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WO1996007403A1 - Depresseur de fonctions developpees par une molecule - Google Patents

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WO1996007403A1
WO1996007403A1 PCT/JP1995/001783 JP9501783W WO9607403A1 WO 1996007403 A1 WO1996007403 A1 WO 1996007403A1 JP 9501783 W JP9501783 W JP 9501783W WO 9607403 A1 WO9607403 A1 WO 9607403A1
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WO
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dimethyl
cyclohexene
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PCT/JP1995/001783
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Shozo Koyama
Yoshihiro Yamaguchi
Original Assignee
Shozo Koyama
Yoshihiro Yamaguchi
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    • C08K5/08—Quinones

Definitions

  • the present invention relates to a substrate having a molecular weight of 1000 or less (lipid, carbohydrate, amino acid, etc.) which basically constitutes the structure and function of an organism, and a peptide-protein biologically synthesized from its substrate. Shows inhibitory or inhibitory effects on functions expressed in macromolecules such as, enzymes, nucleic acids and genes (DNA, tRNA, mRNA, rRNA), and is an antibacterial, antifungal, antiviral, and disinfectant (Food preservatives, germination or maturation inhibitors for fruits and vegetables, antibacterial paints for plastics, etc., antibacterial paints, interior waxes, home appliances, daily necessities, antibacterial and antifungal agents for household products , Anti-slime agents for paper, pulp, etc., cleaning agents in the electronics field, anti-bacterial and anti-fungal agents for metalworking oils, anti-bacterial and anti-bacterial agents for waste treatment, etc.), anti-cancer agents, spermicides Or outside Contraceptives, blood coagulation / fibr
  • reducing agents for non-biological molecules phospholipids, glyceryl groups, sulfhydryl groups, thiol ester groups, monosaccharides and disaccharides and polysaccharides, silicon, vinyl groups, cellulose, etc.
  • free radical scavengers desulfidation Or antioxidants (antioxidants).
  • a depolymerizing agent, a surfactant improving agent, a phase transition, and the like for non-biological low-molecular and high-molecular substances based on the organic chemical and molecular orbital properties of the molecular expression function inhibitor described in the present invention phospholipids, glyceryl groups, sulfhydryl groups, thiol ester groups, monosaccharides and disaccharides and polysaccharides, silicon, vinyl groups, cellulose, etc.
  • free radical scavengers desulfidation Or antioxidants (antioxidants).
  • Agent or phase change improver plasticizer or plasticity improver, fiber softener or fiber softenability improver, adhesive or tackifier, adhesive or adhesion improver, paint or paint improver Agents, moldability improvers, copolymerizers, polymerization regulators, stabilizers, antioxidants, filling improvers, lubricity improvers, UV absorbers or UV absorbers, impact modifiers, light stability Improver, release improver, nucleating agent property improver, wear resistance improver, anti-aging agent, material sexual function improver, function or performance improver, rheological property improver, water absorption / water resistance improver, rigidity / hardness / softness improver, non-crystalline or non-crystalline improver, softener or softener Physical property or function improver of polymer composite material, physical property or function improver of functional polymer composite material, dye or paint, pigment, or colorant It relates to a decomposer or a photodegradability improver. Background art
  • biological components such as substrates (lipids, carbohydrates, amino acids, etc.) that basically constitute the structure and function of living organisms, and peptides and proteins, enzymes, nucleic acids, and genes that are biologically synthesized from the substrates ( Polymers such as DNA, tRNA, mRNA, and rRNA), as well as the multidimensional structure (conformation) of cell membranes, intracellular organelles, and intracellular and extracellular matrices, which are the basic components of biological components It is well known that the multidimensional structure is important for the expression of physiological functions, recognition of substances, and reception of substances, which are specific to biological organisms $ (Alberts, Bray, Lewis, Raff, Roberts and Watson Author, The Molecular Biology of the CELL, Garland Publishing Inc., 3rd ed.
  • methyl groups contribute to the fluidity and hydrophobicity of non-living substances containing lipids and proteins.
  • the cell membrane of the cell is also composed of a hydrophobic component outside the membrane, and plays an important role in the signal reception of extracellular forces into the cell.
  • the extremely thin film of lipids and protein molecules that binds cells and surrounds organelles inside cells is an extremely thin film-like membrane, and the protein embedded in the membrane is the cell and its surroundings, or the cell. It has high activity as a mediator between organelles and cytoplasm.
  • intracellular substrates including various enzymes involved in intracellular signal transduction and various enzymes involved in intracellular respiration, depending on the type of cell.
  • various enzymes involved in intracellular signal transduction include various enzymes involved in intracellular signal transduction and various enzymes involved in intracellular respiration, depending on the type of cell.
  • tupris related to cell shape maintenance, division and proliferation There are also known existences.
  • Plasma membrane proteins are also involved in intercellular recognition.
  • the hydroxyl group, sulfhydryl group (-SH), and disulfide bond form an ester, which changes the physiological function expressed by the multidimensional structure of the substance by a cross-linking reaction.
  • Amino nitrogen is not only basic but also nucleophilic.
  • viruses which are organisms without cell membranes, are composed of peptide chains, proteins, etc., which are made up of a large number of insoluble amino acids, forming a two-dimensional or three-dimensional multidimensional structure.
  • the helical structure has a helix. There are 3.6 amino acid residues per rotation, and a space that can be occupied by a side chain with a 3.6-helix is formed. All can be formed.
  • the functions of the ⁇ domain, the / 3 domain, the ⁇ ⁇ 3 domain, the exon, and the intron are expressed by a multidimensional structure.
  • the core in the structure is conserved, but the helical loop region is changed. What conformation is taken depends not on the amino acid sequence but on the number of amino acids contained in the helix loop and the type of secondary structure connected with the loop force, that is, ⁇ - ⁇ , ⁇ - ⁇ , ⁇ - / 3 or ⁇ - ⁇ are also often determined.
  • lipid bilayers of biological membranes which is known as a fluidity model
  • hydrophobic interaction between hydrophobic groups and most of the amino acid hydrophobic side chains are located inside the protein.
  • the higher-order structure of the protein which is buried and not in contact with water, is maintained by hydrogen bonds, hydrophobic interactions, and van der Waals forces, and is well known to form flexible structures. That is, it is considered that a solute having a higher hydrophobicity is more likely to bind to a protein, and that a hydrophobic molecule changes its protein conformation force 5 because it penetrates into a hydrophobic region near a protein surface.
  • capturing life activity in a dynamic and multidimensional manner is important for understanding life phenomena.
  • Pathogenic microbes such as Staphylococcus aureus, streptococci, Escherichia coli, acid-fast bacilli and fungi, and viruses are always living in human living space. This pathogen is widely known as the causative agent of infectious diseases in humans.Prevention of pathogenic microorganisms and viral infections has been achieved not only through the hygiene management of human living space, which has been conventionally performed, but also around human living space and living behavior. Many IJs have been developed and applied to the prevention and treatment of infectious diseases by disinfectants and bactericides, and have achieved many results.
  • MRS A> methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • bacteria acquire resistance through various genetic phenomena, such as mutation and selection, transduction, and plasmid self-transfer, and cannot be completely prevented by a single synthetic chemical agent.
  • chemotherapeutic drug has been found to be present at the present time, and resistant bacteria do not appear at present, antibacterial action has conventionally been achieved by inhibiting the primary structure of substances that constitute bacteria such as bacterial membranes.
  • Drugs intended to be sought have been widely used. Therefore, it is important to devise ways of administering antibacterial agents and to develop antibacterial agents and antiviral agents based on the multidimensional structure of various structures that constitute bacteria.
  • the population is increasing remarkably, especially in underdeveloped countries, and its deterrence measures are important from the viewpoint of future food conservation and nature conservation.
  • the degree of surface activity is related to the critical micelle formation concentration, solubilization, Krafft point, etc., and the chain (rod-like) portion of the activator molecule; ⁇ The shorter the Kraft point, the lower the critical micelle It is known that the value of the formation concentration is also large. Due to the structural characteristics of the surfactant molecules, the effects of foaming, wetting, reduction of surface tension, emulsification (formation of emulsion), solubilization, formation of micelles, and detergency can be made effective.
  • polystyrene resin An example of a large number of polymerized substances is bolylene.
  • Polyethylene is a crystalline thermoplastic and has a conceptual structure of --CH 2 CH 2 , which is repeated, but depending on the manufacturing method, branching occurs, resulting in lower crystallinity, lower rigidity, and lower transparency. Brightness is improved.
  • short-chain branching ethyl or butyl branching
  • branching long chain
  • LLD Boriechiren linear low density Boriechiren
  • MD Boriechiren medium density Boriechiren
  • VLD volume Riechiren is used as a modifier of the resin
  • Ultra high molecular weight polyethylene UH MW (polyethylene) is widely used because of its excellent anti-shock property, abrasion resistance, and self-lubricating property, but it is expected that the proposal of an improver for each material property will improve the quality.
  • Polymers among the high molecular substances have characteristics of each substance, and for example, ethylene Z-butyl acetate copolymer has excellent elasticity, transparency, toughness, and heat sealing property.
  • methacrylic resins are collectively called methacrylic resins.
  • the physical properties of the polymer include film forming performance, rubber properties, mechanical toughness, creep resistance, flexibility, thermoplasticity, heat resistance, dimensional properties, phase transition properties, impact resistance, fluidity, Utilizing features such as surface gloss, water resistance, and chemical resistance, the physical properties of the polymer include workability, secondary processing such as printing, painting, vapor deposition, and lamination, coating, water repellency, and release.
  • Moldability defoaming properties, antioxidant properties, thickening properties, high-temperature curing properties, room temperature gelling properties, heat deformability, heat resistance, alkali resistance, bending strength, flexural modulus, tensile strength, electrical properties, adhesion Properties, corrosion resistance, heat-resistant sliding properties, radiation resistance, polyvalent metal ion trapping ability (chelating ability), dispersing ability, aggregating ability, etc.
  • Polyethylene glycol is an example of a polymer commonly used on a daily basis.
  • Polyethylene glycol is used in a wide variety of applications such as cream lotion in the cosmetics industry, lubricants in the textile industry, metalworking industry, binders for tablets in the pharmaceutical industry, and raw materials for surfactants. It is also used as a pulp dispersant and flocculant, a resin modifier (hydrophilizing), a thickener, a binder such as ceramics, an inorganic flocculant such as clay, etc.
  • a resin modifier hydrophilizing
  • a thickener such as ceramics
  • an inorganic flocculant such as clay, etc.
  • high polymerization degree sodium polyacrylate has been approved as a food additive and cosmetic material, further improving and improving the physical properties derived from the multidimensional structure of each of these versatile polyacrylamide polymers. that have been proposed force s expectations of methods and materials that can be.
  • Cellulose-based natural fiber, hydrocarbon-based synthetic fiber, polyvinyl alcohol-based synthetic fiber Fibers such as fiber and acrylic synthetic fiber, polyamide synthetic fiber, aramide fiber, polyester synthetic fiber, polyurethane fiber and carbon fiber are not only expressed in molecular structure but also multi-dimensional based on their molecular structure.
  • Natural and synthetic rubber latex, which exhibit rubber-like elasticity at the operating temperature, have their respective rubber characteristics changed due to the multidimensional structural characteristics based on the molecular structure, and the collagen also has a left-handed helix. By making and taking the right-handed three-helix structure, its functional role also depends on the multidimensional structure. By improving these multidimensional structures, it is expected that the expression of functions according to the purpose and the ability to use them will be further enhanced.
  • polymers examples include water-based paints such as pigment dispersants, scale inhibitors, conductive treatment agents, emulsion polymerization stabilizers, etc. Paints other than solution-type paints such as paints are also used for home appliances, automobiles, building materials, furniture, electric wire insulation coatings, etc., and propose methods and substances that can improve the physical properties of these paints. The power has been abused.
  • high functionality is a high molecular material that undergoes a chemical or physical change by itself due to a chemical or physical stimulus from the outside world, or that undergoes a state change by interaction with a partner substance.
  • the function of the molecular material depends on the function of the functional group with a unique function introduced into the main chain or side chain of the polymer or polymer precursor, It is expressed by properties, specific shapes, etc.
  • electrical materials, semiconductor-related materials, photosensitive polymer materials, recording materials, liquid crystal display materials and devices Polymer liquid crystals, optoelectronic materials, thin film materials, photochromic materials, optical recording materials, optical devices, holographic recording, Non-linear optical elements, photoresponsive functional materials, sensors or transducer-related materials.
  • Improvements and improvements in the functions of these functional polymer materials are expected to improve the expression efficiency, expression accuracy, and stabilization of each functional property.
  • the transparency, mechanical strength and heat resistance required for the substrate material of optical discs are improved, and the function of expressing the multidimensional structure of a thin film material such as an amorphous film in which the structure of a polymer film is three-dimensionally crosslinked. It is also expected to improve properties
  • the properties of polymers are used as medical aids, and the development of useful bioadaptive materials by further improving and improving the characteristics of bioadaptive materials using such polymers is expected.
  • polymers for food there are many types of polymers such as polymers for food, cosmetics, detergents, etc.
  • typical polymers for food include polysaccharides, food proteins, and polymers for gums. Things.
  • Gum polymers are natural resins containing polyisoprene, which is a natural additive, such as chicle, solver, and dilton, as polymer substances used in chewing gum, and vinyl acetate resins and polyisobutylene as food additives.
  • Polybutene butyl rubber, styrene-butadiene rubber (SBR), polyethylene, terpene resin, etc.
  • SBR styrene-butadiene rubber
  • Animal, vegetable and synthetic polymers are also used in detergents and cosmetics. In order to improve the quality and properties of these polymers, it is necessary to improve the three-dimensional structure that expresses their physical properties and functions, and to make them into substances with more useful physical properties. It is strongly sought after to improve the quality. Furthermore, the properties of polymers are used as medical aids, such as dialysis membranes. As the material of the dialysis membrane, natural polymers (cellulose, cellulose acetate) and synthetic polymers (polymethyl methacrylate, boria acrylonitrile, polysulfone, ethylene z-vinyl alcohol copolymer, etc.) are widely used.
  • Agents, anti-deterioration agents, dispersants, etc. are used as additives for polymer materials according to their purposes, and it is anticipated that the properties of additives used in these polymer materials will be improved and improved. ing.
  • Antigen-antibody reaction inhibitor or Plih agent preservative for organ tissues and preservatives such as foods, Inhibitor of germination or ripening of fruits and vegetables, Antibacterial agent for plastics, etc., antibacterial paint, antibacterial Antibacterial and antifungal agents for resin wax, home appliances, daily necessities and household products, antislime agents for paper, valves, etc., cleaning agents in the electronics field, antibacterial and antifungal agents for metalworking oils, waste Antibacterial and antibacterial agents against treatment Fungicides, inhibitors or inhibitors of the function of bioactive substances (enzymes, peptides, genes, etc.), spermicides or external contraceptives, thrombolytic agents, sugar chain coordinating agents, arteries Prevention of curing Hardeners, metabolic (lipids, sugars, proteins) improvers, wound healing, epithelial formation promoters, and regulators and inhibitors of the functions expressed by the multidimensional structure of biological constituent substrates And the development of inhibitors.
  • An object of the present invention is to solve the above problems, have a simple chemical structural formula, and suppress the molecular expression function capable of suppressing or inhibiting the function expressed by the multidimensional structure of the reactive substance. To provide an agent. Disclosure of the invention
  • the invention according to claims 1 to 4 is a molecular expression function inhibitor having a basic molecular structure represented by the general formula (1a) or (1), wherein the compound is
  • Antimicrobial agent its anti-viral agent, antiseptic disinfectant, anticancer agent, blood coagulation / fibrinolytic system inhibitor or inhibitor, antigen-antibody reaction inhibitor or inhibitor, organ tissue preservation And preservatives such as foods and fruits and vegetables Anti-germination or maturation inhibitor, anti-bacterial agent accompanying plastic molding, anti-microbial paint, anti-microbial resin wax, anti-bacterial anti-fungal agent for household appliances, daily necessities, household goods, anti-slime agent for paper, valves, etc.
  • a haeogen compound such as an alkali metal halide, an alkaline earth metal halide, and a haguchigen lead can be added to induce a reaction, and a gold colloid can be added to produce a labeling substance.
  • a haeogen compound such as an alkali metal halide, an alkaline earth metal halide, and a haguchigen lead
  • it can be used as a bleeding (diffusion) inhibitor for printing dyes and printing dyes, an ink stabilizer or a dye fixing agent.
  • a coloring agent such as a dye
  • the coloring property of the dye can be improved. It can be tempered, and a fragrance can be added to create fragrance.
  • depolymerizing agent surfactant or surfactant improving agent, phase transition agent or phase transition improving agent, micro phase separation structure improving agent, plasticizer or plasticity improving agent, copolymerization ij or copolymerization improving agent, polymerization control Agents or polymerization control improvers, stabilizers or stabilization improvers, antioxidants or antioxidants, amorphous or amorphous modifiers, flow property improvers, softeners or softeners, pigments, paints Fluorescent or excitation wavelength modifiers or improvers for pigments or colorants, physical property or function improvers for low molecular substances, physical property or function improvers for high molecular substances, polymer composites or functional polymers It can also be used as a physical property improving agent for composite materials.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10 and R11 are each a hydrogen atom; a halogen atom; a C1-C6 alkyl group; an amidino group; a C3-C8 cycloalkyl group; C6 alkoxy C1-C6 alkyl group; aryl group; aryl group; aralkyl group in which 1 or 2 JiU: C1-C6 alkyl group is bonded to an aromatic ring selected from the group consisting of benzene, naphthalene and anthracene rings.
  • A is a hydrogen atom
  • 1 ⁇ 7 is a 1-C6 alkyl group; a sulfide group; or a phosphate group, and R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom; a halogen atom; a linear or branched C 1-C 6 alkyl group; Aryl group; aryl group; aralkyl group in which 1 or 2 ⁇ C 1 -C 6 alkyl group is bonded to aromatic ring selected from the group consisting of benzene, naphthalene and anthracene rings; C 1 -C 6 alkylene group; benzoyl Group; A cinnamyl group; a cinnamoyl group; or a furoyl group)
  • any of R1, R2, R3 and R4 and / or any of R5, R6R10 and R11 is a substituted or unsubstituted cyclopentyl group; a substituted or unsubstituted cyclohexyl group; or substituted Or may be an unsubstituted naphthyl group,
  • R 5, R 6, R 10 and R 11 may be combined with another fused polycyclic hydrocarbon compound or a heterocyclic compound to form a ring,
  • R3, R4, R5, R6, R10 and R11 are a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C7 alkoxycarbonyl group, aryl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 acylamino group, C1-C6 acyloxy group, C2-C6 It may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of an alkenyl group, a C1-C6 trihalogenoalkyl group, a C1-C6 alkylamino group and a di-C1-C6 alkylamino group. ,
  • 1-2 and 1-5 are a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, or an unprotected amino group.
  • Good C1-C6 alkylamino group, optionally protected C1-C6 aminoalkyl group, optionally protected C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl group, optionally protected May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a C1-C6 hydroxyalkyl group and a C3-C6 cycloalkylamino group,
  • R3, R4, R5, R6, R10 and R11 are an alkyl group
  • the terminal of the alkyl group may be substituted by a C3-C8 cycloalkyl group.
  • the aryl group in (ii) and (V) may be a phenyl, tolyl, xylyl or naphthyl group
  • the substituted cyclopentyl group in (iii) may be a cyclopentylamino or cyclopentylcarpinol group.
  • the substituted cyclohexyl group may be a cyclohexylamino group, a cyclohexylaldehyde group or a cyclohexylacetic acid group
  • the substituted naphthyl group may be a naphthylamino group or a naphthylamino group.
  • the condensed polycyclic hydrocarbon compound in (iv) may be a pentolen, indene, naphthylene, azulene, heptalene, biphenylene, indacene, asenaphthylene, fluorene, phenalene, phenanthene, or antene. It may be helix, pentacene, hexacene, dibenzophenanthrene, 1H-cyclopentacyclooctene or benzocyclooctene, and the heterocyclic compound is furan, thiophene, pyrrole, dipyran, artivirane, pyridine, thiazole.
  • the invention according to claims 5 and 6 is a molecular expression function inhibitor having a basic molecular structure represented by the general formula (2), wherein the compound, the derivative or the acid addition salt thereof is provided.
  • Antiseptic preservatives, germination or maturation inhibitors for fruits and vegetables antibacterial agents associated with the molding process of plastics, antibacterial paints, antibacterial resins, home appliances, daily necessities, and household products
  • Anti-slime agents for paper, valves, etc. cleaning agents in the electronics field, anti-bacterial and anti-fungal agents against metal oil, anti-bacterial and anti-fungal agents against waste treatment, fertilization of sperm Prevent Spermicides or contraceptives, thrombolytic agents, sugar chain coordination agents, arteriosclerosis inhibitors, metabolic (lipid, sugar) improvers, wound healing, epithelialization promoters (including hair growth effects) M), inhibitors and inhibitors of the function expression of biologically active substances (enzymes, peptides, genes, etc.) Functions expressed by the multidimensional structure (conformation) of IJ and the substances that constitute the form and function of the organism Chemistry that can control, suppress, and inhibit functions expressed by multidimensional structures (conformation) not only in living organisms but also in high molecular substances and
  • halogen compounds such as alkali metal halides, alkaline earth metal halides, and zinc halides are a powerful addition!
  • gold colloid etc. can be added to create a labeling substance, it can also be used as a dyeing and printing dye bleeding (diffusion) inhibitor, ink stabilizer or dye fixing agent. It is also possible to use it.
  • a coloring agent such as a dye, the coloring property of the dye can be enhanced, and an aromatic agent can be added to bring out the aromaticity.
  • R1, R2, R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom; a halogen atom; a C1-C6 alkyl group; an amidino group; a C3-C8 cycloalkyl group.
  • any of R1, R2, R3 and R4 and any of Z or R5 and R6 is a substituted or unsubstituted cyclopentyl group; a substituted or unsubstituted cyclohexyl group; or a substituted or unsubstituted It may be a naphthyl group,
  • R 5 and R 6 may combine with another condensed polycyclic hydrocarbon compound or a heterocyclic compound to form a ring
  • R3, R4, R5 and R6 are a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a C1-C6 alkyl Group, C1-C6 alkoxy group, C1-C7 alkoxycarbonyl group, aryl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 acylamino group, C1-C6 acyloxy group, C2-C6 alkenyl group, C1-C6 It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of trihalogenoalkyl groups, C1-C6 alkylamino groups and di-C1-C6 alkylamino groups;
  • R2 and R5 are a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an unprotected or pamino group, or an unprotected Good C1-C6 alkylamino group, optionally protected C1-C6 aminoalkyl group, optionally protected C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl group, optionally protected May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a C1-C6 hydroxyalkyl group and a C3-C6 cycloalkylamino group,
  • R3, R4, R5 and R6 are an alkyl group
  • the terminal of the alkyl group may be substituted by a C3-C8 cycloalkyl group.
  • the aryl group in (i) and (iv) may be a phenyl, tril, xylyl or naphthyl group
  • the substituted cyclopentyl group in (ii) may be a cyclopentylamino group or a cyclopentylcarbinol group.
  • the substituted cyclohexyl group may be a cyclohexylamino group, a cyclohexylaldehyde group or a cyclohexyl acetic acid group
  • the substituted naphthyl group may be a naphthylamino group or a naphthylaminosulfonic acid group.
  • the condensed polycyclic hydrocarbon compound in (iii) is pentane, indene, naphthalene, azulene, heptalene, biphenylene, indacene, asenaphthylene, fluorene, phenalene, phenanthene, anthracene, pentacene, hexacene, dibenzophene.
  • Nanthrene, 1H-cyclopentacyclo Octene or benzocyclooctene, and the heterocyclic compound may be furan, thiophene, virol, dipyran, dithiovirane, pyridine, thiazole, imidazolepyrimidine, indole or quinoline.
  • the invention according to claims 7 to 11 is a molecular expression function inhibitor having a basic molecular structure represented by the general formula (3a) or (3b).
  • a halogen compound such as an alkali metal halide, an alkaline earth metal halide, or a zinc halide can be added to induce a reaction, and a labeled substance can be prepared by adding a metal such as colloidal gold. It can also be used as a bleeding (diffusion) inhibitor for dyeing and printing dyes, an ink stabilizer or a dye fixing agent, and by adding a coloring agent such as a dye to enhance the color forming properties of the dye. And a fragrance can be added to produce fragrance.
  • a halogen compound such as an alkali metal halide, an alkaline earth metal halide, or a zinc halide can be added to induce a reaction
  • a labeled substance can be prepared by adding a metal such as colloidal gold. It can also be used as a bleeding (diffusion) inhibitor for dyeing and printing dyes, an ink stabilizer or a dye fixing agent, and by adding a coloring agent such as a dye to enhance the color forming properties of
  • depolymerizing agents surfactants or surfactant improvers, phase transfer agents or phase change improvers, microphase separation structure improvers, plasticizers or plasticity improvers, copolymerizers or copolymer improvers, polymerization Modifiers or polymerization control improvers, stabilizers or stabilization improvers, antioxidants or antioxidants, amorphous or amorphous improvers, rheology improvers, softeners or softeners, dyes , Paint or pigment or colorant fluorescence or excitation wavelength modifier or improver, low molecular weight material property or function improver, polymer material property or function improver, polymer composite material or functionality Polymer composite Can also be used as a physical property improver for materials
  • R3, R4, R5 and R6 are each independently a hydrogen atom; a hydrogen atom; a logen atom; a C1-C6 alkyl group; an amidino group; a C3-C8 cycloalkyl group; a C1-C6 alkoxy C1- A C6 alkyl group; an aryl group; an aryl group; an aralkyl group having one or two or more C1-C6 alkyl groups bonded to an aromatic ring selected from the group consisting of benzene, naphthalene, and anthracene rings; An alkylene group; a benzoyl group; a cinnamyl group; a cinnamoyl group;
  • any of R 3 and R 4> and either Z or R 5 and R 6 is a substituted or unsubstituted cyclobentyl group; a substituted or unsubstituted cyclohexyl group; or a substituted or unsubstituted naphthyl group May be
  • R 5 and R 6 may combine with another condensed polycyclic hydrocarbon compound or a heterocyclic compound to form a ring,
  • R3, R4, R5 and R6 are a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a C1-C6 alkyl Group, C1-C6 alkoxy group, C1-C7 alkoxycarbonyl group, aryl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 acylamino group, C1-C6 acyloxy group, C2-C6 alkenyl group, C1-C6 trihalogeno Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group, a C1-C6 alkylamino group and a di-C1-C6 alkylamino group. May be
  • R5 is a halogen atom, a C1-(: 6 alkyl group, an optionally protected lipoxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, C1-C6 alkylamino group, which may be protected C1-C6 aminoalkyl group, which may be protected C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl group, which may be protected May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a C1-C6 hydroxyalkyl group and a C3-C6 cycloalkylamino group,
  • R 3 When R 3, R 4, R 5 and R 6 are alkyl groups, the terminal of the alkyl group may be substituted by a C 3 -C 8 cycloalkyl group.
  • the aryl group in (i) and tiv) may be a phenyl, tolyl, xylyl or naphthyl group, and the substituted cyclopentyl group in (ii) may be a cyclopentylamino group or a cyclopentylcarbinol group.
  • the cyclohexyl group may be a cyclohexylamino group, a cyclohexylaldehyde group or a cyclohexyl acetic acid group
  • the substituted naphthyl group may be a naphthylamino group or a naphthylaminosulfonic acid group
  • the heterocyclic compound may be furan, thiophene, pyrrole, dipyran, dithiovirane, pyridine, thiazole, imidazole
  • the inventions described in claims 12 to 20 are directed to the conformational change action, thermodynamic action, phase transition action, softening action, and depolymerization of the molecule expression function inhibitor described in claims 1 to 11.
  • Action polymer function improvement, chemical kinetic effect, reduction, free radical scavenging, desulfidation, antioxidant, molecular orbital nucleophilic electrophilic and hydrophobic effects
  • antibacterial agents antifungal agents, antiviral agents, germicidal disinfectants, anticancer agents, blood coagulation / fibrinolytic inhibitors or inhibitors, antigen-antibody reaction inhibitors, organ tissue preservatives, and preservatives.
  • the invention according to claim 21 is based on the effect of the molecule expression function inhibitor described in claims 1 to 11 on a specific site, and by including a substance serving as a label in at least one substituent. And a labeling reagent capable of detecting the site of expression of the molecule expression function.
  • the invention according to claims 22, 23, and 24 is characterized in that the reducing action, free radical scavenging action, and desulfidation action of the molecular expression function inhibitor described in claims 1 to 11 are A reducing agent, a free radical scavenger, and a desulfidizing agent were used, respectively.
  • the invention described in claims 25 to 46 is a modification of the conformation inhibitor, the thermodynamic action, the phase transition action, the softening action, and the depolymerization of the molecule expression function inhibitor described in claims 1 to 11.
  • Action, polymer function improving action, chemical reaction kinetic effect, stimulating action, free radical scavenging action, desulfidation action, antioxidant action, molecular orbital nucleophilic electrophilic action and hydrophobic effect Utilize and use depolymerizing agent, surfactant improver, spermicide or external contraceptive, thrombolytic agent, sugar chain coordinating agent, arteriosclerosis inhibitor, metabolic (lipid, sugar, protein) improver, Wound healing, epithelium formation promoter, phase transfer agent or phase transition improver, micro phase separation structure improver, plasticizer or plasticity improver, copolymerizer or copolymerization improvement IJ, polymerization regulator or polymerization control improvement Agent, stabilizer or stabilizing improver, antioxidant Agents or antioxidants, amorphous or amorphous
  • a halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, a C11-10 alkyl group such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tort-butyl, benzyl, hexyl, or octyl
  • a lower alkyl group is, for example,
  • a 5-alkyl group: an alkoxy group is, for example, a 101-alkyl group (the alkyl group is the above-mentioned C111-alkyl group);
  • a lower-alkylamino group is, for example, methylamino C15 alkylamino groups such as, ethylamino or propylamino; di-lower alkylamino groups Lower al
  • a cycloalkyl group is a C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; an aryl group is, for example, phenyl or naphthyl; an alkoxycarbonyl group is For example, a C 00 -alkyl group (the alkyl group represents the above-mentioned C 1-10 alkyl group); and a hydroxy lower alkyl group is, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxybutyl.
  • a hydroxy-C 1-5 alkyl group such as pill; an amino lower alkyl group is, for example, An amino-C 15 alkyl group such as aminomethyl, aminoethyl or aminobutyryl: a lower alkylamino lower alkyl group is, for example, a methylaminomethyl, ethylaminomethyl or ethylaminoethyl group.
  • Di-lower alkylamino-lower alkyl group is, for example, di-C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl group such as dimethylaminomethyl or getylaminomethyl.
  • a cyclic amino group such as, for example, piperazinyl, morpholinyl or 1.4-diazabicyclo (3,2,1) octyl;
  • a group is, for example, 1-piperazinylmethyl, 1-pyridinylmethyl, 1-azetidinylmethyl or 1 mol
  • a 4- to 6-membered cyclic amino-C1-5 alkyl group such as linylmethyl;
  • an acylamino group is, for example, a C1-4 acylamino group such as formylamino, acetylamino, propionylamino or butyrylamino;
  • an acyloxy group Is a C 1-4 acyloxy group such as, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, or butyryloxy;
  • a lower alkyl group of trihalogeno is, for example, trioctyloxy such as trichloromethyl or trifluoro
  • a heterogenous group is a 5- or 6-membered ring containing one or more atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom or a fused ring thereof, for example, Frill, pyrrolyl, chenyl, oxazolyl, imidazolyl, Thiazolyl, 11-pyrrolidinyl, benzofuryl, benzothiazolyl, pyridyl, quinolyl, pirimi Groups such as dinyl or morpholinyl are meant respectively.
  • the alkyl represented by R 3, R 4, R 5, R 6, R 10 and R 11 may be linear or branched, for example, lower alkyl (C 14) Certain methyl, ethyl, brovir, isopropyl, butylisobutyl, sec-butyl, 1-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc. are shown. These alkyls may further have a lower cycloalkyl (C 3-4) at the terminal (for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, etc.).
  • lower cycloalkyl (C 3-4) includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobentyl And cyclohexyl.
  • alkoxyalkyl include, for example, ethyl, methyl, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, butoxyl, 2-methoxyl-methylethyl, and the like.
  • the linear or branched alkylene represented by R 3, R 4, R 5, R 6, R 10, and R 11 specifically includes methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene. Examples include methylene, 1,2-dimethylethylene and the like.
  • carboxyl-protecting group examples include pharmaceutically acceptable carboxyl-protecting groups such as an ester-forming group which is easily eliminated in vivo.
  • protecting group for the amino group, the amino lower alkyl group, the lower alkylamino group and the aralkylamino lower alkyl group include, for example, pharmaceutically acceptable amino protecting groups which are easily eliminated in vivo.
  • examples of the protecting group for the hydroxyl group and the hydroxy lower alkyl group include a pharmaceutically acceptable hydroxyl protecting group which is easily eliminated in a living body.
  • alkyl group includes a straight-chained one and a branched one.
  • alkyl group such as “alkoxyl group”, “aralkyl group”, and “alkylamino group”
  • groups containing an alkyl group such as “alkoxyl group”, “aralkyl group”, and “alkylamino group”
  • those having a linear or branched alkyl group are also included.
  • the “cycloalkyl group” also includes those having a branch, such as an ethylcyclopentyl group and a methylcyclohexyl group.
  • composition of the present invention can be directly applied to, for example, the surface of a wound such as a burn or a pressure sore or an infectious disease, and can also be used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier when it is used in living space, environment, or industry, it can be used in the production processing stage and post-processing of the target material. Examples include, but are not limited to, building materials and furniture, toilet tub toiletries, As an antibacterial, antibacterial, and fungicide countermeasure for home appliances, daily necessities, household goods, etc., it can be added at each production stage, and after each production, the surface can be caulked by spraying.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, boroxyalkylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan ⁇ -fatty acid esters, borobulpyrrolidones, hydrocarbons, paraffins, alcohols, polyhydric alcohols, alcohol esters, Biologically acceptable carriers such as polyhydric alcohol esters, fatty acids or metal salts of fatty acids are exemplified.
  • chitosan, polyethylene glycol, polyglycerin fatty acid esters (capric prillic acid, capric acid, lauric acid) and the like can be exemplified.
  • composition of the present invention when used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, it is generally known in dosage forms, for example, creams, ointments, salves, poultices, emulsions, suspensions, and the like. It can be used in various forms depending on the form of treatment, such as suspending agents, liniments, lotions, aerosols, solutions and tapes. Further, a solubilizing agent, a tonicity agent, a water-conditioning agent, a deodorant, a preservative or a flavoring agent may be added.
  • the surface can be processed by attached spraying. Also, it can be used for kneading into the yarn at the stage of producing and processing fibers and other materials, and can also be used in post-processing. By using sheets, film materials, etc., the desired effect can be achieved even as a wallpaper or filter.
  • surface treatment of contraceptives such as ointments and creams as well as condoms can be performed.
  • the inhibitor or inhibitor of the function expressed by the multidimensional structure used in the present invention not only achieves the above-mentioned object even when administered alone, but also significantly changes the molecular charge distribution and the molecular charge density force s.
  • Acid addition salts, emulsifiers, ester agents, and polymerizers are a pharmaceutically acceptable non-toxic salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and metasulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and metasulfonic acid.
  • in the present invention which can, among those represented by I ⁇ formula (1 a), as for example the specific compound of formula (1 a), for example, can include the following compounds.
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 are all hydrogen atoms, and R7 is nitrogen.
  • specific compounds of the chemical formula (1) include the following compounds.
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 and R11 are all hydrogen atoms
  • R7 is an acyclic hydrocarbon which is an acyclic hydrocarbon.
  • Rl, R2, in R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R 11 Gasube Te hydrogen atom, as the Amin 'hydrazines is R 7 force s nitrogen
  • specific compounds represented by Chemical Formula (2) include, for example, the following compounds.
  • the invention is not limited by the specific examples shown. Specifically, for example, when R3, R4, R5, and R6 are hydrogen atoms and Rl and R2 are acyclic saturated hydrocarbon alkyl groups,
  • R3, R4, R5, and R6 are hydrogen atoms and Rl and R2 are monocyclic hydrocarbon cycloalkyl groups,
  • R3, R4, R5, and R6 are hydrogen atoms
  • R1 and R2 are aryl groups of a monovalent aromatic hydrocarbon group
  • R3, R4, R5 and R6 may be hydrogen atoms, and Rl and R2 may be alkoxycarbonyl groups as esters.
  • R3, R4, R5, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and Rl and R2 are hydroxy lower alkyl groups,
  • R3, R4, R5, and R6 are hydrogen atoms and Rl and R2 are di-lower alkylamino lower alkyl groups
  • R3, R4, R5, and R6 are hydrogen atoms
  • Rl and R2 are an acyloxy group that is an ester
  • Examples thereof include (100) 4,4-dimethyl-5-hydroxybutyral-1-6-methylene-12-cyclohexene-11one and the like, and their D-salts.
  • substituents R 3 and R 4 are an amino lower alkyl group
  • Examples include 1-one and their acid addition salts.
  • R 5 is a lower alkylamino group of amine
  • the substituent R 5 may be an alkoxycarbonyl group to form an ester.
  • the substituent R5 is a hydroxy lower alkyl group
  • the substituent R 6 may be substituted with an alkoxycarbonyl group to form an ester.
  • the substituent R6 is a hydroxy lower alkyl group
  • R 5 and R 6 in the formula (3a) are a bonding group of a condensed polycyclic hydrocarbon compound or a condensed heterocyclic compound,
  • substituents R3 and R4 are an alkoxycarbonyl group aromatic hydrocarbon monovalent aryl group of an ester.
  • the substituent R 5 may become an alkoxycarbonyl group to form an ester.
  • the substituent R 5 is a hydroxy lower alkyl group
  • the substituent R 6 is an alkoxycarbonyl group and may be an ester.
  • the substituent R 6 is a hydroxy lower alkyl group
  • R5 and R6 in the chemical formula (3b) are a bonding group of a condensed polycyclic hydrocarbon compound or a condensed heterocyclic compound
  • the compounds represented by the chemical formulas (1a), (1b), (2), (3a) and (3b) of the present invention can be synthesized from existing organic compounds by known organic synthesis methods. In addition, it can be obtained from natural vegetable oils.
  • compositions in the form of powders, granules, l ⁇ lj, capsules, injections, etc., mixed as appropriate with pharmaceutically necessary ingredients such as acceptable additives (eg, carriers, excipients, diluents, etc.) It can be administered orally or parenterally. It can also be expected to be effective in gaseous form.
  • acceptable additives eg, carriers, excipients, diluents, etc.
  • capsules of the gelatin type are usually used.
  • the active ingredient is tableted, granulated, or packaged with or without adjuvants.
  • the excipients used in these cases include water: gelatin: sugars such as lactose and glucose: corn, wheat, rice, starches such as corn starch: fatty acids such as stearic acid: calcium stearate, stearic acid Fat bases such as magnesium: Talc: vegetable oil: alcohols such as stearyl alcohol and benzyl alcohol: gums: polyalkylene glycols and the like.
  • capsules, tablets, granules and powders generally contain from 0.1 to 80% by weight, preferably from 0.1 to 60% by weight, of the active ingredient.
  • the liquid carrier include physiological saline, dextrose or a similar saccharide solution, glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, and polyethylene glycol, and polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • the compound represented by the general formula (1a) (1b), (2), (3a) (3b) Is used as a sterile solution with the addition of other solutes such as saline or glucose to make the solution isotonic.
  • Suitable solvents for injection include sterile water, lidocaine hydrochloride solution (intramuscular injection), physiological saline, glucose, liquid for intravenous injection, electrolyte solution (for intravenous injection) and the like.
  • the active ingredient is usually contained in an amount of 0.01 to 20 S *%, preferably 0.05 to 5% by weight.
  • a suspension or syrup containing 0.01 to 20% by weight of the active ingredient is preferred.
  • an aqueous excipient such as a flavor, syrup, or pharmaceutical micelle is used as a carrier.
  • composition of the present invention when formulated in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, it may be formulated by a generally known method. Specifically, for example, a soft Xu, a cream or an emulsion is produced
  • a silver-carrying inorganic compound, a drug, and, if necessary, a halogen compound can be added simultaneously during melt-mixing, milling, or after emulsification to produce a softening agent, a cream or an emulsion.
  • the drug and, if necessary, the haematogen compound may be added first.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a disinfectant for living space, an effect can be obtained by using the composition alone or in combination with a necessary carrier. Specifically, it is made to work directly on the solid surface or indirectly through the atmosphere by spraying, coating, and vaporizing. In addition, sterilizing and disinfecting effects can be obtained by adding ⁇ to the water of the humidifier or placing it on the circulation path of the air conditioner. Furthermore, the composition of the present invention may be used as a depolymerizing agent, a surfactant, a reducing agent, a free radical scavenger, a desulfidizing agent, a phase transfer agent or a phase transfer agent.
  • Transferability improver microphase separation structure improver, plasticizer or plasticity improver, copolymerizer or copolymer improver, polymerization regulator or polymerization control improver, stabilizer, antioxidant or antioxidant, Amorphous or amorphous modifiers, softeners or softening modifiers, dyes, paints, pigments or colorants, fluorescent or excitation wavelength modulators or modifiers, physical properties or functions of low molecular weight substances
  • a physical property or function improver of a polymer substance, or a physical property improver of a polymer composite material or a functional polymer composite material it can be used alone or in combination with a necessary carrier to achieve the purpose. Properties can be effectively controlled, suppressed, or expressed. Specifically, efficiency can be improved by adjusting the mixing ratio with the polymer substance, the stirring temperature, the amount of energy such as protons and electromagnetic waves, and the selection of transition metals.
