+

WO1996012717A1 - Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci - Google Patents

Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci Download PDF

Info

Publication number
WO1996012717A1
WO1996012717A1 PCT/JP1995/002162 JP9502162W WO9612717A1 WO 1996012717 A1 WO1996012717 A1 WO 1996012717A1 JP 9502162 W JP9502162 W JP 9502162W WO 9612717 A1 WO9612717 A1 WO 9612717A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
salt
hydrogen atom
lower alkyl
force
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002162
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Ono
Mutsuko Maekawa
Kazunari Hirata
Hirokazu Narita
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6284273A external-priority patent/JPH08268883A/ja
Priority to EP95934859A priority Critical patent/EP0790246B1/en
Priority to CA002202032A priority patent/CA2202032C/en
Priority to RO97-00775A priority patent/RO119196B1/ro
Priority to HU9701903A priority patent/HU226980B1/hu
Priority to KR1019970702690A priority patent/KR100447738B1/ko
Priority to PL95359927A priority patent/PL187490B1/pl
Priority to CZ19971249A priority patent/CZ293528B6/cs
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority to DE69525063T priority patent/DE69525063T2/de
Priority to US08/809,407 priority patent/US5807887A/en
Priority to JP51377896A priority patent/JP3218247B2/ja
Priority to NZ294328A priority patent/NZ294328A/en
Priority to PL95319940A priority patent/PL187004B1/pl
Priority to DK95934859T priority patent/DK0790246T3/da
Priority to AU37097/95A priority patent/AU700561B2/en
Publication of WO1996012717A1 publication Critical patent/WO1996012717A1/ja
Priority to US09/252,199 priority patent/US6034119A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof, which enhances the action of nerve growth factor (Nerve Growth Factor: hereinafter referred to as NGF).
  • NGF nerve Growth Factor
  • NGF has effects on the peripheral nervous system, such as maintaining the survival of sympathetic and sensory neurons and elongating neurites [Physiol. Rev., 60, 1284- 1335 (1980): Anniversary Review-Achievement-No-Issue Chemistry (Ann. Rev. Biochem.), Vol. 51, ⁇ 845-868 (1982)]
  • NGF is present in high concentrations in the projection area (hippocampus, neocortex, olfaction) and in the cell body areas of these nerves (septal area, broker diagonal band, Meynert basal ganglia), and large cell-mediated cholinergic neurons [EMBO J.], Vol. 4, pp. 1389-1393 (1985)] is known.
  • NGF neurotrophic factor
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • NGF or a substance K having an NGF-like action has been used for the treatment of the above-mentioned diseases of the central nervous system and peripheral nerves.
  • NGF or a substance K having an NGF-like action
  • c All of these substances are protein S, and their stability and antigenicity pose problems when used as pharmaceuticals.
  • compounds useful as drugs that enhance the action of NGF are protein S, and their stability and antigenicity pose problems when used as pharmaceuticals.
  • R 1 represents an optionally substituted phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl or heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n R 5 are the same or different A hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 is an optionally substituted amino or nitrogen-containing heterocyclic group or an ammonio group
  • n is ⁇ or an integer of 1 to 6;
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl the lower alkenyl group, for example, vinyl, propenyl, butenyl, C 2 such Bae Narticulu and the xenon two Le group - the Aruke two Le group; a C 6 alkyl Le group such as and hexyl lower
  • An alkenyloxy group is a C-alkenyl-10- group
  • a cycloalkyl group is, for example, a C._cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl
  • a lower alkylsulfonyl group is a C i- 6 alkyl mono so: — group; an al lower alkyl sulfonyl group is an al C] .— fi alkyl mono S ⁇ 2 — group; the ⁇ reel sulfonyl group, Ariru one so, - ⁇ a; and ⁇ reel sulfonyl a Mi amino group is a Ariru one S 0 NH- group; and lower alkylsulfonylamino groups, C WINCH h alkyl one S 0.
  • a heterocyclic group of a membered ring, a condensed ring or a bridged ring; and a heterocyclic group refers to the above-described nitrogen-containing heterocyclic group and, for example, furyl, chenyl, benzochenyl, vilanyl, isobenzofuranyl, Xazolyl, benzofurani , Fin drill, Benzui Mi Dazoriru, benzo old Kisazoriru, Benzochiazoriru, keno Oxalyl, dihydroquinoxalinyl, 2,3-dihydrobenzobenzoyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-dihydro4H-1-thianaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo [ b] dioxanyl, imidazo [2,3-a] pyridyl) re, benzo [b] piperazinyl, chromeni're
  • Examples of the substituent of phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and the heterocyclic group in R 1 include a halogen atom, an optionally substituted amino, lower alkyl, aryl and ar lower.
  • the substituent include a halogen atom, an optionally protected hydroxy group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected amino group, and an optionally protected hydroxy group.
  • Lower al which may be Le:, Haroke 'which may Ariru 3 ⁇ 4 substituted with emissions, optionally substituted by halogen
  • the amino group of the substituent in R 1 and the amino group in R 6 are substituted with an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected hydroxy group or an optionally protected carboxyl group.
  • Examples include a sulfonyl group and an arylsulfonyl group, which may be substituted with one or more substituents.
  • Examples of the protective group for the hydroxyl group, the carboxyl group and the amino group in the hydroxyl protecting group and the substituent of R 2 include a protective 'groups'in-o-—ga'-nick-synthesis ( Protective Groups in Organic Synthesis>, [Theodra W. Greene (1981), John Wiley & Sons. Inc.], John Wiley & Sons. Inc. And ordinary protecting groups for hydroxy, carboxyl and amino groups.
  • protecting groups for hydroxy groups include, for example, lower alkyl, lower acyl, tetrahydrobiranyl and optionally substituted benzyl. Such ar lower alkyl groups are exemplified.
  • the salt of the 1,2-ethanediol derivative of the general formula [I] may be a pharmaceutically acceptable salt, for example, minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Salts with acids; Salts with carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, lingoic acid, tartaric acid and aspartic acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid and naphthalene And salts with sulfonic acids such as sulfonic acid and salts with alkali metals such as sodium and potassium.
  • minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Salts with acids; Salts with carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, lingoic acid, tarta
  • the isomer Where present eg, ', optical isomers, geometric isomers and tautomers, etc.
  • the present invention embraces all such isomers and also includes hydrates, solvates and all This includes all crystal forms.
  • the 1.2-ethanediyl derivative of the general formula [I] or a salt thereof can be prepared in the usual manner using a pharmaceutically acceptable excipient such as a carrier, a carrier and a diluent.
  • a pharmaceutically acceptable excipient such as a carrier, a carrier and a diluent.
  • Granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups or injections can be administered orally or parenterally.
