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WO1996006068A1 - Compose benzenique et son utilisation medicale - Google Patents

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WO1996006068A1
WO1996006068A1 PCT/JP1995/001654 JP9501654W WO9606068A1 WO 1996006068 A1 WO1996006068 A1 WO 1996006068A1 JP 9501654 W JP9501654 W JP 9501654W WO 9606068 A1 WO9606068 A1 WO 9606068A1
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WO
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straight
carbon atoms
chain
alkyl
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001654
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuro Fujita
Kunitomo Adachi
Toshiyuki Kohara
Masatoshi Kiuchi
Kenji Chiba
Koji Teshima
Tadashi Mishina
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to DE69524962T priority patent/DE69524962T4/de
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Priority to AT95928630T priority patent/ATE211726T1/de
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Publication of WO1996006068A1 publication Critical patent/WO1996006068A1/ja
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzene compound. More specifically, the present invention relates to a benzene compound useful as an immunosuppressant, an optical isomer or a salt thereof, and a use thereof as a medicament.
  • cyclosbolin has been used to suppress the rejection that occurs during organ transplantation.
  • So-called immunosuppressants including compounds under development, are also expected to be used as therapeutics for rheumatoid arthritis and the like.
  • the cyclosboline has a problem of causing side effects such as ⁇ disorder.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-104807 discloses that an immunosuppressive substance is collected from a liquid culture of Cordyceps sinensis (Isaria sinclairii), and the substance is disclosed in US Formula disclosed in the specification of 3 9 2 8 5 7 2
  • 62-41616 discloses a hair dye containing 21-amino-2- (alkyl having 1 to 5 carbon atoms) 1,1,3-propanediol. Also, U.S. Pat. No. 4,910,218 and the journal “Op. Medicinal” Chemistry U. Med. Chem. 0) describes 2-amino-2- (methyl or ethyl) -11,3-propanediol as a synthetic intermediate for antineoplastic agents. Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No.
  • 59-192,962 discloses that the above-mentioned 2-amino-2- (alkyl having 1 to 5 carbon atoms) is used as a stabilizer for an antigen or antibody-sensitized latex reagent. It is disclosed that propanediol or 2-amino-1,3-propanediol can be used. Further, US Pat. No.
  • sphingosine derivatives are described ( however, it is known that these compounds have an immunosuppressive effect such as an effect of suppressing rejection that occurs during transplantation of organs, etc., and an effect of preventing or treating autoimmune diseases).
  • an immunosuppressive effect such as an effect of suppressing rejection that occurs during transplantation of organs, etc., and an effect of preventing or treating autoimmune diseases.
  • International Publication WO 94/0943 discloses a 2-amino-1,3-propanediol compound having an immunosuppressive action.
  • Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 8, pp. 853-856 (1995) include new synthetic immunosuppressants.
  • 2-Amino-2- [2- (4-year-old octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol 'hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as FTY720) is also referred to in the Harmful Volume 5, No. 8, pp. 847-852 (1995) discloses 2-amino-2-tetradecylbroban-1,1,3-diol as an immunosuppressant, respectively.
  • An object of the present invention is to provide novel and useful benzene compounds which exhibit excellent immunosuppressive activity and the like and have few side effects.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament containing the compound.
  • W is hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 6 carbons, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbons, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbons, Alkynyl, phenyl optionally substituted with a hydroxyl group, 0 (CH 2 ), or 1 to 3 alkyl groups selected from halogen, cycloalkyl and phenyl optionally substituted with a hydroxyl group
  • X is hydrogen, linear alkyl composed of P carbon atoms, or composed of (P-1) carbon atoms Shows straight alkoxy.
  • linear alkyl having P carbon atoms and the linear alkoxy having (P-1) carbon atoms are alkyl, hydroxy, alkoxy, aziloxy, amino, alkylamino, azylamino, oxo, haloalkyl, halogen and substituent. May have from 1 to 3 substituents selected from phenyl which may have
  • the phenyl which may have a substituent has 1 to 3 substituents selected from alkyl, hydroxy, alkoxy, acryl, acryloxy, amino, alkylamino, acrylamino, haloalkyl and halogen. May be.
  • Y represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, acylamino, haloalkyl or halogen.
  • Z represents a single bond or a directly-terminated lucylene composed of q carbon atoms.
  • p and q each represent an integer of 1 to 20 and 6 p + q ⁇ 23.
  • n 1 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 4 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • the benzene compound according to (1) and an optical isomer thereof or a salt thereof are benzene compound according to (1) and an optical isomer thereof or a salt thereof.
  • W 1 is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbons, a linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbons, a linear having 2 to 6 carbons Or branched chain alkynyl, or 1 to 6 carbon atoms substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen, cycloalkyl and funyl optionally substituted by a hydroxyl group
  • X 1 represents a straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or a straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • the straight-chain alkyl consisting of 5 to 19 carbon atoms or the straight alkoxy consisting of 4 to 18 carbon atoms is selected from the group consisting of: And may have three ⁇ groups.
  • Y 1 represents hydrogen, alkyl, hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R ', R 2 each represent hydrogen, an alkyl or Ashiru same or different.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • W 2 is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, and a straight-chain or branched straight-chain alkenyl having 2 or 3 carbon atoms.
  • X ′ represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo, and phenyl. May have from 1 to 3 fi substituents.
  • Y 1 represents hydrogen alkyl, hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, alkyl or acyl, respectively.
  • C R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • W 2 is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, A chain or alkynyl, or a straight or branched chain having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen, cycloalkyl and phenyl which may be substituted with a hydroxyl group. Indicates a chain alkyl.
  • X 1 represents linear alkyl having 5 to 19 carbon atoms or linear alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from 1 selected from hydroxy, acyloxy, ramino, aminoamino, oxo, and phenyl. It may have three substituents.
  • Upsilon 2 represents hydrogen, a Hidorokin or alkoxy.
  • Zeta 1 is a straight ⁇ alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbons or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbons is 1 to 3 selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo and phenyl. May have S ⁇ groups.
  • Y 3 represents hydrogen or alkoxy.
  • Z ′ represents a straight-chain alkylene consisting of 2 to 4 ft primes.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • the straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or the straight alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo, and phenyl. May have from 3 to 3 substituents.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • the benzene compound according to (6) and an optical isomer thereof or a salt thereof wherein is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbons, a linear or branched alkenyl having 2 or 3 carbons, a linear or branched alkenyl having 2 or 3 carbons
  • X 2 is the number of carbon?
  • straight-chain alkyl having 7 to 12 carbons or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbons is hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and It may have 1 to 3 substituents selected from oxo.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1, R 2 is c R s showing the same or different and each hydrogen, alkyl or Ashiru is hydrogen, an alkyl or Ashiru. )
  • X 2 is the number of carbon? It represents straight-chain alkyl consisting of ⁇ 12 or straight-chain alkoxy consisting of 6 to 11 carbon atoms.
  • a straight-chain alkyl consisting of up to 12 or a straight-chain alkoxy consisting of 6 to 11 carbons has 1 to 3 S-substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo. Is also good.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene consisting of 2 to 4 prime numbers.
  • R l, R a represent, respectively, the same or different and each is hydrogen, alkyl or Ashiru.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 2 represents straight-chain alkyl having 7 to 12 carbons or straight alkoxy having 6 to 11 carbons.
  • Straight-chain alkyl consisting of 1 to 12 carbon atoms or straight alkoxy consisting of 6 to 11 carbon atoms has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ⁇ -oxy, a-siloxy, a-amino, a-silamino and oxo. You may.
  • ⁇ 1 is a straight chain alkylene having from two to four prime numbers.
  • X 2 represents straight-chain alkyl having 7 to 12 carbons or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbons.
  • the direct alkoxy may have from 1 to 3 substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo.
  • W is a straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkenyl having 2 or 3 primes, a straight or branched chain alkenyl having 2 or 3 carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms substituted by 1 to 3 substituents selected from branched alkynyl or halogen, cycloalkyl and phenyl which may be S-substituted by a hydroxyl group.
  • alkyl in the form of
  • X represents a straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or a straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is 1 to 3 selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo and phenyl. It may have two substituents.
  • Y * represents hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R ′ and R ′ are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or thiosyl.
  • W 2 is a straight or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, and a straight or branched chain alkenyl having 2 or 3 carbon atoms.
  • X 2 represents straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is one to three substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo. May be provided.
  • Y represents hydroxy or alkoxy.
  • Z * represents a directly-terminated lkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 2 is the number of carbon?
  • the straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or the straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is one to three carbon atoms selected from the group consisting of hydroxy, acyloxy, amino, aminoamino and oxo. It may have a substituent.
  • Y represents hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • W 2 is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, a linear or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, Straight or branched chain alkynyl or 1 to 3 carbon atoms substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen, cycloalkyl and phenyl optionally substituted by hydroxyl group Shows a chain alkyl.
  • X 2 represents straight-chain alkyl consisting of 7 to 12 primes or straight-chain alkoxy consisting of 6 to 11 primes.
  • the straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or the straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is one to three S-substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo. It may have a group.
  • ⁇ * represents hydroxy or alkoxy.
  • ⁇ ' represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • X 2 represents a straight-chain alkyl having 7 to 12 carbons or a straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbons.
  • the straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or the straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is one to three substituents selected from hydroxy, aziloxy, amino, aminosilamino and oxo. It may have a group.
  • Y represents hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 is a straight-chain alkylene of four 2 carbon atoms.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • a straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or a straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo and phenyl, And may have three S substituents.
  • Y 1 represents hydrogen, alkyl, hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • n 1 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 4 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is hydroxy, cesyloxy, amino, acylamino, or oxo. It may have 1 to 3 E ⁇ groups selected from sodium and phenyl.
  • Y ′ represents hydrogen, alkyl, hydroxy or alkoxy.
  • Z ′ represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • n 1 or 3
  • R 1, R 2 is c R s showing the same or different and each hydrogen, alkyl or Ashiru is hydrogen, an alkyl or completion sill.
  • R represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 primes or straight-chain alkoxy having 4 to 18 flames.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from 1 selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo, and phenyl. It may have three substituents.
  • Y 1 represents hydrogen, hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 is a straight-chain alkylene of four 2 carbon atoms.
  • n 1 or 3
  • R 1 s are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R ′ represents hydrogen, alkyl or thiosyl.
  • R 4 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo, and phenyl. May have S substituents.
  • Y 3 represents hydrogen or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • n 1 or 3
  • R 'and R are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R * represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 1 represents a straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or a straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl consisting of 5 to 19 carbon atoms or 4 to 9 carbon atoms!
  • the straight-chain alkoxy consisting of 8 groups is hydroxy, acyloxy, amino, acylamino,
  • Z 1 represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • n 1 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, alkyl or acyl, respectively.
  • ⁇ R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 4 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is one to three substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo. May be provided.
  • Z 1 represents a straight alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • n 1 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 4 represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • Straight-chain alkyl consisting of 1 to 12 or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbons may have 1 to 3 substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo. Good.
  • Zeta 1 is a straight town alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • the benzene compound according to (1) which is represented by CH20R 3 ( ⁇ - ⁇ ) , and its optical isomers or salts thereof.
  • X 1 represents straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms.
  • straight-chain alkyl consisting of 5 to 19 carbon atoms or straight-chain alkoxy consisting of 4 to 18 carbon atoms is selected from 1 selected from hydroxy, acyloxy, amino, silamino, oxo and fuunil. It may have three groups.
  • Y 1 represents hydrogen, alkyl, hydroxy or alkoxy.
  • Z 1 represents a straight alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R J represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • X 2 represents straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms.
  • the straight-chain alkyl having 7 to 12 carbon atoms or the straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is a group of 1 to 3 ring groups selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo. May be provided.
  • ⁇ ′ represents a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 8 represents hydrogen, alkyl or octyl.
  • X 2 represents a straight-chain alkyl having 7 to 12 carbons or a straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbons.
  • straight-chain alkyl consisting of 7 to 12 carbon atoms or straight-chain alkoxy consisting of 6 to 11 carbon atoms may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ⁇ -pyridyl, acyloxy, amino, amino, and oxo. It may have a group.
  • Zeta 1 is a straight-chain alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • the direct parent alkyl having 5 to 19 carbon atoms or the straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is selected from 1 selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino, oxo and phenyl. It may or may have three substituents.
  • ⁇ ′ represents hydrogen, alkyl, hydroxy or alkoxy.
  • Zeta 1 is a straight ⁇ alkylene having two to four stubborn atoms.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R J represents hydrogen, alkyl or thiosyl.
  • R 6 represents hydrogen or a hydroxyl group.
  • benzene compound according to (35) which is represented by the following formula: (Wherein, X a represents a straight ⁇ alkyl or straight parent alkoxy consisting of several 6-1 1 carbon consisting number ⁇ 1 2 carbon.
  • straight alkyl consisting of 12 to 12 carbon atoms or 6 to 11 carbon atoms
  • the direct alkoxy may have one to three substituents selected from hydro Doxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo.
  • Z 1 represents a straight alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • R ′ and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R s represents hydrogen, alkyl or acyl.
  • R 5 represents hydrogen or a hydroxyl group.
  • the benzene compound according to (35) or (36), and an optical isomer or a salt thereof are benzene compound according to (35) or (36), and an optical isomer or a salt thereof.
  • X 2 represents straight-chain alkyl having from 12 to 12 carbon atoms or straight-chain alkoxy having from 6 to 11 carbon atoms.
  • linear alkyl consisting of 7 to 12 primes or 6 to 6 carbons!
  • the linear alkoxy consisting of one may have one to three substituents selected from hydroxy, acyloxy, amino, acylamino and oxo.
  • Z 1 is a straight-chain alkylene of four 2 carbon atoms.
  • R 5 represents hydrogen or a hydroxyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1 :) to (37).
  • An immunosuppressant comprising the benzene compound according to any one of (1) to (37) and an optical isomer or a salt thereof.
  • R * represents hydrogen, alkyl (methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), and R * represents carboxy, alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), aldehyde, vinyl, etc. 1 represents 2 or 3, and R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, W, m, and n have the same meanings as described above.)
  • the compound is a compound of the formula (I) Useful as an intermediate face.
  • a linear or branched alkyl having 1 to 6 primes in W and W 1 is Butyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and the like. It is preferably a straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably a straight or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms in W include methyl, ethyl, butyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • Examples of the straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms in W3 include methyl, ethyl, -pivir, isobu- ⁇ -pill and the like.
  • linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms in W examples include butyl, aryl, 1-bromo, 2-butyl, 3-butyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like. Can be Preferably, it is a linear or branched alkenyl having 2 or 3 carbon atoms.
  • W The ⁇ number 2 or 3 straight Shizuma Taha min skill chain alkenyl of W s, vinyl, Ariru, 1 one propenyl, and the like.
  • the alkynyl having a linear or branched structure of 2 to 6 prime primes in W includes propargyl, 2-butul, 3-butul, 41-pentul, 5-hexynyl and the like. Preferably, it is a fineton or alkynyl having a prime number of two or three.
  • alkynyl having 2 or 3 carbon atoms in straight, branched, and short-acting at, W examples include propargyl and the like.
  • the phenyl which may be represented by a hydroxyl group in W includes phenyl, 4-hydroxyxyphenyl, 3-hydr ⁇ -xyphenyl, 2-hydroxyphenyl and the like.
  • cycloalkyl for example, cyclobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl
  • W and W 1 and phenyl which may be substituted with a hydroxyl group ⁇ 1
  • a straight or branched chain alkyl having 1 to 6 flammable radicals, which is protected by 3 substituents, is fluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2, 2-Trifluoroethyl, 3-Fluorobutyl pill, 3,3,3-Trifluorov pill, 4-Fluoroptyl, 5-Fluoropentyl, 6-Fluorohexyl, Cyclobutyrylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl Benzyl, 2-phenyl
  • a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms which is preferably substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen, cycloalkyl and fuunyl which may be substituted by a hydroxyl group, particularly preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, which is S-substituted by 1 to 3 ⁇ groups selected from halogen, cycloalkyl and phenyl which may be substituted with a hydroxyl group in W 2 Are Fluoromethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Chloroethyl, 2-Promoethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, 3-Fluoropill pill, 3,3,3-Trifluorolob pill, Cyclobutyl pillmethyl, Cyclomethyl Butylmethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-hydroxydibenzyl, 3,4-dihydrokidibenzyl, 3,4,5-trihydroxybenzyl and the like.
  • the straight-chain alkyl having P carbon atoms in X is a straight-chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, pentyl, hexyl, hexyl-octyl, Noel, Decyl, Pendecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tet Radecyl, Pencil decyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and icosyl.
  • it is a straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms. It is a direct alkyl consisting of ⁇ 12.
  • the straight-chain alkyl having 5 to 19 carbon atoms in X 1 is pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pencil decyl, hexadecyl, heptyl Evening decyl, occtadecyl, and nonadecyl.
  • the number of carbon atoms in X 2 ?
  • Examples of the straight-chain alkyl consisting of up to 12 include heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl and dodecyl.
  • the straight-chain alkoji with carbon number (P-1) in X is a straight-chain alkoxy having 1 to 19 carbon atoms, and is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy.
  • a straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms is preferable, and a straight-chain alkoxy having 6 to 11 carbon atoms is particularly preferable.
  • the straight-chain alkoxy having 4 to 18 carbon atoms in X 1 includes butokin, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, pendecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, pentadecyloxy, and Oxadecyloxy, hebutadecyloxy and octadecyloxy.
  • the alkyl as a substituent in X is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc. Tyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the alkyl may have 1 to 3 substituents selected from alkyl, hydroxy, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, haloalkyl and halogen, and may be substituted by phenyl.
  • the alkoxy as a substituent in X is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, broboxy, isobroboxy, butoxy, isobutoxy, 2-butoxy, Tertiary peptoxy, pentyloxy, isopentyloxy, tertiary pentyloxy, hexyloxy, and the like.
  • the acyloxy as the ffi-replacement group in X, X 1 , and X 2 is a straight or branched alkanol having 2 to 20 carbon atoms, such as acetoxy and propionyloxy.
  • Petyryloxy isoptyryloxy, bivaloyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy, decanoyloxy, pendecanyloxy, dodecanoyloxy, dodecanolyloxy tetradecanol noisy Ruo alkoxy, pen evening Dekanoiruokishi, the hexa deca noisy Ruo alkoxy, pigs deca noisy Ruo alkoxy, O click evening Dekanoiruokiji, nonadecamethylene noisy Ruo alkoxy, c where I Kosa noisy Ruo alkoxy, and the like
  • the alkylamino as a substituent in X is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino. Isopropylamino, tert-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, isopentylamino, tert-pentylamino, hexylamino and the like.
  • the acylamino as a substituent in X, X 1 and * is a linear or branched alkanol, alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl having 1 to 20 carbon atoms.
  • Haguchialkyl as a substituent in X is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, fluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, 2,2.
  • the halogen as a substituent in X includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • ⁇ as a group means an alkanoyl or an aroyl which may have a substituent, and alkanol is a straight-chain having 1 to 20 carbon atoms.
  • a pelamine or chain-chain alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pennoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, nddecanyl, dodecanoyl, dodecanoyl, dodecanol, dodecanol Even decanoyl, hexadecanoyl, heavenly decanoyl, ok decanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, etc., and these may have phenyl as a substituent, for example, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc. Can be In addition, aroyl includes benzoyl.
  • Alkyl or ⁇ as a substituent in phenyl which may have a substitution of X Lucoxy, acyloxy, alkylamino, acylamino, haloalkyl, and halogen have the same meanings as alkyl, alkoxy, acyloxy, alkylamino, acylamino, haloalkyl, and halogen, respectively, as the substituent for X.
  • the straight-chain alkylene consisting of q in the formula (1) is a straight-chain alkylene having 1 to 20 carbon atoms, and includes menalene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, and nonamethylene.
  • it is a linear alkylene having 2 to 4 prime numbers.
  • the straight ⁇ alkylene having two to four carbon atoms in Z 1, ethylene, trimethylene styrene, tetramethylene and the like.
  • the alkyl in R 1 and R 2 has the same meaning as the alkyl as a substituent in X.
  • the acyl in R ′ and R 1 means alkanol, aroyl, alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl which may have a substituent, and alkanoyl is a straight chain having 1 to 20 carbon atoms.
  • Lukanoir with a dexterity such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pentanoyl, hexanoyl, helbynoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, ndecanoyl, dodecanoyl, dodecanoyl, dodecanol, dodecanol , Ben Evening Decanol, Hexadecanyl, Hep Evening Decanol, Otah Evening Decanol, No Nadecanoyl, icosanoyl and the like can be mentioned, and these may have phenyl as a fi-group, and examples thereof include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • aroyl includes benzoyl.
  • Alkoxycarbonyl is a straight-chain or branched chain having an alkoxy moiety of from 0 to 20 and includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxydicarbonyl, propoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, butoxycarbonyl.
  • aralkyloxycarbonyl include benzyloxycarbonyl.
  • the alkyl in R 3 has the same meaning as the alkyl as the S group in X.
  • the acyl in R and is synonymous with the acyl in R 1 and R 1 .
  • the alkyl in R 1 has the same meaning as the alkyl as a substituent in X.
  • the acyl in R 4 has the same meaning as the acyl in R 1 and R 2 .
  • Examples of the salt of the compound (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, ftate, fumarate, maleate, benzoate, and quinate. Salts with organic acids such as acid salts, succinates, malates, methanesulfonates, benzenesulphonic acids, tartrates and the like. When a salt of compound (I) is used as a medicament, these pharmaceutically acceptable carriers are preferred.
  • the compounds of the present invention also include hydrates, solvates and the like.
  • the present invention When one or more asymmetric centers are present in the compound of the present invention, various optical isomers are thereby present.
  • the invention relates to optical isomers, racemates and Is also intended to include diastereoisomers and mixtures thereof.
  • a geometric isomer when a geometric isomer is present in the compound of the present invention, the present invention includes a cis form, a trans form, and a mixture thereof.
  • Preferred compounds of the invention are shown in the table below.
  • Me is methyl
  • Et is ethyl
  • n-Pr is n-propyl
  • i-Pr is isoprovir
  • c-Pr is sic ⁇ bu! 3 pill
  • ⁇ -Bu is ⁇ —Butyl
  • Ac is acetyl
  • Ph is phenyl
  • C and H 4 are phenylene
  • Boc is tertiary butoxycarbonyl.
  • HHH 1 (3 ⁇ 4 2 40 (CH 2 CH 3 H
  • HHH 1 CH3L CCH2 (01 ⁇ 23 ⁇ 4 4- (CH 2 ) ⁇ 3H 3 H
  • HHH 1 CH 3 C CCH 2 (CHzfc (CH 2 ), CH 3 H
  • HHH 1 CHgL CCHg (03 ⁇ 4 4-0 (CH z ) e CH 3 H
  • HHH 1 (CH ⁇ CHCCH ⁇ (OH
  • HHH 1 (CH ⁇ iCH ⁇ (chy 2 H S9 one d I o
  • HHH 1 (CH ⁇ OH (ov 2 2-CMCH f ) 10 CH3 H
  • HHH 1 (CH 2 3 ⁇ 4OH (03 ⁇ 4 4-0- ( ⁇ 3 ⁇ 4) ⁇ 0 ⁇ 3 H
  • HHH 1 (CH 2 3 ⁇ 4OH (CH 2) 2 4> 0- (CH 2) e CH 3 3-OH ri HH 1 (CH 2 3 ⁇ 4OH (CH 2) 2 4-0- (CH 2) "CH 3 H
  • HHH 1 (CH 2> 30H ( j) 2 4-0- (CH 2) sPh H
  • HHH 2 (CH ⁇ H (CH 2 ) 2 (CH2) aCH 3 H
  • HHH 2 (CH ⁇ H (CH 2 ) 3 4-tCH 2 ) 10 CH 3 H
  • HHH 1 H (CH ⁇ 4- (CH 2 ) 3 ⁇ 4 CH 3 H
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • LV represents a deprotecting group widely used in the field of synthetic organic chemistry, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and X or Y is a functional group.
  • a compound having a group for example, amino, hydroxy, oxo, etc.), which may be protected as necessary) (hereinafter referred to as compound (II)); III)
  • R e is lower pole alkyl group, for example, shows methyl, Echiru, propyl, isobutanol port pills, heptyl, the third pole butyl. (Hereinafter referred to as compound (III)) in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula (IV)
  • P 1 is a hydroxyl-protecting group widely used in the field of synthetic organic chemistry, such as acetyl, benzoyl, benzyl, trimethylsilyl, and tert-butyldiethyl.
  • a methylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a tetrahydroviranyl group or the like, and n and Lv are as defined above.
  • compound (V) in the presence of a base, and represented by the general formula (VI)
  • Examples of the base used in the box-forming reaction between compound (II) and compound (III) include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, and the like. Lithiumhexamethyldisilazane, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [4.3.0] pentadecane.
  • organic solvent used for the condensation reaction examples include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, and dioxane. , Methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 20 to 150 "C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • reaction conditions after performing a condensation reaction or removing a protecting group as necessary, a known method in the field of organic synthetic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, mouth chromatography, ion exchange resin
  • the target compound can be purified by a method using a.
  • the coffin reaction in the second step of the present production method can also be performed under the same conditions as described above.
  • Examples of the base used in the hydrolysis reaction of compound (VI) include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide.
  • Examples of the organic solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. Can be used.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually from 120 to 80 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the base used for the Curtius rearrangement include Hunig bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Hunig bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • carboxylic acid which is a substrate of the reaction is a salt, it is not necessary to use a base.
  • Examples of the activator used for the Curtius rearrangement include methyl chlorocarbonate, ethyl chloroperate, isopropyl chlorocarbonate, isoptyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate and the like.
  • Examples of the azide used in the Curtius rearrangement include sodium azide and diphenylphosphate azide (however, a base and an activator are not required when using this reagent).
  • the solvent used in the Curtius rearrangement reaction is preferably a nonprotonic solvent in the first half of the reaction, for example, tetrahydrofuran, acetone, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl
  • a nonprotonic solvent for example, tetrahydrofuran, acetone, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl
  • Examples include sulfoxide, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and acetonitrile.
