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WO1996010021A1 - Compose antioxydant heterocyclique a trois cycles fusionnes - Google Patents

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WO1996010021A1
WO1996010021A1 PCT/JP1995/001975 JP9501975W WO9610021A1 WO 1996010021 A1 WO1996010021 A1 WO 1996010021A1 JP 9501975 W JP9501975 W JP 9501975W WO 9610021 A1 WO9610021 A1 WO 9610021A1
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WO
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compound
oxepin
day
peak
nmr
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Application number
PCT/JP1995/001975
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shuji Jinno
Yasuyo Kogure
Hiroyuki Onuki
Takaaki Okita
Original Assignee
Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US08/809,001 priority patent/US5734067A/en
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Priority to CA002200598A priority patent/CA2200598C/en
Priority to AT95932928T priority patent/ATE214386T1/de
Priority to DK95932928T priority patent/DK0805155T3/da
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to a novel tricyclic fused heterocyclic compound.
  • the novel tricyclic fused heterocyclic compound of the present invention is useful as a substance having an antioxidant effect.
  • dibenzoxepin derivatives as a substance having an antioxidant effect from baker's yeast, and has already filed an application (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 5-153990). Gazette).
  • the publication discloses that dibenzoxepin derivatives represented by the following formula (1) have an antioxidant effect.
  • R 2 represents an alkyl group.
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen group, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkyl ketone group and CF 3 , and at least two of Ri to R 4 The individual is a hydroxyl group.
  • the present invention provides a novel antioxidant tricyclic fused heterocyclic compound represented by the formula: and a salt thereof.
  • the term "lower alkyl group” means a linear or branched group having up to 8 carbon atoms.
  • the “lower alkoxy group” means —0-lower alkyl.
  • the salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, for example, a sodium salt, a calcium salt, a calcium salt, an ammonium salt, an aluminum salt. Salt.
  • the novel tricyclic fused heterocyclic compound represented by the above formula (2) of the present invention is a novel substance obtained by chemical synthesis, has antioxidant activity, and is used in pharmaceuticals, cosmetics, chemicals, etc. Useful as a chemical used in Further, it has been confirmed that the novel tricyclic fused heterocyclic compound of the present invention has an excellent effect of suppressing lipid peroxides and has low toxicity. Therefore, the novel tricyclic fused heterocyclic compound of the present invention is used as a therapeutic drug for various diseases in which lipid peroxide in vivo is considered to be involved, for example, cancer, arteriosclerotic disease, and liver disease. Useful.
  • the compounds of the present invention can be prepared in various dosage forms produced by conventional formulation techniques, for example powders, granules, tablets, dragees, ampoules, capsules and the like. It can be orally administered, subcutaneously, intramuscularly or intravenously, or suppository.
  • usual additives such as a bulking agent, a binder, a disintegrant, a pH adjusting agent, a solubilizing agent and the like can be used.
  • the dose of the novel tricyclic fused heterocyclic compound of the present invention to a treated patient may vary depending on the patient's age, the type and condition of the disease, and the like. Up to 500 mg can be administered in one or several divided doses.
  • novel tricyclic fused heterocyclic compound represented by the above formula (2) of the present invention and a method for producing the same are exemplified below, but the present invention is not limited to these examples.
  • Stage 3 Distillation 2—Arylphenol 8.4m1 with N, N—Di A mixture of 240 ml of methylformamide and 42 g of cesium carbonate was further obtained at the second stage dissolved in 180 ml of N, N-dimethylformamide. Then, 9.3 g of 2-bromo-6-methoxy-1,4-benzoquinone was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 4 2-(2-aryloxy) 6-methoxy-1,4 obtained in the above-mentioned step 3-8.4 g of benzoquinone is added to ethanol 2 After dissolving in 100 ml, 30 g of ascorbic acid dissolved in 100 ml of water was added, and the mixture was stirred at room temperature until the color disappeared. After evaporating the solvent under reduced pressure, extract with ethyl acetate, wash the organic layer with water, then wash with saturated saline, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure. As a result, 8.5 g (yield: 100%) of 2 — (2 — aryloxy) 6 — methoxy-1, 4 — hydroquinone was obtained. IH—N of this compound
  • Step 6 2-(2-arylenoxy) obtained in step 5 above 1, 4-1-dioxyto 16-methoxybenzene 10.6 g It was dissolved in 175 ml of methylene chloride, 175 ml of methanol and 20 ml of acetic acid, and the mixture was stirred at 178 ° C for 20 minutes. Next, the mixture was stirred for 3 hours while bubbling the ozone gas, and after confirming that the solution turned blue, 11 ml of dimethyl sulfide was added, and the mixture was brought to room temperature. The mixture was stirred until it reached the end.
  • Step 7 8.6 g of 2-(2, 5-acetic acid 13-methoxyphenol) benzyl aldehyde obtained in the above step 6 is tertiary pig.
  • Knol: 2—Methyl 1—Butene 4: A mixed solvent consisting of 4 8 4 Dissolved in 4 ml, and sodium chlorite 8 dissolved in 156 ml of water 8 .2 g and sodium dihydrogen phosphate 8.2 g were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • methanesulfonic acid was added in an amount of 120 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 7 days, diluted with ethyl acetate, washed with water, and then washed with saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 In the third stage of the manufacturing process of Example 1, the procedure of Example 1 was repeated, except that 2-aryl ethanol was used instead of 2-aryl ethanol. The same process as in the first to seventh stages is performed, and 6,9-dihydroxy-17-methoxy14-methinoray 10, 11- represented by the following formula (5) is obtained. Light yellow needle-like crystals of dihydrodibenzo [b, f] oxepin-110-one (compound 3) were obtained.
  • Equation (7) The melting point of this compound 5 was 227.8 to 229.8 ° C.
  • the peak of this compound 5 by NMR (90 MHz, CDC 1) was as follows.
  • Equation (8) The melting point of compound 6 was 235.4 to 236.7 ° C.
  • the peak of this compound 6 by —NMR (90 MHz, DMS 0-dn) was as follows.
  • Example 1 In the first stage of the manufacturing process of Example 1, except that 5—promovanilin was replaced by 2—black mouth—4—hydroxybenzenesaldehyde, the first step of Example 1 was repeated. The same steps as steps 1 to 7 are performed, and the following: 6, 9—dihydroxy 10, 11—dihydroxybenzo [b, f] oxe represented by the formula (9) Yellow plate crystals of pin-10-one (compound 7) were obtained.
  • Equation (9) The melting point of compound 7 was 182.5-184.0 ° C.
  • the peak of compound 7 by 1 H-NMR (90 MHz, CDC 1) is as follows. I got sick
  • 2nd stage 2-(2,3-dimethoxyphenoxy) acetofphenon obtained in the above 1st stage 7.6 g to 2.7 g, monolejo 3.7 ml of phosphorus was added, and the mixture was heated and stirred at 150 ° C for 10 minutes, and 0.15 g of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was heated and stirred at 150 ° C for 8 hours. . 300 ml of ethyl acetate and 100 ml of dilute hydrochloric acid were added, and the mixture was partitioned. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2,3,4 — 5 g of trimethoxybenzene aldehyde are suspended in 50 ml of anhydrous methylene chloride, and 10 g of m-chloroperoxybenzoic acid (purity 70%) is added. In addition, the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, dissolve in 100 ml of ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, wash with water and wash with saturated saline, and dry with anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 8 In the first stage of the production process of Example 8, the procedure of Example 8 was repeated except that 3,5-dimethoxyphenol was used instead of 2,3-dimethoxyphenol. In the same manner as in the first to third steps, the 7,9-dihydroxy-1 10 and 11-1—dihydrogenbenzo [b, f Light yellow needle-like crystals of oxepin-10-one (compound 11) were obtained.
  • the resulting solution was acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water, further washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 Put the residue in a pressure-resistant reaction vessel, add 3 g of pyridin hydrochloride, stir at 200 for 1.5 hours, add ethyl acetate and water and partition, and obtain the obtained organic layer.
  • Example 12 the 7,8-dimethoxy10,11-dihydrodibenzo [b, f] obtained as a starting material in the second stage of Example 13 is used.
  • 10-, 11-diamine represented by the following formula (16) was used.
  • Colorless plate-like crystals of hydrodibenzo [b, f] oxepin-1,2,3-diol (compound 14) were obtained. Equation (16) The melting point of this compound 14 was 150.6-152.6 ° C.
  • Example 12 In the production process of Example 12 above, the starting compound 3 ⁇ 419 obtained in the second stage of 2—2—Cross mouth—7,9-1-1 dihydrodibenzo [b, f] oxepie Other than the above, the same procedure as in Example 12 was followed, except that 8—chloro-10,11—dihydrodiben'pin—1,3—diol (compound 2 0) was obtained. Equation (22) The melting point of Compound 20 was 166.2-168.2 ° C. The peak of this compound 20 by iH-NMR (90 MHz, DMS 0-d) was as follows.
  • 7-Fluoro-1 represented by the following formula (26) in the same manner as in Example 12 except that azo [b, f] oxepin-1 10-on is used. Colorless needle crystals of 0,11-dihydrodibenzo [b.f] oxepin-11,3-diol (compound 24) were obtained. Equation (26) The melting point of this compound 24 was 177.7-179.7 ° C. The peak of compound 24 with —NMR (90 MHz, DMS 0 dg) was as follows.
  • Example 29 Steps 1 to 3 of Example 29 except that 3,4-dimethoxyphenol was used instead of 3,5-dimethoxyphenol in the production process of Example 29 In the same manner as described above, 2 — phenol 7, 8 — dihydroxy 10, 11 — dihydroxy dibenzo [b, f] Oxepin —10 —one (Compound 31) as colorless needle crystals.
  • Equation (34) The melting point of this compound 32 was 207.0-209.0 ° C, but the peak of compound 32 by NMR (90 MHz, DMS 0-do) is as follows. It became like.
  • Equation (3 5) The melting point of this compound 33 was 148 ⁇ 0-151.0 ° C.
  • the peak of this compound 33 by NMR (90 MHz, DMS 0- d ⁇ ) was as follows.
  • Example 12 2,4—dichloro7,9—dimethoxy obtained in the second stage of Example 34 as a starting material was obtained.
  • 1-Hydroxybenzo [b, f] oxepin 110-one is used in the same manner as in Example 12 except that the benzophenone is used, and is represented by the following formula (37).
  • Colorless needle-like crystals of 6,8-dichloro10,11-dihydrodibenzo [b, f] oxepin-11,3-diol (compound 35) were obtained.
  • Equation (37) This compound 3-5 of melting point 1 6 0.5 -. 1 6 5 ° C der Tsu was compound 3 5 - NMR (9 0 MH z, DMS 0 - d P) that by the peak is It was as follows.
  • Example 2 In the manufacturing process of Example 29, Example 2 was repeated except that 2,3—dichlorobenzaldehyde was used instead of 2,5—difluorobenzaldehyde. Similarly to 9, 4-black mouth 7, 9-dihydroxy-10, 11-1-dihydrobenzene represented by the following formula (38) [ [b, f] oxepin—one-one—one (compound 36) was obtained as colorless needle crystals.
  • Example 12 the starting material was obtained in the second stage of Example 36. 4-Crosin-17,9-dimethoxy-10,11-hydroxy In the same manner as in Example 12 except that benzo [b, f] oxepin_10-on is used, the 6-cloth represented by the following formula (39) is used. Light yellow plate-like crystals of 110,11-dihydrodibenzo [b, f] oxepin—1,3-diol (compound 37) were obtained.
  • Equation (39) The melting point of this compound 37 was 202.5-203.0.
  • Example 12 7,9-dimethoxy-2--2-trifluoromethyl obtained in the second stage of Example 38 as a starting material was obtained.
  • the following formula (41) was obtained in the same manner as in Example 12 except that Drovenzen [bf] oxepin was used.
  • Example 29 In the production process of Example 29, the following procedure was repeated in the same manner as in Example 29 except that 2 -promo 4,5 -dimethoxybenzaldehyde was used instead of 2,5 -difluorobenzaldehyde. 2, 3, 7, 9-tetrahydroxoxy 10, 1 1 — represented by the equation (42) Dihydrodibenzo [b, f] oxepin 10-one (compound 40) and amorphous crystals were obtained.
  • Equation (44) The melting point of this compound 42 was 109.4-11-11.4.
  • 1,2-Dimethoxybenzen (10 g) was dissolved in methylene chloride (50 ml) and stirred at 0 ° C. To this, 23.5 ml of chlorosulfonic acid was dropped, and the mixture was stirred at 45 ° C for 1 hour. The reaction solution was added dropwise to 150 ml of methanol at 0 ° C, to which was added 29 ml of concentrated hydrochloric acid and 57 g of stannous chloride, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration, 12% hydrochloric acid (12.5 ml) was added, and the mixture was extracted three times with toluene.