  • the administration method, dosage and number of doses can be selected as appropriate according to the patient's age, body weight, and symptoms.In the case of oral administration, the daily dose of 0.0 l to 500 mg per adult is usually reduced from once to several times. It may be administered in divided doses.
  • a compound of general formula [IV] or a salt thereof can be produced by reacting a compound of general formula [III] with a compound of general formula [III].
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the compound of the formula [III] to be used is 0.8 to 100 times, preferably 0.8 to 0 times the mole of the compound of the general formula [ ⁇ ].
  • This reaction is usually between 7ST-100, preferably, 7S ⁇ + 50, for 5 minutes ⁇ 24 hours
  • the compound of fet [III] used here can be obtained by a method known per se, for example, Bretin de la Societe Simic de France (Bull. Soc. Chim. Fr.). 1967 (5), pages 1533-1540.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include halogenated carbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Alcohols such as ethanol, propanol and butanol; nitriles such as acetonitrile;
  • Amides such as N, N-dimethylformamide; water; and the like. One or more of these solvents may be used in combination.
  • Examples of the catalyst used as needed include potassium iodide and sodium iodide.
  • the amount of the catalyst used as needed is 0.! With respect to the compound of the general formula [IV] or a salt thereof. Up to 1-fold molar.
  • the bases to be used are, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1.8-diazabicyclo [5.4.0] pentadecane (DBU), pyridine, ten —Organic or inorganic compounds such as potassium butoxy, sodium carbonate, sodium carbonate and sodium hydride; and —compounds of general formula [V] or salts thereof as bases. .
  • the amount of the compound of the general formula [V] or a salt thereof or the base to be used as needed is at least equimolar, preferably 1 to 20 with respect to the compound of the formula [IV] or a salt thereof. It is twice the mole.
  • the compounds or bases used in each of the above-mentioned production methods can be used as a solvent according to their properties K.
  • isomers for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.
  • All these isomers can be used, as well as hydrates, solvates and all crystal forms.
  • the compounds having a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group are those compounds having a hydroxyl group or an amino group.
  • the carboxyl group may be protected with a usual protecting group, and after the reaction, if necessary, these protecting groups may be eliminated by a method known per se.
  • the compound of the general formula [IV] is prepared by a method known per se, for example, Modern 'Synthetic Reactions Second Edition, [No. 1 /,' 1. 0. House> (1972), WA Benjamin Incorporated (WABenjamit nc)], etc., to obtain a compound of the general formula [VI] or a compound thereof. Salts can be produced.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction; for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatics such as benzene and toluene. Hydrocarbons, etc., and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound represented by the general formula [IVa] or a salt thereof can be produced by reduction according to a method described in (Tetrahedron Leters) 33, 24102, etc.
  • 1,2-ethanediol derivative of the general formula [I] or a salt thereof can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography.
  • a 1.2-ethanediol derivative of the formula [I] or a salt thereof can be subjected to, for example, an oxidation reaction, a reduction reaction, an addition reaction, an acylation reaction, an alkylation reaction, a sulfonylation reaction, a deacylation reaction, By appropriately combining known methods such as a substitution reaction, a dehydration reaction, and a hydrolysis reaction, the compound can be derived into another 1.2-ethanediol derivative represented by the general formula [I] or a salt thereof.
  • the mixing ratios of the solvents are all volume ratios.
  • the carrier in column chromatography was silica gel (70-230 mesh) [Merck Mori], and the carrier in medium pressure ram chromatography was LC Sorb SP-A. -Si (manufactured by Chemco) was used.
  • the compound of the formula [ ⁇ ] which is a raw material for producing the compound of the present invention, is a compound known per se, or a method known per se or by appropriately using them. Can be manufactured by each reference example shown in c
  • N-fluorobenzenesulfonimide was used, and in the same manner as in Reference Example 2 (2) and Reference Example 2 (3), 5-0.3-dioxolan-1-yl) benzo [b] thiophene More 2-fluorobenzo [b] thiophene 5-carbaldehyde is obtained.
  • Reference example 6 (1) ⁇ -(1.3-dioxolan-1-yl) benzo [b] thiophene 2.06 g of hexane solution of 1.6 M n-butyllithium in 6 ml of 1-8 in 5 ml of tetrahydrofuran 6.06 ml Is dropped. After the temperature of the reaction solution was raised to 110 ° C, it was cooled again to 178 and 1.55 g of bromine was added. After warming to room temperature, 30 ml of water and 30 ml of ethyl acetate are added, and the organic layer is separated.
  • bale layer is sequentially washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by medium pressure ram chromatography ['separation; toluene] to give a colorless solid of 2-bromo-5- (1,3-dioxolan-12-yl) benzo [b] thiophene 2.4 5 Get.
  • the obtained organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • 6-methoxybenzo [b] thinphen-1-5-carbaldehyde is obtained from 4-amino-2-methoxybenzoic acid.
  • the reaction solution was heated to one 4 0, cooled again to one 70, after raising the temperature to c room temperature methyl iodide are added 0.97 ml at the same temperature, the organic layer was added water 80ml and vinegar i Echiru 80ml min Take.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • reaction mixture is adjusted to pH 6 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated.
  • the separated organic layer is washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • — 1- (6-Fluorobenzo [b] thiophene-5-yl) 1.3 g of ethanol is obtained.
  • the reactor was warmed up to room temperature, after 1.5 hours of stirring at the same temperature, the organic layer obtained c and the organic layer is separated by adding water 1 0 0 ml and acetic Echiru 1 0 OML was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the analyte compound was prepared according to the compounds described in JP-A-3-47158, JP-A-3-232830 and JP-A-195750, and Production Example 1 Use one or two compounds (Tables 1 to 6). Among them, the physical properties (melting points) of the compounds other than the compound of Preparation Examples 1-2 are shown in Table 7. The compound is dissolved in water or dimethyl sulfoxide.
  • Test cells PC 12 cells [rat adrenal medulla pheochromocytoma (NGF-responsive cells)] (Test medium) 10% heat immobilized (56, 30 minutes) Horse serum (Schmidt Biotechnological Co., Ltd.), 5% mature immobilized (56, 30 minutes) Fetal bovine serum (Gibco 60. "gZml RPMI1640 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) containing kanamycin sulfate.
  • the 1.2-ethanediol derivative of the general formula [I] or a salt thereof has an enhancing effect on NGF action, and is used for various diseases caused by degeneration of the central nervous system and the peripheral nervous system, for example, Alzheimer's disease, Huntington's dance It is useful as a therapeutic drug for various diseases, such as various mouth-to-mouth palsy and Riley'di syndromes, traumatic neuropathy, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • various diseases such as various mouth-to-mouth palsy and Riley'di syndromes, traumatic neuropathy, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明細書
