WO1996009541A1

WO1996009541A1 - Inhibiteur d'adherence des facteurs sanguins, accelerateur de coagulation sanguine, procede d'utilisation de ces agents, et recipient et support pour examens sanguins

Info

Publication number: WO1996009541A1
Application number: PCT/JP1995/000461
Authority: WO
Inventors: Hironobu Isogawa; Hideo Anraku
Original assignee: Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1996-03-28
Also published as: DE69534647T2; EP0730154A1; EP0730154A4; EP0730154B1; US5888824A; CA2176969A1; US6300135B1; AU698090B2; DE69534647D1; AU1960395A; US6495367B1

Description

明細害血液成分付着防止剤、血液凝固促进剤、これらを用いる方法並びに血法検査用容器及び担体技術分野

本発明は、血液検体を利用する K床検査分野、詳しくは、血液学、血液化学、免疫血淸学等の検査において使用される血液成分付着防止剤、血液凝固 ίέ進剤、これらを用いる方法並びに血液検査用容器及び担体に関する。背景技術

近年、検査技術の進歩に伴って、化学的検査、免疫血清学的検査、血液学的検査等の血液検査は著しく機械化が進み、適切な前処理を施した検体さえ用意することができれば、短時間のうちに検査をすることができるようになった。例えば、外来患者が来院したその場で、血液検査結果に基づいて医師の診断をすることができるようになり、疾病の診断及び治療に大きく貢献している。

このうち、検体として血液そのものを使用する血液学検査における前処理は、血液と抗»固剤との充分な «和のみで充分であり、さほどの時間を要するものではなく、直ちに測定装 Βにセッ卜することができる。

しかしながら、血液化学検査又は免疫血清学検査においては、血液中の血清を検体として使用するので、必要な血清を得るためには、いったん血液を接固させ、しかる後に遠心分雠等によって血滑成分を分取しなければならず、少なからず時間を要するものである。このため、検体の前処理から測定桔果を得るまでの検査の全工程の所要時間を短縮するためには、単に分析工程の機械化による分析時間の短縮化だけでは不充分であり、同時に、血清の分取時間も短縮しなければならなかった。

ところで、検査に使用する血液を収容し、 a固を行わしめ、遠心分離によって血清を分取するために用いる血液検査用容器としては、従来からガラス製容器が汎用されていた。しかし、ガラス製容器は機械的衝撃に弱く、 ¾損した場合には、流出し又は飛散した血液検体により検査貝が病原菌に感染するおそれがあり、また再度の採血による患者の Λ担增等の問題もあって、近年は、機械的衝撃に強いプラスチック製容器を使用することが多くなつてきている。

しかしながら、このようなブラスチック製容器は、その内壁表面に、血小板、血液中の各種蛋白質、なかんずく血液凝固の最終段階で生成するフイブリン等の血液成分が非常に付着しやすい傾向があり、これにより検査結果に悪影響を与えることが判っていた。

また、後に詳述するように、血液検査用容器においては、血波接固時間短縮のために &物質、エラグ酸等の有機質の血液凝固促進剤を使用することが多いが、このような血液接固促進剤は、前述の血液成分の容器壁への付着を增強する作用があり、いつたん付着したこれら成分は、

1 0 0 0〜 1 8 0 0 G、 5分間程度の通常行われる遠心分離の条件では容易に容器内整から剝がれることがなく、従って、容器内壁面と血液が凝固した血餅との界面において遠心力による強い剪断力のために血液成分である血小板や赤血球が破壊され、これらの内容物が漏出して、検査桔果に悪影響を与えることとなる。

これらの問理を解決するため、特開昭 5 8 - 1 0 5 0 6 3号公報、特関昭 5 8 — 1 0 5 0 6 4号公報等には、容器内壁面等に血液凝固促進剤と同時に非イオン性界面活性剤を存在させる技術が開示されている。ところが、近年、免疫血清学検査の分野においては高感度化技術が急速に発展し、非イオン性界面活性剤の類縁物質が增感剤として用いられる機会が多くなつている。そこで、非イオン性界面活性剤が血清中に混入していると、当該免疫血清学検査項目において增感過剰反応が起こり、正確な検査ができず »鵰性の判定が行われる間趣が起こってきた。

—方、血液検査の対象となる血漿を血液から効率よく得るために、検体血液中にエチレンジァミン四酸塩、クェン酸埴等の血液抗凝固剤を含有させる方法がある。このような血液抗 β固剤を用いる血欲学検査においても、頻度は多くないが、血液成分、なかでも血小板のプラスチック表面への付着が問題となることがある。血小板が血液検査用容器の内壁面に付着すると、血小板の計数値が異常に低い値を示したり、血液凝固機能検査に悪影 »を及ぼすことがある。また、緊急に化学検査を実施する必要性があるときは、抗凝固剤の一種であるへパリン埴を使用するが、この場合にも血小板の付着が生じると経時的に血小板由来の種々の酵素が血漿中に漏出し、これらの測定項目が異常髙値を示す等の問 aが生じることがある。これらのことは、血液を凝固させる場合に比較して頻度が少なくこれまでは間題視されることが少なかったが、総合的な、正確な、かつ迅速な検査がますます求められるに從つて、重大な問通として提起されるようになってきた。

以上のような血波成分付着の踩通は、プラスチック製血 ¾検査用容器について問題視されてきたが、ガラス製血波検査用容器についても血小板付着、活性化が原因と思われる検査僮への悪影が近年指摘されており、プラスチック製血液検査用容器と同様に改兽が求められている。さて、プラスチック製血液検査用容器は、本 H的に血液凝固第 X I I 因子、第 X I因子等の活性化力が乏しいことから、そのままではガラス製容器に比較して血液凝固に格段に長い時間を要し、これまで実用性に乏しいものであつた。

そこで、特開昭 5 8 — 1 9 5 1 5 1号公耜に開示されているように、ガラス、カオリン、ベントナイト、シリカ、セライト等の鉱物 K；エラグ酸等の血液凝固促進性を有する物貧の掛粉末を、予め血液検査用容器の内壁面に塗布するか、又は、特関昭 5 8 — 1 0 5 0 6 4号公報に開示されているように、血液に実質的に不溶性かつ化学的に不活性な不繳布、ブラスチックシ一ト等の担体に上述の «粉末を担持させたものを容器内に収容すること等が行われ、血液凝固時間の短縮が図られている。

このように、血液凝固促進性を有する物質を血 ft検査容器の内壁面に塗布したり担体に担持させる場合には、まずこれらの微粉末を精製水又はアルコール/精製水混合媒体等に懸菊させた処理液を調製し、この処理液を内壁面にスプレーしたり、又は、この処理液に担体を浸 ¾して乾燥させたものを適当な形状に裁断し血液検査用容器内に収容すること等が行われている。

ところがこの処理液は、通常、微生物の汚染に対しては無防備であり、取扱いが不適切であると »生物汚染を引き起こす危険がある。更に、この処理液中に、凝固促進物質の微粉末のバインダ一として又は処理液の粘度調整剤として通常使用されているボリビニルピロリドン、変性セルロース等の水溶性高分子化合物を含有させる場合には、これらの水溶性高分子化合物が激生物の好通な栄養源となるので、この処理液の微生物汚染の危険は更に大きくなる。

»生物の增殖が進むとこの *i理液中に凝«物が発生することがあり、スプレーノズルが目结まりしたり、塗布面の均一性が著しく損なわれたり、また、担体の浸滾処理工程において担体への担持密度にむらを生じて測定洪差が生じる等の問通が起こりやすくなる。このような撖生物汚染の危險は、この処理液の変 Kそのものだけにとどまらず、この処理 ¾ を用いて製造された血液検査用容器の保管方法が不適切であれば、保中においても常につきまとうものである。

このため、内部に凝固促進物質を収容した血液検査用容器は、特別の無菌環境で製造されたものでなければ、 7線、電子線等の放射 « 又は、エチレンォキサイドガス等の化学反応性のガスを用いて滅菌することが必要になる場合がある。これらのいずれの滅菌方法においても、放射線照射被 S、反応性ガスの S度、加熱温度、暴露時間等の滅 S条件は、威菌前の汚染状況に応じてその強弱を翻節しなければならず、 ffiめて <s雜な操作が必要となる。

また、被滅菌物の汚染状況が激しい墦合には、過酷な滅菌条件によりこの被滅菌物が不可逆的な変性、変形等の障害を彼ることがある。更に、滅菌後の保管においても微生物の侵入を ¾断する適切な包装状態が維持されなければ、折角の滅菌が無駄になってしまう。

これらの問題点を解決する有効な手段の一つは、血欲凝固促進剣それ自体に抗菌性を付与することである。これにより、上述した徼生物汚染を抑制することができるし、もし滅菌が必要になったとしても、その条件を緩和することができ、滅菌によって被滅菌物にもたらされる物理的、化学的変性を抑制することができる。更に、血液検査用容器の包装形態も簡素化できることになる。

ところで、一投に激生物汚染を防止するために用いられる防菌、防かび剤としては、従来から、食品添加用を初め多数の化合物が知られ、繁用されている。しかしながら、これら防菌、防かび剤のほとんどは水溶性であるので、これらを添加した血液固促進剤を収容した血液検査用容器に血液を採取すると、血液中に防菌、防かび剤が溶け出し、各種の化学的検査に惠影響を及ぼすおそれがある。また、访、防かび剤が水溶性の重金属塩からなる場合には、血液凝固に係る酵索をも変性させ、その醉紊活性を消失させるので、血液凝固を阻害し、血清の分離等の所期の目的の逮成自体が困雜になるおそれがある。さて、血液検査対象が血漿である場合においては、上記したように血液と血液抗凝固剤を混和させた後に遠心分離を行い血漿を固形成分から分離する方法が使用されてきた。一般に、このようにして分離された血羝は、血球等の固形成分から溶出される成分が血 »中に《入して検査使に異常を起こすことを避けるため、遠心分離の後に別の容器に移し替えられて保存される。しかし近年では、血液による検査 fiへの感染を予防するため容器の移し替えをする必要のない方法が要精されている。そこで、特関平 2— 1 6 8 1 5 9号公報に関示されているようにチクソト口ビー性の流体からなる血漿分離剤を使用したり、待開平 5— 2 6 8 7 3 号公報に開示されているように分離部材を使用したりして、血漿眉と固形成分眉との問に隔壁を設ける方法が採用されてきた。

ところが上記したようにブラスチック容器の内壁面は疎水性であり、血液中の血球成分や蛋白質成分を吸着してしまう。特に血小板は吸着作用が強く、また、血漿中に存在するよりも高港度の成分、例えば、 L D H (乳酸脱水素酵素）、 C P K (クレアチンキナーゼ）、 K (カリゥム）等が存在するため、血小板がプラスチック ¾面に吸着するとこれらの成分が溶出するので、これら成分を検査する場合には大きな影 «を避けることができない。

従って上記した血漿届と固形成分層との間に隔壁を設ける方法が用いられても、血漿の存在する容器内壁面に吸着した血球成分からの経時的な溶出を避けることができず、検査偯に惡影 «を及ぼす。再検査用として血を冷蔵保存する場合には、その恶彩餮が待に大きい。本発明は、上記の諸問趣を解決するものであり、その目的は、第一に、免疫血清学検査に偽瞎性等の問趣を与えることなく血液成分付着を効果的に防止し得る血液成分付着防止剤を提供することにある。

また、第二の目的は、実質的に血液凝固活性及び血清化学的検査に影響を与えることなく、それ自体が血液凝固促進作用をも有する抗 B3性組成物を含む血液 g固促進剤を提供することにある。

更に、第三の目的は、血漿を対象とする検査に用いても血液中の血球成分からの溶出による検査値への悪影饗を及ぼすことのないプラスチック製血液検査用容器及び血液検査用担体を提供することにある。発明の開示

第一の本発明の要旨は、血液成分付着防止剤を、単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a ) 1 0 ~ 9 0モル％と、単一重合体が水不溶性を示す単量体成分（b ) 9 0〜 1 0モル％とよりなるランダム共重合体からなるものにより構成するところに存する。

第二の本発明の要旨は、血液凝固促進剤を構成するにあたって、担体に抗菌性金厲を担持させてなり、血液に対して実質的に不溶性である抗菌性組成物を含有させるところに存する。

本発明の要旨はまた、上 K血液成分付着防止剤及び上記血液凝固促進剤を用いる方法並びに血液検査用容器及び担体にもある。

以下にこれら第一の本発明及び第二の本発明について詳述する。第一の本発明の血液成分付着防止剤は、ランダム共重合体からなる。上 Kランダム共重合体を構成する単 fi体成分（a ) としては、単一重合体が水溶性を示すものであれば特に限定されず、例えば、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、エチレンオキサイド、アクリル酸塩、スチレンスルホン酸塩、ビニルホスホン酸塩、ァリルアミン塩、ヒドロキシメチル（メタ）ァクリレート、グリコシルェチル（メタ）ァクリレート、グルコース等の糖：グルタミン酸等のァミノ酸等が挙げられる。これらは単独で又は 2種以上を併用して用いられる。

上記ランダム共重合体を構成する単量体成分（b) としては、単一重合体が水不溶性を示すものであれば特に限定されず、例えば、エチレン、プロピレン、プロピレンォキサイド、酢酸ビニル、埴化ビニル、アルキノレ（メタ）ァクリレート、スチレン、アクリロニトリル、ァクロレイン等が挙げられる。これらは単独で又は 2種以上を併用して用いられる。単量体成分（a) と単 S体成分（b) とのランダム共重合体は、公知の付加重合、縮合重合等によって得ることができるが、単量体成分（a) としてビニルビロリドン又はビニルアルコールを使用し、単量体成分 (b) として酢酸ビニルを使用してランダム共重合体を得るのが、入手がたやすく好適である。このようなものの市販品としては、ビニルビ口リドンと舴酸ビニルとよりなるランダム共重合体として、例えば、 BA S F社製「ルビスコール V A j 、グレード番号 V A 7 3、 V A 6 4、 V A 5 5、 VA 3 7、 V A 2 8等が挙げられる。また、ビニルアルコールと酢酸ビニルとよりなるランダム共重合体として、例えば、ュニチカ社製 Γュニチカボパール j 、グレード番号 E— 1 8 0 , UMR- 1 0 M> U R- 3 0 L, UMR- 1 5 0 L等が挙げられる。

上 Kランダム共重合体において、単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a) は 1 0〜 9 0モル％の範囲であり、単一重合体が水不溶性を示す単 S体成分（b) は 9 0〜 1 0モル％の範囲である。

単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a) の量が 9 0モル％を超えると、実的に単 S体成分（a) の単一重合体と大差のない性貧となり, 血液検査用容器の内壁面や担体表面への吸着率が小さくなり、血液中への溶解性が大きくなりすぎるため、血液検査用容器内に採血されたときに容器内壁面や担体表面から洗い出されてしまい血液成分の付着防止の役割を果たすことができない。

