WO1996010439A1

WO1996010439A1 - Interface pour administration iontophoretique transcutanee, et agent et methode de traitement de la peau a cette fin

Info

Publication number: WO1996010439A1
Application number: PCT/JP1995/002000
Authority: WO
Inventors: Keiichiro Okabe; Shinichi Sunahori; Emi Kyo
Original assignee: Kabushiki Kaisya Advance
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-29
Publication date: 1996-04-11
Also published as: EP0739644A1; US5894021A; EP0739644A4

Description

明細書イオントフォレーシス経皮投薬用ィンターフェイス、並びにそのための皮膚処理剤及び処理方法技術分野

本発明は薬物を電気的に皮膚透過させるイオントフォレーシス用インターフイスに関し、特に、本発明は微量で高い活性を保有するィォン性生理活性べプチド薬物を効果的に皮膚吸収させるのに適したイオントフォレ一シス用インタ一フェイスに関する。

本発明は、また、イオントフォレーシス経皮投薬時に主に前処理として用いられる皮 It処理剤及びその前処理方法に関し、特に本発明は薬物を電気的に皮膚透過させるィオントフォレーシス使用の際に、微量で高い活性を保有するイオン性生理活性べプチド薬物を、特に正電荷を有するカルシトニンとその類似体に代表される生理活性ペプチド類を従来になく高い効率で、皮膚に吸着させることを抑え、効果的に皮膚吸収させることができる皮膚処理剤及びその処理方法に関する。背景技術

従来、生理活性べプチド又は生理活性タンパク質を投薬する場合に、経口投与すると、胃腸管内消化酵素や腸管壁分解酵素による分解、腸内細菌による分解、食事による吸着などのために薬の吸収効率が悪いため、もっぱら、注射による投与法が一般に行われている。しかしながら、注射投与法は、患者にとって苦痛が大きく、また、自己投与が一部を除いてはできず、専門家に頼らねばならないため、注射に代わる投薬法の開発が望まれていた。新しいドラッグデリバリーシステム（DD S ) の研究は現在活発に進められており、吸収促進剤との組み合せで経口投与製剤、直腸投与製剤、経鼻投与製剤、経皮投与製剤などの検討が精力的になされてはいるが、まだ、満足のゆくものができていない。特に、時間制御型又は間欠型の投薬が要求されるホルモン様ペプチド類の投薬にあっては、新技術の開発が待たれている。

これらの生理活性ペプチドは、難吸収性で、有効薬物量を吸収させることは難しく、また両親媒性分子であることから、水溶液中に存在する際に、種々の貯蔵容器へ吸着し、その結果器材からの回収が悪く、微量製剤の上で大変不都合があった。このため従来より容器をシリコン処理したり、これら生理活性ペプチド類に比較的吸着活性の低い蛋白質を共存させたり、また、界面活性剤、炭水化物、アミノ酸等を配合したりすることによって、貯蔵容器への吸着を防止しようとしてきた（例えば特開昭 61 - 221 125号公報、特開昭 63- 5 7527号公報参照）。

薬物の透過制御ができるイオントフォレーシスは電気力を用いた経皮吸収促進システムで、通電中に陽極と陰極を介してできた電界内を、正電荷をもつ分子は陽極側から、負電荷をもつ分子は陰極側から皮膚層内に透過していくという 1900年初頭から知られている治療技術であるが（ J . Con t ro l l ed Re l ea s e 1 8. 213-220, 1 992)、最近、かかる技術が生理活性ペプチド投与システムとして再評価される時代となってきた。イオントフォレーシスが、ペプチド系薬物の経皮吸収性も改善することが知られ、実用化に向けて多くの研究がなされている。イオントフォレーシスにおいては、ペプチドの分子サィズの小さい方が皮) f を透過しやすく、また、分子の会合を抑えるための製剤的工夫が皮膚の透過効率をあげることも知られている。薬物保持体としてのイオントフォレーシス用ィンターフェイスでは、紙材、布材、繊維材合成樹脂連続発泡体又は吸水性樹脂等のスポンジ又は多孔質材等よりなるイオン性薬液含浸保持用水性部材層を有するインターフヱイスが報告され、セラミック製等の多孔体や多孔性又は毛細管構造を有する非導電性材よりなるィンターフェイスも報告されている。