1 . 2—ェタンジオール誘導体またはその塩を a有する神経成長因子の作用増 強剤
技術分野
本発明は、 神経成長因子 （Nerve Growth Factor:以下 N G Fと称する。 ） の作用 を増強する 1 , 2—ェタンジオール誘導体またはその塩に関する。
背景技術
N G Fが、 末梢神経系において交感神経細胞および知覚神経細胞の生存維持お よび神経突起の伸長などの作用を有すること [フ イ ジ才ロジカル ' レビュー (Physiol. Rev.)、 60卷、 第 1284-1335頁（1980年）： ァニューアル · レビュー - 才 ブ - ノ ィ才ケミス トリ一 (Ann. Rev. Biochem.), 第 51巻、 ^845-868頁（1982年)] 、 また、 大細胞性神経投射領域 （海馬、 新皮質、 嗅覚） やこれらの神経の細胞体領 域 （中隔野、 ブローカ対角帯、 マイネルト基底核、 において NGFが高濃度で存在 し、 大細胞性コリン ί ί力性神経の神»養因子として作用していること [ェンボ - ジャーナル (EMBO J. )、 第 4卷、 第 1389-1393頁 （1985年） ] が知られている。
N G Fは、 アルツハイマー型痴呆症 [サイエン ス （Science) 第 232卷、 第 1341 頁（1986年)] およびハンチン ト ン舞踏病 [ニュー πサイエンス · レタ一 (Neurosci. Lett.), 第 40卷、 第 2号、 第 16卜 164頁（1992年)] などの中枢性神経の疾患や各種ニュ 一口パシ一 I糖尿病性ニューロパシ一 [ブレイン ' リサ一チ (Brain Res.)、 634巻、 第 7- 12頁 (1994年)] 、 薬剤で引き起こされるニューロパシー [ ブレイン ' リサ一 チ (Brain Res.：)、 640卷、 第 195-204頁（1994年)] なと Ί 、 リ レイ ' ディ（Riley-Day)症 候群 [曰本臨床、 第 50卷、 号、 第 178- 183頁 ( 1992年)] 、 外傷性神経障害 [ファー マコロジカル . 七ラピィ （Pharmacol Ther.) 、 第 65 、 第 1号、 第 1-16頁 (1995年)] 、 筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) [ネイチヤー ' メデイ シン （ Nature Medicine) 、 第 1卷、 第 2号、 第 168- 172頁 (1995年)] などの末梢神経の疾患との関係が注目され ている。
N G Fまたは N G F様作用を示す物 Kを、 上記の中枢性神経および末梢神辁の 疾患の治療などに/ いる^みがなされている [ ' ¾と神 ¾、 43卷、 第 号、 1 10卜 1 Π 2頁（1991年） なと"] c し力、し、 それらの物質はいずれも蛋白 Sであり、 医薬として用いる場合、 安定性、 抗原性などが問題となる。 それ故、 N G Fの作 用を増強する医薬として有用な化合物が求められている。
¾明の開示
かかる状況下において、 本発明者らは、 鋭意研究を行った結果、 次の一股式
R4
R1— CHCH~0- -C一一 R 6
n [ I ]
「式中、 R 1は、 置換されていてもよいフエニル、 ナフチル、 イン ダニル、 イ ン デニル、 テト ラヒ ドロナフチルまたは複素環式基を ； R 2は、 水素原子または低 級アルキル基も しくはヒ ドロキシル保護基を ； R 3は、 水素原子または低級アル キル基を ； n個の R 4は、 问ーまたは異なって水 ¾原子または低級アルキル基を ； n個の R 5は、 同一または異なって水素原子または低級アルキル基を ； R 6は、 置換されていてもよいァミ ノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニォ基を ； および nは、 ϋまたは 1 〜 6の整数を、 それぞれ ' す c 」
で表される 1 , 2—エタンジ才一ル誘導体またはその塩が、 神経成長因子の作用 を増強することを見いた'し、 本発明を完成するに ¾つた。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書において、 特にことわらない限り、 各 ¾語は、 次の意味を有する。 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を ；低級 アルキル基とは、 たとえば、 メチル、 ェチル、 π-プロピル、 イ ソプロビル、 η-ブ チル、 イ ソプチル、 tert-ブチル、 ペンチルおよびへキシル基などの C 6アルキ ル基を ；低級アルケニル基とは、 たとえば、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ぺ ンテニルおよびへキセ二ル基などの C 2—-ァルケ二ル基を ；低級アルケニルォキ シ基とは、 C — アルケニ 一0—基を ； シクロアルキル基とは、 たとえば、 シ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルおよびシクロへキシル基などの C . _ シクコアルキル基を ： 低級アルコキシ基とは、 C , ,アルキル一 0—基を ； ί&ί及アルキルチオ基とは、 C アルキル一 S— :を ； ハロ低級アルキル基とは、 ハロゲン一 C 6アルキル基を ； ァリール基とは、 フエニル、 ナフチル、 インダ ニルおよびィンデニル基を ； ァリールォキシ基とは、 ァリール一 0—基を ； アル 低級アルキル基とは、 たとえば、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 ト リチルおよび フエネチル基などのアル C , _ 4アルキル基を ； アル低級アルコキシ基とは、 アル c アルキル一 0—基を ； アル低級アルキルチオ基とは、 アル C , _ 4アルキル — S—基を ； アル低級アルケニル基とは、 アル C」_ 4アルケニル基を ；低級アル キ レンジォキシ基とは、 たとえば、 メチレンジ寸キシおよびエチレンジォキシ 基などの C ,— 4アルキレンジォキシ基を ； 低級ァシル基とは、 たとえば、 ホル ミ ル、 ァセチルおよびプチリル基などの C ,—ftァシル基を ； ァロイル基とは、 ァリ
—ル一 C O—基を ；低級アルキルスルホニル基とは、 C i - 6アルキル一 s o :— 基を ； アル低級アルキルスルホニル基とは、 アル C】.— fiアルキル一 S〇2—基を ； ァリールスルホニル基とは、 ァリール一s o ,—^を ； ァリールスルホニルア ミ ノ基とは、 ァリール一 S 0 N H—基を ；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、 C卜 hアルキル一 S 0., N H—基を ； ジ低級アルキルアミ ノ基とは、 たとえば、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ基などの （ C , pアルキル） 」Ν—基を ； アン モニ才基とは、 たとえば、 ト リ メチルアンモ ニ寸およびトリェチルアンモニォ 基などのトリ低級アルキルアンモニォ基を ； a窒 ^複素環式荃:とは、 たとえば、 ピロリル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 イ ミ ダゾリル、 ビラゾリ ル、 ピリジル、 テ トラヒ ドロピリジル、 ピリ ミジニル、 モルホリニル、 チオモル ホリニル、 キノ リル、 キノ リジニル、 テトラヒ ドロキノ リニル、 テ トラヒ ドロイ ソキノ リニル、 キヌクリジニル、 チアゾリル、 テ トラゾリ ル、 チアジアゾリル、 ピロリニル、 イ ミ ダゾリニル、 イ ミ ダゾリジニル、 ビラゾリニル、 ビラゾリジニ ル、 プリニルおよびィンダゾリル基などの該環を形成する異項原子として 1っ以 上の窒素原子を含み、 さらに 1つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいても よい 5員もしくは 6員環、 縮合環または架橋環の複素環式基を ； また、 複素環式 基とは、 上記した含窒素複素環式基並びにたとえば、 フリル、 チェニル、 ベンゾ チェニル、 ビラニル、 イソベンゾフラニル、 才キサゾリル、 ベンゾフラニル、 ィ ン ドリ ル、 ベンズイ ミ ダゾリル、 ベンゾ才キサゾリル、 ベンゾチァゾリル、 キノ キサリ ル、 ジヒ ドロキノキサリニル、 2 , 3—シヒ ドロべンゾチェニル、 2 , 3 ージヒ ドロべンゾピロリル、 2 , 3—ジヒ ドロー 4 H— 1 -チアナフチル、 2 , 3 ージヒ ドロベンゾフラニル、 ベンゾ [ b ] ジォキサニル、 イ ミ ダゾ [ 2， 3— a ] ピリジ）レ、 ベンゾ [ b ] ピペラジニル、 クロメニ'レ、 イソチアゾリル、 イソォキ サゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリダジニル、 イソイン ドリ ル およびィソキノリル基などの該環を形成する異項原子として 1つ以上の酸素原子 もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、 窒素、 酸素もしくは硫黄原子から選ばれ る少なく とも 1つ以上の異項原子を含有する 5員もしくは 6員環、 縮合環または 架橋環の複素環式基を ； そして複素環式カルボニル基とは、 複素環式— C O—基 を意味する c
R 1におけるフエニル、 ナフチル、 イ ンダニル、 イ ンデニル、 テ トラヒ ドロナ フチルおよび複素環式基の置換基としては、 たとえば、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよいァミ ノ、 低級アルキル、 ァリール、 アル低級アルキル、 低級アルコ キシ、 アル低級アルコキシ、 ァリールォキシ、 力）レバモイルォキシ、 低級アルキ ルチオ、 低級アルケニル、 低級アルケニルォキシ、 アル低級アルキルチオ、 アル ί&級アルキルスルホニル、 ァリールスルホニル、 ίΠ:級アルキルスルホニルァミ ノ、 ァリールスルホニルアミノもしくは複素環式基または保護されているァミ ノ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 ニトロ基、 ォキソ基および低級アルキレ ンジ才キシ基などが挙げられる。
R 1のフエニル、 ナフチル、 イ ンダニル、 インデニル、 テ トラヒ ドロナフチル および複素環式基の置換基における低級アルキル、 ァリール、 アル低級アルキル、 低級アルコキシ、 アル低級アルコキシ、 ァリール才キシ、 力ルバモイルォキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルケニル、 低級アルケニルォキシ、 アル低級アルキル チォ、 アル低級アルキルスルホニル、 ァリールス）レホニル、 ί 級アルキルスルホ ニルアミノ、 ァリールスルホニルアミノおよびネ k素環式基並びに R 6における含 窒素複素環式基の置換基としては、 ハロゲン原子、 保護されていてもよいヒ ドロ キシル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいアミ ノ 基、 保 されていてもよぃヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル ：、 ハロケ'ンで置換されていてもよいァリール ¾、 ハロゲンで置換されていても よいァロイル基、 低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァシル基、 アル低級ァ）レキル基、 アル低級アルケニル 基、 複素環式基、 複素環式カルボニル基、 ォキソ基、 低級アルキルスルホニル基 およびァリールスルホニル基が挙げられ、 これら 1種以上の置換基で置換されて いてもよい。
R 1における置換基のァミノ基および R 6におけるアミノ基の置換基としては、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシまたは 保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 低級ァシル基、 アル低級アルキル基、 複素環式 基、 才キソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、 ァダマンチル基、 低級アルキルスルホニル基およびァリールスルホニル基が挙げられ、 これら 1種 以上の置換基で置換されていてもよい。
R 2のヒ ドロキシル保護基および置換基中にあるヒ ドロキシル基、 カルボキシ ル基およびァミ ノ基の保護基としては、 プロテクティ ブ ' グループス ' イン - ォ——ガ'ニック · シン七シス (Protective Groups in Organic Synthesis >、 [セオト フ ' ダブリユー · グリーン（Theodra W. Greene)( 1981年） 、 ジョン ' ウイリー 'アン ド ' サンズ . インコーポレイテツ ド (John Wiley & Sons.Inc.) ] に記載された通常の ヒ ドロキシル基、 カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられ、 特に、 ヒ ドロキシル基の保護基としては、 たとえば、 低級アルキル、 低級ァシル、 テトラ ヒ ドロビラニルおよび置換されていてもよいベンジルのようなアル低級アルキル 基が挙げられる。
—般式 [ I ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体の塩としては、 医薬と して許容 される塩であればよ く、 たとえば、 塩酸、 臭化水卖酸、 硫酸およびリン酸などの 鉱酸との塩； ギ酸、 酢酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸 およびァスパラギン酸などのカルボン酸との塩； メ タンスルホン酸、 ベンゼンス ルホン酸、 P-トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸 との塩並びにナトリウムおよびカリゥムなどのアルカリ金属との塩などが挙げら れる。
一般式 [ I ] の 1 . 2—二タン ジオール誘導体またはその塩において、 異性体 (たとえは'、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 本発明は、 それらすベての異性体を包含し、 また水和物、 溶媒和物およびすベて の結晶形を包含するものである。
一般式 [I] の 1.2—エタンジ才一ル誘導体またはその塩は、 医薬上許容さ れる陚形剤、 担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、 常法により錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、 懸^剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤ま たは注射剤などの製剤とし、 経口または非経口で投与することができる。 また、 投与方法、 投与量および 与回数は、 患者の年齢、 体重および症状に応じて適宜 選択できるが、 経口投与の場合、 通常成人に対して 1日 0.0l〜500mgを 1回から 数回に分割して投与すればよい。
次に、 一般式 [ I] の 1.2—エタンジオール「秀導体またはその塩の製造法に ついて説明する。
—股式 [ I] の 1 ,2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 特開平 3— 4 7 158号公報、 特開平 3— 1 97422号公報、 特開平 3— 232830号公報 または特開平 4 - 95070号公報などに記載の方法 または自体公知の方法ま たはそれらを適宜組み合わせることによって、 たとえば、 以下に示す各製造法に よって製造することができる。
R1 - C H〇