また、単一重合体が水溶性を示す単 S体成分（a) の Sが 1 0モル％未满であると、実質的に単量体成分（b) の単一重合体と大差のない性質となり、血液中への溶解性が実的に失われるため、血液成分の付着防止の役割が果たせなくなるうえ、更に、血液成分付着防止剤と血液凝固促進剤又は血液抗 «固剤とを併用して血液検査用容器の内壁面や担体表面に塗布し乾 ¾させた場合は、当該血液凝固促進剤又は血液抗接固剤の表面に血液に不溶性の皮膜を形成させ、血液凝固第 X I I因子、血液凝固第 X I因子等が当該血液凝固促進剤の表面に結合することができず、その桔果、血液凝固が促進されない不都合が生じたり、血液抗凝固剤の溶解性が損なわれるために血液抗凝固が充分に行われない不都合が生じたりする。

以上の理由により、本発明で使用されるランダム共重合体においては、単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a) の含有率は、 1 0〜9 0モル％、単一重合体が水不溶性を示す単量体成分（b) の含有率は、 9 0 〜 1 0モル％に限定される。

本発明の血液検査用容器は、第一の本発明のランダム共重合体からなる血液成分付着防止剤がその内壁面に存在しているものである。

この場合に、血液検査用容器の内 S面に存在している血液成分付着防止剤の量は、 1 > 1 0 ^_'° 〜 1 1 0-⁸8 (：111² が好ましい。血液成分付着防止剤の Sが 1 X 1 0 _'^β gZcm' 未满であると血液成分の充分な付着防止効果を得ることができなくなり、 1 X 1 0 -a g/ c m ' を超えると、種々の検査値に悪影響を及ぼすおそれが強くなる。

本発明の血液検査用容器の索材としては、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂、変性天然枏脂又はガラスのいずれをも用いることができる。上圮熟可 ffl性樹脂としては、例えば、ボリエチレン、ポリプロピレン、ポリ一

4 ーメチルペンテン一 1、ボリスチレン、ボリメチルメタクリレート、ポリ堪化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、スチレン一アクリロニトリル共重合体、スチレン一無水マレイン酸共直合体、スチレン一アクリル酸共重合体、スチレン一メチルメタクリレート共重合体、エチレン一プロピレン共重合体、エチレンーァクリル酸共重合体、エチレン一アクリル酸エステル共重合体、ボリビニルアルコールァセタール化物、ボリビニルアルコールプチラール化物等が挙げられ、また上記熟硬化性樹脂としては、例えば、不飽和ボリエステル樹脂、エポキシ榭脂、エポキシ一アタリレート樹脂等が挙げられ、更に上記変性天然樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、プロビオン酸セルロース、酸 ¾酸セル C1ース、ェチルセルロース、ェチルキチン等が挙げられる。

本発明の血液検査用容器は、本発明の血液成分付着防止剤を血液検査用容器の内壁面に公知の種 *の方法により存在させることにより製造することができる。この方法としては、例えば、容器を構成するブラスチック材料に血液成分付着防止剤をあらかじめ練り込み、射出成形、プロ一成形等により容器を成形する方法、血液成分付着防止剤を精製水又はアルコール等に溶解させた後、容器の内藍面にスプレー又は布し乾燥する方法等が挙げられる。

本発明の血液検査用容器には、本発明のランダム共重合体からなる血液成分付着防止剤がその内壁面に存在していることに加えて、更に、容器内に、チクソトロビー性の流体からなる血清、血漿分離剤や分離部材等の血清又は血漿 Λ8と血液の固形成分眉との間に隔壁を設けることができる材料が収容されていてもよい。血清又は血浆分雜剤としては、例えば、液状アクリル樹脂、埴索化ボリブテン又は液状ジシクロペンタジェン（D C F D ) 樹脂を主成分とし、比重调整とチタソトロビー性の付与のために微粉末シリ力、アルミナ、ガラス等の無機物粉末等が添加されたもの等が挙げられる。

このような隔壁形成物質を存在させることにより、血消又は血 »を§ 期間検査值に影 «を及ぼすことなく保存することができるようになる。本発明の血波成分付着防止性担体は、第一の本発明のランダム共重合体からなる血液成分付着防止剤が担体の表面に存在しているものである c 上記血液成分付着防止性担体は、血液検査用容器の内部に収容して使用される。上記血液成分付着防止性担体の担体材料としては公知の担体を使用することができる。その形状としては特に限定されず、例えば、ペレット、シート、不繳布、繳布等が挙げられる。その素材としては特に限定されず、熱可 SB性樹脂、熱硬化性樹脂、変性天然樹脂等が挙げられる。上記熱可 2S性樹脂としては、例えば、ボリエチレン、ボリブロピレン、ボリ一 4 ーメチルペンテン一 1、ポリスチレン、ボリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ボリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、スチレン一アクリロニトリル共重合体、スチレン一無水マレイン酸共重合体、スチレン一アクリル酸共重合体、スチレン一メチルメタクリレート共重合体、エチレン一プロピレン共重合体、ェチレンーァクリル酸共重合体、エチレンーァクリル酸エステル共重合体，ボリビュルアルコールァセタール化物、ポリビニルアルコールブチラール化物等が举げられ、また上記熱硬化性 ¾脂としては、例えば、不飽和ボリエステル榭脂、エポキシ樹 Jg、エポキシーァクリレート榭脂等が挙げられる。

上記血液成分付着防止性担体の表面に存在しているランダム共重合体からなる血液成分付着防止剤の Sは、 1 X 1 0 。〜 1 X 1 0 _^s g /c m' が好ましい。 1 X 1 0 _' ° gZcm² 未港であると血欲成分の充分な付着防止効果を得ることができなくなり、 1 X 1 0 -^ag/cm^e を超えると、種々の検査値に悪彩 βを及ぼすおそれが ¾くなる。

本発明の血液成分付着坊止性担体は、本発明の血 »成分付着防止剤を担体の表面に公知の種々の方法により存在させることにより製造することができる。この方法としては、例えば、担体を構成するプラスチック材料に血欲成分付着防止剤をあらかじめ練り込み、射出成形、ブロー成形等により担体を成形する方法、血液成分付着防止剤を精製水又はアルコール等に溶解させた後、担体の表面にスプレー又は g»塗布し乾燥させる方法等が筝げられる。

本発明の血液成分付着防止剤は、上記したように単独で用いることができるが、ガラス、カオリン、ベントナイト、シリカ、セライト等の鉱物質からなる吸着性無機物、エラグ酸等の有機質の血液凝固促進性を有する物質と併用してもよいし、また、エチレンジァミン四酢酸塩、クェン酸塩、へパリン塩、シユウ酸堪等の抗凝固剤やフッ化塩、マンノース等の解糖阻止剤と併用することもできる。

本発明の血 ft成分付着防止剤として、ビニルビロリドン一酢酸ビニル共重合体を用い、ガラス、カオリン、ベントナイト、シリカ及びセラィトから構成される群から *択される少なくとも 1種の物貧の混合物からなる吸着性無機物を併用して使用する埸合には、上記ビエルピロリドン一舴酸ビニル共重合体中のビニルビ口リドン含有量は、 1 0〜 7 0モル %が好ましい。ビニルピロリドンが 1 0モル％未满であると、管内 S面に固着するようになって血餅剝離作用がなくなり、ビニルピロリドンが 7 0モル％を扭ぇると、血液中に溶解して管内壁面に残らなくなるので血胼剝離作用がなくなる。

上記吸着性無機物は、拉柽が 5 0 //m以下であって平均粒径が 3 0 (I m以下のものを使用するのが好ましい。特に血液凝固時間を短縮させるためには、吸着性無接物はシリカを用いるのが好ましく、なかでも無定形成分を 20重量％以上含有する多孔性のシリ力が更に好ましい。このような吸着性無機物は、血波と接 toした場合に血液接固因子の活性化を促進し、また血小板の接集を促進する作用を有するものである。

この場合、血被検査用容器内壁面に存在させるビニルビロリドン一 ft 酸ビニル共重合体の量は、 1 X 1 0 〜 1 X 1 0 gZ c m: が好ましい。また、血液検査用容器内壁面に存在させる吸着性無機物の Sは、 1 X 1 0 -'〜 1 X 1 0 g / c m² が好ましい。 1 X 1 0 c m 未満であると血液凝固促進効果を喪失し、 1 X 1 O-'g/cm⁸ を超えると、種々の検査値に悪影響を及ぼすおそれが強くなる。また、各成分の合計量は、 1 X 1 0 gZc m^l 以下であることが好ましい。

上妃のように、ビエルピロリドン一酢酸ビニル共重合体と吸着性無 « 物とを併用した血液検査用容器によれば、血液凝固因子が迅速に活性化され、血液凝固に要する時間が著しく短維されるとともに、血液凝固の桔果生じる血胼の血液検査用容器内壁面への付着を生じさせないものとなり、血清と血餅との分離が容易に行われ、分離採取された血清中に残存する血餅成分が混入する問題も解消され、また、血清の収量が著しく大きくなる。

上記吸着性無機物が血液凝固促進作用を効果的に発揮するためには、アマ二油吸油量、 BET比表面積値、比抵抗僮が一定の範囲内に存在することが好ましい。

アマ二油吸油量及び B ET比表面積値は、吸着性無機物の表面積の程度を表し、また表面積は吸着性無機物の有する表面孔隙の程度と関速するので、吸油量及び比表面積によって表面孔隙の程度を知ることができる。本発明における吸着性無機物は、アマ二油吸油 Sが 2 (！〜 4 0 mi / 1 0 0 g、 B ET比表面積値が 5 0 0 0~ 3 0 0 0 0 c ni² /gであるものが好ましい。

アマ二油吸油量は日本工業規格 K一 5 1 0 1に準拠して測定される值を示す。 8 £丁比表面積值は、吸着性無機物の表面に吸着される気体の吸 Sfi、そのときの平衡圧、吸着ガスの飽和蒸気圧から単分子 JBとして表面をいきる気体量を求め、これに吸着気体分子の平均断面積を乗じて算出された値を指すものであり、吸着気体としては、素ガス、酸索ガス、アルゴンガス、メタンガス等が使用される。そしてこの方法によれば、アマ二油吸油量の測定によって刺定できない細孔を含めた表面積鍍が測定される。血液凝固に際しては、第 X I I因子、すなわち、接蝕因子が活性化されるが、このためには異物表面上に第 X I I因子、ブレカリクレイン、高分子キニノーゲンの 3種の物質が ft体を形成して吸着されることが必要であり、これらの一つ又は二つが欠けた状想での吸着は活性化に至らないとされている。ところで、血液凝固促進作用を期待して吸着性無機物を使用した場合に、表面積が非常に大きなものであると、吸着性無機物の表面上には錯体を形成しない状態での第 X I I因子、ブレカリクレイン、高分子キニノ一ゲンの吸着の割合が高まることになり、言い換えると、第 X I I因子の活性化に必要な三者の錄体形成割合は滅少することになり、かえって血液凝固促進作用は弒殺されることになる。また逆に吸着性無機物の表面積が小さすぎると、凝固因子の吸着の確率が小さくなり、血 ft凝固促進作用を期待することができなくなる < このため、上記吸着性無接物は、アマ二油吸油量が 2 0 - 4 0 m £ / 1 0 0 g：、 B ET比表面積值が 5 0 0 0〜3 0 0 0 0 c m' /gの範囲の表面積を有するものが良い。

また、上記吸着性無機物の比抵抗敏は 1 X 1 0 " Ω · c m以下が良く . より好ましくは 5 X 1 0 * Q ' c m以下であるものが良い。比抵抗黻は電気伝導度の逆数であり、常 aにおける値である。上記吸着性無機物に対する比抵抗値は、蛋白質と吸着性無機物との間の電位分布の整合性を保持し、蛋白質のコンフォーメーションの変化を防止することに寄与すると推測される。

上記血液成分付着防止剤として、ビニルビロリドン一酢酸ビニル共重合体を使用し、エチレンジァミン四酢酸塩、クェン酸埴、へパリン ¾、シユウ酸埴等の血液抗接固剤を併用して使用する場合には、上ビニルピロリドン一酢酸ビニル共重合体中における酔酸ビニルの含有 Sは 3 0 〜 9 0モル％が好ましい。

上記エチレンジァミン四酢酸埴としては、従来から血液抗凝固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム、エチレンジァミン四齚酸ニカリウム、エチレンジァミン四齚酸三力リゥム等が挙げられる。

上記クェン酸塩としては、従来から血液抗凝固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、クェン酸三ナトリウム等が竽げられる。

上記へパリン塩としては、従来から血液抗凝固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、へバリンナトリウム、へパリンリチウム等が挙げられる。

上記シユウ酸壌としては、従来から血液抗 S固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、シユウ酸ナトリウム、シユウ酸カリウム等が挙げられる。

これらの血液固促進剤、血液抗凝固剤、解糖阻止剤等を、血液検査用容器内壁面に、又は、血液検査用容器に収容される担体表面に存在させるためには、上記と同様の公知の方法を用いることができる。例えば, あらかじめ血液成分付着防止剤を血液検査用容器内整面や担体表面に存在させた後、血液 g固促進剤、血欲抗凝固剤、解糖阻止剤等を、別工程で内壁面又は担体表面にスプレーし又は含等させることができる。又は、すべての成分を同時に、しかるべき媒体に溶解又は懸 «させたものを w製し、これをスプレーし又は «»a布して ½燥させることもできる。

本発明の血液成分付着防止剤は、単一: s合体が水溶性を示す単鳳体成分（a ) 1 0〜 9 0モル％と、単一望合体が水不溶性を示す単 S体成分 ( b ) 9 0〜 1 0モル％とよりなるランダム共 S合体であるので、従来から血液成分付着防止剤として使用されていた非ィォン性界面活性剤等の親水性の単量体成分と疎水性の単量体成分とのプロック共重合体、又は、それらブロック共重合体のグラフト重合体と、その化学構造上明確に異なるものである。上圮非イオン性界面活性剤は、免疫血清学検査において ftれた增感剤として汎用されつつあるが、本発明の血液成分付着防止剤は、增感剤としての性を実質的に示さないので、偽性等の琪検定を锈発することがない。第二の本発明においては、血液凝固促進剤を構成するにあたって、担体に抗菌性金屬を担持させてなり、血液に対して実質的に不溶性である抗菌性組成物を含有させる。

本発明で使用される上記担体は、血液凝固の後、血清分 «のために行われる遠心分離の »に血洧中から除去されることが必要であり、ヒトの血清の比重は 1 . 0 2〜 1 . 0 3であるので、上記担体の比重は、好ましくは 1 . 0 3以上であり、より好ましくはし 0 5以上である。

