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WO1996006836A2 - Chelate complexes and drugs containing the latter - Google Patents

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WO1996006836A2
WO1996006836A2 PCT/EP1995/003427 EP9503427W WO9606836A2 WO 1996006836 A2 WO1996006836 A2 WO 1996006836A2 EP 9503427 W EP9503427 W EP 9503427W WO 9606836 A2 WO9606836 A2 WO 9606836A2
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general formula
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represent
triazine
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Sorin Sarzea
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Medico Pharma Vertriebs Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to chelate complexes with divalent elements, which can be used as scavengers of oxygen radicals in the body and as oligo-element modulators in pharmaceuticals.
  • Reactive oxygen species in the human or animal body often have a toxic effect and lead to a whole range of clinical pictures.
  • Inflammation is e.g. B. a dynamic and complex response of the tissue to external aggression.
  • Peroxides are important at several points in the inflammation process. For example, these peroxides react easily with cell membranes and polyunsaturated fatty acids.
  • Anti-inflammatory drugs such as indonetacin, phenylbutazone, acetylsalicylic acid or ibuprofen (J. Oyanagyi, Biochem. Pharmacol. 27 (1978), 531), but also vitamin C and vitamin E are for this known to react with oxygen radicals and to keep their concentration low.
  • trace elements e.g. Zinc
  • Changes in trace element concentrations can be very useful in treatment, even if the exact mechanism of action of the oligo element modulation has not yet been fully clarified.
  • M represents a divalent element
  • R 1 , R 1 ', R 2 and R 2 each independently represent a C 4 alkyl radical and
  • R and R independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, a NO 2 group or one represent.
  • M is preferably one of the elements Cu, Cd, Zn, Mn or Se, particularly preferably Cu.
  • R 2 , R 2 , R 3 and R 3 a methyl group is preferred.
  • halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • Representative of C ⁇ - -Restes 4 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl group.
  • the compound obtained is reacted by a further nucleophilic substitution with hydrazine hydrate to give 2,4-di-C ⁇ _4-alkoxy-6-hydrazino-1,5-triazine (III).
  • the ratio to the compound (IV) used to hydrazine hydrate is preferably 1: 6, although a higher excess of hydrazine hydrate is also possible.
  • Alcohols such as n-butanol are suitable solvents.
  • the reaction can also be carried out at temperatures up to 150 ° C without solvents.
  • the compound (III) After the compound (III) has optionally been purified and / or recrystallized, it is subjected to a condensation reaction with an appropriately substituted 2-hydroxybenzaldehyde.
  • the reaction is preferably carried out in a 1: 1 mixture of methanol / water (v / v) in the presence of an acid at a pH of 3.5 to 4.0 carried out.
  • the compound (II) precipitates, can be filtered off and recrystallized from methanol.
  • the complex compound (I) according to the invention is obtained by reacting compound (II) with a suitable salt a Xfc, where X is an anion and a and b are chosen such that the charges of the cation of the divalent element M and of the anion are balanced .
  • Preferred salts are chlorides or acetates, e.g. B. CUCI2, CdCl 2 or Cu (0Ac) 2-
  • the reaction is carried out by dissolving compound (II) in aqueous sodium hydroxide and then adjusting the pH of the solution to 7.0 with an acid.
  • a solution of the desired salt of element M in a molar ratio of triazine derivative / M of 2: 1 is then added to this solution.
  • the reaction mixture is heated to 60 ° C for about 2 hours, at the end of the reaction the pH drops to 4.0 to 5.0.
  • the precipitated solid is filtered and washed with water.
  • the melting points of the products (I) obtained are generally above 300 ° C.
  • the copper content of the preferred copper chelate complexes is between 8.6 to 10.5%.
  • the present invention further relates to intermediates of the general formula (II) as shown in scheme 1, where R and R ⁇ each independently represent a C ⁇ _4 ⁇ alkyl radical and R is a hydrogen or halogen atom, a nitro group or a C ⁇ _4 ⁇ alkyl radical.
  • Example 1 Preparation of 2,4-dimethoxy-6-hvdrazino-1,3,5-triazine
  • HIV viral diseases
  • herpes in the treatment of inflammation
  • autoimmune diseases multiple sclerosis, Nicolas-Barre syndrome
  • immunomodulator for flu or paragrippal infections
  • neurodegenerative diseases in neurodegenerative diseases and as an antineoplastic agent .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns chelate complexes of Formula (I) with bivalent elements which can be used as oxygen radical interceptors in the body and as oligo element modulators in drugs.