  • Example 8 The organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Without purifying the residue In the first step of Example 8, the same procedure as in Example 8 was carried out except that 2,3-dimethoxyphenol was used instead of 2,3-dimethoxyphenol. 4 5) 7, 8 — dihydroxyl 10, 11 — dihydrodibenzo [b, f] cepin 10 ⁇ one-on (compound 43) A brown plate crystal was obtained.
  • Equation (45) The melting point of this compound 43 was 247.0-248.5 ° C, but it was determined by -NMR (90 MHz, DMSO d) of compound 43. The peak was as follows.
  • Example 12 7,8-dimethyloxy10,11-dihydroben obtained as the starting material in the second stage of Example 43 above
  • azo [b, f] cepin-1 10 -on is used
  • 10, 11 -dihydrogen represented by the following formula (46) is used.
  • Thin pink colored plate crystals of dibenzo [b, f] cepin-1,2,3-diol (compound 44) were obtained.
  • Equation (47) The melting point of this compound 45 was 21.8-4-21.9.
  • the peak of this compound 45 by —NMR (90 MHz, DMS 0- d ⁇ ) was as follows. ⁇ (ppm)
  • Example 46 In the production process of Example 46, the same procedure as in Example 46 was carried out except that 2 equivalents of the reaction reagent were used for Compound 12, the compound represented by the following formula (50): Light yellow, plate-like crystals of, 8-diacetyl-l0,11-dihydrodibenzo [b, f] oxepin-11,3-diol (compound 48) were obtained. Equation (5 0)
  • Equation (5 1) The melting point of this compound 49 was 217.9-29.4 ° C.
  • the if! NMR of this compound 49 (90 MHz, DMS 0- d ⁇ ) The peak was as follows.
  • Example 12 1-fluoro7,9-dihydroxy obtained as a starting material in the course of the synthesis of Example 49-Dihydroxy-7-10,11-Dihydroxy 9-Fluoro represented by the following formula (52), in the same manner as in Example 12 except that Drozenzo [b, f] oxepin-1 10 -on is used.
  • Equation (5 2) The melting point of this compound 5 ⁇ was 184.9 ⁇ 186.0 ° C.
  • Example 12 1-phenol 1-17,8-dihydroxy-1-10,11-dihydroxy obtained as a starting material during the synthesis of Example 51 is obtained.
  • Colorless plate-like crystals of ro10,11-dihydroxybenzo [b,] oxepin —2,3—diol (compound 52) were obtained.
  • Equation (54) The melting point of this compound 52 was 121.123.3 ° C. This
  • the results are shown in Table 1 below.
  • novel tricyclic fused heterocyclic compound of the present invention has antioxidant properties and is therefore useful for pharmaceuticals, cosmetics, chemical products and the like.

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Description

明 細 書 抗酸化性新規三環性縮合複素環化合物
技術分野
本発明は新規な三環性縮合複素環化合物に関する。 本発明の新規 三環性縮合複素環化合物は抗酸化作用を有する物質と して有用であ る。
背景技術
近年、 ガ ン、 動脈硬化、 さ らには老化等の現象と生体内の酸化反 応との関連性が指摘されてお り、 生体内の酸化機構を制御する こ と のでき る薬剤と して抗酸化物質への期待が高ま っている。
本出願人は、 パン酵母よ り抗酸化作用を有する物質と して ジベン ゾォキセ ピ ン誘導体を抽出 して見いだ し、 既に出願を行っている （ 特開平 5 — 1 5 3 9 9 0号公報） 。 該公報には、 次の式 （ 1 ) で示 される ジベンゾォキセ ピ ン誘導体は抗酸化作用を有する こ とが明ら 力、に さ れている。
OR2
式 （1 )
Figure imgf000003_0001
(式中の は、 水素原子又はァ シル基を示す。 また R 2 は、 ァ ルキル基を示す。 ）
発明の開示
本発明者らは前記特開平 5 — 1 5 3 9 9 0号公報に記載のジベ ン ゾォキセ ピン誘導体が抗酸化作用を有する点に着目 し、 有機合成に よ り その中間体及びそれらの誘導体を合成し、 得られた化合物の性 質を探索し、 次の抗酸化性の新規化合物を見いだ した。
すなわち、 本発明は、 次式 （ 2 ) 、
式 （2)
Figure imgf000004_0001
(式中の X— Yは C H
2 C = 0、 C H o 一 C H2 又は C H = C H であ り、 Zは 0、 S、 S = 0であ り、 R
1 R8 は水素原子、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ ル基、 低級アルキル ケ ト ン基及び C F3 から選ばれ、 且つ Ri 〜R 4 のう ち少な く と も二 個は水酸基である。 ） で表される抗酸化性新規三環性縮合複素環化 合物及びその塩を提供する。
本発明において 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 8個までの直鎖 状又は分枝鎖状の基を意味する。 本発明において 「低級アル コ キ シ ル基」 とは、 — 0—低級アルキルを意味する。 本発明において 「低 級アルキルケ ト ン基」 とは一 （ C = 0 ) —低級アルキルを意味する 。 また、 本発明化合物の塩とは、 製薬学上許容される塩を意味し、 それらは例えば、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カルシウ ム塩、 ア ン モニゥ ム塩、 アル ミ ニ ウ ム塩などであ る。
本発明の上記式 （ 2 ) で示される新規三璟性縮合複素環化合物は 、 化学合成によ って得られた新規物質であ り、 抗酸化活性を有し、 医薬品、 化粧品、 化成品等に使用される化学物質と して有用である また、 本発明の新規三環性縮合複素環化合物は、 優れた過酸化脂 質抑制作用を有し、 低毒性である こ とが確認されている。 従って本 発明の新規三環性縮合複素環化合物は、 生体内過酸化脂質が関与し ている と考え られてい る諸疾患、 例えば、 ガ ン、 動脈硬化性疾患、 肝疾患の治療薬と して有用である。 こ の目的のためには、 本発明の 化合物を慣用的な製剤技術に したがって製造される各種の剤型、 例 えば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣剤、 ア ンプル剤、 カ プセル剤等の 経口投与剤、 皮下、 筋肉内若し く は静脈內投与剤、 坐剤等とする こ とができ る。 上記製剤化には、 通常の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調節剤、 溶解剤、 な どの添加剤を用いる こ とができ る。
本発明の新規三環性縮合複素環化合物の治療患者に対する投与量 は、 患者の年齢、 疾病の種類及び状態な どによ り変動 し う るが、 通 常成人に対し一日当 り 1 0〜 5 0 0 O m g を 1 〜数回に分けて投与 する こ と ができ る。
本発明の上記式 （ 2 ) で示される新規三環性縮合複素環化合物、 及びその製造方法は、 以下に例示されるが、 本発明はこれらの例に 限定されない。
発明を実施するための最良の形態
〔実施例 1 〕
6 , 9 — ジ ヒ ドロ キシ 一 7 — メ ト キ シ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン — 1 0 —オ ン （化合物 1 ) の製造
第 1 段階 ： 5 — ブロ モバニ リ ン 2 5 gを無水塩化メ チ レ ン 7 0 0 m l に懸濁し、 m — ク ロ 口過安息香酸 3 2 g (純度 7 0 % ) を加え 、 5 0 °Cで 1 6 時間加熱撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 酢酸ェ チル 7 0 0 m 1 に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液で洗浄し 、 水洗し、 さ ら に飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にジォキサン 7 6 m 1 、 3規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 7 6 m 1 を加え、 室温で 3 0分撹拌 し、 希塩酸にて酸性と し、 酢酸ェチルにて 3 回抽出 した。 有機層を 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥して溶媒を減圧留去した後、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製を行 い、 2 — プロモ ー 6 — メ トキシ ー ； I ， 4 ー ノヽイ ドロキ ノ ンを 1 5 g (収率 6 3 %) 得た。 この化合物の — NMR ( 9 0 MH z , C D C 1 3 ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
3 8 7 ( 3 H s 0 C H 3 )
4 6 1 ( 1 H s 0 H )
5 4 8 ( 1 H S O H )
6 4 1 ( 1 H d J = 2 . 8 H z , A r —旦） 6 5 8 ( 1 H d J = 2 . 8 H z , A r —旦） 第 2段階 前記第 1 段階で得られた 2 - ブロモ— 6 — メ トキシ
1 ， 4 —ハイ ドロキノ ン 1 5 gをァセ トニ ト リ ノレ 4 0 0 m l に溶解 し、 硝酸第二セ リ ウムア ンモニゥム 5 6 . 4 gを加え、 室温で 2 0 分撹拌し、 溶媒を減圧留去した後、 水と酢酸ェチルを加え分配した 。 酢酸ェチル層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去し、 2 —プロモ — 6 - メ トキシ 一 1 , 4 一べンゾキノ ン 1 4 . 7 g (収率 9 9 % ) を得た 。 こ の化合物の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) によ る ピ ー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
3 . 8 6 ( 3 H , s 0 C Η 3 )
5 . 9 6 ( 1 H , d , J = 2 . 3 H z , A r H ) 7 . 2 1 ( 1 H , d , J = 2 . 3 H z ， A r - H.) 第 3段階 ： 蒸留 2 — ァ リ ル フ ヱ ノ ール 8 . 4 m 1 に N , N — ジ メ チルホルムア ミ ド 2 4 0 m l 、 炭酸セ シ ウ ム 4 2 gを力 Πえ、 さ ら に 、 N , N — ジメ チルホルムア ミ ド 1 8 0 m 1 に溶解した前記第 2段 階で得られた 2 — ブロモ一 6 — メ ト キシ — 1 , 4 一べン ゾキノ ン 9 . 3 gを滴下し、 室温で 3 0分撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル二 1 ： 1 ) にて精製を行い、 2 — ( 2 — ァ リ ノレフ エ ノ キ シ） 6 — メ ト キ シ 一 1 , 4 —ベ ンゾキノ ンを 8 . 4 g (収率 6 8 % ) 得た。 こ の化合 物の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 n ) によ る ピー ク は以下の よ う にな っ た。
δ ( p p m )
3 2 9 ( 2 H , d ， J = 6 6 H z , A
C H 2 ) 3 8 6 ( 3 H , s , 0 C H 3 )
4 9 — 5 . 2 ( 2 Η， m , - C Η = C Η )
2
5 5 5 ( 1 H， d , J = 2 . 1 Η ζ ， A r - Η )
5 8 — 66 . 1 ( 1 H , m , - C H. = C H 2 )
5 8 1 ( 1 H , d ， J = 2 . 1 H z , A r - H. ) 6 9 — 7 . 3 ( 4 H , m， A r - H )
第 4段階 ： 前記第 3段階で得られた 2 — （ 2 —ァ リ ルフ ヱ ノ キシ ) 6 — メ ト キ シ ー 1 , 4 —ベ ン ゾキ ノ ン 8 . 4 g をエタ ノ ーノレ 2 0 0 m 1 に溶解し、 次いで、 水 1 0 0 m 1 に解か したァス コル ビ ン酸 3 0 gを加え、 色がな く なる まで室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去 した後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥して溶媒を減圧留去 して 2 — ( 2 — ァ リ ノレフ エ ノ キ シ） 6 — メ 卜 キ シ 一 1 ， 4 — ハイ ド ロキノ ン 8. 5 g (収率 1 0 0 %) を得た。 こ の化合物の iH— N
M R ( 9 0 M H z， C D C 1 。 ） に よ る ピー ク は以下の よ う にな つ た。
δ ( p p m )
3. 4 4 ( 2 H， d J = 6 6 H z , A C H2 )
3 8 8 ( 3 H , s 0 C H 3 )
4 6 0 ( 1 H , s 0旦）
4 9 5. 2 ( 2 H， m， C H = C H 2 )
5 1 6 ( 1 H， s ， 0旦）
5 8 - 6. 1 ( 1 H， m , - C H. = C H 2 )