上 12担体としては上記比重のほかは特に PB定されず、例えば、ゼオライト、モンモリロナイト、セラミックス、ガラス、 »溶性りん酸 ¾等の無機 »系：グラフアイト、イオン交换樹腌等の有機質系等が筝げられ、なかでも、ゼォライト、モンモリロナイト、セラミックス等のけい酸化合物、難溶性りん酸埴化合物は、それ自体が血液凝固促進性をも併せ持つので、極めて好適に用いられる。

本発明で使用される上 K伉菌性金 Rとしては特に限定されず、例えば，周期律表 I b族の飼、銀：〗 I b族の亜^、力ドミゥム、水銀； I V a 族のゲルマニウム、錫、鉛：ランタノイドのセリゥム等の金 JR塩類：有機金厲化合物等が挙げられ、なかでも、銀、銅、亜鉛、セリウムは、毒性と有用性とのバランスが良いので、好速に用いられる。

第二の本発明の血液接固促遒剤が含有する抗菌性組成物は、上記担体に上紀抗菌性金 «を担持させてなる。上記抗菌性金 ¾の上記担体への担持構造としては、イオン交換、錯体化、包接化等が挙げられる。これら以外では、血液中に溶出することがあるので、好ましくない。

上記抗菌性組成物は、比 &面積の大きい »粉末の形迪であることが好ましく、粒径は、 0 . 0 1〜 5 0 0 # mが好ましい。拉径が 0 . 0 1 z m未滴であると、抗菌効果は高まるが、血液 »固が完了した後、血淸を分雕するために遠心分 «を行っても、 1 0 0 0〜 1 8 0 0 G、 5分間程度の通常の速心条件では血清中に残存しやくなり、血清の «りの頃因となったり、担持されている金 ¾が血清中に本来残存している金 JRと重複して測定されてしまうので、検査に正の溪差を与える等の問が起こりやすくなり、好ましくない。

また、粒径が 5 0 0 ju mを超えると、血液凝固促進剤の懸瀕液を製したときに上紀抗菌性組成物の分敫状態が不均一になりやすく、抗菌性の発現が抗菌性組成物の表面近傍に局在化するので、この K«液全体の防菌、防かびの効果が望めなくなり、好ましくない。より好ましくは、 0 . 0 1〜 5 0 ju mの平均粒径を有するものである。

上 K抗菌性組成物の最少使用 iは、一般の防腐、防かび剤と同様に、 M B C (細菌類に対する最小殺 S [濃度）、 M F C (真菌類に対する最小殺菌 «度）に基づいて定めることができるが、本発明の血液凝固促進剤の懸 S8液、例えば、精製水を用いた懸濁液中の抗菌剤の g度が、 0 . 1 g Zm £以上となるように配合組成を定めることが好ましい。

上記抗 ¾性組成物の *大使用 Sは、不溶性物質が血液中に大量に懸 » すると溶血等の好ましくない則作用を生じることがあるので、血液中に混入したときの濃度が 0 . 5 g / m 以下となるように配合組成を定めることが好ましい。

上圮血欲凝固促進剤は、上妃抗菌性組成物と、ガラス、カオリン、ベントナイト、シリカ、セライト等の鉱物質：エラグ酸等の有機質の血液凝固促進性物質とを、それ自体公知の種々の方法を用いて混合し、爽製することができる。

上記血液凝固促進剤は、精製水又は生理食塩水に葡させて懸阑液を S5製し、これを採取した血欲に添加して S和させて血液と接 ttさせることにより、血液の凝固時間の短 ttを図ることができる。

また上 E血液凝固促進剤を、精製水、アルコール/精製水 S合媒体等にさせて懸 »液を 39製し、血液検査用容器の内壁面にスプレーしたり、又は、その懸 S液に不織布若しくはブラスチックシート等の担体を浪させた後、乾燥させたものを遍当な形状に裁断し、容器に収容すること等により、血液接固促進性に富んだ血液検査用容器を作成することができる。

上記血液凝固促進剤の懇液はまた、凝固促逸性物質の微粉末のバインダ一として、又は、この懸濁液の粘度 .整剤として、ポリビニルピロリドン、変性セルロース等の水溶性分子化合物を含んでいてもよい。本発明の血欲凝固促進剤に含まれる銀、 ffi、亜 ½等を担持したゼオラィト、モンモリ口ナイト、セラミックス、戴溶性りん酸堪等の抗菌性組成物は、この促進剤を懸 «させた精製水、アルコール/糠製水混合媒体等に侵入する微生物を殺滅させ、更にこの促進剤を用いて作成された血液検査用容器の保存中の微生物汚染をも効果的に防除できるばかりか、この抗菌性組成物は血液中に溶出することがないので、血 ft接固促進物

Kの機能を損なうことがなく、また血液検査値に悪影響を及ぼすこともない。更には、抗菌性組成物それ自体が血液 g固促進性を併せ持つので、複合物である血液凝固促進剤全体としての比活性を低 *ίさせることもない。本発明の抗菌性組成物に含まれる上記抗菌性金厲が、遊離イオンの状態でほとんど溶出しないにもかかわらず、抗菌性を有するのは、担持された金属近傍に活性酸素を発生させるためと考えられる。第三の本発明の要旨は、血液検査用容器及び血液検査用担体が、以下の（ 3— 1 ) 、（ 3— 2 ) 、（ 3 - 3) 、（ 3— 4 ) 及び（ 3— 5 ) の各構成を有するところに存する。

(3 - 1 )

ブラスチック容器の内壁面に、 S惫平均分子 Sが 1 0万〜 2 0 0万のボリビニルピロリドンが、 l x l O -'n i x l O -'g/c m⁸ 存在せしめられ、更に、前記プラスチック容器内に、エチレンジァミン四酢酸塩、へパリン塩、クェン酸塩及びシユウ酸埴からなる群より選択された少なくとも 1種の血液抗凝固剤が収容されていることを特徵とする血液検査用容器。

( 3 - 2)

下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在していることを特微とする血液検査用容器、並びに、

下 15の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在している血液検査用担体であって、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実 g的に不活性であり、比重が 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特徴とする血液検査用担体。

①重量平均分子量が 1 0万〜 2 0 0万のポリビニルピロリドン

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実貧的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m 〜 1 0 0 //である *粉末

( 3 - 3 )

下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在していることを特徼とする血液検査用容器、並びに、

下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在している血欲検査用担体であって、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特敏とする血液検査用担体。

①単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a ) 1 0〜9 0 モル％と、単一直合体が水不溶性を示す単量体成分（b ) 9 0〜 1 0モル％とよりなるランダム共重合体

②血液抗凝固剤

③血液に対して実 K的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、拉径が 1

〜 1 0 0 //である ¾粉末

( 3 - 4 )

下の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在していることを特¾とする血液検査用容器、並びに、

下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在している血狭検査用担体であって、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重がし 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特徼とする血液検査用担体。

①非イオン性界面活性剤

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m a 〜 1 0 0 である欲粉末

( 3 - 5 )

下記の①、 ②、 ③及び④の成分からなる組成物が内壁面に存在していることを特徴とする血液検査用容器、並びに、

下記の①、 ②、 ③&び④の成分からなる組成物が表面に存在している血液検査用担体であって、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特微とする血液検査用担体。

①シリコーンオイル、極性基が導入された変性シリコーンオイル、多価アルコールの部分エステル化物、多価アルコールの完全エステル化物及びボリプロピレンォキサイドからなる群から選択される少なくとも 1種の血液成分付着防止剤

②水溶性高分子化合物

③血液抗凝固剤

④血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重がし 0 8以上であり、粒径が 1

〜 1 0 0 //である »粉末

以下にこれら第三の本発明について詳述する。

( 3— 1 ) の血 ft検査用容器は、ブラスチツク容器の内壁面に、重 S平均分子量が 1 0万〜 2 0 0万のボリビニルピロリドンが、 1 X 1 0 -'° 〜 1 X 1 0 / c m^l 存在せしめられている。上記ボリビニルピロリドンの存在量が、 1 X 1 0 -'^e gZcm² 未满であると、血液中の血球成分の付 S防止効果を得ることができず、 1 X 1 0 _²g/_Cm² を超えると、血液検査逋に影響を及ぼす。

上記ポリビニルピロリドンの重 S平均分子量は、通常の方法に従って、超遠心分離法や光散乱法等により求めることができるが、 K值と呼ばれる粘度物性敏から下式（ 1 ) を用いて粘度平均分子量（Mv ) を求め、更に下式（2 ) により、重 S平均分子量（Mw ) を求めてもよい〔V. Buehler. U. Klod ig. Acta Pharm.. Tec n. , 30. No.4 (1984) 〕。 Mv = 2 2. 2 2 x (K+ 0. 0 7 5 x K^? ) ^{1 ,1} ( 1 )

Mw ^Mv ( 2 )

上記ボリビニルピロリドンの重量平均分子量は、 1 0万〜 2 0 0万である。 1 0万未港であると、血液中に溶解して血液検査用容器の内壁面に残らなくなるので血液中の血球成分の付着防止効果が得られなくなり、

2 0 0万を超えると、スプレー等の塗布作業性が悪くなるので、上紀範囲に限定される。好ましくは 3 0万〜 1 5 0万、更に好ましくは 6 0〜

1 5 0万である。

上記血液検査用容器内には、更に、エチレンジァミン四醉酸塩、へパリン塩、クェン黢塩、シユウ酸塩及びフッ化物からなる群より《択された少なくとも 1種の血液抗凝固剤が収容されている。

上記エチレンジアミン四酢酸埴としては、従来から血液抗凝固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム、エチレンジァミン四酢酸二カリウム、エチレンジアミン四酢酸三力リゥム等が挙げられる。

上記クェン酸塩としては、従来から血液抗凝固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、クェン酸三ナトリウム等が举げられる

上 Kへパリン塩としては、従来から血液抗》固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、へパリンナトリウム、へパリンリチウム等が挙げられる。

上圮シユウ酸塩としては、従来から血液抗接固剤として使用されているものを使用することができ、例えば、シユウ酸ナトリウム、シユウ酸力リゥム等が挙げられる。

上記フッ化物としては、例えば、解糖阻止剤としても用いられているフッ化ナトリウム、フッ化カリゥム等が挙げられる。

上 g己血液検査用容器には、更に、容器内に、チクソトロビー性の流体からなる血《分離剤や分離部材等の、血 «層と固形成分届との間に隔壁を投けることができる材料が収容されていてもよい。上記血漿分離剤としては、例えば、塲素化ボリブテン又はジンクロペンタジェン

( D C P D ) 樹脂を主成分とし、比 S翻整とチクソトロビー性の付与のために微粉末シリカ、アルミナ、ガラス等の無機物粉末が添加されたもの等が挙げられる。このような隔壁形成物質を存在させることにより、血漿を検査値に影響を及ぼすことなく長時間保存することができる。上記血液検査用容器を使用するには、検査しょうとする血液を入れた後、血液抗凝固剤と血液とがよく湿和するようにした後、遠心分離して血 »を分離すればよい。

上記血液検査用容器では、容器の内壁面に特定範囲のボリビニルビ口リドンが待定量存在せしめられているので、血液中の血球成分や蛋白 R 等の付着が防止される。また、容器内に血液抗凝固剤が収容されているので、血液の凝固が防止される。更に、容器内に隔壁形成物質を存在させると、血漿を検査値に影響を及ぼすことなく長時間保存することができる

( 3— 2 ) の血液検査用容器は、下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在しており、また血液検査用担体は、下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在しており、そして、血液に対して実賓的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実： S的に不活性であり、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であるものである。

①重鱼平均分子量が 1 0万〜 2 0 0万のポリビニルビ口リドン

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血欲に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m 〜 1 0 0 である欲扮末

上記①の重 S平均分子量が 1 0万〜 2 0 0万のボリビニルピロリドンについては、既に上記（ 3— 1 ) で説明したものと同様である。

上 Ϊ己②の血液抗凝固剤としては、上記（ 3— 1 ) で説明したものと同様である。

上記③について说明する。ボリビニルビロリドンと血液抗固剤の両者にとつて良溶媒である媒体を使用すると、均一な溶液を ¾製することができるが、このような溶液をプラスチック製容器の内壁面にスプレーしたり ¾したりしたときに、例えば、正立状態で Sいておくと内 S面にうまく保持することができず容器底部まで流れ落ちてしまうことがある。このようなことが起こると、容器底部に垂れ落ちて厚い皮膜となつて乾固し、血液抗凝固剤の血液への再溶解性が著しく損なわれ血液が部分的に凝固したり、引き統いて血欺分離剤を収容しょうとするときに薬剤のほとんどが血漿分 tt剤の下に埋もれてしまい採血したときに血液と接触することができず用をなさないという間¾も生じる。上 K③の微粉末は、ブラスチック製容器の内壁面への分散液の保持性を著しく向上させる効果を有しており、容器底部に垂れ落ちにくくなり、上記の問 ¾を a事に解决する。

上記③の有する効果は、上記 »粉末が内整面に吸着することにより多数の微細な凹凸が内 s面上に形成されて、表面稜が増大し、表面張力による液体の保持力が高まるためではないかと考えられる。

上 K③の微粉末の比重がし 0 8未糠であると、採血した後の遠心分離によっても上記③の微粉末が血漿中に残存するおそれがあり、血液検査に惠影響を及ぼすおそれがあるので、比重はし 0 8以上に限定される。

上記③の微粉末の粒径は、 l m ii未 «であると、乾固したときに微粉末同士で緻密な皮膜を形成し、血液抗凝固剤の再溶解を阻害するおそれがあり、 1 0 0 を超えると、ボリビニルピロリドンと血液抗凝固剤との組成物からなる混合分敖液中での分雜沈降が速くなり容器内藍面上での保持効果が損なわれるおそれがあるので、上記範囲内壁面に限定される。より好ましくは、 1〜 5 0 である。

上記③の微粉末の添加量は特に限定されないが、組成比で 5重跫％以下で充分である。

上記③の微粉末の素材としては特に限定されず、例えば、ボリ（メタ）アクリル酸エステル、ボリ埴化ビニル、フッ素榭脂、ボリアミド、ボリエステル、ポリオキンアルキレン、ボリウレタン、ゥレア樹脂、メラミン捃脂、エポキシ街脂、フエノール樹脂、セルロース、キチン、変性セル口一ス、変性キチン、これらの共重合体、架橋体等が挙げられる。単独では比重が小さいために用いることができないボリスチレン、ボリエチレン、ボリプロピレン等であっても、シリカ、タルク等の通常よく用いられる無機充填剤を混練することにより、比重翻整を行えば、用いることができる。これらの微粉末は、常法に従って、懸濁重合、粉碎分扱法等により製造することができる。