し力、し、これらイオントフォレーシス用ィンターフェイスに生理活性べプチド類を塗布、付着、コーティング又は含浸し、あるいは、乾燥させることによって固体ないし亜乾燥状に配置したものを用いたイオントフォレ一シスにおいては、経皮吸収量が十分で薬物利用効率の満足しうるものは得られていない。その主因はこれら生理活性べプチド類が薬物保持体に吸着して利用できないためである。この問題点を解決する方法として我々は既に高分子蛋白質で多孔性又は毛細管構造を有する非導電性材をコ一ティング処理することで薬物の多孔性材への吸着を防止し、少量で極めて効果的な経皮吸収性を確保でき、かつ安全性の面でも優れた方法を報告している（特開平 6 - 1 6535 号公報参照）。この方法は非常に有効であるが使用するコーティング剤が高価なタンパク質、例えば、 BSA (牛血清アルブミン）であると、安定性に問題があり、長期にわたる保存には煩雑さが伴っており、さらに秀でた方法の開発が求められていた。

生理活性ペプチドの器材への吸着防止のため、上に記載したように薬含有溶液に例えば塩化ベンザルコニゥムあるいは塩化べンゼトニゥムなどを溶液中濃度 0. 1— 2. 0 %範囲で共存させる方法が報告されている力イオン卜フォレーシスでの経皮薬物投与システムには、目的薬物イオンと共存イオンが電気的に競合する結果、かえつて薬物透過における輸率を下げる結果となり利用効率の向上目的からは問題がある。さらに、これら生理活性ペプチドは経皮吸収の際、使用量が微量のため吸収部位である皮膚表面へも薬物が吸着し正確な体内への投与量の制御が困難であるため、効果的な皮膚吸着防止法の開発が求められていた。発明の開示

前述の如く、従来から経皮薬物投与技術の中で生理活性べプチド系薬物が皮/ *表面に非可逆的に又は難再溶解的に吸着し、投与量が不正確になり、安全性から又は少量で高価なペプチドである場合は経済性からも実用面で問題があった。この現状に鑑み、本発明は、生理活性ペプチド系薬物の利用効率を再現性よく高める、安価で安定な実用的なイオントフォレーシス用ィンターフェイスコーティング技術を提供することを目的とする。

本発明は、また、殺菌消毒効果をもつカチオン性界面活性剤を用いることにより、薬物の利用効率を再現性よく高め、安価で安定な実用的イオントフォレーシス用皮膚前処理技術を提供することを目的とする。

本発明に従えば、薬物保持部材及びその表面に形成されたイオン性界面活性剤の表面被覆層を含んでなるイオン卜フォレーゼ用インターフェイスが提供される。

本発明に従えば、また、投与部皮膚の前処理剤としてカチオン性界面活性剤含有の水溶液又は消毒用アルコール溶液を含むイオントフォレーシス経皮投薬用皮 I*前処理剤が提供される。

本発明に従えば、更にイオントフォレーシス経皮薬物投与を行うにあたり、殺菌消毒効果を有するカチォン性界面活性剤含有の水溶液又は消毒用アルコール溶液により投与部皮唐を前処理することによって、皮廣表面の薬物吸着性部位をコートし薬物の膜透過効率（有効利用率）を上げる皮膚前処理法が提供される。図面の簡単な説明

