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WO1996006084A1 - Nouveaux derives de quinolylamine, son procede de production et son utilisation comme agent antiarhythmique - Google Patents

Nouveaux derives de quinolylamine, son procede de production et son utilisation comme agent antiarhythmique Download PDF

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WO1996006084A1
WO1996006084A1 PCT/JP1995/001137 JP9501137W WO9606084A1 WO 1996006084 A1 WO1996006084 A1 WO 1996006084A1 JP 9501137 W JP9501137 W JP 9501137W WO 9606084 A1 WO9606084 A1 WO 9606084A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
hydrogen atom
general formula
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001137
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English (en)
French (fr)
Inventor
You Sup Chung
Dong Ick Kim
Gee Ho Jeon
Kab Sig Kim
Shigeru Tanabe
Toshiro Kozono
Original Assignee
C & C Research Labs.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C & C Research Labs. filed Critical C & C Research Labs.
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a quinolylamine derivative useful as an antiarrhythmic agent. More specifically, the present invention relates to a quinolylamine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof, which have a blocking effect on potassium channels, for example, useful as an antiarrhythmic agent.
  • a quinolylamine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof which have a blocking effect on potassium channels, for example, useful as an antiarrhythmic agent.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group or a group of the general formula — NR 14 R 15 or one C OR 13 ;
  • R 13 is a group of the general formula —NR ie R 17 (where R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), a hydroxyl group or a lower alkoxy group, and R 14 and R 15 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower Arukanoiru group or an optionally substituted Araruki group,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkanol group, a hydroxy lower alkyl group, A lower alkylsulfonyl group or a group of the general formula 1 NR 18 R 19 or 1 C 0 NR 20 R 21 or containing one or two hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen 6
  • R 18 and 9 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl group
  • R 2 () and R 21 each independently represent a hydrogen atom or Represents a lower alkyl group
  • A represents a group of the general formula — (CHR 12 ) n — or 1 (CH 2 ) casual— 0—, wherein R 12 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and n represents a constant of 1 to 4, or
  • -N-A- R6 can also form a piperidine ring
  • n represents a number of 0, 1 or 2, provided that when m is hydrogen, m is not 1.
  • the present invention includes a method for producing the quinolylamine derivative represented by the general formula (I) and a salt thereof, and a use thereof as an antiarrhythmic agent.
  • Potassium channels which are one of the mechanisms that regulate systemic physiological actions, are distributed in whole body cell lines, including one cell of the kidney, myocardium, etc., and therefore exhibit a pharmacological action that regulates potassium channels.
  • antidiabetic agents for example, as antidiabetic agents, antiarrhythmic agents and the like.
  • Numerous compounds and the like are known in the prior art for such potassium channel blocking agents and the like.
  • glibenclamide an oral antidiabetic agent that blocks the potassium channel present in the kidney's ⁇ 1 cells, blocks the ATP-dependent potassium channel in the ⁇ 1 ⁇ cells and thereby induces insulin-induced insulin.
  • R one NHS0 2 (d- C 4 alkyl group), an NH 2 or N0 2
  • 1 ⁇ is a 4- alkyl group
  • H e t is a general formula
  • R 2 is a hydrogen atom, CH 3 or C 2 H 5 ,
  • R 3 is N 0 2 , CH 3 or one NHS 0 2 (d-C alkyl group);
  • X is 0, S or NR 4, where R 4 is hydrogen atom or CH 3,
  • the present inventors have studied various compound species for their ability to block potassium chloride channels and their usefulness as antiarrhythmic agents. As a result, the present inventors have identified a specific novel compound of the general formula (I) as defined above. It has been confirmed that the quinolylamine derivative and its salt exhibit a strong power channel blocking action with few side effects, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a novel quinolylamine derivative of the general formula (I) and a salt thereof.
  • R 13 is a group of the general formula —NR ie R 17 (where R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), a hydroxyl group or a lower alcohol RM and R 15 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkenyl group or an optionally substituted aralkyl group; and
  • R 13 is a group of the general formula —NR ie R 17 (where R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), a hydroxyl group or a lower alcohol RM and R 15 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkenyl group or an optionally substituted aralkyl group; and
  • One is a general formula
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkanol group, a hydroxy lower alkyl group group, a lower alkylsulfonyl group or formula over NR, 8 R! 9 or 1 C 0 NR 20 R 2 ! Or a 6-membered hetero ring containing one or two identical or different hetero atoms selected from a nitrogen atom or an oxygen atom, wherein R 18 and R! 9 are each independently Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl group, and R 2 () and R 21 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 1 () and RH each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a sulfonyl group or formula shows an NR 24 group R 25 or one S 0 2 NR 22 R 23, wherein R 22 and R 23 each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 24 and R 25 are each Independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl group,
  • Re represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a hydroxy lower alkyl group
  • A represents a group of the general formula — (CHR 12 ) argue— or 1 (CH 2 ) n — 0—,
  • n represents an integer of 1 to 4)
  • -N-A- R6 can also form a piperidine ring
  • n represents a number of 0, 1 or 2, provided that when is a hydrogen atom, m is not 1.
  • m represents a number of 0, 1 or 2, provided that when is a hydrogen atom, m is not 1.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
  • the lower alkoxy group means a chain chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxyquin group and an n-propoxy group. Examples thereof include i-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy.
  • the aryl group means a group obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a funananthryl group. Represents a phenyl group.
  • the lower alkylsulfonyl group means a group in which a sulfonyl group is bonded to a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, and n-propylsulfonyl.
  • a sulfonyl group is bonded to a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, and n-propylsulfonyl.
  • the lower alkanoyl group means an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and includes, for example, an acetyl group, a brovionyl group, an n-butyryl group, and i— Examples thereof include a butyryl group, a phenolyl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group.
  • the aralkyl group which may be substituted is a group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, is substituted with an aralkyl group.
  • the group may be substituted with one or more substituents. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, and a sulfonylamino group.
  • lower alkylsulfonylamino groups lower alkylaminosulfonyl groups, sulfonic acid groups, N-lower alkyl lower alkylsulfonylamino groups, and the like.
  • groups include benzyl, phenethyl, phenyl, phenyl, p-methylphenyl, p-methylbenzyl, p-methylphenpropyl, 0-methylphenoline, m-methinolephenethyl group, p-ditrophenethyl group, p-2-trobenzyl group, p-ditrophenpropyl group, 0-ditrophenethylenol group, m- Nitrophenethyl group, p-aminophenethyl group, p-aminobenzyl group, 0-aminophenethyl group, m-aminophenethyl group, p-fluorophenethyl
  • a hydroxy lower alkyl group is a group in which any hydrogen atom of a lower alkyl group is substituted with at least one hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyshethyl group, a 2-hydroxyquinethyl group, 1.2-dihydroxyxyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1.2-hydroxypropyl pill, 2,3-dihydroxypropyl pill Groups, 1, 2, And a 3-trihydroxypropyl group.
  • a hydroxymethyl group for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyshethyl group, a 2-hydroxyquinethyl group, 1.2-dihydroxyxyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1.2-hydroxypropyl pill, 2,3-dihydroxypropyl pill Groups, 1, 2, And a 3-trihydroxypropyl group.
  • a 6-membered hetero ring containing one or two identical or different hetero atoms selected from a nitrogen atom or an oxygen atom is a hetero ring having one nitrogen atom as a hetero atom, one oxygen atom Hetero ring with two nitrogen atoms as hetero atoms, hetero ring with two oxygen atoms as hetero atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom as hetero atoms Heterocycle in the term atom, meaning a saturated or unsaturated 6-membered heterocycle, such as a piberidine ring, a pyridine ring, a pyran ring, a tetrahydropyran ring, a piperazine ring, a pyrazine ring, or a pyrimidine.
  • Heterocyclic group means a saturated or unsaturated 3- to 6-membered ring group containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or iodo atom as a hetero atom, such as an aziridinyl group, an azetidinyl group, Pyrrolidinyl group, piperidinyl group, pyridyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, imidazolidinyl group, pyrazolyl group, vilazolidinyl group, vilazolinyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolidinyl group, piperazinyl group, piperazinyl group, piperazinyl group A pyridazinyl group, a triazinyl group,
  • the cyclo lower alkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention has a strong power channel blocking action as an antiarrhythmic agent belonging to class III, and has an action potential in myocardium and conductive tissue. Prolongs the period, thus increasing refractory to extra stimuli. They have effects on the atria, ventricles and conductive tissue both in vitro and in vivo. It is useful in the prevention and treatment of various types of ventricular and supraventricular arrhythmias, including atrial and ventricular fibrillation. These compounds do not alter the rate at which impulse (impu1 se) is conducted, and therefore have a tendency to promote or exacerbate arrhythmias compared to other antiarrhythmic agents (mostly class I) currently used conventionally. Less neurological side effects. Some of these compounds have some positive inotropic activity, and are particularly useful for patients with impaired heart pump function.
  • Desirable compounds in the compound of the general formula (I) of the present invention include:
  • R 13 is a group of the general formula NR 16 R 17 (where R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group or a lower alkoxy group of from 1 to 6 carbon each, independently of R, 4 and R i 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, lower Arukirusu Ruhoniru group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl A lower alkanol group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituted or
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a hydroxyl group, No, the number of carbon atoms in the alkyl moiety!
  • R 6 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclo lower alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, or a hydroxyl group. Represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 1 () and R are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a cyano group.
  • each R 22 and R 23 is a hydrogen atom or 1 to carbon atoms 6 represents a lower alkyl group, wherein R 24 and R 25 each independently represent a water purple atom, A represents a lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and A represents a group of the general formula — (CHR 12 ) seldom— or 1 (CH 2 )phon — 0—, wherein R 12 represents Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, n represents an integer of 1 to 4,
  • n is 0 or 1, provided that when is a hydrogen atom, m is not 1.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, an acetyl group, a hydroquinethyl group, and a carbon atom.
  • Re represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, an acetyl group or a hydroxyxetyl group;
  • ⁇ 0 is 2-pyridyl or general formula
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and RH each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a fluorine atom, an iodine atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a sulfonyl group or NR 24 R 25 or a group of S 0 2 NR 22 R 23 , wherein R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 24 and R 23 25 each independently represents a hydrogen atom, a methyl group or a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • A represents a group of the general formula — (CHR 12 ) n — or one (CH 2 ) casual— 0—, wherein R 12 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, n represents an integer of 1 to 4,
  • n is 0 or 1, provided that when is a hydrogen atom, m is not 1.
  • R 6 Represents a group of
  • Z represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a group of the general formula —NR 18 R 19 , wherein R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or a carbon atom 1-6 lower alkylsulfonyl groups;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 1 () and RH are each independently a hydrogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a general formula
  • 1 NR 24 R 25 or 1 S 0 2 NR 22 R 23 represents a group, wherein R 24 and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 22 and R 23 each independently represent a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • CHR A general formula chromatography "one or one (CH 2) ⁇ - 0- of a group, wherein R 12 represents a hydrogen atom, or n is an integer from 2 to 4
  • n is a compound showing the number of 0, 1 or 2.
  • a particularly desirable compound is 1 ⁇
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a group of the general formula —NR 18 R 19 , wherein R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or methylsulfonyl Represents a group,
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and RH each independently represent a hydrogen atom, a methoxy group or a group of the general formula -NR 24 R 25 or -SO 2 NR 22 R 23 , wherein R 24 and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a methylsulfonyl group; R 22 and R 23 each independently represent a methyl group; R e represents a hydrogen atom or a methyl group,
  • A represents a group of the general formula-(CHR 1 2 ) n -or 1 (CH 2 ) n -0-, wherein R 12 represents a hydrogen atom, n represents an integer of 2 to 4, or- NA-
  • n is a compound showing 0 or 2;
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention can further form a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salts include acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydroiodic acid, and organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid, dalconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, etc.
  • pharmaceutically acceptable salts include acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydroiodic acid, and organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, t
  • the present invention further relates to a process for producing a novel quinolylamine derivative represented by the above general formula (I) and a salt thereof. According to the method of the present invention, the quinolylamine derivative of the general formula (I) and a salt thereof are
  • a compound of the following general formula (Ib) or a salt thereof is produced by reducing a compound of the following general formula (Ia) or a salt thereof to produce a compound of the following general formula (Ib) or a salt thereof. Reacting with an alkane sulfonyl halide to produce a compound of the following general formula (Ic) or a salt thereof,
  • a compound of the following general formula (VII) or a salt thereof is produced by protecting the hydroxy group of the substituent R 6 with a compound or a salt thereof of the following general formula (Ia-1), VII) or a salt thereof is reduced, reacted with an alkanesulfonyl halide to obtain a compound of the following general formula (VIII) or a salt thereof, and then deprotected to obtain a compound of the following general formula
  • R 1P and Z P is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group or a general formula-NR 14 R 15 or A group of C0R 13 , wherein R 13 is a group of the general formula —NR 16 R (where R ie and R 17 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), a hydroxyl group or a lower alkoxy group R 14 and R 15 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkanol group or a lower alkyl group, and one of R 1P and Z P is a group represented by the general formula: -(CH 2 ) m — represents a group of R,
  • R is a reactive leaving group, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkane sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a group such as a toluenesulfonyloxy group
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • an alkane sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a group such as a toluenesulfonyloxy group
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • an alkane sulfonyloxy group such
  • R 18 is a hydrogen atom
  • the other is a lower alkylsulfonyl group
  • one of R 24 , and R 25 is a hydrogen atom, and the other is lower.
  • R 6 is a hydroxy lower alkyl group
  • R is a protected hydroxy lower alkyl group, and Ha 1 is a halogen atom.
  • the compound of the general formula (I) or a salt thereof can be produced by reacting the quinolyl derivative of the general formula (III) or a salt thereof with the amine derivative of the general formula (III) or a salt thereof. .
  • the reaction of Method A can be desirably performed in an organic solvent, generally in the presence or absence of an acid acceptor.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and is an organic solvent, and is preferably an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform or methylene chloride.
  • the reaction is carried out using dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetone or the like. Book
  • the reaction can be further performed in the presence of a water-soluble base, particularly when the reactive leaving group R is a halogen atom, that is, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • water-soluble bases include pyridine, triethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium iodide, sodium methoxide, 1.8-diazabicyclo
  • DBU Ndeque 7-Dene
  • the reaction of method A can be carried out in a relatively wide temperature range, but is generally carried out at room temperature to elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the solvent used or at a temperature of 50 to 150 ° C.
  • the reaction is generally carried out for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • the reaction product can be separated and purified by a post-treatment method commonly used in the art, if necessary, for example, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • the compound of the general formula (la) or a salt thereof is reduced to obtain a compound of the general formula (Ib) or a salt thereof
  • the second step Can react a compound of the general formula (lb) or a salt thereof with an alkane sulfonyl halide to produce a compound of the general formula (Ic) or a salt thereof.
  • the initial reaction in the first step can be carried out using an ordinary method commonly used in the art to reduce a dinitro group to an amino group.
  • the method includes a direct reduction method using a chemical reducing agent such as n, Na 2 S, aluminum amalgam, chromium (I) chloride, sodium thiosulfite, lithium aluminum hydride, and the like.
  • the catalyst is generally used in a ratio of 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound (Ia).
  • the reaction is generally carried out under normal pressure, but may be carried out under slightly elevated pressure.
  • the reaction time is generally between 0.5 and 24 hours, preferably between 1 and 15 hours.
  • the compound of the general formula (Ib) produced by the first step reaction can be separated as an intermediate, but it can be used as it is in the second step reaction without separation if necessary.
  • the compound of the general formula (Ic) is reacted with the compound of the general formula (Ib) produced from the first step, with an alkanesulfonyl halide, for example, alkanesulfonyl chloride or bromide.
  • an alkanesulfonyl halide for example, alkanesulfonyl chloride or bromide.
  • This second step reaction can be carried out preferably in the presence of an acid acceptor.
  • the acid acceptor that can be used for such a purpose include pyridine, triethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate and the like.
  • the reaction is carried out in the presence of pyridine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is generally desirable to carry out the reaction at room temperature. In general, the reaction is carried out for 1 to 15 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the reaction product can be separated and purified, if necessary, by a method commonly used in the art, such as a post-treatment reaction, for example, column chromatography, recrystallization and the like.
  • the compound of the general formula (Ie) or a salt thereof is reacted with the amide derivative of the general formula (VI) or the salt thereof to produce the compound of the general formula (Ie) or a salt thereof.
  • the reaction of Method C can be desirably performed in an organic solvent, generally in the presence of an acid acceptor. Any organic solvent which does not adversely influence the reaction can be used as the organic solvent in this reaction, and alcohols such as methanol and ethanol are preferable.
  • the reaction is carried out using a halogenated hydrocarbon solvent such as methyl solvent, chloroform and methylene chloride, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like. This reaction is further advantageously carried out in the presence of a water-soluble base, and an acid acceptor and sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate suitable for such a purpose are used.
  • Metal hydroxides such as sodium methoxide, carbonates, bicarbonates or alkoxides, pyridine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacouene (DBU), etc.
  • Ordinary water-soluble bases such as the following are preferably used.
  • the reaction of Method C can be carried out in a relatively wide temperature range, but is generally carried out at room temperature to elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the solvent used or at a temperature of 50 to 150 ° C.
  • the reaction is generally carried out for 0.5 to 24 hours, preferably for 1 to 15 hours.
  • reaction product can be separated and purified, if necessary, by post-treatment methods usual in the art, for example, column chromatography, recrystallization and the like.
  • Hydroxy protecting groups desirably used in this reaction include ordinary hydroxy monoprotecting groups that can be easily removed by hydrolysis, for example, acetyl groups such as acetyl and propionyl groups.
  • Free hydroxyl groups present in the compound of general formula (Ia-1) can be easily prepared by reacting the compound of general formula (Ia-1) with an acyl halide, for example, an acetyl chloride such as acetyl chloride. Can be protected.
  • acyl halide is used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 mol, per 1 mol of the compound of the general formula (Ia-1). Use in a ratio of up to 3 moles.
  • Bases used for such base hydrolysis include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, and alkaline earth metal waters such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • Alkaline earth metal hydrides such as oxides, calcium hydride, etc.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • Alkali metal carbonates such as alkali metal alkoxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, or alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate can be mentioned.
  • Such a base hydrolysis reaction can be usually carried out in the presence of a solvent that does not adversely affect the reaction, for example, a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, or a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, or a solvent such as tetrahydrofuran.
  • reaction product can be separated and purified, if necessary, by a post-treatment method known in the art, for example, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • the present invention further provides an antiarrhythmic agent composition comprising as an active ingredient a novel quinolylamine derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be further prepared by using a well-known pharmaceutically acceptable carrier in a conventional manner in a pharmaceutical field, for example, tablets, capsules, troches, solutions, suspensions and the like. In the form of preparations for oral administration such as preparations, solutions for injection or suspensions, or dry powders for injection, which are ready-to-use and ready for use at the time of injection with distilled water for injection Can be formed into a dosage form.
  • Carriers used for such purposes are well known in the pharmaceutical art, for example, in the case of formulations for oral administration, binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers There are a dispersing agent, a stabilizing agent, a suspending agent, a pigment, a fragrance, etc. In the case of an injection, there are a preservative, a soothing agent, a solubilizing agent, a stabilizing agent, a tonicity agent and the like. Pharmaceutical preparations thus produced can be administered orally or parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
  • the dosage may be varied depending on the condition, weight, age and the like of the patient. 1) to 6 Omg / day in 1 to 3 divided doses.
  • the mixture was basified with an aqueous sodium hydroxide solution, and the generated precipitate was filtered and subjected to column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate 2: 1 as an eluent. Then, 7.02 g of the target compound 4-chloro-6-nitroquinoline was obtained.
  • N- (4-chloro-6-methanesulfonamide-12-quinolylmethyl) -N-methyl-4-1-methanesulfonamide dophenethylamine which is the product of the above (6) 0.48 g (0.96 0.332 g (1.93 mimol) of and 4-12 trophenethylamine were dissolved in methanol and heated in an oil bath while evaporating the methanol to 12 (heated to TC. 30 at the same temperature). After stirring for 1 minute, let it cool down. In the first step, use a 3: 1 mixed solvent of chloroform and methanol as the eluent.
  • the mixture was extracted three times with black hole form, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated 'under reduced pressure', and the residue was purified on silica gel using methylene chloride as eluent.
  • the fraction containing the target compound was purified by column chromatography, collected and evaporated under reduced pressure to obtain 6.7-dichloro-4-methylquinoline (12.3 g) in a solid state.
  • the at solution was extracted three times with a black hole form, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel using methylene chloride as eluent to collect fractions containing the desired product, and the solvent was evaporated under reduced pressure to produce the desired product in solid state.
  • the product 2,4-dimethyl-6-ditroquinoline was obtained in an amount of 19.8 g.
  • reaction solution was cooled in an ice water bath, and 0.21 g (l. 87 mimol) of methanesulfonyl chloride was gradually added. After the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, 5 ml of methanol was gradually added. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate. The mouth of the mixture The mixture was extracted three times with form, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using a 9: 1 mixture of chloroform and methanol as eluent to give a fraction containing the desired product. The collected and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel using a 2: 1 mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate as eluent.
  • the fractions containing the product were combined and evaporated, and the residue was added to a mixed solution of 30 ml of chloroform and 3 Om1 of methanol.1 g of PdZC was added, and the mixture was stirred under hydrogen gas at room temperature for 2 hours. did.
  • the precipitate was removed by filtration, dried and dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated and the residue was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent.
  • N- (6-amino-4-methyl-2-quinolyl) produced from (2) above 1 N-Isopropyl-4-aminoaminophenethylamine 8 Omg (0.2 mmol) was added to 2 ml of pyridine, cooled at 0 ° C, and 0.09 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise at room temperature. Heated for 2 hours. Then, add 4 ml of methanol to the reaction mixture, evaporate with ethanol, add ethyl acetate, wash with saturated sodium bicarbonate, and wash three times with water.
  • N- (6-nitro-2-4-quinolinol) produced from (5) above is obtained from 0.24 g (0.58 mimol) It was suspended in a mixed solvent of 10 ml of acetate and 10 ml of methanol. 0.20 g of 10% PdZC was added to the resulting suspension, and the mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen gas for 1 hour. After that, the suspension was passed through Celite (Ce1ite) -545 and thoroughly washed with methanol. Later the insoluble solid was removed. The solution was evaporated under reduced pressure to obtain 0.19 g of N- (6-amino-4-phenyl-2-quinolyl) -14-aminophenethylamine as an oily target compound.
  • N- (2-acetoxitytyl) -N- (4-methyl-2-6-nitro-2-quinolyl) -14-nitrotropenetylamine produced from (4) above 0.5 g (1. Was dissolved in 50 ml of methanol, 0.25 g of 10% PdZC was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours, filtered and concentrated under reduced pressure. This was directly dissolved in pyridine (1 Om1) without purification, and 0.27 ml of methanesulfonyl chloride was gradually added dropwise, followed by stirring overnight at room temperature.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove pyridine, and the residue was added with sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was not further purified, but 3NHC 118 Om1 was poured and heated in a water bath at 80 ° C and stirred for 1 hour.c The mixture was cooled, neutralized with sodium hydroxide solution and allowed to stand at room temperature overnight.
  • N- (2-hydroxyethyl) -1-N- (6-methansulfonamide 4-methyl-2-quinolyl) -14-methanesulfonamide phenethylamine prepared from (5) above 0.36 g was dissolved in 3 ml of a mixed solvent of methanol, ethyl acetate and methylene chloride (1: 1: 1), and 10 ml of 1 NHC dissolved in ethyl ether was added dropwise to the resulting solution, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. After that, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crystals were washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, water and hexane in that order to obtain 15 g of the target compound N- (4-methyl-6-twotro-2-quinolyl) -14-aminophenethylamine.
  • N- (4-Methyl-1-nitro-1-quinolyl) —4-aminophenethylamine (10.5 g, 0.033 mol) produced from the above (2) was added to ethyl acetate.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, followed by concentration under reduced pressure to obtain the desired compound N- (6-amino-4-methyl-2-quinolyl) -14-aminophenethylamine 9.5 g were obtained.
  • the residue was subjected to column chromatography using cyclohexane, ethyl acetate and methanol in a 7: 3: 1 mixed solvent as eluent to obtain the target compound N_ (4-methyl- 0.52 g of —nitro-12-quinolyl) -N— (3-hydroxypropyl pill) -141-tropenetylamine was obtained.
  • N- (4-methyl-6-nitro-2-quinolyl) -1-N- (3-hydroxypropyl) -14-2 tropenetylamine prepared from (2) above 0.72 g (1 .75 mmol) in 20 ml of methylene chloride, 0.49 ml of triethylamine was added to the resulting solution, and 0.25 ml of acetyl chloride (3.5 mmol) was added for 30 minutes. It was added dropwise. After stirring the reaction mixture for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated to the desired compound, N- (3-acetoxypropyl). N— (4-Methyl-6-Nitro-2-quinolyl) 1-4-Nitrophenethylamine 0. 1 1 g was obtained.
  • N- (6-methanesulfonamide 4) produced from (4) above 1-Methyl 1-2-quinolyl) 1 N- (3-acetoxypropyl) -14-methanesulfonamide phenethylamine 0.32 g (0.58 mimol) dissolved in 15 ml of ethanol to form a solution After adding 1 lml of 3N HCl, the mixture was passed at room temperature for 3 hours and evaporated under reduced pressure to remove ethanol. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel using a 2: 1 mixture of n-hexane and ethyl acetate as eluent to collect the fractions containing the desired product.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and the target compound, a yellow solid, is N- (6-nitro-4-4-phenyl-2-quinolyl) -1-N- (2-acetoxethyl) 1-412 trophenethylamine 0.31 g was obtained.
  • the reaction mixture was extracted three times with a black hole form, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel using a 15: 1 mixture of chloroform and methanol as eluent, and the fractions containing the desired product were collected and collected under reduced pressure. Concentrated.
  • the residue was dissolved in 3 ml of methanol, 0.2 ml of cold acetic acid was added, and the mixture was stirred for 2 hours, concentrated under reduced pressure, dried under high vacuum, and concentrated in a foam state.
  • H. HNCH 2 3. 0 ( t, 2H, A r CH 2). 3. 0 (s, 3H, S 0 2 CH 3), 2. 95 (t, 2H. S0 2 CH 2). 2 5 (s. 3H, quinoline CH 3 ), 1.85 (m, 2 H, S 0 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.0 (t, 3H, S0 2 CH 2 CH 2 CH 3 )
  • ⁇ -Ni R (DMSO-d 6 ): ⁇ 9.27 (bs, 1 H, NH), 8.17 (1 H, quinoline), 7.69 (d. 1 H, quinoline and ), 7.40 (m.2H, quinoline). 7.00 (m, 4H, ArH), 6.56 (s, 1H, quinoline). 4. 07.. (t, 2 H , CH 2 - 0) 3 50 (. t 2H, NH-CH2-CH2-CH2O), 2. 81 (s, 3
  • the isolated papillary muscle was subjected to electrical stimulation (frequency: 1 Hz, vibration width: 4 ms ec, voltage: W value xl.
  • E— 4031 4 '— [[1- [2- (6-methyl-12-pyridyl) ethyl] -14-piperidyl] carbonyl] methanesulfonanilide Compound is already being developed as an antiarrhythmic agent Due to the higher 3 Hz Z 1 Hz ratio compared to E-4031, it is a disadvantage of known class III antiarrhythmic drugs. Due to reverse pendency (reversed ep end en cy) This shows that it is an excellent antiarrhythmic agent with improved proarrhythmic effect (proar rhythmic effect).
  • electrical stimulation frequency: 1 Hz or 3 Hz; oscillation width: 2 ms ec, voltage: «value X1.5
  • the action potential duration (APD 90 ) was measured using a glass microelectrode (20-30 ⁇ ) charged with one solution.
