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WO1996011710A1 - Preparation externe pour onychomycose - Google Patents

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Publication number
WO1996011710A1
WO1996011710A1 PCT/JP1995/002087 JP9502087W WO9611710A1 WO 1996011710 A1 WO1996011710 A1 WO 1996011710A1 JP 9502087 W JP9502087 W JP 9502087W WO 9611710 A1 WO9611710 A1 WO 9611710A1
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WO
WIPO (PCT)
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composition
weight
nitrate
composition according
ethanol
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002087
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoru Miyata
Mitsuhiko Tokunaga
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority to JP8512193A priority Critical patent/JP2951725B2/ja
Priority to AU36731/95A priority patent/AU3673195A/en
Publication of WO1996011710A1 publication Critical patent/WO1996011710A1/ja

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • Topical composition for tinea unguium Topical composition for tinea unguium
  • the present invention relates to an external composition for tinea unguium, which contains an antifungal agent as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to an externally applied composition for treating tinea unguium, which has a good absorbability of a drug to the nail and does not change its color when applied.
  • Ringworm Ringworm, tinea pedis (athlete's foot) and tinea unguium, such as tinea pedis, parasite deep in the keratin, so that even if an external preparation is used to treat it, it is difficult for the drug to penetrate and it is very curable. It is a serious disease.
  • Nail disease known as a disease of the nail caused by a filamentous fungus and associated with symptoms such as cloudiness, thickening, destruction, and deformation of the nail plate
  • the penetration of the drug is even worse due to the hard keratin of the nails. However, it is difficult to obtain the desired effect.
  • a film-forming agent as an external preparation.
  • a 1-hydroxy1-2-pyridone-containing liquid containing a liquid Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 62-155205
  • acrylic acid ester Of ter and meta acrylate esters There is, for example, a liquid containing a copolymer (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-264708), all of which have a certain degree of adhesion of the drug to the nail.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-264708 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-264708
  • the key to the treatment is to allow the drug to penetrate into the stratum corneum and retain it for a long period of time.
  • preparations that are excellent in usability without coloring or the like are desired, and none of the preparations so far have comprehensively satisfied all of these points.
  • an object of the present invention is to provide an external preparation for tinea unguium,
  • the drug is highly adherent to the nail, but the drug penetrates sufficiently into the keratin of the nail, excels in transdermal absorption, and is stored in the nail for a long period of time.
  • the preparation is excellent in usability without reacting with the drug or the film-forming agent and discoloring the nail, the skin around it, or the fiber component of clothing, etc. You have to get
  • the present inventors have been conducting intensive studies on an external preparation for tinea unguium and, surprisingly, have found that hydroxypropyl cellulose as a film-forming agent is surprising.
  • the present inventors have found that a preparation in which an antifungal agent is combined with a contained base solves the above problems at once, and completed the present invention.
  • hydroxypropyl cellulose as a film-forming agent, the adhesiveness to the nails is strong and the keratin of the nails is prevented.
  • Hydroxypropyl cellulose is also soluble in both water and organic solvents, and although it is a non-aqueous formulation, it can be used after the formulation has been applied to the nails. Can be washed off with water.
  • a fatty acid ester as an absorption enhancer was able to significantly enhance the absorption of the drug on nails.
  • the active ingredients of the present invention include omoconazole nitrate, butenafin hydrochloride, isoconazole nitrate, miconazole nitrate, econazole nitrate Phenol, sodium nitrate, sodium oxynitrate, sodium cholesterol, oxalamide, tonoresole Kraft, terbinafin hydrochloride, amorolfin hydrochloride, neticonazole hydrochloride, ketoconazole, lanconasol, etc. Is mentioned.
  • omoconazole nitrate and butenafin hydrochloride have particularly high penetrability into the stratum corneum and have excellent storage properties in the stratum corneum It is preferred.
  • Effective amount of the component in Oh Ru antifungal agent from 0.3 to 10 weight 0/0 and to consider the solubility of the desired effect and solvent, have especially preferred 0.5 to 5 wt%.
  • Hydroxyprobyl cellulose which is a film forming agent is HPC-L, HPC-M, HPC-H of Nihon Soda Co., Ltd., manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. HPC-EF, HPC-LE .HPC-MF, and Aquel Co., Ltd.'s cell.
  • the amount of heat mud key sheet profiles Pi Rousset Honoré b over scan is with adhesion, base was suspended Ki sensitive, dry, etc. to consider the the 0.5 by weight 0/0 to 10 weight of the coating to the nail %, preferably 1 to 5 wt 0/0 is not the preferred.
  • an organic solvent in addition to the film forming agent, an organic solvent, a solubilizing agent for a drug, and Z or an absorption promoter are included.
  • a lower alcohol is preferable, and a force such as ethanol, isopropanol, etc., which can be cited, and Considering the solubility of Pilcellulose, etc., ethanol is especially preferred.