[II]
[I]
Figure imgf000009_0001
[IV] [la]
：酸化] R6H [V]
Figure imgf000009_0002
「式中、 R R 2、 R 3、 R \ R 5、 R 6および nは、 前記したと同様の意味を 有し、 また *は、 不斉炭素を、 X 1および X 2は、 ハロゲン原子を示す。 」 製造法 1
(1 )一般式 [Π] の化合物に一 式 [III] の化合物を反応させることにより、 一般 式 [IV] の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪 ¾響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランおよびジォキサンなど のエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙 げられ、 これらの溶媒を 1種または 2種以上混合して使用してもよい。
この反応において、 ー投式 [III] の化合物の使用量は、 一般式 [Π] の化合物 に対して 0.8〜100倍モル、 好ましくは、 0.8〜】0倍モルである。
この反応は通常、 一7ST〜 100 、 好ましく 、 — 7Sで〜 + 50でで、 5分間〜 24時間実施すればよい
得られた一般式 [IV] の化合物またはその塩は、 単離せずにそのまま次の反応 に用いてもよい c
なお、 ここで使用される一 fet [III] の化合物 、 自体公知の方法、 たとえば、 ブ レ テ ィ ン · ド · ラ · ソ シ ェ テ · シ ミ ク · ド · フ ラ ン セ （ Bull. Soc.Chim.Fr.).1967(5),第 1533〜 1540頁に記載されている方法で製造することがで きる。
(2)—般式 [IV] の化台物またはその塩に一般式 [ V] の化合物またはその塩を、 触媒の存在下または不存在下、 および塩基の存在！ または不存在下で反応させる ことによ り、 一般式 [1] の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、 反) に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭 i i素類； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのェ一テル類； ェタ ノ一ル、 プロパノ ールおよびブタノールなどのアルコール類 ；ァセトニトリルのような二トリル類；
N, N—ジメチルホルムア ミ ドのよ うなアミ ド類；並びに水などが挙げられ、 こ れらの溶媒を 1種または 2種以上混合して使用してもよいつ
また、 必要に応じて用いられる触媒としては、 たとえば、 ヨウ化カリウムおよ びョゥ化ナトリウムなどが挙げられる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、 一般式 [IV] の化合物またはその塩 に iォして、 0.！〜 1倍モルである。
また、 必要に) ί 'じて用いられる塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 1 . 8—ジァザビシ クロー [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7ーェン （ D B U ) 、 ピリジン、 ten—ブトキシカリウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭 酸力リゥムおよび水素化ナト リウムなどの有機または無機^が挙げられ、 また、 —般式 [V] の化合物またはその塩を塩基として川いることもできる。
一般式 [V] の化合物もしくはその塩または必要に じて用いられる塩基の使 用量は、 一 «式 [IV] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 等モル以上、 好ましくは、 1〜20倍モルである。
この ) ΐ、は通常、 11)〜15(TC、 好ましくは、 20〜 100てで、 10分〜 20時間実施す ればよい c
また、 上記各製造法において用いられる化合物または塩基は、 それらの性 Kに 応じ、 それらを溶媒として用いることもできる。
上で迕ベた製造法における一般式 [II]、 [III ] 、 [IV] 、 [ V] 、 の化合物に おいて、 異性体 （たとえば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が 存在する場合、 これらすベての異性体を使用することができ、 また、 水和物、 溶 媒和物およびすベての結晶形を使用することができる。
一般式 [Π]、 [III] 、 [IV] 、 [V] の化合物:こおいて、 ヒ ドロキシル基、 ァ ミ ノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、 あらかじめこれらのヒ ドロキシ ル基、 アミノ基またはカルボキシル基を通常の保 基で保護しておき、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
2造法 2
( 1 )一般式 [IV] の化合物を自体公知の方法たとえばモダン ' シ ンセティ ック - リアクショ ンス 2版 ( Modem Synthetic Reactions Second Edition)、 [ノヽ一/、'一 ト. 0ノ、ウス（Herbert. 0. House>(1972年） 、 W.A.ベンジャ ミ ン · イ ンコーポレイテツ ド (W.A.Benjamit nc)] などに記載された通常の 法で酸化することによ り、 一 般式 [VI] の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪;; 響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド πフランおよびジォキサンなど のエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙 げられ、 これらの溶媒を 1種または 2種以上混合して使用してもよい c
得られたー敉式 [VI] の化合物またはその塩は、 単離せずにそのまま次の反) に用いてもよい c
(2)—般式 [VI] の化合物を触媒の存在下または不存在下、 および塩基の存在下 または不存在下で自体公知の方法たと えばテ ト ラへ ドロ ン · レ タ ーズ
(Tetrahedron Leters)33卷 2 4102頁などに記載された方法で還元することにより、 一般式 [IVa] の化合物またはその塩を製造することができる。
(3)製造法 1 (2)と同様に、 一般式 [IVa] の化合物またはその塩に一般式 [V] の 化台物また その塩を、 ： 媒の存在下または不存 下、 および塩 Sの存在下また は不存在下で反応させるこ とによ り 、 一般式 [I] の化合物またはその塩を製造 することができる。
このよ うにして得られた一般式 [ I ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体または その塩は、 抽出、 晶出、 蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法 によって単離精製することができる。 また、 一 ¾式 [ I ] の 1 . 2—エタンジォ —ル誘導体またはその塩を、 たとえば、 酸化反応、 還元反応、 付加反応、 ァシル 化反応、 アルキル化反応、 スルホニル化反応、 脱ァシル化反応、 置換反応、 脱水 反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、 他の一般式 [ I ] の 1 . 2—エタンジオール誘導体またはその塩に誘導すること ができる。
次に、 本発明化合物の製造法を具体的に参考例および製造例で示す。
なお、 溶媒の混合比はすべて容量比であり、 また、 カラムクロマ トグラフィー における担体はシリカゲル （70〜230メ ッシュ） [メルク杜製] を、 中圧力ラム クロマ トグラフィーにおける担体は LC Sorb SP-A-Si (ケムコ社製） を用いた。 本発明化合物を製造するための原料であるー¾式 [Π]の化合物は自体公知であ る力'、 または自体公知の方法またはそれらを適宜祖み台わせることによって、 た とえば、 以下に示す各参考例によって製造することができる c
参考例 1
( 1 ) 3—フルオロー 4—メチルァニリン 2 5ノ） gを水 2 5 0 mlに懸濁し、 i ' 塩酸 3 4 . 7 mlを加え、 5でに冷却する。 この溶液に、 亜硝酸ナ トリウム 1 5 . 2 gの水 2 0 011溶液を 5〜 1 0 tで 1時間を要し滴 する。 得られた反応液を 5 0 〜 6 0 でジチォ炭酸 O—ェチル カリウム 6 4 . 0 gの水 2 0 0 ml溶液に 1時 間を要し滴下する。 反応液を室温まで冷却後、 g 酸ェチル 3 0 0 mlを加え、 有機 層を分取する。 得られた有機層を飽和食塩水で洗诤した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去すれば、 褐色油状のジチォ炭酸 0—ェチル S— （ 3—フルオロー 4ーメチル） フエニルを得る。
( 2 ) ジチォ炭酸 0—ェチル S— （ 3—フルオロー 4—メチル） フエニルの メタノ一ル 1 5 0 ml溶液に、 窒素雰囲気下室温で水酸化力リウム 2 2 . 4 gを加 え、 S温て 5時問撹拌後、 プロモアセ トアルデヒ ドジニチルァセタール 3 4 . S mlを加え、 6時間還流する： 冷却後、 不溶物を濾去し濾液を'减圧下に濃縮する。 得られた残留物に水 3 0 Omlおよび酢酸ェチル〗 5 0mlを加え、 有機層を分取し 飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留 去する。 得られた残留物をカラムク口マトグラフィー [溶離液 ；へキサン ： g 酸 ェチル = 1 0 ： 1 】で精製すれば、 油状の 1.1—ジエトキシ一 2— （ 3—フル才 ロー 4一メチルフエ二ルチオ） ェタン 4 3.6 gを得る。
NMR(CDC1 0値: 1.19(6H.t.J=7.0Hz)二.22(3H,d，J=2.0Hz),3.09( 2H.d,J=5.4Hz), 3.58(2H.q,J=7.0Hz),3.63(2H.q,J=7.0Hz),4.63(lH,t.J=5.4Hz),6.9-7.3(3H.m) (3 ) 1 , 1—ジエトキシー 2— （ 3—フルオロー 4一メチルフエ二ルチオ） ェ タン 4 3.6 gの トルエン 4 0 0ml溶液に、 8 5 リ ン酸 8 0 mlを加え共沸脱水 装置を fflいて 2.5時間還流する。 冷却後、 反応液に水 6 0 Omlおよび酢酸ェチ ル 2 0 0mlを加え、 - 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマト グラフィ一 [溶離液；へキサン]で精製すれば、 無色固体の 4ーフルオロー 5—メチルーベンゾ[ b]チォフェンと 6—フルオロー 5—メチルーベンゾ [b]チォフニンの混合物 1 5.9 gを得る c
( 4 ) 4—フルォ口一 5—メチル一ベンゾ [b】チォフェンと 6—フルォロ一5— メチルーベンゾ [b]チォフェンの混合物 1 5.9 g の四塩化炭素 1 6 0ml溶液に、 N—ブロモスクシンイミ ド 1 7 gおよび 2, 2'—ァゾビス （ィソブチロニトリル） 0.3 1 gを加えた後 2時間還流する。 冷却後、 ^溶物を濾去し、 濾液を減圧下 に濃縮する。 得られた残留物を酢酸 7 5mlおよび水 7 5mlに懸^し、 へキサメチ レンテトラミ ン 2 6.8 を加えた後 2時間還流する。 冷却後、 水 1 5 0mlおよ び酢酸ェチル 2 00mlを加え、 有機層を分取する 得られた有機層を水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次冼浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を中圧力ラムクロマ トグラフィ一 [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 1 5 : 1 ]で精製すれば 4—フル ォ口べンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒ 1.7 1 gおよび 6—フルォロ ベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒ ド 5.8 2 gを得る。
各化台物の物性 、 次の通りである。 - 4一フルォロベンゾ [b】チオフヱン— 5—カルボアルデヒ ド
IR(KBr)cm ':1684
NMR(CDC1，） o値: 7.5-8. l(4H.m).10.55(1 H,s)
- 6—フル才口べンゾ [b】チォフェン一 5—力ル ァルデヒ ド
IR( Br)cm ':1684
NMR(CDCU) o ii:7.3-7.6(2H.m).7.67(lH.d.J=10.3Hz). 8.34,(1 H.d.J=6.4Hz) , 10.46(1 H.s)
同様にして、 次の化合物を得る。
- 7—フルォ口べンゾ [b】チォフェン一 5—カルボアルデヒ ド
IR(KBr)cm':1678
NMR(CDCI,) 5値: 7.2-7.8(3H,m).8.16(1 H.s), 10.60(1 H.s)
■ 4—ブロモベンゾ [b】チオフヱンー 5—カルボアルデヒ ド
IR(KBr)cm ':1674
NMR(CDCI,) o値： 7.1 -8.0(4H.m),10.54( 1 H.s)
· 6—ブロモベンゾ [b]チオフヱンー 5—カルボアルデヒ ド
IR( Br)cm ': 1681
NMR(CDCU) 5値： 7.3-7.6(2H.m),8.I8(lH,s)，8.41(lH.s),10.51(lH.s)
. 4一クロ口べンゾ [b]チォフエンー 5—カルボアルデヒ ド
IR(KBr)cm':1678
NMR(CDCI?) (？値： 7.3-8.2(4H.m),10.66< lH,s)
• 6—クロロべンゾ [b]チォフエンー 5—力ルボアルデヒ ド
IR(KBr)cm '： 1678
NMR(CDCI,) 5値： 7.2-7.7(2H,m),7.98( 1 H.s),8.42( 1 H,s) 10.60 ( 1 H.s)
参考例 2
( 1 ) ベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒ ド 5 gのベンゼン 1 0 Oml溶 液に、 エチレングリコール 2 0mlおよび触媒量の p—トルエンスルホン酸を加え、 共沸脱水装置を用いて 2時間還流する。 冷却後、 ^2 00mlおよび酢酸ェチル 1 00 mlを加え有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗 净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 ；' ： E下に溶媒を留去する。 得られ た残留物を中圧力ラムクロマトグラフィ一 [溶離 ·,('£； へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： で精製すれば無色固体の 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ [b】チォフェン 6.1 2 gを得る。
NMR(CDCU) δ iI:3.9-4.3(4H.m).5.94(lH.s).7.2-7.6(3H.m).7.7-8. l(2H.m) (2 ) 5— ' 1.3—ジ才キソラン一 2—ィル） ベンゾ【b]チォフェン 1.5 gの テトラヒ ドロフラン 1 5 ml溶液を一4 0 に冷 ill後、 同温度で 1.6 Mの n-プチ ルリチウムのへキサン溶液 4.5 5 mlを滴下する； 反応液を一 1 01：まで昇温し た後に洱度ー 4 0 "Cに冷却し、 ヨウ化メチル 0.4 5mlを加える。 室温まで昇温 後、 水 3 0mlおよび酢酸ェチル 3 0mlを加え有機 ¾を分取する。 得られた有機層 を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を中圧力ラム クロマ ト グラフィ一 [溶離 液；へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ]で精製すスしば無色固体の 2—メチルー 5 — ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ【b]チォフェン 1.4 5 gを得る。