  • APD 90 elongation rate of compound in the present invention Compound number Concentration (M)
  • the compound of the present invention exhibits several times higher t, 3Hz1Hz ratio than E-4031 which has been already developed as an antiarrhythmic agent. It is an excellent antiarrhythmic drug that has improved the proarrhythmic effect of reverse use dependency, which is a disadvantage of reversible use.

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Description

明 細 書
新規なキノリルアミン誘導体、 その製造方法及び抗不整脈剤としての用途 技術分野
本発明は抗不整脈剤として有用なキノリルアミ ン誘導体に関するものである。 更に具体的には、 本発明はカリウムチャンネルに対する遮断作用を有する、 例え ば、 抗不整脈剤として有用な次の一般式 （I) のキノ リルアミン誘導体及びその 塩に関するものである。
Figure imgf000003_0001
上記式中、
及び Zの 1つは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式— NR14R15又は一 C OR13の基を示し、 ここで R13は一般式ー NRieR17の基 （ここで R16及び R17 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコ キン基であり、 R14及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルキルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は置換されていてもよいァラルキ ル基を示し、
及び Zの他の 1つは一般式
-(CH2)ffl-N-A-Y_ の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は一般式一 NR18R19又 は一 C 0 N R 20 R 21の基を示すか、 窒素原子又は酸素原子から選ばれる同一又は 異なったヘテロ原子を 1個又は 2個含有する 6員へテロ環を示し、 ここで R18及 び 9は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル 基を示し、 R2()及び R21は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、
■0
はへテロ環又は一般式
Figure imgf000004_0001
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1()及び は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホ二ル基又 は一般式ー NR24R25又は一 S 02NR22R23の基を示し、 ここで R22及び R23 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R "及び R25は各々独立 して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級'アルキルスルホ二ル基を示し、 R6は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、
Aは一般式ー （CHR12) n—又は一 （CH2) „— 0—の基を示し、 ここで R12 は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜 4の定数を示すか、
-N-A- R6 と共にピペリジン環を形成することもでき、
mは 0, 1又は 2の数を示し、 但し が水素である場合に mは 1ではない。 なお、 本発明は上記一般式 （ I ) のキノ リルアミン誘導体及びその塩の製造方 法及びその抗不整脈剤としての用途を含有するものである。
背景技術
全身的な生理作用を調節するメカニズム中の一つであるカリウムチャンネルは 脖臓の^一細胞、 心筋等を含む全身の細胞系に分布されており、 従ってカリウム チャンネルを調節する薬理作用を現す薬剤等は色々の循環器系疾患の治療、 例え ば糖尿病治療剤、 抗不整脈剤等に用いられている。 このようなカリウムチャンネ ル遮断薬剤等は先行技術で多数の化合物等が知られている。 例えば脖臓の ^一細 胞に存在する力リウムチヤンネルを遮断する経口用糖尿病治療剤であるグリベン クラマイ ドは脖艨^一細胞の ATP依存性カリウムチャンネルを遮断し、 それに よって誘導されるインシュリンの放出によって血糖降下作用を示すと報告されて おり、 この作用はスルホニルゥレア構造を基本骨格として有する経口用糖尿病治 療剤の共通な作用メカニズムであることと見られる。 尚、 文献 （E u r 0 p e a n J o u rn a l o f Ph a rma c o l ogy, 141, 243— 25 1 (1987) ； B r i t i s h J o u r n a l o f Ph a rma c o l o gy., 93, 61— 68 (1988) ] には 4一位が置換された安息香酸誘導 体が同一の作用を現すことが知られている。 一方、 心筋のカリウムチャンネルを 遮断する化合物は抗不整脈作用を現し、 バウガンウイリアムス （参照： An t i 一 A r rhy t hmi c Ac t i on, E. M. Vaughan Wi l l i ams, Ac ad emi c P r e s s, 1980) によればクラス IIIに属す る抗不整脈剤に分類される。 このような化合物の例として最近特開昭 63— 20 1167号公報及びヨーロッパ公開特許第 0281254号公報等には次の一般 式 （A) で表示される化合物が抗不整脈剤として提示されている。
Figure imgf000006_0001
Rは一 NHS02 (d— C4アルキル基） 、 NH2又は N02であり、
1^は 一じ4ァルキル基でぁり、
H e tは一般式
Figure imgf000006_0002
の基を示し、 ここで
R2は水素原子、 CH3又は C2H5であり、
R3は N02、 CH3又は一 NHS02 (d— C アルキル基） であり、
Xは 0, S又は NR4であり、 ここで R4は水素原子又は CH3であり、
但し R及び R 3中の一つが NO 2であれば他の一つは NH 2である。 しかし、 上記化合物を含めて今まで明らかになった先行技術の力リウムチャン ネル遮断性抗不整脈剤等はその作用が必ずしも満足のゆく ものではないか、 又は ある程度の活性を現すものも深刻な副作用を有する等の問題点を有していた。 こ のため、 優れた力リウムチャンネル遮断作用を持っていながらも副作用がほぼ無 くて安全に使用することができる強力な抗不整脈剤の開発が切実に要望要求され ているのが実情である。
故に、 本発明者等は多様な化合物種に対してそれらの力リウムチャンネル遮断 作用及びそれによる抗不整脈剤としての有用性を検討した結果、 上記定義したよ うな一般式 （ I ) の特定な新規のキノリルァミン誘導体及びその塩が副作用が少 なく強力な力リウムチャンネル遮断作用を現すことを確認し、 本発明を完成する に至った。
発明の開示
従って、 本発明は一般式 （I) の新規なキノリルアミン誘導体及びその塩に関 するものである。
Figure imgf000007_0001
上記式中、
R)及び Zの 1つは水素原子、 ハロゲン庹子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式ー NR14R15又は一 C OR13の基を示し、 ここで R13は一般式ー NRieR17の基 （ここで R16及び R17 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコ キシ基であり、 RM及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルキルスルホニル基、 低級アル力ノィル基又は置換されていてもよいァラルキ ル基を示し、 及び Zの他の 1つは一般式
Figure imgf000008_0001
の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 ヒ ド口キシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は一般式ー N R , 8R！ 9又 は一 C 0 N R 20 R 2！の基を示すか、 窒素原子又は酸素原子から選ばれる同一又は 異なったヘテロ原子を 1個又は 2個含有する 6員へテロ環を示し、 ここで R18及 び R! 9は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル 基を示し、 R2()及び R21は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、
-0
はへテロ環又は一般式
Figure imgf000008_0002
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1 ()及び RHは各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホ二ル基又 は一般式一 NR24R25又は一 S 02NR22R23の基を示し、 ここで R22及び R23 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立 して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、
Reは水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、
Aは一般式ー （CHR12) „—又は一 （CH2) n— 0—の基を示すか、 （ここで
2は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示す） 又は
-N-A- R6 と共にピペリジン環を形成することもでき、
mは 0, 1又は 2の数を示し、 但し が水素原子である場合に mは 1ではない。 本発明における種々の置換基の表現において、 特に限定がない場合は以下の意 味を示す。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示す。 低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または分 岐鎖状のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一 プロビル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基等が挙 げられる。
低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の疽鎖または 分岐鎖状のアルコキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロポキ シ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i 一ブトキン基、 s—ブトキシ基、 t 一ブトキシ基等が挙げられる。
ァリール基とは、 芳香族炭化水素から水素原子 1個を除いた基を意味し、 例え ばフヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基、 アントリル 基、 フユナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエ二ル基を示す。
低級アルキルスルホニル基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の低 級アルキル基にスルホニル基が結合した基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i—プロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 iーブチルスルホニル基、 s—ブチルスルホニル基、 t 一プチルスルホニル基等が挙げられる。
低級アルカノィル基とは、 アルキル基の部分の炭素数が 1〜6、 好ましくは炭 素数 1〜4のアルキルカルボニル基の意味を示し、 例えば、 ァセチル基、 ブロビ ォニル基、 n—ブチリル基、 i —ブチリル基、 ノくレリル基、 イ ソバレリル基、 ピ バロィル基等が挙げられる。
置換されていてもよいァラルキル基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭 ¾ ¾ 1 〜 4の低級アルキル基にァリール基が置換された基で、 ァリール及びアルキル部 分の任意の水素原子が 1以上の置換基で置換されていてもよい基を窻味し、 置換 基としては、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 スルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホ二 ルァミノ基、 低級アルキルアミノスルホニル基、 スルホン酸基、 N—低級アルキ ルー低級アルキルスルホニルァミノ基等が挙げられる。 このような基の例として は、 ベンジル基、 フヱネチル基、 フヱンプロピル基、 フヱンブチル基、 p—メチ ルフヱネチル基、 p—メチルベンジル基、 p—メチルフェンプロピル基、 0—メ チノレフヱネチノレ基、 m—メチノレフエネチル基、 p—二トロフエネチル基、 p—二 トロべンジル基、 p—二トロフェンプロピル基、 0—二トロフエネチノレ基、 m - ニトロフヱネチル基、 p—ァミノフエネチル基、 p—ァミノべンジル基、 0—ァ ミノフヱネチル基、 m—アミノフヱネチル基、 p—フルオロフヱネチル基、 p— フルォ口べンジル基、 0—フルオロフヱネチル基、 m—フルオロフヱネチル基、 p—クロロフエネチル基、 p—クロ口べンジル基、 0—クロロフヱネチル基、 m ークロロフエネチル基、 p—ヒ ドロキシフエネチル基、 p—ヒ ドロキシベンジル 基、 0—ヒ ドロキシフヱネチル基、 m—ヒ ドロキシフエネチル基、 p—メチルス ルホニルアミノフヱネチル基、 p—ェチルスルホニルアミノフヱネチル基、 p— n—プロピルスルホニルァミノフエネチル基、 p— i一プロピルスルホニルァミ ノフヱネチル基、 p— n—ブチルスルホニルァミノフエネチル基、 p—メチルス ルホニルァミノべンジル基、 p—メチルスルホニルァミノフェンプロピル基、 p —ァミノスルホ二ルフヱネチル基、. p—ァミノスルホニルフェンプロビル基、 p 一アミノスルホニルフェンブチル基、 p—メ トキシフエネチル基、 p—メ トキシ ベンジル基、 0—メ トキシフエネチル基、 m—メ トキシフヱネチル基、 0—シァ ノフエネチル基、 p—シァノフエネチル基、 m—フルォロ丁 p—メチルスルホニ ルァミノフエネチル基、 p—フルオロー 0—メチルスルホニルァミノフエネチル 基、 p—ジメチルアミノスルホニルフヱネチル基、 p—ジメチルアミノスルホニ ルフヱンプロピル基、 ρ—ジメチルアミノスルホニルフユンブチル基、 2 , 6— ジョードー 4ーメチルスルホニルァミノフエネチル基、 3， 4ージメ トキシフエ ネチル基、 3 , 4—ジメ トキシベンジル基、 3. 4—ジメ トキシフヱンプロビル 基、 p—メチルスルホニルァミノ一 m—二トロフエネチル基等が挙げられる。
ヒ ドロキシ低級アルキル基とは、 低級アルキル基の任意の水素原子が少なくと も 1個の水酸基で置換された基で、 例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 1ーヒ ドロキ シェチル基、 2—ヒ ドロキンェチル基、 1 . 2—ジヒ ドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシプ άピル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 1 . 2—ジヒ ドロキシブ口ピル基、 2 , 3—ジヒ ドロキシブ口ピル基、 1 , 2 , 3—トリヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
窒素原子又は酸素原子から選ばれる同一又は異なつたへテロ原子を 1個又は 2 個含有する 6員へテロ環とは、 窒素原子 1個を異項原子にもつへテロ環、 酸素原 子 1個を異項原子にもつへテロ環、 窒素原子 2個を異項原子にもつへテロ環、 酸 素原子 2個を異項原子にもつへテロ環、 窒素原子 1個及び酸素原子 1個を異項原 子にもつへテロ環で、 飽和又は不飽和の 6員へテロ環を意味し、 例えばピベリ ジ ン環、 ピリジン環、 ピラン環、 テトラヒ ドロピラン環、 ピぺラジン環、 ピラジン 環、 ピリ ミジン環、 ピリダジン環、 モルホリン環、 ォキサジン環等が挙げられる。 ヘテロ環基とは、 異項原子として少なくとも 1つの窒素原子、 酸素原子又はィ ォゥ原子を含んだ飽和又は不飽和の 3〜6員環の基を意味し、 例えばアジリジニ ル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピリジル基、 ピロリ ル基、 イミダゾリル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキ サゾリル基、 ピペラジニル基、 ビラリジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル 基、 トリアジニル基、 チアジアニル基、 モルホリニル基、 チェニル基、 フリル基、 ビラ二ル基、 フラザニル基等が挙げられる。 好ましくは、 ピリジル基、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基等が挙げられる。
シクロ低級アルキル基とは、 炭素数 3〜7、 好ましくは炭衆数 3〜6の環状ァ ルキル基を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基等が挙げられる。
本発明に於ける上記一般式 （ I ) の化合物は上記言及したようにクラス IIIに 属する抗不整脈剤として強力な力リウムチャンネル遮断作用を有しており、 心筋 及び伝導組織においての活動電位の持铳期間を延長させ、 従って期外刺激 （P r e m a t u r e s t i m u l i ) に対する不応性を增加させる。 これらは試験 管内 び生体内全てにおいて心房、 心室及び伝導組織に対して効果があり、 従つ て心房及び心室細動を含む多様な種類の心室性及び上室性不整脈の予防及び治療 に有用である。 これら化合物はィンパルス （ i mp u 1 s e) が伝導される速度 を変化させないので現在慣用的に利用される他の抗不整脈剤 （大部分クラス I ) 等に比べて不整脈を促進させるか悪化させる傾向が少ないし、 更に神経性副作用 の発生も少ない。 なお、 これら化合物の一部の化合物は若干の陽性変力活性を有 しているので、 心臓ポンプ機能が損傷された患者に特に有用である。
本発明の一般式 （ I ) の化合物において望ましい化合物は、
が水素原子、 水酸基、 シァノ基、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 1 〜6の低級アルコキシ基、 フヱニル基、 ハロゲン原子又は一般式ー NR14R15又 は一 COR13の基を示し、 ここで R13は一般式一 NR16R17の基 （ここで R16及 び R17は各々独立して、 水素原子、 又は炭素数 1〜6の低級アルキル基である） 、 水酸基又は炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基であり、 R , 4及び R i 5は各々独立し て、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 1〜6の低級アルキルス ルホニル基、 アルキル部分の炭素数が 1〜6である低級アルカノィル基又は置換 もしくは非置換のフエニルで置換された炭素数 1〜6の低級アルキル基を示し、 Zは一般式
-(CH2)m卞 A— Y J
β6
の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 炭紊数 1〜6の低級アルキル 基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァ ノ基、 アルキル部分の炭素数が！〜 6である低級アルカノィル基、 水酸基で置換 された炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホニル 基又は一般式ー NR18R19又は一 CONR2()R21の基を示すか、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基又はモルホリニル基を示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基又は炭素数 1〜 6の低級アルキルスル ホニル基を示し R 20及び R 21は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜 6の低級 アルキル基を示し、
R6は水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 3〜6のシクロ低級ァ ルキル基、 アルキル部分の炭素数が 1〜6である低級アル力ノィル基又は水酸基 で置換された炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基を示し、
-0
はピリジル基又は一般式
Figure imgf000014_0001
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1()及び R は各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級 アルキル基、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 · ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 水酸基、 スルホニル基又は一般式ー NR24R25又は一 S02NR22R23の 基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の低 級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立して、 水紫原子、 炭素数 1〜6の 低級アルキル基又炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホ二ル基を示し、 Aは一般式ー （CHR12) „—又は一 （CH2) „— 0—の基を示し、 ここで R12 は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示し、
mは 0又は 1であり、 但し が水素原子である場合に mは 1ではない。
上記の望ましい化合物中で特に望ましい一般式 （I) の化合物は、
が水素原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 メ トキシ基、 フヱニル基、 塩素原子又は一般式 NR14R15又は一 COR13の基を 示し、 ここで R13は一般式ー NR16R17の基 （ここで Rie及び R17は各々独立し て、 水素原子、 又はメチル基である） 、 水酸基又はメ トキシ基を示し、 R14及び R15は各々独立して、 水素原子、 メチル基、 メチルスルホニル基、 ァセチル基又 は P—二トロフヱネチル基を示し、
Zは一般式
Figure imgf000015_0001
の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 メチル基、 フッ素原子、 塩素 原子、 メ トキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 ァセチル基、 ヒ ドロキンェチ ル基、 炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホニル基又は一般式ー N R , 8R , 9又は一 C ONR20R21の基を示すか、 ピペラジニル基、 ·ピペリジニル基又はモルホリ二 ル基を示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子、 メチル基又は炭素 数 1〜4の低級アルキルスルホニル基を^し、 R2o及び R21は各々独立して、 水 素原子又はメチル基を示し、 O 96/06084
14
Reは水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 シクロプロピル基、 シクロべ ンチル基、 ァセチル基又はヒ ドロキシェチル基を示し、
■0 は 2—ピリジル又は一般式
Figure imgf000016_0001
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R10及び RHは各々独立して、 水素原子、 メチル基、 メ トキシ 基、 フッ素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 スルホニル基又は —般式一 NR24R25又は一 S 02NR22R23の基を示し、 ここで R22及び R23は 各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜3の低級アルキル基を示し、 R24及び R 25は各々独立して、 水素原子、 メチル基又は炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ 二ル基を示し、
Aは一般式ー （CHR12) n—又は一 （CH2) „— 0—の基を示し、 ここで R12 は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示し、
mは 0又は 1であり、 但し が水素原子である場合に mは 1ではない。
本発明における他の望ましい一般式 （I ) の化合物は、
が一般式
Figure imgf000016_0002
R 6 の基を示し、
Zは炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子又は一般式— NR18R19の基を 示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の低級ァ ルキルスルホニル基を示し、
-0 は一般式
Figure imgf000017_0001
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1 ()及び RHは各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級 アルコキシ基又は一般式
一 NR24R25又は一 S02NR22R23の基を示し、 ここで R 24及び R 25は各々独 立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R22及 び R 23は各々独立して、 炭素数 1〜6の低級アルキル基を示し、
R 6は水素原子又は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、
Aは一般式ー （CHR ） „一又は一 （CH2) Π— 0—の基を示し、 ここで R12 は水素原子を示し、 nは 2〜 4の整数を示すか、
-N-A- と共にピペリジン環を形成し、
mは 0, 1又は 2の数を示す化合物である。
上記他の望ましい一般式 （ I ) の化合物中で特に望ましい化合物は、 1^がー 般式
Figure imgf000018_0001
R 6
の基を示し、
Zはメチル基を示し、
R2、 R3、 R 4及び R5は各々独立して、 水素原子又は一般式ー NR18R19の基を 示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子又はメチルスルホニル基を 示し、
-0 は一般式
Figure imgf000018_0002
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R10及び RHは各々独立して、 水素原子、 メ トキシ基又は一般 式ーNR24R25又はーS 02NR22R23の基を示し、 ここで R24及び R25は各々 独立して、 水素原子又はメチルスルホニル基を示し、 R22及び R23は各々独立し て、 メチル基を示し、 ' R eは水素原子又はメチル基を示し、
Aは一般式ー （C H R 1 2) n—又は一 （C H 2) n— 0—の基を示し、 ここで R 1 2 は水素原子を示し、 nは 2〜4の整数を示すか、 -N-A-
R6 と共にピペリジン環を形成し、
mは 0又は 2の数を示す化合物である。
本発明に於ける一般式 （ I ) の化合物は更に薬剤学的に許容される塩を形成す ることも出来る。 このような薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される 陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等のような無機酸、 酒石酸、 ギ酸、 クェン酸、 酢 酸、 トリクロ口 ^酸又はトリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 安息香酸、 乳酸、 フマ ル酸、 マレイン酸等のような有機カルボン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等の様なスルホン酸 等によって形成された酸付加塩が含まれる。 このような塩の具体的な例としては 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩又は p—トルエンスルホン酸塩等を挙げることができる。 本発明は更に上記一般式 （ I ) の新規なキノリルァミン誘導体及びその塩の製 造方法に関するものである。 本発明の方法によれば一般式 （ I ) のキノリルアミ ン誘導体及びその塩は
(A) 下記一般式 （II) の化合物又はその塩を下記一般式 （III) の化合物又は その塩と反応させるか、 6/06084
18
(B) 下記一般式 （I a) の化合物又はその塩を還元させ下記一般式 （I b) の 化合物又はその塩を製造し、 生成された下記一般式 （I b) の化合物又はその塩 をアルカンスルホニルハライ ドと反応させ下記一般式 （I c) の化合物又はその 塩を製造するか、
(C) 下記一般式 （I d) の化合物又はその塩を下記一般式 （VI) のアミン誘導 体又はその塩と反応させ下記一般式 （I e) の化合物又はその塩を製造するか、
(D) 下記一般式 （I a— 1) 化合物又はその塩で置換体 R6,のヒ ドロキシ基を 保護させ下記一般式 （VII) の化合物又はその塩を製造し、 生成された一般式 （V II) の化合物又はその塩を還元させ、 铳けてアルカンスルホニルハライ ドと反応 させ下記一般式 （VIII) の化合物又はその塩を得た後に脱保護させ下記一般式
(I c一 1) の化合物又はその塩を製造することを特徴とする方法によって製造 することができる。
本発明に於ける上記の方法は次の様な反応図式で示すことができる。
方法 A
Figure imgf000020_0001
(Π) (III)
Figure imgf000020_0002
•α) 方法 B
-NO (la)
Figure imgf000021_0001
tA
Figure imgf000021_0002
(lb)
Figure imgf000021_0003
方法 C
Figure imgf000022_0001
(Id) (VI)
Figure imgf000022_0002
(Ie)
方法 D
Figure imgf000023_0001
[6a
(Ia-1)
Figure imgf000023_0002
上記の反応図式中、
Z、 R2、 R3、 R4、 R5、 Re、- V3、 A、 RI4、 R15及び mは上記一 般式 （I) と関連して定義した通りであり、
R1P及び ZPの 1つは水素原子、 ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、ァリール基又は一般式ー NR14R15又は一 C0R13の基を示し、 ここで R13は一般式ー NR16R の基 （ここで Rie及び R 17は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アル コキシ基であり、 R14及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は低級アルキル基を示し、 R1P及び ZPの他の 1つは一般式ー （CH2) m— Rの基を示し、
Rは反応性離脱基、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の様なハロゲン原 子、 メタンスルホニルォキシ基の様なアルカンスルホニルォキシ基、 ベンゼンス ルホニルォキシ基又はトルエンスルホニルォキシ基等の基であり、
R18,及び Rig,の 1つは水素原子であり、 他の一つは低級アルキルスルホニル基 であり、 R24,及び R25,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスル ホニル基であり、
R6,はヒ ドロキシ低級アルキル基であり、
R は保護されたヒ ドロキシ低級アルキル基であり、 Ha 1はハロゲン原子を示 す。
以下では本発明に於ける一般式 （I) の化合物を製造する上記方法 A乃至 D各 々に対して更に具体的に説明する。
方法 A
本発明の方法 Aによれば一般式 （Π) のキノリル誘導体又はその塩を一般式 (III) のァミン誘導体又はその塩と反応させ一般式 （I) の化合物又はその塩 を製造することができる。
方法 Aの反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、 有機溶媒中で望ましく行 うことができる。 本反応 有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさな L、有機溶媒 であれば特に制限はなく、 望ましくはメタノール、 エタノール等のアルコール溶 媒、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチル スルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等を使用して反応を行う。 本反 応は更に水溶性塩基の存在下で行うこともでき、 特に反応性離脱グループ Rがハ ロゲン原子、 即ち塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子等である場合には水溶性 塩基の存在下で反応を行う事が有利なことがある。 反応を酸受容体の存在下で行 う場合に水溶性塩基としてはピリジン、 トリエチルァミン、 炭酸力リウム、 重炭 酸カリウム、 ヨウ化カリウム、 ナトリウムメ トキシド、 1. 8—ジァザビシクロ
[5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) 等の様な通常の水溶性塩基を用い るのが望ましい。
方法 Aの反応は比絞的広い温度範囲で行うことができるが、 一般には室温乃至 昇温下で、 望ましくは使用された溶媒の還流温度又は 50乃至 150°Cの温度で 行う。 反応は一般に 0. 5乃至 24時間、 望ましくは 1乃至 15時間行う。 反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常の後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィー、 再結晶化等の方法によって分離及び精 製することができる。
方法 B ,
本発明の方法 Bによれば、 先ず第 1段階においては一般式 （l a) の化合物又 はその塩を遝元させ一般式 （I b) の化合物又はその塩を得て、 第 2段階におい ては一般式 （l b) の化合物又はその塩をアルカンスルホ二 レハライ ドと反応さ せ、 一般式 （I c) の化合物又はその塩を製造することができる。
第 1段階での通元反応は当該技術分野で二トロ基をァミノ基に還元させるに通 常に用いられる通元方法を用いて行うことができる。 このような通元方法には触 媒、 例えば白金、 パラジウム、 炭素状パラジウム、 炭素状白金、 ラニーニッケル の様な触媒存在下で水素を使用して «元させる間接還元方法又は SnC 12、 Z n、 Na2S、 アルミニウムアマルガム、 塩化第 1クロム、 ナトリウムチォス ルフヱ一ト、 リチウムアルミニウムヒ ドリ'ド等の様な化学的還元剤を使用して通 元させる直接還元方法等が含まれる。 通元反応において触媒は一般に化合物 （ I a ) 1モルに対して 0. 1乃至 1 0 モルの比で、 望ましくは 1乃至 5モルの比で使用される。 反応は一般に常圧下で 行われるが、 多少上昇された圧力下で行う事もできる。 反応時間は一般に 0. 5 乃至 2 4時間、 望ましくは 1乃至 1 5時間である。
第 1段階の通元反応によって生成された一般式 （ I b ) の化合物は中間体とし て分離する事もできるが、 必要によって分離せず、 そのまま第 2段階反応に用い る事もできる。
方法 Bの第 2段階においては第 1段階から生成された一般式 （ I b ) の化合物 をアルカンスルホニルハライ ド、 例えばアルカンスルホニルクロライ ド又はプロ マイ ドと反応させ一般式 （ I c ) の化合物を製造する。
この第 2段階反応は望ましくは酸受容体の存在下で行うことができるが、 この ような目的で使用できる酸受容体としては例えばピリジン、 トリエチルァミ ン、 炭酸カリウム、 重炭酸カリウム等が挙げられ、 特に望ましくはピリジンの存在下 で反応を行う。反応温度は特別に制限されな t、が、 一般に室温で反応を行う事が 望ましい。一般に反応は 1乃至 1 5時間、望ましくは 2乃至 5時間行う。 反応が 完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常の後処理反応、 例 えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によつて分離及び精製すること ができる。
方法 C
本発明の方法 Cによれば一般式 （ I d ) の化合物又はその塩を一般式 （VI) の ァミ ン誘導体又はその塩と反応させ一般式 （ I e ) の化合物又はその塩を製造す ることができる。
方法 Cの反応は一般に酸受容体の存在下で、 有機溶媒中で望ましく行うことが できる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であれば いずれも使用することができ、 望ましくはメタノール、 エタノール等のアルコー ル溶媒、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメ チルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等を使用して反応を行う。 本反応は更 に有利には水溶性塩基の存在下で行い、 このような目的に適合した酸受容体と水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 重炭酸カリウム、 ナトリウムメ トキシド等のアルカリ金属水酸化物、 炭 酸塩、 重炭酸塩又はアルコキシド、 ピリジン、 卜リエチルァミン、 1 , 8 —ジァ ザビサイクロ [ 5. 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U ) 等の様な通常の水溶 性塩基が好ましく用いられる。
方法 Cの反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、 一般には室温乃至 昇温下で、 望ましくは使用された溶媒の還流温度又は 5 0乃至 1 5 0 °Cの温度で 行う。 反応は一般に 0. 5乃至 2 4時間、 望ましくは 1乃至 1 5時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常の後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
方法 D
本発明の方法 Dに於ける反応は R eのヒ ドロキンアルキル基 （R e,) を保護さ せ反応を行い、 反応が完結された後に脱保護反応を行う点を除いては方法 Bと同 一に行う。
この反応で望ましく使用されるヒ ドロキシー保護基としては加水分解によって 容易に除去できる通常のヒ ドロキシ一保護基、 例えばァセチル基、 プロピオニル 基等の様なァシル基が挙げることができる。
—般式 （ I a— 1 ) の化合物に存在する遊離ヒ ドロキシ基は一般式 （ I a— 1 ) の化合物をァシルハライ ド、 例えばァセチルクロライ ドの様なァシルク口ライ ド と反応させることによって容易に保護させることができる。 この際ァシルハライ ドは一般式 （ I a— 1 ) の化合物 1モルに対して 1乃至 5モル、 望ましくは 1乃 至 3モルの比で使用する。