  • methanol, ethanol, tert-butyl alcohol tetrahydrofuran
  • getyl ether ethylene glycol dimethyl ether, and dimethylformamide
  • dimethylsulfoxide for example, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane,
  • the reaction temperature of the Curtius rearrangement is usually from 20 to 15 (TC, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the Curtius rearrangement is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the reducing agent used in the ester reduction reaction include gold reducing agents for diborane, sodium borohydride, lithium borohydride, and lithium aluminum hydride.
  • organic solvent used for the reduction reaction examples include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually from 100 to 80 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the alkali used for the alkali treatment of the compounds (VIII-a) and (VIII-b) include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • solvent used in this reaction examples include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, water, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature of this reaction is usually from 5 O′C to the reflux temperature of the solvent to be used, and a higher or lower temperature can be used as necessary.
  • reaction time of this reaction is usually in the range of 30 minutes to 12 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target compound can be purified by a method using a.
  • compound (I-11) can also be produced directly from compound (VII) without passing through compounds (VII-a) and (VII1-b).
  • Compound (VI) in (Method A) can also be produced by the following method. That is, the compound (III) and the compound (V) are condensed in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula (IX):
  • compound (XI) (Wherein X, Y, Z, R 1 , R 2 , and n have the same meanings as described above.) (Hereinafter referred to as compound (XI)), and then compound (XI) is reduced.
  • the compound (I-11) can be produced by further attaching or detaching a protecting group as necessary.
  • Examples of the base used for the hydrolysis reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide.
  • Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include water, methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually 20 to 8 (TC, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be used as necessary.
  • reaction conditions after performing a hydrolysis reaction or removing a protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin, etc.
  • the target substance can be purified by the method used.
  • Examples of the base used for the Curtius rearrangement include Hunig bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Hunig bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • carboxylic acid which is a substrate of the reaction is a salt, it is not necessary to use a base.
  • Examples of the activator used for the Curtius rearrangement include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate, isoptyl chlorocarbonate, and funil chlorocarbonate.
  • Azides used in the Curtius rearrangement include sodium azide and azide diphenylphosphoric acid (however, when using this reagent, a base and an activator are not required).
  • the solvent used in the Curtius rearrangement reaction is preferably a non-protonic solvent in the first half of the reaction, for example, tetrahydrofuran, acetone, dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, chloride Examples include methylene, chloroform, dichloroethane, and acetonitrile.
  • examples include sulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, and benzyl alcohol.
  • the reaction temperature of the Curtius rearrangement reaction is usually 120 to 15 O'C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the Curtius rearrangement usually ranges from 30 minutes to 10 hours, More or less time can be selected as needed.
  • a known method in the field of organic synthetic chemistry for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the reducing agent used in the arrest reaction include metal reducing reagents of diborane, sodium borohydride, lithium borohydride, and lithium aluminum hydride.
  • organic solvent used for the reduction reaction examples include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually from 100 to 80, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Compound (XI) in (Method C) can also be produced by the following method.
  • organic solvent used for the condensation reaction with benzophenone imine examples include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, Examples include xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 20 to 5 O'C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary. .
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • a known method in the field of synthetic organic chemistry for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the base used for the condensation reaction with the compound (II) include sodium methoxide, sodium methoxide, sodium hydride, hydrogenation power, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, and diisobrovirethylamine. , 1,8-diazabicyclo [4.3.0] pendecar 5-ene.
  • Examples of the organic solvent used in the condensation reaction include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, and chloride.
  • Examples include methylene, black form, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 100 to 150, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the reagent used for the hydrolysis reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include water, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually ⁇ 20 to 80, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 5 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target compound after performing a hydrolysis reaction, or after removing a protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin
  • the target compound can be purified by a method using the method.
  • W is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbons, a linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbons, a linear chain having 2 to 6 carbons. Or a branched chain alkynyl, phenyl optionally substituted with a hydroxyl group or halogen, cycloalkyl and phenyl optionally substituted with a hydroxyl group, carbon number substituted with 1 to 3 substituents 1 Represents up to 6 linear or branched alkyls, and R c is as defined above.
  • W has a hydroxyl group, it may be protected if necessary.
  • compound (XIV) and compound (II) in the presence of a base to form a single-arm (XV)
  • Examples of the base used in the condensation reaction with the compound (II) include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, lithium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, and diisopropylethylamine. , 1.8-diazabicyclo [4. 3. 0] Pendeker 5-ene.
  • organic solvent used for the condensation reaction examples include methanol, ethanol, Tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the Omori reaction is usually from 20 to 15 O'C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the base used in the hydrolysis reaction of compound (XV) include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide.
  • Examples of the organic solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. Can be used.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually ⁇ 20 to 80 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target compound after performing a hydrolysis reaction, or after removing a protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin
  • the target compound can be purified by a method using the method.
  • Bases used in the Curtius rearrangement include, for example, triethylamine, Hunig's base such as diisopropylethylamine.
  • Hunig's base such as diisopropylethylamine.
  • the carboxylic acid that is the substrate for the reaction is a salt, it is not necessary to use a base.
  • Examples of the activator used for the Curtius rearrangement reaction include methyl chlorocarbonate, ethyl chloroperate, isopropyl chlorocarbonate, isoptyl chlorocarbonate, and phenyl chloroate.
  • Examples of the azide used for the Curtius rearrangement include sodium azide and diphenylphosphate azide (however, a base and an activator are not required when using this reagent).
  • the solvent used in the Curtius rearrangement reaction is preferably a non-protonic solvent in the first half of the reaction, and includes, for example, tetrahydrofuran, acetone, dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, and chloride. Examples include methylene, chloroform, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the Curtius rearrangement is usually from 120 to 150, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the Curtius rearrangement is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of compound (XVI) include sodium borohydride, lithium borohydride, and metal hydride reagents for aluminum hydride. Is raised.
  • organic solvent used for the reduction reaction examples include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually 120 to 8 O'C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but more or less can be selected as needed.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Examples of the alkali used for the alkali treatment of the compound (XVI I) include sodium hydroxide and hydroxylated lime.
  • organic solvent used in this reaction examples include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, water, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature of this reaction is usually from 50 "C to the reflux temperature of the solvent used, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • reaction time of this reaction is usually in the range of 30 minutes to 12 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target compound can be purified by a method using a.
  • compound (I-12) can also be produced directly from compound (XVI) without passing through compound (XVII).
  • F method F:
  • Compound (XIV) can also be produced by the following method.
  • Examples of the base used for the condensation reaction of compound (XVI II) with compound (III) include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, and diisopropyl.
  • Examples of the organic solvent used for the condensation reaction include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, and chloride.
  • Examples include methylene, black form, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 20 to 15 O'C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (XV) in (Method F) can also be produced by the following method. That is, it can be produced by condensing compound (IV) and compound (XVIII) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the condensation reaction between compound (IV) and compound (XVIII) include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, and diisopropyle.
  • Examples of the organic solvent used for the condensation reaction include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, and chloride.
  • Examples include methylene, black form, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 120 to 15O'C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • reaction conditions after performing a condensation reaction or removing a protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin is used.
  • the desired product can be purified by the method.
  • P 2 is a protecting group for an amino group widely used in the field of synthetic organic chemistry, for example, for example, it represents an acetyl group, a benzyl group, a benzyl group, a third sensitive butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like, and R ′ is as defined above.
  • the compound represented by the formula (hereinafter referred to as compound (XIX)) and the compound (II) are condensed in the presence of a base.
  • R ′ represents a protecting group for hydrogen or a carboxyl group widely used in the field of organic synthetic chemistry, for example, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, etc., and X.Y, Z, R 1 and R 2 have the same meanings as described above.
  • compound (XXI) (Hereinafter referred to as compound (XXI)), and then the carboxyl group is reduced, and the protective group is attached and detached as necessary.
  • Bases used in the condensation reaction with compound (II) include: sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium disopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, diisopropylethyla Min, 1,8-diazabicyclo [4.3.0] pentacar 5-ene.
  • Organic solvents used in the condensation reaction include methanol, ethanol, tertiary butyric alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, Examples include black form, dichloroethane, and acetonitrile.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually an 2 0 ⁇ 1 5 0 e C, it is possible to select a longer or temperatures below as needed.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reagent used for the hydrolysis reaction and decarboxylation reaction of compound (XX) include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction and the decarboxylation reaction include water, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction and the decarboxylation reaction is usually from 120 to 150, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction and the deflammation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as needed.
  • a known method in the field of synthetic organic chemistry For example, the target product can be purified by solvent extraction, recrystallization, chromatography, or a method using an ion exchange resin.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the compound (XXI) include metal reducing reagents such as diborane, sodium borohydride, lithium borohydride, and lithium aluminum hydride.
  • organic solvent used for the reduction reaction examples include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually ⁇ 20 to 8 (TC, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance can be purified by a method using a resin.
  • Met represents a metal widely used in the field of synthetic organic chemistry, for example, lithium, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, copper, lithium copper, nickel, etc.
  • j is 1 to 3 Indicates an integer.
  • X, ⁇ , and Z are as defined above.
  • X or Y has a functional group (for example, amino, hydroxy, oxo), they may be protected if necessary.
  • compound (XXII) is represented by the general formula (XXIII)
  • R 'and R' represent low-alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl), and R f and R 'become 1 ⁇ 3 to form an alkylene (ethylene, propylene, etc.) May be formed.
  • m 1 and n are as defined above. (Hereinafter referred to as compound (XXI II)) to form a single-arm (XX IV)
  • X, Y, Z, R 1 , R 2 .R 3 , R *, mn are as defined above.
  • compound (1-4) can be produced.
  • the organic solvent used for the addition reaction with the compound (XXIII) include tetrahydrofuran, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, and methyl chloride. Examples include form and dichloroethane.
  • the reaction temperature of the addition reaction is usually from 20 to 10 O'C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the addition reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reagent used for the Ritter reaction of compound (XXIV) include hydrogen cyanide, acetonitrile, benzonitrile and the like.
  • organic solvent used for the Ritter reaction examples include ft-acid, tetrahydrofuran, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, methylformate, dichloroethane, and the like.
  • Examples of the acid medium used for the Ritter reaction include strong acids such as sulfuric acid and trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature of the liter reaction is usually from 120 to 80 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the liter reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the target substance After performing a Ritter reaction under the above reaction conditions or removing a protecting group as necessary, a method known in the field of synthetic organic chemistry, for example, a method using solvent extraction, recrystallization, chromatography, or an ion exchange resin Thus, the target substance can be purified.
  • Examples of the reagent used for the hydrolysis reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • solvent used for the hydrolysis reaction examples include water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually from 120 to 100 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 5 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • a known method in the field of organic synthetic chemistry for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin, The target substance can be purified by the method used.
  • Examples of the oxidizing agent used for the Bayer-Piliger reaction of the compound (XXV) include peracetic acid, hydrogen peroxide, and metabenzo-perbenzoic acid.
  • Organic solvents used in the Bayer-Pigler reaction include tetrahydrofuran, dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane. And so on.
  • the reaction temperature of the buyer Piriga reaction is usually 0 to 1 0 o e c, can be selected longer or less temperature if necessary.
  • the reaction time of the Bayer-Piliger reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but more or less can be selected as needed.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the compound (XXVI) include metal reducing reagents such as diborane, sodium borohydride, lithium borohydride and lithium aluminum hydride.
  • Examples of the solvent used for the reduction reaction include water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually from 100 to 80 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but if necessary

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Description

明細書
ベンゼン化合物およびその医薬としての用途
「技術分野」
本発明は、 新規なベンゼン化合物に関する。 更に詳しくは、 免疫抑制剤等とし て有用なベンゼン化合物、 その光学異性体またはその塩およびその医薬としての 用途に関する。
「発明の背景 J
近年、 臓器移植の際に生ずる拒否反応を抑制するためにシクロスボリンが使用 されている。 開発中の化合物も含めて、 いわゆる免疫抑制剤は、 さらに関節リウ マチ等の治療薬としても期待されてきている。 しかしながら、 前記シクロスボリ ンは肾障害等の副作用を生起するという問題点を有している。
一方、 特開平 1一 1 0 4 0 8 7号公報には、 冬虫垔草菌 （Isaria sinclairii) の液体培養物から免疫抑制物質が採取されることが記載され、 当該物質は米国特 許第 3 9 2 8 5 7 2号明細書に開示された式
Figure imgf000003_0001
により表される （2 S , 3 R, 4 R) — （E ) — 2—アミノー 3 . 4—ジヒドロ キシー 2—ヒドロキシメチルー 1 4ーォキソィコサー 6—ェン酸であることが確 認されている。 さらに、 特開平 3— 1 2 8 3 4 7号公報には同系統の化合物が免 疫抑制作用を有することが記載されている。
一方、 メルク 'インデックス （Merck Index)第 1 1版により、 2—アミノー 2 ーメチルー 1， 3—プロパンジオール （記事番号： 4 6 0 )、 2—アミノー 2 - ェチルー 1 , 3—プロパンジオール （記事番号： 4 5 1 ) および 2—アミノー 2 一ヒドロキシメチルー 1 , 3 -プロバンジオール （トロメタミンともいう、 記事 番号： 9 6 8 4 ) が、 界面活性剤や医薬品等の合成中間体、 乳化剤、 またガス吸 着剤等として用いられること、 およびトロメ夕ミンはアル力リ化剤としての医薬 用途を有していることが知られている。 特開昭 6 2 - 4 1 6号公報によると、 2 一アミノー 2— （炭素数 1〜5のアルキル） 一 1 , 3—プロパンジオールを含有 する染毛剤が開示されている。 また、 米国特許第 4 9 1 0 2 1 8号明細書および ジャーナル 'ォプ 'メデイシナル 'ケミストリー U. Med. Chem. ) 第 3 3卷、 2 3 8 5〜2 3 9 3頁 （ 1 9 9 0年） には、 抗腫 剤の合成中間体として、 2— アミノー 2— （メチルまたはェチル） 一 1， 3—プロパンジオールが記載されて いる。 特開昭 5 9 - 1 9 2 9 6 2号公報には、 抗原または抗体感作ラテックス試 薬の安定剤として、 前記 2—アミノー 2— （炭素数 1〜5のアルキル） 一 1 . 3 一プロパンジオールまたは 2—ァミノー 1 , 3—プロパンジオールが使用できる 旨の開示がなされている。 さらに、 米国特許第 3 0 6 2 8 3 9号明細書には、 ト ランキライザ一作用を有する 2—メチルまたはェチル了ミノー 2— （フリルメチ ル、 フエニルメチルまたは低极アルキル、 低級アルコキシ、 クロ口、 ヒドロキシ もしくは無置換ァミンにより S換されたフエニルメチル） 一 1 , 3—プロパンジ オールが、 ジャーナル ·ォブ，オーガニック ·ケミストリー （J. Org. Chem. 〉 第 2 5巻 2057〜2059頁 （ 1 9 6 0年） には、 2—メチルアミノー 2— （フヱニル メチルまたは 2—メチル、 3—メチル、 4ーメチル、 4ーメトキシもしくは 4一 ヒドロキシにより置換されたフエニルメチル） 一 1 , 3—プロパンジオールが記 載されている。 また、 ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミス トリー （Eur. J. Med. Chem. ) 第 2 5巻、 3 5〜 4 4頁 （ 1 9 9 0年） には、 3 一 （4ーメ トキシエトキジフエニル） 一し 2—ジアミノブ口パン、 5—フエ二 ルー 1 , 2—ジァミノペンタン、 6—フエ二ルーし 2—ジァミノへキサン等の 置換エチレンジァミンが、 抗腫瘙活性を有する白金 （I I) 錯体の配位子として使 用されることが記載されている。 さらに、 国際公開 W 0 9 2 / 1 6 2 3 6号公報 には、 膜透過ェンハンサーとして有用なスフィンゴシン誘導体が記載されている ( しかしながら、 これら化合物が碟器等の移植時に発生する拒絶反応の抑制作用や， 自己免 疾患の予防もしくは治療効果等、 免疫抑制作用を有することは知られて いない。 また、 国際公開 WO 94/0 8 943号公報には、 免疫抑制作用を有す る 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール化合物が開示されている。 さらに、 ノ' ィォオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 第 5巻、 第 8号、 853〜 8 5 6頁 （ 1 9 9 5年） には、 新規な合成免疫抑制剤として 2—アミノー 2— 〔2— （4一才クチルフヱ ニル） ェチル〕 プロパン- 1, 3—ジオール '塩酸塩 （以下、 FTY 720と称 することもある。 ）が、 また、 同害第 5巻、 第 8号、 847〜 852頁（1 9 95 年） には、 免疫抑制剤として 2—アミノー 2—テトラデシルブロバン一 1 , 3— ジオールがそれぞれ開示されている。
本発明の目的は、 すぐれた免疫抑制作用等を示し、 かつ副作用の少ない医薬と して有用かつ新規なベンゼン化合物類を提供することである。
また、 本発明の目的は、 該化合物を含む医薬を提供することである。
「発明の開示」
すなわち、 本発明は以下に示す通りである。
(1) 一般式
Figure imgf000005_0001
により表されるベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(式中、 Wは水素、 炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2 〜 6個の直鏆または分技鎮状のアルケニル、 炭素数 2〜 6個の直鎮または分技鎮 状のアルキニル、 水酸基で置換されていてもよいフエニル、 0 (CH2 ) 。 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で S換されていてもよいフヱニル から選ばれる 1から 3個の 換基により S換された炭素数 1〜 6個の直鎖または 分技鎖状のアルキルを示す。
Xは水素、 炭素数 P個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 （P— 1 ) 個からなる 直鏆アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 P個からなる直鎖アルキルおよび炭素数 （P— 1 ) 個からなる直 鎖アルコキシは、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 アジルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 アジルァミノ、 ォキソ、 ハロアルキル、 ハロゲンおよび置換基 を有していてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよ い o
ここで、 置換基を有していてもよいフ ニルは、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコ キシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ハロア ルキルおよびハロゲンから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Yは水素、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ハロアルキルまたはハロゲンを示す。
Zは単結合または炭素数 q個からなる直鏆了ルキレンを示す。
p、 qはそれぞれ 1から 2 0の整数を示し、 かつ 6 p + q≤2 3である。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(2) 一般式
Figure imgf000006_0001
により表される （1)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(式中、 W1 は炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2〜 6 個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖伏の アルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換されていても よいフュニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された炭素数 1〜 6個 の直鏆または分技鎮状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎮アルコキシを示す。
ここで、 崁素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは崁素数 4〜 1 8個からな る直锒アルコキシは、 ヒド πキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフヱニルから選ばれる 1から 3個の 换基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R ' 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(3) 一般式
Figure imgf000007_0001
により表される （2)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 W2 は炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭尜数 2また は 3個の直鎖または分枝縝状のァルケニル、 素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖伏のアルキニル、 またはハロゲン、 シク πアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフ ニルから選ばれる 1から 3個の S換 £により 換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技縝状のアルキルを示す。
X ' は炭素数 5 ~ 1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鏆了ルキルまたは炭素数 4〜 1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ: Lニルから選ばれる 1から 3個の fi換基を有していてもよい。
Y 1 は水素 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。 Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す c R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(4) 一般式
Figure imgf000008_0001
により表される （2)または (3) 記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 W2 は炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鏆伏のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖またほ分 技鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直縝アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 了ミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Υ 2 は水素、 ヒドロキンまたはアルコキシを示す。
Ζ 1 は炭素数 2〜4個からなる直鏆アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(5) 一般式 ( I-d )
Figure imgf000009_0001
により表される（2). (3)または (4) 記載のベンゼン化合物およびその光学異性体 またはその塩。
(式中、 は K素数 1〜4個の直鎮または分技趙伏のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直钹または分技繽状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鏆または分 技鎮状のアルキニル、 またはハロゲン、 シク口アルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の S换基により S換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分枝縝状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直繽アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鏆アル 3キシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直縝アルキルまたは炭素数 4〜 1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Y 3 は水素またはアルコキシを示す。