  • the amount of the lower alcohol is preferably 20 to 90% by weight, particularly preferably 40 to 80% by weight in consideration of sufficient solubility in the drug and the film forming agent and quick drying.
  • Solubilizers include ethyl acetate, acetone, butyl acetate, propylene carbonate, triacetin, crotamiton, methyl acetate. Controls, camouflage, etc., can be combined, and they can be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount is preferably 5 to 60% by weight, particularly preferably 10 to 45% by weight in consideration of the solubility, safety or odor of the drug.
  • Fatty acid esters such as diisopropisolate sebacate, diethyl sebacate, diisobutyrate are used as absorption enhancers. Among them are lopinore and adipic acid diethanolate.Of these, diisopropyl sepamate, which is effective even as a solvent, is the most effective. Excellent absorption promotion effect.
  • the amount of the compound is preferably 0.2 to 20% by weight 9o, and particularly preferably 1 to 10% by weight, in consideration of the absorption promoting effect, skin irritation, odor, and drying property of the film.
  • an antifungal agent is dissolved in a solvent, a solubilizing agent and an absorption enhancer with stirring, and the hydroxypropyl phenol is added thereto.
  • the mixture is prepared by mixing and stirring and dissolving.
  • Example 1
  • Example 2 The cornazole nitrate was dissolved in ethanol and ethyl acetate. Hydroxypropynolecellulose was added to this solution with a force of ⁇ , and the mixture was stirred to obtain a topical composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Example 2 The cornazole nitrate was dissolved in ethanol and ethyl acetate. Hydroxypropynolecellulose was added to this solution with a force of ⁇ , and the mixture was stirred to obtain a topical composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Example 2 Example 2:
  • the benzoyl nitrate was dissolved in ethanol, diisopropanolate vial and ethyl acetate. Hydroxypropyl propyl cellulose was added to this solution, and the mixture was stirred to obtain a topical composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Monoconazo nitrate was dissolved in ethanol, disopropyl separanate, and ethyl acetate. The mouth of this solution Xipropyl propyl cellulose was added, and the mixture was stirred to obtain an external composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Monoconazo nitrate was dissolved in ethanol, disopropyl sepamate and ethyl acetate. To this solution was added hydroxypropyl cellulose, and the mixture was stirred to obtain an external composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • the omoconazole nitrate was dissolved in ethanol, disopropyl sebacate and ethyl acetate. To this solution was added hydroxypropyl cellulose, and the mixture was stirred to obtain an external composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Butenafin hydrochloride was dissolved in ethanol, diisoprop orbital sepamate, and ethyl acetate. To this solution was added hydroxypropyl cellulose, and the mixture was stirred to obtain an antifungal-containing external composition for tinea unguium.
  • Econazole nitrate was dissolved in ethanol, disodium sebacate orifice and ethyl acetate. Hydroxypropyl cellulose was added to the solution, and the mixture was stirred to obtain a topical composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Terbinafine hydrochloride was dissolved in ethanol, diisopropyl sepamate and ethyl acetate. To this solution was added hydroxypropyl cellulose, and the mixture was stirred to obtain a topical composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • the sodium nitrate and d1-force were dissolved in ethanol, disopropyl sebacate, and ethyl acetate. Hydroxypropyl propyl cellulose was added to this solution, and the mixture was stirred to obtain a topical composition for tinea unguium containing an antifungal agent.
  • Monoconoyl nitrate and 1-Menthols are ethanol, diisopropyl sulphate succinate, crotamitone and ethyl acetate Dissolved in water. Hydroxypropyl cellulose was added to the solution, and the mixture was stirred to obtain an antifungal agent-containing external composition for tinea unguium.
  • Test example 1 Pork nail absorption test
  • Example and Reference Example 3 Pig nails were punched out to a diameter of 1 cm using a leather punch.
  • Each of the preparations of Example and Reference Example 3 was thinly applied to the nail surface once a day using a brush.
  • the applied nail was placed on a gauze moistened with distilled water and allowed to stand at 25 ° C. After continuous administration for 7 days, the remaining drug at the administration site was moistened with ethanol. After wiping the nail, the nail was punched out with a leather punch to a diameter of 4 mm to obtain a specimen.
  • the nail is fixed on the cryostat stage with the coated side facing up and the carboxy methylcellulose, and then the cryostat (Lei tz) Sections with a thickness of 5 ⁇ m were prepared using a 1720 digital Cryostat, Leica).
  • the 10 sections were collected into a pipette and collected with a liquid scintillation counter (Packard, TRI-CARB1600TR). Radioactivity was measured.
  • the amount of absorbed azoconazole nitrate is calculated, converted to a concentration per unit volume, and the AUC (area under the nail). concentration-depthofpenetration curve) was calculated.
  • Example 3 of the present invention containing no absorption enhancer
  • the absorption enhancer diisoprosepinate
  • the nail absorption of omoconapure nitrate was far superior to that of Reference Example 3 containing pill).