ヒドロキシ一保護された化合物である一般式 （VII) の化合物の還元反応及び アルカンスルホニルハライ ドとの反応は方法 Bで説明したように行う。
このようにして生成された一般式 （VIII) の化合物は塩基加水分解によって容 易に脱保護させることができる。 このような塩基加水分解に用いられる塩基とし ては水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等の様なアル力リ金厲水酸化物、 水酸化 マグネシウム、 水酸化カルシウム等の様なアルカリ土類金属水酸化物、 カルシゥ ムハイ ドライ ド等のようなアル力リ土類金属水素化物、 ナトリウムハイ ドライ ド の様なアルカリ金属水素化物、 ナトリウムメ 卜キシド、 ナ トリウムエトキンド、 カリウム t一ブトキシド等の様なアル力リ金属アルコキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の様なアルカリ金属炭酸塩、 又は重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリ ゥム等の様なアル力リ金属重炭酸塩等が挙げることができる。 このような塩基加 水分解反応は通常に反応に悪影響を及ぼさない溶媒、 例えば水、 メタノール、 ェ 夕ノール等の様なアルコール、 テトラヒドロフラン等の溶媒の存在下で行う事が できる。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で周知の後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
本発明における一般式 （ I ) のキノリルアミン誘導体及び薬剤学的に許容され る塩は上記したように強力なカリウムチャンネル遮断作用を有しているので、 例 えば臨床的に有用な抗不整脈剤として使用することができる。 この化合物を臨床 的に利用しょうという場合にこれらは薬剤製造技術分野で周知の剤形で製剤化し 使用することができる。 従って本発明は更に一般式 （ I ) の新規なキノリルアミ ン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含有する抗不整脈剤 組成物を提供する。 本発明における薬剤学的組成物は更に薬剤学的に許容される周知の担体を用い て通常の方法によって薬剤学分野で周知の製剤、 例えば錠剤、 カプセル剤、 トロ ーチ剤、 液剤、 懸濁剤等の経口投与用製剤、 注射用溶液又は懸衝液、 又は注射時 に注射用蒸溜水で再調製して使用するようになっている即時使用型の注射用乾燥 粉末等の形態である注射剤で剤形化させることができる。
このような目的の為に使用される担体は薬剤学的分野で周知のものとして、 例 えば経口投与用製剤の場合には結合剤、 滑沢剤、 崩解剤、 賦形剤、 可溶化剤、 分 散剤、 安定化剤、 懸蜀化剤、 色素、 香料等があり、 注射剤の場合には保存剤、 無 痛化剤、 可溶化剤、 安定化剤、 等張化剤等がある。 この様に製造された薬剤学的 製剤は経口的に投与するか、 非経口的に、 例えば静脈内、 筋肉内又は皮下に投与 することかできる。
本発明'における一般式 （I) のキノリルアミン誘導体を不整脈の治療及び予防 目的で投与する場合に投与容量は患者の状態及び体重、 年齢等によって変化させ ることができるが、 一般に成人 （平均体重 70 k g) に 1日 1乃至 6 Omgを 1 乃至 3回分割して投与する。
[実施例]
本発明は以下の実施例及び実験例によって更に具体的に説明されるが、 本発明 がこれらによって何ら制限されるのではない。
【実施例 1】 N- [4一 （4一二トロフエネチルァミノ） 一 6—メタンスルホン J ドー 2—キノ リルメチル] 一 N—メチルー 4一メタンスルホンアミ ドフエネ ルァミ ンの製造
(1) 6—二トロキノリン 15g (0. 086モル） をメチレンクロライ ド 10 0mlに溶解させ、 生成された溶液を室温で撹拌しながら m—クロ口ペルォキシ 安息香酸 （60%) 26. 0 g (0. 090モル） を徐々に添加した後に室温で —夜撹拌した。 生成された沈濺物を »過して 10%K2CO3溶液で 2回洗滌した 後に乾燥させ生成物 14. 3gを得た。 この生成物中の 10 gを分取して POC 13 10 Om 1に溶解させ通流温度で 1時間攬拌した後に冷却させた後、 氷水 に徐々に注いだ。 この混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 生 成された沈濺を濂過して n—へキサンとェチルアセテート 2 ： 1混合溶媒を溶出 剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物である 4一クロ ロー 6—二トロキノリン 7. 02gを得た。
^-NMR (CDC ") ： 9. 20 (s, 1 H) , 8. 97 (d, 1 Η) , 8
. 55 (dd, 1Η) , 8. 29 (d, 1 H) . 7. 67 (d. 1 H) (2) 上記 （1) で得られた 4一クロロー 6—二トロキノリ ン 6. 92 g (0. 033モル） 及び F e S04 · 7H20 9. 22 g (0. 033モル） をメタノ ール 30 Om 1に溶解させて硫酸 17. 7m 1を徐々に加えた後にドライアイス ーァセトン浴で 0°Cに冷却させた。 同一温度を維持しながら反応混合物に H202 (30%) 19. 3ml (0. 199モル） を 1時間 30分掛けて滴下した後、 混合物を 0°Cで 30分間更に搜拌し、 10%水酸化力リウム溶液で中和させた。 反応混合物を ¾過して據液をクロ口ホルムで抽出して抽出物を減圧下で濃縮させ た後にェチルアセテートと n—へキサンとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用 してカラムクロマトグラフィーに付し、 粗生成物として目的化合物 4一クロロー 6—二トロ— 2—キノリルメタノール 1. 9 gを得た。 生成物はそれ以上精製せ ず、 次の反応に使用した。
(3)上記 （2) から製造された 4一クロロー 6—二トロー 2—キノリルメタノ ール 0. 5 g (2. 09ミ リモル） 及びトリェチルァミン 0. 44mlをメチレ ンクロライ ド 3 Om 1に溶解させた後に、 生成された反応溶液に室温で撹拌しな がらメタンスルホニルクロライ ド 0. 24ml (3. 14ミ リモル） を滴加した c 反応混合物を室温で撹拌し減圧下で濃縮させた後に残留物を n—へキサンとェチ ルアセテートの 1 ： 1混合溶媒を.溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィ 96/06084
29 一に付し、 目的化合物 （4一クロロー 6—二トロー 2—キノ リルメチル） メタン スルホネート 0. 43 gを得た。
•H-NMR (CDC 13) : 9. 19 (s. 1H) ， 8. 57 (d, 1 H) , 8 . 25 (d, 1 H) , 7. 86 (s, 1 H) , 5. 50 (s, 2H) , 3 . 20 (s, 3H)
(4) 4一二トロフエネチルブロマイ ド 10 g (0. 044モル） を 40%メチ ルァミンーメタノール溶液 50m 1に溶解させ混合物を一夜撹拌した後に減圧下 で澳縮させた。 残留物を 3NHC 1で酸性化させてェチルァセテ一卜で抽出し抽 出物は捨てて、 更に水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、 ェチルァセテ一卜で 抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に減圧下で港縮させ目的化合物 N— メチルー 4—ニトロフエネチルァミン 4. 8 gを得た。
Ή-NMR (CH3OH) ： 8. 23 (d. 2H. A r H) , 7. 58 (d, 2 Η, A r Η) . 3. 32 (m, 2H, A r -CH2) . 3. 17 (m, 2 H, N-CH2-CH2) , 2. 76 (s, 3H, N - CH3)
(5) 上'記 （3) の生成物 （4一クロロー 6—二トロー 2—キノリルメチル） メ タンスルホネート 0. 43 g (l. 36ミ リモル） 及び上記 （4) の生成物 N— メチルー 4一二トロフエネチルァミ ン 0. 49g (2. 72ミ リモル） をメタノ ール 10m 1とメチレンクロライ ド 10m 1の混合溶媒に溶解させ生成された溶 液を遝流温度で 15時間撹拌した後に減圧下で濃縮させた。 残留物をェチルァセ テートとへキサンとの 2 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 目的化合物 N— （4一クロロー 6—二トロー 2—キノ リルメチ ル） 一 N—メチルー 4一二トロフエネチルァミン 0. 44 gを得た。
^-NMR (CDC 13) ： 9. 12 (s, 1H, キノ リン 旦） ， 8. 5 (d d, 1H, キノリン 互） ， 8. 16 (m, 3H, A r旦 +キノ リ ン H ) . 7. 56 (s. 1H. キノ リ ン H) , 7. 33 (d, 2H, A r 96/06084
30
Η) , 3. 87 (s, 2Η. キノ リ ン一^ J^-) , 2. 96 (t, 2Η , A r -CH2-) , 2. 8 ( t , 2H， A r - CH2CH2) , 2. 45 (s, 3H, N-CH3)
(6) S n C 12 1. 26 g (6. 6ミ リモル） を適当量の濃塩酸に溶解させ た後に上記 （5) の生成物である N— （4一クロロー 6—二トロ— 2—キノ リル メチル） 一 N—メチルー 4一二トロフヱネチルァミ ン 0. 44 g (l. 1ミ リモ ル） を徐々に加えて水浴中で 40乃至 50°Cで加熱しながら 1時間攪拌を継続し た。 その後、 水酸化ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性とし、 ェチルァセ テートで抽出し抽出物を硫酸マグネシゥムで乾燥させ'减圧下で濃縮させ生成物 0. 55 gを得た。 この生成物を精製せず、 継続してピリジン 20m 1で溶解させ、 ここに撹拌しながらメタンスルホニルクロライ ド 0. 26mlを滴下して一夜携 拌した。 混合物に水を注いで再度重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化させた後に ェチルァセテ一卜で抽出し減圧下で濃縮させた後に残留物をクロ口ホルムとメタ ノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに 付し、 目的化合物 N— （4一クロロー 6—メタンスルホンァミ ドー 2—キノ リル メチル） 一 N—メチルー 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン 0. 48 g を得た。
'H-NMR (CDC 13) ： 8. 05 (d, 1 H, キノリン 且） ， 7. 97 (s, 1 H， キノ リ ン 旦） . 7. 64 (d d, 1 H, キノリ ン 且） ， 7. 55 (s, 1 H. キノリ ン 旦） ， 7. 10 (m. 4H, A r H) , 3. 81 (s, 2H. キノ リンー CH2),. 3. 13 (s, 3H, S02 CH3) . 3. 0 (s, 3H， S02-CH3) , 2. 82 (t, 2H. A r CH2CH2) . 2. 71 (t, 2H, A r-CH2) , 2. 4 (s, 3 H. N-CH3)
(7)上記 （6) の生成物である N— （4一クロロー 6—メタンスルホンアミ ド 一 2—キノリルメチル） 一 N—メチルー 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァ ミン 0. 48 g (0. 96ミ リモル） 及び 4一二トロフエネチルァミン 0. 32 g (1. 93ミ リモル） をメタノールに溶解させ油浴中でメタノールを蒸発させ ながら加熱して 12 (TC迄加熱した。 同一温度で 30分間撹拌した後に冷却させ、 1次ではクロ口ホルムとメタノールとの 3 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用して 2次にはメチレンクロライ ドとメタノールの 5 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用 してカラムクロマトグラフィ一に付し、 標題化合物である N— [4一 （4一二卜 ロフエネチルァミノ） 一 6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノリルメチル] -N ーメチルー 4一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミン 0. 29 gを得た。
'H-NMR (MeOH - d4) ： 8. 05 (d, J = 8. 7H z, 2H, A r H) , 7. 73 ( s, 1H， キノリン H) , 7. 65 (d, J = 9 H z ， 1H， キノリン 且） . 7. 51 (d, 1 H, キノ リ ン 旦） . 7.
41 (d, J = 8. 7Hz, 2H, A r H) , 7. 03 (m, 4 H, A r H) , 6. 54 (s, 1 H, キノリン ） ， 3. 64 (m, 4H, キノ リ ン一 CH2, キノリンー NH— CH2) , 3. 07 (m. 2H, -CH 2-A r -N02) , 2. 94 (s, 3H, CH3S Q3NH) , 2. 81 (s, 3H， CH3SQ2) , 2. 62-2. 8 (m. 4H. CH2CH2 - A r NH) , 2. 33 (s, 3H, N-CH3)
I R (KB r, cm'1) ： 3300-3400 (NH) , 1160 - 1350 (S02 - N)
MS : 628 (M+)
融点： 109— 112°C 96/06084
32
【実施例 2】 N- (6, 7—ジクロロー 4—メチルー 2—キノ リルメチル） 一 N ニメチルー 4一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミンニ塩 _ ^塩の製造
(1) 3. 4ージクロロア二リン 24. 3 g (0. 15モル） をエタノール 12 0m Iに溶解させ、 生成された溶液に塩化鉄 （ΙΠ)六水和物 67. 58 g (0. 25モル） と塩化亜鉛 (Π) 5. 0 g (0. 037モル） を加えた。 反応混合物 を 60乃至 65 °Cで加熱してエタノール 3 Om 1に希釈させたメチルビ二ルケト ン 10ml (0. 125モル） を 2時間掛けて滴下した。 混合物を遝流温度で 3 時間加熱下で撹拌し、 常温に冷却させた後に 10%水酸化ナトリウ厶水溶液で中 和させた。 混合物をクロ口ホルムで 3回抽出し有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ'减圧下で'濃縮させた後に、 残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤 として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付すことによって精 製して目的化合物を含有する分画を集めて減圧下で蒸発させ固体状態の目的化合 物 6. 7—ジクロロー 4ーメチルキノリン 12. 3gを得た。
融点： 149一 153て
!H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 77 (d, 1 H) , 8. 22 (s, 1 Η) . 8. 09 (s, 1Η) , 7. 26 (d, 1 H) , 2. 68 (s. 3H)
(2) 6, 7—ジクロロー 4ーメチルキノリン 8. 0 g (0. 038モル） をメ タノール 50 Om 1に加えてここに濃硫酸 2 Om 1を徐々に加えた。 反応混合物 に Fe S04 * 7H20 10 g (0. 036モル） を加えて 0°C迄冷却させた。 ここに 30%H2O2 2 Omlを滴下し、 0 °Cで 20分間撹拌した後に 15 %水 酸化力リウム水溶液で中和させ生成された不溶性固体沈濺物を據過して除去した c ¾液を減圧下で濃縮させてェチルァセテ一卜で 3回抽出した。 有機層を合わせて 飽和塩水溶液で洗滌し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 残留物を n—へキサン とェチルアセテートとの 2 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上で カラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して目的化合物を含有する分 画を集めて減圧下で蒸発させ固体状態の目的化合物 6. 7—ジクロロー 2—ヒ ド 口キンメチルー 4ーメチルキノリン 4. 12gを得た。
啦点： 139— 154て
'H-NMR (CDC 13) δ 8. 19 (s. 1 H) . 8. 07 (s, 1 H) , 7. 15 (s, 1H) ， 4. 86 (s. 2H) , 4. 16 (b s. 1 H ) , 2. 67 (s, 3H)
(3) 上記 （2) から製造された 6, 7—ジクロロー 2—ヒ ドロキンメチルー 4 ーメチルキノリン 2. 4 g (0. 01モル） をメチレンクロライ ド 30m 1に溶 解させてチォニルクロライ ド 2. 2ml (0. 03モル） を加えた。 反応混合物 を 2時間 30分通流させ粉砕された氷上に注いだ。 混合物を重炭酸ナトリウムで 中和させメチレンクロライ ドで 3回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥ厶で乾燥させ'减圧下で濃縮させた後に、 残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤 として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付すことによって精 製して目的生成物を含有する分画を集めて減圧下で蒸発させ固体状態の目的化合 物 2-クロロメチルー 6, 7—ジクロロー 4ーメチルキノ リン 0. 93 gを得た。 融点： 138— 143 °C
!H-NMR (CDC ") : 5 8. 18 ( s , 1 H) , 8. 07 ( s , 1 H) , 7. 46 (s, 1H) , 4. 75 (s, 2H) , 2. 69 (s. 3H)
(4)上記 （3) から製造された 2—クロロメチルー 6. 7—ジクロロー 4—メ チルキノリン 0. 39g (l. 5ミ リモル） 及び 2— （4一メタンスルホンアミ ドフヱニル） 一 n—メチルェチルァミン 0. 356 g (l. 6ミ リモル） をメタ ノール 1 Omlに懸濁させた。 生成された懸闺液を通流温度で 3時間加熱下で撹 拌した後に室温で冷却させ減圧下で濃縮させた。 残留物に飽和重炭酸ナトリウム 溶液を加えてクロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を合わせて硫酸ナトリウムで 乾燥させて減圧下で濃縮させた後に残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上で力ラムクロマトグラフィー に付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集めて減圧下で蒸発さ せた。 残留物をメチレンクロライ ド 70m Iに溶解させて、 ここにジェチルエー テル 7 Om 1及び次いで 1 NHC 1ージェチルエーテル溶液 2. 5m 1を加えた。 生成された固体を iS過して乾燥させ標題化合物 N— (6, 7—ジクロロー 4ーメ チルー 2—キノ リルメチル） 一 N—メチルー 4ーメタンスルホンアミ ドフエネチ ルァミ ンニ塩酸塩 0. 29 gを得た。
融点： 205— 215て
!H-NMR (CD3OD + DMSO-d6) : 5 8. 38 (d, J = 2. 8H z , キノ リ ン 旦） ， 8. 28 (d. J = 2. 8Hz. 1 H, キノ リ ン 且 ) , 7. 46 (s. 1 Η, キノ リ ン 且） ， 7. 29 (d, J = 8. δΗ ζ, 2Η, A r Η) , 7. 22 (d, J = 8. 5 Hz, 2H. A r H) . 4. 75 (s, 2H, キノ リ ンー CH2 - N) . 3. 54 (b s, 2H, NCHzCHaA r) , 3. 17 ( t. J =8. OH z, 2 H. NCH2C_ l A r) , 3. 10 (s. 3 H, S Q2CH3) , 2. 95 (s, 3H， キノ リ ンー CH3) , 2. 76 (s, 3H. NCH3)
I R (KB r, cm"1) : 3440 (NH) , 1160 (S = 0)
M S ： 452 (M+)
【実施例 3】 N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメチ ル） 一 N—メチルー 4一メタ スル アミ ドフエネチルァミン二塩酸塩の製造
(1) 4一二トロア二リ ン 43. 5 g (0. 315モル） 、 塩化鉄 （III) 六水 和物 135. 1 (0. 5モル） 及び塩化亜鉛 （Π) 10 g (0. 073モル） をエタノール 25 Om 1中で 60乃至 65 °Cまで加熱した。 この混合物に同一温 度で 3—ペンテン一 2—オン 20 g (0. 238モル） を 3時間掛けて滴下し、 通流温度で 3時間加熱下で揲拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、 クロ口ホルム 3 00ml及び水 300mlを加えた後に 10%水酸化ナトリウム水溶液で中和さ せ生成される不溶性固体沈殿物を at過して除去した。 at液をクロ口ホルムで 3回 抽出して有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤として使用しシリカゲル上でカラムクロマ トグラフィ一に付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集めて溶 媒を減圧下で蒸発させ固体状態の目的生成物 2, 4—ジメチルー 6—二トロキノ リ ン 19. 8 gを得た。
!H-NMR (CDC ") ： δ 8. 91 (s， 1H) , 8. 43 (d, 1 H) , 8. 10 (d, 1 H) . 7. 29 (s. 1 H) , 2. 80 (s, 3H) . 2. 75 (s, 3H)
(2) 上記 （1) から製造された 2, 4—ジメチルー 6—二トロキノ リン 19. 0 g (0. 094モル） をメチレンクロライ ド 400mlに溶解させて生成され た溶液に 60%3—クロ口ペルォキシ安息香酸 40. 5 g (0. 141モル） を 加えた。 反応混合物を常温で 2時間撹拌し 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 120m 1を加えて 20分撹拌し、 メチレンクロライ ドで 3回抽出した。 有機層を合わせ て無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下で蒸発させた。 残留物をェチルァ セテートとメタノールとの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル 上でカラムクロマトグラフィーに付すことによつて精製して目的生成物を含有す る分画を集めて溶媒を減圧下で蒸発させ黄色固体状態の目的化合物 2. 4—ジメ チルー 6—二トロキノリン N—才キシド 15. 2 gを得た。
融点： 188—192て
'H-NMR (CDC 13) ： δ 9. 00 (d, 1H) , 8. 90 (s, 1 Η) , 8. 50 (d, 1Η) . 7. 34 (s, 1H) , 2. 74 (s, 6H)
(3)上記 （2) から製造された 2. 4—ジメチルー 6—二トロキノリン N—才 キシ ド 3. 0 g (0. 014モル） 及び 4一トルエンスルホニルクロライ ド 3. 87 g (0. 021モル） をメチレンクロライ ド 30ml中で一夜還流温度で加 熱した。 反応混合物を冷却させて飽和重炭酸ナトリゥム水溶液を加えた後にメチ レンク口ライ ドで 3回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せ減圧下で濃縮させた。 残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤として使用してシ リカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して目的生成物 を含有する分画を集めて溶媒を減圧下で蒸発させ固体状態の目的化合物 2—クロ ロメチルー 4ーメチルー 6—ニトロキノリン 2. 21 gを得た。
融点： 169— 171て
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 90 (s. 1 H) , 8. 42 (d, 1 Η) ， 8. 12 (d. 1H) , 7. 55 (s, 1 H) . 4. 74 (s. 2H)
, 2. 77 (s, 3H)
(4) 4一二トロフユネチルプロマイ ド 15 g (0. 065モル） を冷蔵庫で冷 却された 40%メチルァミンーメタノール溶液 50m 1に加えて一夜撹拌し、 減 圧下で濃縮させた後に残留物にエタノール 100mlを加えて再度港縮させた。 残留物に 1 NHC 1溶液 10 Om 1を加え、 ェチルァセテ一トで抽出した。 水層 を分離してここに 2NN a OH 9 Omlを加えて塩基性にしてェチルァセテ一 卜で 3回抽出した。 有機層を合わせて飽和塩水溶液で洗滌し硫酸ナトリウムで乾 燥した。 ここに塩化水素ガスを加えて塩酸塩を製造し溶媒を減圧下で蒸発させた c 生成物をエタノールから再結晶化させ、 固体状態の目的化合物 4一二トロフエネ チルー N—メチルァミン塩酸塩 10. 7gを得た。
融点： 222— 227°C
•H-NMR (DMSO-de) ： <5 8. 23 (d, 2H) ' 7. 57 (d. 2 H) . 3. 23 (m, 2H) . 3. 06 (t, 2H) , 2. 59 (s, 3 H)
(5) メタノール 10m 1に金厲ナトリウム 69mgを加えて 20分搜拌した。 ここに上記 （4) から製造された 4—ニトロフヱネチルー N—メチルアミン塩酸 塩 0. 65 g (3ミ リモル） を加えて 20分撹拌した。 反応混合物に上記 （3) から製造された 2—クロロメチルー 4ーメチルー 6—二トロキノ リン 0. 115 S (0. 5ミ リモル） を加えて還流温度で 4時間加熱下で撹拌した。 混合物を冷 却させて減圧下で濃縮させた。 残留物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液 50m 1を 加えてメチレンクロライ ドで 3回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物を n—へキサンとェチルァセテ一卜の 1 ： 2の混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ 一に付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集めて溶媒を減圧下 . で蒸発させオイル状の目的化合物 N— （4ーメチルー 6—二トロー 2—キノ リル メチル） 一 N—メチルー 4一二トロフエネチルァミン 16 Omgを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 8. 85 (s, 1 H) . 8. 39 (d, 1 H) . 8. 07 (m. 3H) , 7. 27 (m. 3H)， 3. 79 (s. 2H) , 2. 90 (t, 2H) , 2. 73 (t, 2 H) , 2. 64 (s. 3H) , 2. 36 (s, 3H)
(6) 上記 （5) から製造された N— （4ーメチルー 6—二トロー 2—キノリル メチル） 一 N—メチルー 4一二トロフエネチルァミン 0. 16g (0. 42ミ リ モル） をェチルァセテ一ト 20m 1に溶解させてメタノール 2 Om 1を加えた。 この反応混合物に 10%PdZC 10 Omgを加え、 水素ガス下で常圧で 4時 間攬拌した。 不溶性物質を據過してメタノールで充分に洗滌した後に除去した。 濂液と洗滌液を合わせて減圧下で濃縮させた後に高真空下で乾燥させ残留物にピ リジン 3m 1及び K2C03 0. 5 gを加えた。'反応溶液を氷水浴中で冷却させ メタンスルホニルクロライ ド 0. 21 g (l. 87ミ リモル） を徐々に添加した。 混合物を室温で 4時間攬拌した後にメタノール 5m 1を徐々に加えた。 減圧下で 溶媒を蒸発させ残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。 混合物をクロ口 ホルムで 3回抽出し有機層を合わせて無水硫酸ナ卜リウムで乾燥させ減圧下で濃 縮させた。 残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤とし て使用してシリ力ゲル上で力ラムクロマトグラフィ一に付すことによつて精製し て目的生成物を含有する分画を集めて溶媒を減圧下で蒸発させた。 残留物をェチ ルァセテー卜で溶解させた後に塩化水素ガスを導入させ溶媒を減圧下で蒸発させ 固体状態の標題化合物 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメチル） 一 N—メチルー 4一メタンスルホンアミ ドフヱネチルァミ ン二塩酸 塩 56 m gを得た。
融点： 〉 135°C (分解）
Ή-NMR (DMSO— d6) ： δ 10. 87 (b s, 1 H. N + H) , 10 . 37 (s. 1 H, S02NH) , 9. 76 (s. 1 H, S02NH) , 8 . 07 (d, J = 9. 0H z, キノ リ ン 旦） ， 7. 74 (d, J = 9. OH z, 1 H. キノリ ン 旦） ， 7. 24 (d. J = 8. 5H z, 2 H. A r H) . 7. 18 (d, J =8. 5H z. 2H, A r H) . 4. 67 (s. 2H， N— CH2—キノリ ン） ， 3. 39 (m. 2 H, NCH2CH 2- A r) , 3. 13 (m. 5 H, S 02CH3 + N C H 2CH2A r ) , 2. 96 (s. 3H, S O2CH3) , 2. 90 (s, 3H, キノ リンー CH3 ) , 2. 67 (s, 3H, NCH3)
I R (KB r, cm_リ : 3420 (NH) . 1155 (S = 0)
MS : 292 (M+— 184) . 184 (M+—292)
【実施例 4】 N- (6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノリル） 一
N—ィソプロビル一 4一メタンスルホンァミ ドフ壬ネチルァミンの製造
(1) 4一二トロフエネチルプロマイ ド 3 g (0. 013モル） 及びイソブロビ ルァミン 7. 68 g (0. 13モル） をメタノール 40m 1に加えた後に 3時間 通流させた。 溶媒を蒸発させた後にクロ口ホルム 40m lを加え 0. 1 NHC 1 溶液で pH約 4に酸性化させた後に水層を分離してェチルァセテ一卜で抽出した c 水層を再度飽和水酸化ナトリウム溶液で pH約 10に塩基性化させた後にェチル ァセテ一卜で抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ、 目的化合 物である N—イソプロピル一 4一二トロフヱネチルアミン 1. 28 gを得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 8. 15 (d, 2H) , 7. 38 (d, 2H) . 2. 91 (s, 4H) , 2. 82 (m, 1 H) , 1. 05 (d, 6H) (2) 2—クロロー 4一メチル一6—二トロキノ リ ン 1 g (4. 4 ミ リモル） 及 び上記 （1) から製造された N—ィソプロピル一 4一二トロフヱネチルァミ ン 1. 84 g (8. 8ミ リモル） をジメチルスルホキシド 2 m 1に加え 80てで 3時間 加熱した。 反応混合物にェチルアセテートを加え水で 3回抽出した後、 ェチルァ セテート層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させた。 残留物を n—へ キサンとェチルァセテ一卜との 2 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製した。 生成物を含有する分画を合 わせて蒸発させ残留物をクロ口ホルム 30m 1 とメタノール 3 Om 1 との混合溶 液に加えた後に P dZC 1 gを加え水素ガス下で室温で 2時間撹拌した。 濂過 して沈殺を除去し濂液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ、 残留物 を溶出剤としてェチルァセテ一トを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラ フィ一に付すことによって精製し、 再度ェチルァセテ一トを溶出剤として使用し て精製用薄層クロマトグラフィーに付すことによって精製した。 目的生成物を含 有する分画を合わせて蒸発させることによって目的化合物である N— （6—アミ ノ一 4 -メチルー 2—キノリル） 一 N—イソプロピル一 4ーァミノフヱネチルァ ミン 85mgを得た。
•H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 66 (s, 1 H) , 8. 25 (d, 1 Η) , 8. 14 (d, 2Η) , 7. 62 (d, 1 Η) ， 7. 43 (d, 2H) ， 6. 81 (s, 1 Η) ，.·4. 61 (m, 1 Η) , 3. 71 (t, 2Η) , 3. 07 ( t, 2H) . 2. 60 (s, 4H) . 1. 23 (d. 6H) (3)上記 （2) から製造された N— （6—アミノー 4ーメチルー 2—キノリル） 一 N—イソブロピル一 4一アミノフエネチルァミン 8 Omg (0. 2ミ リモル） をピリジン 2m 1に加え 0°Cで冷却させた後にメタンスルホニルクロライ ド 0. 09 gを滴加し室温で 2時間加熱した。 その後、 反応混合物にメタノール 4m 1 を加えエタノールと共に蒸発させた後にェチルァセテ一トを加え飽和重炭酸ナト リウムで洗い、 水で 3回洗浄する。 その後ェチルアセテート層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させた後に、 残留物を n—へキサンとェチルアセテートとの 2 ： 1混 合溶媒を溶出剤として使用して精製用薄層クロマトグラフィ一に付すことによつ て精製した。 目的生成物を含有する分画を合わせて溶媒を蒸発させ泡状物質とし て標題化合物 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—イソプロピル一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミン 6 Omgを得 た。
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 7. 60- 7. 67 (m. ,2Η， キノリン 且 ) , 7. 31 (d, J = 9. 0Hz. 1H. キノリン 且） . 7. 26
(d, J = 8. 3Hz， 2H, ArH) , 7. 1 (d. J = 8. 3 H z, 2H, ArH) , 6. 73 (s. 1 H, キノリン H) , 6. 39 (b s, 1H, NHS02) , 6. 36 (s, 1H， N旦 S02) ， 4. 7 2 (m， 1H, NCH (CH3) 2)， 3. 58 (t t, J = 7. 9Hz， 2 H, NCH2CH2A r) , 2. 87-2. 94 (m, 8H, SQ2CH3
X2+NCH2CH2A r) , 2. 53 ( s , 3 H. キノリンー CH3) , 1. 18 (d, J =6. 6Hz, 6H, CH (CH3) 2)
I R (KB r, cm-1) : 3270 (NH) , 1155 (S = 0)
MS： 490 (M+)
【実施例 5】 N— （6二 n—ブタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー _2—キノリル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミンの製造
(1) 一 10°Cで H2S04 50m 1に 2—クロロー 4ーメチルキノリン 20 g (0. 1 13モル） を加え発煙硝酸 21. 3 g (0. 338モル） とH2S04 15m lの混合物を一 10°Cで 30分掛けて滴下した。 反応混合物を一 10 Cで 30分間撹拌した後に室温迄温度を上昇させ 1. 5時間撹拌し粉砕された氷上に 注いだ。 この混合物を水酸化ナトリウム溶液で pH約 10に塩基性化させメチレ ンクロライ ドで 3回抽出した。 有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥 させ蒸発させた後に残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤として使用してシリ力 ゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付すことによつて精製して生成物を含有す る分画を集めて蒸発させ目的化合物である 2—クロロ一 4ーメチルー 6—二トロ キノリン 3 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 94 ( s , 1 Η) , 8. 51 ( d , 1 Η) , 8. 15 (d, 1 Η) . 7. 42 (s, 1 Η) . 2. 82 (s, 3Η)
(2) 上記 （1) から製造された 2—クロロー 4一メチル一.6—二トロキノリン 1. 5 g (6. 7ミ リモル） と 4ーァミノフヱネチルァミン塩酸塩 1. マ 4 g (0. 010モル） とをジメチルスルホキシド 15m 1に加え、 ここに 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) 3 g (0. 020 モル） を加えた。 その後、 この反応混合物を 80°Cで 1. 5時間撹拌し、 飽和重 炭酸ナトリウム溶液とェチルアセテートとを添加し、 携拌した後、 有機層を水と 飽和塩水で洗った後、 ェチルァセテ一ト層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ残留 物を n—へキサンとェチルアセテートの 1 ： 1混合溶媒を合わせて溶出剤として 使用してシリカゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付すことによつて精製した c 目的生成物を含有する分画を集めて溶媒を蒸発させ目的化合物 N— （4一メチル 一 6.—二トロー 2—キノリル） 一 4一アミノフエネチルァミン 1. 488を得た( Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 61 (s, 1 H) , 8. 22 (d, 1 Η) ， 7. 61 (d, 1H) ， 6. 96 (d, 2H) . 6. 57 (d. 2H) , 6. 41 (s, 1H) , 4. 99 (b s, 1 H)， 3. 69 (q, 2H ) , 3. 47 (b s, 2H) , 2. 80 (t, 2H) , 2. 51 (s, 3 H)
(3)上記 （2) から製造された N— （4ーメチルー 6—二トロー 2—キノリル） 一 4一アミノフエネチルアミ ン 1 g (3. 1ミ リモル） をピリ ジン 10m 1に加 え、 ここにメタンスルホニルクロライ ド 0. 71 g (6. 2ミ リモル） を滴加し た。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した後にメタノール 2m 1を加え、 エタノー ルとともに減圧蒸溜した。 そしてェチルァセテ一卜と飽和重炭酸ナトリウム溶液 を添加し、 有機層を水と飽和塩水で洗浄する。 ェチルアセテート層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させ蒸発させた後、 残留物をクロ口ホルム 25m 1及びメタノ一 ル 5 Om 1の混合溶液に加えた。 ここに PdZC 1 gを加え水素ガス下で室温 下で 3時間撹拌した。 據過して沈殿物を除去し、 滤液を乾燥させ目的化合物であ る N— （6—アミ ノー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4—メタンスルホンアミ ド フエネチルァミ ン 0. 78 gを得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： <5 9. 58 (b s， 1 H) , 7. 32 (d.