  • FIG. 1 is a graph in which the effect of SHOSHI TOOL, which is an embodiment of the molecular expression function inhibitor according to the present invention, on NAD PH, NADP, heme, and cytochrome C is measured and evaluated with an infrared spectrophotometer.
  • Figure 2 shows the effect of Yoshixol on the amino acid composition of human serum, fibrinogen, and thrombin.
  • Figures 3 (a) and (b) show the effect of Yoshixol on human blood coagulation, respectively.
  • Fig. 4 shows the electrophoretic diagram of the effects of yoshixol on the three-dimensional structure of triscine and albumin proteins and their effects on the function.
  • FIG. 5 (a) and (b) show the effect of blood type determination by Yoshixol's ABO blood group serum antibody, respectively.
  • Fig. 6 is a graph showing the numerical value of the degree of agglutination converted by a digitizer into a graph display.Fig. 6 shows the effect of yoshixol on the blood pressure increasing effect of vasoblecin, and Fig. 7 (a).
  • (b) and (c) are electrophoretic diagrams of the effects of Yoshiki Tool on bovine albumin, blood group anti-A serum, and anti-B serum on the primary structure of proteins, and stained with a digitizer.
  • Figures 8 (a), 8 (b) and 8 (c) show the quantified concentrations converted to graphs, respectively.
  • FIG. 9 shows the antibacterial activity against Bacillus subtilis.
  • FIG. 9 shows the treatment with Yoshixol.
  • Fig. 10 is a scanning electron microscope image of the killed form of MRSA immediately after the treatment, and Fig. 10 is a scanning electron microscopic image of the killed form of E. coli immediately after the treatment with yoshixol.
  • Fig. 12 is a scanning electron microscopic image of the killed form of the acid-fast bacterium immediately after, and Fig. 12 is a scanning electron microscopic image of the killed form of the S. cerevisiae immediately after treatment with Yoshixol. Scanning electron micrographs of the killed form of Pseudomonas aeruginosa immediately after treatment with Yoshixol.
  • Fig. 14 shows the effect of Yoshixol on the number of plaques of E. coli Pacteriophage.
  • Fig. 16 shows the effect of Yoshixol on chicken medulloblastosis virus (AMV)
  • FIG. 18 is a diagram showing the cell viability of Hexa cells treated with Yoshixol
  • FIG. 19 is a diagram showing the survival rate of He1a cells treated with Yoshixol.
  • Fig. 20 (a) and (b) are cell specimen images obtained by observing the shape and change of blood erythrocytes caused by yoshixol with a scanning electron microscope.
  • Figure 21 shows a histological image of the skin of a dog treated with Yoshixol transplanted into rabbit skin and a histological image showing the engraftment effect of intravenously administering yoshixol to a dog transplanted with rabbit skin.
  • Figure 22 shows the Yoshiki Tool human
  • FIG. 23 is a graph showing the lytic effect of the solution after thrombus formation
  • FIG. 23 is a graph showing the effect of oral administration of yoshixol on changes in total serum protein and albumin when dogs were administered orally.
  • Fig. 25 shows the effect of oral administration of yoshixol on dogs on the changes in serum albumin-to-globulin ratio and blood glucose level.
  • Fig. 26 shows the effects of changes in serum residual nitrogen and creatine when orally administered yoshixol to dogs
  • Fig. 27 shows the results when orally administered yoshixol to dogs
  • Fig. 28 is a scanning electron microscope image showing the effect of Yoshixol on bovine sperm flagella
  • Fig. 29 is the image of Yoshikito
  • Fig. 30 is a transmission electron microscope image showing the effect of oxoxole on bovine sperm flagella.
  • Fig. 30 is a calorimetric diagram of a differential scanning calorimeter showing the effect of yoshixol on baltimic acid.
  • Fig. 28 is a scanning electron microscope image showing the effect of Yoshixol on bovine sperm flagella
  • Fig. 29 is the image of Yoshikito
  • Fig. 30 is a transmission electron microscope image showing the effect of oxoxole on bovine sperm flagella
  • Fig. 30 is a ca
  • FIG. 32 is a calorimetric diagram with a differential scanning calorimeter showing the effect on ethylene glycol 100
  • Fig. 32 is a calorimetric diagram with a differential scanning calorimeter showing the effect of Yoshixol on polystyrene 280, 000
  • Fig. 33 is a calorimetric diagram with a differential scanning calorimeter showing the effect of Yoshixol on methyl methacrylate and ethyl methacrylate
  • Fig. 34 is the effect of Yoshiki Tool on isobutyl methacrylate and polyvinyl chloride.
  • FIG. 35 is a calorimetric diagram with a differential scanning calorimeter showing the effect of Yoshixol on polyethylene glycol 400 and polymethyl acrylate.
  • Figure 36 shows the measurement of volume or swelling changes on a thermomechanical analyzer showing the effect of Yoshixol on polyvinyl chloride.
  • Fig. 37 is an electrophoretogram showing the effect of Yoshixol on the molecular weight of a newly synthesized 7 base pair dimer
  • Fig. 38 is a diagram showing the newly synthesized 7 base pair of Yoshixol. It is an electrophoretogram showing the effect of snake DNA as a primer on PCR
  • FIG. 39 is a graph showing the change in absorbance with a spectrophotometer showing the effect of Yoshixol on ethylene bromide.
  • Chemicals carried used in the present invention is not particularly limited, the simplest because resultant force s easily organochemical, also as a substance seems biologically plausible, in concrete terms, Unless otherwise specified, one of the specific examples is 4,4-dimethyl-6-methylene-12-cyclohexene, in which the substituents R 3, R 4, R 5, and R 6 in formula (3a) are each a hydrogen atom.
  • the synthesis of 1-one hereinafter referred to as Yoshixol, Yoshixol
  • the chemical formula of this compound is as follows.
  • Yoshixol was synthesized by the following method. ⁇ ; However, the present invention is not limited to the synthesis method exemplified here.
  • Diisopropylamine (7.27 g, 7 mmol, purity 99%, purity 99%, Aldrich, Milwaukee, Wis.) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (150 milliliter, 97% purity, Aldrich, Milwaukee, I.S.C.) in a nitrogen stream. Cool down to 78. To this is added dropwise n-butyllithium (44.4 milliliters, 1.62 mol Z litter, 70 mmol, Aldrich, Milwaukee, WI), and the temperature is raised to CTC and stirred for about 1 hour.
  • the effective amount of shoxol and its derivative and its acid addition salt is compounded.
  • the dosage varies depending on the symptoms, the patient's weight and age, etc.For example, when orally administered to an adult patient, 0.01 to 5 mg / kg body weight Z days, especially 0.1 to 2 mg / kg the force 5 desirable to administer by dividing the weight Z day 1 ⁇ 1 one several times.
  • the range is preferably 0.5 to 100 picomoles.
  • the effectiveness of the low-molecular substance and high-molecular substance expressed by the multidimensional structure of the present invention as a regulator, an inhibitor, and an inhibitor is the same as that of the biological effect.
  • Yoshixol is taken as a specific example, and the method that can confirm the effects in the simplest way is selected. It is. Therefore, the molecular expression function inhibitor described in claims 1 to 11 of the present invention is not limited at all by the experimental methods, experimental reagents, analysis methods, and the like.
  • Fig. 1 it is shown that the bimodal peak rising at 280 nanometers is eliminated, and that the peak before and after the peak is extremely high and monomodal.
  • FIG. 2 shows the embodiment.
  • Yoshixol has an extremely potent anticoagulant effect (antithrombin effect) and also has an anticoagulant fibrinolytic effect.
  • antibodies have a Y-shaped structure with two light chains and two heavy chains, and often maintain the basic structure of the structure with SS bonds.
  • ABO blood group serum-antibody reaction is important for understanding antigen-antibody reaction. Is historically important.
  • human blood of type A, type B, and type 0 blood 400 microliters each
  • each blood type antiserum to which Yoshixol (4 microliters) is acted is used. It was examined whether the ABO blood type can be determined by the usual method.
  • untreated blood group antiserum blood coagulation occurs when anti-A serum is added to human blood of type A, and blood coagulation occurs when anti-B serum is added to human blood of type B.
  • Vazobresin and insulin each have physiological effects such as increasing blood pressure and lowering blood sugar levels.
  • the effects of yoshixol on the physiological function of these peptides were compared between a group of in ViVo rabbits treated with each hormone without yoshixol and a group treated with each hormone with yoshixol.
  • Intravenous administration of vasobresin (100 nanograms, no kilogram, Sigma, St. Louis, Mo.) in the untreated group increased the peak blood pressure by 15-25 millimeters of mercury. Lasted about 25 minutes.
  • the high-molecular-weight proteins used were human-defibrin serum, bovine albumin, human fibrinogen, myoglobin (above), blood group anti-A serum, and anti-B serum (Midori Cross).
  • the molecular weight range of each molecular protein determined by electrophoresis was the same as that of the untreated macromolecular protein (see Fig. 7). This result indicates that Yoshixol does not directly change the primary structure of biological high-molecular-weight proteins, since Yoshiki Tool shows a migration pattern similar to that of biopolymers.
  • Yoshixol (2 microliters per milliliter of culture) After culturing for 24 hours under the condition of 37'C with the number of bacteria of 10 8 using the temperature, the number of grown colonies (CFU) was measured. The CFU in the untreated group grew to 10 '° after 24 hours of culture, but with 2 microliters of Yoshixol, the number of bacteria was zero at 1 hour after treatment, and was zero after 24 hours. (See Figure 8b). This result indicates that Yoshixol has a very strong bactericidal action against Gram-negative bacteria Escherichia coli.
  • Yoshixol was examined using an atypical mycobacterium (Mycobacterium Rapid Grower).
  • the medium used was a heart infusion agar medium, and the effect was determined by the degree of the growth inhibition circle. Inhibition circles began to form at 0.2 microliters of Yoshixol per milliliter of the culture solution per day, and 22 millimeters of inhibition circles formed at 2 microliters. This result indicates that it has an extremely strong bactericidal action against Yoshixorca atypical mycobacteria.
  • the yoshikiril 50 of the present invention was prepared using the same strains as those for mesitillin-resistant Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Trichophyton, and acid-fast bacterium whose antibacterial activity was examined above.
  • the antimicrobial activity at microliter concentrations was examined on normal agar and BHI, HI and Sabouraud media.
  • a paper disk with the sample soaked was placed on the bottom of the Petri dish, and the medium in which each strain was inoculated was placed on the ceiling so that the sample did not come into contact with the medium. The growth state of each strain was observed 24 hours later. .
  • NO nitric oxide
  • NMLA iL-Arginine
  • Yoshixol is also a NO-producing agent, and the NO generated by Yoshixol can also be used in the antibacterial, anticancer, bactericidal, antiviral, and antigen-antibody reactions described in the present invention. Can be said to have a synergistic effect of about 10 to 20% with respect to the action of Yoshixol shown in the present invention with respect to the inhibitory action of the present invention.
  • Phosphate solution adjusted to about 10 7 per milliliter (E79 double DNA phage)
  • double-stranded DNA, single-stranded DNA and mRNA of pacteriophage were inoculated into Escherichia coli, and the growth of Escherichia coli inoculated with each was similar to that of the mother bacterium before removing the pacteriophage.
  • no growth was observed in Yoshixol-treated double-stranded DNA, single-stranded DNA, or Escherichia coli that had been mRNA-stained.
  • these Escherichia coli were observed morphologically (scanning and transmission electron microscopy), in the untreated group, adhesion on the bacterial surface and presence in the bacteria were observed, while Yoshixol was observed. No treatment was observed.
  • Yoshixol on chicken myeloblastosis virus (AMV) reverse transcriptase (manufactured by Gibco, Inc., Getelberg, MD) was examined.
  • AMV reverse transcriptase manufactured by Gibco, Inc., Getelberg, MD
  • the amount of cDNA synthesis with and without 0.01 microlitre treatment of Yoshixol was amplified by PCR and measured.
  • the expected amount of cDNA was obtained, but with treatment with Yoshixol, cDNA synthesis was suppressed to about 10% of the expected amount (Fig. 15). See).
  • Yoshixol has the effect of destroying viruses, inhibiting the adhesion of viruses to parasitic cells, altering the multidimensional structure of the virus's own gene, and inhibiting the ability of virus to self-proliferate in parasitic cells. It shows that you have.
  • intercellular structural strength s use of cultured kerato cells.
  • the intercellular structure and cell morphology of the keratocells after the second generation 5 were determined using a keratocell separated and cultured from human skin using a phase contrast microscope (Olympus, Inc.-2). Type (JEOL, JEM 1200, EXII) and scanning type (JEOL) , JSM-6000F).
  • Yoshixol of the present invention has an effect of inhibiting cell division and proliferation, inhibiting cell-cell adhesion, and inhibiting division and proliferation of cancer cells and the like and metastasis. Furthermore, from the morphological findings, the cell destruction image caused by Yoshixol is a morphological image that is far from the necrotic form among the cell deaths conventionally selected (see Figure 19), and is called spontaneous, death, or apoptosis.
  • the morphological image was as close as possible (these morphological images were also observed in the various bacteria described above).
  • the particulate matter of the shredded cell composition (100 to 100 nanometers) easily undergoes phagocytosis of macrophages, lymphocytes, and the like, and is physiologically and naturally operated in vivo. It has been shown that these particulate matter forces are incorporated into the recycling of life phenomena.
  • erythrocytes in blood treated with Yoshixol have no clotting due to fibrin, and have a large number of lipocytes (stomatocytes) as a whole, and are partially deficient in pyruvate kinase deficiency and phosphoglycerate deficiency.
  • stomatocytes lipocytes
  • echinocytes which are said to appear in E. coli, were observed, cell membranes and organelles were preserved for one month (see Fig. 20). This indicates that Yoshikisole-treated blood can be preserved even when stored at room temperature, and that it is effective as an organ tissue preservative as a functional unit of other living organisms Is shown.
  • the skin of the back of the rabbit is transplanted to the back of a hybrid dog using the whole layer (3 cm in diameter) as a graft, and the whole skin (3 cm in diameter) is further transplanted to the back of a hybrid dog.
  • the whole skin was transplanted to the back of the rabbit as a piece, the engraftment of the graft was observed visually and histologically for 3 months.
  • each graft was placed in 5 milliliters of physiological saline, and yoshixol 10 microliters (boroxyethylene (20) sorbitan monooleate 1, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the treated graft becomes soft and thick, and it is very easy to insert a suture needle.
  • the graft does not peel off and fall off even after 2 weeks of transplantation, and the inflammatory reaction Had been suppressed.
  • the wound did not show any inflammatory tissue reaction, and appeared to be covered with a glossy collagen film or a chitin-like substance, so that the boundary between the reciprocant and the skin could not be distinguished. Healed (Fig. 21, upper panel).
  • the graft is attached to the back of the iiLh dog for 1 month without rejection or bacterial infection, and after 3 months the force of the surface of the graft peeling off to remove the thin film s, wound skin Although no appearance of hair was observed, good epithelial formation was grossly and histologically observed (Fig. 21, lower panel).
  • intravenous administration of yoshixol all adult mongrel dogs became more energized and their appetite and behavior became more youthful compared to the condition before the treatment. This means that, in addition to improving the general condition of animals treated with intravenous administration of Yoshixol, not only can rejection associated with transplantation be suppressed, but also infection can be suppressed at the same time, and the transplantation effect can be enhanced. Is shown.
  • the thrombus that had formed into a single mass was individualized into individual blood cells through a process completely opposite to the formation process, and the thrombus was separated from the thrombus while regaining its original shape.
  • Individual erythrocytes were not observed to lyse due to swelling rupture and destruction, indicating that each position was constantly moving in a certain order without disturbing the position of other blood cells ( See Figure 22). This process can be observed under a microscope or dynamic image processing. The analysis showed that it behaved as a dissipative structure, similar to the liquefaction or gelation phenomena of a solid.
  • thrombus formation can be interpreted thermodynamically in blood or serum, which is a typical example of non-Newtonian physical properties, and it also solidifies to form the original blood.
  • Yoshixol shown to improve circulatory disorders, a condition in which its physiological role (flow properties) is impaired, but it also acts as a thrombolytic as well as an inhibitor or inhibitor of thrombus formation. This is a result that shows that it can be applied.
  • Oral administration is continued for 1 week before administration and 1 day, 3 days after administration, 1 day after discontinuation, 7 days after administration Red blood cell count, white blood cell count, platelet count, serum total protein (Burelet method), albumin (BCG method) , Urea nitrogen (GLDH-UV method), creatine (enzymatic method), glucose (GDH method), total pyrilvin (enzymatic method), GOT and GPT (JSCC compliant), TTT and ZTT (standard for liver function research group) Operation method), Cholinesterase (DMB T method), Total cholesterol (PDO enzyme method), Triglyceride (PDO enzyme method), Uric acid (Pericase PDO method), Serum iron (Nitroso PSAP method), Creatine Phosphokines (SCC) Governing method), sodium, potassium and chlor (ISE dilution method), inorganic phosphorus (enzyme-UV method), and calcium (0CPC method) were measured.
  • Burelet method serum total protein
  • albumin BCG method
  • GLDH-UV method
  • Yoshiki Tool can be applied as a softening agent for tissues and substances that have many fibrous structures such as skin, and can also be used as an organ preservative. ⁇ On the inhibitory effect on sperm flagellar movement>
  • Yoshixol is strongly involved in the physical and functional properties involved in the flagellar movement of sperm (hydrolysis reaction of contractile proteins such as actin and ATP, which is an energy source), and the movement and information of prokaryotes and eukaryotes. It also indicates that it is greatly related to the dynamic behavior that is the essence of living organisms. In addition, regarding the movement of these cells, the proteins that cause the movement gather together to form fine fibers and microtubules. JEM1200, ⁇ I) manufactured by JEOL, and a scanning (JSM-6000F, JEOL) electron microscope were examined.
  • a normal flagella is surrounded by a cell membrane on the outside consisting of the basic structure of 9 + 2, and inside it is an axis that is a structure related to movement.
  • the axis is mainly composed of two centrally located tubes (central vs. central). ) And nine double tubes (peripheral small tubes) in the periphery.
  • the surface structure has a smooth and regular donut-shaped ring formation in the part involved in the movement. The power of the s was observed. However, in spermatozoa treated with Yoshixol, no special change was observed in the overall morphology of sperm, but when magnifying the magnification and observing the surface structure of the flagella, sperm particles attached as spouting 10-30 nanometers.
  • results indicate that the role of cytoskeleton in the dimerization of actin and tubulin (carcinogenesis, metastasis, cell death, etc.) is concerned with the control of sperm motility.
  • the results are not only applicable to contraceptives that can be used, but also to applications such as inhibitors of bacterial growth of prokaryotes, antibacterial agents, and anticancer agents against eukaryotes. It also shows that it can be applied as a suppressor or regulator of the function expression effect based on the polymerization reaction system related to cell adhesion, morphogenesis of living organisms, and each life phenomenon (including immune response). .
  • N-Isopropylpyracrylamide Aldrich, Milwaukee, Wisconsin
  • acrylate-based polymers such as lauryl methacrylate 471, methyl methacrylate 48, ethyl methacrylate 126, isobutyl methacrylate 140, and butyl Observation was performed at room temperature using a standard port of methacrylate 320 (polymer kit, acrylate standard product 183336-9, manufactured by Aldrich Co., Milwaukee, WI).
  • methacrylate 320 polymer kit, acrylate standard product 183336-9, manufactured by Aldrich Co., Milwaukee, WI.
  • Standard products of other acrylate polymers such as poly 2-ethylhexyl acrylate, polymethyl acrylate, polyoctadecyl acrylate, boroethyl acrylate, and polybutyl acrylate (polymer kit, polyacrylate standard 18 3 380-5, manufactured by Aldrich Co., Ltd., Milwaukee, Wis.), was used to observe changes in physical properties when 200 microliters of Yoshikisol was added at room temperature.
  • poly 2-ethylhexyl acrylate the flowability increased immediately after the addition of yoshixol, but the color remained unchanged.
  • polyethylene glycol-based polymers such as polyethylene glycol monoacrylate (made by Aldrich of Milwaukee, Wis.), Polyethylene 125,000 (made by Aldrich of Milwaukee, Wis.), And polyethylene 200 micrograms of each of low density (Aldrich, Milwaukee, Wis.) was added to 100 microliters of Yoshixol and observed at room temperature.
  • polyethylene glycol phenyl ether acrylate an increase in fluidity was observed immediately after the addition, and it was observed that the amount increased and the light transmittance increased with time.
  • polyethylene 125,000 the adhesion of the particles started, and after two weeks, it was observed that the shape of the particles remained but each of the particles adhered.
  • Polystyrene 45,000 (Milwaukee, Wis.) The study was conducted by using 200 milligrams of polystyrene (manufactured by Aldrich Co., Ltd., Milwaukee, Wis.), And polystyrene standard (manufactured by Aldrich Co., Ltd., Milwaukee, Wis.). When yoshixol 100 microliter is added to polystyrene 45,000, the granular force of polystyrene 450,000 is lost.i. No signs were found, and the situation remained the same after one month.
  • the thermal energy supplied to the sample coincides with the amount of increase in the enthalpy of the sample, so that the discontinuous change in enthalpy with respect to temperature, such as in the case of melting of the sample or first-order phase transition of the crystal, occurs.
  • the effect of reducing the enthalpy of the sample in other words, the decrease in the heat capacity of the sample and the decrease in the compressibility
  • the peak area is considered to be the amount of jump of the enthalpy.
  • the Helsingborg vinyl chloride thermomechanical analyzer expandable (TMA 5 0, Shimadzu Seisakusho) was examined in, the intact 3 1 5 e C before and after a volume increase response observed et al
  • TMA 5 Shimadzu Seisakusho
  • Yoshixol can improve the physical properties of molecules and polymers, especially thermodynamic properties (eg, structural changes due to changes in energy storage capacity, internal energy state, entropy, etc.). It can be said that it has the ability to modify and improve the functional properties expressed by the structure of molecules and macromolecules.
  • 0 Happa is a newly synthesized dimer of 7 base sequence (CTTCGGA) and (CTTCGGG) (5 '> CTTCGGACTTCGGA 3 3') using a 108 synthesis device (Model 392-25, manufactured by PerkinElmer) And (5 '> CTTC GGGCTTCGGG ku 3') were synthesized, and the effect of oxyxol on the change in the molecular weight of the dimer was examined.
  • This pellet was dissolved in 50 microliters of Tris EDTA, and 0D260 was measured at 100-fold dilution, and the concentration was made uniform (5 nanograms / microliter) with Tris EDTA and distilled water.
  • PCR For PCR, mix 5 microliters of the above-mentioned diluted Brimer solution, 5 milliliters of DNA solution, 0.25 microliters of Volimelase enzyme solution with 5 microliters of the buffer solution for PCR and 4 microliters of dNTP. The solution was added, and distilled water was further added to adjust the total amount to 50 microliters.
  • the combinations were those without any added yoxosol as controls (P-, D-, Pm-), Only lymer treated with yoshixol (P10, D—, Pm-), only DNA treated with yoshixol (P—, D +, Pm—), only bolimerase enzyme treated with yoshikiril (P—, D—, Pm +)
  • the ratio of Yoshikisol to polymerase enzyme solution was increased 100-fold to P—, D—, and Pm
  • the cDNA combination i3 ⁇ 43 ⁇ 4 was amplified by the PCR method using the five sets of + A and measured.
  • surfactants are composed of sodium alkyl ether sulfate, fatty acid alcohol amide, polyoxyethylene alkyl ether, etc., and are commercially available kitchen detergents (for example, Charming, Lion Co., Ltd .; Natera, Co., Ltd.) Lion: Moham, Kao Co., Ltd., and lamborghate, paraben, cetanol, edetate, propylene glycol, boroxyethylene lauryl ether sulfate, etc. , Max Factor Co., Ltd .: brand name Lux Styling, Japan Lever Co., Ltd .: essential styling, Kao Co., Ltd.) I .
  • the stone-like substance made by adding 50 microliters of lyxol has better foaming, cleaning properties and less stickiness compared to the non-added one, and it can be left in Jilh ⁇ for 6 months. No brown color change was shown. This is useful not only as an antioxidant for stones and the like made from vegetable oils, animal oils, and fatty acids, etc., but also to improve or improve the properties of stones and the like arbitrarily planned and prepared. It indicates that can be done.
  • the degree of filtration of 4,4-dimethyl-2-cyclohexene-one is about 30 to 100 times that of biological samples, and the ratio of insoluble small molecules and high The molecular sample required about 10-50 times the amount.
  • the significance of the present invention is that the reaction mode at the molecular level ability to modify the function expressed by the multidimensional structure created by the macromolecular substance, and to inhibit the biological function expressed by the multidimensional structure possessed by the macromolecular substance formed from the molecule, and to change the function ⁇ ! This is the first time that we have shown the ability with concrete examples.
  • the suppression of functions expressed by a multidimensional structure with the species specificity of the cell membrane, which is evolutionarily determined by each species and built for coexistence with the outside world, and The significance of the present invention showing that the inhibitory action can be achieved is great, and the significance of this mechanism in scientific history showing that the mechanism can be understood by molecular orbital theory is significant. In addition, its practical significance is as described herein.
  • the social significance of the present invention is not only its effect, but also whether or not the substance shown in the present invention is an extremely simple substance in structural chemistry and useful for human beings. That is, it is possible to predict the effect by using a method such as the method of approximation of a reactant with a melon.
  • a method such as the method of approximation of a reactant with a melon.
  • the interaction of pharmaceuticals, prediction of the occurrence of side effects of the drug combination, not early prediction of emergence of resistant bacteria in consideration of ecosystem and their precaution only is that force s possible to predict in advance, including the Global Environment
  • the present invention also covers the way in which humans and nature coexist, and so the purpose of the present invention is daringly described for eternal happiness and peaceful coexistence of human society.
  • each molecule has a configuration, conformation, or molecular orbital, and has a space area corresponding to the electron distribution, and the energy state based on it has its own structure, physicochemical properties, and bonds with another molecule.
  • the electron density changes as the distance from the nucleus increases, and the distance corresponding to the highest point of the mountain is the position where the largest number of electrons exist (equilibrium distance).
  • the existence probability of an electron cloud is determined according to energy, and this is the logic construction that has been systematized as quantum theory.
  • a bond covalent bond
  • the two electrons are shared by C and H, and the spins are reversed and the two electrons become one.
  • the internal sound & energy that has its own power s becomes small and stabilizes because a large amount of energy such as overlapping energy is released.
  • H * is a bronton, that is, a proton itself, and it is very unstable because elementary particles cannot exist alone in a container such as a beaker.
  • the ⁇ orbit is ⁇ -coupling on the same X-axis, and the py-orbital or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ orbit is parallel and ⁇ -coupling if it is on the ⁇ -orbit. Since the directions are different at right angles, they do not overlap, and if the phase force s is different, they become antibonding molecular orbitals and do not become bonded.
  • the electron isomer effect (E effect) is a ⁇ bond of a double bond, which is much different from the ⁇ bond of the I effect.
  • Group 0 belongs to Group 6, so if it has 6 electrons belonging to itself, it is electrically neutral without proton releasing ability, but if it has 7 electrons, for example,- It is natural to do so. This is also a fundamental feature of the carbonyl group of the molecule expression function inhibitor described in claims 1 to 11. In addition, delocalization of ⁇ electrons and delocalized energy are also important. When the ⁇ electrons disperse, the molecule becomes stable, and the amount of energy that becomes stable becomes the electron delocalization energy.
  • the frontier molecular orbital theory in which the ⁇ - ⁇ interaction or reaction in a ⁇ -electron system is determined by the interaction between the HOMO molecular orbital and the LUM 0 molecular orbital, is an important concept.
  • a double bond is made up of sigma and pi bonds, and the reaction takes place in a region with a high electron density.
  • the ⁇ -covalent electron pair that connects C and 0 with a double bond is based on the ⁇ effect and may be pulled toward 0 .
  • C-0 is a force having a ⁇ bond.
  • the HOM 0 molecular orbital of the anion material and the LUM 0 molecular orbital of C-0 become perturbed.
  • the part of the compound that reacts easily is determined by the magnitude of the coefficient C of the HOMO molecular orbital or LUM0 molecular orbital and the phase symmetry of the constituent atomic orbitals.
  • an important factor that governs the activation energy of a chemical reaction is electric force. In a reaction with a neutral molecule, polarization or electron transfer must occur, and the electron density at the reaction center is reduced. will have more or less or a point force s important senses, substances involved in morphogenesis and function of organism such as by changing the localization of electron density by the configurator Ome Chillon, reaction center sites and molecular recognition It is responsible for the expression and differentiation of functions.
  • the magnitude of the activation energy that determines the difficulty of such a reaction is determined by the energy required for the localization of ⁇ electrons in the transition state.
  • the position where the electronic, nucleophilic, and radical reactions occur is determined as follows. That is, in the case of an electrophilic reaction, the density of two electrons belonging to the highest occupied orbital in the ground state This is the position with the highest force (HOMO).
  • the largest factor that determines the ligological reactivity is that the condition for obtaining a large stabilization in the reaction from the standpoint of stabilization by delocalization of electrons is the highest occupied orbital of the electron ⁇ (HOMO molecular orbital) and the symmetry force between the electron acceptor and the most significant orbital (L UMO molecular orbital) are shown as S, and the symmetry between the HOMO molecular orbital and the LUMO molecular orbital is the same.
  • ⁇ stabilization energy can be obtained and its chemical reaction force s is likely to occur, but if the symmetry of the HOMO molecular orbital and the L UMO molecular orbital are different, then the system H 0 M 0 Since the stabilization energy due to molecular orbital-LUM 0 molecular orbital interaction becomes zero, it is considered that chemical reaction force i is unlikely to occur.
  • the ⁇ -electron energy level can be explained with typical substances related to biological reactions.For example, in the order of HOMO, the order is as follows: porphyrin>guanine>adenine>riboflavin>thymine>tributane> histidine.
  • the intermolecular compound is composed of an electron donor (D) that gives an electron to a partner and an electron acceptor (A) that receives an electron from the partner.
  • D electron donor
  • A electron acceptor
  • A electron acceptor
  • f is the stretching force
  • L is the length
  • N is the number of chains or the number of structural units or monomers.
  • N is constant, and from the aile ideal rubber model formula, the shorter constituent unit is advantageous when two components are combined, and becomes more dramatic if there is interaction between substances.
  • f is small, almost all constitutional units tend to be in ⁇ -form, and when f is somewhat large (critical temperature), almost all constitutional units suddenly change to 13-type at once.
  • the chemical reaction rate quantitatively expresses how fast the chemical composition of a substance system changes.
  • A is the frequency factor, and the exponential part represents the probability that the reactive molecule has energy equal to or higher than the active energy (Ea).
  • the reactive molecule itself reacts spontaneously, and the active molecule is activated by light irradiation or heat, but a molecule having sufficient energy for the reaction is Reacting at the same speed, so the activating molecule 1 0 0—Reacts in 10 Fent seconds.
  • chemical reactions can be broadly divided into those in which the activation energy controls the speed and those in which the energy transfer power S is the main factor.
  • ignition is the process of generating radicals having atoms that dominate the reaction and unpaired electrons, and atoms and radicals are rich in reaction activity because the activation energy of the reaction is small.
  • the reaction can be driven.
  • the serial process is an important reaction that occurs in various cases such as combustion, thermal decomposition of hydrocarbons, and polymerization reactions, and is also important for understanding biological phenomena.
  • living organisms are also composed of carbon compounds. Generally, the bonds between the atoms of a carbon compound are mostly made up of covalent bonds, and in order to break the bonds, external energy is applied. on no Do et otherwise, the number of isomers with increasing number of carbon atoms force s are also known to increase dramatically. What governs this life phenomenon on earth is the reason that it is said to be this optical isomer phenomenon.
  • the polymer structure Since the polymer structure has a single bond and is capable of internal rotation S, it has a spatial arrangement of polymer chains (conformation), and short-range interaction and long-range interaction (excluded) Volume effect). For example, if a linear polymer has only the interaction energy within the molecular chain, and neglects the entrance peak due to the morphological change of the molecular chain, the molecular chain has a helical structure. ing.
  • the electrostatic interaction between ions and intramolecular hydrogen bonding are related to conformation.
  • the energy is the most stable, and the molecular kinetic force is not intense. It is also known that the helical chains take an aggregated crystal structure in the temperature range.
  • the molecular chain is capable of internal rotation, such as polyethylene or polystyrene
  • the molecular chain The shape of changes from moment to moment due to molecular motion, and it becomes a random coil.
  • Also a rigid molecular chain like a wholly aromatic polyamide has a rod-like structure, and if it is a molecule such as polyamino acid or DNA, it has a hydrogen bond. Therefore, when a helical structure is adopted, it becomes a rod-like structure, and when the hydrogen bonding force S is broken, it becomes a random coil shape.
  • the thermodynamic equilibrium state of the polymer is broken, a so-called volume phase transition that swells and contracts appears.
  • thermodynamics it is known that natural phenomena proceed in a disordered direction, and in non-equilibrium systems such as living organisms, the order forming force i is a reasonable direction in terms of thermodynamics According to the second law of thermodynamics, which is thought to be the case, spontaneous changes increase entropy. In other words, in natural phenomena, order breaks down to a more disordered state, but as is typically seen in life phenomena, it is theorized that nature creates order by itself. At first glance, it seems that life is contrary to the laws of physical chemistry, but under non-equilibrium conditions such as life, such order formation is a natural physicochemical process, and this is what the dissipative structure theory proves.
  • the entropy generation due to the unplasticized process is considered as a variable of the rate of entropy generation due to heat flow, the rate of entropy generation due to material flow, and the rate of entropy generation due to chemical reaction, the affinity is defined as the product system and the reactant system. It is the difference between the free energy and the greater the deviation from the equilibrium, the greater the value. It is zero when the equilibrium is reached.
  • entropy generation is (reaction rate) X (deviation from equilibrium of chemical reaction)
  • entropy production in non-equilibrium state is understood as the sum of (flux) X (thermodynamic force).
  • flux means a flow such as a heat flow, a diffusive flow, or a kinetic reaction rate.
  • the thermodynamic force is a driving force that causes a flow, such as a temperature difference and a concentration difference (difference in chemical potential). And the affinity of the lignological reaction. Also for example
  • Biological membranes are fluid mosaics composed of lipids, proteins, and carbohydrates, and have both hydrophilic and hydrophobic properties.
  • the composition of fatty acids of membrane phospholipids is changed to adjust membrane fluidity.
  • the biological effect of Yoshixol exemplified in the present invention can be inferred that the thermodynamic effect of Yoshixol has appeared for the thermodynamic state of each biological component. It is more reasonable than a series of you who did.
  • the stability of biological membranes is largely affected by hydrophobic interactions between hydrophobic groups. Most of the amino acid hydrophobic side chains are buried inside the protein so that they do not come into contact with water.
  • blood types A, B, and 0 are phenomena that occur due to differences in the structure of the sugar chains of glycolipids on the surface of red blood cells. It is also known that proliferation of human-derived cancer cells is suppressed by providing glycolipids.
  • the suppression of the molecular expression function of the compound according to claims 1 to 11 of the present invention is a method capable of inhibiting the biological function expressed by the multidimensional structure of the sugar chain-binding substance by inhibiting its conformational change or the like. is there.
  • the enzymatic action related to the chemical reaction in the living body from the viewpoint of the function of expressing the molecular structure.
  • the hydrogen atom attached to the nitrogen atom of the pyrimidine ring in the side chain of histidine dissociates around pH 7, so it often plays an important role in living organisms that have almost exactly pH 7.
  • the periphery of the active site is complementary to the substrate, so that an appropriate binding force can be generated by van der Waals interaction.
  • the van der Waals interaction is inversely proportional to the seventh power of the distance, so if there is a loose contact surface, a strong attractive force acts between them.
  • the active site of an enzyme having a serine residue in the active site such as a serine enzyme (eg, trypsin, chymotrypsin, elastase, etc.) has a space surrounded by hydrophobic residues in the active site.
  • a serine enzyme eg, trypsin, chymotrypsin, elastase, etc.
  • the intracellular structure is supported by the cytoskeleton, and its main components are actin, microtubules, intermediate fibers, and the like. It plays an important role in mitogenesis and death, as well as morphogenesis and shape maintenance.
  • the components constituting these cytoskeletons exert their biological functions by polymerization and depolymerization.
  • the actin fiber about half of the intracellular actin remains a monomer having a molecular weight of 42,000, but the rest is polymerized to form a fiber having a diameter of about 8 nanometers.
  • the actin fiber is in a dynamic equilibrium state in which the fiber is elongated at one end by polymerization and shortened by dissociation on the other.
  • each biological function expresses and forms a variety in its form.
  • the microtubules and microfibrils that make up the cytoskeleton are very different from cellular organs such as nuclei, plastids, and mitochondria. The latter is stable, while the former is new or disappears depending on conditions.
  • microtubules and microfibers are "moving structures", which are not always stable in a certain form but dynamic.
  • the shrinkage does not mean that the tentacles contract, but rather that the microtubules break down into tubulin at the base of the tentacles (depolymerization), so that the microtubules are rapidly broken down into proteins of constituent units at the origin. And the length of the microtubules decreases. It is likely that normal cell survival exists when this polymerization and depolymerization are in a proper equilibrium (dynamic equilibrium where they fluctuate and balance each other). There are proposals for substances that try to suppress cell division and proliferation by promoting polymerization by using such a thing (for example, taxol, etc.). By promoting as a system, It is theoretically possible to suppress the growth of cells and the like.
  • the inhibitor of molecular function expression described in claims 1 to 11 of the present invention has a thermodynamic effect due to its thermodynamic effect, hydrophobicity, nucleophilicity, and electrophilicity.
  • the biological effect can be explained by thermodynamically ordering the disturbance of the equilibrium state, such as conformational change and phase transition.
  • the nature of the thermal motion of the molecule in the hydrated state is disordered.
  • the negative change in entropy indicates that the entropy of the hydration water of the hydrophobic substance is smaller than that of the bulk water.
  • low entropy is not a thermodynamically favorable state, so when molecules having a sufficiently large hydrophobic group dissolve in water, these hydrophobic groups are aggregated and water molecules in contact with the hydrophobic group are removed. Extrusion increases the entropy of the entire solution. The reason that surfactants and the like aggregate to form micelles can be considered to be due to this hydrophobic interaction. This hydrophobic interaction is extremely important for living organisms.
  • Intracellular water molecules are in motion from 10 picoseconds to 10 nanoseconds, It is remarkably slower than 10 fentoseconds of the motion state of water molecules in water. Since the entropy is greater when the thermal motion is more intense, it can be said that the structured water has a lower entropy.
  • Yoshixol exemplified in the examples of the present invention has the following molecular structural characteristics (see Table 2): 1) The ⁇ electron density is localized until the double bond centering on the carboxyl group. 2) HOMO-LUMO gap (difference), reactivity to electrophilic species (amino group ⁇ hydroxyl group, etc.) and nucleophilic species (proton, carbon cation, etc.) )), 3) In the ⁇ ⁇ ⁇ distribution, oxygen is negatively polarized at the carbon (1st) position of the carbonyl group, but it is a neutral molecule without proton release ability, 4) It has a methyl group (hydrophobic structure) that is an alkyl group on the opposite side of the position of the carbonyl group.
  • thermodynamic entropy any one of the following factors: thermodynamic entropy, force and length (or pressure and volume), and the number of combinations (s-rate amount).
  • thermodynamic state change such as the entropy increasing action is thermodynamically established irrespective of an equilibrium system or a closed system material or a non-equilibrium system or an open system such as an organism. It shows that it is possible to modulate, change, and further improve the properties of human beings, whether living or inanimate, in a multi-dimensional manner.
  • the significance of the present invention has been clarified by emphasizing not only the industrial significance of the present invention but also the significance of the history of science without regard to repeated duplication.
  • the chemical substances (1a) (1b), (2), (3a) (3b) possess the substances that constitute the form and function of the organism.
  • Chemical substances and compositions that can suppress or inhibit the functions expressed by the multidimensional structure (conformation) or configuration (configuration) based on the logical mechanism of action disclosed herein.
  • Lipid, sugar, protein improver, wound healing, epithelial formation promoter, bioactive substance (enzyme, peptide, gene, etc.) Function inhibitor and inhibitor, or antigen-antibody reaction inhibitor or inhibitor, organ tissue preservative Furthermore, bonding with molecules in a non-biological state (phospholipids, glyceryl groups, sulfhydryl groups, thiol ester groups, monosaccharides and disaccharides with polysaccharides, silicon, vinyl groups, cellulose, etc.) (chain reaction polymerization, sequential Reaction polymerization, radical vinyl polymerization, polymerization inhibition, copolymerization, configuration polymerization, sequential polymerization, spatial network polymerization, cross-linking reaction, etc.) Methylation of carbohydrate, peptide bond of amide group, synthesis of soluble globular protein, other substances Control of stereochemistry and spatial recognition of lipids, as well as lipid micelles Things, further Depolymerizing agent, surfactant improving agent, phase change
  • a modulator or modifier of the fluorescence or excitation wavelength of a dye, paint, pigment, or colorant a physical property or function modifier of a low molecular substance; a physical property or function modifier of a high molecular substance; a polymer composite material
  • flavonoid dyes such as chalcone, flavone, anthocyanidin, o-one, etc.
  • xanthone dyes such as gentisin, rickexantone, etc .