5 9 3 ( 1 H , d , J = 2. 8 H z , A r -旦） 6 2 4 ( 1 H , d , J = 2. 8 H z， A r - H.) 6 9 — 7. 3 ( 4 H , m, A r — H)
第 5段階 前記第 4段階で得られた 2 _ ( 2 —ァ リ ルフ ヱ ノ キ シ
) 6 — メ ト キ シ ー 1 ， 4 — ハイ ド ロ キ ノ ン 8. 5 gに ピ リ ジ ン 5 0 m 1 、 無水酢酸 2 0 m 1 を加え室温で 1 時間撹拌し、 酢酸ェチルで 希釈した後、 希塩酸洗浄、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄を行い 、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製を行い、 2 — ( 2 —ァ リ ルフ ヱ ノ キ シ） 1 ， 4 — ジァセ ト キ シ 一 6 — メ ト キ シベ ンゼ ン 1 0. 6 g ( 収率 9 6 %) を得た。 この化合物の 丄 H— NM R ( 9 0 M H z , C
D C 1 3 ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2. 2 3 ( 3 H， s， C O C H 3
2. 2 3 ( 3 H , s， C 0 C H 3 ) 3. 3 6 ( 2 H , d， J = 6. 6 Η ζ , A r - C Η 2 )
3. 8 2 ( 3 H , s , 0 C Η 3 )
4. 9 一 5. 2 ( 2 Η , m , - C Η = C Η 2 )
5. 8 - 6. 1 ( 1 Η , m， 一 C Η = C Η )
6. 1 4 ( 1 H , d， J = 2. 4 Η ζ , A r - Η )
6. 4 5 ( 1 H， d， J = 2. 4 Η ζ , A r -旦）
6. 9 - 7. 3 ( 4 Η , m , A r — Η )
第 6段階 ： 前記第 5段階で得 られた 2 — （ 2 — ァ リ ノレ フ エ ノ キ シ ) 1 , 4 一 ジァセ ト キ シ 一 6 — メ ト キ シベ ン ゼ ン 1 0. 6 gを塩化 メ チ レ ン 1 7 5 m l 、 メ タ ノ 一ノレ 1 7 5 m l 、 酢酸 2 0 m l に溶解 し、 一 7 8 °Cで 2 0分撹拌 した。 次に、 ォ ゾ ンガスをバブ リ ン グ し なが ら 3時間撹拌 し、 溶液が青 く な つ たのを確認 した後、 ジ メ チル ス ル フ ィ ド 1 1 m 1 を加え室温にな る ま で撹拌 した。 溶媒を減圧留 去 した後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 2 : 3 ) にて精製を行い、 2 — ( 2， 5 — ジァ セ ト キ シ ー 3 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ） ベン ジルアルデ ヒ ド 8. 6 g (収率 8 0 %) を得た。 こ の化合物の iH— N M R ( 9 0 M H z ,
C D C ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2. 2 3 ( 3 H , s C 0 C H o )
2. 2 3 ( 3 Η , s C 0 C H 3 )
3. 7 4 ( 2 Η, d J = 1 . 5 H z A - C H ) 3. 8 4 ( 3 Η， s 0 C H 3 )
6. 2 1 ( 1 Η , d ， J = 2. 4 H z , A r -旦）
6. 5 1 ( 1 Η， d , J = 2. 4 H z , A r - ϋ)
6. 9 - 7. 3 ( 4 H . m， A r —旦）
9. 7 2 ( 1 Η , t , J = 1 . 5 H z , C H 0 ) 第 7段階 ： 前記第 6段階で得られた 2 — ( 2 , 5 — ジ ァセ 卜 キ シ 一 3 — メ トキシ フ ヱ ノ キ シ） ベ ン ジルアルデ ヒ ド 8. 6 gを第 3級 ブタ ノ ー ル ： 2 — メ チル一 2 —ブテ ン = 4 ： 1 からなる混合溶媒 4 8 4 m l に溶解し、 さ らに、 水 1 5 6 m l に溶解した亜塩素酸ナ ト リ ウム 8. 2 g、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウ ム 8. 2 gを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル、 水にて分配し、 有機層を水 洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて 乾燥 して溶媒を減圧留去した。 これに、 メ タ ンスルホ ン酸を 1 2 0 m 1 加え、 室温で 7 日間撹拌し、 酢酸ェチルで希釈した後、 水洗し 、 次いで飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥 して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 3 ) にて精 製を行い、 へキサン、 酢酸ェチルにて再結晶を行い、 下記の式 （ 3 ) で示される 6 , 9 — ジ ヒ ドロキシ ー ア 一 メ 卜キシ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 ) の黄色の針状結晶 4. 6 g (収率 7 0 %) を得た。
式 （3)
Figure imgf000010_0001
こ の化合物 1 の融点は、 2 2 0. 5〜 2 2 2. 0 °Cであ っ た。 こ の化合物 1 の ip — N M R ( 9 0 M H z， C D C 1 3 ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m ) 3 . 9 4 ( 3 H , s 0 C H 3 )
4. 1 1 ( 2 H , s , A - C H )
5. 4 9 ( 1 H， s， 0旦）
6. 2 8 ( 1 H , s , A r -旦）
7. 2 - 7. 5 ( 4 H , m， A 】 H)
1 2 . 6 7 ( 1 H , s， 0 H.)
〔実施例 2〕
7」 9 ——ト リ ヒ ド ロキ シ 1 1 一 ジ ヒ―ドロ ジベ ン ゾ丄 b , f ] ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 2 ) の製造
前記実施例 1 で得られた化合物 1 の 0. 3 9 gを耐圧反応容器に 入れ、 ピ リ ジ ン塩酸塩 4 gを加え、 2 0 0 °Cで 1 . 5時間撹拌 し、 酢酸ェチル、 水にて分配し、 有機層を希塩酸で洗浄し、 次いで水洗 し、 飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥して 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ； エーテル） にて精製を行い、 へキサ ン、 酢酸 ェチルにて再結晶を行い、 下記の式 （ 4 ) で示される 6， 7 , 9 一 ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピン— 1 0 —オ ン （化合物 2 ) の茶色の板状結晶 2 8 5 m g (収率 7 7 %) を得た。
式 (4)
Figure imgf000011_0001
こ の化合物 2 の融点は、 2 2 4. 5〜 2 2 6. 5 であ った。 こ の化合物 2の — N M R ( 9 0 M H z , D M S O— d P ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m )
4 . 1 0 ( 2 Η , s , A r C H )
6 . 1 1 ( 1 Η， s ， A r -旦）
7 . 1 — 7 . 6 ( 4 H， m , A r - H.)
1 2 . 6 2 ( 1 H , s ， 0 )
〔実施例 3〕
6 ， 9 — ジ ヒ ドロ キ シ 一 7 — メ ト キ シ ー 4 一 メ チル一 1 0 1 1
— ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 _ オ ン （化合物 3 ) の製造
前記実施例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 — ァ リ ルフ エ ノ —ルに代えて、 2 — ァ リ ノレ一 6 — メ チルフ エ ノ ー ルを用いた以外は 前記実施例 1 の第 1 〜 7段階と同様の工程を行って、 下記の式 （ 5 ) で示される 6 ， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 7 — メ ト キ シ 一 4 — メ チノレー 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン (化合物 3 ) の薄黄色の針状結晶を得た。
式 （5)
Figure imgf000012_0001
こ の化合物 3 の融点は、 2 3 9 . 7 - 2 4 1 . 5 °Cであ っ た。 の化合物 3 の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピ ク は以下のよ う になった。
δ ( p p m ) 2 4 4 ( 3 H , s , C H 3 )
3 8 8 ( 3 H , s , 0 C H g )
4 0 8 ( 2 H， s ， A r C H )
6 3 8 ( 1 H , s ， A r - H )
7 0 — 7 . 3 ( 3 H , m , A r - H )
8 6 9 ( 1 H， brs, 0旦）
1 2 . 7 2 ( 1 H , s , 0 )
〔実施例 4 〕
4 — メ チル一 6 , 7 , 9 一 ト リ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 ， 1 1 ン' ヒ ド' ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 4 ) の製造 前記実施例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 —ァ リ ルフ ヱ ノ ールに代えて、 2 — ァ リ ノレ一 6 — メ チルフ エ ノ ー ルを用いた以外は 前記実施例 1 の第 1 〜 7段階及び前記実施例 2 と同様の工程を行つ て、 下記の式 （ 6 ) で示される 4 ー メ チルー 6 , 7 , 9 — ト リ ヒ ド 口 キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 4 ) のお う ど色の板状結晶を得た。
式 （6)
Figure imgf000013_0001
こ の化合物 4 の融点は、 2 5 9 . 6 - 2 6 0 . 8 °Cであ っ た。 こ の化合物 4 の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d g ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2 . 4 6 ( 3 H， s , C H 3 ) 4. 0 6 ( 2 H A - C H )
6. 1 6 ( 1 H , s , A r -旦）
7. 0 — 7. 3 ( 3 H , m , A r -旦）
1 2. 6 5 ( 1 H , s , O H.)
〔実施例 5〕
6 , 9 — ジ ヒ—ド ロ キ シ 一 4 j 7 — ジ メ ト キ シ 一 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， — f 〕 _ォキセ ピ ン 一— 1 0 — オ ン （化合物 5 ) の製 前記実施例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 -ァ リ ルフ ヱ ノ ールに代えて、 2 — ァ リ ル一 6 — メ ト キ シ フ エ ノ ールを用いた以外 は前記実施例 1 の第 1 〜 7段階と同様の工程を行って、 下記の式 （ 7 ) で示される 6， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 4 , 7 — ジ メ ト キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化 合物 5 ) の黄色の針状結晶を得た。
式 （7)
Figure imgf000014_0001
この化合物 5 の融点は、 2 2 7. 8〜 2 2 9. 8 °Cであ っ た。 こ の化合物 5の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 。 ） によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ p p m )
3. 9 2 ( 3 H , s 0 C H j )
3. 9 5 ( 3 Η， s 0 C H 3 )
4. 1 4 ( 2 H， s A - C H ) 6 . 2 8 ( 1 H , s , A r - H.)
6 . 8 — 7 . 2 ( 3 H , m , A r - H )
1 2 . 5 9 ( 1 H , s , O H)
〔実施例 6 〕
4^ 6 .— 7 ^ 9 — テ ト ラ ヒ ドロキ シ ー 1 0 ,— 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 6 ) の製造
前記実施例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 —ァ リ ルフ エ ノ —ルに代えて 2 — ァ リ ノレー 6 — メ ト キ シ フ エ ノ 一ルを用いた以外は 、 前記実施例 1 の第 1 〜 7段階及び前記実施例 2 と同様の工程を行 つて、 下記の式 （ 8 ) で示される 4 , 6 7， 9 — テ ト ラ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 6 ) のおう ど色の不定形結 を得た。
式 （8)
Figure imgf000015_0001
化合物 6 の融点は、 2 3 5 . 4 〜 2 3 6 . 7 °Cであ っ た。 こ の化 合物 6 の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d n ) に よ る ピー ク は以下のよ う になった。
δ ( p p m
4 . 1 0 ( 2 H , s , A r - C H 2 )
6 . 1 6 ( 1 H， s , A r - H.)
6 . 8 - 7 . 1 ( 3 H , m , A r - H )
1 2 . 5 4 ( 1 H , s ， 0 ϋ)
〔実施例 7 ] 6 , 9 ー ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 7 ) の製造
前記実施例 1 の製造工程の第 1段階において、 5 —プロモバニ リ ン に代えて、 2 — ク ロ 口 — 4 ー ヒ ド ロ キ シベ ンズアルデ ヒ ドを用い た以外は、 前記実施例 1 の第 1 〜 7段階と同様な工程を行って、 下 ；己の式 （ 9 ) で示される 6 , 9 — ジ ヒ ドロキシー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 —オ ン （化合物 7 ) の黄 色の板状結晶を得た。
式 (9)
Figure imgf000016_0001
の化合物 7 の融点は 1 8 2. 5 - 1 8 4. 0 °Cであ っ た の 化合物 7 の 1 H— N M R ( 9 0 M H z， C D C 1 ) によ る ピ一 ク は以下のよ う にな っ た
δ C p p m )
4. 1 5 ( 2 H s , A - C H
5 8 1 ( 1 H brs, 0旦）
6 6 7 ( 1 H d， J = 9 1 H z A 旦） 7 2 2 ( 1 H d， J = 9. 1 H z A H )
7. 2 - 7. 4 ( 4 H， m， A 一 H )
1 1 . 9 2 ( 1 H , s , 0旦）
〔実施例 8〕 .