以下、図面を参照しながら本発明を更に詳しく説明する。

図 1 は実施例に用いたインターフヱイスを含むアプリケーターデバイスの構造体の平面図であり、

図 2 は図 1 の構造体の X— X ' 断面を示す断面図であり、図 3 は実施例 1 の試験結果を示すグラフ図であり、

図 4 は本発明を説明するための実施例 2のグラフ図であり、図 4 のグループ 1 は皮膚を蒸留水のみで洗浄処理した場合の薬液中カルシトニン濃度の経時変化を示し、グループ 2 は皮] 9を 1 重量％塩化ベンザルコニゥム水溶液で洗浄処理した場合の薬液中カルシトニン濃度の経時変化を示す。

図 5 は本発明の効果を説明するための実施例 3のグラフ図であり、図 5のグループ 3 は皮膚を 70重量％エタノール脱脂綿で清拭した後でイオントフォレーシスによりカルシトニンを投与したときの血清中カルシウム濃度の経時変化（血清 Ca低下効果）を示し、グループ 4 は 0. 0 1重量％塩化ベンザルコニゥム含有 70重量％エタノール脱脂綿で皮 I*清拭後ィオントフォレーシスによりカルシトニンを投与したときの血清中カルシウム澳度の経時変化（血清 Ca低下効果）を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意努力し、非導電性素材の多孔性ないし毛細管構造からなるイオントフォレーシス用インターフェイス器材の表面を消毒用イオン性界面活性剤にて皮膜コート処理を行うと、皮/ srへの刺激もなく安全に薬物の経皮吸収性が著しく増大し、薬物利用効率が上がることを見いだし、さらに鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、薬物保持部材にイオン性界面活性剤の被覆層を形成させたイオントフォレーゼ用ィンターフヱイスに関する。

上記薬物保持部材は、薬物又は薬液と接触する部材であり、非導電性素材の多孔性ないし毛細管構造を有する。上記イオン性界面活性剤は、防腐、消毒用であることを特徵とし、具体的には、塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、アルキルベンゼンスルフォン酸などの医薬品添加物であることを特徴とし、使用時において当該イオン性表面活性剤が薬物液には溶出しないか、溶出したとしても 0. 01重量％以下の濃度である範囲である。上記薬物は特に、薬物利用効率を上昇させることが必要な生理活性べプチド類が好適である o

本発明に於いて使用される薬物は薬学的に有効な生理活性べプチド類であれば特に制限はないが、次の様な薬物が例示される。すなわち、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、インシュリン、セレクチン、ォキントシン、アンギオテンシン、 3 —エンドルフィン、グルカゴン、バソプレツシン、ソマトス夕チン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケフアリン、ニューロテンシン、心房性ナトリゥム利尿べプチド、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタンス P、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホノレモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、 G - C S F 、グルタチオンパーォキシダーゼ、スーパーォキシドデイスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、黒色素胞刺激ホルモン、ムラミルジペプチド、ボンべシン、血管作用性腸ペプチド、コレシストキニン一 8 、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、サイロトロピン放出ホルモン、及びこれら生理活性ペプチド類の誘導体などが挙げられる。本発明の液組成物への生理活性べプチド類の配合量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であればよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状に依って異なる物であり、これらの条件に応じて適宜選択すればよい。

本発明者らは、更に、イオン卜フォレーシス経皮薬物投与を行う皮表面を前もって殺菌消毒効果を有するカチォン性界面活性剤を含む水溶液又は消毒用アルコール溶液で清拭して、皮膚表面をコー卜することで皮膚への刺激もなく安全に薬物の利用効率が著しく向上することを見いだし、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

即ち本発明に従えば、イオントフォレーシス経皮薬物投与を行う前に、皮虜面を殺菌消毒効果を有するカチオン性界面活性剤含有の水溶液又は消毒用アルコール溶液で清拭し、薬物の利用効率を向上させることができ、上記カチオン性界面活性剤は、例えば、塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥムなどからなる医薬品添加物として使用されているもので、皮膚処理後、実用時において当該カチオン性表面活性剤が皮膚から溶出しないか溶出したとしても薬物中濃度が 0. 01重量％以下である処理液'濃度であり、皮膚からの溶出濃度が高い時は、水を含む脱脂綿で清拭処理を行う。かかる洗浄処理方法によって、少量で高い活性を示す生理活性ペプチド類、特に陽性荷電ペプチド（例えば、カルシトニン類など）の利用効率を高めることができる。