  • carotenoid dyes such as crocetin, carotene, crophyll fill dyes
  • Example 1 it is possible to sensitize or decolorize
  • Formulation Example 3 [Tablet type]
  • the tablets and capsules may be coated with a gastrosoluble film coating agent (eg, polyvinyl acetal getylamino acetate) or an edible colorant that is commonly used, if necessary. Good.
  • a gastrosoluble film coating agent eg, polyvinyl acetal getylamino acetate
  • an edible colorant that is commonly used, if necessary. Good.

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Description

明 細 書 分子発現機能抑制剤 技術分野
本発明は、 生物体の構造と機能を基本的に構成する分子量 1 0 0 0 0以下の基 質 （脂質、 炭水化物、 アミノ酸など） や、 その基質から生物学的に合成されるべ プチドゃ蛋白質、 酵素、 核酸や遺伝子 （D N A、 t R N A, m R N A, r R N A ) などの高分子において発現する機能に対して抑制または阻害作用を示し、 抗菌 剤、 抗真菌剤、 抗ウィルス剤、 殺菌消毒剤 （食品保存剤、 果実や野菜の発芽抑制 または成熟抑制剤、 ブラスチック等の成形加工に伴う抗菌剤、 抗菌塗料、 内装樹 月旨ワックス、 家電製品、 日用品、 家庭用品の防菌抗菌防カビ剤、 紙、 パルプ等の スライム防止剤、 エレクトロニクス分野でのクリーン化剤、 金属加工油に対する 防菌抗菌防カビ剤、 廃棄物処理に対する防菌抗菌防力ビ剤等を含む） 、 抗癌剤、 殺精子剤または外用避妊剤、 血液凝固線溶系抑制剤または Plih剤、 生理活性物質 (酵素、 ペプチド、 遺伝子等） の機能の抑制剤や機能修復剤さらに阻割 lj、 また は抗原抗体反応抑制剤または阻止剤、 臓器組織保存剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配位変 化剤、 動脈硬化防止剤、 代謝 （脂質、 糖） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進剤 ( 育毛効果を含む） に関する。 また非生物学的な分子 （リン脂質、 グリセリル基、 スルフヒドリル基、 チオールエステル基、 単糖類や二糖類と多糖類、 シリコン、 ビニール基、 セルロースなど） の還元剤、 遊離ラヂカル捕捉剤、 脱スルフィ ド剤 または酸化防止剤 （抗酸化剤） に関する。 さらに、 本発明で記載する分子発現機 能抑制剤の有機化学的ならびに分子軌道論的特性に基づいて非生物学的な低分子 ならびに高分子物質に対する、 脱重合剤、 界面活性改良剤、 相転移剤または相転 移性改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 繊維柔軟化剤または繊維柔軟化性改良 剤、 粘着剤または粘着性改良剤、 接着剤または接着性改良剤、 塗装剤または塗装 性改良剤、 成形性改良剤、 共重合剤、 重合調節剤、 安定剤、 酸化防止剤、 充填改 良剤、 滑性改良剤、 紫外線吸収剤または紫外線吸収性改良剤、 耐衝撃改良剤、 光 安定性改良剤、 離型改良剤、 造核剤性改良剤、 耐摩耗性改良剤、 老化防止剤、 物 性機能改良剤、 機能または性能改良剤、 流動特性改良剤、 吸水耐水性改良剤、 剛 性硬性軟性改良剤、 非晶剤または非晶性改良剤、 柔軟化剤または柔軟ィ匕改良剤さ らに高分子複合材料の物性または機能改良剤、 機能性高分子複合材料の物性また は機能改良剤、 色素、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光波長や励起波長の変調剤 または改良斉 ljや光分解剤または光分解性改良剤に関する。 背景技術
従来、 有機構造化学の基本原理すなわち結合角および結合距離、 基の大きさお よび形、 水素結合、 共鳴、 酸性と塩基性、 光学活性、 立体配置 （コンフィギユレ ーシヨン） はその反応機序においても大切なことは既知である （モリソン、 ボイ ド著、 有機化学、 第 6版、 東京化学同人出版を参考く文献 1 > ) 。 一方、 生物構 成要素たとえば生物体の構造と機能を基本的に構成する基質 （脂質、 炭水化物、 アミノ酸など） や基質から生物学的に合成されるペプチドや蛋白質、 酵素、 核酸 や遠伝子 ( D N A、 t R N A , m R N A, r R N A) などの高分子、 さらに生体 構成要素の基本である細胞の細胞膜、 細胞内小器官、 細胞内外の基質の多次元構 造 （コンフオメーシヨン） によってそれぞれの生物体力 $種特異的に備わっている 生理学的機能の発現や物質の認識さらに物質の受容に、 多次元構造が大切なこと もよく知られている（Alberts, Bray, Lewis, Raff, Roberts and Watson著、 Th e Molecular Biology of the CELL, Garland Publishing Inc. 3版く文献 2 > ) 。 脂質や蛋白資などを含有する非生物物質の流動性や疎水性を作り出すのにメ チル基が貢献することも知られている <文献 1 >上に、 生物体を構成する基本単 位である細胞の細胞膜も膜の外側にリピド疎水成分から構成されており、 細胞外 力^の細胞内への信号受容にも大切な役割を持っている。 細胞同士を結合するの も、 細胞内の小器官を取り囲んでいるのも、 脂質とタンパク質分子からなる極端 に薄いフィルム状の膜であり、 膜に埋め込まれたタンパク質は細胞とその周囲、 あるいは細胞小器官の内部と細胞質との間での仲介役として高い活性をもってい る。 さらに、 細胞内基質は細胞内信号伝達系に関与するさまざまな酵素や細胞内 呼吸に関係するさまざまな酵素なども、 細胞の種類によって多種多様に存在する ことも既知である。 その上に、 細胞の形態維持や分裂、 増殖に関係するチュプリ ンなどの存在も知られている。 また原形質膜タンパク質は、 細胞間認識にも関与 している。 またヒドロキシル基およびスルフヒドリル基 ( - S H ) 、 ジスルフィ ド結合はエステルを形成し架橋反応によって物質の多次元構造によって発現する 生理機能を変化させ、 ァミノ窒素は塩基性ばかりでなく求核性も示す。 ペプチド やタンパク質が変性すると、 ペプチドやタンパク質のコィル状態が解けるために 、 それぞれのペプチドや蛋白に特有な多次元構造がくずれる。 それとともに、 そ のペプチドやタンパク質に特有な生物活性が失われる。 また、 ペプチドや蛋白質 に限らず、 リン脂質や糖蛋白等の複合体 （例えば、 核酸等） でも同じである。 さ らにこれらの膜構造や細胞内に存在する酵素、 細胞骨格、 細胞内で合成される基 質や細胞外に分泌される物質の持つそれぞれの生理機能の特異性を確保するため に、 それぞれの生物を構成する物質には 2次元、 3次元構造 （ヘリックス構造） が大切であることもよく知られている。 これらの多次元構造によって機能発現す る物質も、 生物種差、 正常状態のみならず病的状態でも分子の荷電分布ならびに 分子荷電密度の状態は異なつていることが知られているく文献 2 >。 さらに細胞 膜を持たない生物体であるゥィルスも無 物体であるァミノ酸が多数結合してで きたペプチド鎖や蛋白質等で構成されており、 2次元、 3次元の多次元構造を形 成する。 多次元構造のうちでヘリックス構造はへリックス 1.回転当り 3 . 6個の アミノ酸残基があり、 3 . 6—へリックスで側鎖が占めうる空間ができ、 力つ可 能な水素結合はすべて形成しうる。 また αドメイン、 /3ドメイン、 α Ζ ΐ3ドメイ ン、 ェキソン、 イン卜ロンの 念も多次元構造によってその機能が発現すること も大切な既知の事実である。 相同タンパク質では構造中のコア部分は保存されて いるが、 ヘリックスループ領域は変化している。 またどのようなコンフオメーシ ヨンをとるかは、 アミノ酸配列に依存するよりも、 ヘリックスループ中に含まれ るアミノ酸の数とループ力 s結んでいる二次構造の種類、 つまり α - α、 β - β , α— /3、 β - αのどれをとるかによって決まることが多いことも知られている。 このようなヘリックスルーブ等の生物物質の多次元構造は、 細胞分裂に際しては チュプリンゃスぺクトリン等の細胞内エネルギー変化に伴う立体構造により細胞 骨格の変化や分裂増殖等が起こることも知られており、 細胞の癌化機序や抗癌機 序さらに抗増殖機序や老化現象等で出現する神経細胞等の細胞自然死 （例えばァ ポトーシス等） の機序等にも関心が向けられており、 生体に利する薬剤の開発が 待ち望まれている。 従来の抗菌剤ゃ抗癌剤等の作用は細胞死を来すにもかかわら ず、 死滅形態は変性、 凝固などによる壊死を起こし、 変異種や耐性種の出現を含 めて解決されなければならない問題点であり、 アポトーシスに関心が向けられて いる理由でもある。 また、 生物は自動的に動くことができ、 鞭毛、 線毛や精子に は微細なモーターを備えている。 この生体モーターも、 ミオシン等のへリックス ループ等の生物物質が一般的に持っている多次元構造を、 アデノシン三燐酸の加 水分解等で発生するエネルギー変化に依存していることも知られている。 これら の多次元構造は、 最近の分子生物学的な知識からも各種遺伝子や抗体にもあては まるそれぞれの物質の 2次元、 3次元構造の認識に基づく生理機能の発現機序に 大切な点であるく文献 2 >ことも既知の科学的事実である。 しカゝし、 生体を構成 する物質が常に同じ位置に存在するのではなく、 常に動的な状態 （例えば膜タン パク質の場合は脂質分子に比べて約 1 0 0倍も遅い） で存在していることも知ら れている。 さらに、 脂質の分子の動きが活発になればなるほど膜の流動性は大き くなる力 脂質の種類によってその動きやすさは異なり、 生体では膜流動性の自 動調節能力が内包されている一方、 その調節能力障害からヒトでの疾病発生の原 因としても知られており、 その対応策は待ち望まれていることである。 さらに、 流動性モデルとして知られている生体膜の脂質二重膜の安定性は、 疎水基間の疎 水性相互作用が大きく働いており、 また大部分のアミノ酸疎水性側鎖はタンパク 質内部に埋もれて、 水と接触していないための夕ンパク質の高次構造は水素結合 や疎水性相互作用、 ファンデルワールス力によって維持されており、 柔軟構造を 形成することも良く知られている。 すなわち、 疎水性の大きな溶質ほど、 タンパ ク質に結合しやすく、 疎水性分子は、 タンパク質表面の近くにある疎水性領域に 潜り込むためにタンパク質のコンフオメ一シヨン力 5変化すると考えられる。 この ように、 生命活動を動的でしかも多次元的に捉えることは、 生命現象を理解する 上で大切なことであり、 生命活動の質を制御することの科学的興味はもちろんの こと、 このような論理構成に基づいて生物なかんずくヒ卜の正常な生命活動を営 む上での障害 （疾患、 疾病等） を予防または阻止する方法の提示は歴史的にも熱 望されてきている。 また人類と病気との歴史をひもとくまでもなく、 細菌やウィルスなどの病原性 微生物との戦いは、 現在においても精力的になされているにもかかわらず、 今も つて医学的に解決なされるべき重大な問題である力 高度医療の発展にもかかわ らず敗血症や汎発性血管内凝固症候群をともなう多臓器不全による人の死は深刻 な問題となっている （小山、 低血圧一臨床医のための病態生理 -藤田出版企画 < 文献 3 >。 黄色ブドウ球菌、 連鎖球菌、 大腸菌、 抗酸菌、 真菌などの病原性微生 物やゥィルスなどは常に人間の生活空間に生存しており、 種々の感染症の原因菌 として広く知られている。 この病原性微生物やウィルス感染の防止は、 従来から なされてきている人間の生活空間の衛生管理はもとより、 人間の生活空間や生活 行動周辺にたいする消毒薬ならびに殺菌剤による感染症の予防や感染症の治療に 多くの薬斉 IJが開発応用され多くの成果カ^:げられてきた。 しかしながら、 近年の めざましい抗菌性物質の開発の一方で、 薬剤の応用は耐性菌の出現を併発し、 医 療のみならず社会的行政的な問題を投げかけてきている。 例えばメチシリン耐性 黄色ブドウ球菌 （以下く M R S A>と略す） を代表とするさまざまな薬剤耐性菌 の出現である。 黄色ブドウ球菌は多くの /3—ラクタム系薬剤に耐性を示すため、 M R S A感染症の治療は困難であり、 臨床において日和見感染、 術後感染等の原 因菌となり、 感染患者が重篤化し敗血症や多臓器不全に陥りやすく、 多くの病院 できわめて深刻な問題となっている。 火傷の 2次感染の予防に苦慮する綠膿菌感 染ゃ囊胞性肺線維症との関係から、 この綠膿菌対策は大きな問題である。 また、 Helicobacter pylori 力消化性清痛の原因または憎悪因子として最近多くの関心 が寄せられている。 力 []えて、 抗酸菌や真菌は現在国際的にも問題になっているヒ ト免疫不全症候群 （A I D S ) の致死的な合併感染症としても問題になっている 。 従って、 M R S Aや抗酸菌に抗菌作用を示す薬剤や、 敗血症を起こしやすい大 腸菌感染症、 難治性の真菌症、 さらにウィルス感染症に有効な薬剤の開発はきわ めて重要な国際的な課題である。
また、 最近、 病院内のみならず人間の生活空間 （例えば、 空調汚染による在郷 軍人病等） や生活行動周辺での日和見感染が問題となり、 日和見菌を含む細菌汚 染の防止対策として殺菌消毒剤が再認識されている。 老齢化社会の出現を間近か にひかえて、 老人医療の対策などに早急な技術開発が待望されている。 一般的に 黄色ブドウ球菌、 抗酸菌、 真菌、 ウィルスは、 鼻腔や咽頭などを経由する呼吸系 や消化管系を介して感染の機会に遭遇しやすい。 従来の殺菌消毒剤は人間の生活 空間や生活行動周辺での物理的な方法に依ることが多く、 また抗生物質などの薬 剤の人への投与方法は経口的、 経静脈的、 感染病巣への直接的投与法に限定され ていることもあり、 患者のみならず医療従事者、 看護補助員、 さらに在宅医療の 中心である近 ii#にも不安と不便さがある。 し力し、 人々は生存している期間、 皮廣や気道系 （肺胞） を介して外界の大気と接触し続けており、 人間の生活空間 である大気を利用した投与法も期待されている。
—般的に細菌は突然変異と選択、 形質導入、 プラスミドの自己伝達など種々の 遺伝現象で耐性獲得化することから、 それを単一の合成化学的な薬剤で完全に防 止することはできず、 また耐性菌が出現しない化学療法剤も現在のところ存在し ないとされているが、 従来、 細菌膜を初めとする細菌を構成する物質の一次構造 を阻害することによつて抗菌作用を求めることを目的とした薬剤が多く用いられ てきた。 それだけに抗菌剤の投与方法の工夫や細菌を構成するさまざまな構造の 多次元構造に基づく抗菌剤ゃ抗ウィルス剤の開発が重要とされ、 熱望されている 。 また地球規模では、 特に低開発国での人口の増加が顕著であり、 その抑止策は 今後の食料保全や自然保護の上からも大切である。 しかしながら、 人口増加抑止 策は、 両性に対する避妊手術や女性に対してはホルモンによる排卵コントロール での方法や、 コンドーム、 ペッサリー等の物理的避妊法の普及が国際的に提案推 進されてきている一方、 精子の持つ遺伝情報を傷害せずに受精能を低下させるた めに、 精子の運動能力を阻止することのできる避妊法も期待されるものである。 —方、 前述の生物学における物質の多次元構造によって発現する生物のさまざま な機能の発現に大切であるという科学的知識にもかかわらず、 物質の多次元構造 によつて発現する機能を単純な化学構造式を持った 1つの有機化合物質で、 生理 機能を抑制ならびに阻止することができ、 統一体としての生命の存続に安全で害 の少ない物質の例示は現在のところなく、 その具体的な物質の提示と有効な効果 が、 生物学、 化学、 医学などの学際的面のみならず人命をあずかる実践医療にお いても早急に待望されている。
低分子物質や高分子物質の物性特性を解析理解し、 その物性特性や醸し出す機 能特性を利用し、 作成生産し、 またそれぞれを改良することで、 現在の人類社会 に必要な数多くの生活用品や産業資材環境資材が提供されてきているが、 さらな る低分子物質や高分子物質の物性特性の質的改良等をすることによつて機能性、 効率性、 快適性、 安全性等を向上させることのできる方法や具体的例示力 ί待望さ れている。 例えば高分子物質の物性特性の一つである界面活性や重合物質等につ レヽて、 概略を記載しておく。
すなわち、 界面活性の程度は臨界ミセル形成濃度や可溶化、 クラフト点等が関 係しており、 活性剤分子の鎖状 （棒状） 部分； ^短い物の方が、 クラフト点が低く 、 臨界ミセル形成濃度の値も大きいこと力知られている。 界面活性剤分子の構造 上の特徴から、 泡立ち、 ぬれ、 表面張力の低下、 乳化 （ェマルジヨンの形成） 、 可溶化、 ミセルの形成、 さらに洗浄力等の作用を効果的にすることができる。 さ らにこの特性から、 水に溶けない物質で強い親水基を持ちさらに分子同士の分子 間力がその分子と水分子との間の分子間より小さく広く水面に広がる時には、 1 分子層の膜になって水面に並ぶいわゆる単分子膜を形成することも知られている 。 この単分子膜を固体の表面にそのまま移すことができれば、 疎水性の表面が得 られるので L B膜等の薄膜作成に界面活性改良剤の提案は期待されていることで ある。 さらに、 界面活性剤には殺菌性ゃ耐硬水性があり、 この作用を利用してク レンジングクリーム等の化粧品や、 シャンブー、 リンス等に配合されたり、 また 繊維やブラスチックの帯電防止剤、 繊維の柔軟剤、 エアゾールの起泡剤、 染色助 剤等幅広く利用されおり、 界面活性改良剤の提案は広レヽ領域で期待されている。
また数多い重合物質の一例にボリェチレンがある。 ポリエチレンは結晶性の熱 可塑性プラスチックであり、 概念的な構造は- C H 2 C H 2 一の繰り返してある が、 製法によっては分岐が生じ、 これに伴い結晶化度が低下し、 剛性の低下や透 明性の向上が引き起こされる。 さらに重合中にバックバイティングによる分子内 の水素引き抜き反応により短鎖分岐 （ェチル分岐やブチル分岐） が生成し低密度 になったり、 分子間の水素引き抜き反応により主鎖に比肩する分岐 （長鎖分岐） 力 s生成し、 直鎖状低密度ボリエチレン （L L Dボリエチレン） は衝撃弓 ¾gがあり 、 中密度ボリエチレン （M Dボリエチレン） 、 超低密度ボリエチレン （V L Dボ リエチレン） は樹脂の改質剤として用いられており、 超高分子量ボリエチレン （ U H MWボリエチレン） は耐衝犖性ゃ耐摩耗性、 自己潤滑性に優れており、 広く 応用されているが、 それぞれの物質特性の改良剤の提案はより質の向上のために 期待されている。 また、 高分子物質の内の重合体にはそれぞれの物質の特徴があ り例えばエチレン Z酢酸ビュル共重合体は弾力性、 透明性、 強靭性、 ヒートシ一 ル性が優れている。 メタクリル樹脂及びァクロニトリル系樹脂のうちで、 メタク リル酸エステル系ポリマーはメタクリル樹脂と総称され、 優れた透明性、 耐候性 、 表面光沢等を生かして照明、 看板、 車両、 電気、 光学用部品及び日用雑貨等に 広く用いられている。 さらに重合体の物性特性には、 被フィルム化性能、 ゴム的 性質、 機械的強靭性、 対クリープ性、 柔軟性、 熱可塑性、 耐熱性、 寸 定性、 相転移性、 耐衝擊性、 流動性、 表面光沢性、 耐水性、 耐薬品性等の特徴を利用し 、 また重合体の物性特性には加工性、 印刷、 塗装、 蒸着、 ラミネーシヨン等の二 次加工性、 被覆性、 撥水性、 離型性、 消泡性、 酸化防止性、 増稠性、 高温硬化特 性、 常温ゲル化性、 熱変形性、 耐熱性、 耐アルカリ性、 曲げ髓、 曲げ弾性率、 引っ張り強さ、 電気特性、 密着性、 耐蝕性、 耐熱性摺動特性、 耐放射線性、 多価 金属イオン捕捉能 （キレート能） 、 分散性、 凝集能等もあり、 それぞれの性質の 組み合わせを利用することで我々の現在社会文明生活においては必要不可欠なも のであり、 それぞれの物性特性の改良によってさらに効果的な材料の提供力求め られている。 日常的に身近に汎用されている高分子の一例としてボリエチレング リコールがある。 ボリエチレングリコールの用途はィヒ粧品工業のクリームローシ ヨン、 繊維工業、 金属加工業の潤滑剤、 医薬品工業の錠剤のバインダー、 界面活 性剤の原料等多岐にわたり、 応用範囲は広く、 また工業のパルプ分散剤及び凝集 斉リ、 樹脂改質剤 （親水化） 、 増粘剤、 セラミック等のバインダー、 クレイ等の無 機物の凝集剤等にも利用されており、 さらに安全力 >つ効率的効果的なポリェチレ ングリコールの物性特性の改良が求められている。 また、 高重合度ボリアクリル 酸ナトリウムは食品添加物、 また化粧品材料としても認可されており、 これらの 用途の広いポリアクリルアミドボリマーのそれぞれの多次元構造から醸し出され る物性特性をさらに改質改善することができる方法や物質の提案力 s期待されてい る。
セルロース系天然繊維、 炭化水素系合成繊維、 ボリビニルアルコール系合成繊 維およびアクリル系合成繊維、 ポリアミド系合成繊維、 ァラミド繊維、 ボリエス テル系合成繊維、 ポリウレタン系繊維や炭素繊維等の繊維の特性発現には分子構 成は勿論のこと、 その分子構成に基づく多次元構造特性がそれぞれの特徴を醸し 出し、 また使用温度においてゴム状弾性を示す天然及び合成ゴムラテックス等も 分子構成に基づく多次元構造特性によって、 それぞれのゴム特性が変わり、 コラ 一ゲンも左巻きヘリックスを作り、 さらに右巻きの 3本のラセン構造を取ること によって、 その機能的役割も多次元構造によって異なっている。 これらの多次元 構造を改良することによってさらに目的に応じた機能発現とその利用力待望され ている。
また高分子の利用例として、 水系塗料の顔料分散剤、 スケール防止剤、 電導処 理剤、 乳化重合安定剤等、 塗膜形成性を利用した塗料や粉体塗料、 放射線硬化塗 料、 非分散塗料等の溶液型塗料以外の塗料等が、 家庭電気製品、 自動車、 建材、 家具、 電線絶縁被膜等にも使用されており、 これらの塗料の物性特性を改良する ことができる方法や物質の提案力溯待されている。
また高分子の利用を広げるためには適切な接着剤も必要であり、 これらの接着 剤の機能を改良することが、 高分子物質の更なる有効利用のためにさまざまな分 野 （例えば医療、 運輸、 通信、 建設等） で待望されている。
また、 最近の技術開発により、 さまざまな特殊機能 （光伝送、 磁性、 電子機器 用記録媒体、 分離膜、 電気伝導性、 透明で電気伝導性、 光照射による電気伝導性 、 制振、 遮音兼熱伝導性等） を発現する高分子複合材料が利用されてきており、 この特殊機能を示す高分子複合材料は分離用モジュール、 金厲化榭脂、 制振、 衝 擎緩和材料、 導電性材料、 光ファイバ一、磁気記録媒体、 光学式記録媒体、 追記 型および書換型光ディスク等の究めて先端素材の可能性を持つているものである 力 その機能性能を向上させるために、 材料の構造はもとよりその機能を自由に 制御することができる技術やその方法が待望されている。
さらに外界からの化学的あるいは物理的な刺激によって自分自身が化学変化ま たは物理変化をするか、 相手物質との相互作用によつてその状態変化がおこる高 分子材料であるところの機能性高分子材料の機能は、 高分子または高分子前駆体 の主鎖や側鎖に導入された特異な機能をもつ官能基の作用、 添加剤のもつ固有の 性質、 特定の形状等によって発現されるものである。 例えば、 電気材料、 半導体 関連材料、 感光性高分子材料、 記録材料、 液晶表示材料 ·素子 高分子液晶、 ォ ブトエレクトロニクス材料、 薄膜材料、 フォトクロミック材料、 光記録材料、 光 学素子、 ホログラフィック記録、 非線形光学素子、 光応答機能材料、 センサーま たはトランスジューサ一関連材料等である。 これらの機能性高分子材料の機能の 改善や改良はそれぞれの機能特性の発現効率、 発現精度や安定化の向上のために 期待されている点である。 さらに、 光ディスクの基板材料に必要な透明性、 機械 的強度や耐熱性等の改良や、 さらには重合膜の構造が三次元的に架橋した非晶質 膜等の薄膜材料の多次元構造発現機能特性を改善改良することも期待されている
。 また高分子の利用の Η¾として、 光化学反応を組み込むことにより、 架橋、 重 合、 極性変化、 崩壊、 脱重合等の構造変化が光によって発生することを利用した ものもあり、 これらの感光性機能性高分子材料の構造の改善はもとより、 立体構 造によって発現する物性特性を改善する方法や技術の提案も期待されている。 また高分子には食品用、 ィ匕粧品用、 洗斉翻高分子等に利用されているものもあ り、 これらの高分子の品質の改善や特性の向上を目的として、 それぞれの物性特 性や機能を発現する立体構造を改善しさらに有用な物性特性を持った物質にする ことは、 生活や環境の質の向上を図る上に強く求められている。 また医療補助剤 として高分子の特性が利用されており、 このような高分子を利用した生体適応素 材の特性をさらに改良改善して有用な生体適応素材の開発も期待されている。 さ らに光、 熱等に対する安定性を維持させる安定剤、 酸化やオゾン分解の進行を防 止する酸化防止剤 （または老化防止剤） 、 可塑性や加工性を向上させる可塑剤や 軟化剤、 難燃性を付与する難燃剤、 架橋剤、 充填剤、 繊維用処理剤、 油剤、 帯電 防止剤、 柔軟仕上げ剤、 高分子仕上げ剤、 ブラスチック用添加剤、 紫外線吸収剤 、 光安定剤、 滑剤、 加硫剤、 老化防止剤、 軟化剤、 粘着付与剤や補強剤、 充填剤 、 接着剤用添加剤、 塗料用添加剤、 顔料、 溶剤、 硬化剤及び硬化促進剤、 劣化防 止剤、 分散剤等が高分子材料の添加剤としてそれぞれの目的に応じて用いられて おり、 これらの高分子材料に用いられる添加剤の特性を改良することで、 低分子 や高分子の本来持っている機能を制御、 抑制、 Ρ且止しながらさらに有用な機能特 性を醸し出すこと力 s期待されている。 また高分子には食品用、 化粧品用、 洗剤用高分子等の多くの種類があり、 その なかでも食品用高分子としては、 多糖類系物質、 食品タンパク質、 ガム用高分子 等が代表的なものである。 また、 ガム用高分子はチューインガムに利用されてい る高分子物質として天然添加物であるチクル、 ソルバ、 ジヱルトン等のボリイソ プレンを含有する天然樹脂類と、 食品添加物としての酢酸ビニル樹脂、 ボリイソ ブチレン、 ボリブテン、 ブチルゴム、 スチレン一ブタジエンゴム （S B R ) 、 ボ リエチレン、 テルペン樹脂等がある。 洗剤や化粧品にも動物性、 植物性更には合 成高分子が使用されている。 これらの高分子の品質の改善や特性の向上を目的と して、 それぞれの物性特性や機能を発現する立体構造を改善しさらに有用な物性 特性を持つた物質にすることは生活や環境の質の向上を計る上に強く求められて いる。 さらに、 医療補助材として高分子の特性が利用されており、 その一例とし て透析膜がある。 透析膜の素材としては、 天然高分子 （セルロース、 セルロース アセテート） 合成高分子 （ボリメ夕クリル酸メチル、 ボリアクリロニトリル、 ボ リスルフォン、 エチレン zビニルアルコール共重合体等） が汎用されているが、 このような高分子を利用した生体適応素材の特性を更に改良改善して有用な生体 適応素材の開発も期待されている。 光、 熱等に対する安定性を維持させる安定剤 、 酸化やオゾン分解の進行を防止する酸化防止剤 （または老化防止剤） 、 可塑性 や加工性を向上させる可塑剤や軟化剤、 難燃性を賦与する難燃剤、 その他架橋剤 (または加硫剤） 、 充填剤、 繊維用処理剤、 油剤 （油剤には紡糸油剤と紡績油剤 がある） 、 帯電防止剤 （ボリエチレングリコール鎖を含有する化合物や界面活性 剤等） 、 柔軟仕上 w¾、 高分子仕上げ剤、 ブラスチック用添加剤、 紫外線吸収剤 •光安定剤、 滑剤、 加硫剤、 老化防止剤、 軟化剤 （軟化剤はゴムの分子間の潤滑 剤としての役目と同時に他の添加剤の分散性を肋け、 また配合剤の体積を増する 役割もある） 、 粘着付与剤や補強剤 （カーボンブラック等：ゴム製品に硬さ、 弓 I 張強さ、 モジュラス、 反撥弾性、 耐摩擦性、 弓 I裂き抵抗等の物性を向上させる目 的で添加されることが多い） 、 充填剤、 接着剤用添加剤、 塗料用添加剤、 顔料、 溶剤、 硬化剤および硬化促進剤、 劣化防止剤、 分散剤等が高分子材料の添加剤と してそれぞれの目的に応じて用いられており、 これらの高分子材料に用いられる 添加剤の特性を改良改善することが待望されている。 前述の生物学的事実に基づき、 生物を形成する物質、 高分子、 細胞外基質、 細 胞膜、 細胞骨格、 細胞内基質、 細胞内小器官などの構成分子または合成される蛋 白質、 糖類、 脂質などの複合高分子物質 （酵素、 遺伝子、 抗体等を含む） の多次 元構造によって発現する機能を抑制または阻止することによって、 抗菌剤、 抗真 菌剤、 抗ウィルス剤、 殺菌消毒剤、 抗癌剤、 血液凝固線溶系抑制剤または阻止剤
、 抗原抗体反応抑制剤または Plih剤、 臓器組織保存剤ならびに食料などの防腐保 存剤や、 果実や野菜の発芽抑制または 熟抑制剤、 ブラスチック等の成形加工に 伴う抗菌剤、 抗菌塗料、 抗菌樹脂ワックス、 家電製品、 日用品、 家庭用品の防菌 抗菌防カビ剤、 紙、 バルブ等のスライム防止剤、 エレクトロニクス分野でのクリ ーン化剤、 金属加工油に対する防菌抗菌防カビ剤、 廃棄物処理に対する防菌抗菌 防カビ剤、 生体活性物質 （酵素、 ペプチド、 遺伝子等） の機能の抑制剤または阻 止剤、 殺精子剤または外用避妊剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配位変化剤、 動脈硬化防止 斉リ、 代謝 （脂質、 糖、 蛋白質） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進剤、 ならびに生 物構成基質に対する多次元構造によって発現する機能の制御剤、 抑制剤や阻害剤 の開発が望まれていた。
本発明の目的は、 上記課題を解決し、 簡単な化学構造式を持っており、 反応基 質の多次元構造によつて発現する機能の抑制や阻害することが可能である分子発 現機能抑制剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは上記目的を達成するために、 鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 ( 1の a ) ( 1の b ) 、 一般式 （2 ) 、 一般式 （3の a ) ( 3の b ) で示される 化合物またはその酸付加塩を有効成分とする組成化合物が、 上記目的を達成する ことを見出して本発明を完成するに至った。
上言己目的を達成するために請求項 1〜4に記載の発明は一般式 （ 1の a ) ( 1 の ） で示される基本分子構造をもつ分子発現機能抑制剤であって、 その化合物
、 その誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする抗菌剤、 m 抗ウィル ス剤、 殺菌消毒剤、 抗癌剤、 血液凝固線溶系抑制または阻害剤、 抗原抗体反応抑 制剤または阻止剤、 臓器組織保存剤ならびに食料等の防腐保存剤や果実や野菜の 発芽抑制または成熟抑制剤、 ブラスチック等の成形加工に伴う抗菌剤、 抗菌塗料 、 抗菌樹脂ワックス、 家電製品、 日用品、 家庭用品の防菌抗菌防カビ剤、 紙、 パ ルブ等のスライム防止剤、 エレクトロニクス分野でのクリーン化剤、 金属加工油 に対する防菌抗菌防カビ剤、 廃棄物処理に対する防菌抗菌防カビ剤、 精子の受精 能を阻止することを目的とした殺精子剤または避妊剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配位変 ィ匕剤、 動脈硬化防止剤、 代謝 （脂質、 糖） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進剤 （ 育毛効果を含む） 、 生体活性物質 （酵素、 ペプチド、 遺伝子など） の機能発現の 抑制剤や阻害剤ならびに生物体の形態と機能を構成している物質の多次元構造 ( コンフオメーシヨン） によって発現する機能を、 抑制ならびに阻害することがで き、 また生物体に限らず高分子物質や高分子複合材料等の多次元構造 （コンフォ メーシヨン） によって発現する機能を、 制御、 抑制並びに阻害することができる 化学物質を提供する。 さらにハロゲン化アルカリ金属、 ハロゲン化アルカリ土類 金属、 ハ口ゲンィ 鉛などのハ口ゲン化合物が添加されて反応を誘発させること ができ、 金コロイドなどが付加されて標識物質を作成することができる上に、 染 色ならびに印刷染料のニジミ （拡散） 防止剤、 インキ安定剤または染料固着剤と して用いることも可能であり、 さらに染料等の発色剤を添加することによって、 染料の発色性をたかめることができ、 芳香剤が添加されて芳香性を醸し出すこと ができる。 さらに脱重合剤、 界面活性剤または界面活性改良剤、 相転移剤または 相転移性改良剤、 ミクロ相分離構造改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 共重合 斉 ijまたは共重合改良剤、 重合調節剤または重合調節改良剤、 安定剤または安定化 改良剤、 酸化防止剤または抗酸化剤、 非晶剤または非晶性改良剤、 流動特性改良 剤、 柔軟化剤または柔軟化改良剤、 色素、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光波長 や励起波長の変更剤または改良剤、 低分子物質の物性特性または機能改良剤、 高 分子物質の物性特性または機能改良剤、 高分子複合材料や機能性高分子複合材料 の物性特性改良剤として用いることも可能である。
Figure imgf000016_0001
—般式 1の a —般式 1の b ただし、 式中
(i) Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 10及び R 11はそれぞれ に水素原子；ハロゲン原子； C 1〜C6アルキル基；アミジノ基； C3〜C8シ クロアルキル基； C 1〜C6アルコキシ C 1~C6アルキル基；ァリール基；ァ リル基；ベンゼン、 ナフタレン及びアントラセン環から成る群より選ばれる芳香 族環に 1若しくは 2 JiU:の C 1〜 C 6ァルキル基が結合したァラルキル基； C 1 〜 C 6アルキレン基；ベンゾィル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロ ィル基であり、
(ii) Aは水素原子又は
Figure imgf000016_0002
であり、
(ただし、
1^7はじ 1〜C6アルキル基；スルフィ ド基；又はフォスフェイ卜基であり、 R 8及び R 9はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分岐 状 C 1〜C 6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン、 ナフタレン及びァ ントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2 ±の C 1〜C 6 アルキル基が結合したァラルキル基； C 1〜C 6アルキレン基；ベンゾィル基； ； シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基である）
(iii) R l、 R2、 R 3及び R 4のいずれか並びに/又は R 5、 R6R10及 び R 11のいずれかは置換若しくは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非置 換シクロへキシル基；又は置換若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iv) R 5、 R 6、 R 10及び R 11は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテ 口環系化合物と結合して環を形成していてもよく、
(V) R3、 R4、 R5、 R6、 R 10及び R 11は、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基 、 保護されていてもよいアミノ基、 C1〜C6アルキル基、 C1〜C6アルコキ シ基、 C 1〜C 7アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C3〜C6シクロアル キル基、 C 1〜C6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6ァ ルケニル基、 C 1〜C 6トリハロゲノアルキル基、 C 1〜C6アルキルアミノ基 及びジ C 1〜C 6アルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基に より置換されていてもよく、
(vi) 1¾2及び1¾5は、 ハロゲン原子、 C1〜C6アルキル基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C6アルキルアミノ基、 保護され ていてもよい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C6ァ ルキルアミノ C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C6ヒドロキ シアルキル基及び C 3〜C 6シクロアルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1 つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(vii) R3、 R4、 R5、 R6、 R 10及び R 11がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端が C3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよ い。
(i) (ii) 及び (V) におけるァリール基は、 フヱニル、 トリル、 キシリル又はナ フチル基であってもよく、 （iii) における置換シクロペンチル基はシクロペンチ ルァミノ基又はシクロペンチルカルピノール基であってもよく、 置換シクロへキ シル基はシクロへキシルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキ シル酢酸基であってもよく、 置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルァ ミノスルフォン酸基であってもよく、 （iv)における縮合多環式炭化水素化合物は ペンタレン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズレン、 ヘプタレン、 ビフエ二レン、 ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントェン、 アント ラセン、 ペンタセン、 へキサセン、 ジベンゾフエナントレン、 1 H—シクロペン タシクロォクテン又はべンゾシクロォクテンであってもよく、 ヘテロ環系化合物 はフラン、 チォフェン、 ピロール、 丫ーピラン、 アーチオビラン、 ピリジン、 チ ァゾール、 イミダゾールピリミジン、 インドール又はキノリンであってもよい。 上記目的を達成するために請求項 5、 6に記載の発明は、 一般式 （2 ) で示さ れる基本分子構造をもつ分子発現機能抑制剤であって、 その化合物、 その誘導体 またはその酸付加塩を有効成分とする抗 M¾lj、 抗真菌剤、 抗ウィルス斉 IJ、 殺菌消 毒剤、 抗癌剤、 血液凝固線溶系抑制または阻 リ、 抗原抗体反応抑制剤または阻 止剤、 臓器組織保存剤ならびに食料等の防腐保存剤や果実や野菜の発芽抑制また は成熟抑制剤、 ブラスチック等の成形加工に伴う抗菌剤、 抗菌塗料、 抗菌樹脂ヮ ックス、 家電製品、 日用品、 家庭用品の防菌抗菌防カビ剤、 紙、 バルブ等のスラ ィム防止剤、 エレクトロニクス分野でのクリーン化剤、 金厲カ Πェ油に対する防菌 抗菌防カビ剤、 廃棄物処理に対する防菌抗菌防カビ剤、 精子の受精能を阻止する ことを目的とした殺精子剤または避妊剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配位変化剤、 動脈硬 化防止剤、 代謝 （脂質、 糖） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進剤 （育毛効果を含 む） 、 生体活性物質 （酵素、 ペプチド、 遺伝子など） の機能発現の抑制剤や阻害 斉 IJならびに生物体の形態と機能を構成している物質の多次元構造 （コンフオメ一 シヨン） によって発現する機能を、 抑制ならびに阻害することができ、 また生物 体に限らず高分子物質や高分子複合材料等の多次元構造 （コンフオメーシヨン） によって発現する機能を、 制御、 抑制並びに阻害することができる化学物質を提 供する。 さらにハロゲン化アルカリ金属、 ハロゲン化アルカリ土類金属、 ハロゲ ン化亜鉛などのハロゲン化合物が添力！されて反応を誘発させることができ、 金コ ロイドなどが付加されて標識物質を作成することができる上に、 染色ならびに印 刷染料のニジミ （拡散） 防止剤、 インキ安定剤または染料固着剤として用いるこ とも可能であり、 さらに染料等の発色剤を添加することによって、 染料の発色性 をたかめることができ、 芳香剤が添加されて芳香性を醸し出すことができる。 さ らに脱重合剤、 界面活性剤または界面活性改良剤、 相転移剤または相転移性改良 斉 |J、 ミクロ相分離構造改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 共重合剤または共重 合改良剤、 重合調節剤または重合調節改良剤、 安定剤または安定化改良剤、 酸ィ匕 防止剤または抗酸化剤、 非晶剤または非晶性改良剤、 流動特性改良剤、 柔軟化剤 または柔軟化改良剤、 色素、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光波長や励起波長の 変更剤または改良剤、 低分子物質の物性特性または機能改良剤、 高分子物質の物 性特性または機能改良剤、 高分子複合材料や機能性高分子複合材料の物性特性改 良剤として用いることも可能である。
Figure imgf000019_0001
一般式 2
ただし、 式中
(i) R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5及び R 6はそれぞれ ¾ϊϊに水素原子；ハロ ゲン原子； C 1 ~C 6アルキル基；アミジノ基； C 3〜C 8シクロアルキル基； C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基；ァリール基；ァリル基：ベンゼン 、 ナフタレン及びァントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1〜C 6アルキル基が結合したァラルキル基； C 1〜C 6アルキレン 基；ベンゾィル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基であり、
(ii) R l、 R 2、 R 3及び R 4のいずれか並びに Z又は R 5及び R 6のいずれ かは置換若しくは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非置換シクロへキシル 基；又は置換若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iii) R 5及び R 6は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテロ環系化合物と 結合して環を形成していてもよく、 (iv) R3、 R4、 R5及びR6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 C1〜C6アルキル基、 C1〜C6アルコキシ基、 C1〜C7 アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C3〜C6シクロアルキル基、 C1〜C 6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6アルケニル基、 C 1 〜C 6卜リハロゲノアルキル基、 C 1〜C 6アルキルアミノ基及びジ C 1〜C 6 アルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基により置換されてい てもよく、
(V) R2及びR5は、 ハロゲン原子、 C1〜C6アルキル基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルアミノ基、 保護され ていてもよい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ァ ルキルアミノ C 1〜C6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C6ヒドロキ シアルキル基及び C 3〜C 6シクロアルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1 つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(vi) R3、 R4、 R 5及び R 6がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端 が C 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよい。
(i) 及び（iv)におけるァリール基は、 フエニル、 卜リル、 キシリル又はナフチ ル基であってもよく、 （ii)における置換シクロべンチル基はシクロペンチルアミ ノ基又はシクロべンチルカルビノール基であつてもよく、 置換シクロへキシル基 はシクロへキシルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酢 酸基であってもよく、 置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルァミノス ルフォン酸基であってもよく、 （iii) における縮合多環式炭化水素化合物はペン タレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 ヘプタレン、 ビフエ二レン、 インダ セン、 ァセナフチレン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントェン、 アントラセ ン、 ペンタセン、 へキサセン、 ジベンゾフエナントレン、 1H—シクロペンタシ クロォクテン又はべンゾシクロォクテンであってもよく、 ヘテロ環系化合物はフ ラン、 チォフェン、 ビロール、 丫ーピラン、 丫ーチオビラン、 ピリジン、 チアゾ ール、 イミダゾールピリミジン、 インドール又はキノリンであってもよい。 上記目的を達成するために請求項 7〜1 1に記載の発明は、 一般式 （3の a ) ( 3の b ) で示される基本分子構造をもつ分子発現機能抑制剤であって、 その化 合物、 その誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする抗菌剤、 抗真菌剤、 抗ゥ ィルス剤、 殺菌消毒剤、 抗癌剤、 血液凝固線溶系抑制または阻害剤、 抗原抗体反 応抑制剤または阻止剤、 臓器組織保存剤ならびに食料等の防腐保存剤や果実や野 菜の発芽抑制または成熟抑制剤、 プラスチック等の成形加工に伴う抗菌剤、 抗菌 塗料、 抗菌樹脂ワックス、 家電製品、 日用品、 家庭用品の防菌抗菌防カビ剤、 紙 、 パルプ等のスライム防止剤、 エレクトロニクス分野でのクリーン化剤、 金属加 ェ油に対する防菌抗菌防カビ剤、 廃棄物処理に対する防菌抗菌防カビ剤、 精子の 受精能を阻止することを目的とした殺精子剤または避妊剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配 位変化剤、 動脈硬化防止剤、 代謝 （脂質、 糖） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進 斉 lj (育毛効果を含む） 、 生体活性物質 （酵素、 ペプチド、 遺伝子など） の機能発 現の抑制剤や阻害剤ならびに生物体の形態と機能を構成している物質の多次元構 造 （コンフオメーシヨン） によって発現する機能を、 抑制ならびに阻害すること ができ、 また生物体に限らず高分子物質や高分子複合材料等の多次元構造 （コン フオメーシヨン） によって発現する機能を、 制御、 抑制並びに阻害することがで きる化学物質を提供する。 さらにハロゲン化アルカリ金属、 ハロゲン化アルカリ 土類金属、 ハロゲン化亜鉛などのハロゲン化合物が添加されて反応を誘発させる ことができ、 金コロイドなどカ拊加されて標識物質を作成することができる上に 、 染色ならびに印刷染料のニジミ （拡散） 防止剤、 インキ安定剤または染料固着 剤として用いることも可能であり、 さらに染料等の発色剤を添加することによつ て、 染料の発色性をたかめることができ、 芳香剤が添加されて芳香性を醸し出す ことができる。 さらに脱重合剤、 界面活性剤または界面活性改良剤、 相転移剤ま たは相転移性改良剤、 ミクロ相分離構造改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 共 重合剤または共重合改良剤、 重合調節剤または重合調節改良剤、 安定剤または安 定化改良剤、 酸化防止剤または抗酸化剤、 非晶剤または非晶性改良剤、 流動特性 改良剤、 柔軟化剤または柔軟化改良剤、 色素、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光 波長や励起波長の変更剤または改良剤、 低分子物質の物性特性または機能改良剤 、 高分子物質の物性特性または機能改良剤、 高分子複合材料や機能性高分子複合 材料の物性特性改良剤として用いることも可能である
Figure imgf000022_0001
—般式 3の a —般式 3の b ただし、 式中
(i) R3、 R4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子；ノ、ロゲン原子； C 1〜C6アルキル基；アミジノ基； C3〜C8シクロアルキル基； C 1〜C6ァ ルコキシ C 1〜C6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン、 ナフタレン 及びァントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1 〜C 6アルキル基力 5結合したァラルキル基； C 1〜C 6アルキレン基；ベンゾィ ル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基であり、
(ii) R 3及び R 4のいずれ力 >並びに Z又は R 5及び R 6のいずれかは置換若し くは非置換シクロベンチル基；置換若しくは非置換シクロへキシル基；又は置換 若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iii) R 5及び R 6は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテロ環系化合物と 結合して環を形成していてもよく、
(iv) R3、 R4、 R5及びR6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 C1〜C6アルキル基、 C1〜C6アルコキシ基、 C1〜C7 アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C3〜C6シクロアルキル基、 C1〜C 6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6アルケニル基、 C1 〜C6トリハロゲノアルキル基、 C 1~C 6アルキルアミノ基及びジ C 1〜C6 アルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基により置換されてい てもよく、
(V) R 5は、 ハロゲン原子、 C 1〜(： 6アルキル基、 保護されていてもよい力 ルポキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていてもよいァ ミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルアミノ基、 保護されていても よい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルァ ミノ C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ヒドロキシアルキ ル基及び C 3〜C 6シクロアルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の 置換基で置換されていてもよく、
(vi) R 3、 R 4、 R 5及び R 6がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端 が C 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよい。
(i) 及び tiv)におけるァリール基は、 フヱニル、 トリル、 キシリル又はナフチ ル基であってもよく、 （ii)における置換シクロペンチル基はシクロペンチルアミ ノ基又はシクロペンチルカルビノール基であってもよく、 置換シクロへキシル基 はシクロへキシルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酢 酸基であってもよく、 置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルアミノス ルフォン酸基であってもよく、 （iii) における縮合多環式炭化水素化合物はペン タレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 へブタレン、 ビフエ二レン、 インダ セン、 ァセナフチレン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントェン、 アントラセ ン、 ペンタセン、 へキサセン、 ジベンゾフエナントレン、 1 H—シクロペンタシ クロォクテン又はべンゾシクロォクテンであってもよく、 ヘテロ環系化合物はフ ラン、 チォフェン、 ピロール、 丫ーピラン、 丫一チオビラン、 ピリジン、 チアゾ ール、 イミダゾールビリミジン、 インドール又はキノリンであってもよい。
請求項 1 2〜 2 0に記載の発明は、 請求項 1〜 1 1に記載した分子発現機能抑 制剤のコンフオメーシヨン変化作用、 熱力学的作用、 相転移作用、 柔軟化作用、 脱重合作用、 高分子機能改善作用、 化学反応速度論的効果、 還元作用、 遊離ラヂ カル捕捉作用、 脱スルフィ ド作用、 酸化防止作用、 分子軌道論的求核求電子的作 用や疎水効果を利用し、 抗菌剤、 抗真菌剤、 抗ウィルス剤、 殺菌消毒剤、 抗癌剤 、 血液凝固線溶系抑制剤または阻止剤、 抗原抗体反応抑制剤、 臓器組織保存剤、 防腐剤とした。 請求項 2 1に記載の発明は、 請求項 1〜1 1に記載した分子発現機能抑制剤の 特定部位への作用を利用し、 少なくとも 1つの置換基に標識となる物質を含ませ ることにより、 分子発現機能の発現箇所を検出することのできる標識試薬とした 。 請求項 2 2、 2 3、 2 4に記載の発明は、 請求項 1〜1 1に記載した分子発 現機能抑制剤の還元作用、 遊離ラヂカル捕捉作用、 脱スルフィ ド作用を禾欄して 、 それぞれ還元剤、 遊離ラヂカル捕捉剤、 脱スルフィ ド剤とした。
請求項 2 5〜4 6に記載の発明は、 請求項 1〜1 1に記載した分子発現機能抑 制剤のコンフオメーシヨン変化作用、 熱力学的作用、 相転移作用、 柔軟化作用、 脱重合作用、 高分子機能改善作用、 化学反応速度論的効果、 通元作用、 遊離ラヂ カル捕捉作用、 脱スルフィ ド作用、 酸化防止作用、 分子軌道論的求核求電子的作 用や疎水効果を利用し、 それぞれ脱重合剤、 界面活性改良剤、 殺精子剤または外 用避妊剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配位変化剤、 動脈硬化防止剤、 代謝 （脂質、 糖、 蛋 白質） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進剤、 相転移剤または相転移性改良剤、 ミ クロ相分離構造改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 共重合剤または共重合改良 斉 IJ、 重合調節剤または重合調節改良剤、 安定剤または安定化改良剤、 酸化防止剤 または抗酸化剤、 非晶剤または非晶性改良剤、 流動特性改良剤、 柔軟化剤または 柔軟化改良剤、 色素、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光波長や励起波長の変調剤 または改良剤、 低分子物質の物性特性または機能改良剤、 高分子物質の物性特性 または機能改良剤、 高分子複合材料や機能性高分子複合材料の物性特性改良剤と した。
なお、 本明細書において特にことわらない限り、 ハロゲン原子とは、 たとえば 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、 たと えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル 、 s e c—ブチル、 t o r t—ブチル、 ベンチル、 へキシル、 またはォクチルな どのような C 1一 1 0アルキル基を；低級アルキル基とは、 たとえば、 上記した アルキル基のうち、 C 1一 5アルキル基を：アルコキシ基とは、 たとえば、 一 0 一アルキル基 （アルキル基は、 上記した C 1一 1 0アルキル基を示す。 ） を；低 級アルキルアミノ基とは、 たとえば、 メチルァミノ、 ェチルァミノまたはブロピ ルァミノなどのような C 1一 5、 アルキルアミノ基を；ジ低級アルキルアミノ基 とは、 たとえば、 ジメチルァミノのようなジ C 1一 5アルキルアミノ基を；低級 アルケニル基とは、 たとえば、 ビュル、 ァリル、 1一プロべニルまたは 1ーブテ ニルなどのような C 2— 5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、 シクロプロ ビル、 シクロブチル、 シクロペンチルまたはシクロへキシルなどのような C 3— 6シクロアルキル基を；ァリール基とは、 たとえば、 フエニルまたはナフチルな どを；アルコキシカルボニル基とは、 たとえば、 一 C 0 0—アルキル基 （アルキ ル基は、 上記した C 1 - 1 0アルキル基を示す。 ） を； ヒドロキシ低級アルキル 基とは、 たとえば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチルまたはヒドロキシブ口 ピルなどのようなヒドロキシー C 1 - 5アルキル基を；ァミノ低級アルキル基と は、 たとえば、 アミノメチル、 アミノエチルまたはアミノブ口ピルなどのような アミノー C 1一 5アルキル基を：低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、 たと えば、 メチルアミノメチル、 ェチルァミノメチルまたはェチルアミノエチルなど のような C 1一 5アルキルアミノー C 1一 5アルキル基を；ジー低級アルキルァ ミノ低級アルキル基とは、 たとえば、 ジメチルァミノメチルまたはジェチルアミ ノメチルなどのジ - C 1 - 5アルキルアミノー C 1一 5アルキル基を；環状アミ ノ基とは、 たとえば、 ピペラジニル、 モルホリニルまたは 1 . 4一ジァザビシク 口 （3 , 2 , 1 ) ォクチルなどのような 4一 1 0員環状アミノ基を；環状アミノ 低級アルキル基とは、 たとえば、 1ーピペラジニルメチル、 1一ピロジニルメチ ル、 1一ァゼチジニルメチルまたは 1一モルホリニルメチルなどのような 4一 6 員環状アミノー C 1 - 5アルキル基を；ァシルァミノ基とは、 たとえば、 ホルミ ルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノまたはプチリルァミノなどのよ うな C 1 - 4ァシルァミノ基を；ァシルォキシ基とは、 たとえば、 ホルミルォキ シ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシまたはプチリルォキシなどのような C 1 - 4ァシルォキシ基を； トリハロゲノー低級アルキル基とは、 たとえば、 トリ クロロメチルまたはトリフルォロメチルなどのようなトリ八ロゲノー C 1一 5ァ ルキル基を；複素環式基とは、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1 つ以上の原子を含む 5員環もしくは 6員環またはそれらの縮合環、 たとえば、 フリル、 ピロリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 1一 ピロリジニル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ピリジル、 キノリル、 ピリミ ジニルまたはモルホリニルなどのような基を、 それぞれ意味する。