Z ' は ft素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(6) 一般式
Figure imgf000009_0002
により表される （2). (3), (4)または (5) 記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜4個の直繽または分技鎖状の了ルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎮伏のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフヱニルから選ばれる 1から 3個の S換基により置換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鏆アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鏆アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ Xニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(7) 一般式
( i-f )
Figure imgf000010_0001
により表される （6)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 は炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎮状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数？〜 1 2偭からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す c R s は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(8) 一般式
Figure imgf000011_0001
により表される （6)または〔7) 記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 は炭素数 1〜3個の直镇または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直珙または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直親または分 技鎖状のアルキニル、 または 1から 3個のハロゲンにより置換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数？〜 1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎮アルコキシを示す。
ここで、 素数？〜 1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の S換基を有していてもよい。
Z 1 は 素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R l 、 R a は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(9) 一般式 ( I-h )
Figure imgf000011_0002
により表される （6)または (7) 記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 は炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎮状のアルケニル、 素数 2または 3個の直鎖または分 技镇状のアルキニル、 またはハロゲン、 シク αアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフ ニルから選ばれる 1から 3個の S换基により置換された炭素数
1〜3個の直鎖または分技鏆状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鏆アルコキシを示す。
ここで、 素数？〜 1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直镊アルコキシは、 ヒド πキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Ζ 1 は 素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。 ）
(10)—股式
Figure imgf000012_0001
により表される （6), (7), (8)または（9) 記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜3個の直鎮または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎮または分技鎖状のァルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖状のアルキニル、 または 1から 3個のハロゲンにより置換された炭素数 1〜
3個の直鎮または分技鎖状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鏆了ルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数？〜 1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜 1 1個からな る直鏆アルコキシは、 ヒドロキジ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Ζ » は炭素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。 ）
(11) 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） ブタノール、 2— アミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクタノィルフエニル） プタノール、 2—アミ ノー 4一 [ 4一 （ 1ーヒドロキシォクチル） フエニル] 一 2—メチルブ夕ノール、 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） 一 2—メチルブ夕ノール、 （ + ) — 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルブタノ一 ル、 （一） 一 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルブ 夕ノール、 2—アミノー 4一 （4一デシルフエニル） 一 2—メチルブタノール、 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4一ノニルォキシフエニル） ブタノール、 2— アミノー 4一 （4ードデシルフェニル） 一 2—メチルブ夕ノール、 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーゥンデシルォキシフヱニル〉 プタノール、 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） プ夕ノール、 2—アミノー 2—ェチ ルー 4一 （4ーォクタノィルフエニル） ブ夕ノール、 2—アミノー 2—ェチルー 4一 [ 4一—（ 1ーヒドロキシォクチル） フエニル] プタノール、 2—アミノー 4 一 [ 4一 （ 1一アミノォクチル） フエニル〕 一 2—ェチルプタノール、 2—アミ ノー 2—ェチルー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） プ夕ノール、 2—ァミノ - 2 - [ 2— （4一才クチルフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 2—アミノー 2 一 [ 2— （4ーォクタノィルフエニル） ェチル] ペンタノール、 2—アミノー 2 一 [ 2— [ 4一 （ 1ーヒド αキシォクチル） フエニル] ェチル] ペン夕ノール、 2—アミノー 2— [ 2— [ 4 - ( 1一アミノォクチル） フエニル] ェチル] ペン タノール、 2—アミノー 2— [ 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ベ ンタノール、 （R ) — 2—ケミノー 2— [ 2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 （S ) — 2—アミノー 2— [ 2— （4一へブチルォキシ フエニル） ェチル] ペンタノール、 2—アミノー 4一フルオロー 2— [ 2 - ( 4 一へブチルォキシフエニル〉 ェチル] ブタノール、 2—アミノー 2—イソプロピ ルー 4一 （4一へプチルォキシフ ニル） ブタノールから選ばれる （1)〜（10)の いずれかに記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(12) 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクチルフエニル） ブタノール、 2— アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） 一 2—メチルブタノール、 （+ ) 一 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルブ夕ノール、
(一） 一 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルブタノ ール、 2—アミノー 4一 （4一デシルフエニル） 一 2—メチルブタノール、 2— アミノー 2—メチルー 4一 （4一ノニルォキシフエニル） ブタノール、 2—アミ ノー 4一 （4ードデシルフェニル） 一 2—メチルプタノール、 2—アミノー 2— メチルー 4一 （4ーゥンデシルォキシフエニル） プタノール、 2—アミノー 2— ェチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） ブタノール、 2—アミノー 2— [ 2— （4一才クチルフエ二ル） ェチル] ペンタノール、 2—アミノー 2— [ 2— ( 4一才クタノィルフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 2—アミノー 2— [ 2—
[ 4一 （ 1ーヒドロキシォクチル） フエニル] ェチル] ベン夕ノール、 2—アミ ノー 2— [ 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペンタノール、 （R ) 一 2—アミノー 2— [ 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノー ル、' ( S ) 一 2—アミノー 2— [ 2— （4一へブチルォキシフヱニル） ェチル] ペン夕ノール、 2—アミノー 4一フルオロー 2— [ 2— （4一へプチルォキシフ ェニル） ェチル] ブ夕ノール、 2—アミノー 2—イソプロピル一 4一 （4一へブ チルォキシフ ニル） プ夕ノールから選ばれる α)〜 ο)のいずれかに記載のベ ンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(13) 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキジフエニル） - 2—メチルブ夕ノール， 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） プタノール、 （ R ) — 2—アミノー 2— [ 2— （4一へブチルォ午シフエニル） ェチル] ペンタ ノール、 2—アミノー 2—イソプロビル一 4.一 （4一へプチルォキシフエニル） ブ夕ノールから選ばれる α)〜αο)のいずれかに記載のベンゼン化合物およびそ の光学異性体またはその塩。 (14)一般式
Figure imgf000015_0001
により表される （3)または（4) 記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 W は炭素数 1〜4個の直親または分技镇状のアルキル、 素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎮または分 枝鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で S換され ていてもよいフェニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された炭素数 1〜 3個 0直鏆または分技鎖状のアルキルを示す。
X， は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎮アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフヱニルから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Y* はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R ' 、 R ' は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたは了シルを示す。 ）
5)— ίδ式
Figure imgf000015_0002
により表される（14)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 W2 は炭素数 1〜4個の直鎮または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎮または分 技鎖状の了ルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で S換され ていてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の S换基により ¾换された炭素数
1〜 3個の直鏆または分技縝状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鏆アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Y はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z * は炭素数 2〜4個からなる直鏆了ルキレンを示す。
R 1 、 R は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 〉
(16)—般式
Figure imgf000016_0001
により表される（14)または as)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 は炭素数 1〜 3個の直鏆または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖状のアルキニル、 または 1から 3 0のハロゲンにより置換された炭素数 1〜
3個の直縝または分技縝状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数？〜 1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。 ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜 1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒド cキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Y はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は崁素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 1 、 R : は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(17)—般式 ( I-m )
Figure imgf000017_0001
により表される（14)または（15)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩 ο
(式中、 W2 は炭素数 1〜4锢の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分枝鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技钹状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された炭素数 1〜 3個の直鏆または分技鎖状のアルキルを示す。
X 2 は 素数 7〜1 2個からなる直鎮アルキルまたは Κ素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6 ~ 1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の S換基を有していてもよい。
Υ* はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Ζ ' は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。 ）
(18)—般式
Figure imgf000018_0001
により表される（14), (15), C16)または（17)記載のベンゼン化合物およびその光 学異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜 3個の直鏆または分技鏆状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技縝状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖状のアルキニル、 または 1から 3個のハロゲンにより置換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アル キシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキジ、 アジルォキシ、 ァミノ、 了シルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Y はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。 ）
(19) 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエニル） 一 2—メ チルブ夕ノール、 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシ一 3—ヒドロキシフエ ニル） 一 2—メチルブタノール、 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へブチル ォキシ一 3—ヒドロキシフエニル） プ夕ノール、 2—アミノー 2— [ 2— （4一 へブチルォキシ一 3—ヒドロキシフヱニル） ェチル] ペンタノールから選ばれる (14：)〜（18)のいずれかに記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその
(20) 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキジ一 3—メ トキシフエニル） 一 2—メ チルブ夕ノールである（14)〜 8)のいずれかに記載のベンゼン化合物およびその 光学異性体またはその塩。 (21)—般式
Figure imgf000019_0001
により表される （1)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鏆アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1力、ら 3個の S換基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(22)—股式
Figure imgf000019_0002
により表される（21)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鏆アルコキシは、 ヒドロキシ、 ケシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ ニルから選ばれる 1から 3個の E换基を有していてもよい。
Y ' は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z ' は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す c R s は水素、 アルキルまたは了シルを示す。
R は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(23)—般式
Figure imgf000020_0001
により表される（21)または (22)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 X 1 は 素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炎素数 4〜1 8個 からなる直鎮アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ ニルから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 ヒドロキジまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R ' は水素、 アルキルまたは了シルを示す。
R 4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(24)—般式
Figure imgf000021_0001
により表される（21 ) . (22)または (23)記載のベンゼン化合物およびその光学異性 体またはその塩。
(式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9偭からなる直鏆アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎮アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の S換基を有していてもよい。
Y 3 は水素またはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R ' 、 R : は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R * は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(25)—般式
Figure imgf000021_0002
により表される（21), (22). (23)または (24)¾載のベンゼン化合物およびその光 学異性体またはその塩。
(式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜！ 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ
1 Θ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Z1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R1 、 R2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す < R3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(26)—般式
Figure imgf000022_0001
により表される（25)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 X2 は崁素数 7〜12個からなる直鎮アルキルまたは J¾素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Z1 は炭素数 2〜4個からなる直縝アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R1 、 R2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(27)—股式 (I-u)
Figure imgf000022_0002
により表される（25)または (26)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 は炭素数 7〜1 2個からなる直縝アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数？〜 1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキジ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Ζ1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
mは 1 , 2または 3を、 nは 2または 3を示す。 ）
(28) 2—ァミノ— 2— [3— （4一へプチルフエ二ル） プロピル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [3— （4ーノユルフェニル） プロピル] ブ夕 ンー 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [3— （4一ゥンデシルフェニル） ブ 口ビル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4一才クチルフ ェニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4ーデ シルフェニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （ 4ードデシルフェニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2—
[2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール、 2 一アミノー 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] ペンタン一 1, 5—ジ オール、 3—アミノー 3— [2— （4一才クチルフエ二ル） ェチル] ペンタン一 1. 5—ジオール、 3—アミノー 3— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] へキサン一 1, 6—ジオールから選ばれる（21)〜(27)のいずれかに記載のベンゼ ン化合物およびその光学異性体またはその埴。
(29) 2—アミノー 2— [3— （4一へブチルフエニル） プロピル] ブタン一 1， 4ージオール、 2—アミノー 2— [3— （4一ノニルフエニル） プロピル] ブ夕 ンー 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [3— （4一ゥンデシルフェニル） ブ 口ピル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4ーォクチルフ ェニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4ーデ シルフェニル〉 ェチル] ブタン一 1 , 4—ジオール、 2—アミノー 2— [ 2— （ 4ードデシルフェニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2—
[ 2— （4—へブチルォキシフエニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2 一了ミノー 2— [ 2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] ペンタン一 1 , 5—ジ オール、 3—アミノー 3— [ 2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] へキサン一 1， 6 -ジオールから選ばれる（21：)〜 (27)のいずれかに記載のベンゼン化合物お よびその光学異性体またはその ¾。
(30) 2—アミノー 2— [ 3— （4一ノニルフエニル） プロピル] ブタン一 1 , 4 ージオールである（21：)〜 (27)のいずれかに記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(31)—股式
H-"1→Q 、丫，
CH20R3 (ι-ν) により表される （1)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 拔素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8偭からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 了シルァミノ、 ォキ ソおよびフユニルから選ばれる 1から 3個の 换基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直镊アルキレンを示す。
R 1 、 R : は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R J は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
(32)—般式
Figure imgf000025_0001
により表される（31)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(式中、 X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直親アルキルまたは崁素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは 素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキジ、 ァシルォキジ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の璽换基を有していてもよい。
Ζ ' は炭素数 2〜 4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 8 は水素、 アルキルまたは了シルを示す。 ）
(33)—般式
Figure imgf000025_0002
により表される（31)または〔32)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鍈アルキルまたは 素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒド πキジ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Ζ 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。 ）
(34) 2—アミノー 4一 （4一才クチルフエニル） ブ夕ノール、 2—アミノー 4一 ( 4一へプチルォキシフヱニル） プ夕ノール、 2—アミノー 5— （4一へキシル ォキシフヱニル） ペンタノールから Sばれる（31)〜（33)のいずれかに記載のベン ゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(35)—般式
Figure imgf000026_0001
(I"y) により表される （1)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直縝アルキルまたは炭素数 4 ~ 1 8個 からなる直鎮アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直親アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよ フエニルから選ばれる 1から 3個の置换基を有してし、てもよい。
Υ ' は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Ζ 1 は炭素数 2〜4倔からなる直縝アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 了ルキルまたはァシルを示す。
R J は水素、 アルキルまたは了シルを示す。
R 6 は水素または水酸基を示す。 ）
(36)—般式
Figure imgf000026_0002
により表される（35)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。 (式中、 X a は炭素数？〜 1 2個からなる直蜈アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直親アルコキシを示す。
ここで、 炭素数了〜 1 2個からなる直镇アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直镇アルコキシは、 ヒド Dキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の 換基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鏆アルキレンを示す。
R '、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R s は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 5 は水素または水黢基を示す。 ）
〔37)—般式
Figure imgf000027_0001
により表される（35)または（36)記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 X 2 は炭素数了〜 1 2 ®からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜！ 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 5 は水素または水酸基を示す。 ）
(38) (1：)〜 (37)のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
(39) (1)〜(37)のいずれかに記載のベンゼン化合物およびその光学異性体または その塩を含有してなる免疫抑制剤。
(40)免疫抑制剤が拒絶反応抑制剤である（39)記載の薬剤。
(41)免疫抑制剤が自己免疫疾患の予防または治療薬である（39)記載の薬剤。
(42)自己免疫疾患の予防または治療薬がリウマチの予防または治療薬である（41) 記載の薬剤。 なお、 本発明においてー投式
一CNI—
Figure imgf000028_0001
(a) (t>)
Figure imgf000028_0002
(c) (d)
Figure imgf000028_0003
(e》 (I)
Figure imgf000028_0004
(g)
(式中、 R*は水素、 アルキル （メチル、 ェチル、 プロビル、 ブチルなど） など を示し、 R* はカルボキシ、 了ルコキシカルボニル （メトキシカルボニル、 エト キシカルボニルなど）、 アルデヒド、 ビニルなどを、 m1 は 2または 3を示し、 R1、 R2、 R3、 X、 Y、 Z、 W、 m、 nは前記と同義である。 ） により表さ れる.化合物は、 化合物 （I)の合成中面体として有用である。
本明細さにおける各記号で表される基について、 以下に説明する。
W、 W1 における 素数 1〜6個の直鎖または分技鎖状のアルキルとは、 メチ ル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3极ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへキシル等があげられる。 好ましくは炭 素数 1〜 4個の直縝または分枝鎖状のアルキル、 特に好ましくは炭素数 1〜 3個 の直鏆または分技鎖状のアルキルである。
W における炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキルとは、 メチル、 ェチル、 ブ πピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3极ブチル等があげ られる。
W3 における炭素数 1〜3個の直镊または分技鑲伏のアルキルとは、 メチル、 ェチル、 ブ πビル、 イソブ πピル等があげられる。
Wにおける炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルケニルとは、 ビュル、 ァリル、 1一ブロぺニル、 2—プテュル、 3—プテュル、 4一ペンテニル、 5— へキセニル等があげられる。 好ましくは炭素数 2または 3個の直鎖または分技镇 状のアルケニルである。
W、 Ws における崁素数 2または 3個の直鎮または分技鎖状のアルケニルと は、 ビニル、 ァリル、 1一プロぺニル等があげられる。
Wにおける 素数 2〜 6佃の直鎖または分枝鎮伏のアルキニルとは、 プロパル ギル、 2—ブチュル、 3—ブチュル、 4一ペンチュル、 5—へキシニル等があげ られる。 好ましくは 素数 2または 3個の fi銕または分技繽状のアルキニルであ る。
、 W， における炭素数 2または 3儸の直鍈または分技敏状のアルキニルと は、 プロパルギル等があげられる。
Wにおける水酸基で 换されていてもよいフ 1ニルとは、 フヱニル、 4ーヒド 口キシフヱニル、 3—ヒド αキシフエニル、 2—ヒドロキシフヱニル等があげら れる。
W、 W1 におけるハロゲン （フッ素、 坦素、 臭素、 ヨウ素） 、 シクロアルキル (例えば、 シクロブ口ピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル） および水酸基で置換されていてもよいフ ニルから δばれる 1 から 3個の置換基により墅换された炎素数 1〜 6個の直鏆または分技鎖状のアル キルとは、 フルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロ モェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロブ口ピル、 4一フルォロプチル、 5—フルォロペンチル、 6— フルォ口へキシル、 シクロブ口ピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロへキシ ルメチル、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4ーヒドロ キシベンジル、 3 , 4—ジヒドロキシベンジル、 3 , 4 , 5—トリヒドロキジべ ンジル等があげられる。 好ましくはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置 換されていてもよいフユニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された 炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 特に好ましくは 1から 3個の ハロゲンにより置換された炭素数 1〜 3個の直鎮または分技鎖状のアルキルであ る。
W2 におけるハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で S换されていてもよい フエニルから選ばれる 1から 3個の 换基により S换された炭素数 1〜 3個の直 鎮または分技鎖状のアルキルとは、 フルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2— クロロェチル、 2—プロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 3—フル ォロブ口ピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロブ口ピル、 シクロブ口ピルメチル、 シ クロブチルメチル、 シクロへキシルメチル、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3 一フエニルプロピル、 4 -ヒドロキジベンジル、 3， 4ージヒドロキジベンジル、 3， 4 , 5—トリヒドロキシベンジル等があげられる。
W3 における 1から 3個のハロゲンにより置換された炭素数 1〜 3個の直鎖ま たは分技鎖状のアルキルとは、 フルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロ ロェチル、 2—プロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 3—フルォロ プロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロブ口ピル等があげられる。
Xにおける炭素数 P個からなる直鎖アルキルとは、 炭素数 1〜2 0個の直縝ァ ルキルであって、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 へ ブチル- ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テト ラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデ シル、 ィコシルがあげられる。 好ましくは炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキ ル、 特に好ましくは炭素数？〜 1 2锢からなる直鏆アルキルである。
X 1 における炭素数 5〜1 9個からなる直縝アルキルとは、 ペンチル、 へキシ ル、 へブチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデシル、 へブ夕デシル、 ォクタデシル、 ノ ナデシルがあげられる。
X 2 における炭素数？〜 1 2個からなる直鎖アルキルとは、 ヘプチル、 ォクチ ル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシルがぁげられる。
Xにおける炭素数 （P— 1 ) 個からなる直鎮アルコキジとは、 炭素数 1〜1 9 個の直鎮アルコキシであって、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキジ、 ぺ ンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキ シ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキジ、 ドデシルォキシ、 トリデシルォキシ、 テ トラデシルォキシ、 ペンタデシルォキシ、 へキサデシルォキシ、 へブタデシルォ キシ、 ォク夕デシルォキシ、 ノナデシルォキシ、 ィコシルォキシがあげられる。 好ましくは炭素数 4〜1 8個からなる直鎖アルコキシ、 特に好ましくは炭素数 6 〜1 1個からなる直鎖アルコキシである。
X 1 における炭素数 4〜1 8個からなる直鎖アルコキシとは、 ブトキン、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ、 へブチルォキジ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシルォキシ、 トリデシルォキシ、 テトラ デシルォキシ、 ペンタデシルォキシ、 へキサデシルォキシ、 へブタデシルォキシ、 ォクタデシルォキシがあげられる。
X 2 における炭素数 6〜1 1個からなる直鎮アルコキシとは、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキジ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォ キシがあげられる。
Xにおける置換基としてのアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎮または分技鎖 状のアルキルであって、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 ブ チル、 イソプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル等があげられる。 当該ァ ルキルはアルキル、 ヒドロキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァミノ、 アルキルアミ ノ、 ハロアルキルおよびハロゲンから選ばれる 1から 3個の置換基を有していて もよぃフヱニルにより 11换されていてもよい。
Xにおける置換基としてのアルコキシとは、 炭素数 1〜 6個の直鎮または分技 鎮伏のアルコキシであって、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 ブロボキシ、 イソブ ロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2极ブトキシ、 第 3极プトキシ、 ペンチ ルォキシ、 イソペンチルォキシ、 第 3級ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等があ げられる。
X、 X 1 、 X 2 における ffi換基としてのァシルォキシとは、 そのァシル部が炭 素数 2〜2 0個の直縝または分技鏆状のアルカノィルであって、 例えば、 ァセト キシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキジ、 イソプチリルォキシ、 ビバロイル ォキシ、 ペンタノィルォキシ、 へキサノィルォキシ、 ヘプタノィルォキシ、 ォク タノィルォキシ、 ノナノィルォキシ、 デカノィルォキシ、 ゥンデカノィルォキシ、 ドデカノィルォキシ、 トリデカノィルォキジ、 テトラデカノィルォキシ、 ペン夕 デカノィルォキシ、 へキサデカノィルォキシ、 へブタデカノィルォキシ、 ォク夕 デカノィルォキジ、 ノナデカノィルォキシ、 ィコサノィルォキシ等があげられる c
Xにおける置換基としてのアルキルァミノとは、 そのアルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技縝状のアルキルであって、 例えばメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 プロビルアミノ、 イソプロビルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチル了ミノ、 第 2极プチルァミノ、 第 3級プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 イソペンチルアミ ノ、 第 3极ペンチルァミノ、 へキシルァミノ等があげられる。
X、 X 1 、 * における置換基としてのァシルァミノとは、 そのァシル部が炭 素数 1〜2 0個の直鎖または分技鏆状のアルカノィル、 アルコキシカルボニルぁ るいはァラルコキシカルボニルであって、 例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァ ミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 イソブチリルァミノ、 ペン夕ノィ ルァミノ ビバロイルァミノ、 へキサノィルァミノ、 ヘプタノィルァミノ、 ォク タノィルァミノ、 ノナノィルァミノ、 デカノィルァミノ、 ゥンデカノィルァミノ， ドデカノィルァミノ、 トリデカノィルァミノ、 テトラデカノィルァミノ、 ペン夕 デカノィルァミノ、 へキサデカノィルァミノ、 へブ夕デカノィルァミノ、 オタ夕 デカノィルァミノ、 ノナデカノィルァミノ、 ィコサノィルァミノ、 メ トキシカル ボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 ブロボキシカルボニルァミノ、 イソ プロボキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ、 イソブトキシカルボ ニルァミノ、 第 3极プトキシカルボニルァミノ、 ベンジルォキシカルボニル等が あげられる。
Xにおける置換基としてのハ口ァルキルとは、 そのァルキル部が炭素数 1〜 6 個の直鑌または分技镇状のアルキルであって、 例えば、 フルォロメチル、 トリフ ルォロメチル、 クロロメチル、 2 , 2. 2—トリフルォロェチル、 パーフルォロ ェチル、 3—クロロブ口ピル、 3—フルォロブ口ピル、 4一クロロブチル、 4一 フルォロブチル、 5—クロ αペンチル、 6—クロ口へキシル、 6—フルォ αへキ シル等があげられる。
Xにおける置换基としてのハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげ りれる。
Xの置換基を有していてもよいフエニルにおける 换基としてのァシルとは、 置換基を有していてもよいアルカノィルあるいはァロイルを意味し、 アルカノィ ルとは崁素数 1〜2 0個の直繽または分技鎖状のアルカノィルであって、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペン夕ノィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 ゥンデ カノィル、 ドデカノィル、 卜リデカノィル、 テトラデカノィル、 ペン夕デカノィ ル、 へキサデカノィル、 へブ夕デカノィル、 ォク夕デカノィル、 ノナデカノィル、 ィコサノィル等があげられ、 また、 これらは置换基としてフヱニルを有していて もよく、 例えばフヱニルァセチル、 フエニルプロピオニル等があげられる。 また、 ァロイルとしてはベンゾィル等があげられる。
Xの匱換某を有していてもよいフ ニルにおける置換基としてのアルキル、 ァ ルコキシ、 ァシルォキシ、 アルキルアミノ、 ァシルァミノ、 ハロアルキルおよび ハロゲンとは、 それぞれ Xにおける置換基としてのアルキル、 アルコキジ、 ァシ ルォキシ、 アルキル了ミノ、 ァシルァミノ、 ハロアルキルおよびハロゲンと同義 である。
Yにおけるァシル、 ァシルォキシ、 アルキルァミノ、 アジルァミノ、 ハロアル キルおよびハロゲン、 Υ、 Υ 1 におけるアルキル、 γ ι 、 Υ1、 Υ 3 、 Υ* にお けるアルコキシとは、 それぞれ Xの S换基を有していてもよいフエニルにおける 置換基としてのァシル、 ァシルォキシ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ノ、ロア ルキル、 ハロゲン、 アルキルおよびアルコキシと同義である。
Ζにおける崁素数 q個からなる直绠アルキレンとは、 炭素数 1〜2 0個の直鎖 アルキレンであって、 メナレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ぺ ンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレ ン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレン、 テ トラデカメチレン、 ペンタデカメチレン、 へキサデカメチレン、 へブタデカメチ レン、 ォク夕デカメチレン、 ノナデカメチレン、 ィコサメチレンがあげられる。 好ましくは 素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンである。
Z 1 における炭素数 2〜4個からなる直鏆アルキレンとは、 エチレン、 トリメ チレン、 テトラメチレンがあげられる。
R 1 、 R 2 におけるアルキルとは、 Xにおける置换基としてのアルキルと同義 である。