6 , 7 -ジ ヒ ド ロキ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b ,
〕 ォキセ ピン— 1 0 — オ ン （化： ill? 8 ) の製造. 第 1段階 ： 2 , 3 — ジメ トキシ フ ヱ ノ ール 5 g、 2 ' —プロモア セ ト フ ヱ ノ ン 7 g、 炭酸カ リ ウ ム 6. 7 g及び酢酸銅 1 . l gにァ ミ ルアルコ ール 4 4 m 1 を加え、 1 5 0 °Cで 8時間加熱撹拌して反 応させた。 反応液に酢酸ェチル 3 0 0 m 1 を加え、 希塩酸で洗浄し 、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 し溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 8 ： 1 ) にて精製 を行い、 2 — ( 2 , 3 — ジメ ト キ シ フ エ ノ キ シ） ァセ ト フ エ ノ ン 7 . 6 g (収率 8 7 %) を得た。 こ の化合物の ifi— N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな っ た。
δ ( p p m )
2. 7 3 ( 3 H , s ， C Η 3 )
3. 7 8 ( 3 Η , s , 0 C Η )
3. 9 1 ( 3 Η , s , 0 C Η )
6. 6 - 7. 9 ( 7 Η, m, A r - H)
第 2段階 ： 前記第 1段階で得られた 2 — （ 2， 3 — ジメ トキ シ フ エ ノ キ シ ） ァセ ト フ エ ノ ン 7. 6 gにィ ォ ゥ 2. 7 g、 モ ノレホ リ ン 3. 7 m 1 を加え、 1 5 0 °Cで 1 0分間加熱撹拌し、 p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸 0. 1 5 gを加え 1 5 0 °Cで 8時間加熱撹拌した。 酢酸 ェチル 3 0 0 m 1 と希塩酸 1 0 0 m 1 を加えて分配し有機層を水洗 及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥し溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣に濃塩酸 1 0 0 m 1 、 濃酢酸 1 0 0 m l を加え、 1 5 0 °Cで 8時間撹拌し、 酢酸ェチル 3 0 0 m l、 水 1 0 0 m l を加え、 分配し有機層を水洗及び飽和食塩水で洗浄を行った後、 無 水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 にメ タ ン スルホ ン酸 1 0 0 m 1 を加え、 室温で 3 日間撹拌し、 酢酸 ェチル 3 0 0 m 1 を加え水洗及び飽和食塩水で洗浄を行った後、 無 水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢 酸ェチル = 5 ： 1 ) にて精製を行い、 6 , 7 — ジ メ 卜 キ シ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベンゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン一 1 0— オ ン 2. 8 g
(収率 37 %) を得た。 この化合物の iH— NMR (90MH z, C D C 13
) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
3 9 4 ( 3 H s 0 C H 3 )
4 0 4 ( 3 H s O C H 3 )
4 0 8 ( 2 H s A r C H o )
6 7 7 ( 1 H d J = 9. 2 H z , A H ) 7 2 7. 4 ( 4 H, m， A r - H )
. 8 3 ( 1 H， d , J = 9. 2 H z , A 一 H ) 第 3段階 ： 前記第 2段階で得られた 6， 7 — ジメ トキシ ー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン 2. 8 gを耐圧反応容器に入れ、 ピ リ ジ ン塩酸塩 2 8 gを加え、 2 0 0 °C 、 1 . 5時間加熱撹拌し、 酢酸ェチル、 水にて分配し、 有機層を希 塩酸で洗浄し、 水洗し及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製を行い、 へキサ ン、 酢酸ェチルにて再結晶を行い、 下記の式 （ 1 0 ) で示さ れる 6 , 7 — ジ ヒ ドロ キ シ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 8 ) の無色針状結晶 1 . 9 g (収率 7 7 %) を得た。 式 （10)
Figure imgf000019_0001
こ の化合物 8の融点は 1 8 0. 7 - 1 8 2. 4 °Cであ っ た。 こ の 化合物 8の — N M R ( 9 0 M H z , D M S O d g ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 0 4 ( 2 H , s , A r - C Η
2 )
6. 6 9 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z， A r -旦）
7. 2 — 7. 6 ( 5 H , m, A r — H)
〔実施例 9〕
7 8 ^ 9 一 ト リ ヒ ドロキ シ ー 1 0丄 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 9 ) の製造
前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジ メ トキ シ フ エ ノ ールに代えて、 3， 4， 5 — ト リ メ トキシ フ エ ノ ールを用 いる以外は、 前記実施例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式
( 1 1 ) で示される 7， 8 , 9 一 ト リ ヒ ドロキシ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべン ゾ 〔 b , f ) ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 9 ) の 薄黄色の針状結晶を得た。 式 （1 1)
Figure imgf000020_0001
の化合物 9 の融点は 1 6 6. 5 6 8. 5 °Cであ っ た。 こ の 化合物 9の 1 H— NMR ( 9 0 MH z， C D C 1 3 ) によ る ピー ク は 以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 0 8 ( 2 H， s , A C Η ο )
5. 3 1 ( 1 H b r s， O H)
6. 0 7 ( 1 H b r s， 0旦）
6. 5 3 ( 1 H s， A r - _ H )
7. 2 — 7. 4 ( 4 H , m， A r -旦）
1 3. 0 5 ( 1 H , s， 0 H.)
〔実施例 1 0〕
6， 7 , 8 — ト リ ヒ ドロ キ シ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f ) ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 1 0 ) の製造
2， 3 , 4 — ト リ メ ト キ シベ ンズアルデ ヒ ド 5 gを無水塩化メ チ レ ン 5 0 m 1 に懸濁し、 m— ク ロ 口過安息香酸 1 0 g (純度 7 0 % ) を加え、 5 0 °Cで 3時間加熱撹拌 した。 溶媒を減圧留去した後、 酢酸ェチル 1 0 0 m 1 に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液洗 浄、 水洗及び飽和食塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾 燥し溶媒を減圧留去した。 残渣にジォキサ ン 1 5 m l 、 3規定水酸 化ナ ト リ ゥム溶液 1 5 m 1 加え、 室温で 3 0分撹拌し、 希塩酸にて 酸性と し、 酢酸ェチルにて 3回抽出 した。 有機層を水洗及び飽和食 塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥 し溶媒を減圧留去 後、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精製を行い、 2， 3， 4 — 卜 リ メ トキシ フ エ ノ ーノレを 2. 4 g (収率 5 1 % ) 得た。 この化合物の - N M R ( 9 0 M H z C D C 1 3 ) の ピー ク は以下のよ う にな つ た。
δ ( p p m )
3. 8 1 ( 3 H s 0 C H 3 )
3. 8 9 ( 3 H s 0 C H 3 )
3. 9 6 ( 3 H S 0 C H 3 )
6. 5 4 ( 1 H d J = 8. 5 H z A - H )
6. 6 6 ( 1 H d J = 8. 5 H z A - H ) こ の化合物を前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2， 3 ー ジメ ト キシ フ ヱ ノ ー ルに代えて用いる以外は前記実施例 8 の第
1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 2 ) で示さ れる 、 6， 7 ,
8 — ト リ ヒ ドロ キ シ ー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォ キセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 0 ) のはだ色の不定形結晶を得た
式 （12)
Figure imgf000021_0001
こ の化合物 1 0の融点は 1 9 9 · 3 - 1 9 5. 3 °Cであ っ た。 こ の化合物 1 0の — N MR ( 9 0 M H z , D M S 0 - d β ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。 δ ( p p m )
3. 9 9 ( 2 H , s , C H )
6. 8 5 ( 1 H , s， A r -旦）
7. 2 — 7. 5 ( 4 H， m , A r -旦）
〔実施例 1 1 〕
— 9 ー ジ ヒ ドロ キ シ 一— 1 0 , 1 1 -ジ ヒ—ド口 ンベ ン ゾ _〔 b
〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 1 ) の製造
前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2 , 3 — ジメ ト キ シフ エ ノ ールに代えて、 3， 5 — ジメ トキシ フ エ ノ ールを用いる以 外は前記実施例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 3 ) で示される 7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン— 1 0 —オ ン （化合物 1 1 ) の薄黄色の針状 結晶を得た。
式 （ 13)
Figure imgf000022_0001
の化合物 1 1 の融点は 1 9 1 5 - 1 9 3. 5 °Cであ っ た の化合物 1 1 の — N M R ( 9 0 MH z , D M S O d によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m
4. 1 3 ( 2 H , s , A r - C Η 2 )
6. 1 4 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z , A r H )
6. 4 2 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z , A r H)
7. 2 — 7. 6 ( 4 H， m， A r — H) 1 3. 0 4 ( 1 H , s , O H)
〔実施例 1 2〕
1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオール （化合物 1 2 ) の製造
第 1段階 ： 前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ーノレに代えて、 3， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール を用いる以外は、 前記実施例 8の第 1 、 第 2段階と同様に して、 7 ， 9 — ジ メ ト キ シ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキ セ ピ ン 一 1 0 — オ ン 0. 7 2 gを得、 こ の化合物に無水メ タ ノ ール 5 m l を加え、 アルゴ ン気流下、 0 °Cで撹拌した。 こ れに水素化ホ ゥ素ナ ト リ ウ ムを 0. 2 g加え、 室温で 1 時間撹拌した。 得られた 溶液を希塩酸にて酸性に し、 酢酸ェチルにて 3回抽出 した。 得られ た有機層を水洗し、 さ らに飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム にて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。
第 2段階 ： 残渣を耐圧反応容器に入れ、 ピ リ ジ ン塩酸塩を 3 g加 え、 2 0 0 で 1 . 5時間撹拌し、 酢酸ェチル及び水を加えて分配 し、 得られた有機層を希塩酸で洗浄し、 次いで水洗し、 さ ら に飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。
第 3段階 ： 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 二酸化白金触媒にて水素 添加を行い、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 酢 酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 2 ) にて精製し、 ク ロ 口 ホルム、 へキサ ンにて再結晶し、 下記の式 （ 1 4 ) で示さ れる 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン — 1 , 3 — ジオール （化合物 1 2 ) のはだ色の不定形結晶を 2 4 0 m g (収率 4 0 % ) 得た。 式 （14)
Figure imgf000024_0001
こ の化合物 1 2の融点は 1 4 5. 3 - 1 4 7. 2 °Cであ っ た。 こ の化合物 1 2の iH— N M R ( 9 0 M H z， C D C 1 3 ) によ る ピ
— ク は以下のよ う にな た。
δ ( p p m )
2 8 - 3. 0 ( 2 H m C H n )
3 3. 3 ( 2 H , m， C H 0 )
4 7 3 ( 1 H , b r s， O H.)
4 8 1 ( 1 H , b r s， 0旦）
6 0 8 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z， A r —旦）
6 3 1 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z， A r — H )
7 0 — 7. 2 ( 4 H， m , A r - H )
〔実施例 1 3〕
7 , 8 ー_ジ ヒ _ド 口キ 1 0 一 _ジ ヒ _ト" ロ ジベ ン ゾ 〔 b
〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 3 ) の製造
前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジメ トキ シ フ エ ノ ールに代えて、 3， 4 ー ジメ ト キ シ フ エ ノ ールを用いる以 外は、 前記実施例 8の第 1 ~ 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 5 ) で示さ れる 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キシ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 —オ ン （化合物 1 3 ) の薄黄色板状 結晶を得た。 式 （1 5)
Figure imgf000025_0001
こ の化合物 1 3の融点は、 1 9 8. 1 - 2 0 0. 4 であ っ た。 こ の化合物 1 3の — NM R ( 9 0 MH z , D M S 0 - d β ) に よる ピー ク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m )
3. 9 9 ( 2 H , s , A r - C Hゥ ）
6. 7 8 ( 1 H， s ， A r - H)
7. 1 — 7. 4 ( 5 H , m， A r - H )
〔実施例 1 4〕
1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化合物 1 4 ) の製造
前記実施例 1 2の工程において、 出発物質と して前記実施例 1 3 の第 2段階で得られる 7 , 8 — ジメ トキシ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用いた以外は、 前記 実施例 1 2の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 6 ) で示さ れる 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 2， 3 — ジオール （化合物 1 4 ) の無色板状結晶を得た。 式 （16)
Figure imgf000026_0001
こ の化合物 1 4 の融点は、 1 5 0. 6 - 1 5 2. 6 °Cであ っ た。 こ の化合物 1 4 の — NM R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピーク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m
2. 9 一 3. 2 ( 2 H , m C H )
9 - 3. 2 ( 2 H , m， C H 2
8 - 5. 2 ( 1 H , b r s , 〇旦）
6 1 ( 1 H， s , A r 一旦）
7 3 ( 1 H, s ， A r -旦）
9 — 7. 2 ( 4 H， m, A r -旦）
〔実施例 1 5〕
3 — ク ロ 口 一 7 , 9 — ジ ヒ ドロ キ シ 一 1 0， 1 1 ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 5 ) の製造
前記実施例 8の製造工程の第 1段階において 2， 3 — ジメ ト キシ フ エ ノ ール及び 2 ' —プロモアセ ト フ エ ノ ンに代えて 3， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' , 4 ' ー ジ ク ロ ロ アセ ト フ エ ノ ンを用い る以外は前記実施例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1
7 ) で示さ れる 、 3 — ク ロ 口 一 7 , 9 — ジ ヒ ドロキ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 5 ) の無色針状結晶を得た。 式 （17)
Figure imgf000027_0001
の化合物 1 5 の融点は 2 3 6. 5 - 2 3 8. 5 であ っ た の化合物 1 5の — N M R ( 9 0 M H z ， D M S O d よ る ピーク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 1 2 ( 2 H , s , A r - C Η 2 )
6. 1 1 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z , A r -旦）
6. 4 0 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z , A r 一 H)
7. 3 — 7. 5 ( 3 H , m, A r - H )
1 2. 9 8 ( 1 H , s , O H.)