  • Test example 2 Stability test A fixed amount of each of the preparations of Examples 1 to 16 and the preparations of Reference Examples 1 to 3 was dropped on nail powder of a human, stored in a thermostat at 60 ° C, and observed for color change of the preparation. . The results are shown in Table 2.
  • Test example 3 Human nail application test
  • the preparation of the present invention shown in the Examples shows that in the application test using a human nail, the nail or the area around the nail was not detected. No skin coloration was observed, but the preparations using ditorose as the film-forming agent shown in Reference Examples 1 to 3 showed a change in coloration.
  • Test example 4 Skin safety test
  • Example 1 Using the composition of Example 1 and the composition of Reference Example 3 described above, each was applied to the inner side of the upper arm of 27 healthy adult males and dried, and then the specimen was analyzed by Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Covered with patch for patch test. 48 hours later, the bandage was peeled off, and 1 hour after drug removal, the skin condition was examined.
  • Example 4 of the present invention showed a greater effect on human skin than the composition of Reference Example 3 containing piloxylin. The safety was excellent.
  • the external preparation for tinea unguium of the present invention which contains hydroxypropyl propyl cellulose as a film-forming agent, has good transdermal absorbability and can be easily treated with water. It can be washed away, and even if it is applied to nails continuously, there is no reaction with drugs or nails, there is no change in color, and it is excellent in usability. Also, unlike the commonly used film-forming agents such as nitrose and alkyd resin, it does not require the addition of a plasticizer. It is also good in terms of point.
  • the topical composition for tinea unguium of the present invention is very useful industrially as a therapeutic drug for tinea unguium, which has been conventionally difficult to treat with an external preparation. .

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Description

明 細 書
爪白癬用外用組成物
産業上の利用分野
本発明 は、 有効成分 と し て抗真菌剤を含有す る 爪白癬 用外用組成物に 関す る も の で あ る 。 更 に詳 し く は 、 爪に 対す る 薬物の吸収性が良好で、 且つ塗布時に着色変化が な い爪 白癬治療用 の外用組成物に 関す る も の で あ る 。 従来の技術 一
足白癬 (水虫) 、 手白癬な どの 白癬症は、 角質の深部に 寄生す る た め外用剤で こ れを治療 し ょ う と し て も 、 薬物 が浸透 し に く く 非常に治 り に く い病気であ る。 と り わ け、 皮) f 糸状菌に よ り 惹起さ れ る爪の疾患で、 爪甲の混濁、 肥 厚、 破壊、 変形な ど の症状を伴 う 疾患 と し て知 ら れ る 爪 白癬症の場合、 爪への薬物の付着が困難な こ と に加え、 爪 の 角質が硬い た め薬物の浸透性は更 に悪 く 、 こ れ ま で一 般に外用剤で は爪白癬症治療に対 し 、 所期の効果を得 る こ と は困難 と さ れ て い る 。 こ の た め 、 こ れ ま で の治療方 法 と し て は 、 通常 グ リ セ オ フ ル ビ ン を 含有す る 経口剤等 が用 い ら れ て い る 。 し 力、 し な 力 ら グ リ セ オ フ ノレ ビ ン の経 口剤 は 、 長期間服用 し な い と 効果がでな い た め 内臓に対 す る 副作用 が問題 と な っ て い た。
一方、 被膜形成剤を用 いて外用剤 と す る 試み がい く つ か報告さ れて い る 。 例え ば 1 ー ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ピ リ ド ン を含有するマ二 ユキユ ア液 (特開昭 6 2 — 1 5 5 2 0 5号公報)、 ま た ァ ク リ ル酸エ ス テ ル 及 び メ タ ァ ク リ ル酸エ ス テ ル の 共重合物を含有す る マ二 ユ キ ユ ア液 (特開平 2 - 264708 号公報 ) 等があ る が、 こ れ ら は いずれ も 爪への薬物の付 着性は あ る 程度あ る も の の、 薬物が爪の 角質の 内部へ容 易 に浸透 し な いた め、 前記の問題点 は解決で き ず、 充分 な 治療効果を有す る 製剤 と は言い難い。 さ ら に セ ル 口 一 ス誘導体を用いた も の (特開平 6 — 9342 号公報、 特開平 3 - 60814 号公報及び W 094 / 15591 ) も報告さ れて い る が、 こ れ ら は、 安全性の問題や 、 簡単に水で洗い流 す こ と がで き な いな どの使用性の 問題、 特に 二 ト ロ セ ル ロ ー ス ( 日 本薬局方 : ピ ロ キ シ リ ン ) を用 い た場合 (前 言己特開平 3 - 60814 号公報及び W 094715591 ) 、 二 卜 ロ セ ル ロ ー ス が爪の蛋 白 と 反応 し連用 す る こ と に よ っ て 黄色に着色 し て し ま い、 さ ら に衣服の繊維な ど と 相互作 用 し て爪或い は爪の周辺部の皮膚が黄色或い は黒色に着 色す る な どの 問題があ る 。