R ' 、 R 1 におけるァシルとは、 置換基を有していてもよいアルカノィル、 ァ ロイル、 アルコキシカルボニルあるいはァラルキルォキシカルボニルを意味し、 アルカノィルとは炭素数 1〜2 0個の直鎮または分技敏状の了ルカノィルであつ て、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ぺ ンタノィル、 へキサノィル、 へブ夕ノィル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノ ィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ベ ン夕デカノィル、 へキサデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 オタ夕デカノィル、 ノ ナデカノィル、 ィコサノィル等があげられ、 また、 これらは fi换基としてフエ二 ルを有していてもよく、 例えばフエ二ルァセチル、 フヱニルブロピオニル等があ げられる。 また、 ァロイルとしてはベンゾィル等があげられる。 アルコキシカル ボニルとは、 そのアルコキシ部が崁素数〗〜 2 0個の直鎖または分技縝状であつ て、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキジカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソブ Πボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 3极ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカル ボニル、 第 3极ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル、 へプチ ルォキジカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル、 ノニルォキシカルボニル、 デ シルォキシカルボニル、 ゥンデシルォキシカルボニル、 ドデシルォキシカルボ二 ル、 トリデシルォキシカルボニル、 テトラデシルォキシカルボニル、 ペンタデシ ルォキシカルボニル、 へキサデシルォキシカルボニル、 へブタデシルォキシカル ボニル、 ォクタデシルォキシカルボニル、 ノナデシルォキシカルボニル、 ィコシ ルォキシカルボニル等があげられる。 ァラルキルォキシカルボニルとしては、 ベ ンジルォキシカルボニル等があげられる。
R 3 におけるアルキルとは、 Xにおける S换基としてのアルキルと同義である。
R， におけるァシルとは、 R 1、 R 1 におけるァシルと同義である。
R におけるアルキルとは、 Xにおける置換基としてのアルキルと同義である。
R 4 におけるァシルとは、 R 1、 R 2 におけるァシルと同義である。
化合物 （ I ) の塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無 機酸との塩、 ft酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 コ ハク酸塩、 リンゴ酸塩、 メタンスルホン駿塩、 ベンゼンスルホン酸 、 酒石酸塩 等の有機酸との塩等があげられる。 化合物 （ I ) の塩を医薬として用いる場合に は、 これら製薬上許容される坦が好ましい。 また、 本発明化合物は水和物、 溶媒 和物等も包含される。
本発明化合物にその分子内に 1個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、 それにより各種の光学異性体が存在する。 本発明は光学異性体、 ラセミ体さらに はジァステレオ異性体、 およびそれらの混合物をも包含するものである。 さらに、 本発明化合物に幾何異性体が存在する場合、 本発明はシス体、 トランス体さらに はそれらの混合物をも包含するものである。
本発明の好ましい化合物を以下の表に示す。 なお、 表中 Meはメチルを、 Et はェチルを、 n— P rは n—プロビルを、 i一 P rはイソプロビルを、 c一 Pr はシク αブ! 3ピルを、 η— Buは η—ブチルを、 Acはァセチルを、 Phはフエ ニルを、 C, H4 はフ 二レンを、 Bo cは第 3級プトキシカルボニルを示す。
Figure imgf000037_0001
H H H 1 Me (CH2)2 4"(CH2> CH3 H
Figure imgf000037_0002
H H H 1 Me (CH2)2 4"CH(OH)(CH2)6CH3 H
H H H 1 Me (CH2)2 "CH(NH2)(CH2)6C|H3 H
|_|
H H H 1 Me (CH2)2 4-0(CH2)6CH3 Π
Ac H Ac 1 Me (CH2)Z 4-(0Η2)τΟ«3 H
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 -0(CH2)6CH3 H
H H H 1 Me (CH2)Z 4-(CH2)eCH3 H
H H H 1 Me (CH2)2 H
Ac H Ac 1 Me (CHj)2 4-(CH2)aCH3 H
Ac H Ac 1 Me 4-0(CH2)7CH3 H
H H H 1 Me Π
Figure imgf000037_0003
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 -(CH2)9CH3 Π
Figure imgf000037_0004
H H H 1 Me (CH2)2 ^(CH eCHs n
H H Π 1 Me (CH2¾ 4-0(GH2)9CH3 π
Figure imgf000037_0005
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 4-0(CH2)9CH3 H
H H H 1 Me (CH2)2 (CH^CHs H
H H H 1 Me (CH2)2 4-O(CH2)10CH3 H
Ac H Ac 1 Me (CH^ (CH^CHs H
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 -O(CH2)10CH3 H
H H H 1 Me (o 4-0(CH2)3Ph H
Ac H AC 1 Me (CH2)2 小 0(CH2)3Ph H
H H H 1 Me (CH2)2 (CH2)4Ph H
Ac H AC 1 Me (CHj)2 4-0(CH2),Ph H
H H H 1 Me (CH2)2 4-0(CH2)sPh H
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 4-0(CH2)5Ph H
H H H 1 Me (o 0(CH2)6Ph H
Ac H Ac 1 Me (CHj)2 (CH2)ePh H
Figure imgf000038_0001
u 1 Me 、 hi
AC 1 MB
1 Μθ (CH2)2 3"0(CH2)TCH3 H
AC H AC 1 Me 3-0(CH2>7CH3 H π Π H 1 Me (CH2)2 3O(CH2)eCH3 H
AC Π AC 1 Me IUH2)2 M
1 Me 3 >lCnz¾CH3 H
AC AC 1 Θ
Π 1 Me
1 リ lレ r eWta
1
1
1
AC AC 1 良 Μθ lレ Π
H H H 1 Me (CH^ 2-0(CH2).CH, H
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 H
H H H 1 Me IC ^ 2-0(CH2),CH3 H
AC H Ac 1 Me W2 2-0(CH2¾CH3 H
H H H 1 Me (0¾)2 2-0(0¾)1(^, H
Ac H Ac 1 Me (CH2)2 2-0(0 H
H H H 1 Me (CHa)2 ^OlCH^aCHs 3-O e
Ac H AC 1 Me (CH2)2 3-OMe
H H H 1 Me (CHa)2 ^(CH^CHa 3-OMe
Ac H Ac 1 Me -0(Ο¾)70Η3 3-OMe
H H H 1 Me -0(ΟΗ2),ΟΗ3 3-OMe
Ac H AC 1 Me (CH^ Ό(0Η2)βΟΙ3 3-OMe
H H H 1 Me (Οϋ2 3-OMe
Ac H Ac 1 Me (0Η2)Ϊ 4-0(CHa),CH3 3-OMe
H H H 1 Me (0¾2 3-OMe
AC H Ac 1 Me ^-OiCH^wCH, 3-OMe
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
表 3
R1 R3 m 7 y Y
Figure imgf000039_0002
H H H 1 Et (CH2)2 4-CH(OH)(CH2)gCH3 H
H H H 1 Et (CHjJj H
H H H 1 Et (CHj)2 -0(0¾)8013 H
Ac H Ac 1 Et (CHjia 4-(CHa)7CH3 H
Ac H Ac 1 Et (CH2)2 4"0(CH2)6CH3 H
H H H 1 Et H l
1 Et (CH?)2 H
Figure imgf000039_0003
Π Π 1 ct (Cr½)2 Π n H Π 1 bt 4-u(uM2¾CH3 Π
Ac H Ac 1 Et (CH2)2 H
Ac H Ac 1 Et (CH2)2 4-0(CHACH3 H
H H H 1 Et (CH2)2 H
H H H 1 Et (α¾)2 4-0(CHACH3 H
AC H Ac 1 Et (CH2)2 ^(CH^CHa H
Ac H Ac 1 Et (CH2)2 (CH2)eCH3 H
H H H 1 Et (CH2)2 H
H H H 1 Et (oy2 0(O oCH3 H
Figure imgf000039_0004
Ac H Ac 1 Et (CHa)2 H
H H H 1 Et 4-0(CH2¾Ph H
AC H AC 1 Et (CH,), 4-0(0¾^ H
H H H 1 Et (OH,), 4-0(CH2)4Ph H
Ac H Ac 1 Et (CH^ 4-0(0^)^ H
Figure imgf000039_0005
Ac H Ac 1 Et (CHa)2 -0(CHi)*Ph H
H H H 1 Et H
Ac H AC 1 Et (CH^ H
H H H 1 Et (ci 4-0(CH2),CH3 3-OMe 8 δ
Η CHO¥HO)。ャ Ζ (： HO) I H H H
Η to)卞 YHO) I H H H
Η εΗθ·(ζΗΟ)Ο ： ήο I H H H
Η 'HOVHO)卡 L H H H
Η HO) L H H H
Η VHO) I· H H H
Η CHO¥HO)O HO) I H H H
Η I H H H
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Η HO) L H H H
Η I H H H
Η VHO) d¥HO) L H H H
Η 'ΚΛ-ΗΟ)。ャ I H H H
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Η d¥HO) 1. H H H
Η dVHO) I H H H
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Η WHO)。卞 d^) 1· H H H
Η ¥HO) d^HO) I H H H
Η EHO*(EHO)(HO)HO-^ ¥HO) l H H H
Η d¥HO) I H H H
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HO) I H H H
awo-ε cHO0l(zHO)O-fr L 3V H
awo-ε 13 I H H H
3WO E cHOVHO)0-f )3 I- 3V H 3V
ewo-ε εΗ0 HO)。 I H H H
©wo-ε ¥HO> 13 I 3V H 3V
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awo-ε εΗΟί(ϊΗΟ)0-*' ί H H H
βΐΛΐο-ε eHOVHOm 1. 3V H 3V
人 X z ω ^
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t^9I0/S6dT/XDd 89090/96 O/A.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
表 6
R Fr FT m Z X Y
H H H 1 (CH^aF (CHa)2 -(CH2),BCH3 H
H H H 1 (CW (CH^ H
H H H 1 (CH2)J= W2 H
H H H 1 ( ¾2 40(CH2 CH3 H
H H H 1 n-Pr (CHa)2 4-(CH2)aCH3 H
H H H 1 n-Pr (0¾)2 0(ΟΗ2¾ΟΗ3 H
H H H 1 n-Pr (0¾)2 H
H H H 1 n-Pr (CH^ H
H H H 1 n-Pr « y2 H
H H H 1 n-Pr (CHjfe
Figure imgf000042_0002
H
Figure imgf000042_0003
H H H 1 n-Pr (0¾)2 -0(CH2)iCHj H
H H H 1 n-Pr H
H H H 1 n-Pr (CH^ H
H H H 1 n-Pr (CHj)z (CH2)eCH3 H
Figure imgf000042_0004
H H H 1 n-Pr (CHj)2 4-CH(NHAc)(CHJ)eCH3 H
Figure imgf000042_0005
Ac H AC 1 n-Pr (CH^ 4-CH(0H)(CH2)eCHs H
Ac H Ac 1 n-Pr (CH^ ·0Η灣 (CT CHj H
Ac H Ac 1 n-Pr 4-CH(OAc)(CH2),CH3 H
Ac H Ac 1 n-Pr 4^H(NHAc)(CHa),CH3 H
H H H 1 n-Pr w3 H
H H H 1 n-Pr H
Figure imgf000042_0006
H H H 1 n-Pr (CH2) 4-(CH2)sCH, H
Figure imgf000042_0007
寸 S9i
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o
Z
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1ェェェェェェェ： cェェェェェェ： r i i rrェ i :r i i :r c0:r. :r i :rェェ
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H 2HOO≡HO I H H H
H zHOO≡H0 L H H H
H ャ YHO) zH0O=HO L 3V H 3V
H ャ 2HOO=HO L OV H 3V
H CHO^Q>0ャ ¥HO) ZHOO=HO 1. H H H
H ϊΗΟ*(ϊΗΟ)-^ zHO。SHO L H H H
H
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H HO) ZH00ョ HO I 3V H 3V
H tH01(IH0)O-t' 2HDOョ HO I H H H
H z»0 ≡» I H H H
H CH JVHO)。ャ 2HOO=HO I. OV H a
H 2HOOミ HO H 3
H zHO0=H0 L H H H
H zHOO=HO L H H H
H cHO*(zHO)0-f L 3V H ov
H CHO"(ZHO)ャ ¥HO) I 3V H ov
H i H H H
H I H H H
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H L W H ay
H eHO^HO)。卞 Z(ZH0) ^D- d-o L H H H
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H I H H H
H 'ΗΟ^Ο)。 *HO-Jd-o L 3V H ov
H ¾3'(2Η。) 'HO-Jd-o I 3V H 3V
H
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3HO-Jd-3 !■ H H H
H tHOVHO)ャ I H H H
H HO) ^Jd O I OV H OV
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π
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/X3(I 89090/96 ΟΛλ ミ 9 p 89069d: iose<UV3l、
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
表 13
R2
Figure imgf000049_0002
H H H 1 (CHi)2 4-(CH2),oCH3 H
Figure imgf000049_0003
H H H 1 CH3CSCCH2 (0½)2 4-(CH2),CH3 H
Figure imgf000049_0004
H H H 1 CH3L= CCH2 (0½¾ 4-(CH2)^3H3 H
H H H 1 CH3C≡CCH2 (CH^ H
Figure imgf000049_0005
H H H 1 CH3し- Cし H2 (CH^ -0(CHJjCH3 H
Figure imgf000049_0006
H H H 1 CHgL- CCH2 (O 4-0(CH2)riCH3 H
H H H 1 CH3C=CCH2 (CHzfc (CH2)，，CH3 H
H H H 1 CHgL= CCHg (0¾ 4-0(CHz)eCH3 H
H H H 1 (C¾)2 H
Figure imgf000049_0007
H H H 1 {CHa)2 4-0(0^^3 H
H H H 1 (CHA H
H H H 1 (CH^ 4-0(CH,)eCH3 H
H H H 1 (o H
H H H 1 (CHj)2 4·Ο(ΟΗΛ0Η3 H
Figure imgf000049_0008
H H H 1 (CH^CHCCH^ (O H
Figure imgf000049_0009
H H H 1 (CH^iCH^ (chy2 H S9一d I o
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70
νβ
6
H ( 0)。卞 HO) L H H H
H CHO0L(ZHO)"fr HO) HO"fr-VO¾) L H H H
H too I. H N H
H 卡 HO) I H H H
H I H H H
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H ¥HO) I H H H
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H VHO) Md*HO 1. H H H
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H VHO) Ud*HO I H H H
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H SH0*( 0)ャ Z(ZH0) HOVH¾ I H H H
H
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HO) I H H H
H HO H¾ L H H H
H HO) HOVH¾ L H H H
H m» HO H¾ 1· H H H
H eHOa(:HO)。ャ Ud I H H H
H £H0tl(zHO)-f VHO> d I H H H
H CHOVHCDO卞 ¥HO) Md L H H H
人 X z ΑΛ UJ ^
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fS9I0/S6dT/XDd 89090/96 ΟΛλ
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表 16
R1 R2 R3 m W z X γ
14 H ハ
Π Π Π 1 lし Π
14
Π Π 1 ^ JIし i U"i3 Π μι
Π Π Π 1 lレ ri^un し π
Π Π Π I し I"l2;2 Π
MBUし U Π Π I \\ l22 Π
AC Π AC I 4んリし l (^M3 Π
Π π Π lCH2)2On
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π
H π π 1 (CH2¾OH (CHZ¾ -Cn(On)(Cn2/6Cn3 Π |_|
LJ
Π Π π 1 (CH2)2 Π π /^|_|、
AC AC l Π 1 1
Π π Π 1 し " レ "2,2 π Π Π Π I lし Π2½υΠ μι π
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π
|_ π (CM \ μ πι
Π| Π I 、し Π^ί^ΛΙ
Π π Π 1 Γ¾¾ ΛΊ 、 Π22 Η
Π π H Π 11 fW丄 OH Η π MLi 1 Π2¾^ΛΙ* Η
AC u
π Λϋ 1 、し r¾ ¾ U π
H Η H 1 (CH^OH ^CH2)10CH3 Η
H Η H 1 (CHaJzOH (H)2 4-(CH2)„CH3 Η
Ac Η Ac 1 (CH^aOAc (CH2)2 4-(CH2)„CH3 Η
Ac Η AC 1 (CHsJzOAc (CH2>2 Η
H Η H 1 (CH^QH (CH2)2 CC CH^CHa Η
H Η H 1 (CH^ ^HCOHJtCH^CHa Η
H Η H 1 (OyaQH (ciu ^CHO!HzKCH CH3 Η
H Η H 1 (CHaJaOH Η
H Η H 1 (CHaJjOH (CH2)2 .(0^)^ Η
H Η H 1 (CHa)apH (GH^ Η
H Η H 1 (CH^OH (CH^ Η
H Η H 1 (CHJaOH (CH^ Η
H Η H 1 (CH^OH (CH2)2 Η
Figure imgf000053_0001
表 17
R1 R» RJ m w z X Y
Π Π Π 1 /r 、 Π
Π Π Π I し "LKし 5jn3 Π
Π Π Π 1 f i *u \ Π Π Π Π 11 (し H2)2 r Π
| Π_| Π Π 1 し し Η^ϋ13
Π u Π Π 11 "LHし l2)yU3 0 Γ\ Αα
Π Π Π 1 lし l^Ul
u
Π Π Π 1 pl_| V ~ ri Π Π Π 1 し r¾ ui3 H
Π L nJ Π 1 ^WJ レ r¾¾ur¾ u Π 门 u n Π I l r¾¾リ Π
Π π Π I i r¾¾wn Wn 2 H
H H H 1 (CHaizOH (CHj)2 4<MCHa) CH3 H
H H H 1 (CHaJtOH (CH2)2 H
H H H 1 (CHAOH (CH2)2 H
H H H 1 (CH^ (CH^ 40-(CH2)ttCH3 H
H H H 1 (Ο¾)20Η 4"C CH CH3 H
Figure imgf000053_0002
H H H 1 (CH8)2 4-0(CH2)4Ph H
H H H 1 (CH^OH (CH2)2 H
H H H 1 (CH^ θ-tchyePh H
H H H 1 (CH^OH (CH2)2 4-0-(O¾)^h H
H H H 1 (CHaJiOH (CHa)2 2-0(01 H
H H H 1 (OWJOH H
H H H 1 (CH^OH (ov2 2-CMCHf)10CH3 H
H H H 1 (CHaJjOH H
H H H 1 (CHjijpH (CH^ H
H H H 1 (CH^ (α¾)2 H
H H H 1 (CH2)3 牛 (CH2)BCH3 H
H H H 1 (CHjJzOH (CH2)3 ^CH2)eCH3 H
Ac H Ac 1 (CHJJ AC 4-(CH2)eCH3 H
Figure imgf000054_0001
S 9
H ΗΟ) L H H H
Ηθ-ε to)-。ャ H(mO) L H H H awo-ε WHO) HO) HO^HO) I H H H
βΐΛΐο-ε ΒΗ09(2Η0)-Ο-*' I O H 3
H εΗ0"(:Ηθ )ャ I O H OV
H HO) I H H H
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H ΒΚΛΖΗΟ)卡 L H H H
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H 0"( 。) ε(!Η。） HO^O) I H H H
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H WL(ZH。)ャ Z(ZHO) HO^O) I H H H
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H cHO"l?HO)- ZM I 3V H OV
H ¥HO) HtffHO) I H H H
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H VHO) HC fHO) I H H H
H ¥HO) I O H OV
H HO (ΉΟΗ' '(Ή0) 3V0 H0) I O H 3V
H HO^HO) I H H H
H EHOB(ZH。)ャ ¥HO) HC^CHO) I H H H
H (： HO)(¾HN)HO^ ¥HO) I H H H
H sH09(ZHO)(HO)HO-fr VHO) HO^O) I H H H
H EH09(ZHO)00-fr HO) I H H H
H ¥HO) 3VOeto) I OV H OV
H cHOz(iHO)ャ HO) !■ OV H OV
H E HO)ャ 1 H H H 人 X z uu y
61
Figure imgf000055_0001
fS9I0/S6df/XDd 89090/96 OAV
Figure imgf000056_0001
表 20
R1 R2 R3 m W Z X Y
H H H 1 (CH2¾OH (0¾ 4-0-(Ο¾)β0Η3 H
Ac H Ac 1 (CH2¾OAc (CH2)2 O-(CH2)eCH3 H
Ac H Ac 1 (CHjJaOAc (CH2)2 4-0-(CH2),CH3 3-O e
H H H 1 (CHz^OH (CH2)2 4-0-(CH2)eCH3 3-OMe
H H H 1 (CH2)2 -0-(CH2)eCH3 3-OH
H H H 1 (CH^OH (CH2)2 4-0-(CHz)9CH3 H
H H H 1 (CHz)3OH (CH2)2 4-CMCH2)fflCH3 H
Ac H Ac 1 (CH2)3OAc (CH2)2 O-(CH2)10CH3 H
Ac H Ac 1 (CH^aOAc (CH2)2 4-0-(CH2)wCH3 3-OMe
H H H 1 (CH2)3OH (CH2)2 4-O-(CH2)10CH3 3-OMe
H H H 1 (CH2¾OH (CH2)2 4>0-(CH2)eCH3 3-OH ri H H 1 (CH2¾OH (CH2)2 4-0-(CH2)„CH3 H
H H H 1 (CHaJaOH (CH2)2 4-0-(CH2)BCH3 H
H H H 1 (CHJaOH (CH2)2 4 -(CHz)4Ph H
Ac H Ac 1 (CH^OAc (CH2)2 4-0-(CH¾)4Ph H
H H H 1 (CHjJaOH (CH2)2 4- (CH2)4P 3-OMe
H H H 1 (CH^OH (CH2)2 4-0-(CH2)4Ph 3-OH
H H H 1 (CH2>30H ( j)2 4-0-(CH2)sPh H
H H H 1 (CH2)3OH (CH2)2 -0(CH2)6Ph H
H H H 2 (CH2)2OH (CH2)2 4-(CHz)BCH3 H
H H H 2 (Ct OH (CH2)2 H
Figure imgf000056_0002
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 4 IH(OH)(CH2)6CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 4-CH(NH2)(CH2)6CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 4-(0¾)8013 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 -(0Ηζ),0Η3 H
H H H 2 (CH^OH w2 4-(CH2)10CH3 H
H H H 2 (CHiMDH (CHj)2 (CH^CHa H
H H H 2 (CH2)2OH (CH2)2 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 4-{CH2)13CH3 H
H H H 2 (CHj)2OH (CH2)3 4-(CH2)6CH3 H
Figure imgf000057_0001
R， R2 m W 2 X Y
H H H 2 (CH^OH (CH2)3 H
H H H 2 (CHiVDH (α¾)3 4-(CH2)10CH3 H
H H H 2 (CH2)2表OH (CH2)4 4-(CH2)5CH3 H
H H H 2 (CHa)2OH (CHA ^(CHa^CHa H
H H H 2 (CH^OH (CH2)4 4-(CH2)9CH3 H
H H H 2 (CHjJzOH (CH2)2 4-0-(CH2)5CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 4-0-(CH2)6CH3 H
H H H 2 (CH2)2OH (CH2}2 4"0-(CH2)sCH3 3-OMe
H H H 2 (ChyjOH (CH2)2 4-0-(CH2)6CH3 3-OH
H H H 2 (CH2 iOH (CH2)2 -0-(CH2)TCH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 -0-(CH2)eCH3 H
H H H 2 (CH2¾OH (Οϋ2 4-0-(CH2)9CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 CH2)WCH3 H
H H H 2 (CHa)2OH (CHj)2 4-0-(CH2)„CH3 H
H H H 2
Figure imgf000057_0002
(CH2)Z 4-0-(CH2)aCH3 H
H H H 2 (CH2)¾OH (CH2)2 4-0-(CH2)4Ph H
H H H 2 (CH2)2OH (0¾ 4 -(CH2)sPh H
H H H 2 (CH2)2 4-CKCH2)6Ph H
H H H 3 (CH2)zOH (CH2)2 4-(CH2)6CH, H
H H H 2 (CH2)3OH (CH2)2 ^(CH^CHa H
Ac H Ac 2 (ΟΗ4)2 4-(CH2)7 H H
H H H 2 (CHjJaOH (CH2)2 -CO(CH2)eCH3 H
H H H 2 (CHjJaOH (CH2)2 4-CH(OH)(CH2)eCH3 H
H H H 2
Figure imgf000057_0003
(CHj)2 CH(NH2)(CH2)eCH3 H
Boc H H 2 (CHa) « (α¾)2 H
H H H 2 (CH^H (CH2)2 (CH2)aCH3 H
H H H 2 (CH2)3OH 4-(CH2),CH3 H
H H H 2 (CHjJaOH (α½)2 4-(CH2)«,CH3 H
H H H 2 (CH2)iOH (CH2)2 4-(CH2)inCH3 H
H H H 2 (CH2)aOH (CHZ)2 (CH2)ttCH3 H
H H H 2 (CH2)3OH ( ¾)2 4-(CH2)aCH3 H
Figure imgf000058_0001
R， R2 R3 m w Z X Y
H H H 2
Figure imgf000058_0002
H
H H H 2 (CH2)3 4-(CH2)eCH3 H
H H H 2 (CH^H (CH2)3 4-tCH2)10CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)4 4-(CH2)5CH3 H
H H H 2 (CH2)3OH H
H H H 2 (Ο¾)30Η (CH2)4 -(CH¾)9CH3 H
H H H 2 (CH2)3OH 2
¾ (CH2)2 4-0-(CH2)sCH3 H
H H H 2 (CH2)3OH (CH2)2 4-0-(CH2)6CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CHj)2 "0-(CH2)6CH3 3-OMe
Figure imgf000058_0003
H H H 2 (CH2)3OH (α¾)2 4-a(CH2),CH3 H
H H H 2 (CH2)aOH (CH2)2 4-a(CHz)8CH3 H
H H H 2 (CH2)3OH (CH2)2 -0-(CH2)9CH3 H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 0-(CH2)eCH3 H
Figure imgf000058_0004
H H H 2 (CH2)3OH 4-0-(CH2)¾CH3 H
H H H 2 (CH2) H (CH^ 4-0-(CH2) Ph H
H H H 2 (CH^OH (CH2)2 -0-(CH2)sPh H
H H H 2 (CH4)3OH に 4-0-(CH2)6Ph H
H H H 3 (CH^OH (CH2)2 (CH2)TCH3 H
Figure imgf000058_0005
H H H 3 (CHaJaOH (CH4)2 -CH(OH)(CH2)6CH3 H
H H H 3 (CH2)3OH (oy2 ΟΗ(ΝΗ2)(α¾)^Η3 H
H H H 3 (CHaJaOH 0(CH2)6CH3 H
H H H 3 (CH^OH (CH2)2 0(CH2)sCH3 3-OMe
Figure imgf000058_0006
H H H 1 H (CH2)2 4-(CH2)eCH3 H
H H H 1 H (CH2)Z ^(CH^CHa H
Figure imgf000058_0007
Ac H Ac 1 H (o 4"(CH2)TCH3 H
Ac H Ac 1 H (CH2)2 CO(CH2)dCH3 H
Figure imgf000059_0001
表 23
R' 4 FT m w Z X Y
H H H 1 H (CH2)2 4-C0(CH2)6CH3 H
H H H 1 H (CH2)2 4-CH(OH)(CH2)6CH3 H
H H H 1 H (CH2)2 4-CH(NH2)(CH2)6CH3 H
H H H 1 H (CH2)2 -(CH2)gCH3 H
Figure imgf000059_0002
Ac H H 1 H (CH2)2 4-(CH2)9CH3 H
Ac H Ac 1 H (CH2)2 -tCHjJsCHa H
Ac H Ac 1 H (CH2)2 4-CO(CH2)aCH3 H
H H H 1 H (CH2)2 (CH2)WCH3 H
H H H 1 H (CH2)2 ·(。Η2〉，，0Η3 H
Ac H H 1 H (0¾)2 4-(CH2)11CH3 H
Ac H Ac 1 H (CH2)2 4-(CH2)11CH3 H
AC H Ac 1 H (CH2)2 H
H H H 1 H (CH^ 4-(CH2)¾CH3 H
H H H 1 H (CHZ)2 4-(CH2)0CH3 H
H H H 1 H (α¾)2 4-(CH2)MCH3 H
H H H 1 H (CH¾)2 4-(CH2)BCH3 H
H H H 1 H (CH2)2 4-(CH2)18CH3 H
H H H 1 H (CH2)2 H
H H H 1 H -(ΟΗ2)„0Η3 H
H H H 1 H (CH2)2 4O-(CH2)SCH3 H
Figure imgf000059_0003
AC H H 1 H (CH2)2 O"(CH2)eCH3 H
Figure imgf000059_0004
H H H 1 H 4-0-(CH2)6CH3 3-OH
Ac H Ac 1 H 4-0-(CH2)6CH3 3-OMe
H H H 1 H (CH2)2 H
H H H 1 H (CH^ 4-0-(CH2)eCH3 H
Ac H AC 1 H (0¾)2 -0-(CH2)eCH3 H
Ac H H 1 H 4-0-(CH2)eCH3 H
H H H 1 H (CH2)2 4-0-(CH2)eCH3 3-OMe
Ac H Ac 1 H (CH2)2 4-0-(CH2)BCH3 3-OMe
5
Figure imgf000060_0001
本発明化合物は以下の方法により製造することができる。
(A法） ：
一般式 （I I)
Figure imgf000061_0001
〔式中、 Z, Xおよび Yは前記と同義である。 L Vは有機合成化学の分野で広く 用いられる脱雜基、 たとえば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニル ォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ を示し、 Xあるいは Yが官能基 （たとえば、 ァミノ、 ヒドロキシ、 ォキソ等） を 有する場合には、 それらは必要に応じて保護されていてもよい〕 で表される化合 物 （以下、 化合物 （I I) という） と、 一般式 (I I I)
COORC
( (m)
COORc
〔式中、 Re は低极アルキル基、 たとえば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソブ 口ピル、 プチル、 第 3极ブチルを示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （I I I) という） とを塩基の存在下縮合し、 一般式 (IV)
Figure imgf000061_0002
〔式中、 X, Y, Z, Re は前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化 合物 （IV) という） とした後、 一般式 （V)
P1 0 (CH2 )„ 一 Lv (V)
〔式中、 P1 は有機合成化学の分野で広く用いられる水酸基の保護基、 たとえば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル基、 第 3极ブチルジ メチルシリル基、 第 3极プチルジフエニルシリル基、 メトキシメチル基、 メ トキ シエトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基などを示し、 n, Lvは前記と同 義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （V) という） を塩基の存在下縮 合し、 一般式 （VI)
Figure imgf000062_0001
(式中、 X， Y, Z, Re , n, P1 は前記と同義である。 〕 で表される化合物 (以下、 化合物 （VI) という） とした後、 エステルを加水分解後、 クルチウス (Cu r t i u s)転位反応を行い、 一般式 （VI I)
Figure imgf000062_0002
〔式中、 はアルキル基またはァラルキル基、 たとえば、 メチル、 ェチル、 ブ 口ビル、 イソプロピル、 プチル、 第 3极ブチル、 ベンジル基を示し、 X, Y, Z, Rc , n. P】 は前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （V I
I) という） とした後、 エステルを還元し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を 行うことにより、一般式 （V I I I— a)、 （VI I I— b)
Figure imgf000062_0003
〔式中、 X, Y, Z. R1 , R3. R4 , nは前記と同義である。 〕 で表される 化合物 （以下、 化合物 （V I I I— a)、 （V I I I— b) という） とした後、 アルカリで処理し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 (1- 1)
Figure imgf000063_0001
〔式中、 X， Υ, Ζ, R1 , R2 , R3 , R* , ηは前記と同義である。 〕 で表 される化合物 （以下、 化合物 （I一 1) という） を製造することができる。
化合物 （I I) と化合物 （I I I)の箱合反応に用いられる塩基としては、 た とえば、 ナトリゥ厶メ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 水素化ナトリゥ厶、 水 素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ゥン デカー 5—ェンがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3扱ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコ一ルジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリルがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 20〜150"Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時問は、 通常、 30分から 2日藺の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上または、 これ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 ク口マトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。 本製造法の第 2工程の棺合反応も上記と同様の条件で行うことができる。
化合物 （V I ) の加水分解反応に用いられる塩基としては、 たとえば水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムがあげられる。 加水分解反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 ェタノ ール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメ チルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドがあげられ、 必要 に応じて、 水との混合溶媒系を用いることができる。
加水分解反応の反応温度は通常、 一 2 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 加水分解反応を行った後、 または必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たえとば、 溶媒抽出、 再 結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製す ることができる。
クルチウス転位反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのヒューニッヒ塩基があげられる。 ただし、 本 反応の基質であるカルボン酸が塩である場合は塩基を用いる必要はない。
クルチウス転位反応に用いられる活性化剤としては、 クロル炭酸メチル、 クロ ル崁酸ェチル、 クロル炭酸イソプロピル、 クロル炭酸イソプチル、 クロル炭酸フ ェニルなどがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられるアジ化剤としてはアジ化ナトリウム、 ジフエ ニルリン酸アジド （ただし、 本試薬を用いる場合は、 塩基および活性化剤は必要 ない） などがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、 反応の前半段階では非プロト ン性溶媒が好ましく、 たとえば、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ジェチルエー テル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァ セトニトリルがあげられ、 後半の段瞎では、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンジルアルコールがあげられる。
クルチウス転位反応の反応温度は、 通常一 2 0〜1 5 (TCであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
クルチウス転位反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 クルチウス転位反応を行った後、 または必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽 出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を 精製することができる。
エステルの還元反応に用いられる還元剤としては、 たとえば、 ジボラン、 水素 化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウムの金 厲還元試薬があげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテルがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たえとば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
化合物 （VI I I一 a)、 （VI I I— b)のアルカリ処理に用いるアルカリ としては、 たとえば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムがあげられる。
本反応で用いられる溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3 扱ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ールジメチルエーテル、 水またはそれらの混合物があげられる。
本反応の反応温度は、 通常、 5 O'Cから用いる溶媒の還流温度までであり、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を還択することができる。
本反応の反応時間は、 通常、 30分から 12時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たえとば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
なお、 本製造法において、 化合物 （ I一 1 ) は化合物 （VI I)から化合物 （ V I I I - a)、 （VI I 1 -b)を経由せずに直接製造することもできる。
(B法） ：
(A法） における化合物 （VI) は、 次の方法でも製造することができる。 すなわち、 化合物 （I I I) と化合物 （V) とを塩基の存在下縮合し、 一般式 ( I X)
Figure imgf000066_0001
〔式中、 Re , Ρ' , nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合 物 （IX) という） とした後、 化合物 （I I) と塩基の存在下、 緒合することに より製造することができる。 本製造法のいずれの縮合反応も （A法） の縮合反応と同様の条件で行うことが できる。
(C法） ：
(A法） において製造される化合物 （VI) を選択的に脱保護し、 必要に応じ て、 酸処理あるいは塩基処理することにより、 一般式 （X)
Figure imgf000067_0001
〔式中、 X, Υ, Ζ, R'， ηは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下, 化合物 （X) という） とした後、 これを加水分解し、 次いでクルチウス転位反応 を行い、 さらに、 必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一股式 （X I)
Figure imgf000067_0002
(式中、 X， Y, Z, R1 , R2 , nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 (以下、 化合物 （X I) という） とした後、 化合物 （XI) を還元し、 さらに必 要に応じて保護基の着脱を行うことにより化合物 （I一 1)を製造することがで きる。
加水分解反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、 たとえば、 水、 メタノール、 ェタノ ール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメ チルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドがあげられる。 加水分解反応の反応温度は通常、 一 20〜8 (TCであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。 加水分解反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時面を還択することができる。
上記反応条件により、 加水分解反応を行った後、 または必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再 結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製す ることができる。
クルチウス転位反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのヒューニッヒ塩基があげられる。 ただし、 本 反応の基質であるカルボン酸が塩である場合は塩基を用いる必要はない。
クルチウス転位反応に用いられる活性化剤としては、 クロル炭酸メチル、 クロ ル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソプロピル、 クロル炭酸イソプチル、 クロル炭酸フ ュニルなどがあげられる。
クルチウス転位反応用いられるアジ化剤としてはアジ化ナトリゥム、 ジフエ二 ルリン酸アジド （ただし、 本試薬を用いる場合は、 塩基および活性化剤は必要な い） などがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、 反応の前半の段階では非プロ トン性溶媒が好ましく、 たとえば、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ジェチルェ —テル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリルがあげられ、 後半の段瞎では、 たとえば、 メタノール、 エタノー ル、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ェチレ ングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルム了ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンジルアルコールがあげられる。
クルチウス転位反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 O 'Cであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
クルチウス転位反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが， 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件により、 クルチウス転位反応を行った後、 または必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽 出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を 精製することができる。
逮元反応に用いられる還元剤としては、 たとえば、 ジボラン、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウムの金属還元試薬 があげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテルがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜8 0でであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製する ことができる。
(D法） ：
( C法） における化合物 （X I ) は次の方法でも製造することができる。
すなわち、 一般式 （X I I— a )
Figure imgf000069_0001
〔式中、 nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （X I I— a) という） とベンゾフヱノンイミンを縮合することにより、 一般式 （X I I— b)
Figure imgf000070_0001
〔式中、 Phはフエニルを示し、 nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （ 以下、 化合物 （X I I— b) という） とした後、 化合物 （XI I— b) と化合物 (I I) を塩基の存在下、 縮合することにより、 一般式 (XI I I)
Figure imgf000070_0002
〔式中、 X， Y, Z, Ph. nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （X I I I) という） とした後、 加水分解を行い、 さらに必要に応じて保 護基の着脱を行うことにより、 化合物 （XI) を製造することができる。
ベンゾフエノンィミンとの縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリルがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常一 20〜5 O'Cであり、 必要に応じてこれ以上また はこれ以下の温度を選択することができる。.