1H) , 7. 23 (d. 2Η) , 7. 15 (d, 2H) ， 6. 91 (d, 1H) , 6. 81 (s, 1H) , 6. 66 (b s. 1 H) , 6. 53 (s ， 1H) , 5. 02 (b s, 2H) . 3. 51 (m, 2H) , 2. 93 (s. 3H) , 2. 84 (m， 2H) , 2. 36 (s, 3H)
(4) 上記 （3) から製造された N— （6—アミノー 4ーメチルー 2—キノリル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフヱネチルァミ ン 0. 75g (0. 002モル） を ピリジン 1 Om 1に加え、 混合物を 0。Cに冷却させた後にブタンスルホニルクロ ライ ド 0. 63g (0. 004モル） を滴下した。 その後、 反応混合物を室温で 3時間撹拌しメタノール 2m 1を加え、 次にエタノールとともに蒸発させた後、 ェチルァセテ一トと飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加させェチルァセテ一ト層を 水と塩水で洗う。 ェチルァセテ一ト層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ残留物を クロ口ホルムとメタノールとの 7 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲ ル上で力ラムクロマトグラフィーに付すことによつて精製した。 溶出液を再度蒸 発させ残留物を n—へキサンとェチルアセテートとの 1 ： 2混合溶媒を溶出剤と して使用してシリカゲル上で再度カラムクロマトグラフィ一に付し、 目的生成物 を含有する分画を集めて溶媒を蒸発させ標題化合物 N— （ 6— n—ブタンスルホ ンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチル ァミ ン 0. 658 gを得た。
融点： 98°C
!H-NMR (DMS 0- d6) δ 9. 58 (b s. 2 H, NHS 02X 2) , 7. 55 (s, 1 H. キノ リン 旦） . 7. 50 (d. J =8. 9Hz , 1H, キノ リン 且） ， 7. 37 (d, J =8. 9 H z. 1H, キノ リ ン 且） ， 7. 25 (d, J = 8. 5Hz, 2H, A r H) , 7. 15 (d, J = 8. 5H z, 2H. A r H) , 6. 90 (b s, 1 H, NHCH
2CH2) , 6. 63 (s. 1H， キノ リン 且） ， 3. 57 (m, 2H. NHCH2CH2) , 3. 04 ( t. J = 7. 7Hz, 2 H, CH2CH2S 〇2) , 2. 94 (s, 3H, SQ2CH3) . 2. 85 ( t, J = 7. 1 Hz, 2 H, NHCH2CH2A r) , 2. 42 (s, 3 H. キノリン一 CH3) , 1. 67 (m, 2H. S 02 C H 2 C H 2 C H 2) . 1. 32 (m
. 2H, S02CH2CH2CH2CH3) , 0. 83 (t， J = 7. 3Hz , 3H, C H 2 C H 2CH3)
I R (KB r. cm'リ : 3400. 3290 (NH) . 1160 (S = 0) S ： 490 (M+)
【実施例 6】 N^(6—メタンスルホンァミ ドー _4ーフヱ二ルー 2—キノ リル） . 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ンへミアセテー 卜の製造
(1) ァニリ ン 6. 4 m 1 (0. 07モル） 及びベンゾィルァセト酸ェチルエス テル 14. 5ml (0. 084モル） をジメチルホルムアミ ド 100m 1中で 2 時間通流下で携拌した。 反応混合物を常温に冷却させた後に減圧下で蒸発させ残 留物に水を加えェチルアセテートで 3回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナ トリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物を n—へキサンとェチルァセテ —卜との 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマト グラフィ一に付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集めて減圧 下で濃縮させ固体状態の目的化合物である N—フエニルベンゾィルァセトアミ ド 10. 1 gを得た。
融点： 105 - 109°C
Ή-NMR (CDC ") ： <5 9. 27 (b s, 1 H) . 8. 05 (d. 2H ) - 7. 53- 7. 65 (m, 5H) . 7. 34 (t. 2H) , 7. 11 (t, 1H) , 4. 12 (s, 2H) .
(2)上記 （1) から製造された N—フヱ二ルペンゾィルァセトアミ ド 10 g (0. 042モル） を氷水浴中で冷却させた濃硫酸 2 Om 1に加え、 徐々に加熱 して 85°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却させ粉砕された氷上に注 ぐ。 混合物を 1時間撹拌し生成された固体を濂過して水で 2回洗滌し乾燥させ固 体状態の目的化合物である 2—ヒ ドロキン一 4一フユ二ルキノ リン 4. 54 gを 得た。
融点： 253— 261 °C
'H-NMR (CDC ") : < 12. 61 (b « , 1 H) , 7. 47 - 7. 5
7 (m. 8H) , 7. 17 (m, 1 H) , 6. 71 (s. 1 H)
(3)上記 （2) から製造された 2—ヒ ド bキシー 4ーフ X二ルキノリン 3. 5 4 g (0. 016モル） を無水ァセト酸と氷祚酸との 3 ： 1混合溶媒 25m 1に 溶解させ一 20°C迄冷却させた。 反応溶液に氷酢酸 15mlに希釈させた 86% 発煙硝酸 1. 56ml (0. 032モル） を滴下し混合物を一 20乃至一 15 °C で 30分間携拌し徐々に加熱して 15 °Cで 30分間拢拌した。 ここにメタノール 50m〗を徐々に加え 30分間撹拌した後に減圧下で濃縮させ水を加えェチルァ セテ一卜で 3回抽出した。 有機層を合わせて飽和塩水溶液で洗滌し無水硫酸ナト リゥムで乾燥させた後に減圧下で濃縮させ残留物をェチルァセテ一トを溶出剤と して使用してシリ力ゲル上で力ラムクロマトグラフィ一に付すことによつて精製 して目的生成物を含有する分画を集めて'减圧下で蒸発させ固体状態の目的化合物 である 2—ヒ ドロキシー 6—二トロー 4一フヱニルキノリン 1. 93 gを得た。 融点： > 270°C
•H-NMR (CDC 13 + DMSO- de) ： o 12. 31 (b s. 1 H) , 8. 39 (s， 1 H) . 8. 27 (d, 1 H) , 7. 44- 7. 58 (m , 6H) , 6. 64 (s, 1H)
(4) 2—ヒ ドロキシー 6—二トロー 4一フヱニルキノリン 0. 53g (2ミ リ モル） を POC l 3 2m 1中で通流させながら 3時間撹拌した。 反応混合物を 常温で冷却させクロ口ホルム 10mlを加えた。 この反応溶液を粉砕された氷上 に注いで炭酸ナトリゥムを加え pHを 9に調節した後クロ口ホルムで 3回抽出し た。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留 物を n—へキサンを加え撹拌した後に據過し乾燥させ固体状態の目的化合物であ る 2—クロロー 6—二トロー 4一フヱニルキノリン 0. 53gを得た。
融点： 213— 218°C
JH-NMR (CDC ") ： <5 8. 84 (s, 1 H) . 8. 52 (d. 1 H) . 8. 22 (d, 1H) , 7. 61 (m, 3H) . 7. 52 (m. 3H)
(5) .金属ナトリウム 48mg (2. 1ミ リ原子） をメタノール 10 m 1に加え 20分間撹拌した。 ここに 4一二トロフエネチルァミ ン塩酸塩 0. 43g (2. 1ミ リモル） を加え 20分間携拌した後に減圧下で蒸発させた。 残留物を高真空 下で良く乾燥させ、 ここに上記 （4) から製造された 2—クロロー 6—二トロー 4一フユ二ルキノリン 0. 20g (0. 7ミ リモル） を加えた。 反応混合物にジ メチルスルホキシド 2m 1を加え、 70乃至80てで1. 5時間撹拌した後に室 温に冷却させ、 メタノール 20mlを加え撹拌した。 生成された固体を據過して メタノール及び水性メタノールで各々洗滌し乾燥させ固体状態の目的化合物であ る N— （6—二トロー 4一フエニル一 2—キノ リル） 一 4—ニトロフエネチルァ ミン 0. 24 gを得た。
融点： 225— 229 °C
Ή Ή--NNMRR ( fC CD ΠC C 11 3) ： δ 8 R 58 « ( Cs ς, 1 H) 8 31 (d, 1H) , 8. 19 (d, 2H) , 7 79 (d, H) 7. 54 (m, 3H) . 7. 44 (m, 4H) , 6 61 (s. H) 5. 11 (b s. 1 H
) , 3. 93 (q, 2H) , 3. 17 (t( 2H)
(6)上記 （5) から製造された N— （6—二トロー 4一フエ二ルー 2—キノリ ノレ） 一 4一二トロフヱネチルァミ ン 0. 24g (0. 58ミ リモル） をェチルァ セテー卜 10mlとメタノール 10mlとの混合溶媒に懸濁させた。 生成された 懸濁液に 10%PdZC 0. 20 gを加え水素ガス大気下で 1時間 ¾拌した後 にセライ ト （C e 1 i t e) — 545上で St過してメタノールで充分に洗滌した 後に不溶性固体を除去した。 »液を減圧下で蒸発させオイル状の目的化合物であ る N— （6—ァミノ— 4一フエ二ルー 2—キノリル） 一 4一アミノフエネチルァ ミン 0. 19 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 7. 62 (d. 1 H) , 7. 46 (m. 5Η) , 7. 04 (m, 3Η) , 6. 82 (s, 1 Η) , 6. 64 (d, 2Η) , 6. 47 (s. 1Η) , 4. 89 (b s, 1H) , 3. 67 (q. 2H ) , 3. 59 (b s, 4Η·) , 2. 87 ( t. 2H) (7)上記 （6) から製造された N- ( 6-ァミノ- 4—フ ニル— 2-キノリ ル） 一 4一アミノフエネチルァミ ン 0. 19g (0. 54ミ リモル） をピリジン 5 m 1に溶解させ氷水浴中で冷却させた。 反応溶液にメタンスルホニルクロライ ド 0. 13ml (1. 6ミ リモル） を滴加し常温で 3時間撹拌した。 ここにメタ ノール 1 Om 1を徐々に加え減圧下で濃縮させた後に残留物に飽和重炭酸ナトリ ゥム水溶液を加えクロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナト リゥムで乾燥させ減圧下で濃縮した。 残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 1 5 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ 一に付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集めて減圧下で蒸発 させた。 残留物を高真空下で乾燥させ泡状態の目的化合物である N— （6—メタ ンスルホンァミ ドー 4一フエ二ルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ド フエネチルァミ ン 0. 23 gを得た。
(8) 上記 （7) から製造された N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一フエ二 ルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ン 100 m g (0. 2ミ リモル） をメタノールに溶解させ INァセト酸 Zメタノール ¾¾lm 1を加え 1時間撹拌した後減圧下で蒸発させた。 残留物を高真空下で乾燥させ泡 状態の標題化合物である N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一フヱニルー 2— キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ンへミアセテー ト 96m gを得た。
'H-NMR (DMSO-de) ： δ 9. 53 (b s, 2H. S02NHX2) , 7. 37- 7. 60 (m, 8H, キノリ ン 且及び ArJi) , 7. 28 (d, J = 8. 5H z, 2H, A r H) , 7. 16 (d. J =8. 5H z , 2H, A r H) , 7. 07 (b s, 1 H, NHCH2CH2) , 6. 70 (s, 1 H. キノリ ン 旦） . 3. 62 (m. 2H, NHCH2CH2) , 2. 91 (m, 8H. S O 2C H 3X 2 + NH C H 2C H 2 A r ) , 1. 9 1 (s, 1. 5H, 1/2 CHsCOOH)
I R (KB r, cm-リ : 3270 (NH) , 1160 (S = 0)
MS ： 510 (M+)
【実施例 7】 N— （4ーェチルー 6—メタンスルホンアミ ド一2—キノリル） 一 N—メチルー 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミンの製造
(1) ァニリン 5g (0. 054モル） と 3—ケトー n—吉草酸ェチルエステル 7. 7m 1 (0. 054モル） をジメチルホルムアミ ド 40m】に溶解させ還流 温度で 2時間撹拌した。 反応混合物を冷却させた後に水 200mlを注いで、 生 成された沈濺物を濂過した後に乾燥させ目的化合物 N—フユ二ルー 3—ケトー n 一吉草酸アミ ド 5. 5 gを得た。
(2)上記 （1) から製造された N—フエ二ルー 3—ケトー n—吉草酸ァミ ド 4.
59 g (0. 024モル） を硫酸 10. 23m 1に溶解させた後に、 生成された 溶液を水浴中で 85 °C迄加熱して 2時間搜拌した。 反応溶液を冷却させた後、 氷 水に注いで生成された沈澱物を濂過してメチレンクロライ ドに溶解させた後に無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮させ目的化合物である 4ーェチルー 2—ヒ ドロキシキノリン 3. 90gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 7. 73 (d, 1Η, キノリン 互） ， 7. 4 7 (m, 2H, キノリン 旦）， 7. 23 (t, 1 H. キノリン 且） ， 6. 62 (s, 1H. キノリ ン 且）， 2. 92 (m, 2H, キノリ ン一 CH2CH3) , 1. 37 (t, 3H, キノリンー CH2CH3)
(3) 上記 （2) から製造された 4ーェチルー 2—ヒ ドロキシキノリン 0. 82 g (4. 73ミ リモル） を POC 13 30mlに加え 1時間通流温度で撹拌し た後に冷却させ氷水に注いだ。 混合物を水酸化ナトリウム溶液で中和させてェチ ルァ.セテートで抽出した。 抽出物を減圧下で濃縮させ、 残留物をェチルァセテ一 トとへキサンとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィ 一に付し目的化合物 2—クロロー 4ーェチルキノリ ン 0. 8 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 04 (m, 2 H, キノリ ン H) , 7. 7 4 (m, 1 H, キノリ ン 且） ， 7. 6 (m. 1 H, キノ リ ン H) . 7 . 29 (s, 1H, キノリン 旦） ， 3. 13 (m, 2H. キノリン一 C H2CH3) , 1. 43 (m. 3H, キノリンー CH2^Ji3)
(4) 硫酸 5m 1と硝酸 5m 1との混合物を 0°Cに冷却させ、 ここに上記 （3) から製造された 2—クロロー 4ーェチルキノリン 2 g (0. 010モル） を徐々 に加え温度を徐々に室温に上昇させながら 1. 5時間撹拌した後冷水を注いで水 酸化ナトリウム溶液で中和させた。 この混合物をェチルアセテートで抽出し抽出 物を減圧下で濃縮させた後に、 残留物をェチルアセテートとへキサンとの 1 ： 3 混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 目的化合物 2—クロロー 4ーェチルー 6—二トロキノリン 0. 81 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 96 (s, 1 H. キノ リ ン 旦）， 8. 4 9 (d d. 1H, キノ リン 且） ， 8. 16 (d. 1H， キノリ ン 且） , 7. 41 (s, 1H, キノリン 且） ， 3. 21 (m, 2H, キノリン
-CH2CH3) . 1. 46 (m, 3H, キノリンー CH2CH3)
(5) 上記 （4) から製造された 2—クロロー 4ーェチルー 6—二トロキノ リン 0. 3 g (1. 27ミ リモル） 及び N—メチルー 4一二トロフヱネチルァミン 0. 5 g (2. 77ミ リモル） をメチレンクロライ ド 100m lに溶解させた後に、 溶媒を蒸発させながら 60乃至 70°C迄加熱し同一温度で 2時間攬拌した後に水 を注いだ。 生成された沈濺物を ¾過してエーテルで洗滌し目的化合物 N— (4- ェチルー 6—二トロー 2—キノリル） 一 N—メチルー 4一二トロフヱネチルァミ ン 0. 26 gを得た。
1H— NMR (CDC 13) ： δ 8. 76 (s, 1 H, キノリ ン 旦） ， 8. 3 .(d d, 1H, キノリ ン H) , 8. 16 (d, 2H， A rH) . 7. 7 1 (d, 1H, キノリン 旦） ， 7. 43 (d, 2H, A rH) , 6. 8 (s, 1H, キノリ ン 且） ， 4. 02 (t, 2H. A r-CH2CH2N ) , 3. 01-3. 15 (m, 7H, A r -CH2, キノリンー CH2CH 3. N - CH3) , 1. 39 (t, 3 H, キノ リ ンー CH2CH3)
(6) 上記 （5) から製造された N— （4ーェチルー 6—二トロー 2—キノリル） 一 N—メチルー 4—ニトロフヱネチルァミン 0. 26 g (0. 68ミ リモル） を メタノールとメチレンクロライ ドの 1 ： 1混合溶媒 20m 1に溶解させ、 生成さ れた溶液に 10%PdZC 0. 15 gを加え水素大気下で室温で 2. 5時間搜 拌した。 反応混合物を據過した後、 «液を減圧下で-濃縮させ生成物 0. 21 gを 得た。 この生成物をこれ以上精製せずピリジン 2 Om 1に溶解させ、 ここにメタ ンスルホニルクロライ ド 0. 15mlを徐々に滴下し室温で一夜撹拌した。 混合 物を水と飽和重炭酸ナトリウムの溶液に注いでェチルァセテ一卜で抽出した。 抽 出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮させた。 残留物をク ロロホルムとメタノールの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマ トグラフィ一に付し、 継続してェチルアセテートと n—へキサンとの 3 ： 1混合 溶媒を溶出剤として使用して再度力ラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 N— （4ーェチルー 6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノリル） 一 N—メチル一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミン 0. 23 gを得た。
融点： 69— 72°C
•H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 69 (d, J =8. 35H z. 2H, キノ リン且） ， 7. 37 (d， J = 7. 5H z, 1H， キノリン 且） ， 7.
25 (d, J = 9,. 65Hz, 2H, A r H) , 7. 16 (d, J = 9.
55Hz, 2H, A r H) , 6. 68 (s, 1H， キノ リ ン 互） ， 3.