上記血液検査用容器には、更に、容器内に、チクソトロピー性の流体からなる血 »分離剤や分雜部材等の血漿眉と固形成分眉との fflに隔壁を投けることができる材料が収容されていてもよい。

( 3 - 2 ) の血液検査用担体は、その表面に上記①、 ②及び③からなる組成物が存在しており、上記血液検査用容器と同じ効果を有するものである。上記血液検査用担体は、血液検査に影響を与えるものであってはならず、従って、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実的に不活性であるものにより構成されている。また、上 K血液検査用担体は、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であるものである。比 Sが 1 . 0 3未滴であると検査用血液中に沈降することなく浮遊して検査に障害を生じ、最大投影長さが l m m未麋であると、作業性に劣ることとなる。

上記血液検査用担体は、血 «検査用容器の内部に収容して使用される。上紀血液検査用担体の材料としては公知の担体を使用することができる。その形状としては待に限定されず、例えば、ペレット、シート、不繳布、織布等が挙げられる。その素材としては特に限定されず、上記③と同棣なものを用いることができる。

( 3— 3 ) の血液検査用容器は、下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在しており、また血液検査用担体は、下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在しており、そして、血 ¾に対して実 S的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であるものである。

①単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a ) 1 0〜9 0モル％と、単 —重合体が水不溶性を示す単量体成分（b ) 9 0 - 1 0モル％とよりなるランダム共重合体

②血液抗凝固剤

③血液に対して実的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、拉径が 1 m ;z 〜 1 0 0 である微扮末

上記①のランダム共重合体は、単一重合体が水溶性を示す单量体成分

( a ) と単一重合体が水不溶性を示す単食体成分（b ) とよりなる。上記単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a ) としては、例えば、例えば、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、エチレンォキサイド、ァクリル酸塩、スチレンスルホン酸埴、ビニルホスホン酸塩、ァリルアミン塩、ヒドロキシメチル（メタ）アタリレート、グリコシルェチル（メタ）アタリレート、グルコース等の糖：グルタミン酸等のァミノ酸等が挙げられる。これらは単独で又は 2種以上を併用して用いられる。

上記単一重合体が水不溶性を示す単量体成分（b ) としては、例えば、エチレン、プロピレン、プロピレンオキサイド、酢酸ビニル、堪化ビ二ル、アルキル（メタ）アタリレート、スチレン、アクリロニトリル、ァクロレイン等が挙げられる。これらは単独で又は 2種以上を併用して用いられる。

単量体成分（a ) と単量体成分（b ) とのランダム共 S合体は、公知の付加重合、縮合重合等によって »ることができるが、単量体成分（a ) としてビニルビ口リドン又はビニルアルコールを使用し、単量体成分

( b ) として酢酸ビニルを使用してランダム共重合体を得るのが、入手がたやすく好適である。このようなものの市販品としては、ビニルビ口リドンと酢酸ビニルとよりなるランダム共重合体として、例えば、 BA S F社製 Γルビスコール V A J 、グレード番号 V A 7 3、 V A 6 4、 VA 5 5、 VA 3 7、 V A 2 8等が举げられる。また、ビニルアルコールと酢酸ビニルとよりなるランダム共重合体として、例えば、ュニチカ社製「ュニチカボバール」、グレード番号 E— 1 8 0、 UMR— 1 0 M 、 UMR- 3 0 L、 UMR - 1 5 0 L等が挙げられる。

上記ランダム共重合体において、単一重合体が水溶性を示す単 S体成分（a) は 1 0〜9 0モル ¾；の範囲であり、単一重合体が水不溶性を示す単量体成分（b) は 9 0〜 1 0モル％の範囲である。

単一重合体が水溶性を示す単 S体成分（a) の量が 9 0モル％を超えると、実質的に単量体成分（a) の単一重合体と大差のない性質となり、血液検査用容器の内壁面や担体表面への吸着率が小さくなり、血波中への溶解性が大きくなりすぎるため、血欲検査用容器内に採血されたときに容器内壁面や担体表面から洗い出されてしまい血狭成分の付着防止の役割を果たすことができない。

また、単一重合体が水溶性を示す単 S体成分（a) の量が 1 0モル％未澜であると、実質的に単 S体成分（b) の単一重合体と大差のない性質となり、血液中への溶解性が実質的に失われるため、血液成分の付着防止の役割が果たせなくなるうえ、更に、血液成分付着防止剤と血液疑固促進剤又は血液抗凝固剤とを併用して血液検査用容器の内 S面や担体表面に塗布し乾燥させた場合は、当該血液凝固促進剤又は血液抗凝固剤の表面に血液に不溶性の皮膜を形成させ、血液 »固第 X I I因子、血液凝固第 X I因子等が当 St血液 β固促進剤の表面に拮合することができず. その結果、血液凝固が促進されない不都合が生じたり、血液抗凝固剤の溶解性が报なわれるために血液抗凝固が充分に行われない不都合が生じたりする。以上の理由により、本発明で使用されるランダム共重合体においては、単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a) の含有率は、 1 0〜9 0モル％、単一重合体が水不溶性を示す単 S体成分（b) の含有率は、 90 〜1 0モル％に限定される。

上記ランダム共重合体の使用 Sは、 1 X 1 0 ·' ° 〜 1 X 1 0 ·: g/ cm' であることが好ましい。 1 X 1 0 -'° g/c m⁸ 未满では血球成分や蛋白質成分の充分な付着防止効果を得ることができず、 1 X 1 0 g/cm^J を超えると種々の検査値に悪影 «を及ぼすおそれがある。

( 3 - 4 ) の血液検査用容器は、下 12の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在しており、また血液検査用担体は、下 Kの①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在しており、そして、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1. 0 3以上であり、最大投影 gさが lmm以上であるものである。

①非イオン性界面活性剤

②血液抗凝固剤

③血液に対して実資的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重がし 08以上であり、粒径が 1

〜 1 0 0 である徼粉末

上記①の非イオン性界面活性剤としては、例えば、エチレングリコール/プロピレングリコール系、アルキル/アルキレンオキサイド系、ァルキレンォキサイド/シリコーン系等のプロック共重合体、グラフ卜共重合体、その変性物等が挙げられる。なかでも、 HLB (Hydrophilic Lypophilic Balance) 価が、 1 0以上のものが好ましい。

上記①の非ィォン性界面活性剤の使用： ftは、 1 x 1 0 -' ⁹ 〜 1 X

2 Θ 1 0 "² / c m^¾ であることが好ましい。 1 X 1 0 -'° g/cm: 未满では血球成分や蛋白質成分の充分な付着防止効果を得ることができず、

1 1 0 -^J g/ c m' を超えると種々の検査傯に惡影響を及ぼすおそれがある。

( 3— 5 ) の血液検査用容器は、下記の①、 ②、 ③及び④の成分からなる組成物が内壁面に存在せており、また血液検査用担体は、下記の①、 ②、 ③及び④の成分からなる組成物が表面に存在しており、そして、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1. 0 3以上であり、最大投影長さが 1 mm以上であるものである。

①シリコーンオイル、極性基が導入された変性シリコーンオイル、多価アルコールの部分エステル化物、多価アルコールの完全エステル化物及びポリプロビレンォキサイドからなる群から 3択される少なくとも 1種の血液成分付着防止剤

②水溶性高分子化合物

③血液抗凝固剤

④血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1. 0 8以上であり、粒径が i m/ 〜 1 0 0 である ¾粉末

上記①のシリコーンオイルとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロゲンポリシロキサン、メチルフエ二ルポリシ αキサン等が挙げられる。上杞①の性基が導入された変性'ンリコーンオイルとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロゲンポリシロキサン、メチルフ i二ルポリシロキサン等のシリコーンオイルに水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基等の極性基を導入した変性シリコーンオイル等が挙げられる。

上記①の多価アルコールの部分エステル化物、多価アルコールの完全エステル化物としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、多価フエノール等の多価アルコールに種々の脂肪酸が部分的にエステル結合したもの、完全にエステル桔合したもの等が挙げられる。

上記①の血液成分付着防止剤としては、上 SBしたもののほか、ボリプ口ピレンォキサイド等が寧げられる。

上記①の血液成分付着防止剤の使用量は、 1 X 1 0 〜 1 X 1 0一¹ cm' であることが好ましい。 1 X 1 0 ·'° gZcm，未满では血球成分や蛋白質成分の充分な付着防止効果を得ることができず、 1 X 1 0 -^£g/cm² を超えると種々の検査値に悪影響を及ぼすおそれがある》

上記②の水溶性高分子化合物としては、例えば、ポリエチレンォキサィド、ボリビニルアルコール、ボリビニルビ口リドン、ポリアクリル酸ナトリウム、ボリエチレンィミン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ブルラン、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、カルボキンメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アラビアガム、トラガントガム、ローカストビーンガム、グァーガム、ぺクチン、カラギーナン、ファーセレラン、タマリンド種子多糖類、にかわ、ゼラチン、カゼイン等が挙げられる。なかでも、ボリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ボリビニルアルコールが好ましい。

上記②の水溶性高分子化合物は、水に対して難溶性の物質が血液抗固剤をつて血液に対する溶解性を阻害するのを防止する働きをするものである。

上記②の水溶性高分子化合物の使用量は、 i x i o-'^D 〜i x i o_² g/ c m' であることが好ましい。 1 X 1 0 -' g/ c m¹ 未 «では血球成分や蛋白質成分の充分な付着防止効果を得ることができず、 1 X 1 O -' g/ c m' を超えると種々の検査値に悪彩を及ぼすおそれがある。

実施例

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく晚明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例 1一 1 〜： I一 2 7

以下に表 1一 1に記載の 9種類のランダム共重合体を用いた実施例を挙げて本発明を説明する。

表 1一 1

血液成分付着防止剤として、表 1 — 2に妃載したビニルビロリドンと酢酸ビニルよりなるランダム共重合体（表 1一 2には、グレード番号のみで示した）の表 1一 2に記截の所定濃度（重 fi % ) の通りの «製水溶液を網製した。また、表 1一 3に記載したビニルアルコールと ft酸ビニルよりなるランダム共重合体（表 1— 3には、グレード番号のみで示した）の表 1一 3に記載の所定濃度（重食の通りの精製水溶液を调製した。ただし、 U M R— 1 5 0 Lのみは、メタノール溶液とした。

表 1一 2又は表 1一 3に K載の通り、各溶液を 1 0 m l容 Sのボリェチレンテレフタレート製採血管に約 5 0 μ 1 スプレーし、 6 0での送風乾燥機で乾) »させて血液検査用容器を得た。この血液検査用容器にゥサギ新蛘血 3 m 1を採血して、 2 3〜 2 5ての室 Sにて静 Eした。 4時後に血液が完全に凝固したのを確、して、血液検査用容器の内壁面への血饼の付着の有無を目視観察したところ、いずれも付着していなかった《統いて、 2 5て、 1 3 0 0 G、 5分間の条件で遠心分離を行い、血欲検査用容器の内壁面への血餅の付着の有無を目視 «察すると共に、分離された血清の収量を測定した。この桔果、血液検査用容器の内壁面への血餅の付着はいずれもなかった。また、血清の収量は表 1一 2及び去 1一 3に示した通りであつた。

表 I一 2

共 S台体 a心分離後実施例の血滑の収種類濃度 (%) 量（tn U

1一 1 VA73 0. 05 1. 4

1 -2 VA73 1. 00 1. 4

1 - 3 VA73 5. 00 1. 5

1一 4 VA64 0. 05 1.

1一 5 VA64 1. 00 1. 5

1 -6 VA64 5. 00 1. 5

1 -7 VA55 0. 05 1. 5

1一 8 VA55 1. 00 1. 5

1一 9 VA 55 5. 00 1. 4

1 - 1 0 VA37 0. 05 1. 5

1 - 1 1 VA37 1. 00 1. 4

1 - 1 2 VA37 5. 00 1. 4

1 - 1 3 VA28 0. 05 1， 4

1 - 1 VA28 1. 00 1.

1 - 1 5 VA28 5. 00 1.

表 1 一 3

比較例 1一 1

血液成分付着防止剤として、ビニルビロリドンと齚酸ビニルよりなるランダム共 S合体の 0 . 0 5重量％の代わりに、ビニルビ口リドンの単 —箧合体（B A S F社製、商品名 Γルビスコール K一 3 0」、重 *平均分子量 3万）の 0 . 0 5重置％水溶液を使用したことの他は、実施例 1 一 i と同様にして試験した。その桔果、採血 4時 H後に血液が完全に凝固したのを確 ίδして、血液検査用容器の内 S面への血胼の付着の有無を目視観察したところ、付着が点在していた。遠心分離後の血液検査用容器の内壁面への血拼の付着の有無は、付着が点在していると共に、強い溶血がみられた。遠心分離後の血清の収 Sは、し 4 m lであった, 比較例 1一 2

血液成分付着防止剤として、ビニルビ口リドンと酢酸ビニルよりなるランダム共重合体の 0 . 0 5重量％の代わりに、ビニルアルコールの単一重合体（ュニチカ社製、商品名「ュニチカボパール U F 2 0 0 G J ) の 0 . 0 5璽量％水溶液を使用したことの他は、実施例 1一 1 と同様にして試 Kした。その桔果、採血 4時間後に血液が完全に凝固したのを確 ¾して、血液検査用容器の内壁面への血拼の付着の有無を目視観察したところ、付着が点在していた。遠心分離後の血液検査用容器の内壁面への血餅の付着の有無は、付着が点在していると共に、弱い溶血がみられた。遠心分雠後の血清の収量は、 1 . 4 m lであった。

比較例 1一 3

血欲成分付着防止剤として、ビニルビロリドンと鲊酸ビニルよりなるランダム共直合体の 0 . 0 5重 S %の代わりに、胙酸ビニルとエチレンよりなる共 fi合体（へキスト合成社製、商品名「モビニール E 4 5 J ) の 0 . 0 5重量％メタノール溶液を使用したことの他は、実施例 1一 1 と同様にして試験した。その拮果、採血 4時間後に血液が完全に凝固したのを確認して、血液検査用容器の内蘧面への血餅の付着の有無を目視観察したところ、著しく付着していた。遠心分離後の血液検査用容器の内壁面への血胼の付着の有無は、著しく付着していた。このため、遠心分離後の血洧の収 fiは、 0 . 0 m lであった。

比較例 1 ― 4

血波検査用容器として、血液成分付着防止剤を使用しないもの（すなわち、無処理の 1 0 m l容 Sのポリエチレンテレフタレート製採血管）を用いたことの他は、実施例 1一 1 と同様にして試験した。その結果、採血 4時間後に血液が完全に接固したのを確 Kして、血液検査用容器の内壁面への血拼の付着の有無を目視«察したところ、強い付着があった。遠心分離後の血液検査用容器の内壁面への血餅の付着の有無は、強い付着があると共に、溶血がみられた。遠心分離後の血清の収量は、 0 . 5 m 1以下であつた。