Description

Chelatkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel Chelate complexes and medicines containing them
Die Erfindung betrifft Chelatkomplexe mit zweiwertigen Elementen, welche als Abfänger von Sauerstoffradikalen im Körper und als Oligoelement-Modulatoren in Arzneimitteln eingesetzt werden können.The invention relates to chelate complexes with divalent elements, which can be used as scavengers of oxygen radicals in the body and as oligo-element modulators in pharmaceuticals.
Reaktive Sauerstoffspezies im menschlichen oder tierischen Körper wirken oft toxisch und führen zu einer ganzen Reihe von Krankheitsbildern.Reactive oxygen species in the human or animal body often have a toxic effect and lead to a whole range of clinical pictures.
Entzündungen sind z. B. eine dynamische und komplexe Antwort des Gewebes auf eine Aggression von außen. Im Entzündungs- prozess sind an mehreren Stellen Peroxide von Bedeutung. Diese Peroxide reagieren z.B. leicht mit Zellmembranen und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Entzündunghemmende Arzneimittel wie Indonetacin, Phenylbutazon, Acetylsalicyl- säure oder Ibuprofen (J. Oyanagyi, Biochem. Pharmacol . 27 (1978) , 531) , aber auch Vitamin C und Vitamin E sind dafür bekannt, mit Sauerstoffradikalen zu reagieren und deren Konzentration niedrig zu halten.Inflammation is e.g. B. a dynamic and complex response of the tissue to external aggression. Peroxides are important at several points in the inflammation process. For example, these peroxides react easily with cell membranes and polyunsaturated fatty acids. Anti-inflammatory drugs such as indonetacin, phenylbutazone, acetylsalicylic acid or ibuprofen (J. Oyanagyi, Biochem. Pharmacol. 27 (1978), 531), but also vitamin C and vitamin E are for this known to react with oxygen radicals and to keep their concentration low.
Das Vorhandensein von freien Sauerstoffradikalen spielt bei der Entstehung von Multipler Sklerose ebenso eine Rolle. Zudem zeigen Patienten mit Multipler Sklerose oft einen erniedrigten Kupfergehalt im Serum (E. Kapaki, J. Segditsa, C. Papagiorgiou, Acta Neurol. Scand. 79 (1989) , 373) .The presence of free oxygen radicals also plays a role in the development of multiple sclerosis. In addition, patients with multiple sclerosis often show a reduced copper content in the serum (E. Kapaki, J. Segditsa, C. Papagiorgiou, Acta Neurol. Scand. 79 (1989), 373).
Auch die Tatsache, daß die Anfangsphase von Virusinfektionen durch freie Sauerstoffradikale stimuliert wird, ist heutzutage allgemein anerkannt (E. Peterhans, Biochem. Biophys. Res. Comm. 91 (1979) , 383) .The fact that the initial phase of viral infections is stimulated by free oxygen radicals is also generally recognized today (E. Peterhans, Biochem. Biophys. Res. Comm. 91 (1979), 383).
In vielen physiologischen Vorgängen, u.a. im Zusammenhang mit den vorstehend genannten Krankheitsbildern, spielen Spurenelemente, z.B. Zink, eine wichtige Rolle. Änderungen der Spurenelement-Konzentrationen (Oligoelement- Modulationen) können in der Behandlung sehr nützlich sein, auch wenn der genaue Wirkungsmechanismus der Oligoelement- Modulation noch nicht vollständig geklärt ist.In many physiological processes, including in connection with the above-mentioned clinical pictures, trace elements, e.g. Zinc, an important role. Changes in trace element concentrations (oligo element modulations) can be very useful in treatment, even if the exact mechanism of action of the oligo element modulation has not yet been fully clarified.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit, Verbindungen bereitzustellen, die in wirksamer Weise freie Sauerstoffradikale abfangen können und als Arzneimittel gegen durch Sauerstoffradikale induzierte Krankheitszustände eingesetzt werden können und auch Oligoelement-Modulatoren wirken.It is therefore an object of the present invention to provide compounds which can effectively scavenge free oxygen radicals and can be used as medicaments for disease states induced by oxygen radicals and also act as oligo-element modulators.
Diese Aufgabe wurde durch den überraschenden Befund gelöst, daß bestimmte Chelatkomplexe ausgezeichnete Wirkung sowohl als Sauerstoffabfänger als auch die Konzentrationen von Spurenelementen im Körper ändern können.This problem was solved by the surprising finding that certain chelate complexes can change excellent effects both as oxygen scavengers and the concentrations of trace elements in the body.