縮合反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 24時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製する ことができる。
化合物 （ I I ) との縮合反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリゥムェトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム、 リ チウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 ジイソブロビ ルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンが あげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3扱ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリルがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜1 5 0でであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製する ことができる。
加水分解反応に用いられる試薬としては、 たとえば、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸があげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、 たとえば、 水、 メタノール、 ェタノ ール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメ チルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドがあげられる。 加水分解反応の反応温度は通常、 - 2 0〜8 0でであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を 択することができる。
加水分解反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 5時間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時面を選択することができる。
上記反応条件により、 加水分解反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基 を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製 することができる。
( E法） ：
一般式 （X I V)
COORC
Wa— CH ( XIV )
COORC
〔式中、 W は炭素数 1〜 6個の直鏆または分技縝状のアルキル、 炭素数 2〜6 個の直鎖ま は分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖状の アルキニル、 水酸基で置換されていてもよいフエニルまたはハロゲン、 シクロア ルキルおよび水酸基で置換されていてもよいフ ニルから選ばれる 1から 3個の 置換基により置換された炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎮状のアルキルを示し、 R c は前記と同義である。 なお、 W が水酸基を有する場合は、 必要に応じて保 護されていてもよい。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （X I V) という） と 化合物 （ I I ) を塩基の存在下耱合することにより、 一股式 （XV)
Figure imgf000072_0001
〔式中、 W , X， Y, Z. R c は前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以 下、 化合物 （XV) という） とした後、 加水分解後、 クルチウス転位反応を行い 一般式 （XVI)
(则
Figure imgf000073_0001
〔式中、 W , X. Y, Z, Re ， R" は前記と同義である。 〕 で表される化合 物 （以下、 化合物 （XVI) という） とした後、 エステルを還元し、 必要に応じ て、 保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （XV I I)
Figure imgf000073_0002
(式中、 W . X. Υ. Ζ. R» は前記と同義である。 ） で表される化合物 （以 下、 化合物 （XV I I) という） とした後、 アルカリで処理し、 さらに、 必要に 応じて、 保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （1— 2)
Figure imgf000073_0003
〔式中、 W , X. Y, Z, Rl , Rl . R， は前記と同義である。 〕 で表され る化合物 （以下、 化合物 （1— 2) という） を製造することができる。
化合物 （ I I) との縮合反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリゥムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 リ チウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 1. 8—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ゥンデカー 5—ェンが あげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリルがあげられる。
緒合反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製する ことができる。
化合物 （X V) の加水分解反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムがあげられる。 加水分解反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 ェタノ ール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメ チルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドがあげられ、 必要 に応じて、 水との混合溶媒系を用いることができる。
加水分解反応の反応温度は通常、 - 2 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時面は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 加水分解反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基 を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製 することができる。
クルチウス転位反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのヒューニッヒ塩基があげられる。 ただし、 本 反応の基質であるカルボン酸が塩である場合は、 塩基を用いる必要はない。
クルチウス転位反応に用いられる活性化剤としては、 クロル炭酸メチル、 クロ ル崁酸ェチル、 クロル炭酸イソプロピル、 クロル炭酸イソプチル、 クロル 酸フ ェニルなどがあげられる。
クルチゥス転位反応に用レ、られるァジ化剤としてはァジ化ナトリウム、 ジフエ ニルリン酸アジド （ただし、 本試薬を用いる場合は塩基および活性化剤は必要な い） などがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、 反応の前半の段階では非プロ トン性溶媒が好ましく、 たとえば、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ジェチルェ 一テル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリルがあげられ、 後半の段瞎では、 たとえば、 メタノール、 エタノー ル、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ェチレ ングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンジルアルコールがあげられる。
クルチウス転位反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 0でであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
クルチウス転位反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 クルチウス転位反応を行った後、 または、 必要に応じて 保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒 抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物 を精製することができる。
化合物 （X V I ) の還元反応に用いられる還元剤としては、 たとえば、 水素化 ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムの金属還元試薬 があげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテルがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 2 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時面は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製する ことができる。
化合物 （X V I I ) のアルカリ処理に用いるアルカリとしては、 たとえば、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムがあげられる。
本反応で用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 水またはそれらの混合物があげられる。
本反応の反応温度は、 通常、 5 0 "Cから用いる溶媒の還流温度までであり、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
本反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 2時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たえとば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 ィォン交换樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
なお、 本製造法において、 化合物 （ I一 2 ) は化合物 （XV I ) から化合物 （ X V I I ) を経由せずに直接製造することもできる。 (F法） ：
化合物 （XIV)は次の方法でも製造することができる。
すなわち、 一般式 （XV I I I)
W* -Lv (XV I I I)
(式中、 W . Lvは前記と同義である。 ） で表される化合物 （以下、 化合物 （ XVI I I) という） と化合物 （I I I)を塩基の存在下縮合することにより製 造することができる。
化合物 （XVI I I) と化合物 （I I I)の縮合反応に用いられる塩基として は、 たとえば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 水素化ナトリウ ム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジ シラザン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ゥンデカー 5—ェンがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリルがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 20〜15 O'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常、 30分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上または、 これ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 箱合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、.たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 ィォン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
(G法） ：
(F法） における化合物 （XV)は次の方法でも製造することができる。 すなわち、 化合物 （ I V) と化合物 （XV I I I ) を塩基の存在下縮合するこ とにより製造することができる。
化合物 （ I V) と化合物 （XV I I I ) の縮合反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラ ザン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔4 . 3. 0〕 ゥ ンデカー 5—ェンがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリルがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上または、 これ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
(H法） ：
一般式 （X I X)
NHP2
RcOCO— CH ( XK )
COORc
(式中、 P 2 は有機合成化学の分野で広く用いられるァミノ基の保護基、 たとえ ば、 ァセチル基、 ベンブイル基、 ベンジル基、 第 3敏ブトキシカルボニル基、 ベ ンジルォキシカルボニル基などを示し、 R'は前記と同義である。 ） で表される 化合物 （以下、 化合物 （X I X) という） と化合物 （I I)を塩基の存在下縮合 することにより、 一股式 （XX)
Figure imgf000079_0001
(式中、 X， Y, Z, P2 , Rc は前記と同義である。 ） で表される化合物 （以 下、 化合物 （XX) という） とした後、 加水分解と同時に脱炭酸反応を行い、 さ らに必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （XXI)
Figure imgf000079_0002
(式中、 R' は水素または有機合成化学の分野で広く用いられるカルボキシル基 の保護基、 たとえばメチル基、 ェチル基、 第 3极プチル基、 ベンジル基などを示 し、 X. Y, Z, R1 , R2 は前記と同義である。 ） で表される化合物 （以下、 化合物 （XXI) という） とした後、 カルボキシル基を還元し、 さらに必要に応 じて保護基の着脱を行うことにより、 一股式 （I一 3)
(1-3)
Figure imgf000079_0003
(式中、 X, Y, Z, R1 , R2 , R3 は前記と同義である。 ） で表される化合 物 （以下、 化合物 （1— 3) という） を製造することができる。
化合物 （I I) との縮合反応に用いられる塩基としては.、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジィ ソブロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンなどがあげら れる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3級ブ チルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール ジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 0 eCであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 ィォン交换樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
化合物 （X X ) の加水分解反応および脱炭酸反応に用いられる試薬としては、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ醉酸などがあげられる。
加水分解反応および脱炭酸反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコー ルジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどがあげ られる。
加水分解反応および脱炭酸反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 0でであり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応および脱炎駿反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 2日間の範囲 であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる 上記反応条件により、 加水分解反応および脱炭酸反応を行った後、 または、 必 要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たと えば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法に より目的物を精製することができる。
化合物 （X X I ) の還元反応に用いられる還元剤としては、 ジボラン、 水素化 ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウムなどの 金属還元試薬があげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブ チルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール ジメチルエーテルなどがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 - 2 0〜8 (TCであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は、 通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製する ことができる。
( I法） ：
一般式 （X X I I )
Figure imgf000081_0001
〔式中、 M e tは有機合成化学の分野で広く用いられる金属、 例えばリチウム、 マグネシウムクロリ ド、 マグネシウムプロミ ド、 マグネシウムョーダイド、 銅、 リチウム銅、 ニッケルなどを示し、 jは 1から 3の整数を示す。 X, Υ, Zは前 記と同義である。 なお、 Xあるいは Yが官能基 （例えばァミノ、 ヒドロキシ、 ォ キソ） を有する場合にはそれらは必要に応じて保護されていてもよい。 〕 で表さ れる化合物 （以下、 化合物 （XX I I) という） を、 一般式 (XX I I I)
Figure imgf000082_0001
〔式中、 R' , R' は低扱アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロビル、 イソプ 口ピル、 プチル） を示し、 Rf , R'は一^ 3になって、 アルキレン （エチレン、 プロピレンなど） を形成していてもよい。 m1 , nは前記と同義である。 〕 で表 される化合物 （以下、 化合物 （XXI I I) という） に付加反応させることによ り、一股式（XX IV)
(蕭)
Figure imgf000082_0002
〔式中、 R' , R' , X， Y, Z, m1 , nは前記と同義である。 〕 で表される 化合物 （以下、 化合物 （XXIV) という） とした後、 リツター （Ri t t er) 反応を行い、 さらに加水分解することにより、 一般式（XXV)
Figure imgf000082_0003
〔式中、 は例えばホルミル、 ァセチル、 ベンゾィルのァシル基などを示し、 X, Y, Z, m1 . nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 (XXV) という） とした後、 バイヤー， ビリガー （Baeyer-Villiger)反応を 行い、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000083_0001
〔式中、 X, Y, Z, R1 , R2 , m， ， nは前記と同義である。 〕 で表される 化合物 （以下、 化合物 （XXVI) という） とした後、 化合物 （XXVI) を還 元し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 (1 -4)
Figure imgf000083_0002
〔式中、 X, Y, Z, R1 , R2. R3 , R* , m. nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （1— 4) という） を製造することができる。 化合物 （XX I I I) との付加反応に用いられる有機溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォ キサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどがあげられる。 付加反応の反応温度は通常、 一 20〜10 O'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
付加反応の反応時間は通常、 30分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により付加反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 ク 口マトグラフィー、 ィォン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することが できる。
化合物 （X X I V) のリツター反応に用いられる試薬としては、 シアン化水素、 ァセトニトリル、 ベンゾニトリルなどがあげられる。
リツター反応に用いられる有機溶媒としては、 ft酸、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどがあげられる。
リツター反応に用いられる酸胜媒としては、 硫酸、 トリフルォロ酢酸などの強 酸があげられる。
リッター反応の反応温度は通常、 一 2 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
リッター反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりリッター反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
加水分解反応に用いられる試薬としては、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢 酸などがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 イソ ブロピルアルコール、 第 3极プチルアルコール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシドなどがあげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 0 O 'Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、 3 0分から 5時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件により加水分解反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交换榭脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
化合物 （X X V) のバイヤー · ピリガー反応に用いられる酸化剤としては、 過 酢酸、 過酸化水素、 メタクロ口過安息香酸などがあげられる。
バイヤー · ピリガー反応に用いられる有機溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどがあげられる。
バイヤー · ピリガー反応の反応温度は通常、 0〜1 0 o ecであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
バイヤー · ピリガー反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間の範囲である が、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりバイヤー · ピリガー反応を行った後、 または必要に応じて 保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽 出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を 精製することができる。
化合物 （X XV I ) の還元反応に用いられる還元剤としては、 ジボラン、 水素 化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウムなど の金属還元試薬があげられる。
還元反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロ ピルアルコール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 エチレングリコールジメチルエーテルなどがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 3 0分から 1 0時問の範囲であるが、 必要に応じ
B 3 てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 ク 口マトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することが できる。
(J法） ：
化合物 （1— 4) は次の方法でも製造することができる。
すなわち、 一般式 （XXV I I)
Figure imgf000086_0001
〔式中、 m1 , nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （X XV I I) という） に化合物 （XX I I) を付加反応させることにより、 一般式 (XXV I I I)
Figure imgf000086_0002
〔式中、 X, Y. Z. m1 . nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （XXV I I I) という） とした後、 リッター反応を行うことにより、 一 般式 （XX I X)
Figure imgf000086_0003
〔式中、 X， Y, Z, P4. m1 , nは前記と同義である。 〕 で表される化合物 (以下、 化合物 （XX IX) という） とした後、 二重結合の酸化開裂反応を行い, さらに必要に応じて還元反応、 保護基の着脱を行うことにより製造することがで きる。
化合物 （X X I I ) との付加反応に用いられる有機溶媒としては、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキ サン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどがあげられる。
付加反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 0 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
付加反応の反応時間は通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により付加反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 ク 口マトグラフィー、 イオン交換榭脂を用いる方法により目的物を精製することが できる。
化合物 （X XV I I I ) のリツター反応に用いられる試薬としては、 シアンィ匕 水素、 ァセトニトリル、 ベンゾニトリルなどがあげられる。 '
リツター反応に用いられる有機溶媒としては、 齚酸、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメ.チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどがあげられる。
リツター反応に用いられる酸觖媒としては、 硫酸、 トリフルォロ酢酸などの強 酸があげられる。
リツター反応の反応温度は通常、 一 2 0〜8 0 ·ςであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
リツター反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりリッター反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
化合物 （X X I X) の酸化開裂反応に用いられる試薬としては、 オゾン、 過マ ンガン酸カリウム、 オスミウム酸一メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 オスミウム酸一 四醉酸鉛などがあげられる。
酸化開裂反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 イソ ブロピルアルコール、 第 3极ブチルアルコール、 アセトン、 酢酸、 テトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 醉酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ピリジンなどがあ げられる。
酸化開裂反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
酸化開裂反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により酸化開裂反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
(K法） ：
一般式 （X X X)
( XXX )
Figure imgf000088_0001
(式中、 W， X, Y. Z, R 1 , R 3 , mは前記と同義である。 ） により表され る化合物 （以下、 化合物 （XXX) という） を光学異性体に分割した後、 さらに 必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （XXX— a) , (XXX
Figure imgf000089_0001
(XXX-a) (XXX-b)
(式中、 W， X, Y, Z, R1 , R， mは前記と同義である。 ） により表され る化合物を製造することができる。
光学異性体に分割する方法は、 （1) (+ ) —または （一） 一酒石酸、 （+ ) 一または （一） —マンデル酸、 （+ ) —または （一） -リンゴ酸、 （+ ) —また は （一） ージベンゾィル酒石酸、 （+ ) —または （一） ーァスパラギン酸、 （S) 一または （R) — 1一フエニルエタンスルホン酸、 （+) —または （一） 一 1 0 一カンファースルホン酸、 （S) —または （R) —なーメトキシ一な一トリフル ォロメチルフェニル酢酸などの光学活性な酸との塩もしくはエステルまたは酸ァ ミ ドを形成させた後、 再結晶またはクロマトグラフィーを行う力、、 (2)化合物
(XXX) を直接キラルな担体を用いた高速液体クロマトグラフィー 〔たとえば、 CROWNPAK CR (商品名， ダイセル化学工業） 〕 に付すか、 （3) 化合 物 （XXX) を、 3, 5—ジニトロべンゾイルク口ライドなどを用いて N—ァシ ル化を行い、 キラルな担体を用いた高速液体クロマトグラフィー 〔たとえば、 C H I RALCEL OD (商品名， ダイセル化学工業） ， CHIRALCEL OG (商品名， ダイセル化学工業） ， CHIRALCEL OF (商品名， ダイ セル化学工業） 〕 により行うことができる。
上記反応条件により反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマト グラフィ ー、 ィォン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することができる。
(L法） ： 化合物 （I一 3) は次の方法でも製造することができる。
すなわち、 アミノ酸のセリンまたはそのエステルから誘導される一般式 （XX X I) ( XXXI)
Figure imgf000090_0001
(式中、 Rc , P2 は前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合 物 （XXX I) という） を酸 tt媒の存在下、 2， 2—ジメトキシブロバンと反応 させ、 一般式
Figure imgf000090_0002
(式中、 Re , P2 は前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合 物 （XXXI I) という） とした後、 カルボン酸またはエステルを還元し、 一般 式 （XXX I I I)
Figure imgf000090_0003
(式中、 P2 は前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 （X XX I I I) という） とした後、 一般式 (XXX IV) ( i )
Figure imgf000090_0004
(式中、 Ha 1は塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲンを、 ZB は単結合または炭 素数 （q— 1)個からなる直鎖アルキレンを示し、 X, Yは前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 （XXX IV) という） と塩基の存在下縮 合させ、 一股式 (XXXV)
Figure imgf000091_0001
(式中、 X, Υ， ΖΒ , Ρ2 は前記と同義である。 ） により表される化合物 （以 下、 化合物 （XXXV) という） とした後、 化合物 （XXXV) を還元し、 一般 式 （XXXV I)
(XXXVI)
Figure imgf000091_0002
(式中、 X, Υ. ΖΒ , Ρ2 は前記と同義である。 ） により表される化合物 （以 下、 化合物 （XXXVI) という） とした後、 保護基の着脱を行うことにより、 化合物 （1— 3)を製造することができる。
化合物 （XXX I) は、 有機合成化学の分野で広く行われる方法、 たとえば塩 化ァセチル、 塩化べンゾィル、 シユウ酸ジ第 3极ブチル、 ベンジルクロ口ホルメ 一ト等をセリンまたはそのエステルと反応させることにより製造することができ る。
化合物 （XXX I I) の製造に用いる酸触媒としては、 ρ—トルエンスルホン 酸、 三フッ化ホウ素エーテル错体などがあげられる。
本反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえばテトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァ セトンなどがあげられる。 本反応の反応温度は通常、 室温から 8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上また はこれ以下の温度を選択することができる。
本反応の反応時間は通常、 5時間から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマト グラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することができる カルボン酸またはエステルの還元は、 （ 1 ) ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド、 リチウムアルミニウムヒドリ ドなどの還元剤を用いる方法、 （2 ) アンモニ ァ、 N, 0—ジメチルヒドロキシルアミン等を用いてアミ ド化した後、 リチウム アルミニウムヒドリ ド、 水素化ビス （2—メトキシエトキジ） アルミニウムナト リウム、 水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、 水素化トリエトキシアルミ ニゥムリチウムなどの還元剤を用いる方法により行うことができる。 なお、 得ら れる通元体がアルコールの場合、 たとえばスワン （S w e r n ) 酸化、 ビリジ二 ゥムクロ口クロメート （P C C ) 酸化などを用いてアルコールをアルデヒドに酸 化することができる。
還元反応に用いる有機溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メ チレン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルなどがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 7 8 'Cから 1 0 O 'Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 5時間から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の時 Hを選択することができる。
上記反応条件により反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマト グラフィー、 ィォン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することができる < 化合物 （X X X I V) との縮合反応に用いる塩基としては、 水酸化ナトリウム, ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム第 3級ブトキシド、 水
Θ 0 素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 プチルリチ ゥ厶、 リチウムへキサメチルジシラザン、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェ チルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ C 4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5— ェンなどがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブ チルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール ジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ァセトニトリル等があげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常一 2 0〜1 5 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマト グラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することができる。 二重結合の還元反応に用いられる還元剤としては、 水素化ホウ素リチウム、 水 素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、 遷移金属 （パラジウム一炭素、 酸 化白金、 ラネーニッケル、 ロジウム、 ルテニウム等） を用いた接触還元があげら れる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブ チルアルコール、 テトラヒド αフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ァセト ン、 酢酸ェチル、 酢酸、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等があげられる。
還元反応の反応温度は、 通常一 2 0〜8 0でであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以 e 1 上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 クロマト グラフィー、 ィォン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することができる。
さらに、 化合物 （XXXVI)をメタノールなどの溶媒中、 P-トルエンスル ホン酸などの酸触媒で処理するか、 またはトリフルォロ ft酸で処理した後、 必要 に応じて保護基を除去し、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶 媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的 物を精製することができる。
(M法） ：
(A法） から （L法） および後述する （P法） から （V法） で示された方法を 用いることにより、 一股式 （XXXV I I)
NR3R2
w-c— ZA— ( χχχνπ )
(CH2)MOR3
〔式中、 ZA は単結合あるいは炭素数 r個からなる直鏆アルキルを、 rは 1から 20の整数を示し、 W, R1 , R2 ， R3 , mは前記と同義である。 Wが官能基 (ヒドロキシなど）を有する場合はそれらは必要に応じて保護されていてもよい。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （XXXVI I) という） を製造することがで きる。
本方法は、 化合物 （XXXVI I)を出発原料にして、 化合物 （I) を製造す る方法である。 すなわち、 化合物 （XXXVI I) と一股式 （XXXVI I I)
XA COC 1 (XXXV I I I)
〔式中、 XA は炭素数 （p— 1)個 （Pは前記と同義である。 ） からなる直鎖ァ ルキルを示し、 当該直鎖アルキルは、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシ ルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ォキソ、 ハロアルキル、 ノヽ ロゲンおよび置換基を有していてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換 基を有していてもよい。 なお、 XA が官能基 （ァミノ、 ヒドロキシ、 ォキソなど） を有する場合はそれらは必要に応じて保護されていてもよい。 〕 で表される化合 物 （以下、 化合物 （X X XV I I I ) という） を酸の存在下、 フリーデル，クラ フッ （F r i e d e 1— C r a ί t s ) 反応を行い、 さらに必要に応じて保護基 の着脱を行うことにより、 一般式 （ I一 5 )
( 1-5 )
Figure imgf000095_0001
(式中、 W， Z, XA . R 1 , R 2 , R 3 . mは前記と同義である。 ） で表され る化合物 （以下、 化合物 （ 1— 5 ) という） を製造することができる。
フリーデル ' クラフツ反応に用いられる酸としては、 塩化アルミニウム、 臭化 アルミニウム、 塩化チタン、 硫酸、 塩化亜鉛、 塩化鉄、 フッ化水素、 リン酸など があげられる。
フリーデル ' クラフツ反応に用いられる有機溶媒としては、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 二硫化炭素などがあげられる。 また、 必要に応 じて無溶媒で行ってもよい。
フリーデル， クラフツ反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 0 O 'Cであり、 必要 に応じてこ ή以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
フリーデル · クラフツ反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間の範囲であ るが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件によりフリーデル ·クラフツ反応を行った後、 または必要に応じ て保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒 抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物 を精製することができる。
(N法） ：
(L法） で得られる化合物 （1— 5) を還元し、 さらに必要に応じて保護基の 着脱を行うことにより、 一般式 (1-6)
Figure imgf000096_0001
(式中、 W, Z, ΧΑ , R1 . R2. R3 , mは前記と同義である。 ） で表され る化合物 （以下、 化合物 （1— 6) という） を製造することができる。
還元反応には、 有機合成化学の分野で広く用いられているクレメ ンゼン
(C 1 e mm e n s e n)反応あるいはボルフ ·キシュナー （W o 1 f f — K i s hn e r)反応を用いることができるが、 本反応には以下に述べる反応が 特に有効である。
還元反応に用いられる試薬としては、 トリエチルシランなどがあげられる。 還元反応に用いられる有機溶媒としては、 トリフルォロ酢酸、 メタノール、 ェ 夕ノール、 第 3扱ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコール ジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ニトロメタンなどがあげ られる。
還元反応の反応温度は通常、 0〜80'Cであり、 必要に応じてこれ以上または これ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 30分から 10時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 ク 口マトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製することが できる。