NMR(CDCU) 8値: 2.55(3H.s).3.9-4.3(4H.m),5.89(lH,s),6.9-8.0(4H,m)
(3 ) 2—メチル一5— （ 1.3—ジォキソラン一 -2—ィル） ベンゾ [b】チォフエ ン 1.5 gのァセ ト ン 2 0 ml溶液に、 室温で触媒 ½の p—トルエンスルホン酸を 加え、 冋温度で 3 0分撹拌する。 反応後、 減圧下：こ溶媒を留去し得られた残留物 に水 2 Omlおよび酢酸ェチル 2 0mlを加え有機層を分取する。 得られた有機層を 水および飽和食塩水で順次冼浄し、 無水硫酸マグネ、シゥムで乾燥させた後、 減圧 下に溶媒を留去すれば、 無色固体の 2—メチルベンゾ【b]チオフヱンー 5—カル ボアルデヒ ド 1.1 5 gを得る。
IR(KBr)cm ':1694
NMRfCDC ) o il:2.60(3H.s).5.89(lH.s).7.0-8.4(4H.m).10.10 (lH.s)
参考例 3
( 1 ) ベンゾ [ b ]チォフェン一 5—力ルボアルデヒ ド 3 gの酢酸 3 0 ml溶液に、 氷冷下臭素 1.4 3mlを滴下する。 反応液を室温まで昇温した後、 同温度で 3時 間撹拌する c J¾t後、 水 5 0 mlおよび齚酸ェチル 50mlを加え有 tt を分取する。 得られた有機層を水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗 净し、 無水硫酸マグネシワムで乾燥させた後、 ¾)£下:こ溶媒を留去する。 得られ た残留物を中圧力ラムクロマトグラフィー [溶離'; ίϊ； へキサン ： s 酸ェチル = 2
0 ： 1 ]で精製すれば 3—ブロモベンゾ [b】チ才フニン一 5—カルボアルデヒ ド 4. 2 gを得る。
NMR(CDC1,) 0 II:7.5-8.4(4H.m).10.19(lH.s)
(2 ) ベンゾ [b ]チォフニン一 5—カルボアルデヒ ドの代わり に 3—ブロモベン ゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒ ドを用い、 参考例 2 ( 1 ) と同様にして 3—ブロモ一5— t 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ [b]チオフユンを得 る。
NMRiCDCl,) δ ii:3.9-4.2(4H.m),5.93(lH.s),7.3-8.0(4H.m)
( 3 ) 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ [ b ]チォフェンの代わり に 3ーブロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ [ b】チォフェンを、 テ トラヒ ドロフランの代わりにジェチルェ一テルを用い、 参考例 2 (2) と同様 にして 3—メチルベンゾ [b]チオフヱン一 5—力ルボアルデヒ ドを得る。
NMRiCDCl,) <H直: 2.51(3H.s),7.0-8.4(4H.m),10.15(lH,s)
参考例 4
ヨウ化メチルの代わ に N—フルォロベンゼン スルホンイ ミ ドを用い、 参考例 2 (2 ) および参考例 2 ( 3) と同様にして 5— .3—ジォキソラ ン一 2— ィル） ベンゾ [b]チォフェンよ り 2—フルォロベンゾ [b】チォフェン一 5—カ ル ボアルデヒ ドを得る。
NMR(CDC ） (？値: 6.84(lH,d,J=2.0Hz),7.6-8.4(3H.m>，10.09 (lH.s)
参考例 5
5— U , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンソ' [b]チォフェンの代わりに 3— ブロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソランー 2—ィル） ベンゾ [b】チ才フェンを、 テ ト ラヒ ドロフランの代わりにジェチルエーテルを、 ョゥ化メチルの代わりに N—フ ルォロベンゼンスルホンイ ミ ドを用い、 参考例 2 (2) および参考例 2 (3) と 同様にして 3—ブロモ一5— （ 1,3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ [b]チォ フェンよ り 3—フルォロベンゾ【b]チォフェン— 5—カルボアルデヒ ドを得る。
NMRiCDCl,) 5値: 6.99(lH.d.J=2.0Hz),7.7-8.4(3H,m),10.14 (lH.s)
参考例 6 ( 1 ) δ— ( 1.3 —ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ [b】チォフェン 2 · 0 gの テ トラヒ ドロフラン 1 5ml溶液に一 7 8 で 1.6 Mの n-ブチルリチウムのへキ サン溶液 6.06 mlを滴下する。 反応液を一 1 O'Cまで昇温した後に再度一 7 8 に冷却し、 臭素 1.5 5 gを加える。 室温まで 温後、 水 3 Omlおよび酢酸ェ チル 3 0mlを加え有機層を分取する。 得られた有俵層を水および飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られた残留物を中圧力ラムクロマ トグラフィ一 [' 離液； トルエン]で精製すれば 無色固体の 2—ブロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾ【b]チ ォフェン 2.4 5 を得る。
NMRfCDCK) S値: 3.9-4.3(4H.m),5.89(lH,s)，7.2-8.0(4H.m)
( 2 ) 2—プロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 -2—ィル） ベンゾ [b】チォフエ ン 2.5 gの トルエン 5 0 ml溶液にフエニル ト リ n-ブチルスズ 6.4 4 gおよびテ トラキス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) 0.0 5 gを加え窒素雰 囲気下、 5時間還流する。 反応液を室温まで冷却した後に、 水 3 0mlおよび酢酸 ェチル 3 0mlを加え不溶物を炉去後、 有機層を分取する。 得られた有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液 ；へキサ ン ：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ]で精製すれば無色固 の 2—フエ二ルー 5— ( 1.3 ージォキソランー 2—ィル） ベンゾ【b]チォフェン 1.2 0 gを得る。
(3 ) 参考例 2 ( 3 ) と同様にして 2—フエ二ルー 5— （ 1.3—ジォキソラ ン — 2—ィル） ベンゾ [ b ]チォフェン よ り 2—フエニルベンゾ [ b】チ才フエンー 5 一カルボアルデヒ ドを得る。
IR( Br) cm ':1692
NMR(CDC1,) o値: 7.2-8.4(9H,m),10. （lH.s)
同様にして、 次の化合物を得る。
• 3—フヱニルベンゾ [b]チオフヱン一 5—カル アルデヒ ドを得る。
IR(KBr) cm "':1686
NMR(CDCI,) o値: 7.3-8.1 (8H.m).8.37( 1 H.m).10.09( 1 H.s)
参考例 7 ( 1 ) 3—フルオロー 4一メチルァニリ ンの代わ：）に 4—ァミ ノー 2—メチル安 息香酸メチルを用い、 参考例 1 ( 1 ) および参 例 1 ( 2 ) と同様にして 4一
( 2, 2〜一ジェトキシェチルチオ） 一2—メチル安息香酸メチルを得る。
MRiCDCl,) 3 値 ：1.20(6H.t.J=7.0Hz).2.57(3H.s).3.18(2H.cU-5.4Hz).3.3-3.8 (4H.m).3.86(3H.s).4.67(lH.t.J=5.4Hz).7.0-7.3 (2H.m).7.7-7.9( 1 H.m)
( 2 ) 1 , 1—ジエトキシー 2— ( 3—フルオロー 4一メチルフエ二ルチオ） ェ 夕ンの代わりに 4— ( 2.2—ジェ トキシェチルチオ） 一2—メチル安息香酸メ チルを用い、 参考例 1 (3 ) と同様にして 4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 5 一力ルボン酸メチルと 6—メチルベンゾ [ b】チォフェン一 5—力ルボン酸メチル の ¾ 、物を得る
( 3 ) 水素化リチウ厶アル ミニゥム 0.3 7 gをテ ト ラヒ ドロフラン 2 0mlに懸 濁した後、 氷冷下で 4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボン酸メチルと 6—メチルベンゾ [b]チォフエ ンー 5—力ルボン ¾メチルの混合物 2 gのテ ト ラ ヒ ドロフラン 2 0 ml溶液を滴下する。 室温まで昇; 後、 水 3 0 mlおよび酢酸ェチ ル 3 0mlを加え濾過後、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩 水で顺次洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 减圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をカラムクロマ トグラフ ィー [溶離液；へキサン ： 酢酸ェチ ル = 1 0 ： 1 ]で精製すれば無色固体の 4— チルベンゾ [b]チォフェン一 5—メ タノールと 6—メチルベンゾ【b]チォフェン一 5—メ タノールの混合物 1.7 gを 得る。
(4 ) 4一メチルベンゾ [b】チォフエンー 5—メ タ ノールと 6—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—メ タノー の混合物 1.7 gを ロ口ホルム 1 7 m 二溶解し、 室温で二酸化マンガン 4. 1 gを加え 1時間還流する。 反応後不溶物を濾去し濾 液を減圧下に i'ft縮する。 得られた残留物を中圧ナラムクロマト グラフィー [溶離 液；へキサン ： トルエン = 1 ： 1】で精製すれば無色固体の 4一メチルベンゾ [b】 チォフエ ン一 5—カルホアルデヒ ト： 0.6 5 gおよび無色固体の 6—メチルベン ゾ [b]チォフニン一 5—力ルボアルデヒ ド 0.4 8 gを得る。
各化合物の物性は、 次の通りである
- 4—— チルベンゾ ί b ]チォフニン一 5—力ルボー ルデヒ ド IR( Br)cm ::1673
NMRiCDCい (？値：2.95(3H.s),7.5-7.9(4H.m),10.5()(lH,s)
■ 6—メチルベンゾ [b]チ才フェン一 5—カルボマルデヒ ド
IR(KBr)cm ':1696
NMRfCDCI,) o fi:2.77(3H.s).7.2-7.6(2H.m).7.75( 1 H.s .8.26 ( 1 H.s).10.35( 1 H.s) 参考例 8
参考例 6と同様にして 4—ァミノー 2—メ トキシ安息香酸から 6—メ トキシべ ンゾ [ b ]チ才フェン一 5—カルボアルデヒ ドを得る。
NMR(CDC1，）<?値: 3.99(3H.s),7.33(2H.m).7.42(lH.s),8.28 (lH.s).10.56(1H.s) 参考例 9
( 1 ) ジイソプロ ピルアミ ン 2.0 4 gのテ トラヒ ドロフラン 30 ml溶液に一 2 0 で 1.6 Mの π-ブチルリチウムの n-へキサン 液 9.1 9 mlを滴下する。 同温 度で 1時間撹拌後、 一 70 °Cに冷却し、 同温度で 3.5—ジフルォロブ口モベン ゼン 3 gのテ トラヒ ドロフラン 1 0ml溶液を 30分を要し滴下する。 反応液を一 4 0 まで昇温した後、 再び一 70でに冷却し、 同温度でヨウ化メチル 0.97 mlを加える c 室温まで昇温後、 水 80mlおよび酢 i ェチル 80mlを加え有機層を 分取する。 得られた有機 ¾を水および飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留去する 得られた残留物をカラムクロ マトグラフィ一【溶離 if£；へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ]で精製すれば無色油 状の 4—ブロモ一2 , 6—ジフルォロ トルェン 1.98 gを得る。
NMR(CDC1） 値: 2.23(3H.し J=1.5Hz),7.00(2H,d.J=6.3Hz)
(2 ) 4ーブロモー 2, 6—ジフルォロ トルェン i .98 gのテ トラヒ ドロフラ ン 20 ml溶液に一 7 0でで 1.6 Mの n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液 5.7 mlを 滴下する。 同温度で 1時間撹拌後、 同温度で 2.2 , 2 ' , 2 '—テ トラエトキシジェ チルジスルフィ ド 2.88 gのテトラヒ ドロフラン 5ml溶液を滴下する。 室温ま で昇温後、 水 80mlおよび酢酸ェチル 80mlを加え有機層を分取する。 得られた 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマ トグラフ ィー [溶 離液； へキサン ： g g£ェチル = 2 0 ： 1 ]で精製丁れば無色油状の 1.1—ジェ ト キシー 2— （ 3.5—ジフルオロー 4一メチルフニ二ルチオ） ェタン 2.1 gを得 る：
NMRiCDCl,) a 値 ：1.20(3H上 J=7.0Hz),1.23(3H.i.J=7.2Hz),2.1(3H.U=1.7Hz). 3.10(2H.d.J=5.6Hz),3.4-3.9(4H.m).4.64(lH.t, J=5.6Hz).6.87(2H.d,J=7.6Hz) ( 3 ) 1 , 1—ジニトキシー 2— ( 3—フルオロー 4一メチルフエ二ルチオ） ェ タンの代わりに 1 , 1ージエトキシー 2— （ 3 , 5—ジフルオロー 4一メチルフエ 二ルチオ） エタンを用い、 参考例 1 ( 3 ) と同おにして 4, 6—ジフルオロー 5 —メチルベンゾ【 b〗チォフェンを得る c
NMR(CDCU) 0値: 2.31 (3H.t.J= 1.9Hz).7.2-7.5(3H.m )
( 4 ) 4 , 6—ジフルオロー 5—メチルベンゾ [b 1チ才フニン 0.4 8 g の四塩化 炭素 5mlに溶液に、 N—プロモスクシンイ ミ ド 0.9 2 gおよび 2, 2'—ァゾビス (ィ ソブチロニト リル） 0.0 1 gを加えた後 1 13時間還流する。 冷却後、 不溶 物を ^去し、 ； '慮液を ¾E下に濃縮する。 得られた 留物をカラムクロマトグラフィ 一 [溶離液；へキサン]で精製すれば無色固体の 5—ブロモメチル一4 , 6—ジフル 才ロベンゾ [b]チォフェン 0.1 8 gを得る。
NMRiCDCl,) 0 ft:4.67(2H.t.J=1.2Hz).7.2-7.5(3H.m)
( 5 ) 5—ブロモメチルー 4.6—ジフル才ロベンゾ [ b 1チ才フェン 0.1 8 gの N.N—ジメチルホルムアミ ド 5 ml溶液に酢酸力 リウム 0.2 3 gを加え 6 0 で 1時間撹拌する。 室温まで冷却後、 水 1 0mlおよび酢酸ェチル 1 0mlを加え有機 層を分取する。 得られた有機層を水および飽和^塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた後、 减圧下に溶媒を留去すれば無色油状の 5—ァセトキ シメチルー 4, 6—ジフルォロベンゾ [b]チォフェン 0.1 4 gを得る。
NMR(CDC ) 5値： 2.07(3H.S).5.31(2H上 J=1.2Hz).7.3-7.6(3H,m)
( 6 ) 5—ァセ トキシメチルー 4, 6—ジフルォ口べンゾ [b】チオフヱ ン 0.1 4 gのメ タ ノール 5ml溶液に室温で水酸化カリ ウム 0.03 gを加えた後、 同温度 で 3 0分撹拌する。 反応後、 水 1 0—mlおよび酢酸ェチル 1 0mlを加え有機層を分 取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で1頓次洗诤し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留去すれば ft色油状の 5—ヒ ドロキシメ千 ルー 4.6—ジフルォロベン ゾ [b]チォフニン 0.1 2 gを得る。 NMR(CDCU o il:4.88(2H.bs).7.2-7.6(3H.m)