各一般式において、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0および R 1 1で示される アルキルは直鎖状、 分岐状のいずれでもよく、 例えば低級アルキル （C 1一 4 ) であるメチル、 ェチル、 ブロビル、 イソプロピル、 ブチルイソプチル、 s e c— ブチル、 1ーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が伊 j 示される。 これらアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル （C 3— 4 ) を有 してもよい （例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルェチル、 シクロペン チルメチル等） 。
各一般式において、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0および R 1 1で示される シクロアルキルのうち低級シクロアルキル （C 3— 4 ) としては、 例えばシクロ ブロピル、 シクロブチル、 シクロベンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。 ま たアルコキシアルキルとしては、 例えばェチル、 メチル、 メ卜キシェチル、 エト キシェチル、 プロボキシェチル、 イソプロボキシェチル、 ブトキシェチル、 メ卜 キシブ口ビル、 2—エトキシー 1一メチルェチル等が挙げられる。
各一般式において、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0および R 1 1で示される 直鎖状または分岐状のアルキレンとしては、 具体的にはメチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 1 , 2—ジメチルエチレンなどが挙げられる。 各一般式において、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0および R 1 1の各基また は一般式 3の aのメチレン基においては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されて いてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されて いてもよいアミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァ リール基、 シクロアルキル基、 ァシルァミノ基、 ァシルォキシ基、 低級アルケニ ル基、 トリハロゲノー低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基またはジー低級ァ ルキルアミノ基などから選ばれる一つ JiLtの置換基であってもよく、 また R 2、 R 5の各基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 保護されていてもよいカルボキシ ル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 保護されていてもよいアミノ低級 アルキル基、 保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、 保護さ れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、 ジー低級アルキルアミノ基、 ジー低 級アルキルアミノ低級アルキル基または環状アミノ低級アルキル基などから選ば れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、 たとえば、 生体内において容易に脱離する エステル形成基のような薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。 また、 アミノ基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基および謹ァ ルキルアミノ低級アルキル基の保護基としては、 たとえば、 生体内において容易 に脱離する薬学的に許容されるァミノ保護基が挙げられる。
さらに、 ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、 たとえば、 生体内において容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル保護 基などが挙げられる。
本発明組成物にハロゲン化合物を加えることもできる力 その組成物の毒性の 有無には十分注意力必要である。 ハロゲン化合物を加えることによって、 光によ る着色を防止することが出来る。 本発明組成物に使用されるハロゲン化合物とし ては、 たとえば、 臭化カリウム、 臭化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化ナトリウ ム、 沃化カリゥムおよび沃化ナ卜リゥムなどのハロゲン化アル力リ金厲；臭化力 ルシゥム、 臭化マグネシウム、 塩化カルシウム及び塩化マグネシウムなどのハロ ゲン化アル力リ土類金属；並びに臭化亜鉛および塩化亜鉛などのハロゲン化亜鉛 などが挙げられる。
なお、 本明細書において、 特に断りがない限り又は文脈から明らかな場合を除 き、 「アルキル基」 には直鎖状のものも分岐を有するものも含まれる。 同様に、
「アルコキシル基」 や 「ァラルキル基」 、 「アルキルアミノ基」 などのアルキル 基を含む基の中のアルキル基も直鎖状のものも分岐を有するものも包含される。 さらに、 「シクロアルキル基」 も同様に、 例えばェチルシクロペンチル基ゃメチ ルシクロへキシル基等のように分岐を有するものも包含される。
本発明組成物は、 たとえば、 火傷、 褥創などの傷または感染症の表面に直接適 用することもでき、 また薬学的に許容される担体と組み合わせて使用することも できる。 さらに生活空間や環境また産業上に用いるときには、 その目的とする材 料の生産加工段階でもまた後加工においても使用することができる。 例示するも のに限定されるものではないが、 例えば、 建材家具丁度品や便所浴槽洗面用品、 家電製品、 日用品、 家庭用品等の防菌抗菌防カビ対策として、 それぞれの生産加 ェ段階で添加することも可能であり、 それぞれの生産後に添付散布等により表面 カロェすることもできる。 また、 繊維等の材料生産加工段階での原糸への練り込み また後加工でも使用することができ、 防菌抗菌防力ビ効果ゃ抗アレルギー効果を 得ることができる。 シート、 フィルム材を用いて、 請求項で示した目的の効果を 上げることもできる。
薬学的に許容される担体としては、 たとえば、 ボリォキシアルキレンアルキル エーテル、 ポリオキシエチレンソルビタン β旨肪酸エステル、 ボリビュルピロリド ン、 炭化水素、 パラフィン、 アルコール、 多価アルコール、 アルコールエステル 、 多価アルコールエステル、 脂肪酸または脂肪酸の金属塩などの生物学的に許容 される担体が挙げられる。 また、 キトサン、 ポリエチレングリコール、 ボリグリ セリン脂肪酸エステル （力プリル酸、 力プリン酸、 ラウリン酸） 等を例示するこ とができる。
さらに、 本発明組成物は、 薬学的に許容される担体と組み合わせて使用する場 合、 通常知られた剤形、 たとえば、 クリーム剤、 軟胥剤、 膏剤、 パップ剤、 乳 液、 懸'濁剤、 リニメント斉リ、 ローション剤、 エアゾール剤、 液剤およびテープな ど治療形態に応じて種々の形で用いることが出来る。 さらに、 溶解補助剤、 等張 化剤、 Ρ Η調整剤、 消臭剤、 防腐剤または着香剤などを加えてもよい。 また、 食 品保存剤としてはもちろんのこと、 建材家具丁度品や便所浴槽洗面用品、 家電製 品、 日用品、 家庭用品等の防菌抗菌防カビ対策として、 それぞれの生産加工段階 で添加することも可能であり、 それぞれの生産後に添付散布等により表面加工す ることもできる。 また、 繊維等の材料生産加工段階での原糸への練り込みまた後 加工でも使用することができ、 防菌抗菌防力ビ効果ゃ抗アレルギー効果を得るこ とができる。 シート、 フィルム材等を用いて、 壁紙やフィルタ一等としても目的 の効果を上げることができる。 殺精子剤や避妊剤として用いる場合には、 軟膏、 クリーム等のほか、 コンドーム等の避妊具の表面加工をすることもできる。 以下に、 本発明を詳細に説明する。 本発明で使用される多次元構造によって発 現する機能の抑制剤または阻害剤としては、 単独投与でも上記目的を達成するこ とができる上に、 分子荷電分布ならびに分子荷電密度力 s大幅に変化されない限り 、 酸付加塩、 乳化剤、 エステル剤、 重合剤の形態で使用することもできる。 例え ば前記化学式 （1の a) (1の b) 、 （2) 、 （3の a) (3の b) で示される 物質の酸付加塩は、 薬学上許容される非毒性の塩であって、 例えば、 塩酸、 臭化 水素酸、 リン酸、 硫酸等の無機酸、 および酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 メタスルホン酸等の有機酸を挙げることができる 本発明において、 ィ匕学式 （1の a) で示されるもののうち、 例えば化学式 (1 の a) の具体的化合物としては、 例えば、 次の化合物を挙げることができる。 し 力 、 例示する具体例によって、 本発明が限定を受けるものではない。 具体的に は、 例えば、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9がすべて水素原 子で水素原子で、 R 7が非環式炭化水素であるアル力ン類としては、
(1) 4一イソプロピル一 2—シクロへキセン一 1一オン
(2) 4—イソブチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(3) 4一イソベンチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(4) 4一イソへキシルー 2—シクロへキセン一 1一オンなど
また R l、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R 9がすべて水素原子で、 R 7が窒素であるァミン 'ヒドラジン類としては、
(5) 4ージメチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一オン
(6) 4ージメチルヒドラゾノー 2—シクロへキセン一 1一オン
(7) 4—イソプロピリデネヒドラジノー 2—シクロへキセン一 1一オンなど また Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9がすべて水素原子で、 R 7がリン、 ヒ素、 アンチモンであるホスフィンと類似体類としては、
(8) 4ージメチルホスフイネトリル一 2—シクロへキセン一 1一オン
(9) 4ージメチルァリジネトリル一 2—シクロへキセン一 1一オン
(10) 4一ジメチルスチビネトリル一 2—シクロへキセン一 1一オン
(11) 4ージメチルビスムチネトリル一 2—シクロへキセン一 1一オンなど また Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9がすべて水素原子で、 R 7が硫黄であるィォウイ匕合物類としては、
(12) 4—イソプロパンスルホー 2—シクロへキセン一 1一オン (13) 4一イソプロパンスルフィノー 2—シクロへキセン一 1一オン
(14) 4一イソプロパンスルフエノー 2—シクロへキセン一 1一オンなど、 お よびそれらの酸付加塩等が例示される。
本発明において、 ィヒ学式 （1の ） で示されるもののうち、 例えば化学式 (1 の ） の具体的化合物としては、 例えば、 次の化合物を挙げることができる。 し かし、 例示する具体例によって、 本発明が限定を受けるものではない。 具体的に は、 例えば、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R 10、 R 1 1がすべて水素原子で、 R 7力非環式炭化水素であるアル力ン類としては、
(1) 4一イソプロピル一 2—シクロへキサン一 1一オン
(2) 4—イソプチルー 2—シクロへキサン一 1一オン
(3) 4一イソペンチルー 2—シクロへキサン一 1一オン
(4) 4一イソへキシルー 2—シクロへキサン一 1一オンなど
また Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10、 R 11がすべ て水素原子で、 R 7力 s窒素であるァミン ' ヒドラジン類としては、
(5) 4ージメチルアミノー 2—シクロへキサン一 1一オン
(6) 4ージメチルヒドラゾノー 2—シクロへキサン一 1一オン
(7) 4一イソブロピリデネヒドラジノー 2—シクロへキサン一 1一オンなど また Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10、 R 11がすべ て水素原子で、 R7がリン、 ヒ素、 アンチモンであるホスフィンと類似体類とし ては、
(8) 4ージメチルホスフイネトリル一 2—シクロへキサン一 1一オン
(9) 4ージメチルァリジネトリル一 2—シクロへキサン一 1一オン
(10) 4一ジメチルスチビネトリル一 2—シクロへキサン一 1一オン
(11) 4一ジメチルビスムチネトリル一 2—シクロへキサン一 1一オンなど また Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10、 R 11がすべ て水素原子で、 R 7が硫黄であるィォゥ化合物類としては、 （12) 4—イソブ 口パンスルホー 2—シクロへキサン一 1一オン
(13) 4ーィソプロパンスルフィノ一 2—シクロへキサン一 1一オン
(14) 4一イソプロパンスルフエノー 2—シクロへキサン一 1一オンなど およびそれらの酸付加塩等が例示される。
本発明において、 ィヒ学式 (2) で示されるもののうち、 例えば化学式 （2) の 具体的化合物としては、 例えば、 次の化合物を挙げることができる。 し力し、 例 示する具体例によって、 本発明が限定を受けるものではない。 具体的には、 例え ば、 R3、 R4、 R5、 R 6が水素原子であり、 Rl、 R 2が非環式飽和炭化水 素のアルキル基である場合には、
(15) 4, 4, 6—トリメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(16) 4， 4一ジメチルー 6—ェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(17) 4, 4—ジメチルー 6—プロピル一 2—シクロへキセン一 1一オン
(18) 4, 4—ジメチルー 6—イソプロピル一 2—シクロへキセン一 1一オン
(19) 6—ブチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一；！一オン
(20) 4, 4—ジメチルー 6—イソブチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (21) 6—ベンチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (22) 4， 4一ジメチルー 6—へキシルー 2—シクロへキセン一 1一オン (23) 4, 4—ジメチルー 6—才クチルー 2—シクロへキセン一 1一オンなど およびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が水素原 子であり、 Rl、 R 2が複素環式化合物のアルコキシ基である場合には、
(24) 6—ペンチ口キシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (25) 4， 4一ジメチルー 6—へキシロキシー 2—シクロへキセン一 1一オン などおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が水 素原子であり、 Rl、 R 2がァミンの低級アルキルアミノ基である場合には、 (26) 4, 4—ジメチルー 6—メチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一オン (27) 4, 4一ジメチルー 6—ェチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一オン (28) 4, 4—ジメチルー 6—プロピルアミノー 2-シクロへキセン一 1 -ォ ン
(29) 4, 4一ジメチルー 6—ジメチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一才 ンなどおよびそれらの酸付加塩等力例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が 水素原子であり、 Rl、 R 2力 s非環式不飽和炭化水素のアルケニル基である場合 には、 (30) 6—ビニルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(31 ) 6—ァリル一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(32) 4, 4—ジメチルー 6—イソブロぺ二ルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ンなどおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が 水素原子であり、 R l、 R 2が単環式炭化水素のシクロアルキル基である場合に は、
(32) 6—シクロブ口ビル一 4, 4-ジメチルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(32) 6—シクロプチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (32) 6—シクロペンチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(32) 6—シクロへキシルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が 水素原子であり、 R 1、 R2が芳香族炭化水素 1価基のァリ一ル基である場合に は、
(32) 4, 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (32) 4, 4—ジメチルー 6—ナフチルー 2—シクロへキセン一 1一オンなど およびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R 6が水素原 子であり、 R l、 R 2がエステルとしてアルコキシカルボニル基であることもあ る。 また R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9が水素原子であり、 R l、 R2が ヒドロキシ低級アルキル基である場合には、
(33) 4, 4一ジメチルー 6—ヒドロキシメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(34) 4, 4一ジメチルー 6—ヒドロキシェチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(35) 4, 4—ジメチルー 6—ヒドロキシプロビル一 2—シクロへキセン一 1 一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R 6が水素原子であり、 R l、 R2がァミノ低級アルキル基である場合には （36 ) 6—アミノメチルー 4, 4ージメチル - 2—シクロへキセン一 1一オン （37 ) 6—アミノエチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン （38 ) 6—アミノブ口ピル- 4, 4-ジメチルー 2-シクロへキセン一 1 -オンなど およびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が水素原 子であり、 Rl、 R 2が低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、 (39) 4, 4—ジメチルー 6—メチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1 一才ン
(40) 4, 4一ジメチルー 6—ェチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(41) 4, 4一ジメチルー 6—ェチルアミノエチルー 2—シクロへキセン一 1 一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 i例示される。 また R3、 R4、 R5、 R 6が水素原子であり、 Rl、 R 2がジ低級アルキルアミノ低級アルキル基である 場合には、
(42) 4, 4—ジメチルー 6—ジメチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(43) 4, 4一ジメチルー 6—ジェチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 ί例示される。 また R3、 R4、 R5、 R 6が水素原子であり、 Rl、 R 2力 s環状アミノ基である場合には、
(44) 4, 4一ジメチルー 6—ピぺラジュルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(45) 4, 4一ジメチルー 6—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一オン などおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が水 素原子であり、 Rl、 R 2が環状アミノ低級アルキル基である場合には、
(46) 4， 4一ジメチルー 6—ピペラジニルェチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(47) 4， 4一ジメチルー 6—ピロリジニルメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(48) 6—ァゼチジニルメチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(49) 4, 4一ジメチルー 6—モルホリニルメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オンなどおよびそれらの酸付カロ塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R 6が水素原子であり、 Rl、 R 2がモノアシルァミンのァシルァミノ基である場 合には、
(50) 4， 4一ジメチルー 6—ホルミルアミノー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(51) 6—ァセチルアミノー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(52) 4, 4一ジメチルー 6—ブロピオニルァミノー 2—シクロへキセン一 1 一才ン
(53) 6—プチリルアミノー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が 水素原子であり、 Rl、 R 2がエステルであるァシルォキシ基である場合には、
(54) 4, 4一ジメチルー 6—ホルミルォキシ一 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(55) 6—ァセチルォキシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(56) 4， 4一ジメチルー 6—ブロピオニルォキシー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(57) 6—プチリルォキシ一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R6が 水素原子であり、 R 1、 R 2がトリハロゲノ低級アルキル基である場合には、
(58) 4， 4一ジメチルー 6—トリクロロメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(59) 4， 4一ジメチルー 6—トリフルォロメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 また R3、 R4、 R5、 R 6が水素原子であり、 Rl、 R 2が複素環式基である場合には、
(60) 4， 4一ジメチルー 6—フリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (61) 4, 4一ジメチルー 6—ピロリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (62) 4, 4—ジメチルー 6—チェ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (63) 4, 4一ジメチルー 6—イソォキサゾリルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(64) 4， 4一ジメチルー 6—イミダゾリルー 2—シクロへキセン一 1一オン (65) 4, 4一ジメチルー 6—チアゾリルー 2—シクロへキセン一 1一オン (66) 4， 4一ジメチルー 6—ピロリジニルー 2—シクロへキセン一 1一オン (67) 6—べンゾフリル一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (68) 6—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(69) 6—ビリジルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (70) 4, 4一ジメチルー 6—キノリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (71) 4， 4一ジメチルー 6—ピリミジニルー 2—シクロへキセン一 1一オン (72) 4, 4一ジメチルー 6—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一オン などおよびそれらの酸付加塩等が例示される。
本発明において、 ィヒ学式 （3の a) で示されるもののうち、 例えば化学式 (3 の a) の置換基 R 3、 R4, R5、 R 6がすべて水素原子であるのとして、 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン一 1一オンを挙げることがで きる。 また、 このほかに、 具体的化合物としては、 例えば、 次の化合物を挙げる ことができる。 し力 し、 例示する具体例によって、 本発明が限定を受けるもので はない。 具体的には、 例えば、 置換基 R3、 R 4力 s非環式飽和炭化水素のアルキ ル基である場合には、
(73) 6—メチレン一 4, 4, 5—トリメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(74) 4， 4一ジメチルー 5—ェチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン一 1一オン
(75) 4, 4一ジメチルー 5—プロビル一 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(76) 4, 4一ジメチルー 5—イソプロピル一 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(77) 5—ブチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン一 1一オン (78) 4, 4一ジメチルー 5—イソブチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(79) 5—ベンチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(80) 4, 4一ジメチルー 5—へキシルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(81) 4， 4一ジメチルー 5—才クチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力^示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4が複素環式化合物のアルコキシ基である場合には、
(82) 5—ペンチ口キシー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一才ン
(83) 4， 4一ジメチルー 5—へキシロキシー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン- 1—オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 S例示される。 例えば、 置換基 R 3、 R 4がアミンの ί 級アルキルァミノ基である場合には、
(84) 4, 4一ジメチルー 5—メチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(85) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(86) 4, 4一ジメチルー 5—プロピルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(87) 4， 4一ジメチルー 5—ジメチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 3、 R 4力啡環式不飽和炭化水素のアルケニル基である場合には、
(88) 5—ビュル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン一 1一オン
(89) 5—ァリル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン一 1一オン
(90) 4, 4一ジメチルー 5—イソプロぺニルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1 -オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4力 i単環式炭化水素のシクロアルキル基である場合には、 (91) 5—シクロプロピル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(92) 5—シクロプチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(93) 5—シクロペンチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(94) 5—シクロへキシルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン- 1 -オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R 3、 R 4が芳香族炭化水素 1価基のァリ一ル基である場合には、
(95) 4, 4一ジメチルー 5—フエ二ルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(96) 4, 4一ジメチルー 5—ナフチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 i例示される。 置換基 R3、 R4がェ ステルのアルコキシカルボニル基芳香族炭化水素 1価基ァリ -ル基である場合も める。
(98) 4, 4一ジメチルー 5—ヒドロキシメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(99) 4, 4一ジメチルー 5—ヒドロキシェチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(100) 4， 4一ジメチルー 5—ヒドロキシブ口ビル一 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付力 D塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 3、 R 4がァミノ低級アルキル基である場合には、
(101) 5—アミノメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(102) 5—アミノエチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(103) 5—アミノブ口ピル一 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換 基 R3、 R 4が低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
( 104) 4, 4一ジメチルー 5—メチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(105) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(106) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルアミノエチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4がジ低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には （10 7) 4， 4一ジメチルー 5—ジメチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
( 108) 4, 4一ジメチルー 5—ジェチルアミノメチルー 6—メチレン一 2— シクロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば 、 置換基 R3、 R 4力 ^環状アミノ基である場合には、
(109) 4, 4一ジメチルー 5—ピペラジニルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一才ン
(1 10) 4, 4一ジメチルー 5—モルホリニルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力例示される。 例えば、 置換基 R 3、 R 4が環状ァミノ低級アルキル基である場合には、
(1 1 1 ) 4, 4一ジメチルー 5—ビぺラジュルェチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(1 12) 4, 4一ジメチルー 5—ピロリジニルメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(1 13) 5—ァゼチジュルメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(1 14) 4， 4一ジメチルー 5—モルホリニルメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R3、 R4がモノアシルァミンのァシルァミノ基である場合には、 （1 1 5) 4, 4一ジメチルー 5—ホルミルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン (1 16) 5—ァセチルアミノー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(117) 4, 4一ジメチルー 5—プロピオニルアミノー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(118) 5一プチリルアミノー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換 基 R 3、 R 4がエステルのァシルォキシ基である場合には、
(119) 4, 4一ジメチルー 5—ホルミルォキシ一 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(120) 5—ァセチルォキシー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(121) 4. 4一ジメチルー 5-プロピオニルォキシー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(122) 5—プチリルォキシ一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 i例示される。 例えば、 置換 基 R3、 R4がトリハロゲノ低級アルキル基である場合には、
(123) 4, 4一ジメチルー 5—トリクロロメチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(124) 4, 4一ジメチルー 5—トリフルォロメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R 3、 R 4が複素環式基である場合には、
(125) 4， 4一ジメチルー 5—フリル一 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(126) 4， 4一ジメチルー 5—ピロリル一 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(127) 4， 4一ジメチルー 5—チェ二ルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(128) 4, 4一ジメチルー 5—イソォキサゾリルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン (129) 4， 4一ジメチルー 5—イミダゾリルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(130) 4， 4一ジメチルー 5—チアゾリルー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(131) 4, 4一ジメチルー 5—ピロリジニルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(132) 5—べンゾフリル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(133) 5—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(134) 5—ビリジルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(135) 4， 4一ジメチルー 5—キノリル一 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(136) 4, 4一ジメチルー 5—ピリミジニルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(137) 4, 4一ジメチルー 5—モルホリニルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R5 力5非環式飽和炭ィヒ水素のアルキル基である場合には、
(138) 3、 4, 4一トリメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン一 1一 オン
(139) 4， 4一ジメチルー 3—ェチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(140) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—プロピル一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(141) 4, 4一ジメチルー 3—イソプロピル一 6—メチレン一 2—シクロへ キセン— 1一オン
(142) 3—ブチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン (143) 4, 4一ジメチルー 3—イソブチルー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(144) 3—ベンチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(1 5) 4， 4一ジメチルー 3—へキシルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(146) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—才クチルー 2—シクロへキセ ンー 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が複 素環式化合物のアルコキシ基である場合には、
(147) 3—ペンチ口キシー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(148) 4, 4一ジメチルー 3—へキシロキシー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一
1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5がァミン の低級アルキルアミノ基である場合には、
(149) 4, 4一ジメチルー 3—メチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(150) 4, 4一ジメチルー 3—ェチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(151) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—プロビルァミノ一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(152) 4. 4一ジメチルー 3—ジメチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が非環式不飽和炭化水素のアルケニル基である場合には、
(153) 3—ビニルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(154) 3—ァリル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(155) 4, 4一ジメチルー 3—イソブロぺ二ルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が単環式炭化水素のシクロアルキル基である場合には、
(156) 3—シクロプロピル一 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(157) 3—シクロブチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(158) 3—シクロペンチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(159) 3—シクロへキシルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン- 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が芳香族炭化水素 1価基のァリ -ル基である場合には、
(160) 4, 4一ジメチルー 3—フエ二ルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(161) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ナフチルー 2—シクロへキセ ンー 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 置換基 R 5がアルコキシ カルボニル基になりエステルになることもある。 例えば、 置換基 R5がヒドロキ シ低級アルキル基の場合には、
(163) 4, 4一ジメチルー 3—ヒドロキシメチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(164) 4, 4一ジメチルー 3—ヒドロキシェチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(165) 4, 4一ジメチルー 3—ヒドロキシブ口ピル一 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換 基 R 5がァミノ低級アルキル基である場合には、
(166) 3—アミノメチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(167) 3—アミノエチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(168) 3—ァミノプロピル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
(169) 4， 4一ジメチルー 3—メチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(170) 4, 4一ジメチルー 3—ェチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(171) 4, 4—ジメチルー 3—ェチルアミノエチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換 基 R 5がジ低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
(172) 3—ジメチルアミノメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2— シクロへキセン一 1一オン
(173) 3—ジェチルアミノメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2— シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置 換基 R 5力 ί環状アミノ基である場合には、
(174) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ピペラジニルー 2—シクロへ キセン一 1一オン
(175) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—モルホリニルー 2—シクロへ キセン一 1一オンおよびそれらの酸付力□塩等が例示される。 例えば、 置換基 R5 が環状ァミノ低級アルキル基である場合には、
(176) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ピペラジニルェチルー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(177) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ピロリジニルメチルー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(178) 3—ァゼチジニルメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(179) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—モルホリニルメチルー 2—シ クロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換 基 R 5がモノアシルァミンのァシルァミノ基である場合には、
(180) 4, 4一ジメチルー 3—ホルミルアミノー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
( 181 ) 3—ァセチルアミノー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
( 182) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—プロピオニルアミノー 2—シ クロへキセン一 1一オン
( 183) 3—プチリルアミノー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力例示される。 例えば、 置換基 R 5がエステルのァシルォキシ基である場合には、
( 184) 4, 4一ジメチルー 3—ホルミルォキシ一 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
( 185) 3—ァセチルォキシー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(186) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ブロピオニルォキシー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(187) 3—ブチリルォキシ一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン- 1一オンおよびそれらの酸付加塩等 7 ^例示される。 例えば、 置換基 R 5力 sトリハロゲノ低級アルキル基である場合には、
( 188) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—トリクロロメチルー 2—シク 口へキセン一 1一オン
( 189) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—トリフルォロメチルー 2—シ クロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換 基 R 5が複素環式基である場合には、
(1 90) 4, 4一ジメチルー 3—フリル一 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
( 191 ) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ピロリル一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
( 192) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—チェ二ルー 2—シクロへキセ ンー 1一オン
( 193) 4, 4一ジメチルー 3—イソォキサゾリルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(194) 4, 4一ジメチルー 3—イミダゾリルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(195) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—チアゾリルー 2—シクロへキ セン一 1一オン
(196) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ピロリジニルー 2—シクロへ キセン一 1一オン
(197) 3—べンゾフリル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(198) 3—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(199) 3—ビリジルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(200) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—キノリル一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(201) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—ピリミジニルー 2—シクロへ キセン一 1一オン
(202) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 3—モルホリニルー 2—シクロへ キセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R6 力啡環式飽和炭化水素のァルキル基である場合には、
(203) 6—メチレン一 2， 4， 4一トリメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(204) 4, 4一ジメチルー 2—ェチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(205) 4, 4—ジメチルー 6—メチレン一 2—ブロピル一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(206) 4, 4一ジメチルー 2—イソプロピル一 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(207) 2—ブチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(208) 4， 4一ジメチルー 2—イソプチルー 6—メチレン一 2—シクロへキ セン一 1一オン
(209) 2—ベンチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(210) 4， 4一ジメチルー 2—へキシルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(21 1 ) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—才クチルー 2—シクロへキセ ンー 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が複 素環式化合物のアルコキシ基である場合には、
(212) 2—ペンチ口キシー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(213) 4, 4一ジメチルー 2—へキシロキシー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R6 がアミンの低級アルキルァミノ基である場合には、
(214) 4， 4一ジメチルー 2—メチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(215) 4, 4—ジメチルー 2—ェチルアミノー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(216) 4, 4—ジメチルー 6—メチレン一 2—プロピルアミノー 2—シクロ へキセン一 1一オン
(217) 2—ジメチルアミノー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R 6が非環式飽和炭化水素のアルケニル基である場合には、
(218) 2—ビニルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(219) 2—ァリル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(220) 4， 4一ジメチルー 2—イソプロべ二ルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力 S例示される。 例えば、 置換基 R 6が単環式炭ィヒ水素のシクロアルキル基である場合には、
(221) 2—シクロプロピル一 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2-シクロ へキセン一 1一オン
(222) 2—シクロプチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(223) 2—シクロペンチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(224) 2—シクロへキシルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力 ί例示される。 例えば、 置換基 R 6が芳香族炭化水素 1価基のァリール基である場合には、
(225) 4， 4一ジメチルー 2—フエ二ルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(226) 4, 4—ジメチルー 6—メチレン一 2—ナフチルー 2—シクロへキセ ンー 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力 i例示される。 置換基 R 6がアルコキシ カルボニル基に置換してエステルになることもある。 例えば、 置換基 R6がヒド 口キシ低級アルキル基である場合には、
(228) 4， 4一ジメチルー 2—ヒドロキシメチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(229) 4, 4—ジメチルー 2—ヒドロキシェチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(230) 4, 4一ジメチルー 2—ヒドロキシブ口ピル一 6—メチレン一 2-シ クロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換 基 R 6がァミノ低級アルキル基である場合には、