実施例

次に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。

本発明のィオントフォレーシス用インターフヱイスの好ましい具体的態様について述べる。本発明は特にこれによつて制限を受けるものではない。図 1 及び図 2 において、柔軟性、硬質性を有する支持体（10) の上部には、 2 つのポリエチレンカップ（ 9 )( 9 ' ) が配置され、カップ（ 9 ' ) には、注射用蒸留水（扶桑薬品工業社製 ) 等よりなる薬物溶解液（ 7 ) が貯留され、リザーバ（12) を形成し、（ 9 ) には、例えば、 NaCl含有 PVA含水ゲルよりなる導電性ゲル（ 3 ) が内蔵されている。支持体（10) の下部であって、カップ

( 9 ) の下の部分には、支持体（10) に対し用時、表裏を貫通する様に穿設される孔（14) が設けられ、更にイオン交換膜（ 4 ) (例えば、 AC- 220膜（旭化成社製））、不織布（ 5 ) (例えば、ベンベルグ（旭化成社製））、ナイロン多孔質体（ 6 ) (例えば、バイオダインブラス（日本ポール社製））が積層状に配置されており、アプリケ一夕一

(13) を形成する。

不織布（ 5 ) は、更に支持体（10) の下部であって、カップ（ 9 ' ) の下に位置する部分迄延びており、支持体（10) のカップ（ 9 ' ) の下部であって、不織布（ 5 ) が位置する部分には、用時、表裏を貫通する様に穿設される孔（15) が設けられている。

イオン交換膜（ 4 ) 、不織布（ 5 ) 、ナイロン多孔質体（ 6 ) に対し、これら薬物保持部材（この場合の保持は、少なくとも接触することも含むものであって薬物接触部材としてもよい。）を、 0.01 %塩化ベンザルコニゥム水溶液に均一にコーティングまたは含浸させる力、、あるいは同水溶液中にこれらを浸漬することによって処理し、水を切り、これを乾燥させることによって達成される。このようにして得られた AC- 220膜、不織布、ナイロン多孔質体のうちナイ口ン多孔質体の皮; *当接表面側には、さらに生理活性べプチド類がスプレーコ一ティング、含浸などの手段により付着され、乾燥保持されている。ナイロン多孔質体（ 6 ) の生体皮 )Sと接触する部分には、薬物（11) が固着されている。ナイロン多孔質体（ 6 ) の周縁及び支持体（10) の下部には、例えば、プレンダーム（ 3 M社製）等よりなる粘着テープ（ 8 ) が配置されている。

実施例 1 (ラットによる経皮吸収試験）

方法：ペントバルビタール麻酔下で SDラット雄性 7週齢の腹部皮膚をバリカンで剃毛、シヱーバーで処理した後、 70重量％エタノール水溶液を含む脱脂綿で軽く擦り脱脂消毒する。図 1 及び図 2 に示したインタ一フヱイスないしデバイスをカルシ卜ニン（合成サケカルシトニン、 SIGMA社製）が薬物膜 1 枚当たり 2 IU(0.4 / g ) 乾燥保持されている皮 IS当接面がラット腹部皮膚に接着するように固定する。アプリケ一ター（13) は使用直前にリザーバー（12) から水を供給し、乾燥薬物（11) を再溶解する。具体的には、リザ一バー (12) からの水の供給は図 1 に示される開孔部（15) を通して毛細構造を有する不織布（ 5 ) を通り、ナイロン多孔質体（ 6 ) に到達する。通電は脱分極型定電圧高周波パルス 6 V、 30kHz, 30%duty で 45分間行った。所定時間後頸静脈にて採血を行い、 12000r. p.m. 、 5分間遠心分離し、上清を試料血清とした。血清カルシウムの定量はオルトクレゾールフタレインコンプレキソン法（カノレシゥム C 一テストヮコ一、和光純薬社製）にて測定した。