ま た そ の他の被膜形成剤に ついて も 、 被膜の強 さ 、 乾 燥性、 使用性な どの点か ら爪 白癬用外用剤 と し て満足で き る も の は な い。
こ の よ う に爪白癬症の外用剤に よ る 治療に関 して は、 薬 物を 角質内 に 浸透 さ せ且つ長期間貯留 さ せ る こ と が治療 の重要な鍵 と な る と と も に 、 着色等の な い使用性に優れ た製剤が望ま れ る か、 こ れ ま で の と こ ろ そ の よ う な 全て の点を総合的 に満足す る 製剤は な か っ た。
発明が解決 し ょ う と す る課題
従 っ て本発明の課題は、 爪白癬症の外用剤 と して 、 安全 で爪に対 し て 付着性が強 く し か も 爪の 角質 に薬物が充分 浸透 し 、 経皮吸収性に優れ、 かつ長期間爪中 に 貯留す る 製剤であ っ て 、 ま た長期連用 に 際 し て も 、 爪、 そ の周 囲 の皮廣又は衣服の繊維成分な どが薬物又 は被膜形成剤 と 反応 し て着色 し た り す る こ と の な い使用性に優れた製剤 を得 る こ と に あ る 。
発明 の開示
本発明者 ら は爪白癬用外用製剤 に ついて鋭意研究を行 つ て い る 中 で 、 驚 く べ き こ と に 被膜形成剤 と し て ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス を含有す る 基剤に抗真菌剤を配 合 し た製剤が、 上記課題を一挙に解决す る こ と を見い だ し本発明 を完成 し た。 即 ち 、 被膜形成剤 と し て ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 用 い る こ と に よ っ て 、 爪へ の 付 着性が強 く かつ、 爪の角質 に対 し て薬物の浸透性及び貯 留性が よ く 、 かつ長期間塗布 し た時の爪或い は 爪周辺の 皮膚の着色がな い製剤を得 る こ と が で き た 。 ま た ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス は、 水及び有機溶媒の 両方に溶 解す る た め非水性製剤で あ る に も かかわ ら ず、 製剤を爪 に塗布 し た後、 水で洗い流す こ と が可能で あ る 。 更に 吸 収促進剤 と し て脂肪酸エ ス テ ルを配合す る こ と に よ っ て 、 薬物の爪に対す る 吸収性を著 し く 高め る こ と が で き た。
本発明 の有効成分 と し て は 、 硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル、 塩 酸ブテ ナ フ ィ ン 、 硝酸イ ソ コ ナ ゾ — ル 、 硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ル 、 硝酸ェ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 硝酸 ス ル コ ナ ゾ ー ル 、 硝酸ォ キ シ コ ナ ゾ 一 ル 、 チ ォ コ ナ ゾ 一 ル 、 ェ キ サ ラ ミ ド 、 ト ノレ シ ク ラ 一 卜 、 塩酸テ ル ビ ナ フ ィ ン 、 塩酸ァ モ ロ ル フ ィ ン 、 塩 酸ネ チ コ ナ ゾ ー ル 、 ケ ト コ ナ ゾ ー ル 、 ラ ノ コ ナ ゾ一ル な どが挙げ ら れ る 。 こ れ ら の抗真菌剤の 中 で硝酸ォ モ コ ナ ゾ ― ル及び塩酸ブテ ナ フ ィ ン が特に 角質層への浸透性が 高 く 、 角質層 内での貯留性に優れ て い る た め好ま し い。
有効成分で あ る 抗真菌剤の配合量は 、 所期の効果及び 溶剤への溶解性を考慮す る と 0.3〜 10 重量 0/ 0、 特に 0.5 〜 5 重量% が好ま し い。
被膜形成剤であ る ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス と し て は 、 日 本曹達 (株) の HPC — L, HPC — M, HPC — H、 信越化学 (株) 製の HPC — EF、 HPC — LE .HPC — MF、 ア ク ア 口 ン 社 製 の ク ル セ ル な ど が 挙 げ ら れ る 。
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ノレ ロ ー ス の配合量は、 爪へ の付 着性、 ベた つ き 感、 被膜の乾燥性等を考慮す る と 0.5 重 量 0/ 0 〜 10 重量% 、 特に 1 〜 5 重量 0 /0 が好ま し い。
基剤成分 と し て は、 こ の被膜形成剤の ほ か に有機溶媒、 薬物の溶解補助剤及び Z又は吸収促進剤な どが含ま れ る 。
有機溶媒 と し て は、 低級ア ル コ ー ルが好ま し く 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ノレ な ど 力く 挙 げ ら れ る 力 、 ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス の溶解性等を考慮す る と エ タ ノ — ノレ が 特 に好ま し い 。 な お 、 低級ア ル コ ー ル の配合量 は 薬物及び被膜形成剤への充分な溶解性及び即乾性を考慮 す る と 20〜 90 重量% 、 特に 40〜 80 重量%が好ま し い。
溶解補助剤 と し て は酢酸ェ チ ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸 プチ ル 、 炭酸プ ロ ピ レ ン 、 ト リ ァ セ チ ン 、 ク ロ タ ミ ト ン 、 メ ン ト ー ル 、 カ ン フ ノレ な ど が 挙 げ ら れ る 力 、 そ れ ら は単独 若 し く は 2種以上の組み合わせで配合 さ れ る。 そ の配合量 は 、 薬物の溶解性、 安全性あ る い は臭い等の点を考慮す る と 5 ~ 6 0 重量%、 特に 1 0〜 4 5 重量% が好ま し い。
吸収促進剤 と し て は、 脂肪酸エ ス テ ル類、 例え ばセ バ シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ゾレ 、 セ バ シ ン 酸 ジ ェ チ ル 、 了 ジ ビ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ、 ア ジ ピ ン酸 ジ ェ チ ノレ な どが挙げ ら れ る が、 そ の 中 で溶剤 と し て も 効果が あ る セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ルが最 も 吸収促進効果が優れ て い る 。 そ の配合 量は、 吸収促進効果、 皮慮刺激性、 臭い 、 被膜の乾燥性 等を考慮す る と 、 0 . 2〜 2 0重量 9o、 特に 1 〜 1 0 重量%が 好ま し い。
本発明 の爪 白癬用外用組成物を製造す る に は 、 抗真菌 剤を溶剤、 溶解補助剤及び吸収促進剤に撹拌 し て溶解 し、 こ れ に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ノレ 口 一 ス をカ Πえ 、 攪拌溶解 し て製造す る 。
実施例
以下に実施例を示 し、 本発明を更に具体的に説明す る 。 実施例 1 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル セ ル 口 ス ( 日 曹 H P C M )
3
酢酸ェ チ ル 4 0