(231 ) 2—アミノメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(232) 2—アミノエチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(233) 2—アミノブ口ビル一 4, 4ージメチル -6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R 6が低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
(234) 4. 4一ジメチルー 2—メチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(235) 4, 4一ジメチルー 2—ェチルアミノメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(236) 4, 4一ジメチルー 2—ェチルアミノエチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力 ί例示される。 例えば、 置換 基 R 6がジ低級アルキルァミノ低級アルキル基である場合には、
(237) 2—ジメチルアミノメチルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2— シクロへキセン一 1一オン
(238) 2—ジェチルアミノメチルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2— シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置 換基 R 6が環状ァミノ基である場合には、
(239) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—ピぺラジュルー 2—シクロへ キセン一 1一オン
(240) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—モルホリニルー 2—シクロへ キセン一 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等力例示される。 例えば、 置換基 R6 が環状ァミノ低級アルキル基である場合には、
(241 ) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—ビペラジニルェチルー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(242) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—ピロリジニルメチルー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(243) 2—ァゼチジュルメチルー 4, 4-ジメチルー 6—メチレン一 2—シ クロへキセン一 1一オン
(244) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—モルホリニルメチルー 2-シ クロへキセン一 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換 基 R 6がモノアシルァミンのァシルァミノ基である場合には、
(245) 4, 4一ジメチルー 2—ホルミルアミノー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(246) 2—ァセチルアミノー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(247) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—プロピオニルアミノー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(248) 2—プチリルアミノー 4， 4一ジメチルー 6-メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6がエステルのァシルォキシ基である場合には、
(249) 4， 4一ジメチルー 2—ホルミルォキシ一 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(250) 2—ァセチルォキシー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロ へキセン一 1一オン
(251) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—ブロピオニルォキシー 2—シ クロへキセン一 1一オン
(252) 2—ブチリルォキシ一 4, 4-ジメチルー 6—メチレン- 2—シクロ へキセン- 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R 6がトリハロゲノ低級アルキル基である場合には、
(253) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—トリクロロメチルー 2—シク 口へキセン一 1一オン
(254) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—トリフルォロメチルー 2—シ クロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換 基 R 6が複素環式基である場合には、
(255) 4, 4一ジメチルー 2—フリル一 6—メチレン一 2—シクロへキセン 一 1一オン
(256) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—ピロリル一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(257) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—チェ二ルー 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(258) 4, 4—ジメチルー 2—イソォキサゾリルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(259) 4, 4一ジメチルー 2—イミダゾリルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(260) 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—チアゾリルー 2—シクロへキ セン一 1一オン
(261) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—ピロリジニルー 2—シクロへ キセン一 1一才ン
(262) 2—べンゾフリル一 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オン
(263) 2—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シク 口へキセン一 1一オン
(264) 2—ビリジルー 4， 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(265) 4, 4一ジメチルー 6—メチレン一 2—キノリル一 2—シクロへキセ ンー 1一オン
(267) 4, 4—ジメチルー 6—メチレン一 2—ピリミジニルー 2—シクロへ キセン一 1一オン
(268) 4, 4—ジメチルー 6—メチレン一 2—モルホリニルー 2—シクロへ キセン一 1一オンおよびそれらの酸付カロ塩等が例示される。 例えば、 ィヒ学式 (3 の a ) の R 5ならびに R 6が縮合多環式炭化水素化合物や縮合へテロ環系化合物 の結合基である場合には、
(269) 5 H— 4一ジメチルー 6—メチレン一 7—ォキソーィンデン
(270) 4一ジメチルー 2—メチレン一 1一才キソーテトラリン
(271 ) 3 H— 4一ジメチルー 2—メチレン一 1一ォキソ一アントラセン (272) 5 H— 4一ジメチルー 6—メチレン一 7—才キソーベンゾチォフェン (273) 5 H— 4一ジメチルー 6—メチレン一 7—ォキソ一べンゾフラン (274) 5 H— 4-ジメチルー 6—メチレン一 7—ォキソ一インドール (275) 6 H— 5—ジメチルー 7—メチレン一 8—ォキソ一キノリン
(276) 6 H— 5—ジメチルー 7—メチレン一 8—ォキソ一キノキサリン (277) 6 H— 5—ジメチルー 7—メチレン一 8—ォキソーシノリン
(278) 5H— 5—ジメチルー 7—メチレン一 8—ォキソ一 1 , 4ジチアノフ タレン
(279) 3 H— 4一ジメチルー 2—メチレン一 1ーォキソーチアントレンおよ びそれらの酸付加塩等が例示される。
本発明において、 化学式 （3の b) で示されるもののうち、 例えば化学式 (3 の ） の置換基 R 3、 R4、 R5、 R 6がすべて水素原子のものとして、 4, 4 ージメチル -2—シクロへキセン一 1一オンを挙げることができる。 また、 この ほかに、 具体的化合物としては、 例えば、 次の化合物を挙げることができる。 し かし、 例示する具体例によって、 本発明が限定を受けるものではない。 具体的に は、 例えば、 置換基 R 3、 R 4カ非環式飽和炭化水素のアルキル基である場合に は、
(280) 4， 4， 5—トリメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(281) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (282) 4, 4-ジメチルー 5—ブロピル一 2—シクロへキセン一 1一オン (283) 4， 4一ジメチルー 5—イソプロピル一 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(284) 5—ブチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (285) 4, 4一ジメチルー 5—イソブチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (286) 5—ベンチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (287) 4, 4一ジメチルー 5—へキシルー 2—シクロへキセン一 1一オン (288) 4, 4一ジメチルー 5—才クチルー 2—シクロへキセン一 1一オンな どおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が複素環 式化合物のアルコキシ基である場合には、
(289) 5—ペンチ口キシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(290) 4, 4—ジメチルー 5—へキシロキシー 2—シクロへキセン一 1一才 ンなどおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R3、 R4がァ ミンの低級アルキルアミノ基である場合には、 (291 ) 4， 4一ジメチルー 5—メチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(292) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(293) 4, 4一ジメチルー 5—プロピルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(294) 4， 4一ジメチルー 5—ジメチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 i例示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が 非環式不飽和炭ィ匕水素のアルケニル基である場合には、
(295) 5—ビニルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (296) 5—ァリル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (297) 4, 4—ジメチルー 5—イソプロぺニルー 2—シクロへキセン一 1一 オンなどおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が 単環式炭化水素のシクロアルキル基である場合には、
(298) 5—シクロブ口ピル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(299) 5—シクロプチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(300) 5—シクロペンチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(301) 5—シクロへキシルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が 芳香族炭化水素 1価基のァリール基である場合には、
(302) 4, 4一ジメチルー 5—フエ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(303) 4， 4一ジメチルー 5—ナフチルー 2—シクロへキセン一 1一オンな どおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 置換基 R3、 R4がエステルのアル コキシカルボニル基芳香族炭化水素 1価基ァリ -ル基である場合もある。
(305) 4, 4一ジメチルー 5—ヒドロキシメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン (306) 4, 4一ジメチルー 5—ヒドロキシェチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(307) 4， 4一ジメチルー 5—ヒドロキシプロピル一 2—シクロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4がァミノ低級アルキル基である場合には、
(308) 5—アミノメチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(309) 5—アミノエチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(310) 5—アミノブ口ピル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンなどおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が 低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
(31 1) 4, 4一ジメチルー 5—メチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一
1一才ン
(312) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(313) 4, 4一ジメチルー 5—ェチルアミノエチルー 2—シクロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4がジ低級アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
(314) 4, 4—ジメチルー 5—ジメチルアミノメチルー 2—シクロへキセン 一 1一オン
(315) 4, 4—ジメチルー 5—ジェチルアミノメチルー 2—シクロへキセン 一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4が環状アミノ基である場合には、
(316) 4, 4一ジメチルー 5—ピぺラジュルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(317) 4, 4一ジメチルー 5—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が環 状ァミノ低級アルキル基である場合には、 (318) 4， 4一ジメチルー 5—ピペラジニルェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(319) 4， 4一ジメチルー 5—ピロリジニルメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(320) 5—ァゼチジュルメチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(321 ) 4, 4一ジメチルー 5—モルホリニルメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4がモノアシルァミンのァシルァミノ基である場合には、
(322) 4， 4一ジメチルー 5—ホルミルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(323) 5—ァセチルアミノー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一: I一 才ン
(324) 4， 4一ジメチルー 5—ブロピオニルァミノー 2—シクロへキセン一 1一オン
(325) 5—プチリルアミノー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンなどおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、.置換基 R3、 R4が エステルのァシルォキシ基である場合には、
(326) 4, 4—ジメチルー 5—ホルミルォキシ一 2—シクロへキセン一 1一 オン
(327) 5—ァセチルォキシー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(328) 4, 4一ジメチルー 5—プロピオニルォキシー 2—シクロへキセン一 1一オン
(329) 5—プチリルォキシ一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンなどおよびそれらの酸付加塩等カ 示される。 例えば、 置換基 R3、 R4が トリハロゲノ低級アルキル基である場合には、
(330) 4, 4一ジメチルー 5—トリクロロメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン (331) 4, 4一ジメチルー 5—トリフルォロメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンなどおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R3、 R 4が複素環式基である場合には、
(332) 4, 4一ジメチルー 5—フリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (333) 4, 4一ジメチルー 5—ピロリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (334) 4， 4一ジメチルー 5—チェ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (335) 4， 4一ジメチルー 5—イソォキサゾリルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(336) 4, 4一ジメチルー 5—イミダゾリルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(337) 4. 4一ジメチルー 5—チアゾリルー 2—シクロへキセン一 1一オン (338) 4， 4一ジメチルー 5—ピロリジニルー 2—シクロへキセン一；！ーォ ン
(339) 5—べンゾフリル一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(340) 5—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(341) 5—ビリジルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン- 1一オン (342) 4, 4一ジメチルー 5—キノリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (343) 4, 4一ジメチルー 5—ピリミジニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(344) 4, 4一ジメチルー 5—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等力 示される。 例えば、 置換基 R 5が非環式飽和炭 化水素のアルキル基である場合には、
(345) 3、 4， 4一トリメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(346) 4, 4一ジメチルー 3—ェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (347) 4, 4一ジメチルー 3—プロビル一 2—シクロへキセン一 1一オン (348) 4, 4一ジメチルー 3—イソプロピル一 2—シクロへキセン一 1一才 ン (349) 3—ブチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (350) 4, 4一ジメチルー 3—イソプチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (351) 3—ベンチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (352) 4, 4一ジメチルー 3—へキシルー 2—シクロへキセン一 1一オン (353) 4, 4一ジメチルー 3—才クチルー 2—シクロへキセン一 1一オンお よびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が複素環式化合物の アルコキシ基である場合には、
(354) 3-ペンチ口キシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(355) 4, 4一ジメチルー 3—へキシロキシー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R 5がァミンの低級 アルキルアミノ基である場合には、
(356) 4, 4一ジメチルー 3—メチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(357) 4. 4一ジメチルー 3—ェチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(358) 4， 4一ジメチルー 3—プロピルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(359) 3—ジメチルアミノー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R 5が非環式不飽 和炭化水素のアルケニル基である場合には、
(360) 3—ビニルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (361) 3—ァリル一 4, 4-ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (362) 4, 4一ジメチルー 3—イソブロぺ二ルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等力 ^示される。 例えば、 置換基 R 5が単環式炭化 水素のシクロアルキル基である場合には、
(363) 3—シクロブ口ビル一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(364) 3—シクロプチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(365) 3—シクロペンチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(366) 3—シクロへキシルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R 5が芳香族炭化 水素 1価基のァリール基である場合には、
(367) 4， 4一ジメチルー 3—フエ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (368) 4, 4一ジメチルー 3—ナフチルー 2—シクロへキセン一 1一オンお よびそれらの酸付加塩等;^例示される。 置換基 R 5がアルコキシカルボニル基に なりエステルになることもある。 例えば、 置換基 R 5がヒドロキシ低級アルキル 基である場合には、
(370) 4， 4一ジメチルー 3—ヒドロキシメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(371) 4, 4一ジメチルー 3—ヒドロキシェチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(372) 4, 4一ジメチルー 3 -ヒドロキシブ口ビル一 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R 5がァミノ 低級アルキル基である場合には、
(373) 3—アミノメチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1 -ォ ン
(374) 3—アミノエチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(375) 3—アミノブ口ピル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が低級アルキ ルァミノ低級アルキル基である場合には、
(376) 4, 4一ジメチルー 3—メチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(377) 4, 4一ジメチルー 3—ェチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一才ン (378) 4, 4一ジメチルー 3—ェチルアミノエチルー 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5がジ低級 アルキルアミノ低級アルキル基である場合には、
(379) 3—ジメチルアミノメチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン 一 1一オン
(380) 3—ジェチルアミノメチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン 一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が環状 アミノ基である場合には、
(381) 4, 4一ジメチルー 3—ピペラジニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(382) 4, 4—ジメチルー 3—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等力，示される。 例えば、 置換基 R 5が環状アミノ低 級アルキル基である場合には、
(383) 4， 4一ジメチルー 3—ピペラジニルェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(384) 4, 4一ジメチルー 3—ピロリジニルメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(385) 3—ァゼチジニルメチルー 4， 4—ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(386) 4， 4一ジメチルー 3—モルホリニルメチルー 2—シクロへキセン一 1 -オンおよびそれらの酸付加塩等力 i例示される。 例えば、 置換基 R 5がモノア シルァミンのァシルァミノ基である場合には、
(387) 4, 4一ジメチルー 3—ホルミルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(388) 3—ァセチルアミノー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(389) 4, 4一ジメチルー 3—プロピオニルアミノー 2—シクロへキセン一 1一オン
(390) 3—プチリルアミノー 4, 4ージメチル - 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5がエステルの ァシルォキシ基である場合には、
(391) 4， 4一ジメチルー 3—ホルミルォキシ一 2—シクロへキセン一 1一 オン
(392) 3—ァセチルォキシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(393) 4， 4一ジメチルー 3—ブロピオニルォキシー 2—シクロへキセン一 1一オン
(394) 3—プチリルォキシ一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5がトリハロゲ ノ低級アルキル基である場合には、
(395) 4, 4一ジメチルー 3—トリクロロメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(396) 4， 4一ジメチルー 3—トリフル才ロメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 5が複素環 式基である場合には、
(397) 4, 4一ジメチルー 3—フリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (398) 4， 4一ジメチルー 3—ピロリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (399) 4, 4一ジメチルー 3—チェ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (400) 4, 4一ジメチルー 3—イソォキサゾリルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(401) 4, 4一ジメチルー 3—イミダゾリルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(402) 4, 4一ジメチルー 3—チアゾリルー 2—シクロへキセン一 1一オン (403) 4, 4一ジメチルー 3—ピロリジニルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(404) 3—べンゾフリル一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(405) 3—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1 一才ン
(406) 3—ビリジルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一；！一オン (407) 4, 4—ジメチルー 3—キノリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (408) 4, 4一ジメチルー 3—ピリミジニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(409) 4, 4一ジメチルー 3—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が非環式飽和炭 化水素のアルキル基である場合には、
(410) 2, 4, 4—トリメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(41 1 ) 4, 4一ジメチルー 2—ェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (412) 4, 4一ジメチルー 2—プロピル一 2—シクロへキセン一 1一オン (413) 4, 4一ジメチルー 2—イソプロビル一 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(414) 2—プチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (415) 4, 4—ジメチルー 2—イソブチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (416) 2—ベンチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (417) 4, 4—ジメチルー 2—へキシルー 2—シクロへキセン一 1一オン (418) 4, 4一ジメチルー 2—才クチルー 2—シクロへキセン一 1一オンお よびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が複素環式化合物の アルコキシ基である場合には、
(419) 2—ペンチ口キシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(420) 4, 4—ジメチルー 2—へキシロキシー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6がァミンの低級 アルキルァミノ基である場合には、
(421) 4, 4一ジメチルー 2—メチルアミノー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(422) 4, 4一ジメチルー 2—ェチルァミノ- 2—シクロへキセン一 1一才 ン (423) 4， 4一ジメチルー 2—ブロピルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(424) 2—ジメチルアミノー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が非環式飽和 炭化水素のアルケニル基である場合には、
(425) 2—ビュル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (426) 2—ァリル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (427) 4, 4一ジメチルー 2—イソブロベニルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が単環式炭化 水素のシクロアルキル基である塌合には、
(428) 2—シクロブ口ピル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一； I一 才ン
(429) 2—シクロブチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン- 1一才 ン
(430) 2—シクロペンチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
( 31) 2—シクロへキシルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が芳香族炭化 水素 1価基のァリ一ル基である場合には
(432) 4, 4一ジメチルー 2—フエ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (433) 4, 4一ジメチルー 2—ナフチルー 2—シクロへキセン一 1一オンお よびそれらの酸付加塩等が例示される。 置換基 R 6がアルコキシカルボニル基で ありエステルになることもある。 例えば、 置換基 R 6がヒドロキシ低級アルキル 基である場合には、
(435) 4， 4一ジメチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(436) 4, 4一ジメチルー 2—ヒドロキシェチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(437) 4, 4一ジメチルー 2—ヒドロキシブ口ピル一 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6がァミノ 低級アルキル基である場合には、
(438) 2—アミノメチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(439) 2—アミノエチル— 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(440) 2—アミノブ口ピル一 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が 及アルキ ルァミノ低級アルキル基である塌合には
(441) 4， 4一ジメチルー 2—メチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(442) 4, 4—ジメチルー 2—ェチルアミノメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(443) 4， 4一ジメチルー 2—ェチルアミノエチルー 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6がジ低級 アルキルアミノ ί氐級アルキル基である場合には、
(444) 2—ジメチルアミノメチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン 一 1一オン
(445) 2—ジェチルアミノメチルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン - 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が環状 アミノ基である場合には、
(446) 4， 4一ジメチルー 2—ビペラジニルー 2—シクロへキセン一 1ーォ ン
(447) 4, 4一ジメチルー 2—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R6力 s環状アミノ低 級アルキル基である場合には、
(448) 4， 4一ジメチルー 2—ビぺラジュルェチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(449) 4， 4一ジメチルー 2—ピロリジニルメチルー 2—シクロへキセン一 1一才ン
(450) 2—ァゼチジュルメチルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン
(451) 4, 4一ジメチルー 2—モルホリニルメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6がモノア シルァミンのァシルァミノ基である場合には、
(452) 4, 4一ジメチルー 2—ホルミルアミノー 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(453) 2—ァセチルアミノー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(454) 4, 4一ジメチルー 2—プロピオニルアミノー 2—シクロへキセン一 1一オン
(455) 2-プチリルアミノー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等力 s例示される。 例えば、 置換基 R 6がエステルの ァシルォキシ基である場合には、
(456) 4, 4一ジメチルー 2—ホルミルォキシ一 2—シクロへキセン一 1一 才ン
(457) 2—ァセチルォキシー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オン
(458) 4， 4一ジメチルー 2—プロピオニルォキシー 2—シクロへキセン一 1一オン
(459) 2—プチリルォキシ -4， 4-ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一 オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6がトリハロゲ ノ低級アルキル基である場合には、
(460) 4, 4一ジメチルー 2—トリクロロメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(461) 4, 4一ジメチルー 2—トリフルォ Πメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 置換基 R 6が複素環 式基である場合には、 (462) 4， 4一ジメチルー 2—フリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (463) 4, 4一ジメチルー 2—ピロリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (464) 4. 4一ジメチルー 2—チェ二ルー 2—シクロへキセン一 1一オン (465) 4, 4一ジメチルー 2—イソォキサゾリルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(466) 4. 4一ジメチルー 2—イミダゾリルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(467) 4, 4一ジメチルー 2—チアゾリルー 2—シクロへキセン一; I一オン (468) 4, 4一ジメチルー 2—ピロリジニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(469) 2—べンゾフリル一 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(470) 2—べンゾチアゾリルー 4, 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1 一オン
(471 ) 2—ビリジルー 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン (472) 4, 4一ジメチルー 2—キノリル一 2—シクロへキセン一 1一オン (473) 4, 4一ジメチルー 2—ピリミジニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ン
(474) 4, 4—ジメチルー 2—モルホリニルー 2—シクロへキセン一 1一才 ンおよびそれらの酸付加塩等が例示される。 例えば、 化学式 （3の b) の R5な らびに R 6が縮合多環式炭化水素化合物や縮合へテロ環系化合物の結合基である 場合には、
(475) 5H— 4一ジメチルー 7—才キソーインデン
(476) 4一ジメチルー 1一ォキソーテ卜ラリン
(477) 3 H— 4一ジメチルー 1一ォキソ一アントラセン
(478) 5H— 4一ジメチルー 7—才キソーベンゾチォフェン
(479) 5 H— 4一ジメチルー 7—ォキソ一べンゾフラン
(480) 5H— 4一ジメチルー 7—ォキソ一インドール
(481) 6H— 5—ジメチルー 8—才キソーキノリン (482) 6 H— 5—ジメチルー 8—ォキソ一キノキサリン
(483) 6 H— 5—ジメチルー 8—ォキソーシノリン
(484) 5H— 5-ジメチルー 8—ォキソ一 1 , 4ジチアノフタレン
(485) 3 H— 4-ジメチルー 1 -ォキソーチアントレンおよびそれらの酸付 加塩等が例示される。
本発明の化学式 （1の a) (1の b) 、 （2) 、 （3の a) (3の b) で示さ れる化合物は、 既存の有機化合物から既知の有機合成方法により合成することが 出来る上に、 天然植物油から得ることも出来る。 一般式 （1の a) (1の b) 、
(2) 、 （3の a) (3の b) に示される化合物またはその酸付加塩を多次元構 造によって発現する機能の抑制剤または阻害剤として用いる場合、 単独または薬 剤として許容されうる担体と複合して投与することもできる。 しかしながら、 本 発明で示した方法に限定する必要はない。 その組成は、 投与経路や投与計画等に よって決定される。
本発明の化学式 （1の a) (1の b) 、 （2) 、 （3の a) (3の b) で示さ れる化合物およびその酸 ¾口塩を上記の医薬品として用いる場合、 薬理的に許容 される添加剤 （例えば、 担体、 賦形剤、 希釈剤等） 等製薬上必要な成分と適宜混 合し、 粉末、 顆粒、 l^lj、 カブセル剤、 注射剤等の剤形で医薬組成物とし、 経口 的または非経口的に投与することができる。 また、 気体状で、 効果を期待するこ ともできる。
本発明の化学式 （1の a) (1の b) 、 （2) 、 （3の a) (3の b) で示さ れる化合物を経口投与する場合は、 錠剤、 カブセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤等の 形態で、 また非経口投与の場合、 液体の殺菌した状態の形態で、 用いられる。 上 述の様な形態で用いられる場合、 固体または液体の毒性のない担体力 s組成物に含 まれうる。
固体担体の例としては、 通常ゼラチンタイプのカブセルが用いられる。 また、 有効成分を補助薬とともに、 あるいは補助薬なしに錠剤化、 顆粒剤、 粉末包装さ れる。 これらの際に併用される賦形剤としては、 水：ゼラチン：乳糖、 グルコ一 ス等の糖類：コーン、 小麦、 米、 とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等 の脂肪酸：ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム等の脂肪塩基： タルク ：植物油：ステアリルアルコール、 ベンジルアルコール等のアルコール： ガム：ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
これらのカブセル、 錠剤、 顆粒、 粉末は一般的に 0 . 1— 8 0重量％、 好まし くは 0 . 1— 6 0重量％の有効成分を含む、 液状担体としては、 一般に、 水、 生 理食塩水、 デキストロースまたは類似の糖類溶液、 エチレングリコール、 プロビ レングリコール、 ポリエチレングリコール等のグリコール類、 ポリオキシェチレ ンソルビタンモノォレエ一ト等が液状担体として好ましい。
非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射、 皮下注射で投与する場合、 一般式 ( 1の a ) ( 1の b ) 、 （2 ) 、 （3の a ) ( 3の b ) で示される化合物は溶液を等張 にするために、 食塩またはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として使 用される。 注射用の適当な溶剤としては、 滅菌水、 塩酸リドカイン溶液 （筋肉内 注射） 、 生理食塩水、 ブドウ糖、 静脈内注射用液体、 電解質溶液 （静脈注射用） 等が挙げられる。 これらの注射液の場合には、 通常 0. 0 1 _ 2 0S*%、 好ま しくは 0 . 0 5— 5ΜΜ%の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与の液剤の場合 0. 0 1— 2 0重量％の有効成分を含む懸濁液またはシ ロッブがよい。 この場合の担体としては香料、 シロップ、 製剤学的ミセル体等の 水様賦形剤を用いる。
本発明組成物を薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤とする場合、 通常 知られた方法で製剤とすればよく、 具体的には、 たとえば、 軟胥剤、 クリーム剤 または乳液を製造する場合、 銀担持無機化合物および薬剤、 さらに必要に応じて 、 ハロゲン化合物を溶融混合時、 乳ィ匕時または乳化後に、 同時に添加し、 軟脅剤 、 クリーム剤または乳液を製造することができる。 また、 薬剤、 必要に応じて、 ハ口ゲン化合物を最初に加えてもよい。
本発明組成物を生活空間の滅菌消毒剤として使用する場合には、 単独、 もしく は必要な担体と組み合わせることにより、 効果を得ることができる。 具体的には 、 散布、 塗布、 気化により、 固体表面に直接、 あるいは大気を介して間接的に作 用させる。 また、 加湿器の水に添力□したり、 空調装置の循環経路上に置くことに より、 滅菌消毒効果を得ることができる。 さらに本発明組成物を脱重合剤、 界面 活性改良剤、 還元剤、 遊離ラヂカル捕捉剤、 脱スルフィ ド剤、 相転移剤または相 転移性改良剤、 ミクロ相分離構造改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 共重合剤 または共重合改良剤、 重合調節剤または重合調節改良剤、 安定剤、 酸化防止剤ま たは抗酸化剤、 非晶剤または非晶性改良剤、 柔軟化剤または柔軟化改良剤、 色素 、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光波長や励起波長の変調剤や改良剤、 低分子物 質の物性特性または機能改良剤、 高分子物質の物性特性または機能改良剤、 高分 子複合材料や機能性高分子複合材料の物性特性改良剤として使用する場合には、 単独もしくは必要な担体と組み合わせることにより、 目的とする物性特性を効果 的に制御、 抑制、 または発現させることができる。 具体的には、 高分子物質との 混合比率、 揹拌温度、 プロトンゃ電磁波等のエネルギー量の調節、 遷移金厲等の 選択等により効率化をはかることができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明に係る分子発現機能抑制剤の 1つの発明の実施の形態であるョ シキツールの NAD PH、 NADP、 ヘム、 チトクローム Cに対する効果を赤外 線分光光度計で測定評価したグラフであり、 図 2は、 ヨシキソールのヒト血清、 フイブリノ一ゲン、 トロンビンのアミノ酸組成に対する効果を示す図であり、 図 3 (a) (b) は、 それぞれヨシキソールのヒト血液凝固作用に対する効果を卜 ロンボェラストグラムで検討したグラフであり、 図 4は、 ヨシキソールの卜リブ シン、 アルブミンの蛋白の立体構造とその機能に対する効果を電気泳動して検討 した泳動図を、 デジタイザ一で染色壤度を数値ィ匕したものを、 グラフ表示に変換 して示した図であり、 図 5 (a) (b) は、 それぞれヨシキソールの ABO血液 型血清抗体による血液型判定の効果を、 デジタィザ一で凝集程度を数値化したも のを、 グラフ表示に変換して示した図であり、 図 6は、 ヨシキソールのバゾブレ シンの血圧上昇効果について示した図であり、 図 7 (a) (b) (c) は、 それ ぞれヨシキツールの牛アルブミン、 血液型抗 A血清、 抗 B血清の蛋白質の 1次構 造に対する効果を電気泳動して検討した泳動図を、 デジタィザ一で染色濃度を数 値化したものを、 グラフ表示に変換して示した図であり、 図 8 (a) (b) (c ) は、 それぞれヨシキツールのメチシリン耐性性黄色ブドウ球菌 （MRSA) 、 大腸菌、 白癣菌に対する抗菌作用を示す図であり、 図 9は、 ヨシキソールを処置 した直後の M R S Aの死滅形態の走査形電子顕微鏡像であり、 図 1 0は、 ヨシキ ソールを処置した直後の大腸菌の死滅形態の走査形電子顕微鏡像であり、 図 1 1 は、 ョシキソールを処置した直後の抗酸菌の死滅形態の走査形電子顕微鏡像であ り、 図 1 2は、 ヨシキソールを処置した直後の白癣菌の死滅形態の走査形電子顕 微鏡像であり、 図 1 3は、 ヨシキソールを処置した直後の緑膿菌の死滅形態の走 査形電子顕微鏡像であり、 図 1 4は、 ヨシキソ一ルの大腸菌パクテリオファージ のプラーク数に対する効果を示す図であり、 図 1 5は、 ヨシキソールのニヮトリ 骨髓芽球症ウィルス （AMV) 逆転写酵素に対する効果を示す図であり、 図 1 6
( a ) ( b ) は、 それぞれヨシキソールの培養ケラト細胞に対する効果を位相差 顕微鏡で観察した綳 S標本像であり、 図 1 7 ( a ) ( b ) は、 それぞれヨシキソ ールの培養ケラト細胞に対する効果を透過型電子顕微鏡で観察した細胞標本像で あり、 図 1 8は、 ヨシキソールを処置した H e 1 a細胞の生存率を示す図であり 、 図 1 9は、 ヨシキソールによる H e 1 a細胞の死滅像を示す走査形電子顕微鏡 像であり、 図 2 0 ( a ) ( b ) は、 それぞれヨシキソールによる血液赤血球の形 態、変化の状態を走査型電子顕微鏡で観察した細胞標本像であり、 図 2 1は、 ヨシ キソールで処置した犬の皮虜を兎の皮膚に移植した組織像、 及び兎の皮膚を移植 された犬にョシキソールを静脈内投与した際の生着効果を示す組織像であり、 図 2 2は、 ヨシキツールのヒト血液の血栓形成後の溶解効果を示す図であり、 図 2 3は、 ヨシキソールを犬に経口投与した際の血清総タンパク質量、 アルブミン量 の変化に対する効果を示す図であり、 図 2 4は、 ヨシキソールを犬に経口投与し た際の血清アルブミンとグロプリンの比率、 血糖値の変化に対する効果を示す図 であり、 図 2 5は、 ヨシキソールを犬に経口投与した際の血清コレステロール、 トリグリセライドの変化に対する効果を示す図であり、 図 2 6は、 ヨシキソール を犬に経口投与した際の血清残余窒素、 クレアチュンの変化に対する効果を示す 図であり、 図 2 7は、 ヨシキソールを犬に経口投与した際の血清クレアチニンフ 像であり、 図 2 8は、 ヨシキソールの牛の精子鞭毛に対する効果を示す走査形電 子顕微鏡像であり、 図 2 9は、 ヨシキツールの牛の精子鞭毛に対する効果を示す 透過形電子顕微鏡像であり、 図 3 0は、 ヨシキソールのバルチミン酸に対する効 果を示す示差走査熱量計での熱量測定図であり、 図 3 1は、 ヨシキソ一ルのポリ エチレングリコール 1 0 0 0に対する効果を示す示差走査熱量計での熱量測定図 であり、 図 3 2は、 ヨシキソールのポリスチレン 2 8 0， 0 0 0に対する効果を 示す示差走査熱量計での熱量測定図であり、 図 3 3は、 ヨシキソールのメチルメ タクリレートとェチルメタクリレートに対する効果を示す示差走査熱 Λ計での熱 量測定図であり、 図 3 4は、 ヨシキツールのイソブチルメタクリレートとボリビ ニールクロライドに対する効果を示す示差走査熱量計での熱量測定図であり、 図 3 5は、 ヨシキソールのポリエチレングリコール 4 0 0 0とボリメチルァクリレ ートに対する効果を示す示差走査熱量計での熱量測定図であり、 図 3 6は、 ヨシ キソールのポリビニールクロライドに対する効果を示す熱機械分析装置での体積 または膨張性変化の測定図であり、 図 3 7は、 ヨシキソールの 7塩基対の新規合 成二量体の分子量に対する効果を示す電気泳動図であり、 図 3 8は、 ヨシキソー ルの 7塩基対の新規合成二量体をブライマーとしてへビ D N Aの P C Rに対する 効果を示す電気泳動図であり、 図 3 9は、 ヨシキソールのエチレンブロマイドに 対する効果を示す分光光度計での吸光度変化の測定図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明で実施使用される化学物質は、 特に限定されないが、 有機化学的に最も 単純故に合成力 s容易で、 また生物学的に妥当性のあると思われる物質として、 具 体的には、 断わらない限り、 具体例の 1つとして化学式 （3の a ) の置換基 R 3 、 R 4、 R 5、 R 6をそれぞれ水素原子とした 4、 4一ジメチルー 6—メチレン 一 2—シクロへキセン- 1 -オン （以下、 Y o s h i x o l、 ヨシキソールと呼 ぶ） を合成してその ¾性の実施例が示される。 この合成物の化学式は次の通り である。
Figure imgf000070_0001
ヨシキソールは下記の方法によって合成した。 し；^し、 ここで例示した合成法 に限定されるものではない。
窒素気流下、 無水テトラヒドロフラン （150ミリリツター、 純度 97%、 ゥ イスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社製） にジイソプロピルアミン （ 7. 27グラム、 7ミリモル、 純度 99%、 ウィスコンシン州ミルウォーキーの アルドリッチ社製） を溶解させ、 一 78 に冷却する。 これに n—プチルリチウ ム （44. 4ミリリツ夕一、 1. 62モル Zリツター、 70ミリモル、 ウイスコ ンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社製） を滴下した後、 CTCまで昇温し、 約 1時間撹拌する。 こうして調整したリチウムジイソプロピルアミドの溶液を再 び一 78 に冷却し、 4， 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン （7. 5グラム、 60ミリモル、 純度 97%、 ウィスコンシン州ミルウォーキーのアル ドリツチ社製） を滴下し、 この温度で 1時間攪拌した後、 パラホルムアルデヒド (5グラム、 屯度 97%、 ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社製 ) を油浴上で熱分解し発生させたホルムアルデヒドのガスを窒素ガスで希釈しな がら吹き込む。 この後 2時間一 78*Cで撹拌し、 一夜室温で放置後、 1規定塩酸 を加え弱酸性とする。 溶媒を留去し、 ェテールで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥する。 ェテールを留去して 4， 4-ジメチルー 6—メチレン一 2—シクロへ キセン一 1一オンと 4, 4一ジメチルー 6—ヒドロキシメチルー 2—シクロへキ セン一 1一オンの混合物 （7. 03グラム） が得られる。 この混合物 （3グラム ) をベンゼン （80ミリリツター） に溶解し、 触媒量の無水パラトルエンスルホ ン酸 （純度 97%、 ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社製） およ びモレキュラーシーブ 3 A (約 4グラム、 ウィスコンシン州ミルウォーキーのァ ルドリッチ社製） を加えて 2時間加熱還流する。 この反応溶液を 1規定炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 ベンゼンを留去して粗製 4, 4ージメチル -6—メチレン一 2—シクロへキセン - 1一オン （2. 35グラム） が得られる （全収率 68%) 。 純粋なものはカラ ムクロマトグラフィーまたはクーゲルロール蒸留によってえられるが、 収量はか なり減少する。 なお、 H 1— NMR測定について、 特に記載のないものは CDC 13を使用した。 この合成されたヨシキソールのスペクトルデータは、 既に Jans sen, J., Luttke, W. が Chem. Ber., 115:1234-1243 (1982)に示したスペクトル データと一致している。 IR (neat)： 1670 (C=0)， 1620 (C=C)/cm. 1HNMR (60MHz , CCL4) , dl.15 ( s. 6H, C (CH3) 2), 2.57 (bs, 2H, CH2), 5.20, 5.93 (2m ， 2H, CH2=) , 5.87 (d, J=10, 1H, 2 - H), 6.63 (d， J=10Hz, 3 - H).