実施例 1一 1〜 1一 2 7及び比絞例 1一 1〜 1一 4の結果から、本来、血被成分を強く付着させる性質のあるポリエチレンテレフタレート製採血管（比較例 1一 4 ) に対して、本発明の血液成分付着防止剤であるランダム共重合体が優れた付着防止効果を有することがわかる。実施例 1一 1〜 1一 2 7の血清収 Sは全血量の 5 0 %前後あり、ほぼ全 S回収できている。比較例 1一 1及び 1一 2は、本発明で使用するランダム共重合体を構成する単量体成分のうち、単一重合体が水不溶性である単 S体成分の割合が 0モル％の場合であり、比較例 1一 3は、該単 S体成分の割合が 1 0 0モル％の場合を表す。比較例 1一 1及び 1一 2は、血淸収量に悪影響を及ぼすほどではなかったが、内壁面に血餅付着が点在しており付着防止性が明らかに劣り、また、溶血が生じていた。他方、比較例 1一 3では強度の血餅付着があり、血淸も回収できなかった。これらの比較例は、いずれも、単一重合体が水不溶性である単 a体成分の割合が 1 0〜9 0モル％とする本発明の要件を外れており、血液成分の付着防止効果が認められなかった。

実施例 2一 1

血液成分付着防止剤としてビニルピロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体（B A S F社製、商品名「ルビスコール V A 7 3」、齚酸ビニルの含有量約 3 6モル％) 、血液凝固剤促進性物質として吸着性無機物である *粉末シリ力（平均拉径 4 . 0 ti m . J I S K 5 1 0 1 に準拠して測定されるアマ二油吸油 fi 3 0 m 1 / 1 0 0 g . B E T比表面積値 1 2 0 0 0 c m， Z g、電気伝導度の逆数である比抵抗値 2 . 6 X 1 0 ⁴ Ω · c m ) を使用し、これらの各成分の濃度がそれぞれ 0 . 1重 &%. 1 . o重 s%となるようにメタノール分散液を翻製し、これを 1 0 m I容量のボリブロビレン樹脂製採血 Sの内面にスプレー布し、風乾して血液検査用容器を得た。

各成分の容器内壁面への単位面積当たりの付着量は、ビニルピロリドンー酢酸ビニル共重合体 2 X 1 0 - g / c m » 、 »粉末シリカ 2 X 1 0 "^s g / c m ² であった。

この血液検査用容器内にヒト新鲜血 8 m 1を注入した後 2 0でで放置して、全血が完全に流勳しなくなるまでに要した時間を血液凝固時間として測定し、血液凝固性を抨価した。凝固確後、直ちに 3 0 0 0 回転/分の回転速度で 5分 Iffl遠心分雛を行い、血清分離状旌を観察すると共に上澄み血清をビぺッ卜で採取し、その量を血洧収量とした。結果を表 1一 4に示した。

実旌例 2一 2

血液成分付着防止剤としてビニルビ口リドン一酢酸ビニルランダム共重合体（B A S F社製、商品名 Γルビスコール V A 2 8」、酢酸ビニルの含有量約 8 4モル％) 、血液凝固剤促進性物質として実施例 2— 1 と同様の微粉末シリカを使用し、これらの各成分の濃度がそれぞれ 0. 0 2 S量、 1. 0重 S%となるようにメタノール分敢液を調製し，これを 1 O m l容量のボリブ口ビレン樹 β 製採血管の内 S面にスプレー塗布し、風乾して血液検査用容器を得た。

各成分の容器内壁面への単位面積当たりの付着量は、ビニルピロリドンー酢酸ビニル共重合体 5 X 1 0 g / c m^l 、微粉末シリカ 3 X 1 0 "⁵ g / c m² であつた。

ついで実施例 2— 1 と同様にして血液凝固性、血清分雜状旌、血清収量を評価した。その桔果を表 1一 4に示した。

比較例 2— 1 血狭成分付着防止剤としてビュルピロリドンの単一重合体（B A S F 社製、商品名 I"ルビスコール K 3 0」、重量平均分子量 3万）、血液凝固剤促進性物質として実施例 2— 1 と同様の微粉末シリカを使用し、これらの各成分の濃度がそれぞれ 0. 1重量％、 1. 0重量％となるようにメタノ一ル分敢波を Ϊ製し、これを 1 O m l容 Sのボリプロピレン樹脂製採血管の内壁面にスプレー塗布し、風乾して血 ft検査用容器を得た。各成分の容器内壁面への単位面 »当たりの付着 iは、ビニルビロリドンの単一重合体 3 X 1 0 "· g / c m ² 、 ¾粉末シリカ 3 x 1 0 g / cm' であった。

ついで実施例 2— 1 と同様にして血液凝固性、血清分離状態、血淸収量を評価した。その結果を表 1一 4に示した。

比較例 2— 2

血液成分付着防止剤を使用しないものとし、血液凝固剤促進性物貨として実施例 2 — 1 と同様の微粉末シリカを使用し、この成分の港度が 1. 0重量となるようにメタノール分散液を綢製し、 1 0 m l容量のポリプロビレン枏脂製採血管の内 S面にスブレ一塗布し、風乾して血液検査用容器を得た。

この成分の容器内壁面への単位面積当たりの付着量は、 3 X 1 0 "^s g / c m^E であった。

ついで実施例 2— 1 と同様にして血液凝固性、血清分戆状態、血清収 Sを抨価した。その枯果を去 1一 4に示した。

表 1一 4 血液 β固血消分雌血清収量

時（分）雌 (m l )

実 2一 1 2 0 Α好 4. 2

施

例 2 - 2 2 5 良好 4 . 2

比 2 - 1 3 5 不良回収できず

較

例 2 - 2 4 0 不良回収できず

実施例 3 - 1

血液成分付着防止剤としてビニルビ口リドン一酢酸ビニルランダム共璽合体（B A S F社製、商品名 Γルビスコール V A 6 4 j , 酢酸ビニルの含有量約 4 6モル％) を使用し、 g度が 1 . 0重量となるように精製水溶液を調製した。また、血 tt«固促進性物質として実施例 2— 1 と同様の微粉末シリカを使用し、濃度が 1 . 0重 S%となるように精製水溶液を翻製した。 1 0 m 1容量のボリエチレンテレフタレート製採血管の内壁面にビニルビ口リドン一酢酸ビニルランダム共重合体精製水溶液を約 5 0 I スプレー塗布し、 6 0ての送風乾燥機で乾燥させ、これに撖粉末シリカの精製水溶液を約 5 0 u 1 スプレーし、 6 0ての送風乾燥機で乾燥させて血液検査用容器を得た。この血欲検査用容器内にゥサギ新鲜血 5 m 1を採血して、 2 3〜 2 5での室温で放した。血液が流動性を消失し、血清が滲出し始める時《を血液凝固時間として測定した。統いて、採血 1時 Γ 後及び遠心分離後に、実施例 1一 1 と同棣にして血液検査用容器の内壁面への血餅の付着の有無を目視観察し、血清収量を測定した。桔果を表 1一 5に示した。

次に、血液成分付着防止剤の免疫血滴検査値に及ぼす影饗を確 Kするために、上記の評価を終えた後、直ちに血清全量を分取し、清浄な硬 K ガラス製試驗管に移し替えた。該血清を用いて、免疫血清学検査として H B s一 A b検査試薬（東亜医用 ¾子社製）及び F r e e T 4検査轼薬 (コダック社製）を用いて、 H B s— A b及び F r e e T 4の検査をしたところ、検査値は性を示し遠隔性ではなかった。この結果を * 1一 5に示した。

実施例 3— 2

ft度が 1 . 0重量％のビニルビロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体精製水溶液の代わりに、港度が 1 . 0重量％のビニルアルコール一酢酸ランダム共重合体（ュニチカ社製、商品名 Γュニチカボパール U M R— 3 0 L 」、 ft»ビニルの含有量約 6 0モル％) 精製水溶液を使用した他は実施例 3 — 1 と同棣にして血液検査用容器を得、実施例 3一 1 と同様にして轼験し拮果を表 1一 5に示した。

比較例 3— 1

ビニルビ口リドン—酢酸ビニルランダム共重合体を使用しなかった他は、実施例 3— 1 と同棵にして血液検査用容器を得（すなわち、シリ力のみ使用）、実施例 3一 1 と同様にして試し結果を表 1一 5に示した。ただし、免疫血清学検査については、血餅が採血管の内壁面から剝 » しないため、血清を回収することができなかったので、検査できなかつプ o

比較例 3— 2

ビニルピロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体とシリカを収容したボリエチレンテレフタレート製採血管からなる血液検査用容器の代わりに、 1 0 m 1容量の硬 Kガラス製採血管を.使用し、ビニルビ口リドン一酔 »ビニルランダム共重合体もシリ力も収容せずに、実施例 3— 1 と同様に弒»し結果を ¾ 1一 5に示した。

比较例 3一 3

ビニルピロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体の精製水溶狭の代わりに、濃度が 1 . 0重量％のボリエーテル変性シリコーンオイル系非ィオン性界面活性剤（トーレ ' ダウコ一ニング ' シリコーン社製、

S H 3 7 4 9 ) 精製水溶液を使用した他は、実施例 3 — 1 と同槺にして血液検査用容器を得、実施例 3 — 1 と同様にして轼驗し桔果を表 1一 5 に示した。

* 1 - 5

実施例 2 — 1〜2 — 2、 3— 1〜3 — 2及び比較例 2 - 1〜 2 — 2、 3— 1〜 3 — 3の結果は、血液の凝固促進性物質であるシリ力のみを内壁面にスブレーしたポリプロピレン製採血管（比较伊 j 2 — 2 ) ゃボリエチレンテレフタレート製採血管（比較例 3 — 1 ) が、内壁面に何等の処理も施されない場合に比べて、更に著しい血餅の付着を招き、血清が全く回収されないのに対し、シリカに本発明の血液成分付着防止剤を併用するとシリ力の有する接固促進活性を阻害することなく良好な分離性が得られることを示している。また、実施例 3— 1〜 3— 2及び比較例 3— 1〜 3— 3の結果は、本発明の血液成分付着防止剤が免疫血清学検査である 2種類の項目、すなわち HB s— A b、 F r e e T 4に対して ft陽性を K発しないことを示しているのに対して、従来の非イオン性界面活性剤では、偽 RS性を R 発している。

実施例 4一 1

血液成分付着防止剤としてビニルビ口リドン一酢酸ビニルランダム共重合体（B A S F社製、商品名「ルビスコール V A 2 8 j 、酢酸ビニルの含有量約 8 4モル％) を使用し、 S度が 0. 0 2重量％となるようにメタノール溶液を翻製し、これを 1 0 m 1 容量（内径 1 6 mm X畏さ 1 0 0 mm) のボリエチレンテレフタレート（P E T) 樹腊製チューブの内壁面にスプレー塗布し風乾した。容器内壁面への単位面積あたりの付着 Sは、ビニルビロリドンー齚酸ビニルランダム共重合体 5 X 1 0 "⁷ g / c m * であつた。

更に、血漿分 ¾剤としてジシク αペンタジェン（ D C P D ) 液状樹脂 (ェクソン社製、商品名 ΓΕ C R— 3 2 7」）に»粉末シリカ（Β本ァエロジル社製、商品名「ァエロジル Α— 2 0 0」）を攪拌混合して比 S が 1. 0 5になるように翻製したものを該容器内に 1. 2 g収容し、更に、血抗凝固剤としてへパリンナトリウムを 1 2 0 U収容して血液検査用容器を製造した。

得られた血液検査用容器内にヒト新蛘血 8 m 1を注入し、密栓を行い 3回転倒 «和し、 2 0てで 1 0分間放 Eした後に 3 0 0 0回転 Z分の回転速度で 5分間遠心分 «を行い、血策の分離状態を観察すると共に、 fi ちに上澄みの血 »の 1 Z 2量をビぺッ卜で採取し遠心分離後のサンプルとした。

更に、遠心分雜後の血液検査用容器を 4てで保存し、 2 4時間後にも上澄みの血漿をビぺッ卜で採取し 2 4時間保存後のサンプルとした。上紀の遠心分離後のサンプルと 2 4時 ffl保存後のサンプルについて、乳酸脱水索酵紊（L D H ) 、クレアチンキナーゼ（C P K ) 及び力リウ厶（K ) の »度を測定し表 1一 6に示した。なお、表 1一 6に示した測定値は、遠心分難後のサンブルの測定値を 1 0 0 として、 2 4時間保存後のサンプルの測定値を比皎した数値である。

比紋例 4一 1

1 0 m l容 fi (内径 1 6 m m x さ 1 0 0 mm) のガラス製チューブに、血液抗 »固剤としてへパリンナトリウムを 1 2 0 U収容して血液検査用容器を製造した（ビニルビロリドンー舴酸ビニルランダム共重合体及び血羝分難剤は使用しなかった）。

この血液検査用容器の性能抨価は、実施例 4一 1の性能評価において

「遠心分離後の血液検査用容器を 4でで保存し、 2 4時間後にも上澄みの血をビぺットで採取し 2 4時 M保存後のサンブルとした」ことの代わりに、「遠心分離後の血液検査用容器から血羝を全 S採取し、このうち 1 Z 2 Sを遠心分離後のサンブルとし、残りは別のガラス製容器に移し替えこれを 4でで 2 4時 Iffl保存し、 2 4時間保存後のサンプルとした J ことの他は、実施例 4一 1 の性能評価と同棣にして行い、桔果を表

1一 6に示した。

比皎例 4一 2

ビニルピロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体を使用しなかったことの他は、実施例 4一 1 と同様にして血液検査用容器を製造した（すなわち、血漿分離剤及び血液抗凝固剤のみが収容されている）。この血液検査用容器を使用して実施例 4一 1 と问様にして性能評価し **果を ¾ 1 - 6に示した。

表 1一 6 血清の測定值

分献

L D H C P K Κ

実施例 4 - 1 良好 1 0 0 1 0 0 1 0 5

i 4一 l 良好 1 0 0 1 0 0 1 0 0

比 β例 4一 2 不良 1 2 0 1 3 0 1 1 0 実施例 5— 1

血液成分付着防止剤としてビニルピロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体（B A S F社製、商品名 rルビスコール V A 6 4」、酢酸ビニルの含有量約 6モル％)、血狭抗凝固剤としてへパリンリチウムを使用し、各々、 1 . 0重量％、 4 0 0 0 1 U / m 1の精製混合水溶液を翊製した。この溶液を 7 m 1容量のポリエチレンテレフタレ一ト製採血管に約 2 5 1 スプレーし、 6 0ての送風乾) »機で乾燥させた。铳いて、ぺ一スト伏の血清/血漿分離剤（積水化学工業社製、商品名「エスコレクト J ) 約 1 gを、この乾燥後の採血管の底部に注入して血液検査用容器を得た。