〔実施例 1 6〕
7 — ク ロ 口 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 1 6 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 1 5の第 2段階で得られる 3 — ク ロ ロ ー 7 , 9 — ジ メ トキシ— 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用い る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 1 8 ) で示され る、 7 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオール （化合物 1 6 ) のはだ色板状結晶を得た。 式 （ 1 8)
Figure imgf000028_0001
こ の化合物 1 6 の融点は 1 8 5. 5 - 1 8 7 . 5。Cであ っ た。 こ の化合物 1 6 の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 〇 — d„ ) に よ る ピーク は以下 よ う になった。
δ ( p p m )
2. 6 — 2. 8 ( 2 H ， m ,
2. 8 - 3. 1 ( 2 H , m ,
C H 2 )
6 0 - 6. 2 ( 2 H , m， A r —旦）
7 1 一 7 · 3 ( 3 H , m， A r — H )
9 3 ( 1 H , b r , 0 H )
9. 4 ( 1 H , b r ， O H )
〔実施例 1 7〕
3 - ク ロ ロー 7^ 8 ー ジ ヒ ドロ キ シ - 1 0 1 1 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 1 7 ) の製造
前記実施例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — プロ モアセ ト フ エ ノ ンに代えて、 3， 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' , 4 ' — ジ ク ロ ロ アセ ト フ エ ノ ンを 用いる以外は前記実施例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 1 9 ) で示さ れる、 3 — ク ロ 口 一 7 , 8 — ジ ヒ ドロキ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合 物 1 7 ) のお う ど色針状結晶を得た。 式 （19)
Figure imgf000029_0001
こ の化合物 1 7の融点は 2 4 8. 1 - 2 5 0. 1 °Cであ っ た。 こ の化合物 1 7の i i— N M R ( 9 0 MH z， D M S 0 - d β ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 0 0 ( 2 H , s , A r - C Η )
2!
6. 8 0 ( 1 H , s ， A r —旦）
7. 3 2 ( 1 H , s， A r - H)
7. 3 — 7. 5 ( 3 H , m， A r —旦）
〔実施例 1 8〕
7 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 2， 3 — ジオール （化合物 1 8 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 1 7の第 2段階で得られる 3 — ク ロ ロ ー 7， 8 — ジメ トキシ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン 一 1 0 — オ ンを用い る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 0 ) で示され る、 7 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 13 , f 〕 ォキセ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化合物 1 8 ) の無色針状結晶を得た。 式 (2 0)
Figure imgf000030_0001
こ の化合物 1 8 の融点は 1 1 9 . 9 - 1 2 1 . 9 °Cであ っ た。 こ の化合物 1 8 の i fi — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピ ー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2 . 9 — 3 . 1 ( 2 H , m， C H )
2 9 一 3 . 1 ( 2 H m C H )
5 0 1 ( 1 H , b r s O旦）
6 6 2 ( 1 H， s ， A - H )
6 7 1 ( 1 H， s , A 一 H )
7 . 0 — 7 . 2 ( 3 H， m , A r - H )
〔実施例 1 9〕
- ク ロ ロ ー _7 , _ 9 — ジ ヒ ドロ キ シ 一 _ 1 0 , 1 1 ン ヒ ド D ジベ ン ゾ 〔 b , f ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 9 ) の製造
前記実施例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — ブロ モアセ 卜 フ エ ノ ンに代えて 3， 5 — ジ メ トキシ フ エ ノ ール及び 2 ' , 5 ' — ジ ク ロ ロ アセ ト フ ヱ ノ ンを用 いる以外は前記実施例 8 の第 1 ~ 3段階と同様に して、 下記の式 （ 2 1 ) で示さ れる、 2 — ク ロ ロ ー 7， 9 — ジ ヒ ド ロキ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 9 ) の無色針状結晶を得た。
Figure imgf000031_0001
こ の化合物 1 9 の融点は 1 8 3 . 1 — 1 8 4 . の化合物 1 9 の — N M R ( 9 0 H z , D M る ピー ク は以下の よ う にな っ た。
δ ( p p m )
4 . 1 4 ( 2 H , s ， A r - C Η 2 )
6 . 1 1 ( 1 H , d， J = 2 . 4 H z .
6 3 9 ( 1 H , d， J = 2 . 4 H z . 7 3 — 7 . 4 ( 2 H , m , A r —旦 7 5 — 7 . 6 ( 1 H , m , A r - H
1 2 . 9 7 ( 1 H , s , 0旦）
〔実施例 2 0〕
8 - ク ロ _ロ ー 1 0 , 1 1 _— ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ ン ー 1 ， 3 — ジオール （化合物 2 0 ) の製造
前記実施例 1 2 の製造工程において、 出発物 ¾ 1 9 の第 2段階で得られる 2 — ク ロ 口 — 7 , 9 - 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の^ る、 8 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ' ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 2 0 ) の淡い— を得た。 式 (22)
Figure imgf000032_0001
の化合物 2 0の融点は 1 6 6. 2 - 1 6 8. 2 °Cであ っ た。 こ の化合物 2 0の iH - N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た
δ ( p p m
2. 7 - 2. 9 ( 2 H， m
2. 9 一 3. 1 ( 2 H， m
C H2 )
6. 0 — 6. 2 ( 2 H , m , A -旦）
7. 1 — 7. 3 ( 3 H , m , A 一 H )
9. 2 ( 1 H , b r， O H )
9. 4 ( 1 H , b r , 0旦）
〔実施例 2 1 〕
2 —ク ロ 口 一 7 , 8 ——ジ ヒ _ド口キ_シ - 1 0 1 1 ン ヒ ド ロ ン へ ン ゾ b， f 〕 ォキセ ピ ン 0 — オ ン （化 2 1 ) の製造 前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — プロ モアセ 卜 フ エ ノ ンに代えて、 3， 4 一 ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' , 5 ' — ジ ク ロ ロ アセ ト フ エ ノ ンを 用いる以外は前記実施例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 2 3 ) で示さ れる、 2 — ク ロ 口一 7， 8 — ジ ヒ ドロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合 物 2 1 ) のオ レ ン ジ色針状結晶を得た。 式 （23)
Figure imgf000033_0001
こ の化合物 2 1 の融点は 2 3 6. 0 - 2 3 8. 0 °Cであ っ た。 こ の化合物 2 1 の — NM R ( 9 0 H z , D M S O— d„ ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 0 0 ( 2 H , s ， A r - C Η 2 )
6. 7 7 ( 1 H , s , A r —旦）
7. 2 6 ( 1 H , s , A r - H )
7. 3 — 7. 6 ( 3 H , m， A r - H)
〔実施例 2 2〕
8 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン ー 2 , 3 — ジオール （化合物 2 2 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 2 1 の第 2段階で得られる 2 — ク ロ ロ ー 7， 8 — ジ メ ト キ シ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , ί 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用い る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 4 ) で示され る、 8 — ク ロ 口 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベン ゾ 〔 13 , f 〕 ォキセ ピ ン — 2， 3 — ジオール （化合物 2 2 ) の黄色板状結晶を得た。 式 （24)
Figure imgf000034_0001
こ の化合物 2 2の融点は 1 6 8. 2 - 1 7 0. 2 °Cであ っ た。 こ の化合物 2 2の — N M R ( 9 0 MH z , D M S 0 - d , ) に よ る ピーク は以下のよ う にな た
δ ( p p m )
2. 7 - 3 1 ( 2 H m C H )
2 . 7 - 3 1 ( 2 H m C H2 )
6. 5 1 ( 1 H , s , A r - H)
6. 5 5 ( 1 H , s , A r - H)
7. 0 — 7. 4 ( 3 H , m, A r —旦）
8. 8 ( 1 H , b r s， O H)
8. 8 ( 1 H , b r s， 〇旦）
〔実施例 2 3〕
3 — フ ルオ ロ ー 7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 2 3 ) の製造 前記実施例 8 の製造工程の第 1段階において、 2 , 3 — ジメ トキ シ フ エ ノ ー ル及び 2 ' —ブロモ アセ 卜 フ エ ノ ン に代えて 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' ， 4 ' — ジ フ ノレォ ロ ア セ 卜 フ エ ノ ン を 用いる以外は前記実施例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 2 5 ) で示される、 3 — フ ノレオ 口 一 7， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 _オ ン （化 合物 2 3 ) のおう ど色板状結晶を得た。 式 （25〕
Figure imgf000035_0001
こ の化合物 2 3の融点は 1 7 8. 5 - 1 8 0. 5 °Cであっ た。 こ の化合物 2 3の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d β ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
1 0 ( 2 H , s， A r - C Η
6. 1 0 ( 1 H , d , J = 2 3 H z A r — H )
6. 3 8 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z A r - H )
7. 0 — 7. 6 ( 3 H , m, A r - H )
1 2. 9 9 ( 1 H , s , O H )
〔実施例 2 4〕
7 — フ ノレオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 13 , f 〕 ォ キセ ピ ン — 1 ， 3 — ジオール （化合物 2 4 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 2 3の第 2段階で得られる 7， 9—ジメ トキシ一 3—フルォ口— 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用い る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 6 ) で示され る、 7 — フルオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベン ゾ 〔 b . f 〕 ォキ セ ピン一 1 , 3 — ジオール （化合物 2 4 ) の無色針状結晶を得た。 式 （26)
Figure imgf000036_0001
こ の化合物 2 4 の融点は 1 7 7. 7 - 1 7 9. 7 °Cであ っ た。 の化合物 2 4の — NM R ( 9 0 MH z , D M S 0 d g ) に よ る ピー ク は以下のよ う になっ た。
δ ( p p m )
2. 5 - 2 8 ( 2 H , m C Η )
2 9 - 3 1 ( 2 Η , m C Η )
6 0 7 ( 1 Η , d , J = 2. 3 Η ζ， A H )
6 1 2 ( 1 Η , d , J = 2. 3 Η ζ , A H )
6 8 — 7. 4 ( 3 Η , m , A r —旦）
9 2 — 9. 5 ( 1 Η , b r , O H )
〔実施例 2 5〕
3 - フ ルオ ロ ー _ 7， 8 ジ ヒ ドロ キ ン 1 0 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジ ベ ンゾ 〔 b， f ] ォキセ ピン — 1 0 —オ ン （化合物 2 5 ) の製造 前記実施例 8の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジ メ トキ シ フ エ ノ ーノレ及び 2 ' —ブロモアセ 卜 フ エ ノ ン に代えて、 3， 4 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' ， 4 ' — ジ フルォ ロ アセ ト フ エ ノ ン を用いる以外は前記実施例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の 式 （ 2 7 ) で示される、 3 — フルォロ — 7 , 8 — ジ ヒ ドロキシ — 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （ 化合物 2 5 ) の無色針状結晶を得た。 式 (2 7)
Figure imgf000037_0001
の化合物 2 5 の融点は 1 9 5 1 9 7 . 1 。Cであ っ た。 の化合合物物 22 55 のの -— NN MM RR (( 9 0 M H z ， D M S 0 - d , ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た
δ ( p p m )
3 . 9 9 ( 2 H , s ， A r - C Η )
6 . 8 0 ( 1 H , s , A r - H )
6 . 9 - 7 . 5 ( 3 H , m , A r - H )
7 . 2 8 ( 1 H , s , A r - H )
〔実施例 2 6〕
7 — フ ノレオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン — 2 ， 3 — ジオー ル （化合物 2 6 ) の製造
前記実施例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 2 5 の第 2段階で得られる 7， 8 — ジメ トキシ— 3 — フ ルォロ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用い る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 8 ) で示され る、 7 — フ ルオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキ セ ビン — 2 , 3 — ジオール （化合物 2 6 ) の薄おう ど色扳状結晶を 得た。 式 （28)
Figure imgf000038_0001
こ の化合物 2 6 の融点は 1 0 5. 8 - 1 0 7. 4 °Cであ っ た。 こ の化合物 2 6 の 1H— N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピ ー ク は以下のよ う にな つた
δ ( p p m )
2. 9 - 3 . 1 ( 2 H， m，
Figure imgf000038_0002
2 9 一 3 . 1 ( 2 H， m，
6 6 2 ( 1 H , s ， A r - 旦）
6 7 1 ( 1 H， s ， A r - H )
6 7 - 7. 1 ( 3 H， m , A r — H )
〔実施例 2 7〕
3，_ 4 一 _ジ ク ロ ロ ー 7_, 9 ー ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1—一 ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b丄 f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化 物 2 7 ) の製 前記実施例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ノ ール及び 2 ' — ブロ モアセ ト フ エ ノ ンに代えて、 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' ， 3 ' ， 4 ' — ト リ ク ロ ロ アセ ト フ ヱ ノ ンを用いる以外は前記実施例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 2 9 ) で示される、 3， 4 — ジ ク ロ ロ ー 7， 9 一 ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 2 7 ) の黄色板状結晶を得た。 式 （29)
Figure imgf000039_0001
こ の化合物 2 7の融点は 2 2 2. 2 - 2 2 4. 2 °Cであ っ た。 こ の化合物 2 7の — N M R ( 9 0 MH z， D M S O— d„ ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 2 0 ( 2 H , s , A r - C Η 2 )
6. 1 3 ( 1 H , d， J = 2. 4 H z , A r -旦）
6. 4 8 ( 1 H , d， J = 2. 4 H z , A r -旦）
7. 4 — 7. 5 ( 2 H , m , A r - H)
1 2. 9 0 ( 1 H， s， 0旦）
〔実施例 2 8〕
6， 7 — ジ ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォ キセ ピ ン 一 1 , 3 — ジオール （化合物 2 8 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 2 7の第 2段階で得られる 3 , 4 — ジ ク ロ ロ ー 7 , 9 — ジメ 卜 キ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — 才 ンを用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 3 0 ) で示される、 6 , 7— ジク ロ ロー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべンゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン 一 1 , 3 — ジオール （化合物 2 8 ) の無色針状結晶 を得た。 式 （3 0)
Figure imgf000040_0001
こ の化合物 2 8 の融点は 1 7 2 . 2 - 1 7 4 . 0 °Cであ っ た。 の化合物 2 8 の N M R ( 9 0 M H z ， D M S O d ^ ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな た。
δ ( p p m
2 . 6 - 2 . 8 ( 2 H， m， C H 2 )
3 . 0 - 3 . 2 ( 2 H m C H )
6 . 1 4 ( 1 H， d ， J = 2 5 H z , A r H )
6 . 2 1 ( 1 H， d ， J = 2 5 H z , A r H.)