(0法） ：
(A法） から （L法） および後述する （P法） から （V法） で示された方法を 用いることにより、 一股式 (XXX I X)
(XXXEX)
Figure imgf000097_0001
〔式中、 W, ZA , R* . R2 , R3 , mは前記と同義である。 Wが官能基 （ヒ ドロキシなど） を有する場合はそれらは必要に応じて保護されていてもよい。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （XXX IX) という） を製造することができ る。
本方法は、 化合物 （XXX IX) を出発原料にして、 化合物 （I) を製造する 方法である。 すなわち、 化合物 （XXX I X) と一般式 （XL)
Figure imgf000097_0002
〔式中、 XA . Lvは前記と同義である。 XA が官能基 （ァミノ、 ヒドロキシ、 ォキソなど） を有する場合はそれらは必要に応じて保護されていてもよい。 〕 で 表される化合物 （以下、 化合物 （XL) という） を塩基の存在下縮合し、 さらに 必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （1— 7)
Figure imgf000097_0003
(式中、 W, Z, XA , R1 , R2 , R3 , mは前記と同義である。 ） で表され る化合物 （以下、 化合物 （I一 7) という） を製造することができる。
縮合反応に用いられる塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエト キシド、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 リチウムジィソプロピルァミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァ ザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンなどがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3扱ブ チルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール ジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 0でであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
( P法） ： '
本方法は、 一般式 （ I ) において Wがハロゲンで置換されたアルキルで表され る化合物を製造する際に特に有効である。 すなわち、 化合物 （ I一 1 ) から必要 に応じて保護基の着脱を行い、 さらにオルト齚酸トリェチル 〔C H3 C (O C H2 C H3 ) 3 ) と縮合反応させることにより、 一般式 （X L I )
Figure imgf000098_0001
(式中、 X, Υ. Ζ, ηは前記と同義である。 ） で表される化合物 （以下、 化合 物 （X L I ) という） とした後、 遊雜の水酸基をハロゲン化し、 さらに必要に応 じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （ I一 8 )
( 1-8 )
Figure imgf000099_0001
(式中、 R 1 , R 2 , R 3， X, Υ, Ζ. n, H a Iは前記と同義である。 ） で 表される化合物 （以下、 化合物 （ 1— 8 ) という） を製造することができる。 化合物 （ 1— 1 ) とオルト醉酸トリェチルとの縮合反応に用いられる有機溶媒 としては、 たとえば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロ ェタン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常 2 0〜1 5 (TCであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法等により目的物を精製するこ とができる。
ハロゲン化反応に用いられるハロゲン化試薬は、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水 素酸などのハロゲン化水素、 三塩化リン、 三臭化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化 リンなどのハロゲン化リン、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲン、 臭化ナトリウ ム、 ヨウ^;ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどのハロゲン化金属塩、 塩化チォニル、 四塩化炭素一トリフェニルホスフィン、 四臭化炭素一トリフエニルホスフィンな どの有機合成化学の分野で通常用いられるものがあげられるが、 化合物 （X L I ) のハロゲン化反応に用いるハロゲン化試薬としては、 次の試薬が特に有効である。 すなわち、 ハロゲン化試薬としては、 たとえば、 N—クロロスクシンイミ ドート リフエニルホスフィン （塩素化） 、 N—プロモスクシンィミ ドートリフエニルホ スフイン （臭素化） 、 フッ化バラトシルーテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド (フッ素化） などがあげられる。
ハロゲン化反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ァセトニトリルな どがあげられる。 なお、 塩素化反応および臭素化反応には塩化メチレンが好まし く、 フッ素化反応にはテトラヒドロフランが好ましい。
ハロゲン化反応の反応温度は通常、 2 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は、 通常 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 ハロゲン化反応を行った後、 または必要に応じて保護基 を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法等により目的物を精 製することができる。
( Q法） ：
本方法は、 一般式 （ I ) において Wがビニルなどの 1一アルケニルで表される 化合物を製造する際に特に有効である。すなわち、国際公開 WO 9 4 / 0 8 9 4 3 号公報において開示された製造法あるいは、 バイオオーガニックアンドメディシ ナルケミストリーレターズ （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 、 第 5巻、 第 8号、 8 5 3〜8 5 6頁 （1 9 9 5年） において報告された方法を用い, さらに選択的な保護を行って製造することができる一般式 （X L I I )
Figure imgf000101_0001
(式中、 X, Y， Z, P， ， P2 は前記と同義である。 ） で表される化合物 （以 下、 化合物 （XL I I) という） を酸化し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を 行うことにより、 一般式 （XL I I I)
Figure imgf000101_0002
(式中、 X, Y, Z, Ρ« , Ρ2 は前記と同義である。 ） で表される化合物 （以 下、 化合物 （XL I I I) という） とした後、一股式 （XL IV)
Θ
Ph3P— CH2R' (XLIV)
Hal〇
〔式中、 R' は水素または炭素数 1〜5個の直鎖または分岐鎖状のアルキル （メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ペンチル、 イソ ペンチルなど） を示し、 Ha 1は前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （XL IV) という） と塩基の存在下、 縮合させ、 さらに必要に応じて保 護基の着脱を行うことにより、 一般式 (1-9)
Figure imgf000101_0003
(式中、 R1 , R2 , R3 , X, Y, Ζ, R' は前記と同義である。 ） で表され る化合物 （以下、 化合物 （1— 9) という） を製造することができる。
アルコールをアルデヒドに酸化する方法としては、 有機合成化学の分野で広く
9 θ 用いられるコリンズ （C o 1 1 i n s〉 酸化反応、 ジヨーンズ （J o n e s ) 酸 化反応、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （P C C) 酸化反応、 ニクロム酸ピリジニ ゥム （P D C) 酸化反応、 スワン （Sw e r n ) 酸化反応などが有効である。 コリンズ酸化は、 塩化メチレンなどの溶媒中、 酸化クロム （V I ) とピリジン から調製した酸化クロム （V I ) —ピリジン錯体を用いて行われる。 コリンズ酸 化の反応温度は、 通常 0〜7 0でであり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下 の温度を選択することができる。 コリンズ酸化の反応時照は、 通常 1 0分から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することがで きる。
ジヨーンズ酸化は、 アセトンなどの溶媒中、 酸化クロム （V I ) の希硫酸溶液 を用いて行われる。 ジヨーンズ酸化の反応温度は、 通常 0〜7 0でであり、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。 ジヨーンズ酸 化の反応時間は、 通常 1 0分から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以上または これ以下の時間を選択することができる。
クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジニゥムによる酸化は、 塩化メ チレン、 ベンゼンなどの溶媒中で行われる。 反応温度は、 通常 0〜8 0でであり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。 反応時間 は、 通常 1 0分から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時 間を選択することができる。
スワン酸化は、 塩化メチレンなどの溶媒中、 ジメチルスルホキシドー塩化ォキ サリルなどを用い、 トリエチルァミンなどの塩基で処理することにより行われる。 スワン酸化の反応温度は、 通常一 7 8でから室温であり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。 スワン酸化の反応時間は、 通常 1 0分から 2 4時間であり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択 することができる。
上記反応条件により、 酸化反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法等により目的物を精製するこ とができる。
縮合反応に用いられる塩基としては、 たとえばナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 n -プチルリチウム、 第 3极プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジ シラザン、 ジイソプロビルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンなどがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常一 7 8〜1 0 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時面を選択することができる。
上記反 条件により、 縮合反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィ一、 イオン交換樹脂を用いる方法等により目的物を精製するこ とができる。
なお、 化合物 （ I I ) は以下の方法により製造することができる。
(R法） ：
化合物 （ I I ) において、 Xがアルキル、 ヒドロキシ、 アルコキジ、 ァシルォ キシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ォキソ、 ハロアルキル、 ハロゲ ンおよび置換基を有していてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基を 有していてもょ 、炭素数 p個からなる直鏆ァルキルであり、 かつ当該基が度換基 L V— Zの p位に IS換し、 Yが水素であり、 L vがハロゲンである場合、 以下の 方法により製造することができる。 すなわち、 一股式 （XLV)
Figure imgf000104_0001
(式中、 P1 , Zは前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 (XLV) という） と一般式 （XLV I)
Figure imgf000104_0002
〔式中、 χΑ は前記と同義である。 なお、 χΑ が官能基 （たとえば、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 ォキソなど） を有する場合には、 それらは必要に応じて保護されてい てもよい。 〕 により表される化合物 （以下、 化合物 （XLV I) という） を酸の 存在下、 フリーデル ' クラフツ反応を行い、 一股式 （XLV I I)
Figure imgf000104_0003
(式中、 P1 , XA , Ζは前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 （XLV I I) という） とした後、 これを還元し、 さらに必要に応じて保 護基の着脱を行うことにより一般式 （XLV I I I )
Figure imgf000104_0004
(式中、 ΧΑ , Ζは前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 (XLV I I I) という） とした後、 これをハロゲン化し、 さらに必要に応じて 保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （XL I X)
Hal— Z >-CH2XA ( XLJX )
(式中、 Ha l, ΧΑ , Ζは前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 （X L I X) という） を製造することができる。
フリーデル ' クラフツ反応に用いられる酸としては、 塩化アルミニウム、 臭化 アルミニウム、 塩化チタン、 硫酸、 塩化亜錯、 塩化鉄、 フッ化水素、 リン酸など があげられる。
フリーデル ' クラフツ反応に用いられる有機溶媒としては、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 二硫化炭素などがあげられる。 また、 必要に応 じて無溶媒で行ってもよい。
フリーデル ' クラフツ反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 0 0でであり、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を還択することができる。
フリーデル 'クラフツ反応の反応時間は通常、 3 0分から 2 4時間の範囲であ るが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件によりフリーデル ·クラフツ反応を行った後、 または必要に応じ て保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒 抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交换樹脂を用いる方法により目的物 を製造することができる。
還元反応には、 有機合成化学の分野で広く用いられているクレメンゼン反応あ るいはボルフ ·キシュナー反応を用いることができるが、 本反応には以下に述べ る反応が特に有効である。
還元反応に用いられる試薬としては、 トリエチルシランなどがあげられる。 還元反応に用いられる有機溶媒としては、 トリフルォロ醉酸、 メタノール、 ェ タノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコール ジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ニトロメタンなどがあげ られる。
還元反応の反応温度は通常、 0〜8 0でであり、 必要に応じてこれ以上または これ以下の温度を達択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 3 0分から 1 0時閟の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 ク 口マトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することが できる。
化合物 （X L V I I I ) のハロゲン化に用いるハロゲン化剤としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素、 三塩化リン、 三臭化リン、 五 塩化リン、 ォキシ塩化リンなどのハロゲン化リン、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハ ロゲン、 具化ナトリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどのハロゲン化 金属塩、 塩化チォニル、 四塩化炭素一トリフエ二ルホスフィン、 四臭化炭素一ト リフエニルホスフィン、 N—クロロコハク酸ィミ ド、 N—プロモコハク酸ィミ ド などがあげられる。 このうち、 本反応ではヨウ素をトリフヱニルホスフィンーィ ミダブール存在下で用いるか、 またはョゥ化ナトリウムを用いることが好ましい c さらに、 ハロゲン化反応は水酸基をメタンスルホニルクロライドなどを用いて対 応するメタンスルホニルォキジに変換した後、 ヨウ化ナトリゥムなどのハロゲン 化剤と反応させて行うこともできる。
ハロゲン化反応に用いる溶媒としては、 水、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 へキサメチルホスホリックトリアミ ド、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァ セトン、 2—プタノンなどがあげられる。
ハロゲン化反応の反応温度は通常、 0〜1 0 0でであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は通常、 1〜1 2時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
1 0 上記反応条件によりハロゲン化反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造する ことができる 0
また、 化合物 （XL VI I)をハロゲン化し、 さらに必要に応じて保護基の着 脱を行うことにより、 一般式 （L)
Figure imgf000107_0001
(式中、 Ha l, ΧΛ , Ζは前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 （L) という） を製造することができる。
化合物 （XL V I I) のハロゲン化反応は、 化合物 （XL VI I I) のハロゲ ン化反応と同様に行うことができる。
(S法） ：
化合物 （I I) において、 Xがアルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシルォ キシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ォキソ、 ハロアルキル、 ハロゲ ンおよび置換基を有していてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基を 有していてもよい炭素数 （p— 1)個からなる直鎖アルコキシであり、 Lvがハ ロゲンである場合、 以下の方法により製造することができる。 すなわち、 一股式 (L I)
Figure imgf000107_0002
〔式中、 Υ， Ζは前記と同義である。 なお、 Υが官能基 （たとえば、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 ォキソなど） を有する場合には、 それらは必要に応じて保護されてい てもよい。 〕 により表される化合物 （以下、 化合物 （L I) という） と化合物 （ XL) を塩基の存在下縮合させ、 一般式 （L I I) ( UI )
Figure imgf000108_0001
〔式中、 XA , Υ, ζは前記と同義である。 なお、 χΑ が官能基 （たとえば、 了 ミノ、 ヒドロキシ、 ォキソなど） を有する場合には、 それらは必要に応じて保護 されていてもよい。 〕 により表される化合物 （以下、 化合物 （L I I ) という） とした後、 ハロゲン化を行い、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことによ り、 一般式 （L I I I ) （国
Figure imgf000108_0002
(式中、 H a l , X* , Υ, Ζは前記と同義である。 ） により表される化合物 （ 以下、 化合物 （L I I I ) という） を製造することができる。
縮合反応に用いられる塩基としては、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエト キシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジ了 ザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンなどがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3級ブ チルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール ジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 5 0 "Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は通常、 3 0分か 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有摟合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結晶、 ク 口マトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することが できる。
化合物 （L I I ) のハロゲン化に用いるハ nrゲン化剤としては、 塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素、 三塩化リン、 三臭化リン、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リンなどのハロゲン化リン、 塩素、 昊素、 ヨウ素などのハロゲン、 臭化ナトリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどのハロゲン化金属 ¾、 塩化チォニル、 四塩化 素一トリフヱニルホスフィン、 四具化炭素一トリフヱニ ルホスフィン、 N—クロ αコハク酸イミ ド、 Ν—プロモコハク酸イミ ドなどがあ げられる。 このうち、 本反応ではヨウ素をトリフエニルホスフィンーイミダゾー ル存在下で用いるか、 またはヨウ化ナトリウムを用いることが好ましい。 さらに、 ハロゲン化反応は水酸基をメタンスルホニルクロライドなどを用いて対応するメ 夕ンスルホニルォキシに変換した後、 ヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化剤と反 応させて行うこともできる。
ハロゲン化反応に用いる溶媒としては、 水、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 へキサメチルホスホリックトリアミ ド、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 了 セトン、 2—ブタノンなどがあげられる。
ハロゲン化反応の反応温度は通常、 0〜1 0 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を遺択することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は通常、 1〜1 2時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりハ αゲン化反応を行つた後、 または必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交换樹脂を用いる方法により目的物を製造する ことができる。 (T法） ：
化合物 （ I一 5 ) を還元し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことによ り、 一般式 ( 1 - 1 0 )
( 1-10 )
Figure imgf000110_0001
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたはァシルを示し、 W, ΧΑ , Z, R 1 , R 2 , R s , mは前記と同義である。 なお、 W, ΧΑ が官能基 （ァミノ、 ヒドロキシ、 ォキソなど） を有する場合は、 それらは必要に応じて保護されていてもよい。 〕 により表される化合物 （以下、 化合物 （ I一 1 0 ) という） を製造することがで きる。
還元反応に用いられる還元剤としては、 Ti素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 トリメ トキシ水素化アルミニウムリチウム、 トリ第 3极ブトキシ水素化アルミ二 ゥムリチウム、 ジボランなどがあげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえばメタノール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 アセトン、 メチルェチルケトンがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 3 0分から 1 0時間の範囲であり、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。 (U法） ：
(T法） で得られた化合物 （1— 10)をフタルイミ ドまたはアジ化水素と光 延反応 〔シンセシス （Synthesis)、 1頁 （ 1 981年） 〕 に付し、 それぞれ一般 式 （L I V) または一般式 （LV)
Figure imgf000111_0001
(LTV) (LV)
〔式中、 W, ΧΑ , ZZ,, RR1 R 2 , R3 mは前記と同義である。 なお、 W， X*が官能基 （ァミノ、 ヒドロキシ、 ォキソなど） を有する場合は、 それらは必 要に応じて保護されていてもよい。 〕 により表される化合物 （以下、 化合物 （L IV)、 化合物 （LV) という） とした後、 化合物 （L IV) を塩基で処理し、 または化合物 （LV)を還元し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことに より、 一般式 （ I一 1 1〉
( 1-11 )
Figure imgf000111_0002
(式中、 R5 , R6 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシル を示し、 W, ΧΑ , Ζ, R1 , R2 , Rs , mは前記と同義である。 ） により表 される化合物 （以下、 化合物 （I一 11) という） を製造することができる。 光延反応に用いられる試薬としては、 ァゾジカルボン酸エステル （アブジカル ボン酸ェチルなど） 一トリフ Xニルホスフィンがあげられる。
光延反応で用いられるアジ化水素は、 金属アジ化物 （ナトリウムアジド、 リチ ゥムアジドなど) を濃硫酸などで処理するか、 または必要に応じてテトラヒドロ フランなどの溶媒中、 トリメチルシリルァジドをメタノール処理することにより 製造することができる。
光延反応の反応温度は、 通常一 2 0〜4 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
光延反応の反応時間は、 通常 1〜2 4時間の範囲であり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の時間を S択することができる。
上記反応条件により、 光延反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
化合物 （L I V) の反応に用いる塩基としては、 ヒドラジン水和物、 メチルヒ ドラジン、 フエニルヒドラジンなどがあげられる。
本反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえばメタノール、 エタノール、 ブ ロバノール、 イソプロビルアルコール、 プタノールなどがあげられる。
本反応の反応温度は、 通常 5 0でから用いる溶媒の沸点であり、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
本反応の反応時間は、 通常 1〜1 0時間の範囲であり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 本反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去し た後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
化合物 （L V) の還元反応に用いられる還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウムなどの金属還元試薬、 遷移金属 （リンドラー （L i n d 1 a r ) 触媒 （パラジウム， 炭酸カルシウム） 、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 ロジウム、 ルテニウムなど） を用 いた接触還元があげられる。 化合物 （LV) の還元反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえばメタノー ル、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 ジォキサン、 アセトン、 舴酸ェチル、 酔酸、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
還元反応の反応温度は、 通常一 20〜80でであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は、 通常 1〜24時簡の範囲であり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を精製すること ができる。
(V法） ：
n= 2である化合物 （VI I) において、 その保護基 P1 を選択的に除去し、 さらに必要に応じて、 アル力リ処理あるいは加熱などの処理を行うことにより、 一般式 （LVI)
Figure imgf000113_0001
〔式中、 X, Y, Z， Rd は前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化 合物 （LV I) という） とした後、 塩基の存在下、 アルコリシスを行うことによ り、 一般式 （LV I I)
Figure imgf000113_0002
〔式中、 R11 は低极アルキル基、 たとえばメチル基、 ェチル基を示し、 X、 Y、 Ζは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （LVI I) という） とした後、 エステルを還元し、 さらに必要に応じて酸化することにより、 一般式
(LV I I I)
Figure imgf000114_0001
〔式中、 X, Υ. Ζは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （ LV I I I) という） とした後、 一般式 （XL IV)の R' が水素である化合物 を塩基の存在下縮合させ、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （L I X)
Figure imgf000114_0002
〔式中、 X, Y, Zは前記と同義である。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （ L I X) という） とした後、 二重結合を水和し、 次いで環状ウレタンを加水分解 し、 さらに必要に応じて保護基の着脱を行うことにより、 一般式 （1— 12)
(1-12)
Figure imgf000114_0003
〔式中、 R1 , R2 , R3 , , X, Υ, Zは前記と同義である。 〕 で表され る化合物 （以下、 化合物 （I一 12) という） を製造することができる。 アルコリシスに用いられる塩基としては、 たとえば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミン、 ジイソブロビルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシク π 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンなどがあげられる。
アルコリシスに用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 ェタノ ール、 第 3級プチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ェチ レングリコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
上記反応条件により、 アルコリシスを行った後、 または、 必要に応じて保護基 を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法などにより目的物を 精製することができる。
エステルの遠元反応に用いられる還元剤としては、 たとえば、 ジイソプチルァ ルミ二ゥムヒドリ ド、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウムなどがあげられる。 なお、 得られる 元体がアルコールの 場合、 アルコールをアルデヒドに酸化する方法としては、 有機合成化学の分野で 広く用いられるコリンズ （C o 1 1 i n s )酸化反応、 ジヨーンズ （J o n e s ) 酸化反応、 P C C酸化反応、 スワン （S w e r n ) 酸化反応などが有効である。 還元反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 第 3极プチルアルコール、 テ トラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテルな どがあげられる。
還元反応の反応温度は、 通常一 7 8 - 8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
違元反応の反応時間は、 通常 3 0分〜 1 0時間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時 ¾を選択することができる。
上記反応条件により、 還元反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除
1 3 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法などにより目的物を精製 することができる。
縮合反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 ナトリウムメトキシド、 ナト リウムェトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 n—プチルリチウム、 第 3极プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチル ジシラザン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ゥンデカー 5—ェンなどがあげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコールジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロエタン、 ァセトニトリルなどがあげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常一 7 8〜1 0 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分〜 2日間の範囲であるが、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 縮合反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基を除 去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法などにより目的物を精製 することができる。
水和反応は、 ヒドロボレイション反応一酸化反応の二段階反応が特に有効であ る C
ヒドロボレイシヨン反応に用いられる試薬としては、 ジボラン、 9一ボラビシ クロ 〔3 . 3 . 1〕 ノナン （9一 B B N) などがあげられる。
ヒドロボレイシヨン反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ベンゼ
1 1 ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ Πホルム、 ジクロロ ェタンなどがあげられる。
ヒドロボレイシヨン反応の反応温度は、 通常一 7 8〜5 0でであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ヒドロボレイシ 3ン反応の反応時間は、 通常 3 0分〜 2日間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時闉を選択することができる。
ヒドロボレイシヨン反応の後処理において行われる酸化反応は、 通常、 過酸化 水素などの過酸を用い、 水酸化ナトリウムなどのアル力リ水溶液中で行われる。 酸化反応の反応温度は、 通常 0〜5 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以上または これ以下の温度を選択することができる。
酸化反応の反応時間は、 通常 3 0分〜 2 4時間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 ヒドロボレイシヨン反応一酸化反応の二段階反応を行つ た後、 または、 必要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における 公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂を用いる方法などにより、 目的物を精製することができる。
加水分解反応に用いられる塩基としては、 たとえば、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなどがあげられる。
加水分解反応に用いられる有機溶媒としては、 たとえば、 メタノール、 ェタノ ール、 第 3极ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメ チルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 必要に応じて、 水との混合溶媒系を用いることができる。
加水分解反応の反応温度は、 通常一 2 0〜8 O 'Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は、 通常 3 0分〜 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により、 加水分解反応を行った後、 または、 必要に応じて保護基 を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 たとえば、 溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法などにより、 目的物 を精製することができる。
本発明化合物、 その光学異性体またはそれらの塩はすぐれた免疫抑制作用を示 し、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 マウス、 ラット等の哺乳動物に対して、 たとえば 臓器や骨《移植の際の拒絶反応の抑制剤や、 関節リウマチ、 アトピー性湿疹 （ァ トビー性皮膚炎）、 ペーチ： Lット病、 ブドウ膜病、 全身性エリテマトーデス、 シ ユーグレン病、 多発性硬化症、 重症筋無力症、 I型糖尿病、 内分泌性眼障害、 原 発性胆汁性肝硬変、 クローン病、 糸球体？?炎、 サルコィドーシス、 乾癣、 天疱瘡、 再生不良性貧血、 特発性血小板減少性紫斑病、 アレルギー、 結節性多発動脈炎、 進行性全身性硬化症、 混合性結合組織病、 大動脈炎症候群、 多発性筋炎、 皮膚筋 炎、 W e g e n e r肉芽腫、 ift瘍性大腸炎、 活動性慢性肝炎、 自己免疫性溶血性 貧血、 E v a n s症候群、 気管支喘息、 花粉症等の自己免疫疾患等における予防 または治療剤として、 あるいは医学、 薬学における試薬として用いることができ る。 本発明化合物は抗真菌作用を有し、 抗真菌剤として有用である。 さらに本発 明化合物は育毛作用を有し、 育毛剤として有用である。 また、 保護基により保護 された化合物は、 これらすぐれた薬理作用等を有する化合物の合成中間体として 有用である。
これらの化合物類を医薬として用いる場合、 通常その有効成分量を担体、 賦形 剤、 希釈剤等と混合して敬剤、 カブセル剤、 錠剤、 注射剤、 局所投与製剤等に製 剤化して患者に投与することができる。 また、 それ自体既知手段にて凍結乾燥製 剤としてもよい。
これらの化合物類の投与 iは疾患、 症状、 体重、 性別、 年齢等によって変わり うるが、 例えば腎移植における拒絶反応の抑制には、 通常成人 1 日当たり 0 . 0 1 〜 1 0 m g (力価） を 1日 1〜数回に分けて投与される。
また、 本発明の化合物を K器や骨 fit移植の際の拒絶反応の抑制剤として用いる 場合、 シクロスボリン、 ァザチォブリン、 ステロイド剤、 夕クロリムス ' 1水和 物等の免疫抑制剤と併用することができる。
「発明を実施するための最良の形 ¾SJ
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例 1 ： 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルブ 夕ノール ·塩酸塩
(1) 2—メチルー 2— [2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル] マロ ン酸ジェチルエステル
ジメチルホルムアミ ド （8 Oml) に水素化ナトリウム （2. 6 g) とメチル マロン酸ジェチルエステル （1 0. 3g) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 こ れに 2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチルョーダイド （20. 0 g) のジ メチルホルムアミ ド （30ml)溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶 液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 齚酸ェチル層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し得られた残澄をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 9) にて 精製して、 標記化合物（1 3. 7 g)を白色結晶として得た。 融点- 50〜5 l'C R f値： 0. 28 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 9)
JH-N R (CDC " ) 5 : 1. 26 ( 6 H, t, J= 7. 1 Hz) ,
1. 48 ( 3 H, s )， 2. 1 3 (2H, m) . 2. 51 ( 2 H, m) ,
4. 1 6 (4H, q, J = 7. 1 Hz) , 5. 04 (2H, s) ,
6. 90 (2H, d. J = 8. 5Hz) , 7. 1 0 ( 2 H. d, J= 8. 5Hz),
7. 32 - 7. 44 ( 5 H, m)
I R (cm-り : 2987, 1728, 1 1 73, 743
MS (E I) : 384 (M+)
元素分析値
計算値 C； 71. 85, H； 7. 34
分析値 C： 7し 79， H； 7. 39 (2) カリウム 2—エトキジカルボ二ルー 2—メチル一 4一 （4一べンジル ォキシフヱニル） ブ夕ノアート
2—メチルー 2— [2 - (4一べンジルォキシフエニル） ェチル] マロン酸ジ ェチルエステル （10. 0 g) のエタノール （25ml)溶液に、 水酸化力リウ ム （1. 45 g) のエタノール （25m l)溶液を滴下し室温で 7時間搜拌した。 反応液を氷冷し、 «過して得た «液の溶媒を留去した。 得られた残澄をエーテル (50ml) で »¾し Λ取することによって、 標記化合物 （5, 01 g) を白色 粉末として得た。 »点 = 1 83〜184で
Ri値： 0. 51 (n—へキサン： ft¾ェチル： K酸 =49 : 49 : 2)
Ή-N R (D SO-d. ) ί： 1. 1 3 ( 3 H. t. J=7. 3Hz) , 1. 15 (3H, s) , 1. 77 ( 1 H. d d d, J= 1 3. 2, 1 2. 7, 4. 7 Hz). 1. 86 ( 1 H. d d d, J= 13. 2. 1 2. 7. 4. 4 Hz). 2. 21 (1 H， ddd, J= 14. 4, 12. 7, 4. 4 Hz) .