この血液検査用容器にゥサギ新鲜血 6 m 1を採血して、充分に転倒混和を行い、 2 5で、 1 3 0 0 G、 5分間の条件で逮心分離を行い、分離状況を目視観察した。その後、直ちに約半量の血漿を分取して清浄な硬 Hガラス製試驗管に移し替え（初期值用サンプル）、残りはポリエチレンテレフタレ一ト製採血管そのままの状態で両者を一緒に 4てで 2 4時間冷蔵した。 2 4時間後にポリエチレンテレフタレー卜製採血管そのままの状態で保存していた残余の血羝を分取し、清浄な硬質ガラス製轼験管に移し整えた（2 4時間保存僅用サンブル）。硬 Kガラス製試 ¾Sに移し gえた 2種類の血羝検体について、血液化学検査項目（酵素として L D H、 ¾解質として K ) への影響を翻べ、桔果を表 1一 7に示した。実施例 5一 2

ビニルピロリドン一酔酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルアルコール一酢酸ビニルランダム共重合体（ュニチカ社製、商品名「ュ二チカボパール U M R— 3 0 L J 、酢酸ビニルの含有量約 6 0モル％) を使用した他は実施例 5一 1 と同様にして血液検査用容器を製造し、実施例 5— 1 と同様にして試し結果を表 1一 7に示した。

比较例 5一 1

血液成分付着防止剤としてビニルビ口リドン一 ¾酸ビニルランダム共重合体を使用しなかったことの他は実施例 5— 1 と同様にして血液検査用容器（すなわち、へパリンリチウムと血消/血 R分離剤が使用されている）を得た。この血液検査用容器を使用し、実施例 5— 1 と同様にして試験し結果を表 1一 Ίに示した。

比較例' 5一 2

7 m 1容量の清浄な硬質ガラス製採血管に血液抗凝固剤としてへパリンリチウムの 4 0 0 0 I U / m 1精製水溶液を約 2 5 w l スプレーし、 6 0ての送風乾燥機で乾燥させて血液検査用容器を得た（なお、血清 Z血漿分離剤の注入は行わなかった）。この血液検査用容器にゥサギ新鮮血 6 m 1を搮血して、充分に転倒 «和を行い、 2 5 °C、 1 3 0 0 G、 5分 fflの条件で遠心分 «を行い、実施例 5 — 1 と同様にして、 ¾心分離後の分 «状況を敏察した。次いで、直ちに血 «全量を別の清浄な硬質ガラス製試験管に移し替えて（初期値用サンプル）、 4てで 2 4時 B8 冷蔵した。 2 4時間後、実施例 5— 1 と同様に試》し桔果を表 1一 7に示した。

表 1一 7

実施例 5 — 1〜 5 - 2及び比較例 5 — 1〜 5 — 2の桔菓は、抗凝固剤であるへパリン塩のみを内 S面にスプレーしたボリエチレンテレフタレート製採血管では、血小板の付着が生じ、そのために検体を 4でにて保存中に血小板から瀕出する L D H及び K等のために血漿中のこれらの值が上昇していることを示す。しかし、このような埸合においても本発明の血液成分付着防止剤が効果的に血小板の付 «を制御し、検査疽を安定に保っていることがわかる。また、実施例 4一 1及び比較例 4一 1 〜 4一 2 も同棣な桔果を示している。

実施例 6 - 1

血液成分付着防止剤としてビニルピロリドン一酢酸ビニルランダム共重合体（B A S F社製、商品名 Γルビスコール V A 6 4」、酢酸ビニルの含有量約 4 6モル、血 »凝固促進性物質として実施例 2 — 1 と同棣の微粉末シリカを使用し、各々の濃度がし O fi量％、 2 . O fi量％となるようにメタノール懸濁液を頃製した。該 SB海液を直径約 3 m mのボリスチレン製ペレツ卜に 6 の防爆型送風乾燥機中で混合 «拌しつっコ—ティングし、乾煤させて、血成分液付着防止性担体を製造した。該ペレツト表面上への各成分の付着 fiは、ビニルピロリドン一舴酸ビ二ルランダム共重合体が約 2 X 1 0 " ⁶ g / c m ² 、撖粉末シリ力が約 7 1 0 " ^s g / c m ^f であった。

得られた血成分液付着防止性担体 0 . 6 gを 1 O m 1容 Sの清 *な硬質ガラス製採血管に収容して血液検査用採血管を得た。この血液検査用採血管にゥサギ新鲜血 4 m 1を採血して、 2 3〜 2 5ての室沮にて铮置した。血液の凝固時間を測定した後、 2 5 °C、 1 3 0 0 G、 5分 Γ の条件で遠心分離を行い、血清の分離状況を目視観察するとともに血淸の収 Sを測定した。この桔果、ペレットは血餅の頭部付近に散在するように血餅中に埋没していたが、溶血のない清净な血清が得られた。また、凝固時間、血清の収量は表 1一 8に示した通りであった。

比較例 6— 1

ビニルビ σ リドン一酢酸ビニルランダ厶共重合体を使用しないことの他は実施例 6— 1 と同様にして、 ¾扮末シリカのみがコーティングされたボリスチレン製べレツトを得た。钕扮末シリカの付着量は約 5 X 1 0 " ^! g / c m ⁸ であった。得られたボリスチレン製べレット 0 . 6 g を 1 0 m 1容量の清浄な硬質ガラス製採血管に収容して血液検査用採血管を得た。この血液検査用採血管にゥサギ新鲜血 4 m 1を採血して、実施例 6— 1 と同様にして、血液の凝固時間、血清の分離状況、血清の収量を測定した。この桔果、ペレットは実施例 6— 1 と同様に血拼の頭部付近に埋没しており、血清の収 Sそのものは実施例 6— 1 と遜色なかつたが、著しく強度の溶血が見られた。また、凝固時間、血清の収量は表 1一 8に示した通りであった。

比較例 6— 2

何もコーティングしていないボリスチレン製ペレツト 0 . 6 gを 1 0 m 1容量の洧 *な硬質ガラス製採血管に収容して血液検査用採血管を得た。この血液検査用採血管にゥサギ斩蛑血 4 m 1 を採血して、実施例 6 - 1 と同様にして、血液の凝固時間、血清の分離状況、血清の収量を測定した。この結果、ベレットは実施例 6— 1 と同様に血餅の頭部付近に埋没しており、血清の収置そのものは実施例 6— 1 と遜色なかったが、強度の溶血が見られた。また、凝固時間、血清の収量は表 1一 8に示した通りであった。

表 1一 8

実施例 7 _ 1〜 7— 1 2及び比較例 7一 1

抗菌活性の確認

表 2— 1 に記載した組成に従い、血液凝固但進剤の精製水想 »液を與製した。表 2— 1中、パクテキラーは、蝝紡社製、 B M 1 0 3 Aを、ァイスは、 Ml媒化成工業社製、 N A Z 3 2 0を、ラサッブは、ラサ工業社製、 A N 6 0 0を、ノバロンは、東亜合成化学工業社製、 A G 3 0 0を、それぞれ表す。

一方、これとは別に、シリカ（ 1 · 0 ¾ ) 、ポリビニルピロリドン（ 2 . 0 % ) からなる精製水懸濁液を M製し、室内空気に暴露して » 生物汚染を起こしたものを用意し、これを接 ¾用種菌の懸濁液として用いた。表 2— 1 による各こついて翻製品をそのまま、及び、種菌接種によって強制的に微生物 ffi入を起こさせた後に 1 0時閉撹拌したもの、の計 2通りに関し、通法に従って、細菌と真菌の培養轼験を行った, 培地及び培養条件は、細菌用には、スタンダード · メソッド · ァガール

(S t a n d a r d Me t h o d A g a r) を用いて、 3 0でで 3 日間、培蹇し、各想菊液の接種量は、 0. 3 m l とし、真菌用には、ボテト ' デキストロース ' ァガ一ノレ（P o t a t o D e x t r o s e A a r) を用いて、 2 5でで 5日間、培養し、各懸«液の接種量は、 0. 3 m l として培養試験を行った。培地中に生じたコロニーの相対頻度を制定し、細菌用培地での桔果を表 2— 2に、真菌用培地での桔果を表 2— 3に、それぞれ示した。各表中、一は、コロニーが全く発生しなかったことを表し、 + + +は、コロニーが極めて多く発生したことを表す。

実施例 7— 1 3〜7 - 2 0

血液凝固に及ぼす影響の確

表 2— 4に記載した組成に従い、血液凝固促進剤の精製水魅»波を翻製した。各! B®液を 1 0 m l容量のボリメチルメタクリレート製採血管にそれぞれ約 5 0 1スプレーし、 6 0ての送風乾燥機で乾燥させた。これに採血管 1本あたりうさぎ新鮮血 3 m 1を採血して 2 3〜 2 5ての室温にて静置した。血液が流動性を消失し、血液が滲出し始める時間を血液 S固時間として測定した。結果を表 2― 5に示した。

実施例 7— 2 1〜7— 2 8

血液検査値に及ぼす影響の

実施例 7— 1 3〜7— 2 0に記載の評価を柊えた後、それぞれについて、統いて 1 8 0 0 Gで 5分間、遠心分離を行い、それぞれ血清を分取して、代表的な生化学検査項目（糠衆として G0T、 AL P. 脂質として TG、 P L、 T一 CH0、電解質として N a、 K、 C：】、 Mg、 C a' 金属成分として F e、 C u) への影響を翻べた。結果を表 2— 6に示した。表 2— 6中、実施例 7 - 2 1 - 7 - 2 8の採血管は、それぞれ実施例 7 — 1 3〜 7 _ 2 0の採血管に対応している。

比較例 7 — 2〜 7 — 4

表 2 — 4に記載した組成に従い、抗菌性組成物を含まない血液凝固促 ϋ剤の精製水 ©»液を調製した。この «S液を 1 0 m l容 Sのボリメチルメタクリレート製採血管に約 5 0 ίί 1 スプレーし、 6 0ての送風圪煤機で乾燥させた（比铰例 7 — 2 ) 。これとは別に、血液凝固促進剤をスブレーしていない 1 0 m 1容量の硬霣ガラス製採血管（比較伊 17 — 3 ) 、及び、ポリメチルメタクリレート製採血管（比較例 7 - 4 ) を用意した。これら 3種類の採血管に実施例 7 — 1 3と同様にして、うさぎ新鲜血を採血し、血液凝固時間を評価した。結果を表 2 — 5に実施例 7 — 1 3〜 7 一 2 0の結果と併せて示した。

比絞例 7 - 5〜 7 — 7

比較例 7— 2〜 7 — 4に記載の轷価を終えた後、それぞれについて、統いて 1 8 0 0 Gで 5分間、遠心分離を行い、実施例 7 — 2 1 と同棟にして血淸を分取して生化学検査値への影 Sを網べた。結果を表 2 — 6に実施例 7 — 2 1〜 7— 2 8 と併せて示した。表 2— 6中、比較例 7 — 5 - 7 - 7の採血管は、それぞれ比較伊 j 7 — 2〜 7 — 4の採血管に対応している。

* 2 — 2及び表 2 — 3の ft果から明らかなように、調製直後には徼生物汚染のなかった凝固促進剤の懸滴液に撖生物が ft入すると、抗菌性組成物を含まない埸合（比較例 7 — 1 ) は生物は容易に增殖してしまうが、抗菌性組成物を含む場合（実施例 7 — 1 ~ 7 - 1 2 ) は、いずれの場合もコロニーは検出されず、微生物は S滅されたことを示していた。表 2 — 5の結果からは、なんらの固促進性物質も用いていないボリメチルメタクリレート製採血管（比皎例 7 — 4 ) では、血液凝固に 1時以上の時間を要しているが、本発明による S固促進剤を使用すると（実施例 7 — 1 3〜 7 — 2 0 ) 、 2 0〜 3 0分で凝固が完了しており，抗菌性組成物を含まない従来からの凝固促進性物質での桔果（比较例 7 — 2 ) と実質的になんら遜色がなく、また硬 Kガラス製採血管（比較例 7 — 3 ) と比べても比肩し得る結果であり、本発明の抗菌性組成物が血液凝固に恶影響を及ぼさないばかりではなく、積極的な凝固促進性をも併せ有していることが判った。

表 2 — 6の結果からは、いずれの抗菌性組成物も血液検査に実質的な «影響を及ぼさないことが判った。

* 2 - 1

ン

実施例 m

t\3

7-1 7-2 7-3 7-4 7-5 7-6 7-7 7-8 7-9 7-10 7-11 7-12 7-1 液そのもの

!Sisftに as ^^したもの +++

実拖例 m

7-1 7-2 7-3 7-4 7-5 7-6 7-7 7-8 7-9 7-10 7-11 7-12 7-1 aw液そのもの

ίβ^に種菌を)^したもの + + +

バインダー i%)

ノ、'クテキラーアイスラサッブノバロンシリカポリビニルビロリドン

H»7 - I 3 0. I 0 0. 9 2. 0

WH7-14 I. 00 2. 0

H2i J7-l 5 0. 10 0. g 2. 0

1. 00 2. 0

0. 10 0. g 2. 0

rnnmT-i 8 1. 00 2. 0

0. 10 0. 9 2. 0

1. 00 2. 0

一 ₂〜₇_4 1. 0 2. 0

1 8 S

5 - 3 ¾

I9^00/S6dr/X3d S60/96 OAV 実施比校例

7-21 7-22 7-23 7-24 7-25 7-26 7-27 7-28 7-5 7-€ 7-7 03

GOT (IU/1) I 67 I 64 168 165 159 171 174 162 169 173 J 65

ALP ( I U/ 1) 101 102 L 00 102 98 100 101 100 99 101 98

TG (mg/d 1) 56 53 56 52 53 55 54 50 53 54 52

PL Cmg/d 1) 51 50 50 49 49 50 49 49 50 50 49

T-CHO (mg/d 1) 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16

Na (mEq/1) 1 6 149 L 48 I 46 148 148 1 6 】 50 149 1 6 147

K (mEq/l) 5. 0 5. 0 5. 2 5. 0 5. 0 5. 3 4. 9 5. 3 5. I 4. 9 4. 9

C 1 (mEq/1) 98 101 100 101 100 102 98 101 98 100 I 00

Mg (mg/d 1) 4. 1 4. 1 4. 0 4. 2 4. 0 4. 1 4. 1 4. 0 4. 1 4. 0 4. 0

Ca (mg/d 1) 13. 9 13. 7 13. 9 I 3. 5 I 3. 9 1 . 1 14. 2 14. 1 13. 9 14. 2 I 4. 1

Fe (/g/cH) 217 213 218 216 215 21 1 2 I 3 2 I 4 208 213 215

Cu g/d 1) I 52 145 1 6 1 6 150 1 7 145 1 7 150 L 45 1 7

実施例 1

ポリビニルピロリドン（ B A S F社製、商品名 rルビスコール K 8 0 j 、 K値 8 0、重量平均分子量約 8 0万）を使用し、濃度が 0. 1重 S%となるようにメタノール分散液を調製し、これを 1 0 m l 容量（内径 1 6 mmx長さ 1 0 O mm) のボリエチレンテレフタレート (P ET) 樹脂製チューブの内壁面にスプレー塗布し風乾した。容器内壁面の単位面積あたりの付着量は、ボリビニルビロリドン 2 x 1 0 "* / c m² であつた。