7 . 2 5 ( 1 H， d ， J = 8 3 H z , A r 旦）
7 . 3 8 ( 1 H， d , J = 8 3 H z , A r H )
9 . 3 - 9 . 6 ( 1 H , b r O H )
9 . 3 - 9 . 6 ( 1 H， b r 0 H )
〔実施例 2 9〕
2 — フ ノレ才ロ ー 7 ， — 9 ジ ヒ _ド 口 キ シ 一 _1 0 , 1 1 ン ヒ ド 口 ン ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化^物 2 9 ) の製造
2 , 5 — ジ フ ノレオ 口ベ ンズアルデ ヒ ド 2 4 . 6 g のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 1 0 0 m l ) を氷冷した 0 . 9 2規定臭化メ チルマグ ネ シ ゥ ムのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 2 0 7 m l に滴下した。 室温で 1 . 5時間撹拌し、 有機層を飽和食塩水洗浄を行い、 無水硫酸マグ ネ シ ゥ ム にて乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣に無水ジク ロ ロ メ タ ン 5 0 0 m l 、 酢酸ナ ト リ ゥ ム 1 4 . 2 g 、 ピ リ ジニゥ ム ク ロ ロ ク 口マー ト 5 5. 9 4 gを加え、 室温で 1 0時間撹拌し、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム飽和水溶液を加え酢酸ェチルにて 3回抽出 した。 有機層を 水洗及び飽和食塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥し 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 8 5 ： 1 5 ) にて精製を行い、 2 ' , 5 ' — ジ フ ルォ ロ アセ ト フ エ ノ ン 2 2. 7 3 g (収率 8 4 %) を得 た。 この化合物の iH - NMR ( 9 0 MH z , C D C 1 3 ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2. 6 3 ( 3 H, d， 5 J HF= 5 H z , C H 3 ) 7. 1 — 7. 2 ( 2 H , m， A r -旦）
7. 4 — 7. 5 ( 1 H , m， A r —旦）
こ の化合物を前記実施例 8 の製造工程の第 1段階において、 2 ' 一 プロ モアセ ト フ エ ノ ンに代えて用い、 又、 2 , 3 — ジ メ ト キ シ フ ェ ノ ールに代えて 3， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ールを用いる以外は前 記実施例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 3 1 ) で示さ れる、 2 — フルオ ロ ー 7， 9 ー ジ ヒ ド ロキ シ ー 1 0， 1 1 一 ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 2 9 ) の薄 黄色針状結晶を得た。
式 （31)
Figure imgf000041_0001
こ の化合物 2 9の融点は 1 6 2. 9 - 1 6 4. 0 °Cであ っ た。 こ の化合物 2 9の — N M R ( 9 0 MH z , D M S 0 - d„ ) によ る ピ ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 1 0 ( 2 H， s , A C Η )
6. 0 8 ( 1 Η , d， J 2 H z , A r -旦）
6. 3 5 ( 1 H， d , J = 2 H z， A r —旦）
7. 1 — 7. 4 ( 3 H， m， A r —旦）
1 1 . 1 ( 1 H， b r， 0 H )
1 2. 9 4 ( 1 H， s， 0旦）
〔実施例 3 0〕
8 — フルオ ロ ー _1 0. 1 1 - ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ _〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 3 0 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 2 9の第 2段階で得られる 2 — フ ルォ ロ — 7， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 3 2 ) で 示される、 8— フルオロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべン ゾ 〔 b , f ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオール （化合物 3 0 ) の無色不定形結晶を 得た。
式 (32)
Figure imgf000042_0001
こ の化合物 3 0の融点は 1 4 8. 2 - 1 5 0. 5 °Cであ っ た。 こ の化合物 3 0の — N M R ( 9 0 M H z， C D C 1 。 ） に よ る ピ — ク は以下のよ う にな っ た。 δ ( p p m )
2. 7 - 2. 8 ( 2 H， m C H )
2. 9 - 3. 0 ( 2 H， m C H )
6. 0 — 6. 1 ( 2 H， m A - H )
7. 0 — 7. 1 ( 3 H , m A - H)
9. 1 7 ( 1 H , s , O H.)
9. 3 7 ( 1 H , s , O H )
〔実施例 3 1〕
ー フ ノレオ ロ ー 7 8 — ジ ヒ ドロ キ シ 1 0.— 1 1 ン ヒ ド σン ベ ン ゾ 〔 b， f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化合物 3 1 ) の製造 前記実施例 2 9の製造工程において、 3， 5 — ジメ ト キシ フ ユ ノ ールに代えて 3， 4 ー ジメ トキシ フ エ ノ ールを用いる以外は前記実 施例 2 9の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 3 3 ) で示され る、 2 — フ ノレオ ロ ー 7， 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 , 1 1 —ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 —オ ン （化合物 3 1 ) の無色 針状結晶を得た。
式 （33)
Figure imgf000043_0001
こ の化合物 3 1 の融点は 2 2 6. 5 - 2 2 8. 5 °Cであ っ た。 こ の化合物 3 1 の iH— NM R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d P ) によ る ピー ク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m )
3. 9 9 ( 2 H , s , A r - C Η 2 ) 6 . 7 7 ( 1 H， s , A r - H_)
6 . 9 — 7 . 0 ( 4 H， m， A r -旦）
9 . 7 4 ( 1 H， b r , 0旦）
9 . 7 4 ( 1 H， b r ， O H )
〔実施例 3 2 〕
8 — フ ルォ ロ ジベン ゾ b , f ] ォキセ ピ ン 一 2 3 ジオール
(化合物 3 2 ) の製造
前記実施例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 3 1 の第 2段階で得られる 2 — フ ルォ ロ — 7 , 8 — ジ ヒ ドロ キ シ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用いる以外は前記実施例 1 2 の第 1 〜 2段階と同様に して、 下記 の式 （ 3 4 ) で示される、 8 — フルォ ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 2， 3 — ジオール （化合物 3 2 ) の無色板状結晶を得た。
式 (34)
Figure imgf000044_0001
こ の化合物 3 2 の融点は 2 0 7 . 0 - 2 0 9 . 0 °Cであ っ た の化合物 3 2 の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d o ) によ る ピー ク は以下の よ う にな っ た。
δ ( p p m )
6 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 1 1 Η ζ , C旦）
6 . 6 1 ( 1 Η， d , J = 1 1 Η ζ , C旦）
6 . 6 6 ( 1 Η , s ， A r —旦）
6 . 6 6 ( 1 Η , s , A r — Η ) 7 . 0 — 7 . 2 ( 3 H , m , A r - H )
9 . 1 6 ( 1 H , b r ， 0旦）
9 . 1 6 ( 1 H , b r , 0旦）
〔実施例 3 3 〕
8 — フ ルオ ロ ー 1_0 , _1 1 一 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b f 〕—ォキセ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化合物 3 3 ) の製造
前記実施例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 3 1 の第 2段階で得られる 2 — フ ルオ ロ ー 7， 8 — ジ ヒ ド ロ キ ン — 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用いる以外は前記実施例 1 2 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記 の式 （ 3 5 ) で示される、 8 — フ ルオ ロ ー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 2 , 3 — ジオール （化合物 3 3 ) の 無色板状結晶を得た。
式 （3 5)
Figure imgf000045_0001
こ の化合物 3 3 の融点は 1 4 8 · 0 - 1 5 1 . 0 °Cであ っ た。 こ の化合物 3 3 の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d β ) に よ る ピーク は以下のよ う になっ た。
δ ( p p m )
2 . 9 - 3 . 0 ( 2 H , m , C H o )
2 . 9 — 3 . 0 ( 2 H , m， C H 2 )
6 . 5 0 ( 1 H， s , A r - H )
6 . 5 5 ( 1 H， s ， A r —旦） 6. 8 — 7. 2 ( 3 H， m , A r -旦）
8. 6 4 ( 1 H， s ， OH)
8. 9 0 ( 1 H , s ， O H )
〔実施例 3 4〕
2 , 4 ー ジ ク ロ 口 _ 7 9 — ジ ヒ ドロ キ シ 一 1 0 , 1 1 一 ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 4 ) の製 造
前記実施例 2 9の製造工程において、 2， 5 — ジ フ ルォ ロベ ン ズ アルデ ヒ ドに代えて 2， 3， 5 — ト リ ク ロ 口べ ン ズアルデ ヒ ドを用 いる以外は前記実施例 2 9 と同様に して、 下記の式 （ 3 6 ) で示さ れる、 2， 4 — ジ ク ロ ロ ー 7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 4 ) の薄赤色針状結晶を得た。
式 (36)
Figure imgf000046_0001
こ の化合物 3 4 の融点は 2 2 4. 0 - 2 2 5. 7 °Cであ っ た。 こ の化合物 3 4の 一 N MR ( 9 0 M H z， D M S 0 - d , ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 2 0 ( 2 H , s A r 一 C H2 )
6. 1 4 ( 1 H， d J = 2 2 H z , A r —旦）
6. 4 4 ( 1 H， d J = 2 2 H z , A r —旦）
7. 6 0 ( 1 H , d J = 2. 4 H z， A r - H ) 7. 6 7 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z , A r -旦） 〔実施例 3 5〕
6 , 8 — ジ ク ロ ロ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォ キセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 3 5 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 3 4 の第 2段階で得 られる 2 , 4 — ジ ク ロ ロ ー 7， 9 — ジ メ ト キ シ - 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — ォ ンを用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 3 7 ) で示される、 6 , 8— ジク ロ ロ一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべンゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオール （化合物 3 5 ) の無色針状結晶 を得た。
【化 3 8】
式 (37)
Figure imgf000047_0001
こ の化合物 3 5の融点は 1 6 0. 5 — 1 6 】 . 5 °Cであ っ た の化合物 3 5の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d P ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2 6 — 2. 8 ( 2 H m C H )
3 0 - 3. 2 ( 2 H , m， C H )
6 1 3 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z , A r - H.)
6 1 8 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z , A r -旦）
7 3 6 ( 1 H , d， J = 2. 7 H z , A r - H ) 7. 4 9 ( 1 H , d， J = 2. 7 H z , A r - H ) 〔実施例 3 6〕
4 一 ク ロ ロ ー 7 , 9 — ジ ヒ ドロキ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 3 6 ) の製造
前記実施例 2 9の製造工程において、 2， 5 — ジ フ ルォ 口べ ン ズ アルデ ヒ ドに代えて 2， 3 — ジ ク ロ ロべ ン ズアルデ ヒ ドを用い る以 外は前記実施例 2 9 と 同様に して、 下記の式 （ 3 8 ) で示さ れ る 、 4 — ク ロ 口 一 7， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 6 ) の無色針状結 晶を得た。
式 （38)
Figure imgf000048_0001
こ の化合物 3 6の融点は 1 6 3. 0 — 1 6 3. 8 °Cであ っ た。 の化合物 3 6の ifi— N M R ( 9 0 M H z , D M S O d ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 1 8 ( 2 H， s ， A r - C H 2 )
6. 1 3 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z , A r -旦）
6. 4 7 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z , A r —旦）
7. 1 — 7. 5 ( 3 H , m, A r - H)
1 2. 9 3 ( 1 H , s， 0旦）
〔実施例 3 7〕
6 — ク ロ 口 一 1 0 L 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピ ン ー 1 , 3 — ジオール （化合物 3 7 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 3 6の第 2段階で得られる 4 — ク ロ口 一 7 , 9— ジメ トキシ— 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン _ 1 0 — オ ン を用い る以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 3 9 ) で示され る 、 6 — ク ロ 口 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 ， 3 - ジオール （化合物 3 7 ) の薄黄色板状結晶を得た。
式 (39)
Figure imgf000049_0001
こ の化合物 3 7の融点は 2 0 2. 5 - 2 0 3. 0 であ っ た。 こ の化合物 3 7の — N M R ( 9 0 MH z , D M S 0 - d g ) に よ る ピー ク は以下のよ う になっ た。
δ ( p p m )
2. 6 - 2. 9 ( 2 H， m , C H
2 9 一 3. 2 ( 2 H , m C H )
6 1 2 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z A r - H.)