<散光下の安定性 >
ヨシキソ一ルの原液をガラス管をシールした状態で室内散光下に置き、 6力月 後の着色や粘度さらに芳香の程度を観察した。 その結果、 着色や粘度さらに芳香 性は、 調製時と同じであった。
ョシキソールならびにその誘導体およびその酸付加塩は、 その有効量が配合さ れる。 投与量は投与ルーに 症状、 患者の体重あるいは年齢等によっても異なる 力 例えば成人患者に経口投与する場合は、 0. 01 -5ミリグラム/キログラ ム体重 Z日、 特に 0. 1 -2ミリグラムノキログラム体重 Z日を 1曰 1一数回に 分けて投与するの力5望ましい。
また、 静脈内投与の場合は 0. 01— 500マイクログラムノキログラム体重 日、 特に 5— 100マイクログラム / /キログラム体重 Z曰を 1曰 1一数回に分 けて投与するのが望ましい。 また、 消毒殺菌作用を目的とする場合には、 0. 5 - 100ピコモルの範囲が好ましい。
以下に本発明の多次元構造によつて発現する機能の抑制剤ならびに阻害剤とし ての有効性について、 ヨシキツールを用いて順次説明するが、 本発明の作用効果 ならびに根源的作用機序を最も簡単に説明するのためにヨシキソールを具体例と して取り上げ、 最も単純に作用機序力 s説明できる方法または医科学史的に専門細 分化を促した科学方法論上の最も原点に近い方法を選んだ。 従って、 例示する実 験方法や実験試薬によって、 本発明の請求項 1〜 6で記載した分子発現機能抑制 斉 IJに何らの制約を受けるものではない。 また、 本発明は上記の生物学的効果を物 性特性的に説明し提案することができるように構成したので、 非生物の低分子物 質や高分子物質に対しても実施例で示すように作用を奏する。 しかし本発明の多 次元構造によつて発現する低分子物質や高分子物質の機能の制御剤、 抑制剤なら びに阻害剤としての有効性については、 生物学的効果の場合と同様に、 ヨシキソ ールを用いて順次説明するが、 本発明の作用効果ならびに根源的な作用機序を最 も簡単に説明するのためにヨシキソールを具体例として取り上げ、 最も単純に作 用効果が確認できる方法を選んだ。 従って、 例示する実験方法、 実験試薬や解析 方法等によって、 本発明の請求項 1〜1 1に記載した分子発現機能抑制剤に何ら の制約を受けるものではない。
<リボース、 グリセリン、 セルロース、 ボリビニール等との反応について〉 室温でョシキソール 4マイクロリツターと 1モル濃度のリボース、 グリセリン、 セルロース、 ポリビニール溶液のそれぞれ 1ミリリッターを試験管内で撹拌混和 して、 反応して出来た物質の常温 （2 8 ） 、 加温 （8 0 ） 、 冷温 （4 *0) 状 態での流動性と透光性を調べた。 それぞれの生成物質の流動性と透光性は、 常温 状態で軟らかく透光性力^し、 冷温状態にすると硬度カ し白濁し、 加温状態で は逆に流動性と透光性は良くなつた。 この結果はヨシキソールが重合、 脱重合作 用を持っていることを示している。
< N A D P H、 ヘム、 チトクローム Cに対する効果 >
ヒト脱フイブリン血清 1ミリリッターに対してヨシキソール 4マイクロリッタ 一添加前後のチトクローム C ( 4 1 5、 5 2 0、 5 5 0ナノメーター） 、 N A D P H ( 3 4 0ナノメーター） 、 更にヘム （4 1 5ナノメーター） 、 芳香アミノ酸 ( 2 8 0ナノメーター） との変化を、 赤外線分光光度計で測定評価した。 その結 果、 チトクローム C、 ヘム、 N A D P Hにはヨシキソールの添加によって量的質 的に何らの変化も出現しなかったが、 ァミノ酸の持つ特徴的波長域のピークは消 失し、 より低波長域 （芳香族ァミン類域） に移動した。 この成績は、 ヨシキソ一 ルが単に脱水素反応を起こすのみではなく、 還元反応または水素結合することに よって、 新たな芳香族ァミンを形成する作用を持っていることを示している。 図
1には、 2 8 0ナノメーターで立ち上がる二峰性のピークはなくなり、 その前後 の波長域では極めて高く一峰性なつていることが示されている。
<ヒト血清、 フイブリノ一ゲン、 トロンビンのアミノ酸組成に対する効果 > ヒト血清 1ミリリツター、 1 6 0ミリグラム Zデシリツターの濃度のフィプリ ノーゲン 1ミリリッター、 トロンビン 1ミリリッターのそれぞれのアミノ酸組成 に対するヨシキソール （4マイクロリツター） の効果について、 ァミノ分析を行 つた。 ヨシキソールを処理したヒト血清の総アミノ酸は、 処理前に比べて 4 1 % 減少しており、 それぞれのアミノ酸含有比は異なっており、 フォスフォセリンは 7 . 2ビコモルから 1 6 4 . 8ビコモルと約 2 0倍近く増加していた。 また、 フ イブリノ一ゲンの総アミノ酸量は、 ヨシキソールの処置で変化しないものの、 処 置前には存在していたグルタミン酸ゃヒドロキシルセリンが消失し、 チスタチォ ニンが 5倍 iiLhに増加した。 更に、 トロンビンでは処置前に存在しなかったグル 夕ミン酸、 タウリン、 メチォニン、 ァミノイソブチル酸等力 s新たに形成されてい た。 この成續は、 ヨシキソールがジスルフォン反応等の架橋連結作用を持ってお り、 蛋白質やアミノ酸分子から別のアミノ酸分子構造に変化させる作用を持って いることを示している。 図 2にその実施例を示す。
<ヒ卜血液凝固とフイブリン形成に対する効果 >
ヒ卜血液凝固ならびにフイブリノ一ゲンに卜ロンビンを添力□した際のフイブリ ン形成に対するヨシキソール （4マイクロリツター） の効果についてトロンボェ ラストグラム （ドイツのヘリゲ社製、 THROMBELASTOGRAPH D ) で検討した。 また ヒト血液凝集において形成されるフイブリン網の程度を走査型電子顕微鏡で観察 した。 ヒト血液は 1 - 2分で凝固を初め、 1 5分前後で最大凝固を示した後、 凝 固線溶系の働きによつて徐々に低下した。 フイブリノーゲンにトロンビンを添力□ すると、 直ちに凝固力 s始まり、 5 - 6分で最大凝集に達して、 以後観察した 6時 間の間にわたってこの最大値を維持していた （図 3 a参照） 。 しかしながら、 全 血またはフイブリノ一ゲン （1 6 0ミリグラム/デシリツター） 0 . 4ミリリツ 夕一に対してヨシキソール （4マイクロリツター） を添加した際には、 全血の凝 固開始時間は 4 - 5分に延長し最大凝集時間は 6— 8分であり、 凝固程度は 9 0 %抑制されたまま、 観察した 6時間 10±にわたつて同じレベルであった （図 3 b 参照） 。 ヨシキソールが添加されたトロンビンをフイブリノ一ゲンに処置された 際には凝集反応は、 全く認められなかった。 また、 全血の凝集に対する形態学的 観察では、 無処置群では赤血球の連銭形成とフイブリン網の発達力顕著であるの に対して、 ヨシキソール処置群では連銭形成ゃフイブリン網は全く認められなか つた。 この成績は、 ヨシキソールが極めて強力な血液凝固阻止作用 （抗トロンビ ン作用） を持っており、 さらに抗凝固線溶系作用を持っていることを示している
<トリブシン、 トロンビンの蛋白の立体構造とその機能に対する効果 > 蛋白分解酵素としてのトリプシン （和光純薬工業製） の生理作用ゃフイブリノ 一ゲンからモノマーとしてのフイブリンを形成する卜ロンビン （ベーリンガーマ ンハイム山之内製） の生理作用が、 牛アルブミン （ミズーリ一州セントルイスの シグマ社製）、 ミオグロビン （ミズーリ一州セントルイスのシグマ社製） にトリ ブシンを処置すると、 それぞれの構成蛋白一次構造は、 トリブシンの蛋白分解酵 素の作用で変化し、 人フイブリノ一ゲン （ベーリンガーマンハイム山之内製） に トロンビンを作用されるとフイブリノーゲンの構成蛋白一次構造は認められなく なった。 また、 トリブシン、 トロンビンにヨシキソール （4マイクロリツター） を添加した直後、 それぞれの反応生成物質を電気泳動しても、 それぞれの反応に よって生成された物質の構成蛋白一次構造には何らの変化も出現しなかった。 し かし、 ヨシキソール （4マイクロリツター） で処置した卜リブシン、 卜ロンビン を牛アルブミン、 ミオグロビンゃフイブリノ一ゲンに作用させても、 卜リブシン 、 トロンビンの生理学的な作用力 s認められなかった （図 4参照）。 この成績は、 ヨシキソールがトリブシン、 トロンビンの構成一次構造を変化させたためでなく 、 多次元構造を変化させることにより、 それぞれの物質力 s持っている機能特異性 を阻止することを示している。
< A B 0血液型血清抗体の機能に対する効果 >
—般的に抗体は 2つの light chain と 2つの heavy chainを持った Y字型の構 造を持っており、 S— S結合でその構造の基本的な構築を維持をしていることも 良く知られている。 A B O血液型血清抗体反応は、 抗原抗体反応を理解する上で の歴史的に大切なことである。 本発明では、 A型、 B型、 0型血液のヒ卜血液 （ それぞれ 4 0 0マイクロリツター） を用いて、 ヨシキソール （4マイクロリツタ 一） を作用させたそれぞれの血液型抗血清を用いて、 通常の方法により A B O型 血液型の判定ができるか否かについて検討した。 無処置の血液型抗血清では、 抗 A血清を A型のヒト血液に添加すると血液凝集が起こり、 抗 B血清を B型のヒ卜 血液に添加すると血液凝集が起こり、 0型の血液ではいずれの抗血清でも血液凝 集が起こらず、 正常な A B O型の血液型判定ができた （図 5 a参照） 。 しかし、 ヨシキソール （4マイクロリツター） を作用させたそれぞれの血液型 清を用 いて行った A B 0型血液型の判定は、 いずれの組み合わせにおいても血液凝集が 起こらず、 A B O型血液型の判定は不可能であった （図 5 b参照） 。 また、 下言己 に示すように血液型抗血清の持つ一次構造を電気泳動法で検討したところ、 ヨシ キソールの処置で抗血清の蛋白一次構造に変化が認められなかつた。 この成績は 、 ョシキソールは抗体の一次構造以上の多次元構造によつて発現する抗体機能を 抑制または阻害することを示している。
<ぺプチドとしてのバゾブレシン、 ィンスリンの生理機能に対する効果 > バゾブレシン、 インスリンはそれぞれ血圧上昇や血糖値の低下などの生理作用 を持っている。 これらのぺブチドの生理機能作用に対するヨシキソールの効果に ついて、 i n V i V oの兎にヨシキソール無処置のそれぞれのホルモンを投与 した群とヨシキソールでそれぞれのホルモンを処置した群で比較検討した。 無処 置群でのバゾブレシン （1 0 0ナノグラムノキログラム、 ミズーリ一州セントル ィスのシグマ社製） の静脈内投与では最大血圧の上昇程度は、 1 5 - 2 5ミリ水 銀柱であり、 約 2 5分間持続した。 し力し、 ヨシキソール （4マイクロリツター ) をあらかじめバゾブレシン （1 0 0ナノグラム Zキログラム） に処置した群で の最大血圧の上昇程度は、 約 5ミリ水銀柱であった （図 6参照） 。 また、 インス リン （5単位/キログラム、 デンマークのノボ社製） を投与した際の最大の血糖 値の低下は、 4 5ミリグラム デシリツターであった力 ヨシキソール （4マイ クロリツター） を作用させた後のインスリン （5単位 Zキログラム） を投与した 際の最大の血糖値の低下は、 1 2ミリグラム/デシリツターであった。 この成績 は、 ァミノ酸の配列によって構成されて発現する機能的特異性を持っている低分 子のホルモンや生理活性ぺブチドに対して、 ヨシキソールはそれぞれの生理機能 を抑制または (Sihする作用を持っていることを示している。
く蛋白質の 1次構造に対する効果〉
ヨシキソール （4マイクロリツ夕一） に対する下記の高分子蛋白質 （それぞ れ 1モル溶液 1ミリリツター） に反応させ、 加熱変性させた際の、 それぞれの蛋 白質の分子量組成の変化について、 Non-SDS Wide Page (テフコネ土製） による電 気泳動法で観察評価した。 使用した高分子蛋白質は、 ヒ卜脱フイブリン血清、 牛 アルブミン、 人フイブリノ一ゲン、 ミオグロビン （以上前掲） 、 血液型抗 A血清 、 抗 B血清 （ミドリ十字製） である。 ヨシキソールを処置してもそれぞれの髙分 子蛋白質の持っている電気泳動法で求められる分子量域帯は、 処理しない高分子 蛋白質と同じであった （図 7参照） 。 この成績は、 ヨシキツールが生体高分子蛋 白質の持っていると同様の泳動パターンを示すことから、 ヨシキソールが生体高 分子蛋白質の一次構造を直接的に変化させないことを示している。
<抗菌効果について >
(メチシリン耐性性黄色ブドウ球菌 （M R S A ) に対する効果） ヒ卜の敗血症 患者から採取培養され、 哺乳動物 （マウス、 ラヅト、 ラビット、 ィヌ） で強い循 環ショックを引き起こす菌株 （独自株 S C K 1 8 ) を用いて検討した。 培地はブ レインハー卜インヒィジョン寒天培地を用いた。 ヨシキソール （培養液 1 ミリリ ッター当り 0. 2 5マイクロリッターから 1 0マイクロリッター） の濃度を用い て、 菌数 1 08 で 3 7 eCの条件で 2 4時間培養後、 発育したコロニー数 （C F U ) を測定した。 無処置群での C F Uは、 2 4時間培養 1 0 1。に増殖したが、 培養 液 1ミリリッター当りヨシキソール 0 . 2 5マイクロリッターの処置では菌数 1 04 に減少した。 さらに 2マイクロリツターの処置では菌数 1 0 2 に減少し、 培 養液 1ミリリッター当り 1 0マイクロリツターの処置では菌数はゼロであった （ 図 8 a参照） 。 この成績は、 ヨシキソールがグラム陽性菌で他の抗生物質に耐性 を獲得した菌である M R S Aに対しても強い殺菌作用を持っていることを示して レ、る。 （大腸菌に対する効果） ヨシキソールの効果を大腸菌 （E . c o 1 i W 3 1 1 0株） を用いて検討した。 培地はブレインハートインヒィジョン寒天培地 を用いた。 ヨシキソール （培養液 1ミリリッ夕ー当り 2マイクロリッター） の濃 度を用いて、 菌数 1 08 で 3 7 'Cの条件で 2 4時間培養後、 発育したコロニー数 ( C F U ) を測定した。 無処置群での C F Uは、 2 4時間培養後 1 0 ' °に増殖し たが、 ヨシキソール 2マイクロリッターの処置では処置後 1時間で菌数はゼロに なり、 2 4時間後でもゼロであった （図 8 b参照） 。 この成績は、 ヨシキソール がグラム陰性菌の大腸菌に対しても極めて強い殺菌作用を持っていることを示し ている。
(抗酸菌に対する効果）
ヨシキソールの効果を非定型抗酸菌 (Mycobacterium Rapid Grower) を用い て検討した。 培地はハートインヒィジョン寒天培地を用い、 その効果を増殖阻止 円の程度で判定した。 培養液 1ミリリツ夕一当りヨシキソール 0 . 2マイクロリ ッターで阻止円が形成され始め、 2マイクロリツターでは 2 2ミリメ一ターの阻 止円が形成された。 この成績は、 ヨシキソールカ非定型抗酸菌に対しても極めて 強い殺菌作用を持っていることを示している。
(抗真菌効果について）
培養液 1ミリリツタ一当りヨシキソール 2マイクロリツタ一の真菌に対する効 果を検討するために、 白癣菌 (Candida Albicans)を用いて検討した。 使用した培 地はサブ口一培地 5ミリリツターであり、 白癣菌数は （1 06 C F Uノミリリツ ター） である。 無処置群での C F Uは、 3時間後にも変化が認められず、 増加傾 向を示した。一方、 ヨシキソール処置群では、 1時間後に C F Uはゼロになり、 3時間後にもゼロであった （図 8 c参照） 。 この成績は、 ヨシキソールが強い抗 真菌作用を持っていることを示している。
このような細菌に対するヨシキソールの効果はその死滅形態にも究めて興味あ る所見を示した。 M R S Aではそれぞれの菌集落が個々に離反し、 個々の細菌の 表面構造は 1 0— 5 0ナノメ一夕一程度の小顆粒カ 胞内から恰も爆発するが如 きの様相を示す走査型電子顕微鏡像 （図 9 ) を示すものから、 最終的に花火のよ うに小粒子力 s同心円的に離散した怃態を示すものまで多様性に富んでいた。 この ような所見は透過型電子顕微鏡像でも認められた。 大腸菌の走査型電子顕微鏡で の観察では、 表面が 1 0— 5 0ナノメーター程度の多数の粒子から構成され、 表 面の円滑さは認められず、 膨張隆起が出現していた （図 1 0参照） 。 勿論この場 合にも菌体の接着集合は消失しており、 最終構造物は細粒子化していた。 抗酸菌 (図 1 1参照） や白鲜菌 （図 1 2参照） でも同じ変化を認めた。 また緑膿菌では 細菌同士の接合は認められず、 菌体が風船の様に膨らんで破裂し細菌構造が細粒 子化するのが観察された （図 1 3参照） 。 この成績はヨシキソールカ s抗菌性や殺 菌性効果を持っているが、 その死滅機序には従来からの抗菌殺菌剤での変性、 壊 死、 凝固等の作用機序とは異なり、 細菌の接合を阻止し、 それぞれの菌種の形態 形成に関わる分子組成に応じて、 噴火構造状、 爆発構造状、 風船化構造状の形態 を示しな力 、 菌体構成成分の細粒子化を起こすこと力特徴である。 このような 形態学的所見は従来指摘されているゼィォ一シス、 アポトーシスの形態特徴と一 致するものである。 このことは変異性の出現ゃ薬斉耐性を伴わない有効な抗菌剤 殺菌剤としての応用力 s可能であることを示している。
<殺菌消毒効果について >
ョシキソールの気化性成分の抗菌作用を検討するために、 上記で抗菌作用を検 討したメシチリン耐性黄色ブドウ球菌、 大腸菌、 白癬菌、 抗酸菌とそれぞれ同じ 菌株を用いて、 本発明のヨシキリール 5 0マイクロリッターの濃度での抗菌作用 を、 普通寒天ならびに B H I培地、 H I培地、 サブロー培地で検討した。 試料を 浸した漶紙ディスクをシャーレの底に置き、 それぞれの菌を播種した培地を天井 にして試料が培地に接触しないようにして、 2 4時間後のそれぞれの菌の増殖状 態を観察した。 その結果、 3 7 °Cの恒温状態で、 直接接触拡散ではなく、 シヤー レの底からのョシキソールの気化性成分の間接作用であっても、 全く上記それぞ れの菌の増殖は認められなかった。 この成績は、 本発明のヨシキソールの揮発気 化成分には、 大気を介して生活空間のあらゆる場所に対しても、 強い滅菌殺菌消 毒剤としての作用があること力 s確認された。
<—酸化窒素の産生効果について >
生体内で発生する一酸化窒素 ( N O ) には、 制癌作用、 殺菌作用、 抗原抗体反 応の抑制や循環器系作用などがあることが最近関心が持たれている。 上述の血液 凝集試験、 フイブリン形成試験、 さらに M R S Aに対する抗菌試験に対するヨシ キツールの効果に N Oがどの程度に関与しているかについて、 N O発生阻害剤で ある NG-Methy:i-L-Arginine (NMLA)を用いて検討した。 その結果ヨシキソールの単 独効果に比べて、 1モル濃度の （NMLA、 4マイクロリツター） 追加添加した場合 には、 血液凝集作用、 フイブリン形成作用、 さらに MRS Aに対する抗菌作用は いずれも 10— 20%低下した。 この成績は、 ヨシキソールは NO産生剤でもあ ることを示しており、 ヨシキソールによつつてこの発生した NOも本発明で記載 した抗菌作用、 制癌作用、 殺菌作用、 抗ウィルス作用、 抗原抗体反応の抑制作用 等に対して、 本発明で示すヨシキソールの作用に、 10— 20%程度の相乗的効 果を持っていると言える。
<パクテリオファージに対する効果 >
1ミリリッ夕ー当たり約 107 に調整したファージ液 （E79二塵員 DNAフ ァージ） 1ミリリッターに対しヨシキソール 4マイクロリッターを加え良く混和 する。 5、 10、 20、 30分後にこの中から 10マイクロリツ夕一を取り、 す ばやく 10ミリリッターのブイョンに加えて希釈する。 そのファージ希釈液から 100マイクロリツターをとつて、 温めてある上層寒天の小試験管に入れる。 こ れに一晩培養した指示菌液 （綠膿菌） 100マイクロリッターを加えて良く混和 する。 寒天プレート上に小試験管の内容を注ぎ、 手早くブレー卜を回しながら上 層寒天力 s均一になるように拡げる。 約 10分放置し、 重層した寒天が十分に固ま つたところで 37eCのふらん器に入れる。 一晩培養後、 プラーク数を数えた。 そ の結果、 プラーク数はヨシキツールを加えていない未処理群に対して、 5分処理 群では 33%に、 また 10、 15分処理群ではそれぞれ 15、 6%に減少した。 さらに 20分 i^LL処理するとプラークの形成は認めなかった （図 14参照） 。
<抗ウィルス効果について〉
ウィルスに対する効果を検討するために、 大腸菌バクテリオファージの二重鎖 DNA、 一重鎖 DNAさらに mRNAの 1モル溏度 1ミリリヅターにそれぞれョ シキソールを 4マイクロリツター処置したものと処置しないものを、 走査型、 透 過型電子顕微鏡でそれぞれの構造変化を観察した。 また通常の細菌学的手法で、 バクテリオファージの二重鎖 DNA、 一重鎖 DNAさらに mRNAの 1モル濃度 1ミリリッターにそれぞれヨシキソールを 4マイクロリッター処置したものと処 置しないものを、 大腸菌接種して、 それぞれ力接種された大腸菌の増殖程度、 そ れぞれが接種された大腸菌の形態学的変化 （走査型、 透過型電子顕微鏡） を観察 した。 その結果、 大腸菌パクテリオファージの二重鎖 DNA、 一重鎖 DNAさら に m R N Aなどが持っている特徴的なへリックス構造や複雑な多次元構造形態は 、 ヨシキソールを処置したものでは単純な構造形態になっており、 それぞれを形 成している鎖構造の距離の離反が顕著であった。 この一重鎖 D N Aのアミノ酸配 列 （シークェンシング） を検討したところ、 ヨシキソールを処置した場合には本 来のアミノ酸配列は変化していた。 また、 パクテリオファージの二重鎖 DNA、 一重鎖 DNAさらに mRNAを、 大腸菌接種して、 それぞれ力接種された大腸菌 の増殖程度はパクテリオファージを取り出す前の母細菌の増殖程度と同様であつ たが、 ヨシキソールを処置した二重鎖 DNA、 一重鎖 DNAさらに mRNA力 s接 種された大腸菌での増殖は認められなかった。 さらに、 これらの大腸菌を形態学 的 （走査型、 透過型電子顕微鏡） に観察すると、 無処置群ではそれぞれが細菌表 面での接着、 細菌内での存在が認められるのに対して、 ヨシキソールを処置した 場合には認められなかった。 さらに、 ニヮトリ骨髄芽球症ウィルス （AMV) 逆 転写酵素 （メリーランド州ゲセルバーグのギブコ社製 ）に対するヨシキソールの 効果を検討した。 5マイクログラムの RN Aについて 25単位の B RL AMV 逆転写酵素を用いて、 ヨシキソールを 0. 01マイクロリツター処置した場合と 処置しない場合での、 cDNA合成量を PCR法で増幅し測定した。 その結果、 ヨシキソールを処置しなレ、場合には、 予期した量の c D N Aの^があつたが、 ヨシキソールを処置すると、 c D N Aの合成は予定量の約 10 %に抑制低下した (図 15参照） 。 この成績は、 ヨシキソールが、 ウィルスの破壊作用、 ウィルス の寄生細胞に対する寄生接着阻止作用、 ウィルス自身の遺伝子の多次元構造の変 化をきたす作用、 ゥィルスの寄生細胞内での自己増殖能の抑制作用を持っている ことを示している。
<抗癌効果について〉
癌の転移や癌細胞の増殖に細胞間接着因子カ锺要な役割を持っている。 細胞間 接着因子の検討のため培養ケラト細胞の細胞間構造力 s利用されている。 本発明で は、 ヒト皮膚から分離培養したケラト細胞を用いて、 2代培養 5曰後のケラト細 胞の細胞間構造ならびに細胞形態について位相差顕微鏡 （ォリンパス社製、 I酊- 2)、 透過型（ 日本電子社製、 JEM 1200, EXII) 、 ならびに走査型（ 日本電子社製 、 JSM-6000F) 電子顕微鏡で検討した。 無処理群では、 培養細胞は整然と石垣様 に一面に増殖しており、 2核分裂像を示す細胞もあり、 細胞内小器官も正常に認 められた。 綳 S間連結も空白の部分もなく細胞外基質で充満していた （図 1 6 a 、 1 7 a参照） 。 これに対して、 ヨシキソール 4マイクロリツターを培養液に添 加した処置群では、 培養細胞はさまざまな不規則な形態を示し、 細 や細胞内 小器官 （ゴルジ体、 粗面小胞体や細胞骨格を形成しているといわれているチュブ リン等） 力 sさまざまな程度に破壊された細胞が多数あり、 細胞間連結も不規則に 離反しており、 細胞外基質もさまざまな大きさの点状物として細胞から不規則に 離散していた （図 1 6 b、 1 7 b参照） 。 癌細胞の一種である培養 H e L a細胞 (American Type Culture Collection, ATCC No. CCL2, 米国メリーランド州、 図 1 8参照） やマウス培養肝細胞ガン細胞においても、 同じ様な効果が認められた 。 この成繽は、 本発明のヨシキソールが細胞分裂増殖を阻止し、 細胞間接着を阻 害し、 癌細胞などの分裂増殖さらに転移を抑制する作用を持っていることを示し ている。 さらに形態学的所見から、 ヨシキソールによる細胞破壊像は従来から指 摘されている細胞死のうちで壊死形態とはかけ離れた形態像であり （図 1 9参照 ) 、 自然、死またはアポトーシスといわれている形態像に限りなく近いものであつ た （このような形態像は前述した各種細菌においても認められた） 。 この細片ィ匕 された細胞組成物 ( 1 0 - 1 0 0ナノメーター） の粒子状物質がマクロファージ やリンパ球等のファゴサイトーシス作用を容易に受け、 生体で生理的にまた自然 に営まれている生命現象にこれらの粒子状物質力 s再利用に組み込まれることを示 している。
ぐ臓器組織保存効果について >
ョシキソール 4マイクロリツターを容積 1 0ミリリツターの真空採血試験管に 入れ、 さらにヒ卜肘静脈より採血した血液 5ミリリッターを直ちに先のヨシキソ ールが入っている真空試験管内に入れた後、 静かに混和して、 3 0分、 1時間、 1 力月にわたって室温で保存し、 それぞれの時点での血液赤血球の形態変化をョ シキツールを処置しない血液赤血球の形態変化とを、 透過型、 ならびに走査型電 子顕微鏡で検討した。 ヨシキツールを処置しない場合には、 3 0分後に凝血塊と して認められ、 1 力月後には血液赤血球の正常な形態は認められず、 固まった破 壊物体として残存していた。 しかしながら、 ヨシキソールで処理した血液の赤血 球は、 フイブリンによる凝血もなく、 全体として有口 （口唇状） 赤血球 (stomat ocyte ) が多く、 一部ピルビン酸キナーゼ欠乏症、 フォスフォグリセリン酸欠乏 症の際に出現されるとされている echinocyteが認められたが、 細胞膜や細胞内小 器官は 1 力月にわたって温存されていた （図 2 0参照） 。 このことは、 ヨシキソ ールで処理された血液は、 室温で保管しても、 血液保存することができることを 示しているとともに、 他の生体の機能単位としての臓器組織保存剤として有効で あることを示している。
<異種間皮膚移植による拒絶効果の抑制作用について >
家兎背部の皮 «全層 （直径 3センチメーター） を移植片として雑種成犬の背部 に皮膚全層移植した場合と、 更に雑種成犬の背部の皮膚全層 （直径 3センチメー ター） を移植片として家兎背部の皮廣に皮膚全層移植した場合で、 それぞれ 3 力 月間にわたり移植片の生着状態を肉眼観察ならびに組織学的に観察した。 まずそ れぞれの移植片を生理食塩水 5ミリリッターにヨシキソール 1 0マイクロリッタ 一（ボリォキシエチレン （2 0 ) ソルビタンモノォレエート 1、 和光純薬株式会 社製く I C I社、 T w e e n 8 0に相当〉、 の 2ミリリツターに生理食塩水 8 8 ミリリッターを加え、 この溶液にヨシキソール 1 0ミリリッターを加えた溶液を 使用） を加えた処理液に約 2分間浸して、 それぞれのレシピーェントに縫合して 移植した。 そして移植後 3日間創部にヨシキソール 1 0マイクロリツターを散布 した。 生理食塩水のみで処理した対照としての移植片は、 移植後 3— 5日には剥 離が始まり、 倉啁辺は炎症反応と移植片の組織壊死等で究めて汚い状態であり、 移植片は移植 1週間後には完全にミイラ化し、 1 0日後には完全に脱落した。 3 力月後には移植創部はそれぞれのレシピーェントの自己再生皮膚で治癒した。一 方、 移植片をヨシキツール溶液に浸すと、 処理移植片は柔らかく厚ぼったくなり 縫合針を挿入するにも非常に容易であり、 移植 2週間を経ても移植片は剥離脱落 せず、 炎症反応も抑制されていた。 さらに 1 力月後には創部は炎症性組織反応も 認められず、 光沢のあるコラーゲン膜またはキチン質様物質で覆われる様な外観 を示し、 レシビーェン卜の皮膚との境界が判別つけられない様に治癒した （図 2 1上段） 。 このことは異種間の皮膚を始めとする組織臓器移植に際して、 ドナー の組織または臓器をヨシキソールで前処理することで、 移植に伴う拒絶反応を抑 制することができる上に、 移植組織や臓器の感染等による副次合併をも同時に抑 制し、 移植効果を高めることを示している。 また家兎の皮膚全層 （直径 3センチ メーター） を移植片として、 この移植片を無処理のままレシピーェントである犬 の背部の皮庸に縫合した後、 ヨシキソール （体重当たり 1 0マイクロリツター） を 1週間 （1日 1回） にわたり静脈内投与することで移植片の生着状態を 3力月 以上にわたり観察した。 勿論従来の抗生物質や免疫抑制剤等の薬剤の併用はして いない。 移植片は拒絶反応や細菌感染を起こさずに、 1力月 iiLh犬の背中に付着 しており、 3力月後には薄膜を剥がすように移植片の表層が剥げ落ちた力 s、 創部 の皮膚には体毛の出現は認められないものの、 良好な上皮形成を肉眼的ならびに 組織学的に認めた （図 2 1下段） 。 このようなヨシキソールの静脈内投与の処置 によって、 雑種成犬は処置前の状態にくらべて、 全て元気になり、 食欲や動作等 も究めて若々しくなつた。 このことは、 ヨシキソールの静脈内投与の処置動物の 全身状態の改善は勿論のこと、 移植に伴う拒絶反応を抑制することができる上に 、 感染をも同時に抑制し、 移植効果を高めることができることを示している。
<血栓溶解効果について >
血栓に対するヨシキソールの溶解効果を検討する目的で約 1ミリリッターのヒ 卜ならびに犬の血液をガラス製注射器で採取した直後にペトリシャーレ （グライ ナ一社製） 上に移して、 位相差顕微鏡 （I MT— 2、 ォリンパス社製） で血栓形 成や連銭形成力 s起こるのを確認して、 視野全体が個々の赤血球として識別できな いほどに血栓形成された時点でヨシキソール 1マイクロリッターを試料に添加し て、 その形成されていた血栓の溶解過程を顕微鏡下に観察すると共に、 カラービ デォカメラ （C C D - I R I S、 ソニー社製） を介して録画収録して、 自作の動 態画像解析装置でその流体化現象を解析検討した。 ヨシキソールを添加すると直 ちに一塊と成っていた血栓はその形成過程とまったく逆の過程を経て個々の血球 に個別化していき、 もともとの形態を取り戻しながら血栓部から離散するの力 異的に認められ、 個々の赤血球は膨長破裂破壊によっつて溶血することも認めら れず、 個々の位置は他の血球の位置を邪魔せずに一定の秩序の上で常に動いてい る状態を示した （図 2 2参照） 。 この過程を顕微鏡下での観察や動的画像処理で 解析すると、 固体の液状化現象またはゲル化現象と同様に散逸構造体としての挙 動を示していた。 このことは、 非ニュートン的物性特性の代表的な 1例である血 液または血清の中で、 血栓形成を熱力学的に解釈できることを示しているととも に、 固体化して本来の血液としての生理学的役割 （流動特性） が傷害される状態 である循環障害をヨシキソールが改善する可能性を示しているだけでなく、 ヨシ キソールは血栓形成の抑制剤または阻害剤のみならず血栓溶解剤としても応用で きることを示した成績である。
<代謝改善効果について >
ヨシキソールの血液内の血液化学成分と血球成分の変化についてヨシキソール の経口投与による代謝改善効果を検討するために、 ビーグル犬に体重当たり 10 マイクロリッターのヨシキツールを 100グラムのドッグフード （ぺットフード 公正取引協議会の基準を満たした総合栄養食" ドッグフード <ビーフ >" ニュー ジランド産、 輸入元ダイエー） に混和して飼料として与えた。 経口投与を 1週間 続け、 投与前ならびに投与 1日後、 3日後、 投与中止 1日後、 7日後の赤血球数 、 白血球数、 血小板数さらに血清中の総蛋白 （ビューレット法） 、 アルブミン （ BCG法） 、 尿素窒素 （GLDH— UV法） 、 クレアチュン （酵素法） 、 グルコ ース （GDH法） 、 総ピリルビン （酵素法） 、 GOTと GPT (JSCC準拠法 ) 、 TTTと ZTT (肝機能研究班標準操作法） 、 コリンエステラーゼ （DMB T法） 、 総コレステロール （PDO酵素法） 、 トリグリセリド （PDO酵素法） 、 尿酸 （ゥリカーゼ PDO法） 、 血清鉄 （ニトロソ PSAP法） 、 クレアチンフ ォスフォカイネース （SCC準拠法） 、 ナトリウム、 カリウムとクロール （I S E希釈法） 、 無機リン （酵素一 UV法） 、 さらにカルシウム （0CPC法） の測 定を行った。 その結果、 赤血球数、 白血球数、 血小板数には何らの変化を認めら れなかった。 また総ピリルビン、 GOT、 GPT、 TTT、 ΖΤΤ、 コリンエス テラーゼ、 血清鉄、 ナトリウム、 カリウムとクロール、 無機リン、 さらにカルシ ゥムには何らの変化を認められなかった。 総蛋白はヨシキソール投与 3日後に上 昇し投与中止 1週間後には無処置群と同様なレベルになっており、 アルブミンは 変化ないものの （図 23参照） 、 アルブミン グロブリン比は投与 3日後には上 昇しており （図 24上段参照） 、 グロブリンの産成力推定された。 また対照群で の血糖値は飼料摂取 3日後に 15%の増加を示した力 ヨシキソール投与群では 血糖の上昇が認められず、 また投与中止 1週間後にもリバウンドは出現しなかつ た （図 24下段参照） 。 総コレステロールや卜リグリセリドは対照群とヨシキソ ール投与群で差は認められなかった （図 25参照） 。 しかし、 残余窒素やクレア チュンは投与 1曰後より低値 （対照の 70— 80%) を示し （図 26参照） 、 尿 酸も低い値を投与期間中維持していた。 さらにクレアチニンフォスフォカイネー スは低下し （図 27参照） 、 丫 -GPT、 GOT, GPT等の酵素も低下した。 また TTTや ZT T等に異常値を示すことがなかった。 このヨシキソール投与経 過中さらに投与後 1週間の間に、 何らの異常行動や下痢、 嘔吐、 血便等も認めら れず、 体重の減少も食欲低下も認められなかった。 またビーグル犬に体重当たり 3マイクロリッターのヨシキソールを 1力月にわたり投与して、 そして 3力月に わたり観察しても、 時間的な遅れや程度の差があるにもかかわらず、 同様な効果 を得ることができた。 この成績は、 ヨシキソールの経口投与によって、 糖質、 脂 質、 蛋白質等の栄養や代謝を改善させる効果カ^ロ的によっても期待でき、 糖尿 病、 賢臓病、 肝臓病や低蛋白血症等の治療薬として応用できることは勿論のこと 、 細胞機能保護剤としても応用できることを示した成績である。
<皮膚の柔軟化効果について >
家兎や犬の皮/ *全曆を生理食塩水 5ミリリッターにヨシキソール 10マイクロ リツター （ポリオキシエチレン （20) ソルビタンモノ才レエー卜 1、 和光純薬 株式会社製 <I CI社、 Tween80に相当 >、 の 2ミリリツターに生理食塩 水 88ミリリッターを加え、 この溶液にヨシキソール 10ミリリツターを加えた 溶液を使用） を加えた処理液に約 1一 2分間浸すると、 処理皮膚片は湿潤でかつ 柔らカ >く厚ぼったくなり、 容易に針を挿入貫通することができ、 組織学的にもそ れぞれの構造破壊は認められず、 対照の生理食塩水の場合に比べて処理した皮庸 ではへマトキシリンェォジン染色で組織がより新鮮な材料から作成した標本であ るがごとくに観察された。 また、 一力月間、 4 'Cの冷蔵保存や 20eCの冷凍保存 解凍においても同じような所見を示した。 この成績は、 ヨシキツールが皮 Λ等の 繊維構造を多く持つ組織や物質の柔軟化剤として応用が可能であることや、 臓器 保存剤としても利用できることを示している。 <精子鞭毛運動に対する抑制効果について〉
精子の鞭毛運動に対するョシキソールの効果を検討する目的で液体窒素保存さ れた和牛種牛の精子 （種雄牛名号：新守秀ぐ登録番号、 全和黒第 1 114号、 口 ット番号 84Y28>) を摂氏 35度の微温解凍し、 解凍後その約 1ミリリツタ 一をペトリシャーレ （グライナ一社製） 上に移して、 位相差顕微鏡 （ΙΜΤ— 2 、 ォリンパス社製） で鞭毛運動の変ィ匕を観察すると共に、 カラービデオカメラ （ CCD- I R I S、 ソニー社製） を介して録画収録して、 自作の動態画像解析装 置で鞭毛運動の波動周期や精子の運動方向とスビード等を解析検討した。 正常な 精子では規則正しい鞭毛の動きにより、 頭部は目的の方向に毎秒 0. 3-1. 5 マイクロメーターの速度で移動する一方、 ヨシキソール 1マイクロリッターを添 カロすると、 直ちに鞭毛運動は停止し精子の移動速度はゼロになった。 この際、 鞭 毛運動は停止しているものの頭部は中心体を支点とした回転運動が数十秒間みと められるが、 この回転速度も時間の経過と共に徐々に減速して停止した。 この成 繙は、 ヨシキソールが精子の鞭毛運動に関わる物性機能特性 （ァクチン等の収縮 蛋白やエネルギー源である AT Pの加水分解反応等） に強く関わり、 原核生物や 真核生物の動きと情報 ί 、 更に生命体の本質である動的挙動に大きく関係して いることを示している。 また、 これらの細胞運動に関しては、 運動のもとになる タンパク質が集合して微細な線維や微小な管を構成していることから、 ヨシキソ ールによるこの精子の形態学的変化を透過型 （日本電子社製、 JEM1200, ΕΧΙ I) 、 ならびに走査型 （日本電子社製、 JSM-6000F)電子顕微鏡 で検討した。 正常の鞭毛では 9 + 2の基本構造から成り立つ外側を細胞膜で囲ま れ、 内部に運動に関する構造体である軸糸がみとめられ、 軸糸は、 主に中心部に ある二本の管 （中心対） と、 周辺部にある九本の二重の管 （周辺小管） より整然 となっており、 表面構造では運動に関与していた部分には表面平滑で整然とした ドーナツ状のリング形成を作っているの力 s観察された。 しかし、 ヨシキソールを 処理した精子では、 精子の全体形態には特別な変化力認められないが倍率を拡大 して鞭毛の表面構造を観察すると 10— 30ナノメーターの粒子が噴出するよう に付着しており、 運動に関与していた部分と思われる部位にはドーナツ状のリン グ形成は認められずに、 先の微小粒子の付着が顕著であった （図 28参照）。 ま た鞭毛の透過型電子顕微鏡での観察では基本的な繊維構築単位像を維持している —方、 表面の繊維を取り囲む膜の連続性の欠如やそれぞれの繊維構築単位の内部 には繊維単位 （筋原繊維等） の規則的な配列構造は認められず、 高密度な凝集構 造の出現を認めた （図 2 9参照） 。 また、 精子の頭部の表面構造や内部構造には 鞭毛で認めた程の著しい形態変化は認められなかった。 このような成績は、 ァク チンゃチュブリン等のダイマー化に細胞骨格としての役割 （ガン化、 転移、 細胞 死等） に関心が持たれている現状のなかで、 精子の運動性を制御抑制することが できる避妊剤としての応用は勿論のこと、 例えば原核生物の細菌増殖の抑制剤、 抗菌剤、 真核生物に対する抗ガン剤等への応用を支持する成績である。 また細胞 接着や生命体の形態形成ならびにそれぞれの生命現象 （免疫応答も含まれる） に 関係している重合反応系を基盤とする機能発現効果の抑制剤または制御剤として も応用できることを示している。
<高分子の物性特性変換効果について >
高分子の物性特性 （ツヤや光沢の変化、 铸型形成での境界の正確性、 表面の平 滑性や均一性、 透明性、 きめ細かさ、 量の変化） 等にヨシキツールがどのように 作用するかを、 下記のそれぞれの物質 1 0 0グラム当たり 1 0 0マイクロリツ夕 一のヨシキソールを加えて、 水槽内で溶解するまで加温処理し、 それぞれの溶解 液を歯科治療でカリェスの充填歯型模型に注いで冷却し固形になった状態で銕型 から取りだし、 2— 5倍の拡大ルーペで観察した。 下記に示す物質でヨシキソー ルを添加した全ては、 添力□しない物にくらべて融点の低下が認められた。 ォクタ デカノール （和光純薬工業、 大阪） ではツヤや光沢がよくなり、 境界も鲜明にな つた。 ステアリン酸 （和光純薬工業、 大阪） では表面の平滑さやきめ細かさ更に 透明性の出現が特徴であり、 ラウリン酸 （和光純薬工業、 大阪） では滑らかさや 透明性の出現、 ドデカノール （ラウリルアルコール） （和光純薬工業、 大阪） で は著しく溶けやすくなり室温で铸造形態を維持することができなかった。 パルミ チン酸 （和光純薬工業、 大阪） ではソフト感が出現し、 ミリスチン酸 （和光純薬 工業、 大阪） では境界鮮明性や均一性がまたテトラデカノール （ミリスチルアル コール） （和光純薬工業、 大阪） でも同様であった。 へキサデ力ノール （和光純 薬工業、 大阪） ではきめ細かさや透明性力 s低下したのが特徴である。 デカン酸 （ 和光純薬工業、 大阪） では光沢性や境界鲜明性は出現するものの表面は小さな隆 起で粗いことが認められた。 ボリエチレングリコール 1 0 0 0 (和光純薬工業、 大阪） では境界鮮明性や平滑性力 s悪くなり、 ボリエチレングリコール 1 5 4 0 ( 和光純薬工業、 大阪） では平滑性や均一性さらに透明性カ浪くなり、 ボリエチレ ングリコール 2 0 0 0 (和光純薬工業、 大阪） 、 ポリエチレングリコール 4 0 0 0 (和光純薬工業、 大阪） 、 ボリエチレングリコール 6 0 0 0 (和光純^]:業、 大阪） ではきめ細かさ、 透明性や膨張性の増強効果が認められた。 さらに、 N - イソブロピルァクリラマイド （ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリツチ 社製） では光沢性、 境界鲜明性、 表面の均一性、 透明性やきめ細かさが認められ た。 また高分子ポリマーに対するヨシキソールの効果を検討するために、 具体例 の 1つとしてァクリレート系ボリマー、 すなわちラウリルメタクリレート 4 7 1 、 メチルメタクリレート 4 8、 ェチルメタクリレート 1 2 6、 イソプチルメタク リレート 1 4 0、 ブチルメタクリレート 3 2 0の標準口 ¾ (ポリマーキット、 ァク リレート標準品 1 8 3 3 6— 9、 ウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッ チ社製） を用いて室温で観察した。 それぞれのァクリレー卜系高分子 1グラムに 対して 1 5 0マイクロリツターのヨシキソールを添加すると、 全ての物質は液状 そしてガラス様に透明になり粉状や結晶状構造は消失し、 均一な物質に変化した 。 更に 1 0 0マイクロリヅターのヨシキソ一ルを追カ卩すると直ちにラウリルメタ クリレート 4 7 1では流動性が増加し、 2週間後には流動粘着性が出現し、 1 力 月後にはヨシキソールを添加しない場合にはその量が減少しているのに対して、 ヨシキソールを添加処理した群では液体成分と半透明の固体とに分離しているの が観察された。 メチルメタクリレート 4 8では追加後直ちにサラサラの粉状状態 力 s消失し均一な餅状で流動性が増加して、 2週間後には透明なペース卜状になり 、 管壁に付着しており、 1 力月後にはその量が増加していた。 ェチルメタクリレ ート 1 2 6でもヨシキソールの追加後直ちにサラサラの粉状が消失し、 塊状で粘 着性が出現し、 2週間後にはペースト状になり管壁に付着しており、 1 力月後に はさらに透明性は増加していた。 ィソブチルメタクリレート 1 4 0でもサラサラ の粉状が消失し、 塊状透明性で粘着性が出現し、 2週間後には更に粘稠性が増カロ し、 ペースト状になり管壁に付着したものは透明であるが下層の未反応部分では 処理前の粉状状態での色調を持っていた。 プチルメタクリレート 3 2 0では粉状 状態が消失し、 塊状透明性で粘着性の増加が出現し、 ペースト状に管壁に付着し て、 2週間後にはその付着状態により透明性の差があるものの、 透明部分はガラ ス状の透明性を持っており、 1 力月後には粘着性は少なく透明性で均一な 1塊の ガラス様物質に変化し、 その量も増加していた。
さらに別のァクリレート系高分子すなわちボリ 2 -ェチルへキシルァクリレー 卜、 ポリメチルァクリレート、 ポリオクタデシルァクリレート、 ボリェチルァク リレート、 ボリブチルァクリレートの標準品 （ポリマーキット、 ポリアクリレー 卜標準品 1 8 3 3 8— 5、 ウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリツチ社製 ) のそれぞれ 5 0 0ミリグラムを用いて、 2 0 0マイクロリツターのヨシキソー ルを室温で添加した際の物性特性の変ィヒを観察した。 ボリ 2—ェチルへキシルァ クリレートではヨシキソールの添加後直ちに流動性の増加が起こり、 しかし色調 は変わらなかった。 2週間後には流動性はさらに増加しており、 容量も増加して 光の屈折性も変化しており、 1 力月後には流動性はさらに増加しており、 容量も 倍近くに増加していた。 ボリメチルァクリレートでも流動性の増加や容積増加を 認め、 光透過性もよくなり、 1 力月後には流動性はさらに増強しており、 容量も 2一 3倍近く増加していた。 ポリオクタデシルァクリレー卜ではサラサラの粉状 状態が消失し均一な塊状になった。 ボリェチルァクリレートでは著しく流動性が 増加し液体状になるとともに容量力 ί著しく増加し、 1 力月後においては流動性は さらに増加し、 容量も更に 3 i¾fiく増加した。 ポリブチルァクリレートでもヨシ キソールの添加によつて流動性は増加し、 2週間後にはさらに流動性が増加し液 体の様になるとともに 1 力月後には流動性の増強と同時に容量も更に 2— 3倍近 く増加していた。 また別の高分子すなわちポリジメチルシロキサン、 ボリビニー ルアセテート、 ボリメチルメタクリレート、 ポリビニールクロライド、 ボリカー ボネィトレジンの標準品 （ボリマーキット 1 8 3 3 7— 7、 ウイスコンシン州ミ ルウォーキーのアルドリッチ社製） のそれぞれ 5 0 0ミリグラムを用いて、 2 0 0マイクロリツ夕一のヨシキソ一ルを室温で添加した際の物性特性の変化を観察 した。 ボリジメチルシロキサンにヨシキソールを添力□した直後には液状の上澄み として混合するのが難かしかったが、 2週間後には流動性の増加と容積の増加が 認められ、 1 力月後にはさらに粘性力 曽カ□しており、 量も増加していたが光透過 は低下していた。 ボリビニールアセテートにおいてもネ'占着性力 曽¾1し、 管壁に付 着するようになり下方に液体成分が認められたが、 2週間後には液体成分は消失 し透明な粘着性の溶液になり透明性の増強力 s認められ、 更に 1 力月後においては 透明性は究めて一定した状態になった。 ポリメチルメタクリレートではヨシキソ ールの添加後直ちに均一な塊状の透明を持った状態になるが、 1 力月後には結晶 性で曇りガラス状であった。 ボリビニールクロライドでは、 サラサラの粉状状態 力 s消失し細かな不均一な塊状になったが、 室温放置で著しい変化は認めなかった 。 ボリカーボネイトレジンでは、 ヨシキソールの添力□後直ちにサラサラの粒 が 消失し、 粘着性が出現し、 2週間後には透明性は低下し、 曇りガラス状で反射光 線は認められなかったが、 1 力月後には量が多くなつているの力 s観察された。 ま た N—イソプロピルァクリラマイド （ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルド リッチ社製） 2 0 0ミリグラムにヨシキソール 1 0 0マイクロリツターを加える と、 直後には砂糖が水に浸るようにヨシキソールカ 吉晶物に浸透して、 2— 3分 後には発熱や気体発生をともなわずに下層より透明感のある物質形成力 s始まり、 添加 4時間後にはシヤーべット状になり、 2週間後の観察では透き通る感じはな いものの暴りガラス状であった。