更に、血娥分離剤としてジンクロペンタジェン（DC PD) 樹脂（ェクソン社製、商品名「E C R— 3 2 7」）に微粉末シリカ（日本ァエロジル社製、商品名「ァエロジル Α— 2 0 0」）を攪拌混合して比重が 1. 0 5になるように調製したものを該容器内に 1. 2 g収容し、更に、血液抗凝固剤としてへパリンナトリゥムを 1 2 0 U収容して血液検査用容器を製造した。

実施例 2

ボリビニルビロリドン（ B A S F社製、商品名「ルビスコール K 9 0 j 、 K値 9 0、重量平均分子量約 1 1 0万）を使用し、港度が 0. 0 2重量％となるようにメタノール分散液を調製し、実施例 1 と同様の P E T樹脂製チューブの内壁面にスプレー布し風乾した。容器内壁面の単位面積あたりの付着量は、ボリビニルビ口リドン 6 X 1 0一' g/ c m ² であった。

更に、実施例 1 と同様にして血漿分離 ^及び血液抗凝固剤を収容して血 ft検査用容器を製造した。

比較例 1

1 0 m l容置（内径 1 6 mmx長さ 1 0 0 mm) のガラス製チューブに、血液抗凝固剤としてへパリンナトリウムを 1 2 0 U収容して血液検査用容器を製造した（ボリビニルピロリドン及び血漿分離剤は使用しなかった）。

比較例 2

ポリビニルピロリドンを使用しなかったことの他は、実施例 1 と同様にして血液検査用容器を製造した（すなわち、血《分離剤及び血液抗凝固剤のみが収容されている）。

性能抨価

実施例 1、 2及び比較例 2の血液検査用容器の性能を、以下のようにして評価した。

血液検査用容器にヒト新蛘血 8 m 1を注入し、密栓を行い 3回転倒 « 和し、 2 0 で 1 0分間放置した後に 3 0 0 0回転/分の回転速度で 5 分間違心分離を行い、血漿の分離状態を観察すると共に、直ちに上澄みの血漿の 1 Z 2量をビぺッ卜で採取し分離直後検体とした。

更に、上記の遠心分饑後の血狭検査用容器を 4でで保存し、 2 4時間後にも上澄みの血漿をピぺットで採取し 2 4時閲後検体とした。

上記の分 ¾直後検体と 2 4時間後検体について、分離直後検体については分離直後に、 2 4時間後検体について上記の遠心分離の 2 4時 ΠΒ後に、乳酸脱水素酵素（L D H ) 、クレアチンキナーゼ（C P K ) 及び力リウム（K ) の濃度を測定し表 1に示した。なお、それぞれの測定法は、 L D Hは、乳酸基 S法、 C P Kは、クレアチンフォスフェート基質法、 Kは、炎光光度法であった。なお、表 1に示した剿定絛は、分離 fi後検体の測定臚を 1 0 0 として、 2 4時間後検体の測定敏を比較した数値で比較例 1 の血液検査用容器の性能評価は、上記の性能抨価において「遠心分離後の血液検査用容器を 4てで保存し、 2 4時 M後にも上 S みの血漿をビぺットで採取し 2 4時間後検体とした」ことの代わりに、「遠心分雕後の血液検査用容器から血漿を採取し、別のガラス製容器に移し替えこれを 4てで保存し、 2 4時 M後に血羝をビぺッ卜で採取し 2 4時間後検体とした」ことの他は、上 Kの性能評価と同様にして行つた。

表 1

実施伊】 3〜 8、比較例 3、 4

ボリビニルピロリドン及びへパリンナトリゥムの両方を表 2に示した «度で含有する水溶液を翻製した。この水溶液を実施例 1 と同様の P E T榭脂製チューブの内壁面にスプレー塗布し乾燥させた。容器内壁面の単位面積あたりのポリビニルピロリドン及びへパリンナトリウムの付着量は表 2に示した通りであった。

なお、表 2のポリビニルビロリドンは、すべて B A S F社製のものであり、質量平均分子量約 5万のものは、商品名 Γルビスコール K 3 0 J 、 S量平均分子 S約 3 5万のものは、商品名 Γルビスコール K 6 0 j 、 S 量平均分子 S約 8 0万のものは、商品名 fルビスコール K 8 0」、重量平均分子量約 1 1 0万のものは、商品名「ルビスコール K 9 0 J である, 更に、実施例 1 と同棣にして血 «分離剤を収容して血液検査用容器を製造した。

比較例 5 1 0 m l容 S (内径 1 6 mmxSさ 1 0 O mm) のガラス製チューブに、血液抗凝固剤としてへパリンナトリウムの 4 5 0 0 U/m 1水溶欲を 2 0 1スプレー塗布し乾燥させ、血液検査用容器を製造した。容器内 S面の単位面積あたりのへパリンナトリゥムの付着麓は表 2に示した通りであつた。

性能抨価

実施例 3〜 8、比較例 3〜 5の血液検査用容器の性能を、以下のようにして評価した。

血液検査用容器にヒト新鲜血 3 m lを注入し、密栓を行い 3回転倒 S 和し、 2 0 で 1 0分 ffl放した後に 3 0 0 0回転 Z分の回転速度で 5 分間遠心分離を行い、血漿の分離状態を観察し、結果を表 3に示した。次いで、上澄みの血羝の 1 /2置を採取し新しい清浄な硬質ガラス製採血管に移し、分離直後検体として凍結保存した。

血液検査用容器に残された方の血 55はそのままの状態で 4てで保存し、 2 4時間後に、あらためて新しい清浄な硬 Sガラス製採血管に移し、 2 4時間後検体として凍結保存した。

なお、比較例 5の血欲検査用容器については、血漿の分雜状態を観察後、直ちに上澄みの血漿の全量を採取し新しい清浄な硬質ガラス製採血管に移し、分離直後検体として凍結保存した。

上記凍結保存したすべての検体を 4 8時間後に解凍し、乳酸脱水素酵素（LDH) 、クレアチンキナーゼ（C PK) 及びカリウム（K) の S 度を実施例 1 と同様にして測定し結果を表 3に示した。なお、表 3に示した測定結果は、測定値そのものである。

表 2

なお、表 3における、血漿分離状態の擱の、〇は良好を表し、 Xは、血小板の付着が顕著であることを表す。

実施例 9〜 2 4及び比較例 6〜 9

採血菅の内壁面に塗布する組成物の配合をま 4に示した。表 4中、ルビスコール K 8 0は、 B A S F社製、ボリビニルビロリドン（ K鯈 8 0、重量平均分子量約 8 0万）を、ルビスコール K 9 0は、 B A S F社製、ポリビニルビ口リドン（K値 9 0、重量平均分子量約 1 1 0万）を、 E DTA 2 Kは、エチレンジァミン四酔酸二カリウム（和光純薬社製、試薬グレード）を、へパリンリチウムは、シグマ社製、試薬グレードを， P MM A粉末は、粒径が約 5 0 #mのボリメチルメタクリレート扮末 (MB - 5 0、積水化成品工業社製）を、セルロース粉末は、粒径が約 2 0 // mのセルロース粉末（試薬グレード、アルドリッチ社製）をそれぞれ表す。

表 4

実施例 9〜 2 4 については、各組成物の水! S «液を、また、比較例 6 〜 9 については、各組成物の水溶液を ¾製し、 7 m l容量のボリエチレンテレフタレ一ト製採血管の内整面に約 3 スプレーして、正立状態で、 6 0 一夜、乾燥させた。その後、採血管の内壁面にスプレーした組成物の保持状況を目視観察した。結果を表 5に示した。実施例、比較例の結果から、不溶性微粉末を併用することにより、薬液の採血管内壁面への保持性が著しく改善されていることがわかる。

表 5

続いて、すべての採血管に血漿分離剤（エスコレクト、積水化学工業社製）を 0 . 9 g Z本の割合で分注した。

すべての採血管に 1本当たり、 3 m 1のゥサギ新蛘血を採血し、 1回だけ静かに転送混和し、 3 0分間、約 2 3ての室通に静置した。その後， 1 3 0 0 Gで 5分聞、遠心分離を行い、直ちに血羝分雜剤の隔壁よりも上にある内 S面への血球成分の付着状況を目視観察した。桔果を表 6に示した。意図的に不充分な混和しかしなかったために、薬剤のほとんどが血漿分離剤に埋没していた比較例では充分な抗凝固ができず、少 Sの血餅が採血管の液面に沿って、リング状に付着していた。しかし、実施例では、良好な抗凝固状態を得ることができた。

表 6 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 m 付 sなし付着なし Μ«なし付 Sなしなし付蕾なし =mなし (Φβなし

1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 なし付 βなし付着なし付着なし付著なし付耱なしなし付著なし

烷いて、すべての採血管について、血漿の半量を分取し（初期検体）、別に用意した 5 m 1 容量のボリエチレンテレフタレート製容器中で一 2 0 °Cで凍桔保存した。残りの半量の血漿については、そのままの状態で 4てで 2 0時 m保存した後、上述したものと同様に 5 m 1容 Sのボリエチレンテレフタレー卜製容器に分取して（2 0時問保存検体）、凍桔保存した。

採血から 4 8時間後に実施例 9〜 1 6及び比較例 6〜 7については、 3— T Gを、また、実施例 1 7〜 2 4及び比較例 8〜 9 については， L D H、 Kを測定した。桔果を表 7に示した。 ^一 T Gは血小板中に、また L D H、 K +は、血小板と共に赤血球中に大 Sに含まれる物質であり、血球が刺激されたり、破壊されると放出される。充分な菜液が内壁面上に保持されていた実施例では、内壁面への血球成分の付着がなく、従って、 2 0時間保存後も初期とほぼ同じ測定値を得ることができるのに対して、比較例では、少量ながら血胼が内 g面に付着していたために )8— T Gは、初期、 2 0時間保存後ともに実施例に比べて高値を示し、 L D H、 K +は、 2 0時間保存の ¾程で高値にシフトしているのがよくわかる。

実施例 2 5〜 4 0及び比較伊 j 1 0〜 1 3

採血管の内壁面に塗布する組成物の配合を表 8 に示した。表 8中、 VA 6 4は、 B A S F社製、ランダム共重合体、ルビスコール V A 6 4

(単一重合体が水溶性を示すモノマー成分 4 6モル％ ( 4 0重 S%) ) を、 U MR— 3 0 Lは、ュニチカ社製、ランダム共重合体、ュニチカボバール U MR— 3 0 L (単一重合体が水溶性を示すモノマー成分 6 0 モル％) を、 E D T A 2 Kは、エチレンジァミン四醉酸二力リウム（和光純薬社製、試薬グレード）を、へパリンリチウムは、シグマ社製、轼薬グレードを、 P MM A粉末は、拉怪が約 5 のポリメチルメタクリレート粉末（MB— 5 0、積水化成品工業社製）を、セルロース粉末は、粒径が約 2 0 mのセルロース扮末（試薬グレード、アルドリッチ社製）をそれぞれ表す。

表 8

実施例 2 5 4 0については、各組成物の水懸菊液を、また、比較例 1 0 1 3については、各組成物の水溶液を调製し、 7 m 1容量のボリエチレンテレフタレ一ト製採血管の内壁面に約 3 0 u 1 スプレーして、正立状態で、 6 0て一夜、乾燥させた。その後、採血管の内壁面にスプレーした組成物の保持状況を目視観察した。結果を表 9に示した。実施例、比較例の結果から、不溶性微粉末を併用することにより、薬液の採血管内壁面への保持性が著しく改善されていることがわかる。

表 9

梡いて、すべての採血管に血 ¾分離剤（エスコレクト、植水化学工業社製）を 0 . 9 本の割合で分注した。

すべての採血管に 1本当たり、 3 m 1のゥサギ新蛘血を採血し、 1回だけ静かに転送混和し、 3 0分間、約 2 3 の室温に静 Eした。その後, 1 3 0 0 Gで 5分間、遠心分離を行い、直ちに血漿分離剤の隔壁よりも上にある内壁面への血球成分の付着状況を目視観察した。桔果を表 1 0 に示した。意図的に不充分な混和しかしなかったために、薬剤のほとんどが血羝分離剤に埋没していた比較例では充分な抗凝固ができず、少量の血胼が採血管の液面に沿って、リング状に付着していた。しかし、実施例では、良好な抗凝固状態を得ることができた。

表 1 0 - 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 3 2 付着なし M«なし付着なし付蕾なし付着なし付着なし付 *なし付着なし mm 3 3 3 4 3 5 3 6 3 7 3 8 3 9 4 0

付 gなし付着なし付着なし付着なし N«なしなし W«なし f«なし

統いて、すべての採血管について、血漿の半量を分取し（初期検体）、別に用意した 5 m 1容量のポリエチレンテレフタレート製容器中で一 2 0 °Cで凍結保存した。残りの半量の血漿については、そのままの状態で 4 °Cで 2 0時間保存した後、上述したものと同様に 5 m 1容量のボリエチレンテレフタレート製容器に分取して（2 0時 IB保存検体）、凍

，o \ し。

採血から 4 8時間後に実施例 2 5〜 3 2及び比較例 1 0〜 1 1については、ー T Gを、また、実施例 3 3〜 4 0及び比校例 1 2〜 1 3については、 L D H、 Kを測定した。祛果を表 1 1 に示した。 8— T Gは血小板中に、また L D H、 K +は、血小板と共に赤血球中に大量に含まれる物質であり、血球が剌¾されたり、破壊されると放出される。充分な薬液が内壁面上に保持されていた実施例では、内壁面への血球成分の付着がなく、従って、 2 0時間保存後も初期とほぼ同じ測定値を得ることができるのに対して、比較例では、少置ながら血餅が内壁面に付着していたために^一 T Gは、初期、 2 0時 W保存後ともに実施例に比べて ¾ 値を示し、 L D H、 K +は、 2 0時閣保存の過程で高使にシフトしているのがよくわかる。 1