Diese Chelatkomplexe werden durch die allgemeine Formel (I) beschrieben,
Figure imgf000005_0001
These chelate complexes are described by the general formula (I)
Figure imgf000005_0001
in derin the
M ein zweiwertiges Element bedeutet,M represents a divalent element,
R1, R1 ' , R2 und R2 unabhängig voneinander jeweils einen Cι-4-Alkylrest darstellen undR 1 , R 1 ', R 2 and R 2 each independently represent a C 4 alkyl radical and
-ι -> t-ι -> t
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nθ2~Gruppe oder einen
Figure imgf000005_0002
darstellen.R and R independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, a NO 2 group or one
Figure imgf000005_0002
represent.
Vorzugsweise ist M eines der Elemente Cu, Cd, Zn, Mn oder Se, besonders bevorzugt Cu. Als Vertreter der Reste R 1, R1 ' ,M is preferably one of the elements Cu, Cd, Zn, Mn or Se, particularly preferably Cu. As representatives of the radicals R 1, R1 ',
R2 , R2 , R3 und R3 wird eine Methylgruppe bevorzugt.R 2 , R 2 , R 3 and R 3 , a methyl group is preferred.
Mit dem Begriff Halogenatom ist ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder Jodatom gemeint. Vertreter des Cι-4-Restes sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl- und t-Butylgruppe.The term halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Representative of Cι- -Restes 4 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäß folgendem Schema hergestellt werden: Schema 1The compounds of the general formula (I) can be prepared according to the following scheme: Scheme 1
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Cyanurchlorid wird durch eine nucleophile Substitution mit einem Alkoholat, z. B. durch Natriummethoxid in Methanol bei 40°C über einen Zeitraum von 6 Stunden für R1 = R = Me, oder nacheinander mit zwei unterschiedlichen Alkoholaten, falls R1 und R2 verschieden sind, in das 2 , -Di-C1_4-alkoxy- 6-chlor-l , 3 , 5-triazin (IV) übergeführt. Die erhaltene Verbindung wird durch eine weitere nucleophile Substitution mit Hydrazin-hydrat zum 2 , 4-Di-Cχ_4-alkoxy-6-hydrazino- 1, , 5-triazin (III) umgesetzt. Das Verhältnis zur eingesetzten Verbindung (IV) zu Hydrazin-hydrat beträgt vorzugsweise 1:6, wobei auch ein höherer Überschuß an Hydrazin-hydrat möglich ist. Alkohole wie n-Butanol sind geeignete Lösungsmittel. Due Reaktion kann jedoch auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen bis zu 150°C durchgeführt werden. Nachdem die Verbindung (III) gegebenenfalls gereinigt und/oder umkristallisiert wurde, wird sie mit einem entsprechend substituierten 2-Hydroxy-benzaldehyd einer Kondensations-Reaktion unterworfen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem l:l-Gemisch von Methanol/Wasser (V/V) in Gegenwart einer Säure bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4,0 durchgeführt. Dabei fällt die Verbindung (II) aus, kann abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden.Cyanuric chloride is replaced by nucleophilic substitution with an alcoholate, e.g. B. by sodium methoxide in methanol at 40 ° C over a period of 6 hours for R 1 = R = Me, or in succession with two different alcoholates, if R 1 and R 2 are different, in the 2, -Di-C 1 _ 4- alkoxy-6-chloro-l, 3, 5-triazine (IV) transferred. The compound obtained is reacted by a further nucleophilic substitution with hydrazine hydrate to give 2,4-di-Cχ_4-alkoxy-6-hydrazino-1,5-triazine (III). The ratio to the compound (IV) used to hydrazine hydrate is preferably 1: 6, although a higher excess of hydrazine hydrate is also possible. Alcohols such as n-butanol are suitable solvents. However, the reaction can also be carried out at temperatures up to 150 ° C without solvents. After the compound (III) has optionally been purified and / or recrystallized, it is subjected to a condensation reaction with an appropriately substituted 2-hydroxybenzaldehyde. The reaction is preferably carried out in a 1: 1 mixture of methanol / water (v / v) in the presence of an acid at a pH of 3.5 to 4.0 carried out. The compound (II) precipitates, can be filtered off and recrystallized from methanol.