87 (t， J = 7. 1 H z, 2H, -NHCH2CH2A r) , 3. 13 (s, 3H, SO2CH3) , 2. 99 (s, 3H, S02CH3) , 2. 9 6-2. 91 (m. 7H. キノ リ ンー CH2CH3, N-CH3, CH2CH2 -A r) , 1. 34 (t, J = 7. 5Hz. 3H. キノ リ ンー CH2CH3
)
I R (KB r, cm-リ ： 1160 (— S02— N—）
MS ： 477 (M+)
【実施例 8】 N— （6-メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リ ン） - N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4ーメタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ンニ 塩酸塩の製造
(1) 硫酸 30mlと硝酸 23m Iとの混合物をドライアイスとアセトンで一 5 °C迄冷却させ、 ここに 2—クロ口一 4ーメチレンキノ リン 10 g (0. 056モ ル） を徐々に加えた後に混合物の温度を徐々に室温に上昇させながら 1時間撹拌 した。 薄層クロマトグラフィによって反応が完結されたのを確認した後に反応混 合物を氷水に注いで、 水酸化ナトリウム溶液で中和させた後に沈濺物を據過し、 これをエタノールに懸濁させ 流温度で 1時間撹拌した。 生成物を濾過して乾燥 させ目的化合物 2—クロロー 6—二トロー 4ーメチルキノ リ ン 1. 7 gを得た。
(2) エタノールァミ ン 30mlに 4一二トロフヱネチルブ口マイ ド 5 gを加え 室温で一夜撹拌した。 反応混合物に水 200m 1を加えエヂ'ルァセテー卜で抽出 した後に抽出物を減圧下で濃縮させた。 残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、 目的 化合物 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一二トロフヱネチルァミ ン 4. 7 gを ί守た ο
Ή-NMR (CDC 13) ： <5 8. 17 (d d, 2 H, A r H) . 7. 38 (d d, 2H, A r H) . 3. 64 (m, 2 H. N-CH2CH2OH) . 2 . 93 (m. 4H, CH2-N-CH2) , 2. 81 (m, 2H, A r - H2—） (3)上記 （1) から製造された 2—クロロー 4ーメチルー 6—二トロキノ リン 1 g (4. 5ミ リモル） と上記 （2) から製造された N— （2—ヒ ドロキンェチ ル） 一 4一二トロフエネチルァミ ン 1. 88g (9ミ リモル） をメタノール 30 m 1に溶解させ生成された溶液を油浴中でメタノールを蒸発させながら 110°C 迄加熱した。 同一温度で 1時間撹拌し冷却させた後に水を注いでェチルァセテ一 卜で抽出した。 抽出物を減圧下で濃縮させ残留物をェチルァセテ一トとへキサン との 4 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物である N— (4—メチルー 6—二トロー 2—キノ リル） 一 N— (2— ヒ ドロキシェチル） 一4一二トロフヱネチルァミン 0. 73 gを得た。
1H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 71 (s, 1 H, キノ リ ン 且） . 8. 3 2 (d, 1H, キノ リ ン 旦） ， 8. 18 (d, 2 H, A r H) . 7. 6 6 (d. 1H, キノ リ ン 旦） ， 7. 43 (d, 2H, A r H) , 6. 7 6 ( s. 1 H, キノリ ン 且） ， 3. 88 (m, 4 Η, A r CH2CH2N , -CHzOH) , 3. 74 (m. 2 H. CH,CH2OH) , 3. 14 ( t, 2H. A r CH2-) , 2. 64 (s, 3H, キノ リ ンー CH3)
(4) 上記 （3) から製造された N— （4ーメチルー 6—二卜ロー 2—キノリ ル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一4一二 トロフエネチルァミ ン 0. 73 g
(1. 8ミ リモル） をメチレンクロライ ド 50m 1に溶解させ、 トリェチルアミ ン 0. 513ml (3. 7ミ リモル） を加えた後に継続してァセチルクロライ ド 0. 262ml (3. 7ミ リモル） を徐々に滴加した。 反応混合物を室温で 2時 間撹拌した後に水を注いでメチレンクロライ ドで抽出した。 抽出物を'减圧下で-濃 縮させェチルァセテ一ト 2 Om 1で洗滌し目的化合物 N— (2—ァセトキシェチ ル） 一 N— （4—メチル一 6—二トロー 2—キノ リル） 一4一二トロフエネチル ァミン◦. 61 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 74 (s. 1 H, キノ リ ン H) , 8. 3 2 (d d, 1H， キノリ ン 互） ， 8. 18 (d, 2H, A r H) , 7. 7 (d, 1H, キノリン 旦） ， 7. 44 (d, 2H, A r H) , 6. 8 4 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 4. 31 (t, 2H. CH2OC (0) CH3)， 3. 96 ( t. 2H. N-CH2CH2- A r ) . 3. 76 ( t , 2H, N-CH2CH2OA c) , 3. 15 (t. 2H, A r -CH2-
) , 2. 67 (s, 3H, キノリン一 CH3) . 2. 04 (s, 3H,
Figure imgf000055_0001
(5)上記 （4) から製造された N— （2—ァセトキシェチル） 一 N— （4ーメ チルー 6—ニトロ一 2—キノリル） 一 4一二トロフヱネチルァミン 0. 5 g ( 1. 14ミ リモル） をメタノール 50m 1に溶解させ 10%P dZC 0. 25 gを 加えた後に水素大気下で室温で 3時間撹拌し濾過して減圧下で濃縮させた。 これ を精製せずそのままピリジン 1 Om 1に溶解させメタンスルホニルクロライ ド 0. 27mlを徐々に滴下し、 室温で一夜携拌した。 反応混合物を減圧下で'濃縮させ ピリジンを除去し残留物に重炭酸ナトリウム溶液を加えェチルァセテ一トで抽出 し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物をこれ以上精製 せず、 3NHC 1 18 Om 1を注いで水浴中で 80°Cで加熱し 1時間撹拌した c 混合物を冷却させた後に水酸化ナトリゥム溶液で中和させ室温で一夜定置させた 後沈緞物を »過してジェチルエーテルとェチルァセテ一トで洗滌し乾燥させ目的 化合物 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一 メチルー 2—キノ リル） 一 4-メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン 0. 36 gを得た。
Ή-NMR (DMSO) ： δ 7. 59 (s, 1 H, キノリ ン 旦） ， 7. 5 1 (d, 1H， キノリン 且） ， 7. 4 (d. 1H, キノリン 且） ， 7 . 2 (d, 2H, A r H) , 7. 15 (d, 2H. A r H) , 6. 94 (s, 1H, キノリン ϋ) ,. 3. 78 (m， 2Η, N-CH,CH2-OH ) . 3. 57 (m, 4H, N-CH2CH2Ar+N-CH2CH2OH) , 2. 94 (s, 3H. S02CH3) , 2. 9 (s, 3H, S02 - CH3) , 2. 86 ( t, 2H, A r CH2)
(6)上記 （5) から製造された N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N— (6—メ タンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンアミ ド フエネチルァミン 0. 36 gをメタノール、 ェチルァセテ一ト及びメチレンクロ ライ ドの （1 ： 1 ： 1)混合溶媒 3m 1に溶解させ、 生成された溶液にェチルェ 一テルに溶解された 1 NHC 1 10mlを滴下し室温で 20分間撹拌した後に、 減圧下で濃縮させた。 残留物をメタノール 10mlに溶解させここに過量 （約 1 0ml) のェチルエーテルを加え結晶化させ標題化合物 N— （6—メタンスルホ ンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノリル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一 メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミンニ塩酸塩 0. 35 gを得た。
融点： 〉 203て （分解）
'H-NMR (DMSO- d6) ： δ 10. 14 (b r s, 1 H, NH S 0； CH3) . 9. 67 (s， 1H, NHSQ2CH3) , 8. 4 (b r s.
1 H, キノリ ン 旦） ， 7. 69 (s. 1 H, キノリ ン 互） . 7. 6 2 (d, J =8. 8H z, 1H. キノリ ン 且）， 7. 33 (m. 3Η. 2 A r Η, キノリン ϋ) , 7. 12 (d, J =8. 4H z, 2H, A r H) . 4. 06 (b r m, 2H, CH2CH2OH) , 3. 83 (b r m, 2H， CHzCHzOH) , 3. 68 (b r m, 2H， N-CH2C
H2 - Ar) ， 3. 05 (s, 3H， S02 - CH3) ， 2. 94 (t, J =6. 6Hz, 2H, Ar - CH2CH2 - N) , 2. 84 (s. 3H, S02" CH3) , 2. 59 (s, 3H, キノリンー CH3)
I R (KB r, cm-1) ： 3600, 1160 (S02-N) , 1320 - 13 40 (N-C) MS ： 493 (M+)
【実施例 9】 N— （6—メタンスルホンアミ ド一4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエ チルァミンの製造
(1) 4一二トロフヱネチルァミン塩酸塩 15 g (74ミ リモル） をメタノール 400m lとェチルァセテ一ト 10 Om 1との混合溶媒に溶解させた後に 10%
P d/C 6 g (5. 6ミ リモル） を加えて水素ガス下で 3時間撹拌した後滹過 し減圧下で濃縮させ目的化合物である 4一アミノフユネチルアミ ン塩酸塩 11. 7 gを得た。
'H-NMR (DMS 0- d6) ： δ 7. 9-8. 2 (m. 2 H) , 6. 8-7 . 0 (d, 2H) , 6. 4-6. 6 (d, 2H) , 3. 2-3. 4 (b r s, 2H) . 2. 4-2. 6 (b r s. 2H)
(2) 2丄クロロー 4ーメチルー 6—ニトロキノリン 15 g (67ミ リモル） と 上記 （1) から製造された 4一アミノフエネチルァミン塩酸塩 17. 4 g (0. 1モル） をジメチルスルホキシド 30 Om 1に溶解させ生成された溶液に 1, 8 —ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン 30. 7 g (0. 2モル） を加えた。 反応混合物を 80°Cで 2時間撹拌した後に室温に冷却させ水に加えた。 生成された結晶を據過して重炭酸ナトリウム水溶液、 水及びへキサンの順序で洗 滌し目的化合物 N— （4ーメチルー 6—二トロー 2—キノ リル） 一 4ーァミノフエ ネチルァミン 15 gを得た。
(3) 上記 （2) から製造された N- (4-メチル一6-ニトロ一 2—キノ リル） — 4ーァミノフヱネチルァミン 10. 5 g (0. 033モル） をェチルァセテ一 卜とメタノールとの 4. 5 ： 1混合溶媒 55 Om 1に溶解させ、 生成された溶液 に 10%PdZC 4 gを加えた。 反応混合物に室温で水素ガスを導入させ 2時 間反応させた後に據過して減圧下で濃縮させ目的化合物 N— （ 6—アミノー 4一 メチルー 2—キノ リル） 一 4一アミノフエネチルァミン 9. 5 g得た。 (4)上記 （3)から製造された N— （6—アミノー 4ーメチルー 2—キノリル） 一 4ーァミノフヱネチルァミン 9. 5 g (0. 032モル） をピリジン 10 Om 1に加え 0 Cで冷却させた後にメタンスルホニルクロライ ド 11. 2g (0. 0 97モル） を 30分掛けて徐々に滴加した。 反応混合物を同一温度で 1時間撹拌 した後に水 50 Om 1を加えェチルアセテート 30 Om 1で抽出した。 抽出物を 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮させた後に、 残留物をクロ口ホルムとメタ ノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに 付し、 泡形態の標題化合物 N— （6—メタンスルホンアミ ド一4—メチルー 2— キノ リル） 一4一メタンスルホンアミ ドフエネチルアミン 11. 4 gを得た。
1H— NMR (CD3OD) ： δ 7. 66 (d, J = 2. 3Hz, 1 H, キノリ ン 旦） ， 7. 63 (d. J=8. 9Hz, 1H. キノリ ン 且） . 7 . 42 (dd, J =8. 5Hz. 1 H, キノリ ン 且） . 7. 26 (d. J =8. 5H z. 2H， A r H) , 7. 17 (d, J =8. 7H z, 2H . A r H) , 6. 6 (s. 1H, キノリ ン 旦） ， 3. 67 (m， 2Η， NHCH2CH2) , 2. 92 (s, 6Η, CH3S02NHX2) . 2. 9
1 ( t. 2H, NHCH2CH ） ， 2. 50 (s. 3 H. キノリン一 CH 3)
I R (KB r, cnrリ : 3240 (NH) , 1160 - 1130 (S = 0) MS : 448 (M+)
【実施例 10】 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノリル）
(3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ンの製造
(1) 4一二トロフエネチルプロマイ ド 5 g (21. 9ミ リモル） を 3—ァミノ 一 1一プロパノール 30ml (0. 39モル） に徐々に加えて室温で 3時間撹拌 した。 反応混合物を水 100mlに加えてェチルァセテ一ト 100 m 1で抽出し た。 抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮させ目的化合物であ る N— （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一二トロフエネチルァミン 3. 9gを得 た。
(2) 2—クロロー 4一メチル一6—二トロキノ リン 0. 5 g (2. 24ミ リモ ル） と上記 （1) から製造された N— （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一二トロ フエネチルァミン 2 g (8. 9ミ リモル） を 110°Cで 2時間反応させた後に、 反応混合物を水に加え、 重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた後にェチルァセテ ート 50m 1で抽出した。 抽出物を濃縮させた後に残留物をシクロへキサン、 ェ チルァセテート及びメタノールの 7 ： 3 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用して力 ラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物 N_ (4—メチル一6—ニトロ一 2 一キノ リル） 一 N— （3—ヒ ドロキシブ口ピル） 一 4一二トロフヱネチルァミ ン 0. 52 gを得た。
融点： 185— 189°C
!H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 65 (s, 1 H) 8. 26 (d, 1 H) , 8. 13 (d. 2H) . 7. 58 (d, 1H) , 7. 35 (d. 2H)
, 6. 70 (s， 1 H) , 3. 74 (m, 4H) , 3. 47 (m. 2H) . 3. 05 (m. 2H) . 2. 59 (s, 3 H) , 1. 78 (m, 2H)
(3) 上記 （2) から製造された N— （4ーメチルー 6—二トロー 2—キノ リル） 一 N— （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一二トロフヱネチルァミン 0. 72g (1. 75ミ リモル） をメチレンクロライ ド 20m 1に溶解させ生成された溶液 にトリエチルァミン 0. 49m 1を加え、 次いでァセチルクロライ ド 0. 25m 1 (3. 5ミ リモル） を.30分掛けて滴加した。 反応混合物を 2時間撹拌した後 に水を加えメチレンクロライ ドで抽出して抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ減圧下で濃縮させ目的化合物である N— (3—ァセトキシブロピル） 一 N— (4ーメチルー 6—二トロー 2—キノ リル） 一 4—ニトロフエネチルァミ ン 0. 1 1 gを得た。
(4) 上記 （3) から製造された N— (3—ァセトキシプロピル） — N— （4一 メチルー 6—二トロー 2—キノリル） 一 4一二トロフエネチルァミン 1. l g
(2. 43ミ リモル） をェチルァセテ一卜とクロ口ホルムとの混合溶媒 50m 1 に溶解させ、 生成された溶液に 10%PdZC 0.5 gを加え水素ガス下で 6時 間撹拌した。 混合物を濂過して減圧下で濃縮させ残留物をピリジン 20m 1に溶 解させメタンスルホニルクロライ ド 0. 53 g (6. 9ミ リモル） を徐々に加え た。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した後に水を加えてェチルァセテ一卜で抽出 した。 抽出物を濃縮させ目的化合物である N— (6—メタンスルホンアミ ドー 4 —メチル一 2—キノリル） 一 N— （3—ァセトキシプロピル） 一4一メタンスル ホンアミ ドフヱネチルァミン 0. 42 gを得た。
•H-NMR (CDC 13) ： δ 69 (s, 1 H) 7. 61 (d, 1 H) . 7. 46 (d. 1 H) 28 (d, 2H) 7. 18 (d, 2H) , 6. 85 (s, 1 H) 4. 12 (m, 2H) 3, 84 (m, 2H) , 3. 62 (m. 2H) 2. 98 (m, 5H) 2. 86 (m, 3H) . 2. 57 (s, 3H) 2. 05 (s. 3H) . 1 ] . 95 (m. 2H) (5) 上記 （4) から製造された N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一メチル 一 2—キノリル） 一 N— （3—ァセトキシプロピル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン 0. 32 g (0. 58ミ リモル） をエタノール 15m lに溶 解させ生成された溶液に 3NHC 1 lm lを加えた後に室温で 3時間通流させ 減圧下で蒸発させエタノールを除去した。 反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液 で中和させェチルァセテ一卜で抽出して抽出物を濃縮させた。 残留物をクロロホ ルムとメタノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 標題化合物 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2 一キノリル） 一 N— （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエ ネチルァミン 0. 23 gを得た。
鼬点： 205— 211 C
JH-NMR (CDC ") ： δ 9. 59 (s, 2H. NHS02CH3X2) .
7. 58 (d, 1H, J = 2. 4Hz, キノリン 旦） ， 7. 51 (d, 1H. キノリン ） ， 7. 41 (d， 1 H, J = 2. 4Hz, キノリン
H) , 7. 28 (d, 2H, J =8. 4Hz, A r H) . 7. 15 (d , 2H, J = 8. 5H z, A r H) , 6. 93 (s, 1 H, キノリン 旦 ) , 4. 69 (b r m, 1 H. HOCH2) . 3. 73 (m. 2H. N CH2CH2CH2OH) , 3. 56 (m, 2H, NCH2CH2A r) , 3 . 43 (m, 2H, N-CH2) . 2. 96 (s, 3H, CH3SQ2NH
) . 2. 91 (s, 3H. CH3SQ2NH) , 2. 86 (m. 2H, A r CH2) , 1. 70 (m, 2H, CH2CH2CH2OH)
I R (KB r, cm"1) : 1160及び 1330 (S = 0)
M S： 507 (M-+ 1)
【実施例 11】 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一フエ二ルー 2—キノ リル）
-N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4ーメタンスルホンァミ ドフエネチルァミン へミアセテー卜の製造
(1) 2—クロロー 6一二トロー 4一フヱニルキノリン 285mg (1ミ リモル） と N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一二トロフヱネチルァミン 63 Omg (3 ミ リモル） をジメチルスルホキシド lm 1中で 80乃至 90てで 3時間加熱した。 反応混合物を常温で冷却させメタノール 15 m 1を徐々に加え攬拌した。 1時間 撹拌した後に生成された固体を »過してメタノ一ルで洗膝して乾燥させ黄色固体 の目的化合物である N— （6—二トロー 4ーフヱ二ルー 2—キノリル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一二トロフエネチルァミン 0. 34 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) ： <5 8. 53 (q. 1 H) , 8. 30 (d, 1 H) . 8. 14 (d, 2H) . 7. 72 (d. 1H) . 7. 56 (m, 3H) , 7. 38 (m, 4H) , 6. 73 (s, 1 H) , 3. 86-3. 96 (m, 6H) , 3. 15 ( t, 2 H)
(2)上記 （1) から製造された N— （6—二トロー 4一フエニル— 2—キノリ ル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一二トロフエネチルァミン 0. 32g
(0. 7ミ リモル） をクロ口ホルム 10m 1に溶解させ氷水浴中で冷却させた。 反応混合物にァセチルクロライ ド 0. 07ml (0. 93ミ リモル） を加え続い てトリエチルァミン 0. 14ml (1ミ リモル） を徐々に加え常温で 2時間撹拌 した後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液 30m 1を加えクロ口ホルムで 3回抽出し た。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留 物を n—へキサンとェチルアセテートとの 2： 1混合溶媒を溶出剤として使用し てシリカゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して目的生 成物を含有する分画を集めて減圧下で溶媒を蒸発させ黄色固体の目的化合物であ る N— （6—二トロー 4一フエ二ルー 2—キノリル） 一 N— （2—ァセトキシェ チル） 一 4一二トロフエネチルァミン 0. 31 gを得た。
融点： 153— 157°C
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 58 (s. 1 H) 8. 31 (d, 1H) , 8. 17 (d, 2Η) . 7. 78 (d. 1H) 7. 56 (m, 3H) ， 7. 44 (m, 4H) , 6. 85 (s, 1H) 4. 33 (t. 2H) , 3. 99 (t, 2H) , 3. 82 (t. 2H) 3. 17 (t. 2H)
' 2. 02 (s, 3H)
(3)上記 （2) から製造された N— （6—二トロー 4一フエ二ルー 2—キノリ ル） 一 N— （2—ァセトキシェチル） 一 4一二トロフヱネチルァミン 0. 31 g
(0. 62ミ リモル） をェチルァセテ一ト 15m 1とメタノール 15mlとの混 合溶媒に懸濁させ、 生成された懸^液に 10%PdZC 0. 30gを加えた。 反応混合物を水素ガス大気下で 2時間撹拌し生成された不溶性固体を據過して除 去した。 濂液を'减圧下で濃縮させ残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリ力ゲル上で力ラムクロマトグラフィーに 付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集めて減圧下で蒸発させ オイル状の目的化合物である N— （6—アミノー 4一フヱニルー 2—キノ リル） 一 N— (2—ァセトキシェチル） 一 4一アミノフエネチルァミ ン 0. 18 gを得 た。
Ή-NMR (C D C 13) ： δ 7. 61 (d, 1 H) , 7. 48 (m. 5 Η) . 7. 02 (m. 3Η) , 6. 82 (s, 1 Η) . 6. 71 (s, 1 Η) , 6. 62 (d. 2Η) , 4. 33 (t， 2Η) , 3. 82 (t. 2H)
, 3. 77 (t. 2H) . 3. 59 (b s. 4H) . 2. 86 ( t. 2H ) , 2. 04 (s, 3H)
(4) 上記 （3) から製造された N— （6—アミノー 4一フエ二ルー 2—キノリ ル） -N- (2—ァセ トキシェチル） 一 4一アミ ノフエネチルァミ ン 0. 18 g (0. 4ミ リモル） をピリジン 2m 1に溶解させ生成された溶液を氷水浴中て冷 却させた。 反応溶液にメタンスルホニルクロ口ホルム 0. 1ml (1. 3ミ リモ ル） を滴下し常温で 3時間撹拌した。 その後メタノール 5 mlを徐々に加え減圧 下で濃縮させた。 この混合物にクロ口ホルム 50m 1と飽和重炭酸ナトリウム水 溶液 5 Om 1を加え 10分間撹拌した後クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物をメチレン クロライ ド、 ェチルァセテ一ト及びメタノールとの 15 : 3 : 1混合溶媒を溶出 剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマ卜グラフィ一に付すことによって 精製して目的生成物を含有する分画を集めて減圧下で蒸発させオイル状の目的化 合物である N— (6—メタンスルホンァミ ドー 4一フヱニルー 2—キノ リル） ― N— （ 2—ァセトキシェチル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン 0. 15 gを得た。
•H-NMR (CDC 13) δ 7. 75 (d, 1H) , 7. 45-7. 54 (m, 5H) , 7. 23 (d. 2H) , 7. 15 (d. 2H) . 6. 78 (s, 1H) , 6. 64 (s, 1 H) . 6. 53 (s, 1H) . 4. 31 (t, 2H) . 3. 84 (m, 4H) , 2. 93-3. 01 (m, 8H)
(5) 上記 （4) から製造された N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一フエ二 ルー 2-キノ リル） 一 N— (2—ァセトキシェチル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフヱネチルァミン 0. 15 g (0. 25ミ リモル） をメタノール 2 Om 1に溶 解させ生成された溶液に 1 NN a OH 1mlを加えた。 この反応混合物を常温 で 1時間撹拌し 1Nァセト酸ノメタノール溶液 lm 1を加えた後'减圧下で濃縮さ せ、 残留物にクロ口ホルム 50 m 1及び飽和重炭酸ナトリゥ厶水溶液 50 m 1を 加え 10芬間撹拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで 3回抽出し有機層を合わせ て無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物をクロ口ホルムと メタノールとの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラム クロマトグラフィ一に付すことによって精製して目的生成物を含有する分画を集 めて減圧下で濃縮させた。 残留物をメタノール 3m 1に溶解させ冷酢酸 0. 2m 1を加え 2時間撹拌した後に減圧下で濃縮させ高真空下で乾燥させ泡状態濃縮標 題化合物 N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一フヱニルー 2—キノリル） 一 N 一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミンへミ アセテート 0. 10 gを得た。
^-NMR (DMS 0- d6) ： δ 9. 61 (b s. 1 H. NHS 02) . 9 . 55 (b s, 1 H, NH S 02) . 7. 44 - 7. 61 (m， 8H, キ ノ リン H +キノ リン Ph H) , 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H . . A r H) . 7. 15 (d, J =8. 4Hz, 2H. A r H) . 6. 90 (s, 1H. キノ リン H) . 3. 84 ( t, J = 7. 25 H z. 2H, 63
CH2CH2OH) , 3. 61 (b s， 4H, N-CH2CH2-A r +N- CH2CH2OH) , 2. 90 (m. 8 H. N-CH2CH2-A r + S02 CH3X2) , 1. 91 (s, 4. 5H, 1. 5 CH3COOH)
I R (KB r, cm"1) : 3260 (NH) , 1150 (S = 0)
MS ： 556 (M + +2)
【実施例 12】
上記実施例 1乃至 11の方法と類似した方法によって次の化合物等を製造する ことができる。
(1) N— （6—メタンスルホンアミ ド一4—メチル一2—キノ リル） 一 4— (2—プロパンスルホンアミ ド） フヱネチルァミ ン （泡状物質）
Ή-NMR (DMS 0- d6) ： δ 9. 58 (s. 1 H. NHS 02) , 9.
52 (b s, 1 H， NHS O2) , 7. 49 (s, 1 H. キノ リ ン 且） . 7. 44 (d, J = 8. 8H z. 1 H, キノ リ ン 旦） . 7. 31 (d ， J =8. 8 H z, 1H， キノ リ ン 旦） . 7. 16 (d, J = 8. 5 H z, 2 H, A r H) , 7. 10 (d, J = 8. 5 H z . 2H, A r H) . 6. 89 (b s, 1 H, NHCH2CH2) , 6. 57 (s, 1 H, キノ リ ン 且） ， 3. 50 (m. 2H, NHCH2CH2) , 3. 08 (m, 1 H , S02CH (CH3) 2) , 2. 89 (s, 3H. S02CH3) . 2. 7
7 ( t, J = 8. OH z. 2H. CH2CH2A r) . 2. 36 (s, 3 H キノリンー CH3) ， 1 5 (d, J =6. 8H z. 6 H. S 02CH (CH3) 2)
I R (KB r, cm'1) : 3400, 3260 (NH) , ] 50 (S = 0) S ： 476 (M+)
(2) N— （6—メ タンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーブ 口パンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン 融点： 78。C
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 7. 65 (m, 2H, キノ リ ン 且） ， 7. 3 5 (d, 1 H, J =9. 1 H z. キノ リ ン 且） . 7. 25 (d, 2H , J = 8. 7H z, A r H) , 7. 15 (d, 2 H, J = 8. 4H z, A r且） ， 6. 47 (s, l H, キノ リ ン 旦） ， 3. 75 (b r d, 2
H. HNCH2) . 3. 0 ( t, 2H, A r CH2) . 3. 0 (s， 3H, S 02CH3) , 2. 95 ( t, 2H. S02CH2) . 2. 5 (s. 3H, キノ リ ンー CH3) , 1. 85 (m, 2 H, S 02C H2C H2C H3) , 1. 0 ( t , 3H, S02CH2CH2CH3)
I R (KB r. cm"') ： 1330, 1 150 (S = 0)
M S ： 476 (M+)
(3) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—ブ 口ピル一 4ーメタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ンニ塩酸塩
融点： 223— 225°C
•H-NMR (CD3OD) ： δ 7. 85 (d. J =8. 8 H z, キノ リ ン 旦 ) , 7. 8 (s, 1 Η, キノ リ ン 且） ， 7. 65 (m, 1 H, キノ リ ン H) , 7. 25 (d. J =6. 3H z. 2H. A r H) . 7. 1 (m. 3 H, A r]i+キノ リ ン 且） . 4. 1 (m. 2H. -NCH2CH2CH3 ) , 3. 7 (m. 2H, N-CH2-CH2- A r ) , 3. 05 ( s, 6 H, S 02CH3X2) . 2. 75 (m, 2H, A r CH2) . 2. 6 (s
. 3H, キノ リ ンー CH3) . 1. 8 (m. 2H, N-CH2CH2CH3) , 1. 2 (m. 3H， N - C H 2 C H 2CH3)
I R (KB r, cm"1) ： 1 1 70, 1 350 (S = 0)
MS ： 49 1 (M+)
(4) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—シ クロプロピル一 4一メタンスルホンアミ ドフヱネチルァミ ン （泡状物質）
JH— NMR (CDC 13) ： δ 7. 63 (m, 2H, キノ リ ン 且）， 7. 3 3 (d, J = 8. 8Hz, 1H. キノ リ ン 旦） ， 7. 03-7. 19 (m， 5H, A r H + S02NH) , 6. 72 (b s, 1 H， S02NH) , 6. 61 (s, 1 H, キノ リ ン 旦）， 3. 93 ( t, J =7. 6Hz,
2H, NCH2CH2) , 2. 94 (s, 3H, SQ2CH3) , 2. 89 ( t, J = 7. 6Hz, 2H. NCH2CH2A r ) , 2. 86 (s, 3H, S Q2-CH3) ， 2. 53 (s, 3H, キノ リ ンー CH3) , 2. 48 (m, 1 H, シクロプロピル 旦） ， 0. 84 (m, 2 H, シクロプロピル 且） ， 0. 58 (m, 2H, シクロプロピル H)
I R KB r, cm'1) ： 1150 (S = 0) . 3420 (NH)
MS ： 488 (M+)
(5) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4一メチル一2—キノ リル） 一 N—メ チルー 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点 ： 75— 79 °C
!H-NMR (CDC 13+TMS) ： δ 7. 82— 7. 05 (m, 7Η. キノ リ ン ϋ+Α r旦） ， 6. 65 (s, 1 H, キノ リ ン' 且） ， 3. 85 (t, 2H, - N (CH3) CH2CH2 -) ， 3. 10 (s. 3H. CH3 S02 -） , 2. 95 (s. 3H, CH3S 02 -) , 3. 00 (t, 2H, 一 N (CH3) CH2CH2) ， 2. 85 (s, 3H. N-CH3) , 2. 4
5 (s. 3H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r， cm-1) : 1150 (S = 0) .