( 7 ) 塩化才キサリル 0. 2mlの塩化メチレン 1 0 ml溶液に一 7 8 でジメチ ルスルホキシ ド 0.3 5mlを加えついで、 5—ヒ ドロキシメチルー 4 , 6—ジフル 才口べンゾ【b】チ才フニン 0.2 0 g の塩化メチレン 3 ml溶液を滴下する- 同温 度で 1時間撹拌後、 トリェチ）レアミ ン 0.7 0mlを加える。 室温まで昇温後、 水 1 0mlおよび酢酸ェチル 1 0mlを加え有機層を分取する。 得られた有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下に 溶媒を留去後、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン】 で精製すれば無色固体の 4 , 6—ジフルォロベンゾ [b】チォフェン一 5—カルボア ルデヒ ド 0.2 0 gを得る。
IR( Br)cm ':1696
NMRiCDCl,) o値: 7.4-7.6(3H.m),l 0,49(1 H,s)
製造例 1
( 1 ) 6—フルォロベンゾ [ b ]チォフェン一 5—カルボアルデヒ ド 1.6 gのテ ト ラヒ ドロフラン 30ml溶液に、 一 30 にて 1.6Mの 2—クロロェ トキシメチルマグ ネシゥムクロリ ドのテ トラヒ ドロフラン溶液 10mlを 10分間を要して滴下した後、 得られた混合物を氷冷下で】時間撹拌する。 ついで、 反応混合物を氷水 50ml、 酢 酸ェチル 50mlおよび塩化アンモニゥム 2 gの混 物に導入し、 6 N塩酸で pH 2 に調整した後、 同温度で 5分間拨拌する。 ついで、 反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で pH 6に調整した後、 有機層を分取する。 分取した有機層を水 および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させる。 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液； トル ェン ： 酸ェチル =4 ： 1 ) で精製すれば、 '油状の 2— （2—クロ口エトキシ） — 1 - ( 6—フルォロベンゾ【b ]チォフェン一 5—ィル） エタノール 1.3 gを得 る。
(2 ) 2— （2—クロ口エトキシ） 一 1 - (6—フルォロベンゾ【bjチォフェン 一 5—ィル） エタノール 0.61 g、 50%ジェチルァ ミ ン水溶液 3 ml、 ヨウ化力リ ウ ム 0.45mgおよびエタノール 20mlの混合物を、 3時間還流する。 ついで、 反応混合 物に 50? ジェチルァミ ン水溶液 3mlを加え、 得られた混合物をさらに 3時間還流 する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に舴酸ェチル 30mlおよび水 30mlを 加え、 6 N塩酸で pH 1.5に調整した後、 水層を分取する。 分取した水層を酢酸ェ チル 10mlで洗浄し、 酢酸ェチル 30mlを加え、 炭酸カリウムで pH10.5に調整した後、 有機層を分取する。 分取した有機層を水 10mlおよび飽和食塩水 10mlで順次洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧] rに溶媒を留去し、 得られた残 留物をエタノール 6mUこ溶解させ、 この溶液に 5 N乾燥塩化水素一エタノール溶 液 0.6mlおよびジェチルエーテル 6mlを加え、 得られた混合物を室温で 1時間撹 拌する。 析出晶を濾取し、 ジェチルエーテル一エタノール （ 1 : 1 ) の混合液 2 mlで洗浄した後、 乾燥すれは'、 2 - [2- (Ν,Ν—ジェチルァミノ） エトキシ] ― 1 - ( 6—フルォ口べンゾ【 b]チ才フェン一 5—ィ ル） エタ ノ ールの塩酸塩 0.28gを得る。
融点 5-126 ―
NMR(DMSO-d6) S値： 1.18(6H.t.J=7.3Hz).2.9-4.0( 10H.m),5.0-5.4( 1 H.m).5.6-5.8 (lH,m).7.4-8.2(4H.m)
同様にして、 次の化合物を得る。
• 2— [ 2— （ N , N—ジェチルァ ミ ノ） エ トキシ] — 1— ( 4一フルォロベン ゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル） エタノールの塩酸
融点 127-128T
NMR(DMSO-d6) δ値: 1 · 18(6H.U=7.3Hz).2.9-4.1 ( 10H.m),5.1 -5.4( 1 H.m).5.6-5.8 (lH,m).7.4-8.0(4H.m)
- 2— [ 2— (Ν,Ν—ジェチルァ ミ ノ） エ トキシ] — 1— ( 7—フルォロベン ゾ【b]チォフェン一 5—ィル） エタノールの塩酸塩
融点 II 9- 120
NMR(DMSO-d6) 8 値 ：1.15(6H，t,J=7.3Hz),2.8-4.0( 10H,m),4.7-5.1(lH,m).5.6-5.9 (lH.m)J.l-8.0(4H.m)
• 2— [ 2— （Ν,Ν—ジェチルァ ミ ノ） エ トキシ] — 1一 ( 2—フルォロベン ゾ [b】チオフヱンー 5—ィル） エタノールの塩酸
融点 130-131X:
NMR(DMSO-d,)o iiS:1.17(6H.t.J=7.3Hz .2.8-4.0(10H.m).4.86(lH.m).5.6-5.9(lH.m). 7.1-8.0(4H.m)
• 2— [ 2— (N.N—ジェチルァ ミ ノ） エ トキン] ー 1一 （ 3—フルォロベン ゾ [b]チ才フェン一 5—ィル） エタノールの塩酸塩
融点 106-107°C
NMRfDMSO-d,) o 値 ：1.17(6H.U=7.3Hz),2.8-4.0( 10H.m>,4.8-5.2(lH.m).5.4-6.0 (lH.m).7.4-8.2(4H.m)
■ 2— [ 2 - (Ν,Ν—ジェチルァ ミ ノ） エ トキシ] — 1一 （ 2—メチルベンゾ [b】チ才フヱンー 5—ィル） エタノールの塩酸塩
融点 136-137 :
NMR(DMSO-dft) 8値: 1.18(6H.t.J=7.3Hz).2.54(3H.s>.2.8-4.0(10H.m).4.7-5.0nH,m),
5.3- 5.8(1 H.m).7.0-8.0(4H.m)
■ 2 - [ 2 - ( Ν ,Ν—ジェチルァ ミ ノ） エ トキノ] 一 1一 （ 3—メチルベンゾ [b】チォフェン一 5—ィル） エタノールの 1/2フマル酸塩
融点 137-1381：
NMR(DMSO-d6) δ 値 ：0.99(6H,U=7.3Hz)，2.3-3.1 (9H.mU.4-3.8(4H.m),4.2-5.1 (3H.m).6.53(lH.s .7.2-8.0(4H.m)
• 2— [ 2— (N.N—ジニチルァ ミ ノ） エ トキン] 一 1一 （ 4一メチルベンゾ [b]チ寸フェン一 5—ィル） エタノールの塩酸塩
融点 189-190
NMR(DMSO-d5) 5値: 1.17(6H,U=7.2Hz),2.57,(3H,sU.8-4.0(10H.m),4.9-5.3nH.m),
5.4- 5.7( 1 H.m).7.2-8.0(4H,m)
• 2— [ 2— （N.N—ジェチルァ ミ ノ） エ トキン] — 1— (6—メチルべンゾ [b]チ才フニン一 5—ィル） エタノールの塩酸塩
融点 144-145で
NMR(DMSO-d6) 5値: 1.17(6H. =7.2Hz),2.41 ,(3H.s).2.7-4.1 ( 10H.m),4.8-5.3(l H,m), 5.4-5.8(1 H.m).7.2-8.1(4H.m)
- l - ( 4一クロ口べンゾ [ b]チォフェン一 5— f ル> 一 2— [2— （N.N—ジ メチルァミ ノ） エトキシ] ニタノールの塩酸塩
融点 148-149°C NMR(DMSO-dh) o ifi :1.17(6H.t.J=7.2Hz). 2.8-4.1 ( 10H.m).5.1 -5.4( 1 H.m).5.7-6.0 (lH.m).7.3-8.2(4H.m)
• 1 - ( 6—クロ口べンゾ [b]チォフェン一 5— <ル） 一 2— [2— （Ν,Ν—ジ ェチルァミ ノ） エトキシ] ニタノールの塩酸塩
融点 140-141
NMR(DMSO-d6) o 値： 1.17(6H上 J=7.2Hz)， 2.6-4.1 ( 10H.m),5.0-5.4( 1 H.m).5.7-6.1
(lH.m).7.3-8.2(4H.m)
- 2 - [ 2— (N.N -ジェチルァ ミ ノ） エ トキン] — 1— ( 2—フエニルベン ゾ [b]チォフェン一 5—ィル） エタ ノールの塩酸塩
融点 13レ 135
NMR(DMSO-d) ο ί直： l,18(6H.t.J=7.1Hz), 2.8-4.2( IOH.m),4.7-5.1(lH.m).7.2-8.1 (9H,m)
- 2 - [ 2 - (Ν,Ν—ジェチルァ ミ ノ） エ トキシ】 一 1— ( 3—フエニルベン ゾ [b]チォフェン一 5—ィル） エタノ一ルの塩酸^
融点 158- 160
NMR(DMSO-dh) 3値： 1 · 14<6H上 J=7.2Hz). 2.8-4.2( IOH.m).4.7-5.1(lH.m).7.2-8.2 (9H.m)
• 2— [ 2— (N.N—ジェチルァ ミ ノ） エ トキシ] 一 1— ( 6—メ トキシベン ゾ【b]チォフェン一 5—ィル） エタノールの塩酸
融点 161-162
NMR(DMSO-dft) (？値： 1.19(6H.t.J=7.3Hz),2.8-4.2( 1 ()H.m).3.87(3H,s),5.！ -5.3( 1 H，m),
7.2-7.6(3H.m).7.92(lH.s)
• 1— ( 4,6—ジフルォロベンゾ [b]チォフェン— 5—ィル） — 2— [2— （N, N—ジェチルァミノ） エトキシ] エタノールの 1 /2フマル酸塩
融点〗35- 136
NMR(DMSOd6)S値: 0.92(6H,t,J=7.0Hz),2.4-2.9(6H.m),3,4-3.9(4H,m),5.卜 5.5
(3H.m),6.50(lH.s).7.4-7.9(3H.m)
- 1— ( 4—ブロモベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） 一 2— [2— (Ν,Ν—ジ メチルァミ ノ , 二 トキシ] 二タ ノ一；レの塩酸; ¾ 融点 150-151
NMRiCDCl,) o値： 1.35(6H.t.J=7.5Hz), 2.8-4.2( 10H.m).5.2-5.6(2H.m).7.3-7.4(4H.m)
. 1— (6—ブロモベンゾ [b]チォフェン— 5— ル） —2— [2— (N.N—ジ ェチルァミ ノ） 二トキシ] ニタノールの塩酸塩
融点 153-154で
NMR(CDCU) a ft:1.41(6H.t.J=7.5Hz).2.6-4.2(10H.m).5.3-5.6i2H.m).7.2-7.5(2H.m).
7.99(lH.s).8.17flH.s)
• 2— [2— （Ν,Ν—ジ一 n—プロピルァ ミ ノ） エ トキシ] — 1— ( 6—フル ォ口べンソ' [b]チォフェン一 5—ィル） エタノール
融点 143-144で
NMR(CDC1,) 8値 :0.95(6H.t.J=7.0Hz).1.4-2.2(4H.m).2.8-3.4(6H.m).3.5-4.2(4H.m). 5.1 -5.5(2H.m).7.1 -7.6(3H.m).8.0-8.2 (lH,s)
- l - (6—フル才ロベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） 一 2— （ 1ーピペラジ ニル） エタ ノール
融点 172-174
NMRiCDCl,) 0 値： 1.4-2.4(6H.m).2.6-4.2( 11 H.m).5.2-5.4( 1 H.m).7.1 -7.6(3H.m)，
7.9-8.2(lH.m)
- l一 （ 6—フルォロベンゾ [b]チォフェン— 5—ィル） 一2— （ 1—モルホリ ニル） エタノール
融点 198-2001：
NMRfDMSO-d^) δ値: 2.6-4.8(15H,m),4.9-5.3(lH.m>.7.4- 8.2(4H.m)
製造例 2
(1 ) 塩化ォキザリル 8.73mlの塩化メチレン 90ml溶液に一 70ででジメチ ルスルホキシド 1 4.2 mlを 30分かけて滴下する。 同温度で 1 0分間撹拌後、 同温度で 2— （2 -クロロェトキ、ン） 一 1一 （6—フルォロベンゾ [b]チォフエ ンー 5一ィル） エタノール 1 1 gの塩化メチレン 90 ml溶液を 30分かけて滴下 する。 同温度で 3 0分間撹拌後、 ト リェチルァミ ン 5 0 · 2 mlを滴下する。 室温 まで昇温後、 ジェチルェ一テル 200 mlを加え不 ·;き物を濾去した後に減圧下に溶 媒を留キする。 ί4られた残留物に水 200mlぉょ 酢酸ニチル 200mlを加え 1 N塩酸で p H 1 ；こ調整後、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、 減圧下に溶媒を留去 する。 得られた残留物にジニチルエーテル 5 Oinlを加え、 不溶物を濾取すれば、 無色固体の 2— '.2—クロ口エトキシ） 一 1— 6—フルォロベンゾ【b]チ才フニ ンー 5—ィル） エタノ ン 9.5 gを得る c
( 2 ) 2― ( 2—クロ口エト キシ） 一 1— ( 6—フルォロベンゾ【bjチォフェン 一 5—ィ ル） エタノ ン 4.5 gのテトラヒ ドロフラ ン 4 5 ml溶液に一 1 0 で (R) — 5、 5—ジフエ二ルー 2—メチルー 3、 4一プロパノー 1、 3、 2—才 キサザボ口リジン 0.4 6 gを加えた後に、 1 M—ボランテトラヒ ドロフラン溶 液 9.9 mlを滴下する。 室温まで昇温後、 同温度で 1.5時間撹拌後、 水 1 0 0 ml および酢酸ェチル 1 0 Omlを加え有機層を分取する c 得られた有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、 減圧下;こ溶媒 を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフ ィー （溶離液； トルエン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) で精製すれば、 油状の （+ ) —2 - (2—クロロェトキ シ） ——1 一 （ 6—フルォロベンゾ [b]チ才フェン——5—ィル） エタノール 4.5 gを得る。
( 3 ) 製造例 1 ( 2 ) と同様にして （+ ) —2 — ( 2—ク π口エ トキシ） 一 1 一 （ 6——フル才 πベン ゾ【 b ]チォフニン一 5——ィル） エタノ一ルよ り （ + ' — 1 - (6—フルォロベンゾ [b]チオフヱン一 5—ィ ） ——つ— [ 2 - (N, N—ジ ェチルァミ ノ） エトキシ] エタノ一ルの塩酸塩を得る。
融点 138-139
[ a ]D +40.8 (C=1.40,CH,OH)
同様にして、 次の化合物を得る c
- (―) - 1 - ( 6—フルォロベンゾ [b Iチォフェン— 5—ィル） — 2 — [ 2 - (Ν,Ν—ジェチルァミ ノ） エトキシ] エタノールの塩酸塩。
融点 138-139
[ a ]D -40.3 (C=1.13.CH1OH)
以下に、 一敉式 [ 1 ] の 1.2—エタンジオー 誘導体またはその塩の NG F 作用の増強効果について説明する。 [神経突起伸展作用]
(検体化合物） 検体化合物は、 特開平 3— 4 7 1 5 8号公報、 特開平 3— 2 3 2 8 3 0号公報および特開平 4一 9 5 0 7 0号公報の化合物および製造例 1一 2の 化合物 （表 1〜表 6 ) を使用する。 それらのうち' 造例 1一 2の化合物以外の物 性値 （融点） を表 7に示す： なお、 化合物は、 水またはジメチルスルホキシ ドに 溶解させる。
表 1
番号 化合物
Figure imgf000027_0001
2
番号 化合物
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
3
番号 化合物
Figure imgf000029_0001
18
2HCI 番号 化合物
Figure imgf000030_0001
•HCI
Figure imgf000031_0001
畊^ c
00 CO
CO C
CO cn
Figure imgf000032_0001
囀^ 31
化合物番号 融点 （ ）
120-120.5
2 119.5-120.
3 191.5-192.
4 180-180.5
134-137.5
6 143.5-145
9 207.5-210
10 166.5-167.
11 232-234
12 191.5-193
13 199-202
14 163-169
15 168-169.5
16 170- 173
17 109-110
18 234-234.5
19 155.5-157
20 184-185