Die erfindungsgemäße Komplexverbindung (I) wird dadurch erhalten, daß Verbindung (II) mit einem geeigneten Salz aXfc umgesetzt wird, wobei X ein Anion bedeutet a und b so gewählt werden, daß die Ladungen des Kations des zweiwertigen Elements M und des Anions ausgeglichen sind. Bevorzugte Salze sind Chloride oder Acetate, z. B. CUCI2, CdCl2 oder Cu(0Ac)2- In einer bevorzugten Ausführungsform sind beide Chelatliganden gleich, d.h. R1 = R1 ' , R2 = R2 und R = R . Es ist jedoch auch möglich, durch den Einsatz von zwei unterschiedlich substituierten Liganden einen gemischten Chelatkomplex zu erhalten. Im allgemeinen wird die Reaktion so durchgeführt, daß Verbindung (II) in wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst wird und dann der pH-Wert der Lösung mit einer Säure auf 7,0 eingestellt wird. Zu dieser Lösung wird dann eine Lösung des gewünschten Salzes des Elements M in einem Molverhältnis Triazinderivat/M von 2:1 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt, wobei der pH-Wert am Ende der Reaktion auf 4,0 bis 5,0 fällt. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Produkte (I) liegen im allgemeinen über 300°C. Die Kupfergehlte der bevorzugten Kupferchelatkomplexe liegen zwischen 8,6 bis 10,5%.The complex compound (I) according to the invention is obtained by reacting compound (II) with a suitable salt a Xfc, where X is an anion and a and b are chosen such that the charges of the cation of the divalent element M and of the anion are balanced . Preferred salts are chlorides or acetates, e.g. B. CUCI2, CdCl 2 or Cu (0Ac) 2- In a preferred embodiment, both chelate ligands are the same, ie R 1 = R 1 ', R 2 = R 2 and R = R. However, it is also possible to obtain a mixed chelate complex by using two differently substituted ligands. In general, the reaction is carried out by dissolving compound (II) in aqueous sodium hydroxide and then adjusting the pH of the solution to 7.0 with an acid. A solution of the desired salt of element M in a molar ratio of triazine derivative / M of 2: 1 is then added to this solution. The reaction mixture is heated to 60 ° C for about 2 hours, at the end of the reaction the pH drops to 4.0 to 5.0. The precipitated solid is filtered and washed with water. The melting points of the products (I) obtained are generally above 300 ° C. The copper content of the preferred copper chelate complexes is between 8.6 to 10.5%.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der allgeminen Formel (II) wie in Schema 1 gezeigt, wobei R und Rώ jeweils unabhängig voneinander einen Cι_4~Alkylrest darstellen und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einer Nitro-Gruppe oder ein Cι_4~Alkylrest ist.The present invention further relates to intermediates of the general formula (II) as shown in scheme 1, where R and R ώ each independently represent a Cι_4 ~ alkyl radical and R is a hydrogen or halogen atom, a nitro group or a Cι_4 ~ alkyl radical.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) soll durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden. Beispiel 1: Herstellung von 2 , 4-Dimethoxy-6-hvdrazino-l , 3 , 5- triazinThe preparation of the compounds (I) according to the invention is illustrated by the examples below. Example 1: Preparation of 2,4-dimethoxy-6-hvdrazino-1,3,5-triazine
Eine Lösung von 1,755 g (0,1 Mol) 2, 4-Dimethoxy-6-chlor- 1, 3,5-triazin in 100 ml Wasser und 2 g (0,04 Mol, 1,95 ml) Hydrazin-hydrat wird in einer kalometrischen Bombe 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgefäßes wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 0,87 g (Ausbeute 51%) 6- Hydrazino-2 , 4-dimethoxy-l, 3 , 5-triazin enthält.A solution of 1.755 g (0.1 mol) of 2,4-dimethoxy-6-chloro-1,3,5-triazine in 100 ml of water and 2 g (0.04 mol, 1.95 ml) of hydrazine hydrate is used heated in a calometric bomb at 140 ° C for 3 hours. After the reaction vessel has cooled, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from water, containing 0.87 g (yield 51%) of 6-hydrazino-2,4-dimethoxy-1,5-triazine.