MS ： 462 (M+)
(6) N- (6—フルオロー 4一メチル二 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホン アミ ドフエネチルァミ ン 融点： 54°C
JH— NMR (CDC 13) ： δ 7. 65 (m, 1 H, キノ リ ン 且） . 7. 4 5 (m. 1 H. キノ リ ン 且） ， 7. 3-7. 25 (m, 3H, キノ リ ン H + A r H) , 7. 2 (d, 2H. J = 8. OH z, A r H) , 3. 7 (q, 2H, J = 6. 4H z, NHCH2) , 3. 0 (s, 3H, S02CH
3) , 2. 95 ( t, 2H, J =6. 3H z, A r CH2) , 2. 5 (s, 3H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm-1) : 1330. 1 150 (S =〇）
M S ： 374 (N ）
(7) N— [6— （N—メチルーメタンスルホンアミ ド） 一 4ーメチルー 2—キ ノ リル] 一 4—メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 89— 91 °C
!H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 76 (s. 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 6 8 (d. 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 48 (d, 1 H, キノ リ ン 且） . 7. 23 (d. 2H, A rH) . 7. 12 (d, 2Η, A r H) . 6.
46 ( s, 1 H, キノ リ ン 且） . 3. 7 δ (m. 2 Η, NCH2CH2) , 3. 38 (s, 3 Η, CH3-SQ2NCH3) , 3. 0 (s, 3Η， Ν HS Q2CH3) , 2. 96 (m, 2Η. NHCH2CH2) , 2. 89 (s , 3Η, S Q2NCH3) . 2. 53 (s. 3H, キノ リ ンー CH3) I R (KB r, cm'1) ： 3400, 2900 (CH, 脂肪族） . 1325 (S = 0)
MS : 462 (M+)
(8) N— （6—エタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一4—メ タンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点：.79. 0°C (分解） — NMR (DMS 0- de) ： δ 9. 66 (s, 1 H, NHS 02) . 9. 60 (s, 1H, N旦 S02) ， 7. 56 (s, 1 H, キノ リ ン H) . 7. 51 (d, J = 8. 8H z. 1 H, キノ リ ン H) . 7. 38 (d, J =8. 9Hz, 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 26 (d, J = 7. 2 H z ， 2H, A r H) , 7. 16 (d, J = 7. 0 H z , A r H ) , 6. 94
(b r s, 1 H, NHCH2) , 6. 63 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） . 3. 57 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3. 06 (q. 2H, CH3 CH2S 02) , 2. 95 (s, 3H, NHSQ2CH3) ， 2. 86 ( t, 2H, J = 7. OH z, NHCH2CH2) , 2. 43 (s, 3H, キノ リ ンー CH3) , 1. 21 (m, 3H. NHSQ2CH2CH3)
I R (KB r, cm— 1) ： 3260 (NHS 02) , 1320及び 1145 (S =0)
MS ： 462 (iM+)
(9) N- [6—メタンスルホンアミ ドー 4— (N, N—ジメチルアミ ノ） 一 2 一キノ リル] 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点 ： 128— 130°C
Ή-NMR (DMSO-de) ： <5 9. 58 (b r s, 1 H, S 02NH) . 9. 52 (b r s, 1 H, S02NH) , 7. 66 (s, 1 H. キノ リ ン 且） ， 7. 44 (d, J = 8. 9Hz, 1H, キノ リ ン 且） ， 7 . 32 - 7. 24 (m, 3 H, キノ リ ン H, A r且） . 7. 15 (d,
J = 8. 4Hz. 2H, A r H) , 6. 8 (m, 1 H， NH) , 6. 21 (s, 1H, キノ リ ン 旦） . 3. 54 ( t, J =5. 8Hz. 2H, N -CH2CH2-A r ) . 2. 94 (s. 3H. S02CH3) . 2. 91 ( s. 3H, S O2CH3) , 2. 86-2. 81 (m. 8H. キノ リ ン一 N (CH3) 2A r C H2) .. I R (KB r, cm_リ ： 1310 - 1320 (N - C) , 1160 (S02 - N)
MS ： 477 (M+)
(10) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホ ンアミ ドフヱネチルアミン （泡状物質）
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 9. 53 (s, 1 H. S02NH) , 8.
29 ( s, 1 H, S02NH) , 7. 79 (d, J = 8. 9H z, 1H, キノ リ ン 旦） ， 7. 48 (d. J = 8. 9Hz， キノ リ ン 且） . 7. 42 (s. 1 H. キノ リ ン 且） ， 7. 34 (d, J = 8. 9H z. 1 H, キノ リ ン 且） . 7. 24 (d, J = 8. 3Hz, 2 H, A r H) . 7. 13 (d, J =8. 3H z, 2 H, A r H) , 7. 01 (b s. 1 H , NHCH2CH2) ■ 6. 74 (d. J =8. 9 H z, 1 H, キノ リ ン H) , 3. 56 (m, 2 H, NHCH2CH2) . 2. 93 (s, 3H. S Q2CH3) . 2. 91 (s. 3 H, S Q2CH3) , 2, 8 δ ( t. J = 7 . 3H z, 2H. NHCH2CH2A r )
I R (KB r, cm-1) : 3410. 3260 (NH) , 1150 (S = 0)
MS ： 250 (M + - 184) . 184 (M+ - 250)
(11) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 ブタンスルホンアミ ドフヱネチルァミ ン （泡状物質）
1H_NMR (DMSO-d6) ： δ 9. 64 (s, 1 H, NHS02) . 9. δ 7 (s. 1 H, NHSO2) - 7. 56 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 51 (d, J = 8. 8Hz, 1H. キッ リ ン 旦） ， 7. 37 (d. J = 8. 8Hz. 1H, キノ リ ン 且） ， 7. 23 (d, J =8. 4H 2 , 2H, A r H) . 7. 14 (d. 'j = 8. 4 H z. 2H, A r H) , 6 . 97 (b s, 1 H, NHCH2CH2) . 6. 63 ( s, 1 H. キノ リ ン WO 96/06084 PCT/JP 5/01137
69
Η) , 3. 55 (m, 2Η. NHCH2CH2) , 3. 02 (t, J =7 . 7Hz, 2H, S Q2CH2-CH2) , 2. 95 (s, 3 H. S02CH 3) , 2. 84 (t, J =6. 8 H z, CH 2CH2A r ) , 2. 42 ( s , 3H, キノ リンー CH3) , 1. 63 (m. 2H, S02CH2CH2CH 2) , 1. 31 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 0. 82 (t, J = 7. 3H z, 3 H, CH2CH2CH3)
I R (KB r. cm-リ ： 3420, 3270 (NH) , 1150 (S = 0)
MS : 490 (M+)
(12) N- (6—メタンスルホンァミ ドー 4—メチルー 2—キノ リル） 一 4 -
10 (N—メチル一メタンスルホンァミ ド） フヱネチルァミ ンニ塩酸塩 （泡状物質）
Ή-NMR (CD3OD) ： ό 7. 8 (m, 2 H, キノ リ ン H) . 7. 67 ( s， 1 H. キノ リ ン 旦）， 7. 25 (m, 4 H, A r H) . 6. 8 (s. 1 H, キノ リ ン 旦） . 3. 75 (m, 2H, NHC_H2_) . 3. 1 (s. 3H, CH3S Q2NH) , 2. 96 ( t, J ^6. 8Hz, NH CH2CH2) . 2. 92 (s, 3H, CH3S02N<) , 2. 67 (s, 3H. >N-CH3) , 2. 52 (s, 3H, キノ リ ン一 CH3)
I R (KB r, cur1) ： 1150及び 1340 (S = 0) '
MS ： 462 (M*)
(13) N- (4, 7—ジメチルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンアミ ド フェネチノレアミ ン
融点： 51— 53 °C
'Η— NMR (Me OH - d ) ： o 6. 9-7.· 8 (m, 7 H. A rH +キノ リ ン 旦） ， 6. 5 (s. 1 Η, キノ リ ン ） . 3. 6 (m, 2H, N . H-CH2CH2A r) , 2. 6-3.' 0 (m, 5H. S02CH3+CH2
Figure imgf000071_0001
一 A r) , 2. 3-2. 4 (s， 3 H. キノ リ ン一 CH3) I R (KB r, cm_リ : 3230, 3400 (NH) , 1160 (—SO 2 - N)
MS : 369 (M+)
(14) N- (4, 7—ジメチル一6—メタンスルホンァミ ドー 2—キノ リル） — 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
融点： 175— 178 °C
lH-NMR (CDC 13) ： 0 7. 7 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） . 7. 45 (s. 1 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 05-7. 2 (m, 4 H, A r H) , 6. 35 (s, 1 H, キノ リ ン 且） ， 3. 6 ( t , 2 Η. NH-CF^ CH2 - Ar) , 2. 8-2. 98 (m, 8 H, SQ2CH3. A r-CH2 一 CH2 -) , 2. 45 (s, 3 H. キノ リ ン CH3) , 2. 35 (s, 3H. キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm-リ ： 3220-3390 (NH) , 1140 (S 02-N) MS ： 278 (M+- 186) . 186 (M+- 278)
(15) N- [7 - (n—ブタンスルホンアミ ド） 一 4ーメチルー 2—キノ リル] 一 N—メチルー 4一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ンニ塩酸塩
融点： > 120°C (分解）
1H— NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 8— 7. 78 (m, 2H, キノ リ ン H) , 7. 17-7. 1 (m. 3H, キノ リ ン 且. A r H) . 7. 0 2 (d, J = 8. 4Hz, 2H. A r H ) . 6. 77 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） . 3. 97 (t, J = 6. 5Hz, 2H, N-CH2CH2A r ) , 3. 24-3. 13 (m, 5H, S〇 2 C H 2 - C H 2 C H 2 C H3. S02 CH3) . 2. 95 (t. 2H. A r CH2CH2N) ， 2. 65 (s. 3 H， N - CH3) . 2. 49 ( s , 3 H. キノ リ ンー CH3) . 1. 7 (m , 2 H, CH2CH2CH2CH2S02— NH) , 1. 35 (m, 2 H. C 71
H3CH2CH2CH2S02NH) , 0. 82 ( t , J =7. 4H z. 3H , CHaCHzCHzCHzS 02NH)
I R (KB r, cm"1) ： 1120-1140 (S02-N)
MS : 504 (M+)
(16) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 （3, 4ージメ トキシフエネチル） ァミ ン
融点： 71. 7°C
!H- MR (CDC 13) ： δ 7. 61 (m, 2 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 2 9 (d, J =2. 5H z 1 H, キノ リ ン 旦） . 6. 73 (m, 3H. A r H) ， 6. 39 (s 1 H, キノ リ ン 旦） ， 4. 77 (b s. 1 H , HCH2CH2) , 3. 79 (s, 6H. CH3OX2) , 3. 67 (m, 2 H, NHCH2) , 2. 92 (s, 3 H, CH3S 02NH) . 2.
85 ( t . J = 6. 8H z. 2H, NHCH2CH2) , 2. 45 (s. 3
H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm.1) : 3400 (NH) . 1 160及び 1320 (S =〇）
Figure imgf000073_0001
(17) N- (6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N— メチルー 3， 4ージメ トキシフエネチルァミ ン
融点： 162— 163 °C
'H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 65 (d, J =8. 1 H z. 1 H. キノ リ ン 且） ， 7. 5 δ (s, 1 Η, キノ リ ン 旦） ， 7. 25 (d, J =4 . 6H z， 1 H, .キノ リ ン 旦） ， 6. 65 (m, 3 H. A r H) . 6. 6 (s. 1 H, キノ リ ン ϋ) . 3. 8 ( t . J = 7. OH z. 2 H. N -CH ， 3. 75 (s, 6H, OMe X2) , 3. 05 (s, 3H. S O2CH3) . 2. 85 (s. 3H, N-CH3) . 2. S ( t, J = 7 Hz, 2H， Ar— CH2) , 2. 4 δ (s, 3 H, キノ リ ン一 CH
)
I R (KB r, cm"1) : 1620 (芳香族 C = C) , 1160 (S = 0) MS : 430 (M + + 1)
(18) N— （6—フルオロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホ ニルフエネチルァミ ン
融点： 187— 188 °C
'H-NMR (DMS 0- d6) δ 7. 8— 6. 8 (m， 7 H, キノ リ ン 且 , A r H) , 6. 6 (s, 1 H, キノ リ ン 且） ， 3. 6 ( t , 2 Η, — NCH2CH2A r) , 2 9 (t, 2H. -NCH2CH2A r) , 2. 5
(s, 3H, キノ リ ン— CH3)
I R (K B r , c m-り : 3400 (NH) , 320, 1160 (S = 0) MS : 360 (M + + 1)
(19) N- (8—フルオロー 4—メチル一 2—キノ リル），一 4一アミ ノスルホ ニルフエネチルァミ ン
融点 ： 177— 179 °C
!H-NMR (CDC 13+DMSO-d6 + D20) ： δ 7". 68 (d, J = 7 Hz, 2 H, A r H) . 6. 95 - 7. 50 (m, 5H, キノ リ ン 旦 + A r H) , 6. 51 (s, 1 H. キノ リ ン 旦） ， 3. 67 (t. J = 7 Hz, NHCH2CH2) , 2. 99 (t. J = 7Hz. 2 H, NHCH2 CH2) , 2. 45 (s, 3H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm"1) : 3380, 3320 <NH) , 1160 (S = 0)
MS : 359 (M + )
(20) N— （4ージメチルアミ ノー 7—メチルー 2—キノ リル） 一4—ジメチ ルアミ ノスルホニルフエネチルァミ ン 融点： 168. 5°C
Ή-NMR (C D3OD) ： δ 7. 8-6. 9 (m, 7 H. キノ リ ン H + A r H) , 6. 1 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 3. 7 (t, 2H. NCH 2) , 3. 1 (t, 2H, A r CH2) . 2. 9 (s. 6H, A r-S02 一 N (CH3) 2) ， 2. 45 (s. 6H, キノ リ ン一 N (CH3) 2) , 2
. 3 (s. 3H. キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm'1) : 1340, 1160 (S = 0)
MS ： 412 (M+)
(21) 1 - (2-ピリ ジル） 一 2— [N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4一 メチル一2—キノ リル） ァミ ノ] ェタン
融点 ： 172— 173°C
Ή-NMR (DMS 0- d6) ： δ 7. 58 (s 1 H, CH3S02NH-) , 8. 53 (d, 1 Η, ピリ ジン 旦） . 7 71 ( t , 1 H, ピリ ジン Η) , 7. 56 (s. 1 Η, キノ リ ン 旦） 7. 49 (s, 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 39 (d. 1H. キノ リ ン 且） . 7. 31 (s， 1 H
, ピリジン 且） . 7. 23 (d, 1 H, ピリ ジン 旦） ， 6. 96 ( s , 1 H. -NH-) , 6. 62 (s. 1H, キノ リ ン 旦） ， 3. 73 (t, 2H, -NHCH2CH2-) , 3. 10 (s. 3H， CH3SQ2) . 3. 06 (t, 2H, -NHCH2CH2-) , 2. 42 (s. 3H. キノ リ ンー CH3)
I R (KB r , cm"1) : 3400 (NH)
MS ： 356 (M+)
(22) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 メ タンスルホンァミ ドベンジルァミ ン
融点：.88— 88. 9て tH— NMR (CD3OD) ： δ 7. 08-7. 7 (m. 7 H, A r旦 +キノ リ ン 旦） ， 6. 6 (s. 1H, A r H) , 2. 9 (s, 6H, CH3SQ2 NHX2) . 2. 5 (s, 3H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm— 1) : 1330及び 1150 (S = 0) , 3130 (NH) MS ： 156 (M +— 278)
(23) N— （6—メタンスルホンアミ ド一4ーメチルー 2—キノ リルメチル） 一 N—メチルー 4一メタンスルホンァミ ドベンジルァミ ンニ塩酸塩
融点： 〉 154°C (分解）
JH-NMR (DMSO-de) ： δ 10. 84 (b s, 1 H, N + H) . 10 . 30 ( s, 1 H. S02NH) , 10. 02 ( s. 1 H, S02NH) ,
8. 11 (d, J =8. 9Hz. 1H. キノ リ ン 且） ， 7. 86 (s. 1 Η. キノ リ ン 旦） ， 7. 74 (d. J =8. 9Hz， 1 H, キノ リ ン H) , 7. 60 (m, 3H. キノ リ ン 且 +A r H) . 7. 28 (m, 2 H. A r H) , 4. 55 (s, 2 H, N - CH2—キノ リン） . 4. 41 (s, 2H, N-CH2-A r) , 3. 12 (s, 3H. S02CH3) ,
3. 02 (s, 3H, S02CH3) , 2. 76 (s, 3H, キノ リ ン一 I ) , 2. 66 (s, 3H, NCH3)
I R (KB r. cm-1) ： 3400 (NH) , 1150 (S = 0)
MS ： 278 (M+ - 184) ， 184 (M+ - 278)
(24) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメチル） —N—メチルー 4 -シァノフエネチルァミ ン
触点： 51. 4-52. 2°C
— NMR (CDC 13) ： δ 8. 04 (d， J = 9. OH z, 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 80 (s， 1H, キノ リ ン 且） ， 3. 80 (s, 2H, CH2NCH3) , 3. 0 & (s, 3H, CH3S OzNH) . 2. 90 (m . 2H, NCH2CH2) . 2. 74 (m, 2H. NCH2CH2) , 2. 6 1 (s. 3H, CH2NCH3) , 2. 40 (s. 3 H, キノ リ ンー CH3 )
I R (KB r, cm'1) ： 3260 (NH) ， 2240 (C≡N) , 1160 (S = 0)
MS : 409 (NH+)
(25) N— （4ーメチルー 6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノ リルメチル） 一 N—メチルー 4—メタンスルホンアミ ドフヱンプロピルァミ ン
融点： 62— 64 °C
Ή-NMR (CD3OD) ： <5 7. 9 (d. J = 9. 1Hz, 1H, キノ リ ン H) , 7. 8 (d, J = 2. 3Hz. 1 H. キノ リ ン 旦） . 7. 55 (d. J = 2. 3H z, 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 4 (d. J =2. 4 Hz, 1 H, キノ リ ン 旦） . 6. 96 (m, 4H, A r H) . 3. 7 (s, 2H, キノ リ ン CH2) , 2. 95 (s, 3H, SQ2CH3) . 2. 75 (s, 3H, S Q2CH3) . 2. 61 (s, 3H, - N (CH3) C
H2) , 2. 55 - 2. 35 (m. 4H. 一 N (CH3) CH2CH2CH; A r) , 2. 30 (s， 3 H, キノ リ ンー CH3) , 1. 75 (m, 2H. 一 N (CH3) CH2CH2CH2-A r)
I R (KB r, cm-1) ： 1340. 1160 (S = 0)
MS ： 491 (M + + 1)
(26) 1 - (4-メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 2— [N- (6—メタ ンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメチル） 一 N—メチルァミ ノ] ェ タン （泡状物質）
Ή-NMR (DMS 0- d6) ： δ 10. 05 (b s. 1 H, S02NH) , 9. 35 (b s. 1 H, S02NH) . 7. 93 (d, J =9. OH z, 1H, キノ リ ン 且） ， 7. 78 (s, 1H, キノ リ ン 旦） ， 7. 59 (d, J = 9. 0Hz, 1 H, キノ リ ン j , 7. 46 (s， 1 H. キ ノ リ ン 且）， 7. 13 (d, J = 9. 0 H z, 2 H, A r H) , 6. 92 (d, J = 9. OHz, 2H, A r H) , 4. 10 (t. J = 5. 8 Hz, 2H, NCH2CH20) , 3. 79 (s, 2H, キノ リ ン _CH2
N) , 3. 07 (s, 3H, SO2CH3) , 2. 87 (s, 3H, S02 CH3) ■ 2. 81 (t. J =5. 8Hz, 2H， NCH2CH20) , 2 . 60 ( s, 3 H, キノ リ ンー CH3) , 2. 30 (s, 3 H, NCH3) I R (KB r , cm"1) : 3270 (NH) , 1155 (S =〇）
MS ： 493 (M + + 1)
(27) 1— [4一 （N—メチルメタンスルホンアミ ド） フエノキシ] —3— [N— （4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点： 133て
'H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 65 (d. 1 H, キノ リ ン 旦） . 7. 6 (d, 1 H. キノ リ ン 旦） ， 7. 49 ( t , 1 H, キノ リ ン 旦） ，
7. 25 (m, 2H. A r H) . 6. 85 (d, 2 H, A r H) , 6. 41 (s. 1H， キノ リ ン 且） ， 4. 0 (t. 2H. CH2 -〇) , 3 . 6 (t, 2H, NHCH3) , 3. 2 (s, 3H, SQ2CH3) , 2. 75 (s, 3H, N (CH3) S02CH3) , 2. 55 (s, 3H, キノ リ ン—CH3) , 2. 13 (m, 2H, N H C H 2 C H 2 C H 2- 0)
I R (KB r, cm'リ ： 1340. 1140 (S = 0)
MS ： 399 (M+)
(28) 1— (2—フルォ口- 4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 3一 [N— （4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点 ： '76— 78°C Ή-NMR (CDC 13) ： <5 7. 65 (d， J = 8. 1Hz, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 6 (d, J =8. 3Hz, 1H, キノ リ ン 且） . 7.
45 ( t , J = 7. 1Hz, 1 H. キノ リ ン 旦） . 7. 2 (m, 2H, A r H) , 7. 05 (d, 1 H, A r H) , 6. 45 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 4. 1 ( 】=5. 51^ 2, 211， CH2-0) , 3. 65
(t, J = 6. 3Hz. 2H. NHCH2) , 2. 9 (s， 3H, S02- CH3) , 2. 5 (s， 3H, キノ リ ンー^ ϋ3) . 2. 1 (m. 2Η, C
Figure imgf000079_0001
I R (KB r, cm'1) : 1330, 1150 (S = 0)
M S ： 404 (NH + )
(29) 1— (3—メ トキシ一 4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一3— [N- (4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点： 114°C
•H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 68 (d, J = 7. 9Hz, 1 H. キノ リ ン 旦） ， 7. 6 (d， J =8. 2Hz, 1H, キノ リ ン 旦） . 7. 4
5 (t, J =4. 1Hz, 1 H, キノ リ ン 旦） . 7. 35 (d, J =8 . 4 H z, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 2 (d, J =7. 5H z, 1 H, A r H) , 6. 55 (d. J = 2. 5H z. 2H. A r H) . 4. 05
(t, J = 5. 5Hz, 2H, CH2 - 0) , 3. 75 (s, 3H. OCH3 ) , 3. 65 (q, J =6. 1Hz, 2H, NHCH2) , 2. 8 (s,
3H, S O2CH3) . 2. 5 (s. 3H, キノ リ ンー CH3) , 2. 1 (m, 2 H, CH2CH2CH2)
I R (KB r. cm-リ ： 1310, 1160 (S = 0)
MS : 416 (M + + 1)
(30) 1— (2—メ トキシ一 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 3一 [N— （4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン塩酸塩 融点： 60— 63 °C
!H-NMR (MeOH-d4) ： δ 8. 0 (d, J =8. 1Hz, キノ リン H) . 7. 78 (m. 2 H, キノ リ ン 且） ， 7. 5 (t， 1Η. キノ リ ン ϋ) , 6. 96 (m, 2Η, A r H) , 6. 88 (d， J = 2Hz
， 1 H, キノ リン 旦） ， 6. 78 (d, J = 8. 5 H z, 1 H, A r H ) , 4. 18 (t, J = 5. 6Hz， 2H. CH2CH2OA r) , 3. 7 7-3. 83 (m, 5 H, A r OCH3, NH - C H2— C H2 - C H20) , 2. 89 (s, 3H, SQ2CH3) , 2. 67 (s, 3H, キノ リ ン一 CH3) , 2. 34 (t, J =5. 8H z, 2H， NHCH2CH2CH2Q
)
I R (KB r. cm"') : 1230 - 1260 (C H30 - A r )， 3230 - 3370 (NH)
MS : 415 (M+)
(31) i— （4一メタンスルホンァミ ドフエノキシ） 一 3— [N-メチルー (4—メチルー 2—キノ リル） ァミノ] プロパン
融点： 109て
•H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 65 (d, 1 H, キノ リン 旦） ， 7. 5 5 (d, 1H, キノ リ ン 旦） ， 7. 5 (d. 1H, キノ リン . 7 . 13 - 7. 05 (m, 3H, A r H 2H +キノ リ ン 旦 1 H) , 6
. 8 (d, 2Η, A r H) , 6. 65 (s, 1 H, キノ リ ン且） ， 3. 9 5 (t, 2H, CHz-O) ， 3. 75 (t, 2H， N (CH3) CH2) , 3. 15 (s, 3H, SQ2CH3) , 2. 85 (s, 3H, N (CH3 ：) CH2) , 2. 4 (s, 3H, キノ リ ンー CH3) ， 2. 1 (m, 2H， CH2し 1^2Cri2) I R (KB r, cm-') ： 1320. 1150 (S = 0)
MS ： 400 (M + + 1)
(32) 1— （4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 3— [N— （4ーメチ ルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点： 165— 167 °C
Ή-Ni R (DMSO - d6) ： δ 9. 27 (b s, 1 H, NH) , 8. 17 (1 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 69 (d. 1 H， キノ リ ン 且） ， 7. 4 0 (m. 2 H, キノ リ ン 旦） . 7. 00 (m, 4 H, A r H) , 6. 5 6 ( s, 1 H, キノ リ ン 旦） . 4. 07 ( t , 2 H, CH2 - 0) . 3 . 50 (t. 2H, NH-CH2-CH2-CH2O) , 2. 81 (s, 3
H, NHSQ2CH3) . 2. 40 (s, 3H, キノ リ ン— CH3) , 2. 01 (m, 2H, NHCH2CH2CH2Q)
I R (KB r. cm'1) : 3400 (NHCH2) . 3300 (NHS 02) , 1 335及び 1150 (S = 0) "
MS ： 385 (M+)
(33) 1— (4—アミノスルホンフエノキン） 一 3- [N— （4ーメチルー 2 一キノ リル） ァミノ] プロパン
融点： 173て一 173. 7°C
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 7. 62 (d. 2H, A r H) . 7. 42 (s, 1 H, キノ リ ン ] , 7. 19 (m. 3 H. キノ リ ン 旦） ，
6. 98 (m, 2H, A r H) . 6. 59 (s. 1 H. キノ リ ン 旦） ， 4. 10 (t， 2 H, CH2Q) . 3. 5 Ί ( t , 2 H, NCH2CH2C H20) ， 2. 45 (s. 3H. キノ リ ンー CH3) . 2. 05 (m, 2H
Figure imgf000081_0001
I R (KB r, cm'1) : 3450 (NH) , 3340 (A r S02NH2) . 1 335及び 1160 (S = 0)
MS ： 371 (M+)
(34) 1— (4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 3— [N— （6—メ ト キシー 4ーメチルー 2一キノ リル） ァミノ] プロパン
融点： 52— 57 °C
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7. 57 (d, J = 1. 5H z, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 7. 18 (m, 4 H, キノ リ ン 且 +A r i) ， 6. 93 ( d , 2H. A r H) , 6. 65 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 4. 11 ( t , J =6. 2Η ζ. 2Η, OCH2CH2) , 3. 88 (s. 3 Η. C Η3Ο) , 3. 62 (m. 2Η, NH-CH2) , 2. 87 (s, 3H.
