co. Ltd. Új 2,3-dioxo-piperazin-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. PHARM. BULL., (1981), Vol. 29, No. 2, TAKAKO HORI et al., "Studies on Antitumor-active 2,3-Dioxopiperazine Derivatives. I. Degradation Products of 1-(2-Chloroethyl)-3-(4-substituted-2,3-diox o-1-piperazinyl)-alkyl-1-nitrosourea in Aqueous Solution", pages 386-389. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040075A1 (fr) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation
WO2015087857A1 (ja) * 2013-12-10 2015-06-18 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物および殺菌剤
JPWO2015087857A1 (ja) * 2013-12-10 2017-03-16 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物および殺菌剤

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