Beispiel 2: Herstellung von 6-Salicyl-hydrazino-2 , 4- dimethoxy-1 , 3 , 5-triazinExample 2: Preparation of 6-salicylhydrazino-2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine
Zu einer Lösung von 85,5 g (0,5 Mol) 6-Hydrazino-2 , 4- dimethoxy-1, 3 , 5-triazin in 2 1 Wasser werden 91,5 g (0,75 Mol, 79 ml) Salicylaldelhyd in 500 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und der erhaltene Niederschlag filtriert. Es werden 137,5 g (Ausbeute 87%) 6-Salicyl-hydrazino-2 , 4-dimethoxy-l, 3, 5- triazin erhalten.To a solution of 85.5 g (0.5 mol) of 6-hydrazino-2, 4-dimethoxy-1, 3, 5-triazine in 2 l of water are 91.5 g (0.75 mol, 79 ml) of salicyl aldehyde placed in 500 ml of ethanol. The mixture is heated to boiling for 3 hours, cooled and the precipitate obtained is filtered. 137.5 g (yield 87%) of 6-salicylhydrazino-2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine are obtained.
Beispiel 3: Herstellung von Bis(6-salicyl-hydrazino-2 , 4- diτnethoxy-1 , 3 , 5-triazino) -Kupfer(II) , Verbindung da)Example 3: Preparation of bis (6-salicylhydrazino-2,4,4-dihthoxy-1,3,5-triazino) copper (II), compound da)
2,75 g (0,01 Mol) 6-Salicyl-hydrazino-2 , 4-dimethoxy-l, 3 , 5- triazin aus Beispiel 2 werden in 200 ml Wasser suspendiert und so lange mit 40%-igem Natriumhydroxid behandelt, bis alles gelöst ist. Das Gemisch wird auf 60°C erhitzt und dann 0,68 g Kupfer(II) -chlorid in Form einer Lösung zugegeben. Die Temperatur wird auf 60°C über 3 Stunden gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Ethanol, Wasser und wieder Ethanol gewaschen. Es entstehen 2,69 g der Titelverbindung (Ausbeute 88%) . Beispiel 4: Herstellung von 6- (4-Methyl-salicyl-hydrazino) - 2 ,4-dimethoxy-l , 3 , 5-triazin2.75 g (0.01 mol) of 6-salicylhydrazino-2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine from Example 2 are suspended in 200 ml of water and treated with 40% sodium hydroxide until everything is solved. The mixture is heated to 60 ° C. and then 0.68 g of copper (II) chloride is added in the form of a solution. The temperature is kept at 60 ° C for 3 hours. The precipitate formed is filtered off and washed successively with ethanol, water and again ethanol. 2.69 g of the title compound are obtained (yield 88%). Example 4: Preparation of 6- (4-methyl-salicyl-hydrazino) - 2,4-dimethoxy-1,5,5-triazine
Zu einer Lösung von 85,5 g (0,5 Mol) 6-Hydrazino-2,4- dimethoxy-1, 3 , 5-triazin in 2 1 Wasser werden 68 g (0,5 Mol) 4-Methyl-salicylaldehyd in 500 ml Ethanol gegeben. Das Ge¬ misch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Es werden 123 g (Ausbeute 85%) 6- (4-Methyl-salicyl-hydrazino) -2 , 4-dimethoxy-l, 3 , 5-triazin erhalten.68 g (0.5 mol) of 4-methyl-salicylaldehyde are added to a solution of 85.5 g (0.5 mol) of 6-hydrazino-2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine in 2 l of water Given 500 ml of ethanol. The mixture is heated to boiling for 3 hours, cooled and the precipitate is filtered off. 123 g (yield 85%) of 6- (4-methyl-salicyl-hydrazino) -2, 4-dimethoxy-l, 3,5-triazine are obtained.
Beispiel 5: Herstellung von Bis (6- (4-MethyIsalicyl- hydrazino) -2 ,4-dimethoxy-l , 3 , 5-triazino) -Kupfer(II) , Verbin¬ dung (IbExample 5: Preparation of bis (6- (4-methylisalicylic hydrazino) -2, 4-dimethoxy-l, 3,5-triazino) copper (II), compound (Ib
2,89 g (0,01 Mol) 6-(4-Methyl-salicyl-hydrazino) -2,4-di- methoxy-1, 3 , 5-triazin werden in 200 ml Wasser suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung mit 40%-igem wäßrigem Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird auf 60°C erwärmt und dann 0,68 g Kupfer (II) -Chlorid in Form einer In Lösung zugesetzt. Die Temperatur wird 3 Stunden lang auf 60°C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Ethanol, Wasser und wieder Etahnol gewaschen. Man erhält 2,88 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung.2.89 g (0.01 mol) of 6- (4-methyl-salicyl-hydrazino) -2,4-dimethoxy-1, 3, 5-triazine are suspended in 200 ml of water and, until complete dissolution with 40 % aqueous sodium hydroxide treated. The mixture is heated to 60 ° C. and then 0.68 g of copper (II) chloride in the form of an in solution is added. The temperature is maintained at 60 ° C for 3 hours. The precipitate formed is filtered off and washed successively with ethanol, water and again ethanol. 2.88 g (yield 90%) of the title compound are obtained.