H3S 02NH) , 2. 52 (s, 3H, キノ リ ンー CH3) , 2. 13 (m, 2H, OCH2CH2CH2)
I R (KB r, cm"1) ： 1320. 1150 (S =〇） ， 3405 (NH) MS : 415 (M+)
(35) N— （4ーメチルー 2—キノ リル） 一4— (4一メタンスルホンアミ ド フエニル） プチルァミ ン （泡状物質）
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 7. 00 - 7. 80 (m, 8H. キノ リ ン 且 + A r H) . 6. 41 (s, 1H. キノ リ ン 旦） . 4. 30 (b s. 1 H, NHCH2) . 3. 42 (b s. 2H, , NHCH2CH2) , 2. 8 9 (s, 3H. S O2CH3) , 2. 40-2. 60 (m. 5H, キノ リ ン
-CH3+CH2CH2A r ) ， 1. 65 (b s, 4H, NHCH2CH2C H 2 C H 2)
I R (KB r. cm"1) : 3410, 3270 (NH) . 1155 (S = 0) MS ： 383 (M+)
(36) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 (4一メタンスルホンアミ ドフヱニル） プチルァミ ン （泡状物質） Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 9. 55 (s, 1 H, NH) , 7. 54 (s. 1 H, キノ リン 且）， 7. 46 (d, J = 8. 7Hz, 1 H, キノ リン 且） . 7. 35 (d, J =8. 7H z, 1 H, キノ リン 旦） . 7 . 18 (d, J = 8. 6H z, 2H, A r H) . 7. 11 (d. J =8.
6Hz， 2H, A r H) , 6. 61 (s, 1 H. キノ リ ン 旦） ， 3. 3 7 (b s. 2H, NCH2CH2) , 2. 94 (s, 3H, SQ2-CH3) , 2. 92 (s, 3H, SQ2CH3) , 2. 59 (m, 2H. NCH2C H2CH2CH2) , 2. 41 (s, 3H， キノ リ ンー CH3) , 1. 62 (b s, 4H, NCH2CH2CH2CH2)
I R (KB r, cm-') : 3410. 3260 (NH) , 1160 (S=0) MS ： 398 (MH + - 79) , 79 (MH + - 398)
(37) N— （2—メチルー 4一キノ リル） 一4一メタンスルホンアミ ドフヱネ チルァミ ン
融点： > 100°C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 8. 10 (d， 1H， キノ リ ン 且） ， 7 . 78-6. 85 (m, 5H, キノ リ ン H+Ar ) . 6. 70-6. 30 (m, 3H. キノ リン Ji+A r旦） ， 3. 32 (q, 2H. NH— CH2CH2) ' 2. 92 (s. 3H, SQ2CH3) ' 2. 85 (t. 2H ， NHCH2CH2) , 2. 40 (s, 3H， キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, crrrリ ： 3320 (NH)
MS： 355 (M+)
(38) N— （2—メチルー 4-キノ リル） 一 4一 （N, N—ジメチルアミノス ルホン） フエネチルァミ ン
融点： 227. 6— 229. 9°C. «Η-NMR CDMSO-de) ： δ 8. 10 (d, 1 H, キノ リ ン 且） ， 7 . 00- 7. 50 (m, 8H, キノ リ ン 旦 +A r]i) , 6. 35 ( s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 3. 50 (q. 2H. NCH2CH2) , 3. 10 ( t, 2 H, NCH2CH2) ， 2. 55 (s, 6H, S 02N (CH3) 2 ) ， 2. 45 (s, 3H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm"1) ： 3220 (NH) , 1160 (S =〇）
MS ： 262 (M+ - 107) , 107 ( - S〇 2N ( C H 3) 2)
(39) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 2—メチルー 4—キノ リル） 一 4— メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 140— 143°C (分解）
^-NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 81 (s, 1H, キノ リ ン H) . 7 . 66 (d, J = 7. 21Hz, キノ リ ン 旦） ， 7. 41 (d. J = 7 . 21 H z, 1 H, キノ リ ン ϋ) . 7. 29 (d, J =8. 4 OH z. 2H, A r H) , 7. 15 (d, J = 8. 4 OH z, 2H, A r H) . 7 . 00 (b s, 1 H, NHCH2-CH2) , 6. 40 (s, 1 H. キ / リ ン 旦） . 3. 37 (t. 2H, NHCH2CH2) . 3. 04 (s. 3 H, CJ S 02-) . 2. 94 (s, 3H. CJisSO,-) . 2. 92 (t, 2H, NHCH2-CH2) . 2. 45 (s, 3H, キノ リ ンー CH3
)
I R (KB r. cm'リ : 3420 (NH)
MS : 369 (M+- 79)
(40) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 2—メチル一 4一キノ リル） 一N— メチルー 4—メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ン
融点： 80— 85 °C
Ή-NMR (MeOH-d4) ： δ 7. 84 (d, J = 2. 4 H z, 1H, キ 83 ノ リ ン 旦）， 7. 69 (d, J = 9. 0Hz, 1 H, キノ リン 且） ， 7. 35 (d d, J , = 9. OH z, J 2=2. 4Hz, 1H， キノ リ ン H) . 7. 05 (d, J = 8. 4H z, 2 H. A r H) , 6. 97 (d, J =8. 4H z, 2H. A r H) , 6. 70 (s, 1 H, キノ リ ン 且） , 3. 48 (t, 2Η. Ν (CH3) CH2CH2) , 2. 95 (s. 3 H ， CH3S 02-) ， 2. 90 (t. 2H, N (CH3) CH2CH2) ， 2 . 87 (s, 3H, C H3-SO2) , 2. 77 (s, 3H, N-CH3) , 2. 47 ( s, 3 H, キノ リ ンー CH3)
I R (KB r, cm- ： 1150 (S = 0)
MS ： 462 (M+)
(41) 1— (4一メタンスルホンァミ ドフエノキン） 一 3— [N— （2—メチ ルー 4一キノ リル） ァミ ノ] プロパン
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 8. 10 (d, 1H, キノ リ ン H) , 7 . 75- 6. 78 (m, 7H, キノ リ ン 旦+Α r ) , 6. 35 (s, 1 H. キノ リ ン 旦） . 4. 00 ( t , 2H. CH2O) , 3. 30 (q . 2H. NHCH2) . 2. 75 (s, 3 H, SQ2CH3) , 2. 40 (s, 3 H, キノ リ ン一 CH3) , 1. 95 (m. 2 H. NHCH2CH2C H20)
I R (KB r, cm— 1) : 1260 (A r一 0—アルキル） ， 3340 (ΝΗ) MS ： 385 (M+)
(42) 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 3— [N- (6—メタ ンスルホンアミ ドー 2—メチルー 4一キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点 ： 132— 136 °C
Ή-NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 70 ( d . 1Η, キノ リ ン ) , 7 . 65 (s. 1 H, キノ リ ン H) , 7. 49 (d, 1 H. キノ リ ン H 96/06084
84
) , 7. 19 (d. J = 8. 90 H z. 2 H. A r H) , 6. 94 (d. J = 8. 90Hz, 2H, A r H) , 6. 46 (s, 1 H. キノ リ ン 且 ) , 4. 11 (t, J =5. 7Hz, 2H, NH C H 2 C H 2 C H 2Q) , 3. 60 (t, J = 5. 7Hz, 2H, NH C H2C H2C H2Q) , 2. 95 (s, 3H, CH3SQ2NH) . 2. 87 (s, 3H, CH3SQ2N H) . 2. 44 (s, 3H, キノ リ ンー CH3) , 2. 21 (m, 2H, NHCH2CH2CH2Q)
I R (KB r. cm"1) : 3240 (NH) , 1260 (A r〇一アルキル）
MS ： 399 (M+- 79)
(43) N- (2—メチル一 2—キノ リル） 一 4—メタンスルホンァミ ドフェン プチルァミ ン
融点： 183— 185°C
^-NMR (DMSO-de) ： δ 8. 15 (d, J =6. 8H z. 1 H, キ ノ リ ン 旦） ， 7. 68 (d, J = 9. OH z, 2H. A r H) , 7. 54 (b s, 1H, キノ リ ン 旦） . 7. 34 (d. J = 8. 0Hz, 1 H, キノ リ ン 且） ， 7. 11-7. 20 (m. 3 H, キノ リ ン 旦 + A r H) . 7. 01 (b s, 1 H, NH) . 6. 33 (s. 1 H. キノ 、) ン 且） ， 3. 33 (b s, 2 Η. NHCH2CH2) . 2. 93 (s, 3 H, SO2CH3) . 2. 40-2. 70 (m. 5H, CH2CH2Ar+キ ノ リ ンー CH3) 68 (b s, 4H. CH2CH2CH2CH2)
I R (KB r, cm"1) : 3350 (NH) , 1150 (S = 0)
MS ： 383 (M+)
(44) 4一 （3, 4—ジメ トキシフヱニル） 一 1一 [2— （2—メチルー 4一 キノ リル） ェチル] ピぺリジンニ塩酸塩
Bill点： 132— 134°C lH-NMR (MeOH-d4) ： δ 8. 6 (d, 1 H, キノ リン 旦） ， 8. 12-8. 25 (m, 2H, キノ リン 旦） ， 7. 95-8. 05 (m, 2 H, キノ リン 旦） ， 6. 8-6. 98 (m, 3H. A r H) , 3. 75-4. 00 (m, 1 OH, ピぺリジン H + ArOCH3X2) , 3 . 64 (t, 2H, CH 2—ピぺリジン 且） ， 3. 29 (t, 2H, キ ノ リ ン一 CH2 -) , 3. 0 (s, 3H, キノ リ ンー CH3) , 2. 90 (m. 1 H, ピぺリジン 旦） ， 2. 1-2. 3 (m, 4 H, ピぺリ ジン H)
I R (KB r, cm"1) ： 1240-1260 (C-O-A r)
M S： 234 (M + - 156) , 156 (M+ - 234)
(45) 4— [2— [N- (2—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 7—キノ リル） ] ァ ミ ノェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
融点： 235— 238°C
'H-NMR (DMSO-de) ： δ 12. 19 (s, 1 H, OH) , 7. 06 -8. 04 (m, 7 H, キノ リン H + A r H + NH— C H 2 C H 2) , 6
. 22-6. 64 (m. 3H, キノ リ ン H + SQ2NH2) , 5. 87 (s, 1 H, キノ リ ン 旦） ， 3. 22 (b s. 2H. NHCH2CH2) ' 2. 90 (t. 2H, NHCH2CHz) , 2. 24 (s, 3H, キノ リ ン 一 CH3)
I R (KB r, cm'1) : 3415, 3380 (NH2) , 3280 (OH) . 1155 (S = 0)
MS : 357 (M+)
【実施例 13】
上記実施例 1乃至 11と実質的に同一の方法によつて更に以下の化合物を製造 した。 · (1) N— [4一 （N, N—ジメチル） アミノー 6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノ リル] -N—メチルー 4ーメタンスルホンアミ ドフエネチルアミ ン三塩 酸塩
融点： 148— 151 °C
(2) N— (4—ァセトアミ ドー 6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ン
MS ： 492 (M+)
(3) N- (4一アミ ノー 6—メタンスルホンアミ ドー 2—キノ リル） 一 4一 メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 80°C (分解）
(4) N- (7—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—メチル一4 一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 169— 171 °C
(5) N- (6, 7—ジフルオロー 4ーメチルー 2—キノ ル） 一 N—メチル — 4—メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
融点： 168— 169 °C
(6) N— （6— n—ブタンスルホンァミ ドー 4一メチル '一 2—キノ リル） 一 N—メチル一 4ーメタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ンニ塩酸塩
融点： 54— 56て
(7) N— （4. 6—ジメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフエ ネチルァミ ン
融点： 173 - 175°C
(8) N- (4. 8—ジメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフエ ネチルァミ ン
融点： 178. 8— 180. 9て (9) N— （8—アミノー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニル フエネチルァミ ン
融点： 228°C (分解）
MS ： 356 (M+)
(10) N- (4ーメチルー 6—ニ トロ一 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニ ルフヱネチルァミ ン
融点： 218. 5-221. 2°C
(11) N- (6-アミ ノー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーァミ ノスルホ二 ノレフエネチルァミ ン
MS ： 3 δ 6 (Μ+)
(12) Ν- (4ーメチルー 2—キノ リル） 一フヱネチルァミ ン塩酸塩
iM S ： 299 (M+)
(13) N— （4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4—メチルフヱネチルァミ ン塩酸 MS ： 276 (M + )
(14) N— （6—メ トキシー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホ ニルフヱネチルァミ ン
融点： 213. 6 - 216 °C (分解）
(15) N- (7—メ トキシー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホ ニルフヱネチルァミ ン
融点： 147— 149. 5 °C
M S ： 371 (M*)
(16) 1一 （4一アミ ノスルホニルフエノキン） 一 2— [N— （4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] ェタン
融点： .191. 5-193. 0°C (17) 1 - (4一二トロフヱノキシ） 一 2— [N— （4ーメチルー 2—キノ リ ル） ァミノ] ェタン
融点： 140. 1 - 142. 4°C
(18) 1— （4一アミ ノフエノキシ） 一 2— CN- (4一メチル一2—キノ リ ル） ァミ ノ] エタンニ塩酸塩
融点： 212°C (分解）
(19) 1— (4—メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一2— [N— （4ーメチ ルー 2—キノ リル） ァミ ノ] ェタン
融点： 157. 0— 158. 0°C
(20) 1一 （4一二トロフヱノキン） 一 3— [N— （4—メチルー 2—キノ リ ル） ァミ ノ〗 プロパン
融点： 123. 0 - 123. 2て
(21) 1一 （4一アミノフエノキシ） 一 3— [N— （4ーメチルー 2—キノ リ ノレ） ァミ ノ] プロパン
融点： 110. 3—112. 6°C
(22) 1— (4—メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一2— [N— (4—メチ ルー 2—キノ リル） 一 N—メチルァミ ノ] ェタン
MS ： 385 (M+)
(23) N— （4ーメチルー 2—キノ リル） アミ ノエタンスルホン酸
融点： 〉 250°C
(24) N— （6 -メ トキシー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4 -メチルフエネ チルァミ ン塩酸塩
融点： 182. 1 - 183. 5°C (分解）
(25) 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 3— [N— （6—メタ ンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン 融点： >61. °C (分解）
(26) N- (6， 7—ジメ トキシー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーァミノ スルホニルフエネチルァミ ン
融点： 112— 116. 6°C
(27) N— (6—メ 卜キシー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一4ーメチルフエネ チルァミ ン塩酸塩
融点： 176. 3- 177. 9°C (分解）
(28) 1— （4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 4一 [N- (4ーメチ ルー 2—キノ リル） ァミ ノ] ブタン
融点： 106. 3— 109. 2°C
(29) 1— （4一アミ ノスルホニルフエノキシ） 一 3— [N— （6—メタンス ルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点： 167. 8°C
(30) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 メタンスルホンアミ ドフヱニルプロピルアミ ン
融点： 79. 0-82. 5°C
(31) N— [4 - (4一メタンスルホンアミ ドフヱネチル） アミノー 2—キノ リル] 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
触点： 120. 5- 123. 0て
(32) 1— （4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— [N- (6—メタ ンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] ェタン
融点： 89. 5°C (分解).
(33) N- (4一イソプロピル一 2—キノ リル） 一 4一 (N, N—ジメチルァ ミノスルホニル） フヱネチルァミ ン
MS ： 397 (M+) (34) 1— （4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 4一 [N— （6—メタ ンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） ァミノ] ブタン
融点： 62— 70°C
(35) N— （6—メタンスルホンアミ ドー 7—メ トキシ一 4ーメチルー 2—キ ノ リル） 一 4—メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 105. 8 - 107. 2°C
(36) N- (6—メタンスルホンァミ ドー 4—メチル一 2—キノ リル） 一 4— エタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ン
融点： 85. 7°C (分解）
(37) N- (7—ヒ ドロキシ一 6—メタンスルホンアミ ドー 4一メチル一 2— キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 91. 5°C (分解）
(38) N— （6— n—ブタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーィソプロパンァミ ドフヱネチルァミ ン
融点： 86. 7 - 88. 9°C
(39) N— (6— n—ブタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 3， 4ージメ トキシフエネチルァミ ン
M S ： 457 (M+)
(40) N- (6— n—ブタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） ― N—メチル一 3. 4—ジメ トキシフエネチルァミ ン
MS ： 471 (M+)
(41) N- (8—フルオロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—メチルー 4一 メ夕ンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ンニ塩酸塩
融点： 100. 3- 103. 9°C
(42) N- (6. 7—ジメ トキシー 4一メチル一 2—キノ リル） 一 N—メチル 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 164. 5 - 165. 6°C
(43) N— [7— （4一クロ口ベンジルォキシ） 一 4ーメチルー 2—キノ リル] 一 N—メチルー 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 153. 9— 155. 1°C
(44) 1一 （2—フルオロー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 3— [N— （4ーメチルー 2—キノ リル） 一N—メチルァミ ノ] プロパン
MS ： 417 (M+)
(45) 1 - (4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一2— [N- (6, 7 - ジメ トキシー 4—メチルー 2—キノ リル） 一 N—メチルァミ ノ] ェタン
M S ： 446 (M+)
(46) N— (6—ベンゼンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4 —メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 511 (M + + 1)
(47) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーィソプロピル一 2—キノ リル） —4—メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
融点： 158°C (分解）
(48) N- (6, 7-ジクロロ一 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一メタンス ルホンアミ ドフエネチルァミ ン
融点： 66. 2-68. 3 °C
( 49 ) - (6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 シァノフヱネチルァミ ン塩酸塩
MS ： 381 (M + + 1)
(50) N— （6一メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N— メチル一 4—シァノフエネチルァミ ン塩酸塩 MS ： 394 (M+)
(51) N- (8—二トロ一 4—メチルー 2—キノ リル） 一 4一アミノスルホニ ルフエネチルァミ ン
融点： 224— 227て
MS： 386 (M+)
(52) N- (4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフェンプロ ピルァミ ン
融点： 158— 160°C
(53) N— （4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフェンプチ ルァミ ン
融点： 168. 4 - 169. 5 °C
(54) N- (4一メチル一2—キノ リル） 一 4一 ( , N—ジメチルアミ ノス ルホニル） フヱニルプロピルアミ ン
融点： 1_49ー 152°C
(55) N— （4—アミノカルボニル一 2—キノ リル） 一 4ーァミ ノスルホニル フエネチルァミ ン
融点： 234— 235°C
(56) N- (4一カルボキシー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフエネ チルァミ ン
融点： 336— 337°C
(57) N- (4ーヒ ドロキシー 2—キノ リル） 一 4ーァミ ノスルホニルフエネ チルァミ ン
融点： 192 °C
(58) N— （4—メチル一 2—キノ リル） 一 N—ァセチルー 4一アミ ノスルホ ニルフエネチルァミ ン 融点： 210— 211て
(59) N- (4ーァセチルアミ ドー 2—キノリル） 一 4一アミノスルホニルフエ ネチルァミン
融点： 164°C
(60) N- (4一アミノー 2—キノリル） 一 4一アミノスルホニルフエネチル ァミン
融点： 270— 271 °C
(61) N— （4—シァノー 2—キノリル） 一 4一アミノスルホニルフヱネチル ァミン
融点： 159. 7— 160. 8°C
(62) N— [4一 (N, N—ジメチル） ァミノ一 2—キノ リル] —4—ァミノ スルホニルフエネチルアミン
融点： 182— 186°C
(63) N— （4ーメ トキシ一 2—キノリル） 一 4一アミノスルホニルフヱネチ ルァミン
触点： 143°C
(64) N— [4 - (N, N—ジメチルァミノ） カルボ二ルー 2—キノリル〗 一 4ーァミノスルホニルフエネチルァミン
融点： 115— 115. 9°C
(65) N— （4一クロロー 2—キノリル） 一 4一アミノスルホニルフエネチル ァミン
融点： 137て
(66) N- (4ーメチルー 2—キノリル） 一 4ーメ トキシフエネチルァミン塩 酸塩
融点： 96— 96. 8°C (67) N— （4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一フルオロフヱネチルァミ ン塩 酸塩
融点： 207— 208 °C
(68) N- (4一二トロー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフヱネチル ァミ ン
融点： 214— 217 °C
(69) N— （4一メチルアミノー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフエ ネチルァミ ン
融点： 160— 161. 1 °C
(70) N— (4—メ トキシカルボニル一 2—キノ リル） 一 4ーァミノスルホ二 ルフヱネチルァミ ン
融点： 130— 132°C
(71) N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一4— ァミ ノスルホニルフエネチルァミ ン
融点： 135 °C
(72) - (6—ァセチルー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホ ニルフヱネチルァミ ン
融点： 267. 3-268. 7°C
(73) 1 - (4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 2—ヒ ドロキシー 3— [N- (4ーメチルー 2—キノ リル） ァミノ] プロパン
融点： 97— 99 °C
(74) N- [6— （N—メチルァミ ノカルボニル） 一 4—メチル一2—キノ リ ル） 一 4一アミ ノスルホニルフヱネチルァミ ン
融点： 246— 248°C
(7.5) N— （6—メ トキシカルボ二ルー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーァ ミ ノスルホニルフヱネチルァミ ン
融点： 171— 173 °C
(76) N- (6—シァノ一 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミノスルホニ ルフエネチルァミ ン
融点： 196— 197て
(77) N- (6—ヒ ドロキシメチルー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスノレホニ レフェネチノレアミ ン
融点： 131 °C
(78) N— （6—ァミ ノカルボ二ルー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフェネチルァミ ン
融点： 90. 2 -94. 9°C (分解）
(79) N— [4一 (N, N—ジメチル） ァミ ノ一 2—キノ リル] —4一 (N, N—ジメチル） アミ ノスルホニルフエネチルァミ ン
融点： 101— 103 °C
(80) N— [4一 （N, N—ジメチル） ァミ ノ一 2—キノ リル] —4一 (N, N—ジメチルァミ ノスルホニル） フェニルプロピルァミ ン
融点： 151 °C
(81) N- (4一メチル一2—キノ リル） 一 4-メタンスルホンアミ ドフェン プロピルァミ ン
融点： 137 °C
(82) N— (4, 7—ジメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフエ ネチルァミ ン
M S ： 35 δ (M+)
(83) N— （4ーメチル一 2—キノ リル） 一 4ーヒ ドロキシフエネチルァミ ン M S ： 278 (M + ) ·" (84) N- (7—フルオロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4-アミ ノスルホ ニルフヱネチルァミ ン
MS： 359 (M+)
(85) N— （7—ピベリ ジノー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスル ホニルフエネチルァミ ン
MS ： 424 (M+)
(86) N— [7— （4—モルホリノ） 一 4一メチル一 2—キノ リル] —4ーァ ミ ノスルホニルフヱネチルァミ ン
MS ： 426 (M+)
(87) N- (5—クロロー 4ーメチルー 7—メチルァミ ノカルボニル一 2—キ ノ リル） 一 4—アミ ノスルホニルフヱネチルァミ ン
MS ： 432 (M+)
(88) N- (7—ァミノカルボ二ルー 5—クロロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一アミ ノスルホニルフエネチルァミ ン - 融点： 282— 283°C
MS ： 418 (M+)
(89) N— （5—クロロー 4一メチル一7—メチルァミノカルボ二ルー 2—キ ノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 447 (M++ 1)
(90) N- (7—ァミノカルボ二ルー 5—クロロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 433 (M++ 1)
(91) N— （7—ァミノカルボ二ルー 5—クロ口一 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一二 卜ロフエネチルァミ ン
MS ： 384 (M+) (92) N- (7—ァミノカルボ二ルー 5—クロロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーァミノフエネチルァミ ン
MS ： 354 (M+)
(93) N— （5—クロロー 7—シァノー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4ーァ ミ ノスルホニルフヱネチルァミ ン
I R (KB r, cm-リ ： 2220 ( - C≡N)
融点： 245— 249 °C
(94) N— （7—ァミ ノカルボ二ルー 5—クロロー 4ーメチルー 2—キノ リノレ） — 4ージメチルァミ ノスルホニルフエネチルァミ ン
M S ： 446 (M+)
(95) N- (2—メタンスルホニルォキシー 4ーメチルー 7—キノ リル） 一 4 一ジメチルァミ ノスルホニルフエネチルァミ ン
MS ： 463 (M+)
(96) N— （5—クロロー 4ーメチルー 7—メチルアミ'ノカルボ二ルー 2—キ ノ リル） 一 4ージメチルアミ ノスルホニルフエネチルァミ ン
MS ： 460 (M+)
(97) - (4ーァセトアミ ドー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンァミ ド フエネチルァミ ン
Ή-NMR (DMSO-de) ： 9. 70 (s, 1 H) . 9. 47 (s. 1 H) , 7. 93 (d. 1Η) , 6. 93- 7. 57 (m, 9H) , 3. 49
(b s, 2H) , 2. 83 (s, 5H) , 2. 13 (s. 1 H)
I R (KB r, cm'1) : 1150 (S = 0) '
(98) N— '（8 -メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 448 (M+) (99) N— （4, 7—ジメチルー 2—キノ リル） 一4一メタンスルホンアミ ド フェンブチルァミ ン塩酸塩
MS ： 397 (M+)
(100) N— [4ーメチルー 6— （2—イソプロピルスルホンァミ ド） 一2— キノ リル] 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 476 (M+)
(101) N- (6—エタンスルホンアミ ド一 4—メチル一2—キノ リル） 一4 一 n-ブタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
'H-Ni R (CDC 13) ： 7. 65 (s, 2 H) , 7. 39 (d. 1 H) . 7 . 19 (m. 4H) , 6. 57 (b s, 1 H) . 6. 46 (s, 1 H) ,
4. 90 (b s. 1 H) , 3. 74 (b s. 2H) , 3. 10 (m, 4H ) , 2. 95 (t. 2H) , 2. 52 (s, 3H) , 1. 81 (m, 2H ) , 1. 39 — (m. 5H) , 0. 91 (t. 3H)
(102) 1一 （2—フルオロー 4—メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一3— [N- (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—メチル ァミ ノ] プロパン
iH— NMR CCDC ") ： 7. 60 (m, 2H) , 7. 35 (d, 1 H) , 7 . 03 (d. 1Η) . 6. 80 (m. 3H) , 6. 49 (b s, 2H) . 4. 07 (t, 2H) . 3. 89 (t， 2H) , 3. 20 (s, 3H) , 3. 00 (s, 3H) , 2. 95 (s, 3H) , 2. 50 (s, 3H) ,
2. 17 (m. 2H)
(103) N— （7—フルオロー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N—メチルー 4 一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 387 (M + )
(104) N— （6—メタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N 99 ーメチルー 4一メタンスルホンァミ ドフェンブチルァミ ン
MS ： 491 (M++ 1)
(105) N- (6—メタンスルホンアミ ド一4—メチルー 2—キノ リル） 一 N 一シクロペンチルー 4一メタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
MS ： 517 (M + + 1)
(106) N- (6—メタンスルホンァミ ド一 4ーメチルー 2—キノ リル） 一N ーメチルー 4ーメタンスルホンァミ ドー 3—二トロフエネチルァミ ン
MS ： 507 (M + )
(107) N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4一メチル一2—キノ リル） 一 4 一メタンスルホンァミ ドア二リ ン
融点： 219— 221て
(108) 1 - [4 - (N—メチルメ夕ンスルホンァミ ド） フエノキシ] 一 3— [N— （4ーメチルー 2—キノ リ ン） 一 N—メチルァミ ノ] プロパン
融点： 143て
(109) 1— （3—フルオロー 4ーメタンスルホンァミ ド） フヱノキシー 3— [N— （4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
MS ： 403 (M + )
(110) 1一 （4一フルオロー 2—メタンスルホンァミ ド） フエノキシ一 3— CN- (4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン
融点： 75. 9-81. 5 °C
(111) N— （4ーメチルー 6— n—プロパンスルホンァミ ドー 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルァミ ン
融点： 74 °C
(112) 1一 （2—フルオロー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 3— [N- (6—フルオロー 4ーメチルー 2—キノ リル） ァミ ノ] プロパン MS： 421 (M+)
(113) N— （6— n—ブタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 4一 n—ブタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 94一 95
(114) N- (6— n—ブタンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル）
— 4— n—プロパンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン
融点： 68. 5°C (分解）
(115) N— (6—フルオロー 4—メチルー 2—キノ リル） 一 N—メチルー 4 一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ンニ塩酸塩
融点： 268— 270て
(116) N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） 一 N —ェチルー 4一メタンスルホンァミ ドフヱネチルァミ ンニ塩酸塩
融点： 256 °C
【実験例】 _
実験例 1
モルモッ 卜から摘出された乳頭筋においての収縮力を利用する有効不応期 （ER P C ) 延長作用 - 体重 400〜 600 gの雄性モルモッ トの右心室乳頭筋を摘出して、 温度が 3 4 °Cで維持され、 混合ガス （95% : 5% = 02 : C02) で飽和させたクレップ スーリンガー溶液を入れたオルガンバス （o r gan ba t h) に懸垂させた c —側は変換器 （t r an s du c e r) に連結させ、 他側は固定させ 0. 5 初期張力を与えた。 摘出乳頭筋に電気刺激 （周波数： 1Hz, 振動幅： 4ms e c, 電圧： W値 xl. 5) を与えて、 15分間隔で洗浄しながら 2時間以上安定 化さ.せた。 安定化させた摘出乳頭筋に早期刺激 （e x t r a s t imu l u s. 周波数： 1 H z、振動幅： 4ms e c、 電圧： M値 x 1. 5) を与えて、 収縮力を 利用する有効不応期 （ERP c) を測定した。 3H zの実験時はl Hzと同じ条 件下で周波数だけを転換させ、 同一の方法で実験した。 各々の実験化合物は、 1 00%ジメチルスルホキシド （DMSO) で 10_2Mの濃度に溶解させた後、 ク レツブス一リンガー溶液で希釈して使用した。 10·βΜの濃度 （最終 DMSO濃 度： 0. 1%) で実験化合物を投与した後 1時間迄の ERP cを測定した。 デー タは薬物投与前に対する薬物投与後の変化率 （％) で示した。 実験結果は表 1及 び表 2に記載した。