LDH ( I UZ 1 ) K (mE q/ 1 )

mm

33 1 2 1 1 2 3 3. 9 3. 9

34 1 1 8 1 2 0 3. 9 3. 9

35 1 1 5 1 1 4 3. 9 3. 9 実

施 36 1 1 7 1 1 7 3. 8 3. 9 例

37 1 1 7 1 1 6 3. 9 3. 9

38 1 2 4 1 2 1 3. 9 3. 8

39 1 1 9 1 2 2 3. 9 3. 9

40 1 2 1 1 2 4 3. 9 3. 8 比 12 1 1 5 1 6 1 3. 9 5. 3 較

例 13 1 1 7 1 5 9 3. 9 5. 1 実施例 4 1〜 5 6及び比較例 1 4〜 1 7

採血管の内壁面に塗布する組成物の配合を表 1 2に示した。表 1 2中, S H 3 7 4 9は、トーレ ' ダウコ一ニング ' シリコーン社製、ボリエーテル変性シリコ一ンオイル系非ィォン性界面活性剤 S H 3 7 4 9を、 P 】 u r o n i cは、旭電化社製、ポリオキシエチレンポリオキシブ口ピレンプロックコポリマーからなる非イオン性界面活性剤 P 1 u r 0 n i c P 7 5を、 EDTA 2 Kは、エチレンジアミン四 ^ 酸二カリウム（和光純薬社製、試薬グレード）を、へパリンリチウムは. シグマ社製、試薬グレードを、 PMMA粉末は、粒径が約 5 0 mのボリメチルメタクリレート扮末（MB— 5 0、積水化成品工業社製）を、セルロース粉末は、垃径が約 2 0 //mのセルロース粉末（試薬グレードアルドリッチ社製）をそれぞれ表す。

表 1 2

実施例 4 1〜 5 6については、各組成物の水懸海液を、また、比較例 1 4〜 1 7については、各組成物の水溶液を翻製し、 7 m l容量のボリエチレンテレフタレート製採血管の內壁面に約 3 スプレーして、正立状態で、 6 0て一夜、乾 i¾させた。その後、採血管の内壁面にスブレーした組成物の保持状況を目視 |g察した。結果を表 1 3に示した。実施例、比較例の結果から、不溶性微粉末を併用することにより、薬液の採血管内壁面への保持性が著しく改魯されていることがわかる。

表 1 3

統いて、すべての採血管に血漿分離剤（エスコレクト、積水化学工業社製）を 0 . 9 g /本の割合で分注した。

すべての採血管に 1本当たり、 3 m 1のゥサギ新蛘血を採血し、 1回だけ静かに転送混和し、 3 0分間、約 2 3ての室组に静匿した。その後、 1 3 0 0 Gで 5分間、遠心分雜を行い、直ちに血漿分離剤の隔壁よりも上にある内壁面への血球成分の付養状況を目視観察した。結果を表 1 4 に示した。息図的に不充分な混和しかしなかったために、薬剤のほとんどが血羝分離剤に埋没していた比較例では充分な抗凝固ができず、少量の血餅が採血管の面に沿って、リング状に付着していた。しかし、実施例では、良好な抗凝固伏態を得ることができた。

表 1 4 鄉伊 1 4 1 4 Ζ 4 3 4 4 4 5 4 6 4 7 4 8 ft*なし付 Sなし付 *なし *なし ίΨβなし付着なし ί«なし付着なし餓例 4 θ 5 0 5 1 5 2 5 3 5 4 5 5 5 6 ί«なしなし付着なしなし Μ«なし付着なしなし付着なし

続いて、すべての採血管について、血漿の半量を分取し（初期検体）、別に用意した 5 m 1 容量のボリエチレンテレフタレート製容器中で一 2 0てで凍結保存した。残りの半量の血漿については、そのままの状態で 4てで 2 0時間保存した後、上述したものと同様に 5 m 1容量のボリエチレンテレフタレート製容盎に分取して（2 0時間保存検体）、凍 a v ¾■ レ 7こ o

採血から 4 8時 IH後に実施例 4 1 〜 4 8及び比較例 1 4 〜 1 5については、 S — T Gを、また、実施例 4 9 〜 5 6及び比铰例 I 6 〜 1 7については、 L D H、 Kを測定した。桔果を表 1 5に示した。 /S— T Gは血小板中に、また L D H 、 K +は、血小板と共に赤血球中に大量に含まれる物質であり、血球が刺瀲されたり、破壊されると放出される。充分な薬液が内壁面上に保持されていた実施例では、内壁面への血球成分の付着がなく、従って、 2 0時間保存後も初期とほぼ同じ測定値を得ることができるのに対して、比較例では、少量ながら血餅が内壁面に付着していたために /3— T Gは、初期、 2 0時間保存後ともに実施例に比べて高值を示し、 L D H、 K +は、 2 0時間保存の過程で高値にシフトしているのがよくわかる。

実施例 5 7〜 7 2及び比较例 1 8〜 2 5

採血管の内壁面に ^布する組成物の配合を表 1 6及び表 1 7に示した c 表 1 6及び表 1 7中、変性シリコーンオイルは、トーレ ' ダウコーニング ' シリコーン社 ¾、カルビノール変性シリコーンオイル S F 8 4 2 7 を、ソルビタンモノォレートは、和光純薬社製、試薬グレードを、 PV Pは、 BAS F社製、ボリビニルビ口リドン K一 3 0を、 P EGは, ポリエチレングリコール、数平均分子量が約 1 0 0 0 0 (アルドリッチ社製、試薬グレード）を、 EDTA 2 Kは、エチレンジアミン四鲊酸二カリウム（和光純薬社製、試薬グレード）を、へパリンリチウムは、シグマ社製、試薬グレードを、 P MM A粉末は、粒径が約 5 0 /mのポリメチルメタクリレート粉末（MB— 5 0、積水化成品工業社 SO を、セルロース粉末は、粒径が約 2 0 /mのセルロース扮末（試薬グレード、アルドリッチ社製）をそれぞれ表す。

1 7

実施例 5 7〜7 2については、各組成物の水想菊液を、また、比較例 4〜 1 7については、各組成物の水溶液を調製し、 7 m l容量のボリエチレンテレフタレート製採血管の内整面に約 3 0 1 スプレーして、正立状態で、 6 0て一夜、乾燥させた。その後、採血管の内壁面にスプレーした組成物の保持状況を目視観察した。桔果を表 1 7に示した。実施例、比較例の結果から、不溶性微粉末を併用することにより、薬液の採血管内壁面への保持性が著しく改善されていることがわかる。

表 1 8

統いて、すべての採血管に血羝分雜剤（エスコレクト、積水化学工業社製）を 0 . 9 gノ本の割合で分注した。

すべての採血管に 1本当たり、 3 m 1のゥサギ新鲜血を採血し、 1回だけ静かに転送混和し、 3 0分間、約 2 3での室温に静置した。その後, 1 3 0 0 Gで 5分間、遠心分 «を行い、直ちに血 ¾分雜剤の隔整よりも上にある内壁面への血球成分の付着状況を目視観察した。結果を表 1 8 に示した。意図的に不充分な S和しかしなかったために、薬剤のほとんどが血漿分離剤に埋没していた比較例では充分な抗凝固ができず、少量の血拼が採血管の液面に沿って、リング状に付着していた。しかし、実施例では、良好な抗凝固状態を得ることができた。

8 a 表 1 9

続いて、すべての採血管について、血漿の半 Sを分取し（初期検体）、別に用意した 5 m 1 容： fiのボリエチレンテレフタレート製容器中で一 2 0 で凍結保存した。残りの半 Sの血漿については、そのままの伏態で 4 で 2 0時間保存した後、上述したものと同様に 5 m 1容量のボリエチレンテレフタレート製容器に分取して（ 2 0時間保存検体）、凍桔保存した。

採血から 4 8時後に実施例 5 6〜6 3及び比皎例 1 8〜 2 1 については、；3— T Gを、また、実施例 6 4〜 7 2及び比較例 2 2〜 2 5については、 L D H、 Kを測定した。桔果を表 1 9及び表 2 0 に示した, ;8— T Gは血小板中に、また L D H、 K +は、血小板と共に赤血球中に大食に含まれる物 Sであり、血球が剌瀲されたり、破壊されると放出される。充分な菜液が内面上に保持されていた実施例では、内壁面への血球成分の付着がなく、従って、 2 0時間保存後も初期とほぼ同じ測定値を得ることができるのに対して、比絞例では、少量ながら血餅が内壁面に付着していたために; 3— TGは、初期、 2 0時間保存後ともに実施例に比べて高値を示し、 LDH、 K +は、 2 0時間保存の過程で高値にシフトしているのがよくわかる。

表 2 0 9-TG (ngZml)

20離雜体

57 25 27

58 25 26

59 23 26

実

施 60 27 25

例

61 26 23

62 23 25

63 23 25

64 25 27

18 33 49

比 19 34 51

蛟

例 20 32 53

21 27 39

表 2 1

業上の利用可能性

本発明血液検査用容器によれば、血液凝固因子が迅速に活性化され、血液凝固に要する時間が著しく短縮されるとともに血液凝固の桔果生じる血胼の容器内壁面への付着を生じないものとなり、血清と血饼との分離が容易に行われ、分糠採取された血清中に残存する血胼成分が混入する問題も解消される。また、血清の収 Sが著しく大きくなる。

8 β

Claims

锖求の範囲

1. 単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a) 1 0〜90モル％と、単一重合体が水不溶性を示す *量体成分（b) 90-1 0モル％とよりなるランダム共重合体からなることを特徴とする血液成分付着防止剤。

2. 単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a) が、ビニルビロリドン又はビニルアルコールである靖求の範囲第 1項 IS載の血被成分付着防止剤。

3. 単一重合体が水不溶性を示す単； S体成分（b) が、 ft酸ビニルである »求の範囲第 1項又は第 1項記載の血液成分付着防止剤。

4. 猜求の範囲第 1項、第 2項又は第 3項 K載の血液成分付着防止剤が、内 S面に存在していることを特¾とする血液検査用容器。

5. 請求の範囲第 1項、第 2項又は第 3項 E載の血液成分付着防止剤が、表面に存在していることを特钹とする血液成分付着防止性担体。

6. 担体に抗菌性金 ¾を担持させてなり、血液に対して実質的に不溶性である抗菌性組成物を含有することを特徼とする血液凝固促進剤。

7. 担体がけい酸化合物又は雜溶性りん酸化合物である铕求の範囲第 6 項圮載の血液凝固促進剤。

8. 抗菌性金 «が、銀、網、亜鉛、カドミウム、水銀、ゲルマニウム、錫、鉛及びセリゥ厶からなる群から選択された少なくとも 1種の金ィォンである請求の範囲第 6項又は第 7項 K載の血液凝固促進剤。

9. ¾求の範囲第 6項、第 7項又は第 8項記載の血液凝固促進剤と血液とを接触させることを特徴とする血液凝固促進方法。

1 0. 铕求の範囲第 6項、第 7項又は第 8項妃載の血液凝固促進剤を収容することを特徼とする血液検査用容器。

1 1. ブラスチック容器の内壁面に、重量平均分子量が 1 0万〜 2 0 0 万のボリビニルビ口リドンが、 1 > 1 0 -'。〜 1 > 1 0 -:8 （： 11^ 存在せしめられ、更に、前記ブラスチック容器内に、エチレンジァミン四醉酸塩、へパリン塩、クェン酸埴及びシユウ酸塩からなる群より ¾択された少なくとも 1種の血液抗凝固剤が収容されていることを特徵とする血液検査用容器。

1 2. 下 Kの①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在していることを特¾とする血液検査用容器。

①重量平均分子量が 1 0万〜 2 0 0万のポリビニルピロリドン

②血液抗接固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1. 0 8以上であり、拉径が 1 πιμ 〜 1 0 0 である »粉末

1 3. 下圮の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在している血液検査用担体であって、血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特 ¾とする血液検査用担体。

①重量平均分子が 1 0万〜 2 0 0万のボリビニルビ口リドン

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m // 〜 1 0 0 である锒粉末

1 . 下 ΪΕの①、 ②及び③の成分からなる組成物が内 S面に存在していることを特¾とする血液検査用容器。

①単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a ) 1 0〜9 0モルと、単一重合体が水不溶性を示す単 S体成分（b ) 9 0〜 1 0モル％とよりなるランダム共重合体

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、拉径が 1 m 〜 1 0 0 である撖粉末

1 5 . 下 g己の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在している血液検査用担体であって、

血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比 Sが 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを待 ¾とする血液検査用担体。

①単一重合体が水溶性を示す単量体成分（a ) 1 0〜 9 0モル％と、単一重合体が水不溶性を示す単量体成分（b ) 9 0〜 1 0 モルとよりなるランダム共重合体

②血液扰接固剤

③血液に対して実 «的に不溶性であり、かつ、血欲に対して化学的物理的に実 H的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m 〜 1 0 0 Xである锒粉末

1 6 . 下圮の①、 ②及び③の成分からなる組成物が内壁面に存在していることを特欲とする血液検査用容器。

①非イオン性界面活性剤

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1

〜 1 0 0 Zである微扮末

1 7 . 下記の①、 ②及び③の成分からなる組成物が表面に存在している血液検査用担体であって、

血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特徼とする血液検査用担体。

①非イオン性界面活性剤

②血液抗凝固剤

③血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実 H的に不活性であり、比 fiが 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m 〜】 0 0 Xである撖粉末

1 8 . 下記の①、 ②、 ③及び④の成分からなる組成物が内 a面に存在していることを特敏とする血液検査用容器。

①シリコーンオイル、極性基が導入された変性シリコーンオイル、多価アルコールの部分エステル化物、多価アルコールの完全エステル化物及びポリプロビレンォキサイドからなる群から «択される少なくとも 1種の血液成分付着防止剤

②水溶性高分子,化合物

③血液抗凝固剤

④血硖に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、拉径が 1 m 〜； I 0 0 である微粉末

1 9 . 下記の①、 ②、 ③及び④の成分からなる組成物が表面に存在している血液検査用担体であって、

血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実質的に不活性であり、比重がし 0 3以上であり、最大投影長さが 1 m m以上であることを特徴とする血液検査用担体。

①シリコーンオイル、極性基が導入された変性シリコーンオイル、多価アルコールの部分エステル化物、多価アルコールの完全エステル化物及びポリプロピレンォキサイドからなる群から ig択される少なくとも 1 « の血液成分付着防止剤

②水溶性高分子化合物

③血液抗凝固剤

④血液に対して実質的に不溶性であり、かつ、血液に対して化学的物理的に実贊的に不活性であり、比重が 1 . 0 8以上であり、粒径が 1 m /z 〜 1 0 0 μである «I [粉末