エ タ ノ 一ノレ 5 4 1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ ー ル を エ タ ノ — ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶 解 し た。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス を 力 π え、 攪拌 して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。 実施例 2 :
成 分 重量%
塩酸ブ テ ナ フ ィ ン 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス ( 日 曹 H P C — M )
1 0
酢酸ェ チ ル 4 0
夕—ノ _一 Jl 4 7
1 0 0
塩酸 ブ テ ナ フ ィ ン を エ タ ノ ー ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の溶液 に ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス を力 []え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の爪白癬用外 用組成物を得た。 実施例 3 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ノレ ロ ー ス ( 日 曹 H P C — M )
1 . 5
酢酸ェ チ ル 2 0
エ タ ノ 一 _ル 7 5 . 5
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ — ル を ェ 夕 ノ — ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶 解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル 口 一 ス を加 え、 攪拌 して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た 実施例 4 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 1
ヒ ド ロ キ ン プ ロ ピ ル セ ノレ 口 ス ( 日 曹 H P C 一 H )
1
セ ノく シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 5
酢酸ェ チ ル 3 4
エ タ ノ ー ル 5 9
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ル を エ タ ノ ー ル 、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ 口 ビ ル及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た 。 こ の溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 5 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス ( 曰 曹 H P C — M )
5
セ ノく シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 5
酢酸ェ チ ル 3 7
ェ_タノ — ルー 5 0
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ノレ を エ タ ノ 一 ノレ 、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 6 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル 口 一 ス ( 日 曹 H P C — M )
1 0
セ パ' シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ 1 2
酢酸ェ チ ル 2 5
夕 _ ノ ー ル 5 0
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ノレ を ェ タ ノ ー ル 、 セ パ' シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の ¾液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 7 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 5
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス ( 日 曹 H P C — H )
2
ァ ジ ピ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ 5
酢酸ェ チ ル 4 8
ェ 夕 ノ 一 ル ― 4 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル を エ タ ノ ー ル 、 ア ジ ビ ン 酸 ジ ィ ソ プ 口 ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル 口 — ス を加 え 、 撹拌 し て 抗真菌剤配合 の爪 白癬用外用組成物を得た。
実施例 8 :
成 分 重量%
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 1
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル 口 一 ス ( 日 曹 H P C — H )
2
セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 2
酢酸ェ チ ル 4 5
エ タ ノ ー ル 5 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル を エ タ ノ 一 ル 、 セ バ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の爪白 癬用外用組成物を得た。
実施例 9 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 2
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピルセ ル 口 — ス (信越化学 H P C — M F )
2
セ パ' シ ン 酸 ジ ェ チ ル
酢酸ェ チ ル 7
ェ_夕 ノ ー ル 8 4
1 0 0 硝酸ォ モ コ ナ ブ ー ル を エ タ ノ ー ル 、 セ パ シ ン 酸 ジ ェ チ ル及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た。 こ の溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白 癣用外用組成物を得た。
実施例 1 0 :
成 分 重量%
塩酸ブ テ ナ フ ィ ン 7
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ス ( 日 曹 H P C — H )
2
セ バ シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 3
酢酸ェ チ ル 4 7
エ タ ノ ー ル 4 1
1 0 0