表 1. 本発明における化合物の ERP cの延長率
化合物番号 澹度 （M)
(実施例） H z 10·6
実施例 1 3 130.1+3.49
実施例 2 3 130.6+2.75
実施例 3 3 133.5+1.35
実施例 4 3 125.8+2.33
実施例 5 3 123.9+2.80
実施例 6 3 135.5+2.91
実施例 7 3 130.7+0.65
実施例 8 3 133.5+3.96
実施例 9 3 128.0+1.51
実施例 10 3 133.1+2.36
実施例 11 3 128.4+1.84 96/06084
102 表 2. 本発明における化合物の ERP cの変化率
(平均土標準誤差）
Figure imgf000104_0001
註） *E— 4031 = 4' — [ [1一 [2— (6—メチル一2—ピリ ジル） ェチ ノレ] 一 4ーピペリジル] カルボニル] メタンスルホンァニリ ド 上記実験結果から、 本発明の化合物は既存に抗不整脈剤として開発されている E-4031に比べて数等に高い 3 H z Z 1 H z比率を現すので、 公知のクラス III抗不整脈剤の短所であるリバース .ユース ·ディペンダンシー （ r e V e r s e u s e d ep end en c y) によるプロアリスミック効果 (p r o a r rhy t hmi c e f f e c t) を改善させた優れた抗不整脈剤である事が 分かる。
実験例 2
モルモッ 卜から摘出された乳頭筋に対する活動電位持続時間 （APD90) の延長 作用
体重 400〜 600 gの雄性モルモッ 卜の右心室乳頭筋を摘出して、 ァク リノレ 製オルガンバスに固定させた。 オルガンバス内に、 温度が 34 °Cで維持された混 合ガス （95% : 5% = 02： C02) で飽和させたクレップスーリンガー溶液を 灌流させた。 固定された摘出乳頭筋に電気刺激 （周波数： 1 Hz又は 3 Hz. 振 動幅： 2ms e c、 電圧： «値 X 1. 5) を与えて、 約 2時間安定化させた後に、 3M · KC 1溶液が充電された硝子マイクロ電極 （20— 30ΜΩ) を利用し、 活動電位持続時間 （APD90) を測定した。 各々の実験化合物は、 100%ジメ チルスルホキシド （DMSO) で溶解させた後、 クレップスーリンガー溶液て 1 0_βΜの濃度 （最終 DMSO濃度： 0. 1%) まで希釈して使用した。 薬物投与 後 1時間程度観察した活動電位持铳時間の延長効果を薬物投与前に対する変化率 (%) で示した。 実験結果は表 3及び表 4に記載した。
3. 本発明における化合物の APD90延長率 化合物番号 濃度 （M)
(実施例） H z 10—6 N 実施例 12- 18) 1 128.2 1
12- 19) 122.9 1
9 137.6 7
12-C45) 1 122.5 1
12-C32) 1 128.7
12-C33) 1 123.8 1
12-C37) 124.6
12-C13) 1 128.9
12-C41) 1 128.5 1
12-C38) 1 123.3 ι
12-C20) 1 134.3 1
12-C35) 1 128.5
12-C22) 124.1 ι
12-C43) 122.4 1
12-C36) 142.9 3
12-C39) 131.3 3
3 1 135.7 2
12-C14) 122.7 1
12-C42) 1 124.9 1
12-C27) 1 120.4 1
12-C31) 1 137.3 1
12-C34) 1 121.0 1
12-C23) 1 136.2 1
12-(5) 1 146.6 3
12-C28) 1 132.0 2
12-C29) 1 121.0 1
12-(8) 1 126.8 1
5 1 143.5 2
12-(2) 1 128.5 1
12-(1) 1 123.3 1
12-C11) 139.6 1
12-(6) 132.2 1
12-C16) 137.0 3
12-C44) 130.1 3
12-C12) 133.6 1
12-(7) 136.0 1
12-C21) 141.1 1
12-C40) 121.7 1
12-C17) 126.8 4 表 4. 本発明における化合物の APD90変化率
(平均 ±標準誤差）
Figure imgf000107_0001
註）
(1) 実施例 6の化合物である N— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーフヱニル 一 2—キノ リル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネチルアミ ンへミアセテー ト の塩酸塩を用いた。
(2) *E— 4031 = 4' — [ [1一 [2— （ 6—メチルー 2—ピリジル） ェ チル 1 一 4ーピペリジル] カルボニル] メタンスルホンァニリ ド 産業上の利用可能性
上記実験結果から、 本発明の化合物は既存に抗不整脈剤として開発されている E-4031に比べて数等に高 t、 3 H z 1 H z比率を現すので、 公知のクラス III抗不整脈剤の短所であるリバース ·ユース ·ディペンダンシー （r e V e r s e u s e d e p e n d e n c y) によるブロアリスミ ック効果 (p r o a r r hy t hm i c e f f e c t) を改善させた優れた抗不整脈剤である事が 分か ¾。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )
Figure imgf000108_0001
(式中、 Ri及び Zの 1つは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニト 口基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式
一 NR14R15又は一 C0R13
の基を示し、 ここで R13は一般式
- N R 1 6 R！ 7
の基 （ここで R16及び R17は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 Rl4及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は置換され ていてもよいァラルキル基を示し、
及び Zの他の 1つは、 一般式
Figure imgf000108_0002
の基を示し、 R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、
-NR18R19 又は 一 C ONR20R21
の基を示すか、 窒素原子又は酸素原子から選ばれる同一又は異なつたへテロ原子 を 1個又は 2個含有する 6員へテロ環を示し、 ここで R18及び R19は各々独立し て、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R2()及び R21は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、
-0
はへテロ環又は一般式
Figure imgf000109_0001
11 «10 の基を示し、 ここで R7、 R8、 R9、 R10及び RHは各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 スルホニル基又は一般式
— NR24R25 又は 一 S 02NR22R23 ··
の基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基 を示し、
R24及び R25は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスル ホニル基を示し、
Reは水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、
Aは一般式
一 （CHR12) „- 又は 一 (CH2) „-0- の基を示すか （ここで R12は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示 す） 又は
-N-A- R6 と共にピぺリジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す。 但し、 が水素原子 である場合は mは 1でない） で表される化合物又はその塩。
2.
が水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式
一 NR14R15 又は 一 COR13
の基を示し、 ここで R13は一般式
Figure imgf000110_0001
の基 （ここで Rie及び R17は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 Rl4及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は置換され ていてもよいァラルキル基を示し、
Zが一般式
Figure imgf000111_0001
の基を示し、
-0
はへテロ環又は一般式
Figure imgf000111_0002
の基を示し、 ここで R7、 R8、 R9、 R10及び RHは各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 スルホニル基又は一般式
一 NR24R25 又は 一 S 02NR22R23
の基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基 を示し、
R24及び R25は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスル ホニル基を示し、
REは水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、
Aは一般式
一 (CHR12) „- 又は 一 （CH2) „-0- の基を示すか （ここで 2は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示 す） 又は
-N-A- R6
と共にピぺリジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す。 但し、 が水素原子 である場合は mは 1でない） である請求項 1記載の化合物又はその塩。
3.
が水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6の 低級アルキル基、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 フヱニル基又は一般式 一 NR14R15 又は 一 COR13
の基を示し、 ここで R13は一般式
-NRI6R17
の基 （ここで R16及び R17は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の低級ァ ルキル基を示す） 、 水酸基又は炭素数 1〜6の低級アルコキシ基であり、 R14及 び R15は各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホニル基、 アルキル部分の炭素数が 1〜 6の低級アル力ノ ィル基又は置換されていてもよいフヱニルで置換された炭素数 1〜6の低級アル キル基を示し、
Zが一般式
Figure imgf000113_0001
の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル 基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァ ノ基、 アルキル部分の炭素数が 1〜6の低級アルカノィル基、 水酸基で置換され た炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホ二ル基又 は
-NR18R19 又は 一 C〇NR20R21
の基を すか、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基又はモルホリニル基を示し、 こ こで R18及び R19は各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基又 は炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R 20及び R 21は各々独立し て、 水素原子又は炭素数 1〜6の低級アルキル基を示し、
-0
はピリジル基又は一般式
Figure imgf000113_0002
11 R10 の基を示し、 ここで R7、 R8、 R9、 R10及び は各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホニル基又は一般式
一 NR24R25 又は 一 S02NR22R23
の基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の 低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 の低級アルキル基又は炭素数 1~6の低級アルキルスルホ二ル基を示し、
R6は水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 3〜6のシクロ低級ァ ルキル基、 アルキル部分の炭素数が 1〜6の低級アルカノィル基又は水酸基で置 換された炭素数 1〜6の低級アルキル基を示し、
Aは一般式
一 (CHR12) „- 又は 一 (CH2) „—0—
の基を示し （ここで R12は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示 す） 、
mは 0〜2の整数を示す。 但し、 Rtが水素原子である場合は mは 1でない） で ある請求項 1又は 2記載の化合物又はその塩。
4.
が水素原子、 塩素原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜3の低級 アルキル基、 メ トキシ基、 フヱニル基又は一般式
-NR14R15 又は 一 COR13
の基を示し、 ここで R13は一般式
-NRI6R17
の基 （ここで Rie及び R17は各々独立して、 水素原子又はメチル基を示す） 、 水 酸基又はメ トキシ基であり、 R14及び R15は各々独立して、 水素原子、 メチル基、 メチルスルホニル基、 ァセチル基又は p トロフヱネチル基を示し、 96/06084
113
Zが一般式
(CH9 2)½ -N-A- Yつ
の基を示し、
R2 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子、 メチル基、 塩素原子、 フッ素 原子、 メ トキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 ァセチル基、 ヒ ドロキシェチ ル基、 炭素数 1〜6の低級アルキルスルホニル基又は
-NR18R19 又は 一 CONR20R21
の基を示すか、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基又はモルホリニル基を示し、 こ こで R18及び Rigは各々独立して、 水素原子、 メチル基又は炭素数 1〜6の低級 アルキルスルホ二ル基を示し、 R20及び R21は各々独立して、 水素原子又はメチ ル基を示し、
-0
は 2—ピリジル基又は一般式
Figure imgf000115_0001
の基を示し、 ここで R7、 RE、 R9、 R10及び RHは各々独立して、 水素原子、 メチル基、 メ トキシ基、 フッ素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホニル基又は一般式
-NR24R25 又は 一 S02NR22R23
の基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜3の 低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立して、 水素原子、 メチル基又は 炭素数 1〜 4の低級アルキルスルホ二ル基を示し、
R6は水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 シクロプロピル基、 シクロべ ンチル基、 ァセチル基又はヒ ドロキシェチル基を示し、
Aは一般式
一 (CHR12) n - 又は 一 （CH2) „-0- の基を示し （ここで R12は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示 す） 、
mは 0又は 1であり、 但し、 が水素原子である場合は m,は 1でない） である 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
5.
が低級アルキル基、 ァリール基又は '
Figure imgf000116_0001
の基を示し、 （ここで RH及び R15は各々独立して、 水素原子又は置換されてい てもよぃァラルキル基を示す） 、
Zが一般式 一 (C¾)ra_N+Yj
R6 の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又は
Figure imgf000117_0001
の基を示し （ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルス ルホニル基を示す） 、
-0
は一般式
Figure imgf000117_0002
の基を示し、 ここで R7、 R8、 R10及び RHは水素原子を示し、 R9は一般式 一 NR24R25
の基を示し （ここで R2<及び R25は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルス ルホニル基を示す） 、
R 6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Aは一般式
一 (CHR12) n - の基を示し （ここで R12は水素原子を示し、 nは 2を示す） 、 mは 0又は 1を示 す） である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
6. , - 1
5
116
が炭素数 1〜6の低級アルキル基、 フエニル基又は
- R RIS
の基を示し （ここで R14は水素原子を、 R15は p—二卜口フエネチル基を示す） Zが一般式
10 の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又は
一 N I\ 18 19
の基を示し （ここで R18は水素原子を、 R19は炭素数 1〜6の低級アルキルスル ホニル基を示す） 、
-0
は一般式
Figure imgf000118_0001
25 の基を示し、 ここで R7、 R8、 R10及び Rいは水素原子を示し、 R9は一般式 117
Figure imgf000119_0001
の基を示し （ここで R24は水素原子を、 R25は炭素数 1〜6の低級アルキルスル ホニル基を示す） 、
R6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Aは一般式
― (CHR12) „- の基を示し （ここで R12は水素原子を示し、 nは 2を示す） 、 mは 0又は 1を示 す） である請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
7.
R!が一般式
Figure imgf000119_0002
の基を示し、
Zが低級アルキル基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子又は
~ N 18 19
の基を示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルス ルホニル基を示し、
-0 96/06084
118 は一般式
Figure imgf000120_0001
の基を示し、 ここで R7、 R8、 R9、 RL 0及び RHは各々独立して、 水素原子、 低級アルコキシ基又は一般式
一 NR24R25 又は 一 S 02NR22R23
の基をし、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を 示し、 R24及び R25は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホ二ル基を 示し、 "
R6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Aは一般式
— (CHR12) 又は 一 (CH2) „—〇一
の基を示すか （ここで R12は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示 す） 又は
-N-A- R6
と共にピぺリジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す） である請求項 1記載の 化合物又はその塩。
8.
が一般式 119
Figure imgf000121_0001
の基を示し、
Zが炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子又は
一 N I 18 R 19
の基を示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1 6の 低級アルキルスルホ二ル基を示し、
-0
は一般式
Figure imgf000121_0002
の基を示し、 ここで R7、 R8、 R9、 R10及び RHは各々独立して、 水素原子- 炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基又は一般式
δ
120 一 NR24R25 又は — S02NR22R23
の基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の 低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホ二ル基を示し、
R 6は水素原子又は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、
Aは一般式
- (CHR12) n - 又は 一 （CH2) n-0- の基を示すか （ここで R12は水素原子又は水酸基を示し、 nは 2〜4の整数を示 す） 又は
0
-N-A- R6 と共にピぺリ ジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す） である請求項 7記載の 化合物又はその塩。
9.
Riが一般式
Figure imgf000122_0001
0
の基を示し、
Zがメチル基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5が各々独立して、 水素原子又は
5 -NR18R19 の基を示し、 ここで R18及び R19は各々独立して、 水素原子又はメチルスルホ. ル基を示し、
-0
は一般式
Figure imgf000123_0001
の基を示し、 ここで R7、 R8、 R9、 R10及び は各々独立して、 水素原子、 メ トキシ基又は一般式 .
— NR24R25 又は 一 S02NR22R23
の基を示し、 ここで R22及び R23は各々独立して、 水素原子又はメチル基を示し. R24及び R25は各々独立して、 水素原子又はメチルスルホ ル基を示し、
R6は水素原子又はメチル基を示し、
Aは一般式
一 (CHR12) π - 又は 一 （CH2) „-0- の基を示すか （ここで R12は水素原子を示し、 nは 2〜4の整数を示す） 又は
-N-A- R6 δ
122 と共にピぺリジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す） である請求項 7又は 8 記載の化合物又はその塩。
10. N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （4一メチル一 6—メタンスルホ ンアミ ドー 2—キノ リル） 一 4ーメタンスルホンァミ ドフエネチルァミ ン又はそ の塩である請求項 1記載の化合物。
11. (A) 下記一般式 （II) の化合物又はその塩を下記一般式 （III) の 化合物又はその塩と反応させるか、
(B) 下記一般式 （ I a) の化合物又はその塩を還元させ下記一般式 （ I b) の 化合物又はその塩を製造し、 生成された下記一般式 （ I b) の化合物又はその塩0 をアルカンスルホニルハライ ドと反応させ下記一般式 （ I c) の化合物又はその 塩を製造するか
(C) 下記一般式 （ I d) の化合物を下記一般式 （VI) のアミ ン誘導体又はその 塩と反応させ下記一般式 （ I e) の化合物又はその塩を製造するか、
(D) 下記一般式 （ I a— 1) の化合物又はその塩で置換体 R6,のヒ ドロキシ基 を保護させ下記一般式 （VII) の化合物又はその塩を製造し、 生成された化合物
(VII) を還元させ次いでアルカンスルホニルハライ ドと反応させ下記一般式 （V III) の化合物又はその塩を製造した後に、 脱保護させて下記一般式 （ I c一 1) の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式 （ I ) のキノリルァミ ン 誘導体及びその塩を製造する方法。
0
5 (qi)
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
9a
(III) ( λ -V-HN
Figure imgf000125_0003
L£U0iS6dT/LDd W090/96 ΟΛλ
1X
124
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
20
25 02
Figure imgf000127_0001
q9. ST
(ΙΙΛ) 箭 ■v-N-ffl(
Figure imgf000127_0002
Β9, οι
Figure imgf000127_0003
Z.£II0/S6«ir/XDd t«09O96 O/^ (上記式中、
及び Zの 1つは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式—NR14R15又は—C OR13の基を示し、 ここで R13は一般式ー NR16R17の基 （ここで R16及び R17 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコ キシ基であり、 1¾14及び1¾15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルキルスルホニル基、 低級アル力ノィル基又は置換されていてもよいァラルキ ル基を示し、
R!及び Zの他の 1つは一般式 リ
の基を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は一般式一 N R , 8 R , g又 は一 CONR20R21の基を示すか、 窒素原子及び酸素原子中から選ばれる同一又 は異なったヘテロ原子を 1個又は 2個含有する 6員へテロ環を示し、 ここで Rl8 及び 9は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホ二 ル基を示し、 R20及び R21は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し.
-0 はへテロ環又は一股式 127
Rll R10 の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1 ()及び RHは各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホ二ル基又 は一般式ー NR24R25又は一 S〇2NR22R23の基を示し、 ここで R 22及び R 23 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立 して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、
R 6は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、
Aは一般式ー （CHR12) π—又は一 （CH2) π— 0—の基を示すか （ここで R, 2は水素原子又は水酸基を示し、 ηは 1〜4の整数を示す） 又は
-Ν-Α-
R6
と共にピぺリ ジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す。
但し、 R iが水素原子で.ある場合は mは 1ではない。
R1 P及び ZPの 1つは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 二トロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一 NR14R15又は一 C OR l3の基を示し、 ここで R13は一般式ー NR16R17の基 （ここで R16及び R17は各 々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコキシ 基であり、 Rl4及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アル キルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は置換されていてもよいァラルキル基 を示し、
R 1。及び Z pの他の 1つは一般式
一 (CH2) m-R
の基 （ここで Rは反応性離脱基を示す） を示し、
R 18,及び R 19,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスルホニル基 であり、
R 2 及び R 25,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスルホニル基 であり、 '
R6,はヒ ドロキシ低級アルキル基であり、
R は保護されたヒ ドロキシ低級アルキル基であり、 H a 1はハロゲン原子を示 す。 ）
12. 下記一般式 （II) の化合物又はその塩を下記一般式 （III) の化合物 又はその塩と反応させることを特徴とする一般式 （I) のギノ リルアミン誘導体 及びその塩を製造する方法。
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
(上記式中、
及び Zは一般式 （II) の化合物又はその塩を一般式 （III) の化合物又はその 塩と反応させたときに得られる化合物の対応する位置の置換基を示し、
R1P及び ZPの 1つは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一 NR14R15又は一 COR 13の基を示し、 ここで R13は一般式ー NRieR17の基 （ここで Rie及び R17は各 々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコキシ 基であり、 Rl4及び Rl5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アル キルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は置換されていてもよいァラルキル基 を示し、
RlP及び ZPの他の 1つは一般式
一 (CH2) m-R
の基 （ここで Rは反応性離脱基を示す） を示し、
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は一般式一 NR R! 9又 は一 COR20R21の基を示すか、 窒素原子及び酸素原子中から選ばれる同一又は 異なったヘテロ原子を 1個又は 2個含有する 6員へテロ環を示し、 ここで R18及 び 1^ 9は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル 基を示し、 R20及び R21は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、
-〇
ヘテロ環又は一般式
Figure imgf000132_0001
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1 D及び R Hは各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子 * ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホ二ル基又 はー般式ーNRJ R25又はーS02NR22R23の基を示し、 ここで R22及び R23 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立 して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、
R6は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキン低級アルキル基を示し、
Aは一般式ー （CHRl2) π—又は一 （CH2) „—〇一の基を示すか （ここで 2は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示す） 又は
-N-A-
R6
と共にピぺリジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す。 但し、 1^。が水¾原子 である場合は mは 1ではない。 ）
13. 下記一般式 （l a) の化合物又はその塩を還元させ下記一般式 （ l b) の化合物又はその塩を製造し、 生成された下記一般式 （l b) の化合物又!; iその 塩をアルカンスルホニルハライ ドと反応させ下記一般式 （I c) の化合物又はそ の塩を製造することを特徴とする一般式 （I) のキノリルアミン誘導体及びその 塩を製造する方法。
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0003
( > δ> " )
(上記式中、
R2、 R3、 R4、 R5及び Zはそれぞれ一般式 （I c) の対応する位置の置換基を 示し、
R,は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式ー NR14R15又は一 COR13の基を示 し、 ここで R13は一般式ー NR16R17の基 （ここで R16及び R17は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 R 14及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 低級アルカノィル基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 Re は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基又は ヒ ドロキン低級アルキル基を示し、
R18a及び R19,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスルホニル基 であり、
R24,及び R25,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスルホニル基 であり、
Aは一般式ー （CHR12) n—又は一 （CH2) „— 0—の基を示すか （ここで 2は水素原子又は水酸基を示し、 nは 1〜4の整数を示す） 又は
-N-A-
R6
と共にピぺリジン環を形成し、 mは 0~2の整数を示す。 但し、 が水素原子 である場合は mは 1ではない） 。
14. 下記一般式 （I d) の化台物を下記一般式 （VI) のアミ ン誘導体又は その塩と反応させ下記一般式 （I e) の化合物又はその塩を製造することを特徴 とする一般式 （ I ) のキノリルァミン誘導体及びその塩を製造する方法。
Figure imgf000136_0001
(上記式中、
及び Zはそれぞれ一般式 （I e) の対応する位置の 換基を示し、
Ha 1はハロゲン原子を示し、 R14及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級ァ ルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィル基又は置換されていて もよぃァラルキル基を示し、 135
R2、 R3、 R4及び R5は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は一般式一 NR18R19又 は一 COR20R21の基を示すか、 窒素原子及び酸素原子中から選ばれる同一又は 異なったヘテロ原子を 1個又は 2個含有する 6員へテロ環を示し、 ここで R! 8及 び 9は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル 基を示し、 R2o及び R21は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、
-0 ヘテロ環又は一般式
Figure imgf000137_0001
の基を示し、
R7、 R8、 R9、 R1Q及び Ruは各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 スルホ二ル基又 は一般式ー NR24R25又は一 S 02NR22R23の基を示し、 ここで R22及び R23 は各々独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R24及び R25は各々独立 して、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、 Reは水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルカノィル基 又はヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、
Aは一般式ー （CHR12) n—又は一 （CH2) π— 0—の基を示すか （ここで R, 2は水素原子又は水酸基を示し、 ηは 1〜4の整数を示す） 又は
-Ν-Α-
と共にピべリジン環を形成し、 mは 0〜2の整数を示す。 但し、 が水素原子 である場合は mは 1ではない。 ）
15. 下記一般式 （I a— 1) の化合物又はその塩で置換体 R6,のヒ ドロキ シ基を保護させ下記一般式 （VII) の化合物又はその塩を製造し、 生成された化 合物 （VII) を遝元させ次いでアルカンスルホニルハライ ドと反応させ下記一般 式 （VIII) の化合物又はその塩を製造した後に、 脱保護させて下記一般式 （ I c — 1) の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式 （ I ) のキノ リル ァミン誘導体及びその塩を製造する方法。
Figure imgf000139_0001
6a ) )
Figure imgf000139_0002
(上記式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び Zはそれぞれ一般式 （ I c - 1) の対応する位置の置換 基を示し、
は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基又は一般式ー N R！ 4 R！ 5又は一 C 0 R！ 3の基を示 し、 ここで R13は一般式ー NR16R の基 （ここで R16及び R17は各々独立して, 水素原子又は低級アルキル基を示す） 、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 R 14及び R15は各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 低級アル力ノィル基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 Rいはヒ ドロキシ低級アルキル基であり、
R6bは保護されたヒ ドロキシ低級アルキル基であり、
R18,及び R19,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスルホニル基 であり、
R 24,及び R 25,の 1つは水素原子であり、 他の 1つは低級アルキルスルホニル基 であり、
Aは一般式ー （CHRI2) π—又は一 （CH2) n— 0—の基を示すか （ここて R, 2は水素原子又は水酸基を示し、
nは 1〜4の整数を示す） 又は
-N-A- -N-B- 又は
R6a "6b
と共にピぺリ ジン環を形成し、 mは 0〜2の整数をを示す。 但し、 が水素原 子である場合は mは 1ではない。 ）
16. 薬剤学的に許容される担体とともに第 1項乃至第 10項中のいずれか —つの項における一般式 （I) の化合物又はその塩を活性成分として含有する とを特徴とする抗不整脈剤組成物。
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