図 3 の試験結果から明らかなとおり、界面活性剤コ一ティング処理を行わないナイロン製多孔膜を用いた場合（無処置群）は、カルシトニンによるラット血清中のカルシウム値の減少が最大約 17%であつたのに対し、塩化ベンザルコニゥム処理を行ったナイロン製多孔膜を用いた場合（処置群）は、カルシトニンによるラット血清中のカルシウム値の減少が最大約 28 %と薬物カルシ卜ニンの薬効が大きく薬物利用効率の上昇が示された。

実施例 2 (ラットによる薬物の皮膚吸着防止試験）

ヘアレスラット雄性 13週齢の腹部皮廣をバリカンで剃毛した後、 70 %エタノール水溶液を含む脱脂綿で軽く擦り脱脂消毒した。ハサミにて剥離後、紙タオルに生理食塩水を浸潤させたものの上に剥離した皮膚を表皮側が表になるように安置した。アクリル製チャンバ一カップ（直径 1 8mm、高さ 20mm) をシリコンコ一ティングおよび 1 %塩化ベンザルコニゥム水溶液で 5分間浸した後、蒸留水で十分すすぎ洗浄した。このァクリルチャンバ一カップを医療用ァロンアルファで皮膚に接着乾燥後、カップ内に 1 %塩化ベンザルコニゥム水溶液（グループ 2 ) あるいは対照として蒸留水（グループ 1 ) をそれぞれ 2 m lずつ加え 5 分間静置した。それぞれの溶液を取り除いた後、蒸留水で十分すすぎ洗浄した。ポリペプチド系薬物の 1 例としてカルシトニン（合成サケカルシトニン、 S I GMA社製）を 2 g Z m lに蒸留水で調整したものを用意し、上記の処理を施した 2 種類のァクリルチヤンバ一力ップ内にそれぞれ 2 m lずつ加え静置した。 1 ， 2 , 6 時間後にそれぞれ 1 00 1 ずつ採取し、溶液中に含まれる非吸着のカルシトニン量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。

図 4 に示すように 1 時間後の皮膚上に静置したァクリルチヱンバ一カップ内の水溶液中カルシトニン量は、最初に調製した濃度に対して、 1 %塩化ベンザルコニゥムで洗浄処理した（グループ 2 ) 場合に約 60 %、皮膚を蒸留水のみで洗浄処理した場合（グループ 1 ) に約 30 %であった。これはラッ卜の皮膚にカルシ卜ニンが吸着したためであり、 2 時間後から 6 時間後までの非吸着カルシトニン量は、 1 %塩化ベンザルコニゥムで洗浄処理した場合に約 60〜70 %、皮膚を蒸留水のみで洗浄処理した場合に約 20〜25 %で、塩化べンザルコニゥム洗浄処理にはカルシトニンの皮への吸着防止効果が認められた。

実施例 3 (ラットによる薬物の経皮吸収試験）ペン卜バルピタール麻酔下で SDラット雄性 7週齢の腹部皮廣をバリカンで剃毛、シヱーバーで処理した後、 70重量％エタノール水溶液を含む脱脂綿（グループ 3 ) あるいは 70重量％エタノール水溶液に 0.01%塩化ベンザルコニゥムを含む脱脂綿（グループ 4 ) で軽く擦り脱脂消毒する。薬物膜 1 枚当たり 0.04 g乾燥保持されているカルシトニン（合成サケカルシトニン、 SIGMA社製）を水溶液にて用時溶解し、ラット 1 匹に使用した。イオントフォレーシスの通電条件は脱分極型定電圧高周波パルス 6 V、 30kHz, 30% dutyで 45分間通電で行った。所定時間後頸静脈にて採血を行い、 12000 p. m. 、 5分間遠心分離し、上清を試料血清とした。血中カルシウムの定量はオルトクレゾールフタレインコンプレキソン法（カルシウム C 一テストヮコ一、和光純薬工業株式会社）にて測定した。