塩酸 ブ テ ナ フ ィ ン を ェ タ ノ 一 ル 、 セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ 口 ビ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶 液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス を加え、 撹拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 1 :
成 分 重量%
硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ノレ 1
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル 口 一 ス ( 日 曹 H P C — H )
9 セ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル b
酢酸ヱ チ ル 3 2
ェ 夕 ノ ー ル 6 0 1 0 0 硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ノレ を ェ タ ノ 一 ル 、 セ バ シ ン 酸 ジ イ ソ プ 口 ピ ル及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の ¾液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 12 :
成 分 重量%
硝酸ェ コ ナ ゾ 一 ノレ 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ 口 一 ス ( 日 曹 H P C — H )
2
セ パ' シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ 1 0
酢酸ェ チ ル 2 5
エ タ ノ ー ル 6 0
1 0 0
硝酸 ェ コ ナ ゾ 一 ル を ェ 夕 ノ 一 ノレ 、 セ バ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ 口 ビ ル及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル 口 — ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 3 :
成 分 重量%
塩酸テ ル ビ ナ フ イ ン 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス ( 日 曹 H P C H )
2
セ パ シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 5
酢酸ェ チ ル 2 5 エ タ ノ ー ル 6 5
1 0 0
塩酸テ ル ビ ナ フ ィ ン を ェ タ ノ 一 ル 、 セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶 液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を 得た。
実施例 1 4 :
成 分 重量%
塩酸ネ チ コ ナ ゾ 一 ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル 口 一 ス ( 日 曹 H P C — H )
2
セ パ ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ 5
酢酸ェ チ ル 3 0
エ タ ノ ー ル 5 0
1 0 0
塩酸ネ チ コ ナ ゾ ー ノレを エ タ ノ 一 ノレ 、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ビ ル及び酢酸ェ チ ル に溶角? し た 。 こ の ¾液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ビ ル セ ル 口 — ス を 加 え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 5 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ノレ ロ ー ス ( 日 曹 H P C — H )
2
セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ビ ル 3 酉 酸ェ チ ル 4 0
d 1 — カ ン フ ル 2
ェ タノ 一 ル 6 0
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ ー ノレ及 び d 1 — 力 ン フ ル を エ タ ノ 一 ノレ 、 セ バ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル及 び酢酸ェ チ ル に溶解 し た。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 6 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 5
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル 口 一 ス ( 日 曹 H P C — H )
2
セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 5
1 — メ ン 卜 一 ル 2
ク ロ タ ミ 卜 ン 2
酢酸ェ チ ル 3 4
エ タ ノ ー ル 5 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ノレ及 び 1 — メ ン ト 一 ル を ェ タ ノ 一 ノレ、 セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 、 ク ロ タ ミ ト ン 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物 を得た。
参考例 1 : 成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ル 3
ピ ロ キ シ リ ン 5
d 1 一 カ ン フ ル 2
ア セ ト ン 1 0
酢酸ェ チ ル 3 3
エ タ ノ ー ル 4 7
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 、 d 1 — カ ン フ ルを エ タ ノ ー ノレ 、 ァ セ ト ン 及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た 。 こ の溶液に ピ ロ キ シ リ ン を加え 、 攬拌 し て抗真菌剤配合の爪白癣用外用組成 物を得た。
参考例 2 '.
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 3
ピ ロ キ シ リ ン 1 0
炭酸プ ロ ピ レ ン 2
d 1 — カ ン フ ル 2
酢酸ェ チ ル 2 8
エ タ ノ ー ル 5 5
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ノレ 、 d 1 — 力 ン フ ノレ を エ タ ノ ー ノレ 、 炭 酸プ ロ ピ レ ン 及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た。 こ の溶液に ピ ロ キ シ リ ン を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の爪白癬用外 用組成物を得た。 参考例 3 :
成 分 重量%
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ピ ロ キ シ リ ン 3
セ パ' シ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 2
炭酸プ ロ ピ レ ン 3 .