6 2 0 ( 1 H, d， 5 = 2. 4 H z A r — H )
7 0 — 7. 4 ( 3 H , m , A r -旦）
〔実施例 3 8〕
7 , 9 ー ジ ヒ ドロ キ シ 一 2 — ト リ フルォ ロ メ チノレー 1 0， 1 1 一 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 8 ) の製造
前記実施例 2 9の製造工程において、 2 , 5 — ジフルォ ロベ ン ズ アルデ ヒ ドに代えて 2 — ク ロ 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チルベ ン ズァ ルデ ヒ ドを用いる以外は前記実施例 2 9 と同様に して、 下記の式 （
4 0 ) で示さ れる、 7 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ト リ フ ルォ ロ メ チ ル一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 8 ) の薄おう ど色針状結晶を得た。
式 （40)
Figure imgf000050_0001
こ の化合物 3 8の融点は 1 7 2. 9 - 1 7 4. 7 °Cであ っ た。 こ の化合物 3 8の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d c ) に よ b る ピーク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 2 5 ( 2 Η , s , A r - C H 2 )
6. 1 1 ( 1 Η , d , J = 2. 5 Η ζ , A r —旦） 6. 4 2 ( 1 Η , d , J = 2. 5 Η ζ A r — H ) 7. 5 - 7. 9 ( 3 Η , m , A r —旦）
1 2. 9 6 ( 1 Η , s , 0旦）
〔実施例 3 9〕
8 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 1 0 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 3 — ジオール （化合物 3 9 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 3 8の第 2段階で得られる 7 , 9 — ジ メ ト キシ— 2 — ト リ フルォロ メ チ 1 0 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべンゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピン 一 1 0 一才ンを用いる以外は前記実施例 1 2と同様にして、 下記の式 （ 4 1 ) で示される、 8 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 ， 3 — ジオール （化合物 3 9 ) の薄 ピンク色板状結晶を得た。
式 （41 )
Figure imgf000051_0001
こ の化合物 3 9の融点は 1 7 7. 9 — 1 9. 9 °Cであ っ た。 の化合物 3 9の 1 H - N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) によ る ピ —ク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m )
2. 9 一 3. 0 ( 2 H m， C H 9 )
3. 1 - 3. 3 ( 2 H m， C H o )
4. 6 — 5. 0 ( 1 H , b r , 0旦）
6. 1 1 ( 1 Η， d , J = 2. 7 H z， A r —旦）
6. 3 2 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z , A r — H )
7. 1 — 7. 2 ( 1 H， m , A r -旦）
7. 4 — 7. 6 ( 2 H , m， A r -旦）
〔実施例 4 0〕
2 , 3 , 7 , 9 一 テ ト ラ ヒ ドロキ シ ー 1 0 , 1 1.ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 4 0 ) の製造
前記実施例 2 9の製造工程において、 2， 5 — ジフルォロベンズ アルデヒ ドに代えて 2 —プロモー 4 , 5 — ジメ トキシベンズアルデ ヒ ドを用いる以外は前記実施例 2 9 と同様に して、 下記の式 （ 4 2 ) で示される、 2 , 3 , 7 , 9 ーテ ト ラ ヒ ドロキシ一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 1 0 — オ ン （化合物 4 0 ) のかつ色不定形結晶を得た。
式 （42)
Figure imgf000052_0001
この化合物 4 0の - NMR ( 9 0 MH z , D M S 0 - d β ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m
3. 8 5 ( 2 H s A C H )
6 0 4 ( 1 Η d J = 2. 3 H z , A r - H.)
6. 2 7 ( 1 Η d J = 2. 3 H z , A r - H )
6. 6 8 ( 1 Η s A r —旦）
6. 6 8 ( 1 Η s A r —旦）
9. 0 - 9. 3 ( 1 H， b r， 0旦）
1 2 9 3 ( 1 H， s， O H)
〔実施例 4 1 〕
4 - プロ—ピル一 _1 0.. 1 1 ジ ヒ _ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b，― f 〕 _ォキセ ピ ン _ 1 ，_ 3 — ジオール （化合 ¾ 4 1 ) の製造
2規定水酸化ナ ト リ ゥ ムノジメ チルスルホキ シ ド溶液 1 1 m 1 に 臭化工チル ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン 4. l gを加え、 5 0。Cで 3 0 分撹拌した。 こ れに 4， 6 — ジメ ト キ シ ー 2 — ヒ ドロ キ シベ ンズァ ルデ ヒ ド 1 gを加え、 5 0 °Cで一晩撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェ チル、 希塩酸にて分配し、 酢酸ェチル層を水洗し、 次いで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去し た。 残渣をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精製し、 触媒量の二酸化白金を加 え水素添加を行い 3 , 5 -ジ メ ト キ シ 一 2 — プロ ピノレフ エ ノ 一 ノレ 0 . 5 g (収率 4 6 %) を得た。 この化合物の — NMR ( 9 0 MH z , C D C 1 3 ) による ピーク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m )
0. 9 4 ( 3 H , J = 7. 2 H z C H o ) 1 . 5 - 1 . 8 ( 2 H m C H )
2. 5 2 ( 2 H , J = 7 5 H z , A - C H ) 3. 7 6 ( 3 H , 0 C H
3
3. 7 7 ( 3 H , 0 C H 3 )
6. 0 4 ( 1 H , J = 2. 4 H z , A r H )
6. 0 8 ( 1 H , J = 2. 4 H z , A r H ) この化合物を前記実施例 1 2の製造工程の第 1段階において、 3 ， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ールに代えて用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 4 3 ) で示される、 4 _プロ ピル— 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン _ 1 ， 3 — ジ ォ ー ル （化合物 4 1 ) の赤色ォィ ルを得た。
式 (43)
Figure imgf000053_0001
こ の化合物 4 1 の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) によ る ピー ク は以下のよ う になった。 δ ( p p m )
1 . 0 3 ( 3 H， t ， 7. 2 H z , C H o )
1 4 — 1 . 8 ( 2 H , m
2 6 - 2. 8 ( 2 H， m
2 9 一 3. 2 ( 2 H , m
2 9 - 3. 2 ( 2 H , m C H2 )
4 7 1 ( 1 H， b s , 0旦）
6 1 0 ( 1 H， s , A r - H)
6 9 一 7. 2 ( 4 H , m, A r - H.)
〔実施例 4 2〕
2 — プロ ピル一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオー ル （化合物 4 2 ) の製造
臭化工チル ト リ フ ヱ ニルホス フ ィ ン 1 2. 3 gに無水テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 3 6 m 1 を加え室温で 2 0分撹拌した。 こ れに t — ブ トキ シカ リ ウム 4. 5 gを加え、 室温で 3 0分撹拌した。 次に、 2. 6 — ジメ ト キ シ 一 4 — ヒ ドロ キ シベ ンズアルデ ヒ ド 3. 0 gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル、 希塩酸にて分配 し、 酢酸ェチル層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製し、 触媒量の二酸化白金を加え水素添加を行い 3， 5 — ジメ 卜 キ シ 一 4 — プロ ピルフ エ ノ ール 1 . 8 g (収率 5 5 %) を得た。 こ の化合物の — NMR ( 9 0 MH z C D C ) によ る ピーク は以下のよ う になっ た。
<5 ( p p m )
0. 8 9 ( 3 H， t , J = 7. 2 Η ζ , C Η ο ) 1 . 3 — 1 . 6 ( 2 Η， m， C Η 2 ) 2. 5 1 ( 2 H 5 H z A - C H )
3. 7 5 ( 3 H s 0 C H
3. 7 5 ( 3 H s 0 C H 3 )
4. 7 1 ( 1 H s O H )
6. 0 5 ( 1 H s A r — H)
6. 0 5 ( 1 H s A r - H.)
こ の化合物を前記実施例 1 2の製造工程の第 1段階において、 3 , 5 — ジメ ト キシ フ ヱ ノ ールに代えて用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 4 4 ) で示される、 2 — プロ ピル— 1 0 ， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジォ一 ル （化合物 4 2 ) の黄色針状結晶を得た。
式 (44)
Figure imgf000055_0001
こ の化合物 4 2の融点は 1 0 9. 4 - 1 1 1 . 4てであ つ た。 こ の化合物 4 2の — N M R ( 9 0 M H z， C D C 1 3 ) ：こよ る ピ ーク は以下のよ う にな った。
<5 ( p p m
0. 9 6 ( 3 H , t , J = 7 2 H z C H 0 ) 1 . 3 — 1 . 7 ( 2 H , m , C H 2 )
22. 5 3 ( 2 H, t , J = 7 6 H z C H2 ) 2 8 - 3. 3 ( 2 H , m , C H 2 )
2 8 - 3. 3 ( 2 H , m , C H 9 ) 4 . 6 1 ( 1 H， b r s , 0旦）
4 . 7 4 ( 1 H , b r s , O旦）
6 . 3 2 ( 1 H , s , A r -旦）
7. 0 — 7. 2 ( 4 H , m， A r —旦）
〔実施例 4 3〕
7 , 8 — ジ ヒ ド ロキ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 チェ ピ ン — 1 0 —オ ン （化合物 4 3 ) の製造
1 ， 2 — ジメ ト キシベ ンゼ ン 1 0 gを塩化メ チ レ ン 5 0 m l に溶 解し、 0 °Cで撹拌した。 これに ク ロ ロ スルホ ン酸 2 3. 5 m 1 を滴 下し、 4 5 °Cで 1 時間撹拌した。 反応液を 0 °Cのメ タ ノ ール 1 5 0 m 1 に滴下し、 こ れに濃塩酸 2 9 m 1 、 塩化第一すず 5 7 g を加え、 室 温で一晩撹拌した。 濃縮後 1 2 %塩酸 1 2 5 m 1 を加え、 ト ルエ ン で 3回抽出 した。 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣を精 製する こ とな く 前記実施例 8 の第 1 段階において、 2， 3 — ジメ ト キシフ ヱ ノ ールに代えて用いる以外は前記実施例 8 と同様に して、 下記の式 （ 4 5 ) で示さ れる、 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべン ゾ 〔 b， f 〕 チェ ピン一 1 0 — オ ン （化合物 4 3 ) の茶色板状結晶を得た。
式 （45)
Figure imgf000056_0001
こ の化合物 4 3 の融点は 2 4 7. 0 - 2 4 8. 5 °Cであ っ た の化合物 4 3 の - N M R ( 9 0 M H z , D M S O d ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
4. 2 4 ( 2 H , s， A r
6. 9 8 ( 1 H， s , A r H )
7. 2 — 7. 8 ( 4 H， m A r — H)
7. 5 2 ( 1 H， s , A r H)
〔実施例 4 4〕
0 1 1 - ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ —〔 b ,— f 〕—チェ ピ ン _ 2 ン オール （化合物 4 4 ) の製造
前記実施例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 4 3の第 2段階で得 られる 7， 8 — ジ メ 卜 キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 チェ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用いる以外は前記 実施例 1 2 と 同様に して、 下記の式 （ 4 6 ) で示さ れる 、 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 チェ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化 合物 4 4 ) の薄ピン ク色板状結晶を得た。
式 (46)
Figure imgf000057_0001
こ のィ匕合物 4 4 の融点は 1 1 6 · 4 - 1 1 8. 4 °Cであ っ た。 こ の化合物 4 4の — N MR ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピ ー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
3. 2 - 3 4 ( 2 H , m C Η )
3. 2 - 3 4 ( 2 Η m C H2 ) 6. 6 8 ( 1 H , s , A r —旦）
6. 9 8 ( 1 H， s , A r —旦）
7. 0 - 7. 5 ( 4 H , m， A r - H )
〔実施例 4 5〕
(土） _— 2 ,— 3—— ジ ヒ ド ロ キ ン 1— 0 , _ 1 _1 ー ジ ヒ _ド ロ ジベ ン ゾ
〔 b， f 〕 チェ ピ ン — 5 — ォキサイ ド （化 ^ 4 5 ) の 造 前記実施例 4 4 で得られた 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 チェ ピ ン 一 2， 3 ー ジオール 1 O O m g を塩ィヒメ チ レ ン l m l 中に溶解し、 m— ク ロ 口過安息香酸 1 O O m g を加え、 室温で 1 0 分撹拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残 渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2 ) にて精製し、 加熱メ タ ノ ー ルにて再結晶 し、 下記の式 （ 4 7 ) で示される、 （ ± ) — 2， 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 チェ ピ ン 一 5 — オキサイ ド (化合物 4 5 ) のお う ど色不定形結晶 9 0 m g (収率 3 8 % ) を得 た。