2. 44 ( 1 H, ddd, J= 14. 4, 1 2. 7, 4. 7Hz) ,
3. 93 (2H, m) , 5. 04 (2H. s) .
6. 88 (2H, d, J= 8. 3Hz) , 7. 03 ( 2 H, d. J= 8. 3Hz).
7. 30 - 7. 43 ( 5 H, m)
(3) ェチル 2—メチルー 2—メトキシカルボニルアミノー 4一 （4一ベン ジルォキシフエニル） ブ夕ノアート
カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 4一 （4一べンジルォキシ フエニル） ブタノアート （5. 0g) のテトラヒドロフラン （1 50ml)溶液 に、 — 1 (TCでクロル炭酸ェチル（1. 38 g)のテトラヒドロフラン（25m 1 ) 溶液を滴下し、 一 1 O'Cで 40分¾拌した。 これにアジ化ナトリウム （0. 98 g) の水 （2ml)溶液を滴下し一 1 0でで 30分按拌した。 反応液を氷水に注 ぎ塩化メチレンにて抽出した。 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残 Sをベンゼン （1 50ml) に溶解し、 加熱還流下 1時間搜拌した。 これにメタノール （150ml) および p—トシル酸 · 1水和 物 （5 Omg) を加え、 加熱還流下 6時間搜拌した。 溶媒を留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酔酸ェチル： n—へキサン
= 1 : 4) にて精製して、 標記化合物 （4. 22g) を油状物として得た。
R f値： 0. 29 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 4)
'Η -丽 R (CDC I s ) 5 : 1. 27 ( 3 H, t, J= 6. 4Hz) ,
1. 60 (3H, s)， 2. 07 ( 1 H, m)， 2. 33 (1 H. m) ,
2. 53 (2H, m) , 3. 65 ( 3 H, s ) , 4. 1 6 (2H. m) ,
5. 03 (2H, s) . 5. 68 ( 1 H. b r. s) ,
6. 87 (2H, d, J = 8, 8Hz) , 7. 05 (2H, d, J=8. 8Hz),
7. 29 - 7. 43 ( 5 H, m)
I R (cm"1) : 3420, 2984, 1733, 1 51 1, 1 24 1, 1 077 MS (E I) : 385 (M+)
(4) 4一 [2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 4ーメチルー 2 一ォキサゾリジノン
ェチル 2—メチルー 2—メトキシカルボニルアミノー 4一 （4一ベンジルォ キシフヱニル） ブタノアート （4. 22g) のテトラヒドロフラン （1 1 0ml) 溶液に水素化ホウ素リチウム （0. 48 g) を加え、 加熱還流下 30分撹拌した。 これに氷冷下 2M塩酸 （ 1 1 m 1 ) と水 （400m 1 ) を加え、 塩化メチレンに て抽出した。 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、 得 られた粉末を塩化メチレンとイソプロビルエーテルから再結晶することによって、 標記化合物 （2. 72 g) を白色粉末として得た。 融点- 1 65〜1 66'C Rf値： 0. 1 9 ( 酸ェチル： n—へキサン = 2 ： 3)
]H-N R (CDC 13 ) δ： 1. 41 ( 3 H, s) , 1. 89 (2H, m) , 2. 62 (2H, m)， 4. 06 ( 1 H, d. J = 8. 6Hz) ,
4. 1 7 (1H, d， J= 8. 6Hz) , 4. 84 ( 1 H, b r. s) ,
5. 05 (2H, s) , 6. 92 ( 2 H, d, J= 8. 6Hz) ,
7. 09 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 32 - 7. 44 ( 5 H, m) I R (cm"1) : 3231, 2965, 1 763, 1 5 1 4, 1255,
1 04 1, 743
MS (E I) : 31 1 (M+)
(5) 4一 [2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル] 一 4ーメチルー 2—才 キサゾリジノン
1 0¾水酸化パラジウム一炭素 （0. 3g) の 1 0%含水 1, 4一ジォキサン (40ml)懸 S液に 4一 [2— （ 4一べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 4 ーメチルー 2—ォキサゾリジノン （2. 72g) の 1 0%含水 1， 4ージォキサ ン （ 1 1 0m 1 ) 溶液を加え、 水素気流下室温で 1 2時間撹拌した。 反応液を ¾ 過後溶媒を留去し、 得られた粉末をエタノールとイソプロビルエーテルから再結 晶することによって、 穰記化合物 （1. 50 g) を白色粉末として得た。 融点- 1 56〜 1 57で
R f値： 0. 22 (醉酸ェチル： n-へキサン = 1 : 1)
Ή-NMR (DMSO - d« ) d： 1. 23 ( 3 H, s ) ,
1. 68 (2H, dd, J=8. 7, 8. 3Hz) , 2. 44 ( 2 H, m)，
3. 92 (1 H, d, J=8. 6Hz) , 4. 1 0 ( 1 H, d, J= 8. 6Hz).
6. 65 (2H, d, J= 8. 6Hz) ， 6. 97 ( 2 H, d, J= 8. 6 Hz).
7. 78 (1 H, b r. s) , 9. 12 ( 1 H, s)
I R (cm-1) : 3299, 31 1 7, 1 728, 1 5 1 6, 1 038
MS (E I) : 221 (M+)
元素分析値
計算値 C； 65. 14, H； 6. 83, N； 6. 33
分析値 C： 65. 1 7， H： 6. 98, N： 6. 28
(6) 4一 [2 - (4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 4ーメチルー 2 一ォキサゾリジノン
ナトリウムエトキシド （0. 1 9 g) と 4一 [2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル] 一 4ーメチルー 2—ォキサゾリジノン（0. 50 g)のエタノール （ 1 2 m 1 ) 溶液に、 へブチルプロマイド（0. 4 5 g)のテトラヒドロフラン（4m 1 ) 溶液を加え、 加熱還流下 7時閭 ffi拌した。 反応液を濃縮後氷水に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 3) にて精製して、 標記化合物 （0. 56 g〉 を白色粉末として得た。 融点 = 5 6〜5 9'C
R f値： 0. 5 2 (齚 ¾ェチル： n—へキサン- 1 : 1)
JH -匪 R (CDC 1 , ) 5 : 0. 89 (3 H, t, J=6. 9Hz) .
1. 2 6 - 1. 44 ( 8 H, m) . 1. 4 0 ( 3 H, s) , 1. 77 (2H, m).
1. 8 8 (2H， m) , 2. 62 ( 2 H, m) ，
3. 92 (2H, t. J= 6. 6 Hz) , 4. 06 ( 1 H, d， J= 8. 6 Hz). 4. 1 7 ( 1 H， d, J=8. 6Hz) , 5. 04 ( 1 H, b r. s) ,
6. 82 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 07 ( 2 H, d, J= 8. 7Hz) I R (cm-1) : 3253.293 1, 1 733. 1 5 1 1. 1 24 2. 1 0 3 8 MS (E I) : 3 1 9 (M+)
元素分析値
計算値 C : 7 1. 44, H : 9. 1 5， N : 4. 38
分析値 C ; 7 し 30, H ; 9. 1 0， N； 4. 35
(7) 2—アミノー 4一 (4一 ^プチルォキシフエニル） 一 2—メチルブタノ ーゾレ ·
4一 [2— （4一へプチルォキシフ ニル） ェチル] 一 4ーメチルー 2—ォキ サゾリジノン （0. 4 9 g) のメタノール （4 0m l ) 溶液に 5 M水酸化力リウ ム水溶液 （5 5m l ) およびテトラヒドロフラン （ 1 5m l ) を加え、 加熱還流 下 9時間撹拌した。 反応液を濃縮後氷水に注ぎ、 舴酸ェチルにて抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後溶媒を留去し、 1 M塩酸一エーテル溶液で処理した後、 エタノールと舴酸ェチルから再結晶する ことによって、 標記化合物 （0. 34 g) を白色結晶として得た。 融点- 1 6 2 R f値： 0. 29 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1 )
lH-NMR (DMSO-d. ) 5 : 0. 86 ( 3 H, t, J= 6. 8Hz) ，
1. 1 8 (3H. s) , 1. 26 - 1. 38 ( 8 H, m) ,
1. 64 - 1. 78 ( 4 H, m) , 2. 49 ( 2 H, m) ,
3. 39 (2H， m) , 3. 90 ( 2 H, t, J= 6. 6Hz) ,
5. 5 1 ( 1 H, t, J = 4. 9Hz) . 6. 83 ( 2 H, d， J= 8. 5 Hz). 7. 09 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 77 ( 3 H, b r. s)
I R (cm"1) : 3374.3025.2933.1 5 1 8. 1242.1 060 MS (E I) : 293 [ (M-HC 1) + ]
元素分析値
計算値 C ; 65. 53, H； 9. 78, N； 4. 25
分析値 C : 65. 21, H； 9. 94, N； 4. 1 8
実施例 2 ： 2—アミノー 2— [3— （4一ゥンデシルフェニル） プロピル] ブ タン一 1. 4ージオール
(1) 2—ジフエニルメチレンアミノー 7—プチロラクトン
2—アミノー 7—プチロラクトン ·臭化水素酸塩 （5. 0 g) とべンゾフエノ ンィミ ン （4. 6 ml) の塩化メチレン溶液を一夜室温で搜捽した。 臭化アンモ ニゥムを據別した後、 濃縮して得られた残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （展開溶媒：酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) にて精製して、 標記化合 物 （6. 98 g) を白色結晶として得た。 融点 =98〜1 0 l'C
Ri : 0. 59 酸ェチル： n—へキサン- 1 ： 1)
Ή-NMR (CDC 1 , ) δ： 2. 40 ( 1 Η, m) . 2. 61 ( 1 H, m) ,
4. 22 ( 1 H. m〉 ， 4. 30 (1H, t, J= 8. 3Hz) ,
4. 56 (1H, d t, J = 8. 8， 3. 4Hz) ,
7. 32 - 7. 65 (1 0 H， m)
I R (cm"1) : 1 775. 1627, 1450 MS (E I) : 265 (M+)
元素分析値
計算値 C ; 76. 96， H : 5. 70, N； 5. 28
分析値 C : 77. 32, H； 5. 85, N； 5. 22
(2) 2—シンナミルー 2—ジフエニルメチレンアミノー 7一プチロラク トン プチルリチウム （1. 6M) (59ml) とジイソプロピルアミン （1 3. 7 m 1 )から調製したリチウムジイソプロビルアミ ドのテトラヒドロフラン（450 ml)溶液に、 2—ジフエニルメチレンアミノー《Τ—プチロラク トン（22. 62 g) のテトラヒドロフラン （1 00ml)溶液を窒素気流下、 - 78でで滴下し た。 一 78'Cで 30分撹拌後、 シンナミルプロミ ド （1 3. 2ml ) のへキサメ チルホスホリック トリアミ ド （1 78ml)溶液を滴下した。 そのまま室温まで 昇温し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸 ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留 去して得られた残泫をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェ チル： n—へキサン = 1 : 3) にて精製して、 標記化合物 （ 23. 26 g) を白 色結晶として得た。 融点 = 1 38〜 140で
R i : 0. 39 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3)
'H -匪 R (CDC I s ) 5 : 2. 26 ( 1 H, ddd, J = 4. 8, 8. 3, 1 3. 7Hz), 2. 37(1 H, ddd. J=7. 3, 8. 8, 1 3. 7Hz). 2. 78 (2H, m) , 3. 90 ( 1 H, ddd, J= 8. 8, 8. 8, 3. 9 Hz) . 4. 03 (1H, ddd, J=8. 8, 8. 8, 8. 8Hz) ,
6. 30 (1 H, d t. J= 15. 6, 7. 8Hz) ,
6. 48 (1H， d， J= 1 5. 6Hz) , 7. 20 - 7. 63 ( 1 5 H, m) I R (cm"1) : 1 754. 1 626
MS (E I) : 381 (M+)
元素分析値
計算値 C ; 8 86, H ; 6. 08, N ; 3. 67 分析値 C : 82. 00, H : 6. 03, N； 3. 65
(3) 2—ァセトアミ ドー 2—シンナミルー 7—プチロラクトン
2—シンナミルー 2—ジフエニルメチレンァミノー 7一プチ口ラタトン （1 3· 5 1 g) のテトラヒドロフラン （100ml)溶液に 2M¾¾ (26ml) を加 えて、 室温で 1時間放置した。 有機溶媒を留去した後、 水 （1 00ml) で希釈 した。 これに酢酸ェチル （100m 1)、 炭酸水素カリウム （14. 1 9 g) お よび塩化ァセチル （3. 8ml) を加えて、 室温で 1時間»しく搜拌した。 有機 層を分離後、 水層を 酸ェチル （1 00m〗） にて抽出し、 先の有機雇と合わせ た。 これを無水硫酸ナトリウムにて乾煥後、 溶媒を留去して得られた粗結晶を酢 酸ェチルと n—へキサン （1 ： 6)から再結晶することによって、 標記化合物 （ 8. 20 g) を白色桔晶として得た。 K点 = 1 32〜1 34'C
R f値： 0. 4 1 (酢酸ェチル）
■H-NMR (CDC 1 , ) ί： 2. 00 ( 3 Η. s) ,
2. 57 ( 1 H, d d d, J= 2. 9, 7. 8, 1 0. 7Hz) ,
2. 73 (3H. m) . 4. 26 ( 1 H. dd d, J = 8. 6, 8. 6, 8. 6 Hz) , 4. 52 ( 1 H, dd d, J=2. 9， 9. 3, 9. 3Hz) .
5. 93 ( 1 H, b r. s) , 6. 14 ( 1 H, d d d, J = 7. 8. 7. 8. 1 5. 6 Hz) . 6. 60 ( 1 H, d, J= 1 5. 6Hz) .
7. 31 (5H, m)
I R (cm-リ ： 3322, 1 761, 1 671, 1 54 1
MS (E I) : 259 (M*)
元素分析值
計算値 C : 69. 48, H； 6. 61, ； 5. 40
分析値 C ; 69. 51, H； 6. 62, N； 5. 39
(4) 2—ァセトアミ ドー 2— （3—フエ二ルブロビル） 一 <r一プチロラク ン
2—ァセトアミ ド—2—シンナミルーァープチロラクトン （7. 50 g) をェ
1 2 タノール （1 0 Oml) に溶解し、 1 0 パラジウム—炭素 （708m g) 存在 下、 水素添加 （1 0気圧） を行った。 触媒を «別して除いた後、 溶媒を留去して 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) にて精製して、 標記化合物 （7. 56 g) を無色油状物 質として得た。
R f値： 0. 38 (酢酸ェチル）
JH -匪 R (CDC 1 , ) 5： 1. 73 ( 3 H, m) , 1. 95 C 1 H, m) , 1. 97 (3H, s) , 2. 47 ( 1 Η, ddd, J=2.9, 7.8, 1 3.1 Hz) , 2. 65 (3H, m) , 4. 21 ( 1 H, ddd, J=7. 4, 9. 2, 9. 2Hz) . 4. 47 (1H, ddd, J=2. 9， 9. 2, 9. 2Hz) , 5. 86 (1 H. b r. s) , 7. 20 (5H. m)
1 R (cm-1) : 3321, 3026, 1 771. 1 656
MS (E I) : 261 (NT)
(5) 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 6—フエニルへキシル ァ セタート
水素化ホウ素リチウム （1. 4 g) のテトラヒドロフラン （1 0 Om l) 溶液 に、 2—ァセトアミ ドー 2— （3—フエ二ルブロピル） 一 7—プチロラクトン （ 8. 27 g) のテトラヒドロフラン （2 Oml)溶液を 0でで痫下した。 50て で 2時間撹拌後、 2 N1塩酸で反応を停止し、 水 （20 Om 1 ) で希釈後、 酢酸ェ チルにて抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去 して得られた残渣をビリジン （3 Oml) と無水醉酸 （2 Oml) に溶解し、 室 温で一夜放置した。 反応液を氷水 （20 Oml) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し た。 酢酸ェチル層を 2M塩酸、 ίδ和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =3 ： 1) にて精製して、 摞記化合物 （8.
25 g) を無色油状物質として得た。
R f値： 0. 60 (酢酸ェチル） Ή-NMR (CDC 1 , ) δ ： 1. 60 ( 2 H, m) , 1. 80 ( 2 H. m) ,
1. 94 (3 H, s) ， 2. 02 ( 3 H, s) , 2. 03 (3 H, s) ，
2. 1 6 (2H. m) , 4. 1 1 ( 2 H, t, J= 6. 8Hz) ，
4. 24 (2H, 2 d, J= 1 1. 2Hz) . 5. 52 ( 1 H. b r. s) , 7. 1 5-7. 30 (5H， m)
I R (cm-1) : 3308, 1 741， 1 654, 1 604
MS (E I) : 349 (M+)
(6) 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 6— （4一ゥンデカノィル フエニル） へキシル ァセタート
塩化アルミニウム （4. 58 g) のジクロロェタン （30ml) 懸濁液にゥン デカノイルクロリ ド （3. 52 g) のジクロロェタン （1 5ml) 溶液を 1 0分 間かけて滴下した。 室温で 30分間攪拌後、 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシ メチルー 6—フヱニルへキシル ァセタート（2. 0 g)のジクロロェタン （ 1 5 m l)溶液を滴下した。 室温で 1 0分間投拌後、 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホル ムにて抽出した。 クロ口ホルム層を無水琉酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し て得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 ： 1続いて 3 ： 1 ) にて精製して、 標記化合物 （2. 60 g) を無色油状物質として得た。
R f値： 0. 67 (Bt酸ェチル）
Ή-N R (CDC 1 , ) 5 : 0. 88 ( 3 H, t. J= 6. 8Hz) ,
1. 26 ( 1 6H. m) , 1. 71 ( 2 H, m) , 1. 82 ( 2 H. m) ,
1. 95 (3H, s) ， 2. 03 ( 3 H, s) , 2. 04 ( 3 H, s) ，
2. 1 2 (2 H, t, J= 6. 8Hz) , 2. 66 ( 2 H, m) ,
2. 93 (2H, t, J= 6. 7Hz) . 4. 1 1 ( 2 H. d, J= 6. 4Hz), 4. 24 (2H, s) ， 5. 58 ( 1 H, b r. s) ，
7. 25 (2H, d, J= 7. 8Hz) ， 7. 88 ( 2 H. d, J= 7. 8Hz) I R (cm -】） : 3323, 2927, 2855, 1 74 1, 1 680 MS (E I) : 517 (M+)
(7) 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 6— （4一ゥンデシルフェ ニル） へキシル ァセタート
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 6— （4一ゥンデカノィルフエ二 ル） へキシル ァセタート （ 505. 4 mg) のトリフルォロ齚酸 （1. Oml) 溶液に、 トリェチルシラン （0. 3 lml) を O'Cで滴下し、 室温で 2時間 ¾拌 した。 反応液を飽和炭酸水素カリウム溶液 （50m〗） に注ぎ、 クロ口ホルムに て抽出した。 クロ口ホルム曆を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) にて精製して、 標記化合物 （ 294. 8 mg) を無色油 状物質として得た。
R f値： 0. 28 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1)
'H-NMR (CDC 13 ) d： 0. 88 ( 3 H, t, J= 6. 6 Hz) .
1. 28 (1 8H, m) . 1. 56 ( 4 H, m) , 1. 78 ( 2 H, m) ,
1. 94 (3H, s) , 2. 02 (3H, s) . 2. 03 ( 3 H, s) ,
2. 1 2 (2H, m) , 2. 56 ( 4 H, m) ,
4. 1 0 (2H, t, J=6. 8Hz) , 4. 25 (2H, m) ,
5. 4 8 ( 1 H, s) , 7. 06 ( 1 H. d, J=7. 8Hz) .
7. 09 (1H, d, J=7. 8Hz)
I R (cm"1) ： 3307, 2926, 2855, 1 743, 1 658
MS (E I) : 503 (NT)
(8) 2—アミノー 2— [3— （4一ゥンデシルフ工ニル） プロピル] ブタン 一 1， 4ージオール
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 6— （4一ゥンデシルフェニル） へキシル ァセタート （1. 70 g) と水酸化リチウム · 1水和物 （ 1. 42g) をメタノール （1 7ml) と水 （1 7ml) に溶解し、 加熱還流下 3時間撹拌し た。 水 （ 1 00m 1 ) で希积した後、 酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗結晶をエーテル一へ キサン一 ft酸ェチル （2 : 2 : 1) から再結晶することによって、 標記化合物 （ 33 Omg) を白色結晶として得た。 融点 = 73〜76'C
'Η-匪 R (CDC la ) ά： 0. 88 ( 3 Η. t, J= 6. 6Hz) .