d 1 — カ ン フ ル 2
エ タ ノ ー ル 4 7
酢酸ェ チ ル 1 9 . 5
酢酸ブ チ ル 2 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ一 ル及び d 1 — カ ン フ ノレをエ タ ノ ー ノレ、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 、 酢酸ェ チ ル 及 び酢酸ブ チ ル に溶解 し た。 こ の溶液 に ピ ロ キ シ リ ン をカ卩え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。
試験例 1 : 豚爪吸収試験
本発明の爪白癬用外用組成物の爪吸収性を調べ る ため、 豚の爪を用いて前述の実施例 3 及び参考例 3 の組成物につ いて、 吸収試験を行 っ た。 そ の試験結果を表 1 に示 し た。
(試験方法)
豚爪を直径 1 c m に皮ポ ン チを用 いて打 ち抜いて使用 し た。 実施例及び参考例 3 の製剤を夫 々 、 刷毛を用 いて 1 日 1 回爪の表面に薄 く 塗布 した。 塗布 し た爪は、 蒸留水に湿 ら せた ガー ゼの上に乗せ、 2 5 °Cで静置 し た 。 7 日 間連続 投与後、 投与部位の残存薬物をエ タ ノ ー ル で湿 らせたガ一 ゼで拭き取 つ た後、 爪を直径 4 m m の大き さ に皮ポ ン チで 打 ち抜 き 、 検体 と し た。 爪は ク リ オ ス タ ツ ト 用 ス テ ー ジ に塗布面 を上 に し て カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス で固定 し、 ク リ オ ス 夕 ッ ト (L ei t z 1720 d i g i t a l C ry o s ta t , L e i c a ) で厚 さ 5 μ m の切片を 作成 し た。
そ の 1 0 個分の切片を ま と めて パイ ア ル に採取 し、 液体 シ ン チ レ 一 シ ヨ ン カ ウ ン タ ー ( パ ッ カ ー ド、 T R I — C A R B 1 6 00 T R ) で放射能を測定 し た。
測定結果 よ り 吸収 さ れ た硝酸ォ モ コ ナ ゾ — ル量を算出 し 、 単位体積当 た り の濃度に換算す る と と も に 、 さ ら に その濃度カヽ ら AUC (area under the nail concentration ― d e p t h o f p e n e t r a t i o n c u r v e ) を算出 し た。
表 1
Figure imgf000018_0001
表 1 の結果か ら明 ら かな と お り 、 本発明の実施例 3 (吸 収促進剤は配合さ れて い な い ) の製剤は 、 吸収促進剤 ( セ パ シ ン酸 ジ ィ ソ プロ ピル ) が配合 さ れた参考例 3 の製剤よ り も硝酸ォ モ コ ナ プ ー ル の爪吸収性がは る か に 優れて い た 。
試験例 2 : 安定性試験 実施例 1 〜 1 6 ま での製剤及び参考例 1 〜 3 の製剤を一定 量を ヒ 卜 の爪粉に滴下 し 、 6 0 °Cの恒温槽に保存 し て製剤 の着色変化を観察 し た。 結果を表 2 に示 し た。
表 2
一- |、
60 C 1曰目 60し 2曰目 60 C 3曰目 宝 : ¾施ΖΠΒ例Ι7リ 1丄 Ki吝 IリI し' レ 久 Ίし'よ し 恋 し」' 1レ 腿 リ ν^:33έ リ し し 久 1し し 久 Ιυ'よ し 犬施例リリの "ン ϋΐ吝? H IJI 恋夂,しな' 1レ 久 1し し 恋久 1しな'よ 1し
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実通汐1 15 レ^ 亦 ί + 1 の製斉リ よし 化 'よし 3 1 し 大 佝リ 11 Rの fill吝 II レ 久 |し 久 し 参考例 1の製剤 淡黄色 黄色 黄褐色 参考例 2の製剤 淡黄色 黄色 黄褐色 参考例 3の製剤 淡黄色 黄色 黄褐色 表 2 の結果か ら明 らかな よ う に、 実施例で示 さ れ る本発 明の製剤は、 ピ ロ キ シ リ ン (主成分 : ニ ト ロ セ ル ロ ー ス ) 配合の参考例 の製剤に比べ ヒ ト 爪 と の反応性がな く 温度 に よ る 着色変化がな か っ た。
試験例 3 : ヒ 卜 爪塗布試験
ヒ 卜 の爪での着色変化を調べ る ため、 実施例 3 ~ 6 の製 剤及び参考例 1 〜 3 の製剤を ヒ 卜 の足の指に 1 日 2 回、 6 週間塗布 し、 指の着色変化を _観察 した。 結果を表 3 に示 し た。
表 3
Figure imgf000021_0001
表 3 の結果か ら明 らかな よ う に、 実施例で示 さ れ る本発 明 の製剤 は 、 ヒ ト 爪で の塗布試験で爪或い は そ の 周囲の 皮膚の着色はみ ら れなか っ たが、 参考例 1 〜 3 で示 さ れ る 被膜形成剤 と し て 二 ト ロ セ ル ロ ー ス を用 い た製剤は着色 変化がみ ら れた。
試験例 4 : 皮膚安全性試験
本発明 の爪白癬用外用組成物の ヒ ト の皮膚 に対す る安 全性を調べ る た め、 健康成人男子での ヒ ト パ ッ チ テ ス ト を行 っ た。 試験結果を表 4 に示 し た。
(試験方法) ―
前述の実施例 1 の組成物 と参考例 3 の組成物を用 い、 そ れ ぞれに ついて健康成人男子 2 7 名 の上腕内側に塗布 し 、 乾燥 し た後に検体を鳥居薬品 (株 ) の パ ッ チ テ ス ト 用絆 創膏で覆 っ た。 4 8 時間後に絆創膏を剥離 し 、 薬剤除去後 1 時間後に皮膚の状態を調べた。
(判定方法 )
点数
一 : 反応な し 0 土 : わずかに紅斑 (発赤 ) 0