図 5 の試験結果から明らかなとおり、イオントフォレーシス使用前の皮膚の洗浄が 70重量％エタノール単独の場合（グループ 3 ) は、カルシトニンによるラット血清中のカルシウム値の減少が最大でも約 13%であつたのに対し、 0.01%塩化べンザルコニゥムが含まれる 70重量％ェタノ一ルの場合（グループ 4 ) は、カルシトニンによるラット血清中の力ルシゥム値の減少が最大約 30%と薬物力ルシトニンの薬効が大きく、薬物利用率の上昇が示された。産業上の利用可能性

このように、本発明によればイオントフォレーシスによる生理活性べプチド類の経皮吸収において有効性および安全性が確保でき、従来のイオントフォレーシスでは達し得なかった高い吸収性を得ることができる。従って、生理活性べプチド薬物を効果的に皮膚吸収させるのに適したことが要求される医療分野での利用が期待される

Claims

請求の範囲 1 . 薬物保持部材及びその表面に形成されたイオン性界面活性剤の表面被覆層を含んでなるイオントフォレーゼ用ィンターフヱイス o

2 . 前記薬物保持部材が、少なくとも薬物又は薬液と接触する部材を更に含む請求の範囲第 1 項に記載のィォントフォレーゼ用ィンターフェイス。

3 . 前記薬物保持部材が多孔性又は毛細管構造を有する非導電性素材である請求の範囲第 1 項に記載のィォントフォレーゼ用ィンターフヱイスとその処理法。

4 . 前記イオン性界面活性剤が、防腐、消毒用である請求の範囲第 1 項に記載のイオントフォレーゼ用インターフヱイス。

5 . 前記イオン性界面活性剤が、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム及びアルキルベンゼンスルフォン酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の医薬品添加物である請求の範囲第 1 項に記載のイオントフォレーゼ用ィンターフェイス。

6 . 前記イオン性界面活性剤が、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム及びアルキルベンゼンスルフォン酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の医薬品添加物であって、使用時において当該イオン性表面活性剤が薬物液に溶出しないか又は 0. 0 1重量％以下の濃度でしか溶出しない請求の範囲第 1 項に記載のイオントフォレーゼ用インターフェイス。

7 . 薬物が生理活性べプチド類である請求の範囲第 1 項に記載のイオントフォレーゼ用ィンターフェイス。

8 . 投与部皮睿の前処理剤としてカチオン性界面活性剤含有の水溶液又は消毒用アルコール溶液を含むイオントフォレーシス経皮投薬用皮膚処理剤。

9 . イオントフォレーシス経皮薬物投与を行うにあたり、殺菌消毒効果を有するカチオン性界面活性剤含有の水溶液又は消毒用アルコール溶液により投与部皮膚を前処理することによって、皮膚表面の薬物吸着性部位をコートし薬物の膜透過効率（有効利用率）を上げる皮虜前処理法。

10. カチオン性界面活性剤として、塩化ベンザルコニゥ厶、塩化ベンゼトニゥ厶及びアルキルベンゼンスルフォン酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の殺菌消毒効果をもつ医薬品添加物を使用し、皮膚処理後、使用時において当該カチオン性界面活性剤が皮膚から溶出しないか又は薬液中濃度が 0. 01重量％以下しか溶出しない処理液濃度であり、皮膚からの溶出濃度が高い時は、水を含む脱脂綿で清拭処置を行う請求の範囲第 9項記載の皮 I 前処理法。

1 1. 薬物が少量で高い活性を示す生理活性べプチド類である請求の範囲第 8項に記載のイオントフォレ一シス経皮投薬用皮虜処理剤 o

12. 薬物が少量で高い活性を示す生理活性ぺブチド類である請求の範囲第 9項に記載の皮膚前処理法。