Vorläufige Versuche zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen virale Erkrankungen (HIV, Herpes) , bei der Behandlung von Entzündungen, Autoimmunkrankheiten (Multiple Sklerose, Guillaume-Barre-Syndrom) , als Immunmodulator (bei grippalen oder paragrippalen Infekten) , bei neurodegenerativen Erkrankungen und als antineoplastisches Mittel. Preliminary tests show an excellent effectiveness against viral diseases (HIV, herpes), in the treatment of inflammation, autoimmune diseases (multiple sclerosis, Guillaume-Barre syndrome), as an immunomodulator (for flu or paragrippal infections), in neurodegenerative diseases and as an antineoplastic agent .

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e Patent claims
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)1. Compound of the general formula (I)
Figure imgf000010_0001
in der
Figure imgf000010_0001
in the
M ein zweiwertiges Element bedeutet,M represents a divalent element,
R1, R1 , R2 und R2 unabhängig voneinander jeweils einen Cχ-4-Alkylrest darstellen undR 1 , R 1 , R 2 and R 2 each independently represent a Cχ- 4 alkyl radical and
RJ und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nθ2~Gruppe oder einen
Figure imgf000010_0002
darstellen.R J and R independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, a NO 2 group or one
Figure imgf000010_0002
represent.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei M das Element Cu, Cd, Zn, Mn oder Se bedeutet.2. A compound according to claim 1, wherein M is Cu, Cd, Zn, Mn or Se.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R , R1 , R2 und Rώ jeweils eine Methylgruppe ist.3. A compound according to claim 1 or 2, wherein R, R 1 , R 2 and R ώ are each a methyl group.
4. Verbindung nach einem der Ansrüche 1 bis 3, wobei R und R ~\ ' jeweils eine Methylgruppe ist.4. Compound according to one of claims 1 to 3, wherein R and R ~ \ 'are each a methyl group.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) , wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)5. A process for the preparation of a compound of general formula (I) as defined in claim 1 characterized in that a compound of general formula (II)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
in der R1, R1 ' , R2 , R2 ' , R3 und R3 ' wie in Anspruch 1 definiert sind mit einem Salz des zweiwertigen Elements M umgesetzt wird.in which R 1 , R 1 ', R 2 , R 2 ', R 3 and R 3 'as defined in claim 1 are reacted with a salt of the divalent element M.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4.6. Medicament containing a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von viralen, vorzugsweise retroviralen Erkrankungen.7. Use of a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 for the treatment of viral, preferably retroviral diseases.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die virale Infektion eine HIV- oder Herpesinfektion ist.8. Use according to claim 7, wherein the viral infection is an HIV or herpes infection.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Entzündungen.9. Use of a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 for the treatment of inflammation.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Entzündung Polyradiculonevritis ist.10. The method of claim 1, wherein the inflammation is polyradiculonevritis.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten. 11. Use of a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 for the treatment of autoimmune diseases.
12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Autoimmun¬ krankheit Multiple Sklerose oder das Guillaume-Barre- Syndrom ist.12. Use according to claim 10, wherein the autoimmune disease is multiple sclerosis or Guillaume-Barre syndrome.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Immunmodulator.13. Use of a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 as an immunomodulator.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.14. Use of a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 for the treatment of neurodegenerative diseases.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als antineoplastisches Mittel.15. Use of a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 as an antineoplastic agent.
16. Verbindung der allgemeinen Formel (II)16. Compound of the general formula (II)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
in derin the
Rl und R2 jeweils unabhängig voneinander einen C1-4 -Rl and R2 each independently a C1-4 -
Alkylrest darstellen undRepresent alkyl radical and
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-Gruppe oder ein C1_4-Alkylrest ist. R2 is a hydrogen or halogen atom, a nitro group or a C 1 _4 alkyl.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7033615B2 (en) 1999-07-09 2006-04-25 Cancer2 Inc. Methods for regulating levels of zinc, cadmium and calcium in humans and for diagnosing, or screening for the risk of developing, diseases associated with abnormal levels of cadmium, zinc and calcium in body fluids and tissues

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