+ : 紅斑 1 + + : 紅斑 + 浮腫 2
+ + + : 紅斑 + 浮腫 + 丘疹 ま た は 小水泡 3 表 4
Figure imgf000023_0001
表 4 の結果か ら明 らかな と お り 、 本発明の実施例 4 の組 成物は、 ピ ロ キ シ リ ン を配合 し た参考例 3 の組成物に比べ て 、 ヒ ト 皮膚で の安全性に優れて い た。
発明の効果
本発明 の、 被膜形成剤 と し て ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス を配合 し た爪白癬用外用剤は 、 経皮吸収性が よ い こ と に加え 、 水で簡単に洗い流す こ と か で き 、 ま た爪に 連続塗布 し て も 薬物或い は爪 と の反応が な く 着色変化が み ら れず、 使用性に優れて い る 。 ま たニ ト ロ セ ル ロ ー ス 、 ア ルキ ッ ド樹脂な ど通常使用 さ れて い る 被膜形成剤 と は 異な り 、 可塑剤の配合が不要であ り 、 ま た皮膚の安全性 の点で も好ま し い。
以上の点か ら本発明の爪白癬用外用組成物は 、 従来外 用剤に よ る 治療が困難 と さ れて い た 爪白癬症に対す る 治 療薬 と し て産業上大変有用 で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
. ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピルセ ル ロ ー ス を含有す る基斉 IJに対 し、 抗真菌剤を配合せ し め た爪白癬用外用組成物。
.基剤 と し て有機溶媒及び溶解補助剤を含有す る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 に記載の組成物。
. ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 0 . 5〜 1 0 重量% 、 有機 溶媒 2 0〜 9 0 重量%及び溶解補助剤 5 〜 6 0 重量% を含有 す る 基剤に対 し抗真菌剤 0 . 3〜 1 0 重量% を配合せ しめた こ と を特徴 と す る 請求項 1 に記載の組成物。
.基剤 と し て さ ら に 吸収促進剤を 含有す る こ と を特徴 と す る 請求項 2 に 記載の組成物。
. ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 0 . 5〜 1 0 重量%、 有機 溶媒 2 0〜 9 0 重量% 、 溶解補助剤 5 〜 6 0 重量%及び吸収 促進剤 0 . 2〜 2 0 重量%を含有す る基剤に対 し抗真菌剤 0 . 3 〜 1 0 重量% を配合せ し め た こ と を特徴 と す る 請求項 1 に記載の組成物。
6 . 有機溶媒がエ タ ノ ー ル及 び / 又 は ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 〜 5 の いずれかに記載の 組成物。
7 . 溶解補助剤が酢酸ェ チ ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸プ チ ル 、 炭 酸プ ロ ピ レ ン 、 ト リ ァ セ チ ン 、 ク ロ タ ミ ト ン 、 メ ン ト ー ル 、 力 ン フ ル カ、 ら 選 ば れ る 1 種又 は 2 種以 上 で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 〜 5 の いずれか に記載の組成物。
8 . 吸収促進剤がセ バ シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 、 セ バ シ ン 酸 ジ ェ チ ル 、 ア ジ ピ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 、 ァ ジ ピ ン 酸 ジ ェ チ ルか ら選ばれ る 1 種又は 2 種以上の脂肪酸エ ス テ ルであ る こ と を特徴 と す る請求項 4 又は 5 に記載の組成 物。
.抗真菌剤が硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 、 塩酸ブテ ナ フ ィ ン 、 硝 酸イ ソ コ ナ ゾ 一 ル 、 硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ル 、 硝酸ェ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 硝酸ス ノレ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 硝酸ォ キ シ コ ナ ゾ 一 ル 、 チ ォ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 ェ キサ ラ ミ ド 、 ト ル シ ク ラ 一 ト 、 塩酸テ ル ビナ フ ィ ン 、 塩酸ァ モ ロ ル フ ィ ン 、 塩酸ネ チ コ ナ ゾー ル、 ケ ト コ ナ ゾ ー ル、 ラ ノ コ ナ ゾー ルカ、 ら選択 さ れ る 1 種又 は 2 種以上であ る こ と を特徴 と す る請求項 1 〜 5 の いずれ かの いずれかに記載の組成物。
0 . 有機溶媒がエ タ ノ ー ル 、 吸収促進剤がセ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ルで あ る こ と を特徴 と す る請求項 1 〜 5 の いず れ か に記載の組成物。
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