また、 別のボリェチレン系高分子としてボリエチレングリコールフヱニールェ 一テルァクリレート （ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社製） 、 ポリエチレン 1 2 5、 0 0 0 (ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ 社製） 、 さらにボリエチレン低密度 （ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルド リッチ社製） のそれぞれ 2 0 0ミリグラムにヨシキソール 1 0 0マイクロリツ夕 一を添加して室温で観察した。 ポリエチレングリコールフヱニールエーテルァク リレートでは添加直後に流動性の増加を認め、 時間が立つにつれて量が増加し光 透過性も増強するのが観察された。 またボリエチレン 1 2 5、 0 0 0では粒同士 の接着が始まり、 2週間後には粒の形状は残っているものの各々が接着している のが観察された。 さらに、 ボリエチレン低密度ではサラサラ状態から粒子単位が 大きくなつた。 またポリスチレン系の高分子に対するョシキソールの効果を検討 する目的で、 ボリスチレン 4 5、 0 0 0 (ウィスコンシン州ミルウォーキーのァ ルドリッチ社製） 、 ボリスチレン 2 8 0、 0 0 0 (ウィスコンシン州ミルウォー キーのアルドリッチ社製） 、 ボリスチレン標準 （ウィスコンシン州ミルウォーキ 一のアルドリッチ社製） 2 0 0ミリグラムを用いて検討した。 ボリスチレン 4 5 、 0 0 0にヨシキソール 1 0 0マイクロリツターを添加すると、 ボリスチレン 4 5、 0 0 0のサラサラした粒状力 i消失し粘着性が出現してガラス状の透明物質に なり、 結晶構造は認められず、 1力月を経ても同様な状態であった。 ポリスチレ ン 2 8 0、 0 0 0でもサラサラの粒状力 i消失し粘着性の出現とともに粒子構造は なくなり、 ガラス状で光透過性は究めて良くなり、 透明ガラス様になり、 1力月 後にも同様であった。 ボリスチレン標準においても同じような物性変化が認めら れた。 また水酸化ボリビニールアルコール （ウィスコンシン州ミルウォーキーの アルドリツチ社製） 2 0 0ミリグラムにヨシキソール 1 0 0マイクロリッターを 添加するとサラサラの粉状から細かな不均一な壊れやすい塊状になり、 時間が経 過すると塊状性がなくなり再びサラサラの粉状になったが、 管壁に付着しやすい 状態を示した。 このような成績はヨシキソールカ i高分子の物性特性を改善し、 高 分子の構造によって発現する機能を改質改善することができることを示している また上記の検討では主に主観的マクロ的観察で記載されているので、 それぞれ の高分子の物性変化のミク口的観察結果を更に検討してマクロ的観察の妥当性を 検討した。 高分子の物性変化には示差走査熱量計 （D S C— 5 0、 島津製作所製 ) で検討した。 示差走査熱量計では基準物質 （今回の測定はアルミナを使用した ) からの温度偏差 Δ Tの信号を時間または試料温度に対して曲線表示するもので あり、 ベースラインとピークで囲まれた部分の面積は融解に必要とした熱ェネル ギ一に比例する。 すなわち、 定圧条件では試料に供給された熱エネルギーは試料 のェンタルピーの増加量と一致するので、 試料の融解や結晶の 1次相転移等の場 合のように温度に対するェンタルピーの不連続的変化を伴う物性変化現象は、 試 料のェンタルピーの減少効果 （言い替えれば試料の定容熱容量の減少や圧縮率の 低下等） が下向きのビークとして表示され、 ピーク面積はェンタルビーの跳躍量 と考えられる。 ステアリン酸、 ラウリン酸での示差走査熱量計の熱容量変化には 何らの変化も認められず、 ミリスチン酸やパルミチン酸 （1 0 0グラムあたりョ シキソール 1 0 0マイクロリッター、 図 3 0参照） ではわずかな融点の低下が認 められたが熱容量的には大きな変化力 s認められなかった。 一方、 ボリエチレング リコール 1 0 0 0 ( 1 0 0グラムあたりヨシキソール 1 0 0マイクロリツター） では対照での 2 0— 6 0 °Cのェンタルピーの減少反応がヨシキソールの添加で消 失し、 さらに 1 2 0— 1 6 0 *Cの間で熱量変化がェンタルピーの減少反応になる 相が認められた （図 3 1参照） 。 ボリエチレングリコール 4 0 0 0では融点の低 下を認めた。 ボリスチレン 2 8 0 , 0 0 0 ( 2 0 0ミリグラムにヨシキソール 1 0 0マイクロリツター） ではョシキツールを添加することで 3 0て前後から 2 8 0 前後においてェンタルピーの減少反応相が出現した （図 3 2参照） 。 メチル メタクリレート （5 0 0ミリグラムにヨシキツール 2 0 0マイクロリツター） で は融点は変わらないが 2 3 0 eCから 3 4 CTC前後においてヨシキソールを処理す るとェンタルビーの減少反応が出現し、 ェチルメタクリレート （ 5 0 0ミリグラ ムにヨシキソール 2 0 0マイクロリッター） では全体としてヨシキソールの処置 によりェンタルビー増加ならびにェンタルピーの減少反応が抑制され （図 3 3参 照） 、 イソブチルメタクリレート （5 0 0ミリグラムにヨシキソール 2 0 0マイ クロリツター） でも 6 0 °C— 2 5 0。C前後でのェンタルピー増加反応に 2つのピ ークが新たに出現し 3 2 0て前後の最大ェンタルピー増加反応の抑制を認め、 そ の他のラウリルメタクリレート、 ボリメチルァクリレート等のァクリレー卜系高 分子でも相転移現象がヨシキツールの処置により出現した。 さらにポリビニール クロライド （5 0 0ミリグラムにヨシキソール 2 0 0マイクロリツター） では 3 0 0 一 3 8 0 前後でのェンタルピーの減少反応が対照に比べてヨシキソール の処置により約 2倍になった （図 3 4参照） 。 またボリエチレングリコール 4 0 0 0 ( 1 0 0グラムあたりヨシキソール 1 0 0マイクロリツター） では 4 4で前 後から 5 0 °C前後にェンタルピー増加反応を示す新たなピークが発生し、 さらに ボリメチルァクリレート （5 0 0ミリグラムにヨシキゾール 2 0 0マイクロリッ ター） では約 6 0。Cから 3 6 0 の領域でのェンタルビー増加反応がヨシキソー ルの添加によって抑制された （図 3 5参照） 。
またボリビニールクロライドの膨張性を熱機械分析装置 （TMA— 5 0、 島津 製作所） で検討したところ、 無処置では 3 1 5 eC前後で体積の増加反応が認めら れた一方、 ヨシキソ一ルを処置したポリビュールクロライド （500ミリグラム にヨシキソール 200マイクロリッター） では増加反応が消失し圧縮率の減少が 認められた （図 36参照） 。 このような成績から、 ヨシキソールは分子や高分子 の持っている物性特性、 特に熱力学的な特性 （例えばエネルギー蓄積容量や内部 エネルギー状態、 エントロピーの変化等による構造変化等） を改善することがで きる能力をもつており、 分子や高分子の構造によつて発現する機能特性をも改質 改善することができることを示していると言える。
ぐ塩基対の新規合成二量体分子量変化に対する効果 >
0 八ぁるぃは1¾ 八合成装置 （392-25型、 パーキンエルマ一社製） を 用いて 7塩基配列 （CTTCGGA) ならびに （CTTCGGG) の新規合成二 量体 （5' >CTTCGGACTTCGGAく 3' ) ならびに （5' >CTTC GGGCTTCGGGく 3' ) を合成し、 その二量体の分子量の変化に対するョ シキソールの効果を検^†した。 このペレツトを 50マイクロリッ夕一のトリス E DTAに溶解し、 100倍希釈で 0D260を測定してさらにトリス EDTAと 蒸留水で濃度を均一 （5ナノグラム/マイクロリツター） にした。 そして、 調整 した合成二量体 4マイクロリッターに P32で標識した 4マイクロリッターの A TPで二量体の 5' 末端標識して、 さらに 1マイクロリツターのボリヌクレオキ ナーゼ （TaKaRa、 東京） を加えて、 37。Cで 30分間、 5分間 70eCの加 温したのち、 45マイクロリツターのトリス EDTA、 20マイクロリツターの トリス EDTA、 1マイクロリツターのグリコーゲンさらに 190マイクロリツ ターの冷エタノールを加えて混和し、 16、 000回転 10分間の遠沈して、 そ の上清を捨ててペレツトを乾燥させた。 再び 50マイクロリツターのトリス ED TAに溶解して、 その 1マイクロリツターの放射活性のある溶液を尿素 15グラ ム、 ァクリラマイド 5. 7グラム、 ビスァクリラマイド 0. 3グラム、 トリスボ レート EDTA3ミリリツター、 10%アンモニゥムバーサルフェイ卜 0. 1ミ リリツター、 N, N, N, N—テトラメチルエチレンジァミン 15マイクロリツ ターを蒸留水に混ぜて計 30ミリリッターにして 20%ゲルを作成して、 10ヮ ヅ ト定電圧で電気泳動して、 フィルム上に感光させた。 上述の最終トリス EDT Aで溶解した 2マイクロリツターに 2マイクロリツターのヨシキソールを添加し たものと対照として 2マイクロリツタ一の蒸留水を添加したものにそれぞれ停止 液 6マイクロリツターを加えて比較検討した。 ヨシキソールを添加処理した合成 二量体の分子量の変化は無処置のものとに差異を認めなかった （図 37参照） 。 このことは、 ヨシキツールが少なくても新規合成二量体 （5' >CTTCGGA CTTCGGAく 3' ) や (5' >CTTCGGGCTTCGGG<3' ) の分 子量の変化すなわち一次構造を変えるものではないことを示している。
<塩基対の新規合成二量体の D N A寿型に対する P C R効果 >
上記の 7塩基配列 （CTTCGGG) の新規合成二量体 (5' >CTTCGG GCTTCGGGく 3' ) をブライマーとして、 へビ （青大将、 b l ue-gr een snake, 長野県松本市捕獲） の DN Aを抽出し、 それを铸型とした P C Rに対するヨシキツールの効果を検討した。 P C R反応に使用した機器は P ERKIN ELMER CETUS社製の DNA thermal c y c 1 e r (P J— 2000) を用いた。 5マイクロリツターのブライマー （100ピ コモルノマイクロリッター） にヨシキソール 5マイクロリッターを添加したもの (P + ) と無添加のもの （P—） の 2種類、 5マイクロリツターのへビ DN A ( 500ナノグラム Zマイクロリッター） にヨシキソール 5マイクロリッターを添 力□したもの （D + ) と無添加のもの （D—） の 2種類、 1マイクロリツ夕一のボ リメラーゼ酵素 （ R e c om b i n a n t T a q DNA Po l ymera s e, No. R001A, 宝酒造株式会社、 大津市： 5単位/マイクロリッター ) にヨシキソール 1マイクロリツターを添加したもの （Pm + ) と無添加のもの (Pm—） の 2種類をそれぞれ作成し、 10分間室温放置ののちに蒸留水で希釈 しブライマー溶液を 10ビコモル Zマイクロリツター、 DNA溶液を 50ナノグ ラム マイクロリツター、 ポリメラーゼ酵素溶液を 0. 5単位ノマイクロリツタ 一に調節して下記の組み合わせの準備をした。 P C Rに際しては上記の希釈した 5ミリリツターのブライマー溶液、 5ミリリツターの DNA溶液、 0. 25マイ クロリツターのボリメラ一ゼ酵素溶液に 5マイクロリツターの P C R反応用バッ ファー液と 4マイクロリッターの dN TP混合液を加えて、 さらに蒸留水を加え て総量が 50マイクロリツターに調整したものを用いた。 組み合わせは、 対照と して何れにもヨシキソ一ルが添加されていないもの （P一、 D—、 Pm-) 、 ブ ライマーのみがヨシキソールで処理されているもの （P十、 D—、 Pm-) 、 D N Aのみがヨシキソールで処理されているもの （P—、 D +、 Pm—） 、 ボリメ ラーゼ酵素のみがヨシキリールで処理されているもの （p—、 D—、 Pm + ) さ らにこの P—、 D—、 Pm +の系列でポリメラーゼ酵素溶液に対するヨシキソー ルの割合を 100倍に増量した P—、 D—、 Pm + Aの 5組で cDNA合 i¾¾を PCR法で増幅し測定した。 全て無処置の P—、 D—、 Pm—では 0. 5— 1. 2 k bの分子量前後の範囲で 4つのバンドが発現するのが確認され、 また P十、 D—、 Pm-や P—、 D十、 Pm—でも P—、 D—、 Pm—と何らの変化を認め られなかった一方、 P—、 D—、 Pm +ではバンドの発現力 ί抑制され 4つのバン ドのうち最低分子量域の 1つのバンドがわずかに発現するのみであり、 Ρ—、 D -> Pm + Αでは何らの発現は認められなかった （図 38参照） 。 この成綾は、 多くの塩基配列から成り立つ D N A铸型に対応して発現する塩基配列の転写増幅 に関係するポリメラーゼ酵素の機能発現をヨシキソールが抑制阻止することを示 している。 ここで例示した新規合 量体 （5' >CTTCGGGCTTCGG G<3' ) であるブライマー、 へビ DNAやポリメラーゼ酵素によって、 本発明 の請求項 1〜 11に記載した分子機能発現抑制効果力 約を受けるものでないこ とは言うまでもないことである。
<色素分子の吸光度波長の変化または変調に対するョシキソールの効果〉 色素分子であるエバンスブルーの波長の変化または変調に対するヨシキソール の効果を検討するために、 エバンスブルー （和光純薬工業、 大阪） 、 ェチジゥム ブロマイド （MO LECULAR PROBES I N C. , 米国） さらにェォ シン一 5—ィォドアセタマイド （MOLECULAR PROBES INC. ， 米国） を用いて検討した。 エバンスブルーの 1モル溶液 1ミリリツター、 ェチ ジゥムプロマイド溶液 （10ミリグラム Zミリリッター） の 1ミリリッター、 ェ オシンー 5—ィォドアセタマイド溶液 （ 10ミリグラム ミリリヅター） に 10 マイクロリッターのヨシキソールの 1ミリリッターを添加して分光光度計 （B I 0 SPECTR0、 ベックマン社製） で吸光度を測定した。 それぞれの色素が 持っている基本的な波長域はヨシキソールの無添加または添加にかかわらずその 基本的なピーク波長はもとより質的量的にも変化を認めなかった力 260ナノ メーター前後以下の波長域は大きく変化した。 特にェチジゥムブ口マイドではョ シキソールの添加によって、 無添加では透明な暗紅色から透明性が低下し恰も熟 した桃の果皮のような白紅色に近くなることが肉眼的にも観察された。 この場合 の分光光度測定では 2 7 0 - 2 0 0ナノメーターの波長域で質的量的に大きな差 が認められた （図 3 9参照） 。 このことは、 ヨシキゾールカ色素の波長域を変調 することができることを示している。
<界面活性剤に対する効果 >
また、 界面活性剤にアルキルエーテル硫酸エステルナトリウム、 脂肪酸アル力 ノールアミド、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル等で構成され、 市販されて いる台所用洗剤 （例えば商品名チャーミング、 株式会社ライオン：商品名ナテラ 、 株式会社ライオン：商品名モア、 株式会社花王） やラウリル硫酸塩、 パラベン 、 セタノール、 ェデト酸塩、 プロピレングリコール、 ボリォキシエチレンラウリ ールエーテル硫酸塩等から構成されている洗髮用シャンブー （例えば商品名パン テーン、 株式会社マックスファクター：商品名ラックススタイリング、 株式会社 日本リーバ一：エッセンシャルスタイリング、 株式会社花王） のそれぞれ 2 0ミ リリツターに 5 0マイクロリツ夕一のヨシキソールを添力 Qして、 その効果を検討 した。 ヨシキソールを添加したそれぞれの洗剤やシャンブーは^ Ϊちが良くなり 、 サラサラ感が出現し、 気泡もきめ細かであり、 色調の鲜やかになり、 油性の汚 れを簡単に水洗することができる上に、 水洗に必要な水量も究めて少なくて十分 洗浄することができた。 さらにヨシキソールを添加したそれぞれの洗剤やシャン ブーの外観には大きな差を認めないにもかかわらず、 それぞれの洗剤ゃシャンブ 一の粘度を 3 0 eCの条件で粘度計 （ビスメトロン V E A— L、 芝浦システム社製 ) を用いて計測したところ、 いずれの検査試料も添加しない場合に比べて低下し ていた （表 1参照） 。 また、 ズリ速度ーズリ応力関係も添加によって減少した。 このことは既に市販されている洗剤ゃシャンブ一等にョシキソールを添加するこ とによっても、 洗剤ゃシャンプ一等の界面活性効果やその性状を改善することが できることを示している。 表 1
各洗剤にョシキソールの添加前後の粘度の変化 （単位 c p )
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ぐ脂肪酸等に対する効果 >
ラウリン酸 （和光純薬株式会社、 大阪） の 5グラム、 ミチスチン酸 （和光純薬 株式会社、 大阪） の 5グラム、 パルミチン酸 （和光純薬株式会社、 大阪） の 5グ ラム、 ステアリン酸 （和光純薬株式会社、 大阪） の 5グラム、 ォレイン酸 （和光 純薬株式会社、 大阪） の 1グラム、 リノール酸 （和光純薬株式会社、 大阪） の 1 グラムを 1規定の水酸化ナ卜リゥム溶液 5 0ミリリッターを加えることで （中和 法） 石鹼様物質を作成して、 ヨシキソールを添加した場合の効果を検討した。 ョ シキソール 5 0マイクロリッターを添加して作成した石鹼様物質は無添加の物に 比べて、 気泡性、 洗浄性も良く粘着感も少なく、 さらに 6力月 Jilh^内放置して おいても褐色変化を示さなかった。 このことは、 ヨシキソールカ i植物油、 動物油 さらに脂肪酸等から作成される石鹼等の酸ィ匕防止剤として役立つのは勿論のこと 、 任意に計画作成される石鹼等の特性を改善または改良することができることを 示している。
ぐ急性、 慢性毒性について >
ヨシキソール 5 0マイクロリッター Zキログラムを 1ミリリッターの 2 0 %グ ルコース溶液で混和したものを、 無麻酔の状態の哺乳動物 （ゥサギ、 ィヌ） の静 脈内に投与した。 投与直後から 1一 2分にわたり一過性の呼吸数の増加と血圧の 上昇、 心拍数の増加さらに四肢の活発な動き （痙攣ではない） を認めた。 しかし 、 その後 2時間にわたて呼吸数の増加と血圧の上昇が継続しているものの、 行動 異常は認められなかった。 血液検査では、 高色素性貧血が投与 3日後に最大にな り、 その後 1週間後には正常に回復した。 血小板数には変化が認められず、 白血 球数は投与 3日後に増加したが、 1週間後には正常に回復した。 これらの動物を
1力月にわたって観察したが、 何らの異常行動も認められなかった。 1力月後に 麻酔した後、 塩化カリウムで屠殺し、 重要臓器の病理検査をしたが、 肉眼的にも 、 光学顕微鏡観察でも異常はなかった。 この成緩は、 ヨシキソールの作用が in vivoの状態で極めて低毒性で生体では副作用力 S少なく、 単独静脈内投与しても、 その安全性が確認された。
また、 上記のヨシキソールのそれぞれの作用の全ての検討項目について、 一般 式 （ 1の b ) で示した置換基 R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6または一般式 ( 3の b ) で示した置換基 R 3、 R 4、 R 5、 R 6力全て水素である化学物質 （ 4、 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン） の効果を、 それぞれについ て検討したところ、 この物質も上に示したヨシキソールと同様な多次元構造によ つて発現する機能の制御、 抑制ならびに Hit作用を示したが、 ヨシキソールの上 記効果と質的に同じ程度の効果を得るのに高濃度を必要とした。 すなわち、 ヨシ キソールの濕度に比べて、 4、 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オンの 溏度は、 生物学的試料において約 3 0 - 1 0 0倍、 無 物の低分子や高分子試料 では約 1 0— 5 0倍の量が必要であった。
<作用の要約と一義的作用機序ならびにその意義について >
本発明の効果や作用について、 具体的な例であるヨシキソールについて説明し た力 前述したように、 ここで示した実施例によって、 本発明力 s制約を受けるも のではない。 本発明では分子レベルから生体全体にわたる広範囲の具体的な作用 効果について説明した。 その科学的根拠について、 それぞれの文献を例示するこ とは、 本出願の記載範囲を遥かに逸脱しているので、 次の 2つを科学的に既知事 項の参考として示しておく。 <文献 l >Bern and Levy著、 Physiology, Sander s Publishing Inc. :く文献 2 > Alberts, Ray, Lewis, Raff, Roberts and Wats on, The Molecular Biology of the CELL, Garland Publishing Inc.：
本発明の意義としては、 分子レベルでの反応様式、 ならびに分子から構築され る高分子物質が作り出す多次元構造によって発現する機能の修飾、 更に分子から 構築される高分子物質の持っている多次元構造によつて発現する生物学的機能の 阻害ならびに機能変化を起こすこと力^!能なことを、 具体例を持って初めて示し た点である。 また生物体に対しては、 それぞれの種によって進化論的に決定され て外界との共存生存のために構築された、 細胞膜の種特異性をもつた多次元構造 によつて発現する機能の抑制ならびに阻止作用ができることを本発明で示した意 義は大きく、 またその機序を分子軌道論で理解できることを示した科学史的意義 は大きレ、。 加えて、 その実用的意義は、 本明細書で示した如くである。 更に本発 明の社会的意義は、 その効果は勿論のこと、 本発明で示した物質が構造化学的に 極めて単純な物質であり、 人類にとって利するものか否かを、 予め既知の分子軌 道法など （？瓜立反応体近似の方法等） を用いて、 その効果を予測することができ ることである。 例えば、 高分子構造物から成り立つている口過性病原性微生物で あるウィルス、 なかんずく現在世界的な問題である H I V感染症などに対する有 効性については、 分子生物学的な既知の科学的事実や本発明の実施例から十分予 測出来ることである。 また医薬品の相互作用、 併用薬剤との副作用発生の予測、 生態系を考慮した耐性菌の出現の早期予測とその予防措置を事前に予測すること 力 s可能であるのみならず、 地球環境を含めた人と自然の共存の在り方などについ ても本発明が内包しているので、 人類社会の永遠の幸福と平和的共存のために、 敢えて本発明の意義を記載した。
本発明で記載した請求項 1から請求項 4 6までの事項を理解する上で と思 われる論理的説明の概略を、 生命体に対する効果と無 物としての物質としての 作用とに区別しながら、 本明細書でも示したように両者に共通する作用機序につ レ、て言己載する。 しかしながら、 この言己載によって本発明が何ら制約を受けるもの ではないことは言うまでも無いことである。
すなわち、 本発明の作用機序を熱力学的さらに分子軌道論的に解釈することで 、 本発明の効果や作用を一義的に説明すること力 s可能である。 それぞれの分子は コンフィギュレーション、 コンフオメーシヨンや分子軌道を持っており、 電子分 布に応じた空間領域があり、 それに基づくエネルギー状態で分子それ自身の構造 、 物理化学特性や別の分子との結合等の相互作用や反応速度が波動方程式やフ口 ンティャ軌道理論で説明出来ることは周知のことである （参考文献：有機電子論 解説、 第 4版、 井本稔著、 東京化学同人、 1 9 9 0年；フロンティア軌道法入門 、 フレミング著、 福井謙一監修、 竹内友田訳、 講談社、 1 9 9 2年；分子軌道法 をどう理解するか、 第 2版、 吉田政幸著、 東京化学同人、 1 9 9 2年） 。 そして 、 それぞれの分子の有機化学における有機電子論、 分子軌道論や量子論に立脚し て多くの化学反応の理論説明がなされてきている。 例えば、 ウッドワード一ホフ マン則等もその一例である。
一般的に原子核から離れていくにつれて電子の存在密度力 s変化し、 山の一番髙 いところに相当する距離は電子がもっとも多く存在する場所 （平衡距離） である 。 また一般に電子雲すなわち電子力^;がことができる場所での存在確率は、 エネ ルギ一にしたがって決定され、 これが量子論として体系づけられてきている論理 構築である。 混成軌道の一例としての Cと Hとの結合 （共有結合） では Cと Hが オーバーラップすることができれば 2個の電子は Cと Hに共有され、 スピンを逆 にして 2個の電子が一つの結合を形成すると、 オーバーラッビングエネルギー等 のエネルギーを大量に放出するために、 それ自身力 s持っている内音&エネルギーが 小さくなり安定化する。 所謂、 結合エネルギーが発生することである。 逆に C - H結合を分裂させて元の原子同士に分けるためには、 この結合エネルギーを新し く何らかの方法で加えなければならない。 また分子には安定な軌道から不安定な 軌道まで、 それぞれ量子化された （ということは不連続で、 一定の軌道エネルギ 一をもっということだが） 軌道があり、 安定なものから順に二つずつの電子がス ピンを逆にして軌道内にはいって行くことが知られている。 分子軌道のオーバー ラップに関しては （+ ) と （一） の位相 （P h a s e ) があり、 位相が同符合の もののみ重なりあうことができ、 すなわち安定化する。 逆に位相が （+ ) と （一 ) に異なれば、 重なり合うことができずに相互に反発して不安定ィヒすることも良 く知られている。 これ力所謂、 分子軌道論の根幹である。 また水素イオンは H + として表記される力 H * はブロトンすなわち陽子そのものであり、 素粒子が単 独でビーカー等の容器の中に存在することができるはずがなく、 大変不安定な物 であることも基本的知識であるにもかかわらず、 意外に生命現象を理解する場合 に忘れがちな重要事項でもある。 すなわち水の存在するところでは必ず、 H 2 0 と一緒になつて Γ Η 3 0」 + の状態と平衡関係を維持しており、 機能を考慮する 際に銘記しておく必要性のある重要な点である。 このような電子移動理論や分子 軌道論を考慮して、 生命体や機能性高分子等の形態構築や機能特性の制御、 抑制 さらに阻止等の可能性を模索することは究めて当然のことであり、 本発明の請求 項 1〜 1 1に記載した分子機能発現抑制効果の論理構築の一部をなすものでもあ る。
また結合性分子軌道のうち σ結合の生成には、 円い s軌道同士は重なつて σ結 合となり安定になり、 s Ρ軌道同士も同じ方向軸上で重なり合って σ結合となり 、 Ρ軌道も同じ方向軸で向かい合ったとき重なり合って σ結合となる。 さらに π 結合の生成 Ρ軌道が縦に平行にならんだとき重なり合って π結合となるが、 重な り合うことができない場合には、 円い s軌道は方向軸のちがう ρ軌道とは重なつ ても結合できない （すなわち直交と呼ばれる現象である） 。 さらに位相の問題と しては、 Ρ軌道は同一 X軸上にある時は σ結合となり、 p y軌道または ρ χ軌道 上にあれば平行となって π結合となる力 p y軌道と ρ X軌道は直角に方向が異 なっているので重ならず、 また位相力 s異なると反結合性の分子軌道になり、 結合 にはならない。 さらに電子異性効果 （E効果） は I効果があくまで σ結合であつ たのに比べて二重結合の π結合になり、 大きく異なってくる。 0族は第 6族であ るから、 それ自身に属する電子を 6個もてばプロトン放出能を持たずに電気的に 中性であるが、 例えば 7個持っている場合には-に荷電するのは当然のことであ る。 このことは請求項 1〜1 1に記載した分子発現機能抑制剤の持っているカル ボニル基の根本的な特徴でもある。 また π電子の非局在化や非局在ィヒエネルギー も大切である。 π電子が分散すると、 その分子が安定になり、 安定になった分だ けのエネルギー量が電子の非局在化エネルギーになる。 カルボキシル基一 C ( = 0 ) 一 0 Ηはそれ自身が Η + を相手に供与する特性または構造をもっており、 Η + を放ちやすい第二の原因として Η + を出してしまったあとの一 C O— 0—であ るところのァニオンでは電子が分散しているので、 非局在化エネルギーすなわち 共鳴エネルギーが発生し、 H + を放つことによって、 さらに安定化することがで き、 この状態がさらに H + を放つ第一の要因を再び決定的にする。 し力し、 生命 体を含むあらゆる水溶液では常に [ H 3 0 + ] x [ 0 H _ ] =—定の式が成り立 ち、 このような放出されたプロトンは熱力学的非平衡開放系の生物では無秩序化 の内部エネルギーとして利用されているが、 平衡系閉鎖系のプロトンを許容する 物質では安定化や秩序化のエネルギーに禾翻されるので、 生体を構成する分子の
1次構造を変えずに、 多次元構造によって発現する各種機能 （分子認識をも含め る） を阻止するためには求電子的であると共に求核的な物質であり、 さらにプロ トン放出能を持たない中性分子力 s理想的であると考えられている。
π電子系での σ— π相互作用すなわち反応は特に H O M O分子軌道と L U M 0 分子軌道との相互作用で決まるとするところのフロンティァ分子軌道理論は大切 な概念である。 例えば、 二重結合は σ結合と π結合からできており、 反応は電子 密度の大きい部分に起こる。 カルボニル基の"立ち上がり" を例にすると、 Cと 0との間を二重結合で結ぶ方の π共有結合電子対は Ε効果にもとづいており、 0 の方へ引っ張られてしまう可能性がある。 カルボニル基の付加が求核付加反応と いわれ、 c = oが立ち上がりという特性を持っために酸素は電子をとつて一電荷 をさらに増加させ易くするためである。 C - 0は π結合を持っている力 分子軌 道法的にはァニオンが過剰な電子を持っているのでその電子のある結合性分子軌 道が、 C = 0基の反結合性分子軌道と作用する。 すなわちァニオン物質の H O M 0分子軌道と C - 0の L UM 0分子軌道が摂動状態になるのである。 このような 点より、 化合物の反応しやすい部分は H O M O分子軌道または L UM 0分子軌道 の係数 Cの大きさや構成原子軌道の位相の対称性で決まることになる。 さらに、 有機電子説上、 化学反応の活性化エネルギーを支配する重要因子は電気的な力で あり、 中性分子との反応では、 分極あるいは電子移動が起こらねばならず、 反応 中心における電子密度が多いかまたは少ないかと言う点力 s重要な意味を持つこと になり、 生物等の形態形成や機能に関わる物質はコンフオメーシヨンによって電 子密度の局在を変えることによって、 反応中心部位や分子認識による機能発現や 機能分化を司っている。 このような反応の難易を決める活性化エネルギーの大小 は、 遷移状態において π電子が局在化するのに要するエネルギーによって決めら れるという立場の 1つであるフロンティァ軌道では、 一つの分子内で求電子的、 求核的、 ラジカル的反応の起こる位置は次のようにして決定される。 すなわち、 求電子的反応の場合は基底状態における最高被占軌道に属する 2個の電子の密度 力最も大きい位置 (HOMO) であり、 求核的反応の場合は基底状態における最 低空軌道に 2個の電子力配置されたときにその電子密度力《最も大きい位置 （ L U MO) 、 さらにラジカル的反応の場合は HOMOと LUMO二つの軌道のそれぞ れに電子が 1個ずつ配置されたとき、 その 2個の電子密度の和が最も大きい位置 である。 このように、 ィヒ学反応性を決定する最大の因子は、 電子の非局在化によ る安定化という立場から反応において大きい安定化を得る条件としては電子^ 性物質の最高被占軌道 （HOMO分子軌道） と電子受容性物質の最 ί£¾軌道 （L UMO分子軌道） の対称性カ 致することであること力 S示され、 HOMO分子軌 道と LUMO分子軌道の対称性力 致したときにのみ、 系;^安定化エネルギーを 得ることができ、 その化学反応力 s起こりやすくなる一方、 HOMO分子軌道と L UMO分子軌道の対称性が異なる場合には、 系の H 0 M 0分子軌道一 L U M 0分 子軌道相互作用による安定化エネルギーはゼロになるために化学反応力 i起こりに くいと考えられる。 再度、 π電子エネルギー準位について、 生体反応に関係する 代表的な物質で説明すると、 例えば HOMOの高い順からはボルフィリン >グァ ニン〉アデニン〉リボフラビン〉チミン〉トリブトフアン〉ヒスチジンの順であ り、 LUM0の低い順からはヒスチジン >グァニン〉アデニン >トリブトファン >リボフラビン >ボルフィリンの順である上に、 また一般的に S化合物 (-SH ) ついで NH 2が HOMO力 i高く、 電子を与えやすい性質をもっていることも知 られている。
また、 上述したように分子間化合物は相手に電子を与える電子供与体 （D) と 、 相手から電子を受け取る電子受容体 （A) とから成り立っていおり、 レ、ま、 D と Aとを互いに近づけたとすると、 まずファンデルワールス力 （分子間に働く引 力） 力 いて弱い結合が Dと Aとの間に生じる。 この状態を"非結合構造" と名 付け、 A. . Dで表すことにする。 更に Aと Dとの距離が小さくなると、 それぞ れの電子雲が重なり始め、 電子が移動する可能性を生ずる。 もし Dから Aに 1個 の電子が移動すれば、 それぞれが 1個の不対電子をもった形になるために、 これ らの電子が新たな電子対を形成することによって A - Dの結合が起こる。 この状 ¾|は A. . D—のように表すことができるので、 これが"電荷移動構造" と言わ れる状態であり、 エネルギー依存性である。 このようなエネルギー状態によって 、 物質の多次元構造やその機能特性が変化変調することは、 無 物の高分子のみ ならず分子のコンフオメーシヨン、 コンフィギュレーションゃキラルは言うまで もなく、 形態形成や組織化、 情報伝達化等の分子から高分子を経て生命体を構築 し、 機能を円滑に発現させるために組み立てられる多次元構造やその機能特性は 大切なことである。
さらに、 ィヒ学系生物系の熱力学を簡単に理解するために、 生命体や高分子を弾 性体の系の熱力学として考えてみると、 dE = TdS+f dL+ M d Nの式力成 り立つ。 fは引き伸ばす力、 Lは長さ、 Nは鎖の数または構成単位または単量体 の数である。 閉鎖系の場合には Nは一定であり、 ゥエールの理想ゴムモデル式か ら成分 2結合すると短い方の構成単位が有利であり、 物質間の相互作用が存在す ればより劇的になる。 さらに、 fが小さいとほとんど全部の構成単位が α型にな る傾向を示し、 fがある程度大きくなると （臨界温度） 、 突然にほとんど全部の 構成単位が 13型に一斉に変わる。 このような現象は相転移 (Phase Tra ns i t i on) と言う現象であり、 ゾル化やゲル化、 液晶化等を理解するのに 重要なことである。 さらに、 第二成分の結合がある場合には、 f (力） 力一定で あっても、 P2 (圧力、 体積） の変化が fの変化に変わって相転移の引き金にな る。 このようなことはァロステリック効果と言われ、 高分子は勿論のこと生体の 機能発現に関しても重要なことである。 また、 生命現象は平衡の問題ではなく、 その動的挙動の中にこそ生まれるもので、 その構造形態と機能の関連において興 味が持たれてきている。 反応の平衡条件は反応によって自由エネルギーに変化が ないこと、 すなわち dH— TdS = 0であり、 dSは反応に伴うエントロピ一変 化である。 物質系の化学組成がどのような速さで変化するかを定量的に表現する のが化学反応速度で、 反応速度は系に含まれる分子種の濃度の関数であり、 また 、 温度、 圧力、 反応容器、 触媒や光 '放射線の照射等の条件に依存しており、 最 も一般的な関数は反応速度定数 kで表すと k = Ae— EaZRで表される。 Aは 頻度因子、 指数関係部分は反応分子が活性エネルギー （Ea)以上のエネルギー をもつ確率を表わしている。 1分子 （単分子） 反応の場合は、 反応分子それ自体 が自発的に反応するわけで、 活性ィヒは光照射とか熱的に行われるが、 反応に十分 なエネルギーをもつ分子は、 振動と同じ位の速さで反応するので、 活性化分子は 1 0 0— 1 0フェント秒で反応する。
さらに、 化学反応には活性化エネルギーがその速度を支配しているものとエネ ルギー移動力 S主な要因となっているものの二つに大別することができる。 すなわ ち、 着火は反応を基本的に支配する原子ゃ不対電子をもつラジカルを生成させる 過程であり、 原子やラジカルはその反応の活性化エネルギーが小さいために反応 活性に富んでおり、 連鎖反応を推進することができる。 すなわち、 連ま版応は、 燃焼、 炭化水素の熱分解、 重合反応等いろいろな場合に起こる重要な反応であり 、 加えて生体現象を理解するためにも重要なことである。 また、 生命体も炭素化 合物で構成されており、 一般的に炭素化合物の各原子間の結合は大部分、 共有結 合からできていて、 その結合を切るためには外からエネルギーを加えなければな らない上に、 炭素数力 s増加すると異性体の数は飛躍的に増加することも知られて いる。 この地球上の生命現象を司っているものは、 この光学異性体現象であると も言われている由縁である。
高分子の構造は単結合があり内部回転すること力 S可能なために、 高分子鎖の空 間的配置 （コンフオメーシヨン） を持っており、 短距離相互作用や遠距離相互作 用 （排除体積効果） がある。 例えば、 線状高分子では分子鎖内の相互作用ェネル ギーのみであるとして、 分子鎖の形態変化によるェン卜口ピーを無視したとする と、 分子鎖はへリックス構造をとること力^られている。 さらに結合原子間の結 合角変化によるエネルギー、 非結合原子間のファンデルワールス引力および原子 間の電子雲の重なりによる斥力、 極性基を含む場合は双極子間の相互作用、 ィォ ン化した原子を含む場合はィォン間の静電的相互作用や分子内水素結合等がコン フオメーシヨンに関係しており、 ヘリックス構造をとつたとき、 エネルギー的に 最も安定であり、 そこで分子運動力 i激しくない温度域ではヘリックス鎖が凝集し た結晶構造をとることも知られている。 分子間の相互作用としては、 ファンデル ワールス引力および原子間の電子雲の重なりによる斥力、 分子間水素結合、 双極 子相互作用等が主役である。 また共重合体ではブロック同士カ いに凝集し、 微 細な相分離を起こす。 この相分離の大きさは分子鎖のオーダーである数十ナノメ 一ターであり、 適当な熱処理を行うと、 球状相や棒状相が巨視的格子を形成する 。 分子鎖がボリエチレンやボリスチレンのように内部回転可能であれば、 分子鎖 の形は時々刻々分子運動により変化し、 ランダムコイル状になり、 また全芳香族 ボリアミドのように剛直な分子鎖は棒状構造をとり、 ボリアミノ酸や D N Aのよ うな分子であれば、 水素結合のためにヘリックス構造をとつているときは棒状構 造、 水素結合力 S切れた時にはランダムコイル状になる。 また高分子の熱力学的平 衡状態が崩れると膨潤したり収縮したりする所謂体積相転移が出現する。
さらに、 熱力学第二法則によれば、 自然現象は無秩序な方向に進むことが知ら れており、 生物のように非平衡な系においては秩序形成力 i熱力学的にみて妥当な 方向であると考えられている熱力学第二法則によれば、 自発的に起こる変化では エントロピ一は増大する。 つまり、 自然現象においては、 秩序は崩れてより無秩 序な状態へと向かうのであるが、 生命現象に典型的にみられるように、 自然は秩 序を自ら作り出すことが定理化されている。 一見すると生命は物理化学の法則に 反していると思われるが、 生命等の非平衡条件下ではこのような秩序形成が自然 な物理化学過程であり、 散逸構造理論の証明するところである。 これは、 平衡か ら遠く離れた非平衡状態にある物理化学的な体系における自己組織化現象 （秩序 構造の形成） の理論を展開したものである。 こすなわち、 簡単に言えば d とい う短い時間の間隔での系のェン卜口ピー変化 d Sは、 内部で生じたェントロピー d i Sと流れによる寄与エントロピー d e Sの和として示すことができる （d S = d e S + d i S ) 。 いま、 系が d SZd t Oであるような定常状態にあると すると d e S = d i Sく 0となり、 すなわち、 十分に大きな量の負のエントロピ 一が系に与えられれば、 系内の自発的なエントロピーの増加は抹消され、 系内に 秩序構造が維持できることになる。
このような状況は生命現象において当てはまることであり、 従来から細胞であ れ、 組織化された組織、 器官、 臓器そして個体であれ、 何れのレベルであっても 生物は非平衡系で開放系である。 また不可塑過程によるェントロピーの生成を熱 の流れによるェントロピーの生成速度、 物質の流れによるェントロビーの生成速 度、 化学反応によるエントロピー生成速度の変数として考えるならば、 親和力は 生成物系と反応物系との自由エネルギーの差であり、 平衡からのずれが大きいほ ど大きな値をとり、 ィヒ学反応力平衡に達しているときはゼロである。 したがって 、 エントロピー生成は （反応速度） X (化学反応の平衡からのずれ） ということ になり、 一般的に非平衡状態におけるエントロピー生成は、 （流束） X (熱力学 的力） の総、和として理解されている。 ここで流束とは、 熱流、 拡散流、 ィヒ学反応 速度等のように流れを意味しており、 熱力学的力とは流れを起こす原動力で温度 差、 濃度差 （化学ポテンシャルの差） 、 ィヒ学反応の親和力等である。 また例えば
、 体積 Vおよび内部エネルギー E力一定という条件下で、 もともとの系とほんの 少し異なる新しい相がほんの少し出現したとし、 この状態を摂動を受けた状態と すると、 もし新しくできた相がどんどん大きくなつていくとすれば、 もとの系は 消失してしまうと考えられる。 すなわち、 もともとの系は不安定であり、 このよ うな状態変化を熱力学的に考察するならば、 系が非平衡状態であっても、 ここで は局所平衡を仮定しているので、 熱力学第二法則により、 この摂動状態によって エントロピ一力 s増大すれば、 新しい相が形成されることになる。 したがって、 も ともとの系が安定な条件とは、 摂動によるェントロピー変化が負となる必要があ る。 言い替えれば、 熱を与えれば温度カ吓がってどんどん熱を吸収したり （定容 熱容量が負） 、 圧力を加えるとどんどん膨張したり （圧縮率が負） する系は直観 的にも不安定であると考えられる力 実際には逆であることを意味している。 ま た、 過剰なェント口ビーの生成は単位時間当たりについて、 （流束の変分 X熱力 学的力の変化分） の系全体にわたる積分した値となり、 常に負になることが示さ れており、 局所平衡の仮定力 si¾irrるのと同じぐらいに一般的なブリゴジンの普 遍的発展基準である。 すなわち、 この関係が何らかの原因で障害される時、 基準 の状態は安定でなくなり、 新しい状態へと発展し、 定常状態から振動状態力生じ たり、 また均一な分布から新たなパターン （例えば機能性高分子材料等） 力生成 したりする根拠になるものである。
上述の熱力学的ならびに分子軌道論的に無生物の分子や高分子の本発明で記載 した分子発現機能抑制剤の論理的解説と実施例等から、 生命現象の基本である形 態形成、 機能発現や分子認識等を熱力学的または分子軌道論的に非平衡系開放系 としての観点から本発明の請求項 1〜； I 1に記載した分子発現機能抑制斉 Uの例示 した生物学的効果の論理的妥当性を説明することができる。 一例として、 従来か ら理想的な抗癌剤特性として、 大きな負のェンタルピーと小さなエントロピーも しくは高い結合性ェンタルピーと低い結合性ェント口ビーをもちながら、 B a y 領域をもたないことが必要条件として理論的に指摘されているにも拘らず、 その 実現は幽玄不可能な事柄として取り扱われてきた。 以下に一般的な生体の基本構 造である細胞について概説し、 また生体では重要な要素である水分の熱力学的並 びに有機電子論的重要性を概説しながら、 最後に本発明での具 ^的物質の一つと して例示したヨシキソールの電子局在の近似計算結果とその特徴を記載し、 その 効果の熱力学的ならびに分子軌道論的妥当性と科学史的意義について再度強調す るものである。