21 165-166
171- 172
23 223-225
24 157-161
：試験細胞） PC 1 2細胞 [ラッ ト副腎髄質褐色細胞腫 （NGF応答細胞） ] (試験培地） 10%熱非動化 （56 、 30分） 馬血清 （シュミ ッ ト ' バイオテクノ口 ジ一社製） 、 5%熟非動化 （56 、 30分） 牛胎児血清 （ギブコ社製） 、 60."gZml 硫酸カナマイシンを含有する RPMI1640培地 （日水製薬社製） を用いる。
(試験方法） P C 1 2細胞を上記培地で 8X 10'ceUs/mlに調製し、 6穴プレー ト （ファルコン社製） へ mlz wellずつまき、 ついで、 lOOng/mlとなるように 2.5S-NG F (和光社製） [0.1%牛血清アルブミ ン含有リン酸緩衝生理食塩液に 溶解] と最終濃度 10·5Μになるように検体化合物を同時に添加し、 5%C02、 3 丁 でインキュベータ一中で培養する。 培養 5日後、 位相差顕微鏡下 3視野を任 意に選び、 細胞を観察し、 細胞体の直径以上に神 突起を伸展した細胞とそうで ないものの割合を算出する。 なお、 検体化合物を加えない吋照群の割合を 100% とする。 結果を表 8に示す：
表 8 化台物番号 ^加 度 (M) 神経突起伸展作用 (％)
1 10 136
105 129
3 10 123
4 10， 117
Figure imgf000034_0001
10"5 113
105 125
8 130
9 10 123
10 10-5 131
10 112
10? 124
13 10' 118
14 10; 126 15 10 ? 116
16 105 123
17 lo- 113
18 105 121
19 lo.5 112
20 10? 124
21 114
22 105 112
23 lo-5 112
24 lo 110
25 111
26 10 112
27 10* 125
28 127
29 105 116
30 10 】24
31 10 s 111
1 1
1 υ 11つ
33 10"6 111
34 lo-5 116
35 1。5 110
36 ιο·? 124
Figure imgf000035_0001
発明を実施するための最良の方法
製剤例 1 (錠剤）
2— [2— （N，N—ジェチルァミノ） エトキシ] 一 1一 （ベンゾ [b] チォフエ ンー 5—ィル） エタノールの塩酸塩 （化合物番 l) 50mgを含有する錠剤を、 下記処方を用いて、 以下の方法で調製する。 1錠当り ：
化合物番号 1の化合物 50mgつ
乳糖 20mg I
コリ ドン C L (バスフ社製） 15mg ί a
とうもろこし澱粉 30mg I
アビセル PH101 (旭化成社製） 50mgJ
ポリ ビニルピロリ ドン K一 90 5mgn
幸 i質無水ケィ酸 18mg I
ステアリ ン酸マグネシゥム 2mg」
んゝ +■
□ p e Il 175mg
上記①成分の混合物をボリビニルピ口リ ドン K一 90の 8 %水溶液で練合し、 60 で乾燥した後、 ②成分を混合し、 1錠重量 175mg、 直径 8 mmの円形錠に打錠す る。
製剤例 2 (カプセル剤）
2 - [ 2 - (N，N—ジェチルァミ ノ） エトキシ] — 1— (ベンゾ [b] チォフエ ンー 5—ィル） エタノールの塩酸塩 （化合物番 l ) 50mgを含有するカプセル 剤を、 下記処方を用いて、 以下の方法で調製する
1力プセル当り ：
化合物番号 1の化合物 50mg-i
孑乳し ^糖 20mg I CD
とうもろこし澱粉 53mg I
コリ ドン C L (バスフ社製） 2mg」
ポリ ビニルピロリ ドン K一 90 5mgn
アビセル PH302 (旭化成社製） 18mg I②
入ス丁テア r リ> ン酸マグィネ、 ンシウソム 2mg」
ム 3-4- a 口 i 150mg
上'記①成分の混合物をポリビニルピロリ ドン 一 0の 8 %水溶液で練合し、 60で で乾燥した後、 ②成分を混合し、 1カプセル当たり 150mgを 3号ゼラチンカプセ ルに充填し、 カブセル剤を得る。 産業上の利用可能性
一般式 [I] の 1.2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 NGF作用の 増強効果を有し、 中枢神経系および末梢神経系の変性による各種の疾患、 たとえ ば、 アルツハイマー型痴呆症、 ハンチン トン舞踏病、 各種ニュ-一口パシーおよび リレイ ' ディ症候群、 外傷性神経障害、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) などの治 療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000038_0001
「式中、 R)は、 置換されていてもよいフエニル、 ナフチル、 インダニル、 イ ン デニル、 テ ト ラヒ ドロナフチルまたは複素環式基を ； R2は、 水素原子または低 級アルキル基も しくはヒ ドロキシル保護基を ； R3は、 水素原子または低級アル キル基を ； n個の は、 同一または異なって水素原子または低級アルキル基を ； n個の R 5は、 同一または異なって水素原子または低級アルキル基を ； R6は、 置換されていてもよいァミ ノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニォ基を ； および nは、 0または 1〜6の整数を、 それぞれ示す。 」
で表される 1 ,2—ェタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子 の作用增強剤。
2. !^カ 、 置換されていてもよいフエニル基 ； R2力 ;'、 水素原子またはヒ ドロ キシル保護基 ； n個の R 力 同一または異なって水素原子または低級アルキル 基； n個の R5力；、 水素原子 ； R6力 置換されていても よいァ ミ ノ、 ベンゾチ ェニルメチルァミ ノ¾である請求の範囲 1に記！ ¾の 1 ,2—ェタンジォ一ル誘導 体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。
3. R1力;'、 フヱニル基、 ハロゲン置換フエニル基、 低級アルキル置換フエニル 基または低級アルキル置換ビフヱニル基； R 2力 ¾、 水素原子； n個の R4力、 水 素原子； n個の R5が、 水素原子； R6力 置換されていてもよいアミ ノ基であ る請求の範囲 2に記載の 1.2—エタンジオール ^導体またはその塩を含有する 神経成長因子の作用増強剤
4. R1力;、 置換されていてもよいナフチル基 ； R2力 ?、 水素原子またはヒ ドロ キシル保護基 ； n個の 力 同一または異なって水素原子または低級アルキル 基； n個の R5力；-、 水素原子； 1?6カ; 置換されていてもよいァミノ、 ピロリル、 ピペラジニル、 イ ミ ダゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピリ ミ ジニル、 キノ リル、 キノ リジニル、 テ トラヒ ドロキノ リニル、 キヌク リジニル、 チアゾリルも しく は チアジアゾリル基またはアンモニ才基である請求の範囲 1に記載の 1 , 2—ェタ ンジオ -ール誘導体またはその塩を含有する神経成良因子の作用増強剤。
5 . 1^カ;、 ナフチル基 ； R 力；、 水素原子； R が、 水素原子； n個の R 4力 f、 水素原子； R 6が、 置換されていてもよいアミノ ^である請求の範囲 4に記載の
1 , 2—エタンジ才一ル誘導体またはその塩を含冇する神経成長因子の作用増強 剤。
6 . R 1が、 置換されていてもよい複素環式基である請求の範囲 1に記載の 1 . 2—ェタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。
7 . R 1力 ハロゲン原子、 低級アルキル、 低級アルコキシもしくはフエニル基 で置換されていてもよいベンゾチェニル、 ベンゾフラニルまたは 2 . 3 —ジヒ ド πベンゾチェニル基 ； R 2力; -、 水素原子 ； R 3力 水素原子 ； n個の R 4および n 個の R 5力 f、 水素原子 ； ！？6カ 低級アルキル基、 低級アルキレンジォキシ基で 置換されていてもよいァロイル基、 低級アルコキシ基で置換されていてもよいァ ル低級アルキル基およびハロ低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基 から選ばれる基で置換されていてもよいァミノ、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 テトラヒ ドロピリ ジルまたはモルホリニル基である請求の範囲 6に記載の 1， 2 ーェタンジ才一ル誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 c
8 . R 1力；、 ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいべンゾ チェニル基； R 6力；、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ基； nが 2 である請求の範囲 7に記載の 1， 2—エタンジオール誘導体またはその塩を含有 する神経成長因子の作用増強剤。
9 . R 1力 ハロゲン原子で置換されていてもよいべンゾ [ b ] チォフェン一 5 —ィル基； 1^ 6カ；、 ジ低級アルキルアミ ノ基である請求の範囲 8に記載の 1 , 2 一エタンジォ一ル誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。
1 0 . 一般式、 ― OR2a
Figure imgf000040_0001
「式中、 Rl aは、 n個の同一または異なって、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはフヱニル基を ； R2aは、 水素原 子またはヒ ドロキシル保護基を ； R6aは、 低級アルキル基で置換されたアミ ノ 基または 1つ以上の窒素原子を含み、 さらに 1っ以 :の酸素または硫黄原子を含ん でいてもよい 5員もしくは 6員環、 縮合環または架橋環の複素環式基を ； nは、 0または 1〜 5までの整数を示す。 」
で表される 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩。
1 1. 1 13カ\ η個の同一または異なって、 ½級アルキル基を ； nが 1〜 5 の整数である請求の範囲 1 0に記載の 1，2—ェタンジオール誘導体またはその in。
1 2. Rl a力 ¾'、 η個の同一または異なって、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原 子； ηが 1〜 5の整数である請求の範囲 1 0に 載の 1.2—エタンジオール誘 導体またはその塩。
1 3. 1¾12カ;'、 フッ素原子； ηが 1〜 5の整 ½である請求の範囲 1 0に記載 の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩。
14. R 1 aカ\ 6位に結合したフッ素原子； R 2 aが、 水素原子； R 6 aの低級 アルキル基で置換されたァミノ基が、 ジェチルァミノ基； n力 1である請求の 範囲 1 0に記載の 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩。
1 5. Rl aが、 4位に結合したフッ素原子； R2 a力 水素原子； R6aの低級 アルキル基で置換されたァミノ基が、 ジェチルァミノ基； n力；、 1である請求の 範囲 1 0に記載の 1.2—エタンジオール誘導体またはその塩。
16. 1,2—エタンジオール誘導体が光学活性体である請求の範囲 1 4また は 1 5に記載の 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩。
1 7. 請求の範囲 1 0〜 1 6のいずれかに記載の 1.2—エタンジオール誘導 体またはその塩の神経成長因子の作用増強剤としての利用：
PCT/JP1995/002162 1994-10-25 1995-10-20 Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci WO1996012717A1 (fr)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU37097/95A AU700561B2 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof
DE69525063T DE69525063T2 (de) 1994-10-25 1995-10-20 1,2-ethandiolderivat oder dessen salz enthaltender potentiator der aktivität des nervenwachstumsfaktors
RO97-00775A RO119196B1 (ro) 1994-10-25 1995-10-20 Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului
HU9701903A HU226980B1 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity
KR1019970702690A KR100447738B1 (ko) 1994-10-25 1995-10-20 1,2-에탄디올유도체또는그의염을함유한의약조성물
PL95359927A PL187490B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
CZ19971249A CZ293528B6 (cs) 1994-10-25 1995-10-20 Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu
EP95934859A EP0790246B1 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Potentiator for nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof
JP51377896A JP3218247B2 (ja) 1994-10-25 1995-10-20 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
CA002202032A CA2202032C (en) 1994-10-25 1995-10-20 Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof
US08/809,407 US5807887A (en) 1994-10-25 1995-10-20 Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof
NZ294328A NZ294328A (en) 1994-10-25 1995-10-20 2-(hetero)aryl-1,2-ethanediol amino(alkyl) or azaheterocyclyl(alkyl) ethers
PL95319940A PL187004B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
DK95934859T DK0790246T3 (da) 1994-10-25 1995-10-20 Middel til potensering af nervevækstfaktoraktivitet indeholdende 1,2-ethandiolderivat eller salt deraf
US09/252,199 US6034119A (en) 1994-10-25 1999-02-18 Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6284273A JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1994-10-25 １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP28427294 1994-10-25
JP6/284272 1994-10-25
JP6/284273 1994-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996012717A1 true WO1996012717A1 (fr) 1996-05-02