【化 4 8】
式 (47)
Figure imgf000058_0001
こ の化合物 4 5 の融点は 2 1 8. 4 - 2 1 9. 9 であ っ た。 こ の化合物 4 5 の — N M R ( 9 0 M H z ， D M S 0 - d β ) に よ る ピーク は以下のよ う になった。 δ ( p p m )
2. 9 一 3. 3 ( 2 H， m
2. 9 - 3. 3 ( 2 H , m C H 2 )
6 3 ( 1 H , s , A r H )
0 5 ( 1 H , s， A r 旦）
3 — 7. 7 ( 4 H， m A r H )
2 4 ( 1 H , b r s O H )
3 4 ( 1 H， b r s 0 H )
〔実施例 4 6〕
2 — ァセチルー— 1 0， 1 1 一 _ジ ヒ―ドロ ジベ ン ゾ 〔 b f 〕 _ォーキセ ピ ン — 1 ， 3 — ジオール （化合物 4 6 ) の製造
無水塩化メ チ レ ン 0. 5 m 1 に塩化アル ミ ニウ ム 1 2 9 m g、 塩 化ァセチル 6 9 1 加え、 室温で固体が無く なる まで攪拌した。 こ れに前記実施例 1 2で得られた化合物 1 2 を 0. 2 g加え、 さ らに 室温で 1 時間攪拌した。 得られた反応液を酢酸ェチル、 希塩酸にて 分配し、 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶液 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 : 3 ) にて精製し、 へキサ ン、 酢酸ェチルにて再結晶を行い下記 の式 （ 4 8 ) で示される、 2 — ァセチルー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1， 3 — ジオール （化合物 4 6 ) の 薄黄色針状結晶 0. 0 5 g (収率 2 1 %) を得た。 式 （48)
Figure imgf000060_0001
こ の化合物 4 6の融点は 1 4 6. 3 — 1 4 7. 8 °Cであ っ た の化合物 4 6の 1 H — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 n ) によ る ピ — ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( ρ p m
2. 6 9 ( 3 H , s ， C H 9 )
2. 8 一 3 . 0 ( 2 H , m , C H 2 )
3. 0 一 3 . 2 ( 2 H , m， C H 2 )
6. 1 4 ( 1 H， s , A r - H )
6. 4 ( 1 H， b r s , 0旦）
7. 0 一 7. 2 ( 4 H， m , A r - H )
1 3. 5 ( 1 H， b r s， O H )
〔実施例 4 7〕
4 _ー _ァセチル - 1 0， _ 1 1 _— ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , _f 〕 _ォキセ ピ ン 一 1 3 — ジオー ル （化 4 7 ) の製造
前記実施例 4 6 における シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に よ る精製工程時において前記化合物 4 6 よ り も若干極性の高い化合 物をへキサ ン、 酢酸ェチルにて再結晶する こ と に よ り下記の式 （ 4 9 ) で示さ れる、 4 — ァセチルー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン— 1 ， 3 — ジオール （化合物 4 7 ) の黄色針状 結晶を得た。 式 （49)
Figure imgf000061_0001
の化合物 4 7の融点は 1 6 9. 1 - 1 7 0. 6 °Cであ っ た の化合物 4 7の ifi— N M R ( 9 0 M H z C D C 1 。 ） に よ る ピ ー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2 9 0 ( 3 H , s C H o )
2 9 - 3 1 ( 2 H m C H )
3 1 — 3. 3 ( 2 H , m, C H 2 )
6 1 1 ( 1 H， s， A r -旦）
7 1 — 7. 2 ( 4 H , m , A r - H )
〔実施例 4 8〕
4 , 8 ー ジァセチル 1 0._ 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 ；！ ， 3 — ジオール （化合物 4 8 ) の製造
前記実施例 4 6 における製造工程において、 化合物 1 2 に対 して 反応試薬を 2当量用いる こ と以外は、 前記実施例 4 6 と同様に して 下記の式 （ 5 0 ) で示される、 4 , 8 — ジァセチル一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 , 3 — ジオール （化合 物 4 8 ) の薄黄色板状結晶を得た。 式 （5 0)
Figure imgf000062_0001
こ の化合物 4 8 の融点は 2 2 0 . 3 - 2 2 2 . 1 。Cであ っ た の化合物 4 8 の — N M R ( 9 0 M H z , D M S 〇 d g ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。
δ ( p p m )
2 5 6 ( 3 Η , s , C Η 3 )
2 6 4 ( 3 Η , s , C Η 3 )
2 7 - 2 9 ( 2 Η， m , C H 2 )
3 0 3 . 2 ( 2 H , m， C H 2 )
6 . 22 88 (( 11 HH , s ， A H )
7 . 22 66 (( 11 HH , d， J 1 H z , A r H )
7 7 — 7 . 9 ( 2 H， m , A r —旦）
1 0 . 9 — 1 1 . 3 ( 1 H , b r , O H )
〔実施例 4 9 〕
1 一 フ ルオ ロ ー 7 , 9 - ジ ヒ ドロ キシ 一 1 0 1 1 ジ ヒ ド 口 ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 4 9 ) の製造
2 — ク ロ 口 一 6 — フ ルオ ロ フ ェ ニル酢酸 3 . 7 7 g、 3， 5 — ジ メ ト キシ フ ヱ ノ ール 3 . 0 8 g、 炭酸カ リ ウ ム 5 . 5 2 g 、 ヨ ウ化 銅 9 5 0 m g、 銅 2 5 0 m g に N , N — ジメ チルホルムア ミ ド 2 0 m l を加え 1 2 0 °Cで 2 0時間攪拌した。 得られた反応液を酢酸ェチル、 希塩酸にて分配し、 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄を行 い、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥して溶媒を減圧留去 した後、 残 渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精製を行い、 2 — ( 3 ， 5 — ジ メ 卜 キ シ フ エ ノ キシ） — 6 — フルオロ フ ュニル酢酸 5 . 2 7 g (収率 8 6 % ) を得た。 こ の化合物の 1 H — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よる ピー ク は以下のよ う にな った。
δ ( p p m )
3 7 2 ( 3 H 0 C H 3 )
3 7 2 ( 3 H , s , 0 C H 3 )
3 7 5 ( 2 H , s ， A r - C H 2 )
5 8 - 6 . 2 ( 3 H , m , A r - H )
6 5 - 7 . 2 ( 3 H , m , A r -旦）
この化合物について前記実施例 8 の製造工程の第 2段階以降の反 応を行う こ とによ り、 下記の式 （ 5 1 ) で示される、 1 — フルォロ — 7 , 9 — ジ ヒ ド ロキ シ 一 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピン _ 1 0 —オ ン （化合物 4 9 ) の薄黄色針状結晶を得た
式 （5 1 )
Figure imgf000063_0001
こ の化合物 4 9 の融点は 2 1 7 . 9 - 2 1 9 . 4 °Cであ っ た。 こ の化合物 4 9 の i f! 一 N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d β ) によ る ピー ク は以下のよ う になっ た。
δ ( p p m )
4 . 1 1 ( 2 Η , s , A r C H o )
6 . 1 8 ( 1 H , d ， J = 2 . 3 H z , A r - H )
6 . 3 9 ( 1 H , d , J = 2 . 3 H z ， A r -旦）
7 . 2 — 7 . 4 ( 3 H， m , A r -旦）
1 2 . 8 8 ( 1 H , s ， O H.)
〔実施例 5 0〕
9 ー フ ノレオ 口 一 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオー ル （化合物 5 0 ) の製造
前記実施例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 4 9 の合成途中で得られる 1 — フルオ ロ ー 7 ， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ — 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 5 2 ) で 示される、 9 — フ ルォ ロ 一 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 5 0 ) の無色不定型結晶 を得た。
式 （5 2)
Figure imgf000064_0001
こ の化合物 5 ◦ の融点は 1 8 4 · 9 — 1 8 6 . 0 °Cであった。 こ の化合物 5 0 の i H — N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d β ) に よ る ピー ク は以下のよ う になった。 δ ( p p m )
2 8 — 3 . 0 ( 2 H m C H )
. 8 - 3 . 0 ( 2 H , m， C H )
. 0 7 ( 1 H， d , J = 2 . 1 H z , A H )
. 1 4 ( 1 H , d , J = 2 . l H z ， A H )
. 9 一 7 . 3 ( 3 H , m， A r -旦）
3 - 9 5 ( 1 H， b r ， 0 H )
3 - 9 5 ( 1 H， b r ， O H )
〔実施例 5 1 〕
一 フ ルオ ロ ー 7 ,— 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一— 1 0 . _ 1 1 ー ジ ヒ _ド 口 ジ ベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化合物 5 1 ) の製造 前記実施例 4 9 の製造工程において、 3 , 5 — ジメ ト キ シ フ ヱ ノ ールに代えて 3 , 4 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ールを用いる以外は前記実 施例 4 9 と 同様に して、 下記の式 （ 5 3 ) で示さ れる、 1 — フ ルォ ロ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ドロ キ シ 一 1 0 . 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化合物 5 1 ) のはだ色針状結晶を得 た。
式 （5 3)
Figure imgf000065_0001
こ の化合物 5 1 の融点は 2 1 5 . 4 - 2 1 7 . 4 °Cであ っ た。 こ の化合物 5 1 の i H — N M R ( 9 0 M H z ， D M S 0 - d β ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。 δ ( p p m )
4 . 0 0 ( 2 H , s ， A r C H )
6 . 8 0 ( 1 H , s ， A r —旦）
7 . 0 — 7 . 4 ( 4 H， m , A r - H )
9 . 7 — 1 0 . 1 ( l H， b r , O )
〔実施例 5 2 〕
9 — フ ノレオ ロ ー 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン — 2 ， 3 — ジオー ル （化合物 5 2 ) の製造
前記実施例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記実施例 5 1 の合成途中で得られる、 1 ー フ ノレオ 口 一 7 ， 8 — ジ ヒ ドロキ シ - 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — 才 ンを用いる以外は前記実施例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 5 4 ) で示される、 9 一 フ ルオ ロ ー 1 0 ， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， ί 〕 ォキセ ピ ン — 2 ， 3 — ジオール （化合物 5 2 ) の無色板状結晶 を得た。
式 (54)
Figure imgf000066_0001
こ の化合物 5 2 の融点は 1 2 1 1 2 3 . 3 °Cであ っ た。 こ
1
の化合物 5 2 の N M R ( 9 0 M H z , D M S 0 - d , ) に よ る ピーク は以下のよ う にな った
δ ( p p m )
2 . 9 一 3 . 0 ( 2 H m C H ) 2 . 9 — 3 . 0 ( 2 H , m， C H 2 )
6 . 5 6 ( 1 H , s ， A r - H )
6 . 5 8 ( 1 H , s , A r -旦）
6 . 8 — 7 . 3 ( 3 H , m , A r - H )
8 . 7 — 9 . 1 ( 1 H , b r , 0旦）
〔実施例 5 3〕
過酸化脂晳抑制試験
ゥサギから採取し調製した赤血球膜ゴース トをタ ンパク質量 1 〜 2 . 5 m g m 1 にな る よ う リ ン酸緩衝液で希釈し、 こ の希釈液 0 . 8 5 m 1 にジメ チルスルホキシ ド 1 0 0 μ 1 に溶解した検体を加 えた。 検体と しては、 前記実施例 1 〜 5 2 で得られた化合物 1 〜 5 2及び比較の抗酸化剤物質と して α - ト コ フ ヱ ロールを用いた。 さ らに t —プチルハイ ドロパーォキサイ ドを加え、 3 7 °Cで 3 0分間 ィ ンキュベ一 ト した。
生成した過酸化脂質の分解物であるマロ ン ジアルデヒ ドの生成量 を、 チォバルビツール酸法によ り定量し、 最大マロ ン ジアルデヒ ド 量を 5 0 %抑制する被検体の濃度 （ I C 5()) を算出 し、 比較薬であ る a - ト コ フ ヱ ノ ールの I C 5()との比を求めた。 その結果を次の表 1 に示す。
表 1
Figure imgf000068_0001
a― 卜 Iフエ C3—ルの IC50 効果： 土 ： 0.5 < 1.5 検体の IC;0
a― 卜つフエ CJ一ルの IC50
+ 1.5 < 2.5 検体の ICE
a一 卜 iフエ α—ルの IC50
+ + 2.5
検体の ICso 産業上の利用可能性
本発明の新規三環性縮合複素環化合物は抗酸化性を有するので 医薬品、 化粧品、 化成品等に有用である。

Claims

1 . 次式
青
の
Figure imgf000070_0001
(式中の X— Υは C H2 — C = 0、 C H 2 一 C H2 又は C H = C Hであ り、 Zは 0、 S、 S = 0であ り、 囲 〜 R 8 は水素原子、 水 酸基、 ハロゲン基、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 低級ァ ルキルケ ト ン及び C F。 から選ばれ、 且つ R i R 4 のう ち少な く と も二個は水酸基である。 ） で表される抗酸化性新規三環性縮合複 素環化合物及びその塩。
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