生体膜は脂質、 タンパク質さらに糖質から成り立つ流動モザイクであり、 親水 性と疎水性の両方の性質をもっている。 また一般に、 新しい温度環境において膜 機能を正常に維持するために、 膜リン脂質の脂肪酸の組成を変えて膜流動性を調 整している。 本発明で例示したヨシキソールの生物学的効果は、 それぞれの生体 構成要素の熱力学的状態に対して、 ヨシキソールの熱力学的効果力出現したと類 推することは、 本発明の実施例で例示した一連の 貴より妥当なことであると言 える。 生体膜の安定性は、 疎水基間の疎水性相互作用が大きく働いている。 大部 分のアミノ酸疎水性側鎖は、 タンパク質内部に埋もれて、 水と接触しないように なっている。 タンパク質の高次構造は水素結合や疎水性相互作用、 ファンデルヮ —ルスカによって維持しながら柔軟構造を形成することも良く知られている。 こ のような柔軟な構造は、 高分子を取り囲む環境条件に応じて容易に変化し、 条件 力 S元に戻ると再び本来の高次構造を回復するという可変特性がある。 この構造を 支えているのが、 水素結合と疎水性相互作用である。 水以外の溶媒では、 このよ うな構造を作ることができない。 このような柔軟構造でしかもランダムコイルの 状態ではエントロピーが大きい。 また、 側鎖の間に疎水性相互作用が働いて、 側 鎖の周りの水和水がタンパク質分子の外側に押し出される。 そのために球状タン パク質の表面には、 アミノ酸親水基が多く集まり、 タンパク質は高次構造を保つ たまま水に溶けることができる。 球状タンパク質は、 ある一定の高次構造をもつ ているが、 外側が親水基、 内側に疎水基が集まっているので、 界面活性剤のミセ ルと似ている。 すなわち、 疎水性の大きな溶質ほど、 タンパク質に結合しやすく 、 疎水性分子は、 タンパク質表面の近くにある疎水性領域に潜り込むためにタン パク質のコンフオメーシヨンが変化すると考えられる。 このようなことから、 再び、 細胞膜の構造と機能を考えるとき、 糖脂質も大切 であり、 これらの糖鎖は、 細胞同士の識別や接着、 あるいは細胞外の種々の活性 因子や抗原分子の受容体として作用しながら、 細胞の増殖、 分化、 発生、 組織形 成等広範な数々の細胞機能に積極的な役割を果たしている。 簡単な例としては、 血液型の A , B , 0は赤血球表面にある糖脂質の糖鎖の構造の違いで起こる現象 である。 ヒト由来のガン細胞の増殖が、 糖脂質を与えることによって抑制される ことも知られている。 本発明の請求項 1〜1 1に記載した化合物の分子発現機能 抑制は糖鎖結合物質の多次元構造によつて発現する生体機能をそのコンフオメ一 ション変化等により阻止抑制することができるものである。
また、 細胞は常に定常位置に存在しているのではなく、 細胞の種類によってさ まざまな運動をすることも良く知られている。 べん毛は精子が動くのに関与して いる一方、 繊毛の方は液体を細胞表面に沿って動かすのに有効な運動様式である 。 このような運動のエネルギーは水素イオンの流れ力 iエネルギー源になっている 。 原核細胞等では水素イオンそのものを利用しているが、 真核生物のエネルギー 源となるのはアデノシン 3リン酸の加水分解による水素イオンの流れである。 レヽ ずれにしても、 これらの細胞運動は、 水素イオンすなわち電子の移動に依存して いるものであり、 熱力学的なエントロピーの変化として考えれば、 本発明の請求 項 1〜1 1に記載した化合物の分子機能発現抑制効果は、 その熱力学的効果から 、 例示した抗菌作用、 抗癌作用、 精子運動能の抑制作用等の生物学的効果を説明 することができる。
さらに生体内での化学反応に関わる酵素作用も分子構造発現機能の観点から説 明することが可能である。 例えば、 ヒスチジンの側鎖のピリミジン環の窒素原子 に結合している水素原子は p H 7のあたりで解離するために、 ほとんど正確に p H 7である生体内では重要な働きをすることが多く、 活性部位の周辺は基質と相 補的な形になっていて、 ファンデルワールス相互作用によって適当な結合力を発 生できるようになっている。 ファンデルワールス相互作用は距離の 7乗に反比例 するので、 びったりと接触する面が存在すると、 その間には強い引力が働く。 ま たセリン酵素等の活性部位にセリン残基が存在する酵素 （例えばトリブシン、 キ モトリブシン、 エラスターゼ等） の活性部位には疎水性の残基に囲まれた空間が あり、 そこへ基質の c末端の残基の大きい側鎖力 s収まり、 そのために芳香族ゃ大 きな炭化水素の側鎖のある残基が加水分解され易く、 またペプシンは芳香族また は大きな炭化水素の側鎖をもったァミノ酸残基の間のぺブチド結合を加水分解す ることができる力 切断される結合のとなりの残基だけでなく、 その隣の残基に よっても加水分解速度が影響されることや、 システィン酵素等のシスティンの S H基がヒスチジンのイミダゾール環と共に働くこと等も知られており、 本発明の 請求項 1〜： I 1に記載した化合物の分子機能発現抑制効果はその熱力学的効果や 化学反応速度論等からも、 生物学的効果を説明することができる。
また、 上述の機序説明を基にして、 細胞内の構造は細胞骨格によって支持され るが、 その主成分はァクチンや微小管と中間繊維等である。 形態形成や形態維持 はもちろんのこと、 分裂増殖や死滅に重要な役割を果している。 これらの細胞骨 格を構成する成分は重合や脱重合でそれぞれの生物学的機能を発揮している。 例 えばァクチン繊維では細胞内のァクチンの半分程度が分子量 4 2 , 0 0 0の単量 体のままであるが、 残りは重合して直径約 8ナノメーターの繊維を形成していて 、 単量体と繊維の間には平衡が している上に、 ァクチン繊維は一端では重合 によって伸び、 他方では解離によって短くなるという動的平衡状態である。 いず れにしても、 多次元構造を取ることによって、 それぞれの生物学的機能発現や形 態形成に多様性を醸し出しているといえる。 さらに、 細胞骨格を構成している微 小管や微小繊維は、 核、 色素体、 ミトコンドリア等の細胞小器管とは、 大きな違 いがある。 それは、 後者は安定しているが、 前者は条件によって、 新たに生成し たり、 消滅したりすることである。 つまり、 微小管や微小繊維は、 "動いている 構造体" で、 一定の形態のままいつまでも安定しているものではなく、 動的なも のである。 また、 縮むのは、 触手が収縮するのではなくて、 触手の基底部分で微 小管がチュブリンに分解 （脱重合） するために微小管がもとの方で急速に構成単 位のタンパク質に壊れていき、 微小管の長さが短くなる。 この重合と脱重合が適 当な平衡関係 （互いに変動しながら釣り合つている動的平衡状態） にあるのが、 正常な細胞の生存と思われる。 このようなことを禾 IJ用して、 重合を促進すること で細胞分裂や増殖を抑制しょうとする物質の提案 （例えばタキソール等） がある が、 逆にこの脱重合作用を熱力学的非平衡系として促進することによって、 癌細 胞等の増殖を抑制することも理論的には可能である。 本発明の請求項 1〜1 1に 言己載した分子機能発現抑制剤は、 その熱力学的効果や疎水性、 求核性、 求電子性 等の特性から、 生命体の熱力学的な動的平衡状態の乱れをコンフオメーシヨン変 化や相転位等の熱力学的に秩序化することによって生物学的効果を説明すること ができる。
さらに、 生体の大部分は水で構成されていることは良く知られていることであ りながら、 ともすれば忘れがちの重要 である。 すなわち、 細胞内外の何れと も濃厚溶液の状態であると考えてよい。 上言己した相転位を起こす大きな要因であ る。 このような水溶液として生体物質を考える場合、 疎水基の周りの水和水の熱 運動が遅くなり、 疎水基の周りの水分子の回転運動も同じように遅くなる。 水和 の仕方は、 イオンや糖、 O H基の水和とは全く違うので、 疎水性水和と呼ばれ、 溶液の状態は濃度によって、 溶質と溶媒の役割が逆転する。 このように水和状態 での分子の熱運動の本質は無秩序な状態である。 ェントロピー変化が負であるこ とは、 疎水性物質の水和水のエントロピ一は、 バルク水よりも小さいことを示し ている。 またエントロピーが低い状態は、 熱力学的には好ましい状態ではないの で、 十分大きな疎水基をもっている分子が水に溶けると、 これらの疎水基が集合 して、 疎水基に接していた水分子を押しだしたほうが、 溶液全体のエントロピー が大きくなる。 界面活性剤等が集合してミセルをつくるのは、 この疎水性相互作 用のためであると考えることが出来る。 この疎水性相互作用は、 生体にとってき わめて重要である。
このような生体内の水の動的検討は生物学的な生命現象の理解はもちろんのこ と、 医学的にも重要なことである。 例えば、 癌組織中の緩和時間が長いのは、 I 局、 生体高分子のコンフオメーシヨン変化によるものと考えられており、 癌細胞 中の水の熱運動は正常組織中よりも速い。 そのために、 もし適当な水の構造化を 高める中性物質があれば、 癌の増殖を押さえることが可能になる。 癌の他にも、 ビールス感染、 細菌感染等や胃腸炎や胃滑瘍さらにアレルギー （アトピー） 反応 等の炎症性の浮腫、 循環障害による浮腫等を始めとする病的状態でも組織中の水 のプロトンの緩和時間力 s正常組織のそれと異なること力 s判明している。 細胞内の 水分子は 1 0ピコ秒から 1 0ナノ秒という運動状態にあり、 細胞外液およびバル ク水中の水分子の運動状態の 10フェン卜秒よりも著しく遅い。 熱運動が激しい ほうがェントロピーは大きいので、 構造化した水はェン卜口ピーの低い状態にあ ると言える。
以上のことより、 本発明で実施例で例示したヨシキソールは次のような分子構 造特性 （表 2参照） すなわち 1) π電子密度がカルボ二ル基を中心とした二重結 合までに局在しており環状の電子雲を持たないこと、 2) HOMO— LUMOの ギャップ （差） があり、 求電子種 （アミノ基ゃ水酸基等） に対する反応性と求核 種 （プロトンや炭素陽イオン等） に対する反応性が大きいこと、 3) Ϊ ^分布で はカルボニル基の炭素 （1位） カ征に酸素が負に分極しているが、 プロトン放出 能はなく中性分子であること、 4) カルボニル基の位置の反対側にアルキル基で あるところのメチル基 （疎水性構造） を持つこと、 5)立体構造的に究めて鏡面 対称的であることに加えて、 6) Bay領域を持たないこと等を兼ね備えており 、 物質の多次元の構造形成やそれによる機能特性は勿論のこと、 構造化に関わつ ている水分子の非構造化をも起こすことによつても、 分子のコンフオメーシヨン 発現機能を抑制しているものとも考える。
表 2
STO-3 G近似法で計算したヨシキソールの電荷分布と HOMO係数と LUM 0係数
Figure imgf000113_0001
すなわち、 本発明の請求項 1〜11に記載した化合物の分子機能発現抑制効果 は、 熱力学的なエントロピー、 力と長さ （または圧力と体積） さらに組み合わせ 数 （s率量） の因子の何れかまたはそれぞれの因子の相互作用によって、 受容側 である反応する物質または状態の熱力学的状態を変化させることがその基本的作 用機序と思われる。 このェントロピーの増大作用等の熱力学的状態変化の発現は 、 熱力学的に平衡系または閉鎖系の物質や生物等の非平衡系または開放系にかか わらず成立するものであるので、 物質の特性を多次元的に変調、 変化、 さらに改 善することが、 生命体または無生物物質に関わらず可能であることを示したもの であり、 あえてこの作用機序についての科学的論理性と妥当性について詳述し、 本発明の産業上の意義は勿論のこと、 科学史的意義を再三の重複を顧みず強調記 載しその意義を明確にした。
なお一般式 （3の b ) での置換基 R 3、 R 4、 R 5、 R 6が水素原子である物 質 （4、 4一ジメチルー 2—シクロへキセン一 1一オン） の誘導中間体物質の抗 真菌剤または抗男性ホルモン剤としての効果や芳香剤としての作用、 光学活性に 必要な試薬としての作用は知られている （特開昭 5 0— 1 0 5 8 4 1、 特開昭 5 1 - 1 0 5 0 3 8 , 特開平 4一 3 1 6 5 3 1、 ァメリカ特許第 4 0 8 1 4 5 8、 同 5 1 6 9 9 9 3、 スイス特許第 6 0 3 0 7 1 ) 。 しかし、 本発明での化学式 ( 1の a ) ( 1の b ) 、 （2 ) 、 （3の a ) ( 3の b ) が持っている生物体の形態 と機能を構成している物質の持っている多次元構造 （コンフオメーシヨン） また は立体配置 （コンフィギュレーション） によって発現する機能を抑制ならびに阻 害することができる化学物質ならびに組成物について、 本明細書で開示した論理 的作用機序に基ずく抗真菌剤、 抗癌剤、 芳香剤、 光学活性に必要な試薬ならびに 抗菌剤、 抗ウィルス剤、 殺菌消毒剤、 血液凝固線溶系抑制剤ならびに阻止剤、 殺 精子剤または外用避妊剤、 血栓溶解剤、 糖鎖配位変化剤、 動脈硬化防止剤、 代謝
(脂質、 糖、 蛋白質） 改善剤、 創傷治癒、 上皮形成促進剤、 生体活性物質 （酵素 、 ペプチド、 遺伝子等） 機能抑制剤ならびに阻止剤、 または抗原抗体反応抑制剤 または阻止剤、 臓器組織保存剤さらに非生物学的な状態の分子 （リン脂質、 グリ セリル基、 スルフヒドリル基、 チオールエステル基、 単糖類や二糖類と多糖類、 シリコン、 ビニール基、 セルロースなど） との結合 （連鎖反応重合、 逐次反応重 合、 ラジカルビニール重合、 重合抑制、 共重合、 配置重合、 逐次重合、 空間網状 重合、 架橋反応など） さらに炭水化物のメチル化、 アミド基のペプチド結合、 可 溶性球状タンパク質の合成、 他の物質の立体化学の制御や空間認識、 さらに脂質 のミセル化、 他の物質の乳化作用としての有効成分を含有する有機組成物、 さら に脱重合剤、 界面活性改良剤、 相転移剤または相転移性改良剤、 ミクロ相分離構 造改良剤、 可塑剤または可塑性改良剤、 共重合剤または共重合改良剤、 重合調節 剤または重合調節改良剤、 安定剤または安定化改良剤、 非晶剤または非晶性改良 斉 u、 流動特性改良剤、 柔軟化剤または柔軟化改良剤、 酸化防止剤または抗酸化剤
、 色素、 塗料、 顔料、 または着色剤の蛍光波長や励起波長の変調剤または改良剤 、 低分子物質の物性特性または機能改良剤、 高分子物質の物性特性または機能改 良剤、 高分子複合材料や機能性高分子複合材料の物性特性改良剤等については限 定を受けるものではないことは言うまでもないことである。
例えば、 本発明組成物の発光団の立体構造に影馨を与えるという作用よりすれ ば、 フラボノイド系色素例えばカルコン、 フラボン、 アントシァニジン、 ォ一口 ン等、 キサントン系色素例えばゲンチシン、 リケキサントン等； キノン系色素例 えばベンゾキノン、 シペラキノン、 ェンベリン、 メサキノン、 ブルビン酸、 コブ リニン、 口ソン、 ュグロン、 口マチオール、 アントラキノン、 アン卜ロン、 ァリ ザリン、 ルビアジン等、 カロチノイド系色素例えばクロセチン、 カロチン、 クロ 口フィル系色素例えばポルフィン、 クロリン、 フォルビン、 クロロフィル等、 フ ィコピリン系色素、 ペタレィン系色素、 メラニン系色素や合成有機化合物系色素 のそれぞれの染色性を、 増感または脱色さらに変色させることができることが明 瞭に予想できる。 実施例
以下、 具体的に製斉綱を挙げて説明する。
製剤例 1 [クリーム剤 （バニシング型） ] ヨシキソール （0. 3 ) 、 クェン 酸. 1水和物 （0. 5 ) 、 ポリピレングリコール （4 . 5 ) 、 蒸留水 （6 7. 7 ) 、 セタノール （4. 0 ) 、 ステアリン酸 （ 1 0. 0 ) 、 固形パラフィン （2 . 0 ) 、 ミスチン酸ォクチルドデシル （5. 0 ) 、 ミスチン酸イソプロビル （5 . 0 ) 、 グリセリルモノォレエート （0. 5 ) を混合し、 約 8 0 'Cで加温溶解さ せ、 乳化を行いバニシングクリーム （OZWェマルジヨン） を得る。
製剤例 2 育剤型] 流動パラフィンにヨシキツールを加え分散させる。 こ れをブラスチベースに加え、 充分混和すれば、 ヨシキソ一ル 0 . 3重量％からな る軟育剤 （親油性軟育） を得る。
製剤例 3 [錠剤型] この錠剤、 カプセル剤は、 必要に応じて通常用いられる 胃溶性フィルムコーチイング剤 （例えば、 ボリビニルァセタールジェチルァミノ アセテート） や食用性着色剤でコーティングしてもよい。
製剤例 4 [注射剤型] この注射剤は、 必要に応じて少量のエタノールで溶解 し、 通常用いられる注射用液体 （例えば、 2 0 %グルコース液） に混和して注射 剤を得る。
以上本発明の実施例について説明したが、 本発明は上記実施例に限定されるも のではなく、 本発明の要旨の範囲内において適宜変形実施可能であることは言う までもない。
4

Claims

請求の範囲
-般式 1の a
Figure imgf000117_0001
(ただし、 式中
(i) R l、 R2、 R3、 R4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子；ハロ ゲン原子； C 1〜C6アルキル基；アミジノ基； C3~C8シクロアルキル基； C 1〜C6アルコキシ C 1〜C6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン 、 ナフタレン及びアントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1〜C 6アルキル基力 ί結合したァラルキル基； C 1〜C6アルキレン 基；ベンゾィル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基であり、 (ϋ) Aは水素原子又は ζ°¾一
であり、
(ただし、
R7は C 1〜C6アルキル基；スルフィ ド基；又はフォスフェイト基であり、 R 8及び R 9はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分岐 状 C 1〜C6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン、 ナフタレン及びァ ントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2^±の〇 1〜C 6 アルキル基が結合したァラルキル基； C 1〜C6アルキレン基；ベンゾィル基； ； シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基である）
(iii) Rl、 R2、 R 3及び R 4のいずれか並びに Z又は R 5及び R 6のいず れかは置換若しくは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非置換シクロへキシ ル基；又は置換若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iv) R 5及び R 6は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテロ環系化合物と結 合して環を形成していてもよく、
(v) R3、 R4、 1¾5及び1¾6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 C1〜C6アルキル基、 C1〜C6アルコキシ基、 C1〜C7 アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C3〜C6シクロアルキル基、 C1〜C 6ァシルァミノ基、 C 1〜C 6ァシルォキシ基、 C2〜C6アルケニル基、 C 1 〜C 6卜リハロゲノアルキル基、 C 1〜C6アルキルアミノ基及びジ C 1〜C6 アルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基により置換されてい てもよく、
(vi) R2及びR5は、 ハロゲン原子、 C1〜C6アルキル基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C6アルキルアミノ基、 保護され ていてもよい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C6ァ ルキルアミノ C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1~C 6ヒドロキ シアルキル基及び C3〜C 6シクロアルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1 つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(vii) R3、 R4、 R 5及び R 6がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末 端が C 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよい）
で示される化合物を有効成分とする分子発現機能抑制剤。
2. 前記（i)(ii) 及び (V) におけるァリール基は、 フヱニル、 トリル、 キシ リル又はナフチル基であり、
前記 (iii) における前記置換シクロペンチル基はシクロペンチルァミノ基又は シクロペンチルカルピノール基であり、 前記置換シクロへキシル基はシクロへキ シルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酉乍酸基であり、 前記置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルアミノスルフォン酸基であ り、
前記 (iv)における縮合多環式炭化水素化合物はペンタレン、 インデン、 ナフタ レン、 ァズレン、 ヘプタレン、 ビフエ二レン、 インダセン、 ァセナフチレン、 フ ルオレン、 フヱナレン、 フエナントェン、 アントラセン、 ペンタセン、 へキサセ ン、 ジベンゾフエナントレン、 1 H—シクロペンタシクロォクテン又はべンゾシ クロォクテンであり、 前記へテロ環系化合物はフラン、 チォフェン、 ビロール、 丫ービラン、 アーチオビラン、 ビリジン、 チアゾール、 イミダゾールビリミジン 、 ィンドール又はキノリンである請求項 1に記載の分子機能発現抑制剤。
3 . 一般式 1の b
Figure imgf000119_0001
(ただし、 式中
(i) R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0及び R 1 1はそれぞれ ¾ίΖ! に水素原子；ハロゲン原子； C 1〜C 6アルキル基；アミジノ基； C 3〜C 8シ クロアルキル基； C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基；ァリール基；ァ リル基；ベンゼン、 ナフタレン及びァントラセン環から成る群より選ばれる芳香 族環に 1若しくは 2 JO±の C 1〜C 6アルキル基力結合したァラルキル基； C 1 〜C 6アルキレン基；ベンゾィル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロ ィル基であり、
(ii) Aは水素原子又は
Figure imgf000120_0001
であり、
(ただし、
R 7は C 1〜C6アルキル基；スルフィ ド基；又はフォスフェイト基であり、 R 8及び R 9はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分岐 状 C 1〜C 6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン、 ナフタレン及びァ ントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1〜C 6 アルキル基力 i結合したァラルキル基； C 1〜C6アルキレン基：ベンゾィル基； ； シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基である）
(iii) R 1 R2、 R 3及び R 4のいずれ力並びに Z又は R 5、 R6、 R I O 及び R 1 1のいずれかは置換若しくは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非 置換シクロへキシル基：又は置換若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iv) R5、 R6、 R 10及び R 1 1は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテ 口環系化合物と結合して環を形成していてもよく、
(V) R3、 R4、 R5、 R6、 R 10及び R 1 1は、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基 、 保護されていてもよいアミノ基、 C 1〜C6アルキル基、 C 1〜C6アルコキ シ基、 C 1〜C 7アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C3〜C6シクロアル キル基、 C 1〜C6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6ァ ルケニル基、 C 1〜C 6トリハロゲノアルキル基、 C 1〜C6アルキルアミノ基 及びジ C 1〜C 6アルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基に より置換されていてもよく、
(vi) 1¾2及び1¾5は、 ハロゲン原子、 C 1〜C6アルキル基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C6アルキルアミノ基、 保護され ていてもよい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C6ァ ルキルアミノ C 1 ~C 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ヒドロキ シアルキル基及び C 3〜C 6シクロアルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1 つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(vii) R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0及び R 1 1がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端が C 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよ い）
で示される化合物を有効成分とする分子発現機能抑制剤。
4 . 前記 (i) (i i) 及び (V) におけるァリール基は、 フエニル、 トリル、 キシ リル又はナフチル基であり、
前記 (iii) における前記置換シクロペンチル基はシクロペンチルァミノ基又は シクロペンチルカルビノール基であり、 前記置換シクロへキシル基はシクロへキ シルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酢酸基であり、 前記置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルアミノスルフォン酸基であ 0 ,
前記 (iv)における縮合多環式炭化水素化合物はペンタレン、 インデン、 ナフタ レン、 ァズレン、 へブタレン、 ビフエ二レン、 インダセン、 ァセナフチレン、 フ ル才レン、 フエナレン、 フヱナントェン、 アントラセン、 ペン夕セン、 へキサセ ン、 ジベンゾフエナン卜レン、 1 H—シクロペンタシクロォクテン又はべンゾシ クロォクテンであり、 前記へテロ環系化合物はフラン、 チォフェン、 ピロール、 丫ーピラン、 丫ーチオビラン、 ビリジン、 チアゾール、 イミダゾールビリミジン 、 ィンドール又はキノリンである請求項 3に記載の分子機能発現抑制剤。
5. —般式 2
Figure imgf000122_0001
(ただし、 式中
(i) R1、. R2、 R3、 R4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子；ハロ ゲン原子； C 1〜C6アルキル基；アミジノ基； C3〜C8シクロアルキル基； C 1〜C6アルコキシ C 1〜C6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン 、 ナフタレン及びアントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1〜C 6アルキル基力結合したァラルキル基； C 1〜C6アルキレン 基；ベンゾィル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基であり、
(ii) R l、 R2、 R 3及び R 4のいずれ力 >並びに/又は R 5及び R 6のいずれ かは置換若しくは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非置換シクロへキシル 基；又は置換若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iii) R 5及び R 6は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテロ環系化合物と 結合して環を形成していてもよく、
(iv) R3、 R4、 只5及び1¾6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 C1〜C6アルキル基、 C1~C6アルコキシ基、 C1〜C7 アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 C1〜C 6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6アルケニル基、 C 1 〜C6卜リハロゲノアルキル基、 C 1〜C 6アルキルアミノ基及びジ C 1〜C6 アルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基により置換されてい てもよく、 (v) R 2及び R 5は、 ハロゲン原子、 C 1〜C 6アルキル基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルアミノ基、 保護され ていてもよい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ァ ルキルアミノ C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ヒドロキ シァルキル基及び C 3〜C 6シクロアルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1 つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(vi) R 3、 R 4、 R 5及び R 6がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端 力 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよい）
で示される化合物を有効成分とする分子発現機能抑制剤。
6 . 前記 (i) 及び（iv)におけるァリール基は、 フエニル、 トリル、 キシリル 又はナフチル基であり、
前記（ii)における前記置換シクロペンチル基はシクロペンチルァミノ基又はシ クロペンチルカルビノール基であり、 前記置換シクロへキシル基はシクロへキシ ルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酢酸基であり、 前 記置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルァミノスルフォン酸基であり 前記 (iii) における縮合多環式炭化水素化合物はペンタレン、 インデン、 ナフ タレン、 ァズレン、 ヘプタレン、 ビフエ二レン、 インダセン、 ァセナフチレン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントェン、 アントラセン、 ペンタセン、 へキサ セン、 ジベンゾフエナントレン、 1 H—シクロペンタシクロォクテン又はべンゾ シクロォクテンであり、 前記へテロ環系化合物はフラン、 チオフヱン、 ビロール 、 丫ーピラン、 アーチオビラン、 ピリジン、 チアゾール、 イミダゾールビリミジ ン、 ィンドール又はキノリンである請求項 5に記載の分子機能発現抑制剤。
Figure imgf000124_0001
(ただし、 式中
(i) R3、 R4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子； C 1〜C6アルキル基；アミジノ基； C3〜C8シクロアルキル基； C 1〜C6ァ ルコキシ C 1〜C 6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン、 ナフタレン 及びァントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1 〜C 6アルキル基が結合したァラルキル基； C 1〜C 6アルキレン基；ベンゾィ ル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基であり、
(ii) R 3及び R 4のいずれか並びに Z又は R 5及び R 6のいずれかは置換若し くは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非置換シクロへキシル基；又は置換 若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iii) R 5及び R 6は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテロ環系化合物と 結合して環を形成していてもよく、
(iv) R3、 R4、 R5及び R6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 C1〜C6アルキル基、 C1〜C6アルコキシ基、 C1〜C7 アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C3〜C6シクロアルキル基、 C1〜C 6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6アルケニル基、 C 1 〜C 6トリハロゲノアルキル基、 C 1〜C6アルキルアミノ基及びジ C 1〜C6 アルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基により置換されてい てもよく、 (v) R 5は、 ハロゲン原子、 C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい力 ルポキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていてもよいァ ミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルアミノ基、 保護されていても よい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルァ ミノ C 1〜(： 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ヒドロキシアルキ ル基及び C 3〜C 6シクロアルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の 置換基で置換されていてもよく、
(vi) R 3、 R 4、 R 5及び R 6がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端 が C 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよい）
で示される化合物を有効成分とする分子発現機能抑制剤。
8. 前記（i) 及び (iv)におけるァリール基は、 フエニル、 トリル、 キシリル 又はナフチル基であり、
前記 (ii)における前記置換シクロペンチル基はシクロペンチルァミノ基又はシ クロペンチルカルビノール基であり、 前記置換シクロへキシル基はシクロへキシ ルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酢酸基であり、 前 言己置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルァミノスルフォン酸基であり 前記 (iii) における縮合多環式炭化水素化合物はベンタレン、 インデン、 ナフ タレン、 ァズレン、 へブタレン、 ビフエ二レン、 インダセン、 ァセナフチレン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントェン、 アントラセン、 ペン夕セン、 へキサ セン、 ジベンゾフエナントレン、 1 H—シクロペンタシクロォクテン又はべンゾ シクロォクテンであり、 前記へテロ環系化合物はフラン、 チォフェン、 ピロール 、 丫—ピラン、 丫ーチオビラン、 ピリジン、 チアゾール、 イミダゾールビリミジ ン、 ィンドール又はキノリンである請求項 7に記載の分子機能発現抑制剤。
9 . R 3、 R 4、 R 5、 R 6は水素原子である請求項 7に記載の分子発現機 能抑制剤。
10. —般式 3の b
Figure imgf000126_0001
(ただし、 式中
(i) R3、 R4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子； C 1〜C6アルキル基；アミジノ基； C3〜C8シクロアルキル基； C 1〜C6ァ ルコキシ C 1〜C6アルキル基；ァリール基；ァリル基；ベンゼン、 ナフタレン 及びァントラセン環から成る群より選ばれる芳香族環に 1若しくは 2以上の C 1 〜C 6アルキル基力結合したァラルキル基； C 1〜C6アルキレン基；ベンゾィ ル基；シンナミル基；シンナモイル基；又はフロイル基であり、
(ii) R 3及び R 4のいずれ力並びに/又は R 5及び R 6のいずれかは置換若し くは非置換シクロペンチル基；置換若しくは非置換シクロへキシル基；又は置換 若しくは非置換ナフチル基であってもよく、
(iii) R 5及び R 6は他の縮合多環式炭化水素化合物又はへテロ環系化合物と 結合して環を形成していてもよく、
(iv) R3、 R4、 1¾5及び1¾6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていて もよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていて もよぃァミノ基、 C 1〜C6アルキル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C 1〜C7 アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C 6ァシルァミノ基、 C 1〜C6ァシルォキシ基、 C2〜C6アルケニル基、 C 1 〜C6トリハロゲノアルキル基、 C 1~C 6アルキルアミノ基及びジ C 1〜C6 アルキルァミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の置換基により置換されてい てもよく、 (v) R 5は、 ハロゲン原子、 C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい力 ルポキシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていてもよいァ ミノ基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルアミノ基、 保護されていても よい C 1〜C 6アミノアルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6アルキルァ ミノ C 1〜C 6アルキル基、 保護されていてもよい C 1〜C 6ヒドロキシアルキ ル基及び C 3〜C 6シクロアルキルアミノ基から成る群より選ばれる 1つ以上の 置換基で置換されていてもよく、
(vi) R 3、 R 4、 R 5及び R 6がアルキル基の場合には、 該アルキル基の末端 が C 3〜C 8シクロアルキル基によって置換されていてもよい）
で示される化合物を有効成分とする分子発現機能抑制剤。
1 1 . 前記 (i) 及び (iv)におけるァリール基は、 フエニル、 卜リル、 キシリ ル又はナフチル基であり、
前記（ii)における前記置換シクロペンチル基はシクロペンチルァミノ基又はシ クロペンチルカルビノール基であり、 前記置換シクロへキシル基はシクロへキシ ルァミノ基、 シクロへキシルアルデヒド基又はシクロへキシル酢酸基であり、 前 記置換ナフチル基はナフチルァミノ基又はナフチルアミノスルフォン酸基であり 前記 (iii) における縮合多環式炭化水素化合物はペンタレン、 インデン、 ナフ タレン、 ァズレン、 ヘプタレン、 ビフエ二レン、 インダセン、 ァセナフチレン、 フルオレン、 フヱナレン、 フエナントェン、 アントラセン、 ペンタセン、 へキサ セン、 ジベンゾフエナントレン、 1 H—シクロペン夕シクロォクテン又はべンゾ シクロォクテンであり、 前記へテロ環系化合物はフラン、 チォフェン、 ピロール 、 丫ーピラン、 丫ーチォピラン、 ピリジン、 チアゾール、 イミダゾールビリミジ ン、 インドール又はキノリンである請求項 1 0に記載の分子機能発現抑制剤。
1 2 . 抗菌剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
1 3 . 抗真菌剤である請求項 1力 >ら 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
1 4 . 抗ウィルス剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
1 5 . 殺菌消毒剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
1 6 . 抗癌剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
1 7. 血液凝固線溶系抑制剤又は阻止剤である請求項 1から 1 1に記載の分 子発現機能抑制剤。
1 8. 抗原抗体反応抑制剤又は阻止剤である請求項 1力 >ら 1 1に記載の分子 発現機能抑制剤。
1 9 . 臓器組織保存剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤
2 0 . 防腐剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
2 1 . 少なくとも 1つの置換基に、 作用部位を示す標識となる物質を置換基 とした標識試薬である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
2 2 . 還元剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
2 3 . 遊離ラヂカル捕捉剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑 制剤。
2 4 . 脱スルフィ ド剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤
2 5 . 脱重合剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
2 6. 界面活性改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤
2 7 . 殺精子剤又は外用避妊剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機 能抑制剤。
2 8 . 血栓溶解剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
2 9 . 糖鎖配位変化剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤
3 0 . 動脈硬化防止剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤
3 1 . 代謝 （脂質、 糖、 蛋白質） 改善剤である請求項 1から 1 1に記載の分 子発現機能抑制剤。
3 2 . 創傷治癒、 上皮形成促進剤 （育毛効果を含む） である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
3 3 . 相転移剤又は相転移性改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発 現機能抑制剤。
3 4 . ミク口相分離構造改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機 能抑制剤。
3 5 . 可塑剤又は可塑性改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機 能抑制剤。
3 6 . 共重合剤又は共重合改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現 機能抑制剤。
3 7. 重合調節剤又は重合調節改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子 発現機能抑制剤。
3 8 . 安定剤又は安定化改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機 能抑制剤。 ·
3 9 . 酸化防止剤又は抗酸化剤である請求項 1カゝら 1 1に記載の分子発現機 能抑制剤。
4 0 . 非晶剤又は非晶性改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現機 能抑制剤。
4 1 . 流動特性改良剤である請求項 1力ら 1 1に記載の分子発現機能抑制剤
4 2 . 柔軟化剤又は柔軟化改良剤である請求項 1から 1 1に記載の分子発現 機能抑制剤。
4 3 . 色素、 塗料、 顔料、 又は着色剤の蛍光波長の変調剤又は改良剤である 請求項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
4 4 . 低分子物質の物性特性又は機能改良剤である請求項 1から 1 1に記載 の分子発現機能抑制剤。
4 5 . 高分子物質の物性特性又は機能改良剤である請求項 1から 1 1に記載 の分子発現機能抑制剤。
4 6 . 高分子複合材料や機能性高分子複合材料の物性特性改良剤である請求 項 1から 1 1に記載の分子発現機能抑制剤。
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