Family

ID=26555404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/002162 WO1996012717A1 (fr) 1994-10-25 1995-10-20 Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5807887A (ja)
EP (3) EP1020427B1 (ja)
JP (1) JP3218247B2 (ja)
KR (1) KR100447738B1 (ja)
AU (1) AU700561B2 (ja)
CA (1) CA2202032C (ja)
CZ (1) CZ293528B6 (ja)
DE (2) DE69531877T2 (ja)
DK (2) DK0790246T3 (ja)
ES (2) ES2171559T3 (ja)
HU (1) HU226980B1 (ja)
NZ (1) NZ294328A (ja)
PL (2) PL187490B1 (ja)
RO (1) RO119196B1 (ja)
TW (1) TW341570B (ja)
WO (1) WO1996012717A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997039740A1 (fr) * 1996-04-22 1997-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Timbre contenant des derives du 1,2-ethanediol ou leurs sels
WO1999031056A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
JPH11263773A (ja) * 1997-12-12 1999-09-28 Toyama Chem Co Ltd アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
US7087594B2 (en) 2001-10-19 2006-08-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
US7342043B2 (en) 2002-06-14 2008-03-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ294328A (en) * 1994-10-25 1998-06-26 Toyama Chemical Co Ltd 2-(hetero)aryl-1,2-ethanediol amino(alkyl) or azaheterocyclyl(alkyl) ethers
US6797726B1 (en) * 1999-06-11 2004-09-28 Toyama Chemical Co., Ltd. N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same
EP1325744A4 (en) * 2000-10-10 2005-08-17 Toyama Chemical Co Ltd REMEDIES FOR OPTICAL NERVE DISEASES CONTAINING 1,2-ETHANEDIOL DERIVATIVES OR CORRESPONDING SALTS
SI2248899T1 (sl) 2003-03-19 2015-07-31 Biogen Ma Inc. Vezavni protein receptorja Nogo
DK1776136T3 (da) 2004-06-24 2012-12-03 Biogen Idec Inc Behandling af tilstande, der involverer demyelinisering
BRPI0613387A2 (pt) 2005-07-08 2011-01-11 Biogen Idec Inc anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antìgeno deste e o seu uso, polinucleotìdeo isolado, composição, vetor, célula hospedeira, anticorpo anti-sp35 e método para a produção do mesmo, polipeptìdeo isolado, método in vitro para redução da inibição do crescimento axonal e método in vitro para inibição do crescimento do colapso do cone
WO2008013782A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Biogen Idec Ma Inc. Methods for promoting myelination, neuronal survival and oligodendrocyte differentiation via administration of sp35 or trka antagonists
JP5674469B2 (ja) * 2007-10-11 2015-02-25 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよびＴｒｋＢアゴニストの投与を介して圧力誘導性の視神経障害を処置し、神経変性を防ぎ、ニューロン細胞の生存を促進する方法
AU2008325107B2 (en) * 2007-11-08 2015-04-23 Biogen Ma Inc. Use of LINGO-4 antagonists in the treatment of conditions involving demyelination
EP2982695B1 (en) 2008-07-09 2019-04-03 Biogen MA Inc. Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
US9796780B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Biogen Ma Inc. LINGO-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons
AU2016205197B2 (en) 2015-01-08 2021-10-21 Biogen Ma Inc. LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0383281A1 (en) * 1989-02-14 1990-08-22 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JPH0495070A (ja) * 1990-08-09 1992-03-27 Toyama Chem Co Ltd １，２―エタンジオール誘導体およびその塩

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894058A (en) * 1974-05-17 1975-07-08 Hoechst Co American Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JPH05230103A (ja) * 1992-02-18 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ガングリオシド化合物
NZ294328A (en) * 1994-10-25 1998-06-26 Toyama Chemical Co Ltd 2-(hetero)aryl-1,2-ethanediol amino(alkyl) or azaheterocyclyl(alkyl) ethers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0383281A1 (en) * 1989-02-14 1990-08-22 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JPH0495070A (ja) * 1990-08-09 1992-03-27 Toyama Chem Co Ltd １，２―エタンジオール誘導体およびその塩

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOMECL. LETT., Vol. 48, No. 191, (1993), p. 209-227. *
SCIENCE, Vol. 259, No. 5093, (1993), p. 373-377. *
See also references of EP0790246A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997039740A1 (fr) * 1996-04-22 1997-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Timbre contenant des derives du 1,2-ethanediol ou leurs sels
WO1999031056A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
JPH11263773A (ja) * 1997-12-12 1999-09-28 Toyama Chem Co Ltd アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
US7087594B2 (en) 2001-10-19 2006-08-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
US7468443B2 (en) 2001-10-19 2008-12-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
US8129535B2 (en) 2001-10-19 2012-03-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
USRE43676E1 (en) 2001-10-19 2012-09-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
US7342043B2 (en) 2002-06-14 2008-03-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
US7834053B2 (en) 2002-06-14 2010-11-16 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
USRE42327E1 (en) 2002-06-14 2011-05-03 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
EP2389937A1 (en) 2002-06-14 2011-11-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal composition for improving brain function

Also Published As

Publication number Publication date
KR970707114A (ko) 1997-12-01
ES2171559T3 (es) 2002-09-16
DK0790246T3 (da) 2002-03-18
US5922721A (en) 1999-07-13
CA2202032C (en) 2009-06-16
US6103754A (en) 2000-08-15
RO119196B1 (ro) 2004-05-28
US5932620A (en) 1999-08-03
DK1020427T3 (da) 2004-02-09
EP1020427B1 (en) 2003-10-01
AU700561B2 (en) 1999-01-07
US5968935A (en) 1999-10-19
JP3218247B2 (ja) 2001-10-15
CZ124997A3 (en) 1997-10-15
TW341570B (en) 1998-10-01
HUT77361A (hu) 1998-03-30
DE69531877T2 (de) 2004-07-29
PL187490B1 (pl) 2004-07-30
US6034119A (en) 2000-03-07
CZ293528B6 (cs) 2004-05-12
EP0790246B1 (en) 2002-01-16
HU226980B1 (en) 2010-04-28
US5807887A (en) 1998-09-15
EP0790246A4 (en) 1998-03-11
NZ294328A (en) 1998-06-26
AU3709795A (en) 1996-05-15
ES2208156T3 (es) 2004-06-16
DE69531877D1 (de) 2003-11-06
CA2202032A1 (en) 1996-05-02
DE69525063D1 (de) 2002-02-21
PL187004B1 (pl) 2004-04-30
EP1223169A1 (en) 2002-07-17
KR100447738B1 (ko) 2005-09-20
EP1020427A1 (en) 2000-07-19
PL319940A1 (en) 1997-09-01
DE69525063T2 (de) 2002-08-14
EP0790246A1 (en) 1997-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996012717A1 (fr) Potentialisateur de l&#39;activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci
JP5624762B2 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AU2019223333B2 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
PT853083E (pt) Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
AU2019459552A1 (en) Dihydro-pyrrolo-pyrimidine selective JAK2 inhibitor
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
KR20010005568A (ko) 4-테트라히드로피리딜피리미딘 유도체
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
CN103333119A (zh) 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
CN112703187A (zh) 作为trk受体的调节剂的4-取代的苯基-1,3,5-三嗪衍生物
JP5640256B2 (ja) ＰＰＡＲγアゴニスト
JP2002037730A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP2005504823A (ja) 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CZ HU JP KR NZ PL RO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2202032

Country of ref document: CA

Ref document number: 2202032

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995934859

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 294328

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 97-00775

Country of ref document: RO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08809407

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-1249

Country of ref document: CZ

Ref document number: 1019970702690

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995934859

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1997-1249

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970702690

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995934859

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1997-1249

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970702690

Country of ref document: KR

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载