1. 25, 1. 30 ( 2 OH, 2 b r. s) , 1. 57 ( 8 H. m) ,
2. 57 (4H. m) , 3. 36 ( 1 H, d, J= 1 0. 8Hz) ，
3. 45 ( 1 H, d, J= 1 0. 8Hz) , 3. 73 ( 1 H, m) ,
3. 8 1 ( 1 H. m) , 7. 08 (4H, b r. s)
I R (cm"1) : 3315, 2923， 2852, 1 51 6
MS (E I) : 377 (M*)
元素分折値
計算値 C ; 76. 34, H； 1 1. 48, N； 3. 7 1
分析値 C : 76. 07, H； 1 1. 54, N； 3. 60
実施例 3 ： 2—アミノー 2— [3— （4一ノニルフエニル） プロピル] ブタン 一 1 , 4ージオール
標記化合物は実施例 2と同様の方法で製造した。 （実施例 2の工程 （ 6 ) でゥ ンデカノイルクロリ ドの代わりにノナノイルクロリ ドを用いた。 ）
融点 = 71〜73'C
'Η -匪 R (CDC 1 , ) 5： 0. 88 (3 H， t. J= 6. 8Hz) ，
1. 26， 1. 30 (1 4H, 2b r. s) , 1. 57 (1 0H, m) ,
2. 57 (2H, t, J= 8. 1 Hz) . 2. 58 ( 2 H, t, J= 8. 1 Hz),
3. 36 (1H, d, J= 1 0. 7Hz) ， 3. 45 ( 1 H, d, J= 1 0. 7 Hz) , 3. 73 ( 1 H, m) , 3. 82 ( 1 H. m) ,
7. 07 (2H, d, J = 8. 8Hz) . 7. 1 0 ( 2 H, d, J= 8. 8Hz) MS (E I) : 350 [ ( + 1) * ]
元素分析値
計算値 C ; 75. 59, H ; 1 1. 25, N : 4. 01 分析値 C ; 75. 43, H； 1 1. 25, N； 3. 93
実施例 4 ： 2—アミノー 2— [3— （4一へブチルフエニル） ブロビル] ブ夕 ンー 1, 4ージオール
標記化合物は実施例 2と同様の方法で製造した。 （実施例 2の工程 （ 6 ) でゥ ンデカノイルクロリ ドの代わりにヘプタノイルクロリ ドを用いた。 ）
融点- 68〜7 l'C
，H -丽 R (CDC】 3 ) «5 : 0. 88 ( 3 H, t, J = 6. 8Hz) ,
1. 29 (1 OH, m) , 1. 59 ( 1 0 H, m) ,
2. 57 (2H, t. J = 8. 0Hz) , 2. 58 ( 2 H. t. J= 8. 0Hz).
3. 36 ( 1 H, d, J= 1 0. 7Hz) . 3. 45 ( 1 H, d, J= 1 0. 7 Hz) , 3. 73 (1H, m) , 3. 8 1 ( 1 H, m)，
7. 07 (2H, d, J= 9. 4Hz) , 7. 1 0 ( 2 H, d, J= 9. 4Hz) MS (E I) : 321 (M+)
元素分析値
計算値 C : 74. 72, H ; 1 0. 97, N ; 4. 36
分析値 C ; 74. 71, H : 1 0. 97， N : 4. 22
実施例 5 ： 3—アミノー 3— [2— （4ーォクチルフエ二ル） ェチル] へキサ ンー 1, 6—ジオール
(1) 8—ヒドロキシ一 8— （2—フエニルェチル） 一 1, 4一ジォキサスピ 口 [4. 5] デカン
フエニルェチルブロミ ド（1 7. 3ml)およびマグネシウム（3. 0 g)により調 製したフエニルェチルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （250 ml) に窒素気流下、 室温にて 1, 4ーシクロへキサジオン モノエチレンケター ル （ 15. 2 g) のテトラヒドロフラン溶液 （30ml) を 20分間かけて滴下し た。 さらに室温にて 30分間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20 ml) を 反応溶液に加えた。 油 ®を分離し溶媒を減圧留去した後、 得られた残澄を酢酸ェ チルにて溶解した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル： n—へキサン- 1 ： 3) にて棺製すると標記 化合物の 1Z1 0水和物 （12. 8 g) を白色結晶として得た。 融点 = 1 09〜 1 1 O'C
H-NMR (CDC 18 ) d : 1 1 2 (1H, s) ,
1. 57- 1. 67 (2H, m) , 1. 69 - 1. 76 ( 2H， m) .
1. 73- 1. 83 (4Η, m) , 1 86 - 1. 96 ( 2 Η, m) ,
2. 67-2. 74 (2Η, m) , 3 92 - 4. 00 (4 Η, m) ,
7. 25-7. 35 (5Η, m)
I R (cm"1) : 3472. 2948 2888, 1491, 1 454
MS (E I) ： 262 (Μ+)
元素分析値
計算値 C ; 72. 75, H ; 8. 47
分析値 C : 72. 70, H； 8. 47
(2) 4—ァセトアミ ドー 4一 （2—フエニルェチル） シクロへキサン 1一 オン
8—ヒドロキシー 8— （2—フエニルェチル） 一 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デカン （1 2. 8 g) のァセトニトリル溶液 （ 200ml) に氷冷下、 讒硫 酸 （5. 7ml) を 3分間かけて滴下した。 この反応溶液を室温にて 2日間放置 した後、 氷冷した飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ齚酸ェチルにて抽出した 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ厶にて乾燥 後、 溶媒を減圧留去することにより 8—ァセトアミ ドー 8— （2—フヱニルェチ ル） 一 1， 4一ジォキサスビ口 [4. 5] デカンを粗生成物として得た。 これを 精製することなくテトラヒドロフラン （140ml) に溶解し、 室温にて 0. 1 N塩酸水溶液 30mlを加え一昼夜放置した。 これを氷冷した飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に注意深く注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 ft酸ェチル層を水およ び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去したと ころ粗結晶が得られた。 これを 1, 2—ジメトキシエタンージイソプロピルエー テルの混合溶媒 （1 : 1) から再結晶して、 標記化合物 （5. 1 g) の 1Z5水 和物を白色結晶として得た。 ¾点 =140〜143で
Ή-NMR (CDC 1 I ) <5： 1. 82 - 1. 92 ( 2 H, m) ,
1. 97 (3 H, s) ， 2. 1 9 (2 H, dd, J= 7. 8， 8. 8Hz) ,
2. 29 - 2. 38 ( 2 H, m) , 2. 40 - 2. 59 ( 4 H, m) .
2. 63 (2H, dd, J=7. 8, 8. 8Hz) , 5. 27 ( 1 H, s) ,
7. 1 5-7. 34 (5H, m)
I R (cm"1) : 3282, 3082， 2928， 1 71 5. 1 648.
1 560, 1457, 697
MS (E I) : 259 (M+)
元素分析値
計算値 C : 73. 08， H； 8. 20, N； 5. 33
分析値 C ; 73. 31, H； 8. 21, N； 5. 1 3
(3) 4一ァセトアミ ドー 4一 （2—フエニルェチル） 一 6—へキサノライド 4一ァセトアミ ドー 4一 （2—フエニルェチル） シクロへキサン一 1一オン （ 4. 3 g) の塩化メチレン溶液 （60m〗） にメタクロ口過安息香酸 （3. 4 g) および炭酸水素カリウム （2. 0 g) を室温にて加えた後、 1 8時間加熱還流し た。 冷却後、 5%チォ琉酸ナトリウム水溶液 （5. Om 1 ) を加え、 過剰のメタ クロ口過安息香酸を還元した。 塩化メチレン層および水層を分離し、 水層をクロ 口ホルムにて抽出した後、 油層を合わせて水および飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム一メタノール = 1 0 : 1) にて精製し て、 粗結晶を得た。 これを酢酸ェチルから再結晶することにより標記化合物の 1 /\ 0水和物 （2. 7 g) を白色桔晶として得た。 ¾点 = 1 65〜1 67'C Ή-NMR (CDC " ) 5 : 1. 76 ( 1 H, t. J= 1 3. 2Hz) , 1. 87 ( 1 H, dd, J= 1 6. 1， 1 0. 2Hz) ， 1. 96 ( 3 H, s) , 2. 07-2. 12 ( 1 H, m) , 2. 1 7-2. 24 ( 1 H, m) , 2. 38 ( 1 H, dd， J= 15. 1, 8. 3Hz) ， 2. 56 ( 4 H, t. J = 8. 3 Hz) , 2. 67 ( 1 H, dd, J= 1 5. 1, 5. 8Hz) ， 2. 78 ( 1 H, t, J= 1 3. 2Hz) , 4. 1 8 ( 1 H. d d d. J= 1 3.6. 6.3. 2.0 Hz) . 4. 33 ( 1 H, dd, J= 1 3. 6, 9. 7Hz) ,
5. 02 (1 H, s) . 7. 14-7. 32 ( 5 H, m)
I R (cm-1) : 3294, 1 731 , 1 648. 1 560， 1 452.
1 294, 1 1 82. 699
MS (E I) : 276 (M++ 1 )
元素分析値
計算値 C : 69. 34, H ; 7. 71， ； 5. 05
分析値 C : 69. 05, H ; 7. 74, N : 4. 98
(4) 3—ァセトアミ ドー 6—ァセトキシー 3— （2—フエニルェチル） へキ シル ァセタート
水素化ホウ素リチウム （220m g) のテトラヒドロフラン溶液 （1 00ml) に窒素気流下、 4一ァセトアミ ドー 4一 （2—フヱニルェチル） 一 6—へキサノ ライド （ 1. 4 g) のテトラヒドロフラン溶液 （30ml) を室温にて 1 0分間 かけて滴下し、 さらに 1時間 30分加熱遠流した。 冷却後、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液にて反応溶液を中和した後、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残澄を酢酸 ェチルに溶解し、 水および 和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 溶媒を留去して、 3—ァセトアミ ドー 3— （2—フエニルェチル） へキサ ンー 1, 6—ジオールを粗生成物として得た。 これを精製することなくピリジン
(20m l) に溶解し室温にて無水齚酸 （1 0ml) を加え一昼夜放置した。 溶 媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム一酢酸ェチル -2 ： 1) にて精製することにより標記化合物 （0. 50 g) を無色油状物質として得た。
'Η -匪 R (CDC 1 , ) ά： 1. 59 - 1. 75 (4 Η, m) , 1. 77 - 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 88 - 1. 96 ( 1 H, m) ,
1. 94 (3H, s) , 2. 05 ( 3 H. s) , 2. 06 ( 3 H, s) ,
2. 1 6 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 2. 56 ( 2 H, t, J = 8. 8Hz).
4. 08 (2H, t, J= 6. 3Hz) , 4. 1 4 (2H, t, J= 6. 8Hz). 7. 1 5- 7. 30 (5H, m)
I R (cm-1) : 3308, 2958, 1 733. 1 652, 1 553.
1 456, 1 240, 1 035, 702
MS (E I) : 363 (M+)
(5) 3—ァセトアミ ドー 6—ァセトキシー 3— [2— （4一才ク夕ノィルフ ェニル） ェチル] へキシル ァセタート
無水塩化アルミニウム（1. 4 g)の 1, 2—ジクロロェタン懸濁液（20m 1 ) に室温にて塩化ォクタノィルを注意深く加え無水塩化アルミ二ゥムが完全に溶解 するまで撹拌した。 この反応溶液に 3—ァセトアミ ドー 6—ァセトキシー 3— ( 2—フエニルェチル） へキシル ァセタート （78 Omg) の 1 , 2—ジクロ口 ェタン溶液 （1 Oml) を室温にて 1 0分面かけて滴下し、 反応温度を 7 O'Cと してさらに 30-分間搜拌した。 冷却後、 反応溶液を氷水中に注ぎクロ口ホルムに て抽出した。 クロ口ホルム層を水および ¾和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残 ¾をシリカゲルクロマトグラフ ィー （展開溶媒：へキサンー齚酸ェチル = 1 ： 1) にて精製することにより標記 化合物 （78 Omg) を黄色油伏物質として得た。
-画 R (CDC 1 , ) 5 : 0. 88 (3Η, t, J= 6. 8Hz) ,
1. 22 - 1. 42 ( 1 OH. m) , 1. 60 - 2. 23 ( 8 H. m) .
1. 94 (3H, s) ， 2. 05 ( 3 H, s) , 2. 06 ( 3 H. s) ,
2. 6 1 (2H, t， J=7. 8Hz) . 2. 94 (2H, t， J= 6. 9Hz),
5. 52 ( 1 H, s) , 7. 26 ( 2 H, d， J = 7. 9Hz) ,
7. 88 (2H, d， J= 7. 9Hz)
I R (cm -，） ： 3321, 2931, 2857. 1 738, 1 683, 1 652, 1 538. 1 239, 1 036
MS (E I) : 489 (M*)
(6) 3—ァセトアミ ドー 6—ァセトキシー 3— [2— （4一才クチルフエ二 ル） ェチル] へキシル ァセタート
3—ァセトアミ ドー 6—ァセトキシー 3— [2— （4ーォクタノィルフエニル） ェチル] へキシル ァセタート（72 Omg)のトリプルォロ酢酸溶液（1 5ml ) に窒温にてトリエチルシラン 0. 53mlを加え 1時間搜拌した後、 反応溶液を 氷水中に注ぎ、 炭酸カリウムを注意深く加え中和した。 醉酸ェチルにて抽出し、 水および飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を 留去した。 得られた残液をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン 一酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製することにより標記化合物 （45 Omg) を無 色油状物質として得た。
Ή-NMR (CDC I s ) «5 : 0. 88 (3 H, t, J= 6. 8Hz) ，
1. 22— 1. 36 ( 1 OH. m) , 1. 53 - 1. 68 (4 H.- m) .
1. 72 - 1. 80 ( 1 H. m) . 1. 82 - 1. 97 ( 2 H, m) .
1. 90 (3 H. s) , 2. 04 (3 H, s) , 2. 06 ( 3 H, s) ,
2. 1 7 ( 2 H, t, J = 6. 8Hz) . 2. 45 - 2. 60 ( 4 H. m) .
4. 0 7 (2H, t, J= 604 Hz) , 4. 1 4 ( 2 H, t, J= 6. 8 Hz).
5. 1 4 ( 1 H, s) , 7. 09 (4H. s)
I R (cm"1) : 33 1 3, 2927, 2855. 1 733, 1 6 6 1,
1 557. 1 456, 1 367, 1 240. 1 037
MS (E I) : 475 (M*)
(7) 3-アミノー 3— [2— （4ーォクチルフエ二ル） ェチル] へキサン一 1, 6—ジオール
3—ァセトアミ ドー 6—ァセトキシー 3— [2— （4ーォクチルフヱニル） ェ チル] へキシル ァセタート （40 Omg) のメタノール一水 （1 ： 1 ) 溶液 （ 1 2m l) に室温にて水酸化リチウム · 1水和物 （36 Omg) を加え 4時間加
1 3 熱還流した。 冷却後、 塩化アンモニゥムにて中和後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残澄をクロ口ホルムにて抽出し、 水および飽和食塩水にて洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して、 標記化合物 （29 Omg) を黄色 油状物質として得た。
'H-NMR (CDC 1 , ) ά： 0. 88 ( 3 Η, t, J= 6. 8Hz) ,
1. 36 - 1. 98 (12 H, m) , 1. 50 - 1. 85 ( 8 H, m) ,
1. 75 (2H， t, J=4. 9Hz) , 2. 44 - 2. 64 ( 4 H， m) ,
3. 64 (2H. t. J=5. 3Hz) , 3. 85 ( 2 H, t, J= 5. 9 Hz),
7. 09 (4 H. s)
I R (cm-1) ： 3348.2926.2855.2854.1 457. 1 057 MS (E I) : 349 (M+)
実施例 6 ： 2—アミノー 4一 （4ーォクチルフエニル） ブ夕ノール ·塩酸塩
(1) 2— （4ーォクチルフヱニル） ェチルョーダイド
2— （4一才クチルフエ二ル） エタノール （25 g) のエーテル （ 200ml) ーァセトニトリル （1 00ml) の溶液に、 イミダゾール （1 1 g) とトリフエ 二ホスフィン （36 g) を加え、 0でにて 1時間 ¾拌した。 この溶液にヨウ素 （ 38 g) を加え、 O'Cにて 2時間撹拌した。 反応溶液にシリカゲルを加えて漶過 し、 沈殿をへキサン一酢酸ェチル （2 : 1〉 の混合溶液で洗浄し、 洗液と滹液を 合して濃縮した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン一酢酸 ェチル = 2 : 1) に付し、 標記化合物 （ 37 g) を得た。
Rfffi: 0. 85 (へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1)
MS： 344 (M+)
JH-NMR ( 400 MHz. CDC 1 s) <5： 0. 88 ( 3 H. t, J=8Hz). 1. 1 0- 1. 40 (1 OH, m) , 1. 50— 1. 65 ( 2 H. m) ,
2. 57 (2H, t. J=8Hz) . 3. 14 (2H， t, J=8Hz) ，
3. 33 (2H. t, J=8Hz) . 7. 09 ( 2 H, d， J=8Hz) ,
7. 1 3 (2H, d, J=8Hz) (2) ジェチル 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4一才クチルフヱニル） ェ チル] マロナ一ト
水素化ナトリウム （6 g) のジメチルホルムアミ ド （ 1 0 Om l) 懸濯液に、 氷冷下ァセトアミ ドマロン酸ジェチル（33 g)のジメチルホルムァミ ド （ 1 0 0 m l ) 溶液を加え、 室温にて 2時閲搜拌した。 この溶液に、 氷冷下 2 - （4ーォ クチルフヱニル） ェチルョーダイド （37 g) のジメチルホルムァミ ド （ 1 0 0 m l ) 溶液を加え、 同温にて 2時間搜拌した後、 一晩放 Sした。 反応溶液を水に 注加し、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；へキ サン一酢酸ェチル = 3 ： 1 ) に付し、 標記化合物 （2 5 g) を得た。
R f 1®： 0. 4 0 (へキサン一^酸ェチル -2 ： 1 )
]H-N R ( 4 0 0 MHz. CDC 18) d ： 0. 8 8 ( 3 H, t. J= 8 Hz),
1. 20 - 1. 3 0 ( 1 OH, m) , 1. 24 ( 6 H, t, J= 8Hz) ,
1. 5 0 - 1. 6 2 ( 2 H, m) , 1. 97 ( 3 H, s) ,
2. 45 (2H， d d, J= 1 2, 8Hz) , 2. 54 ( 2 H. t, J= 8Hz).
2. 6 8 (2H, d d, J= 1 2, 8Hz) , 4. 1 - 4. 26 (4 H, m) .
6. 75 ( 1 H, s) , 7. 05 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,
7. 0 8 (2H. d, J= 8Hz)
(3) 2—アミノー 4一 （4 -ォクチルフエニル） ブタン酸 '塩酸塩
ジェチル 2—ァセトアミ ドー 2— [2 - (4ーォクチルフエ二ル） ェチル] マロナ一ト （20 g) を 5 N塩酸水溶液（ 350m l ) に加え、 6. 5時間加熟 還流し、 エタノール （4 5m l ) を加え、 さらに 1. 5時間加熱遂流した。 反応 溶液を減圧 S箱し、 標記化合物 （20 g) を得た。
MS ： 2 9 2 (M+)
'Η— NMR ( 4 0 0 MHz. DMSO~d.) δ ： 0. 84 (3Η, t, J= 8 Hz) , 1. 1 7 - 1. 32 (1 OH, m) . 4 6— 1. 58 ( 2 H, m) , 1. 9 6 - 2. 1 1 (2H, m) , 2. 49 ( 2 H. t, J = 4Hz) ， 2. 48 - 2. 62 (1 H. m) . 2. 63 - 2. 76 ( 1 H, m) .
3. 83 - 3. 94 ( 1 H, m) , 7. 06-7. 1 2 ( 4 H, m) ,
8. 33 - 8. 44 ( 2 H, b r. s) , 8. 48 - 8. 58 (1 H， b r . s)
(4) メチル 2—アミノー 4一 （4ーォクチルフエニル） プチラート .塩酸
2—アミノー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） ブタン酸 ·塩酸塩 （20 g) のメ 夕ノール （ 500 m 1 )溶液に、 氷冷下塩化チォニル (7. 2ml ) を加え、 室 温で一晩放置した。 反応溶液を減圧 縮し、 標記化合物 （ 1 6 g) を得た。
MS： 305 (M+)
Ή-NMR ( 400 MHz, DMSO—d,) (5 : 0. 84 ( 3 H, t, J= 8 Hz) , 1. 14- 1. 31 (1 OH, m) . 1. 5 - 1. 57 (2 H, m) , 1. 97-2. 1 0 (2H, m) , 2. 49 (2 H, t, J = 4Hz) ,
2. 49 - 2. 63 ( 1 H, m) , 2. 63 - 2. 74 ( 1 H, m) ,
3. 73 (3H, s) ， 3. 94 - 4. 06 ( 1 H， m) . 7. 1 0 ( 4 H, s). 8. 43— 8. 62 (3 H, br. s)
(5) メチル 2—ァセトアミ ドー 4一 （4ーォクチルフエニル） プチラート メチル 2—アミノー 4- (4ーォクチルフエ二ル） プチラート，塩酸塩（1 6 g) の塩化メチレン （ 300ml)溶液に、 トリェチルアミン （1 6ml) と塩 化ァセチル （3. 8ml) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 ついで、 塩化メチ レン （50 Oml) をさらに加え、 希塩酸、 重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し た後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を滅圧留去し、 シリカゲルクロマト グラフィー （展開溶媒：へキサン一 ft酸ェチル = 1 ： 2) に付し、 標記化合物 （ 1 1 ) を得た。
MS ： 348 (M++ 1)
一匪 R ( 400 MHz. CDC 13) ά： 0. 88 (3 Η, t, J = 8Hz). 1. 1 9- 1. 36 ( 1 0 H. m) , 1. 48 - 1. 62 ( 2 H, m) .
2. 02 (3H, s) , 1. 94 - 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 1 3-2. 23 ( 1 H, m) . 2. 56 ( 2 H. t. J= 8Hz) .
2. 47 - 2. 70 (2 H, m) . 3. 72 (3 H, s) ,
4. 63 - 4. 72 ( 1 H, m) , 5. 87 - 5. 98 (1 H, m) ,
7. 07 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 09 ( 2 H, d. J= 8 Hz)
(6) 2—ァセトアミ ドー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） ブタノール 水素化アルミニウムリチウム （ 1. 2 g) のテトラヒドロフラン （1 00m l) 懸 «液に、 氷冷下メチル 2—ァセトアミ ドー 4一 （4ーォクチルフエニル） ブ チラート （1 1 g) のテトラヒドロフラン （ 200m l)溶液を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 この溶液に、 含水テトラヒドロフラン （70%, 1 0ml) を加え、 室温にて一晩放 fiした。 これに硫酸マグネシウムを加え、 沈殿を據去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を ft黢ェチルに溶解し、 希塩酸、 重曹水、 飽和食塩水 にて順次洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を弒圧留去し、 標記化合物 (6. 6 g) を得た。
MS ： 3 1 9 (M+)
JH-N R (400 MHz.CDC l,) d : 0. 88 ( 3 H. t. J= 8 Hz). 1. 20 - 1. 38 ( 1 OH. m) , 1. 52— 1. 62 ( 2 H, m) .
1 75— 1. 96 ( 2 H, m)， 1. 96 (3H, s) ,
2 48 ( 1 H, t, J=8Hz) , 2. 56 (2H. t, J= 8Hz)， 2 64 (2H, t, J=8Hz) . 3. 58 - 3. 64 ( 1 H. m) ,
3 69 - 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 92 - 4. 03 ( 1 H, m) .
5 46 - 5. 58 C 1 H. m) . 7. 08 (2H, d, J = 8Hz) .
7. 1 1 (2H, d, J=8Hz)
(7) 2—アミノー 4 - (4—ォクチルフエニル） ブタノール '塩酸塩 上記 （5)で得られたメチル 2—アミノー 4 - (4ーォクチルフエ二ル） ブ チラート ·塩酸塩 （ 1. 0 g) をアンモニア水 （20m l) に加え、 舴酸ェチル にて抽出し、 水、 ついで飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残 ¾のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液を氷冷 下、 水素化アルミニウムリチウム（0. 35 g)のテトラヒドロフラン（1 0m l) 懸 S液に加え、 室温にて 1時間搜拌した。 この溶液に、 含水テトラヒドロフラン (80%, 1 0ml) を加え、 室温にて一晩放置した。 これにセライトを加え、 沈毀を «去し、 溶媒を減圧留去した。 残 ¾を醉酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩 水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 これに 26 %塩酸エタノール溶液を加えて結晶化し、 メタノールー舴酸ェチルから再結晶す ることにより標記化合物 （0. 43 g) を得た。 融点： 96〜97'C
MS ： 277 (M+)
'H-NMR ( 400 MHz. CDC 1 ,) 5 : 0. 84 (3 H, t, J=8Hz). 1, 1 8- 1. 32 ( 1 OH, m) . 1. 45 - 1. 58 ( 2 H. m) .
1. 70 - 1. 85 ( 2 H, m) , 2. 45 - 2. 55 ( 2 H. m) ,
2. 60 (2H, t, J= 8Hz) , 3. 02 ( 1 H. br. s) ,
3. 40 - 3. 48 ( 1 H, m) . 3. 56 - 3. 64 ( 1 H, m) ,
5， 30 (1H. t, J = 8Hz) , 7. 10 (4H, s) ,
7. 85 (3H, b r. s)
元素分析値 - 計算値 C： 68. 87, H： 1 0. 28, N： 4. 46
分析値 C : 68. 58, H ; 1 0. 34, N : 4. 48
I R (KB r) : 3331. 30 12, 2924, 2853, 1 6 1 4,
1 5 1 5, 1498 (cm—リ
実施例 7 ： 2—メトキシカルボニルアミノー 2— [2— （4一才クチルフエ二 ル） ェチル] ブタン一 1. 4ージオール
(1) ジェチル 2— (2—第 3极プチルジフエニルシリルォキシェチル） 一
2— （2—フヱニルェチル） マロナート
ジメチルホルムアミ ド （70ml) に水素化ナトリウム （60¾) (2. 1 3 g) とジェチル 2— （2—第 3极ブチルジフエニルシリルォキシェチル） マロ ナート （1 3. 40 g) を加え、 室温で 30分撹拌した。 これに、 2—フエニル ェチルョーダイド （20. 81 )のジメチルホルムアミ ド （2 Om 1 )溶液を 滴下し、 室溫で 5時面 «拌した。 反応溶液を氷水にあけ、 ft酸ェチルにて抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を留去して得られた残 Sをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて糟製して、 標記化合物 （18. 7 Og)を無色油状物質として得た。
R f値： 0. 46 (醉酸ェチル：へキサン- 1 : 5)
Ή-NMR (CDC 1 , ) 5： 1. 04 ( 9 H. s) ,
1. 1 1 (6H, t , J= 7. 3 H z ) , 2. 18 ( 2 H. m) ,
2. 33 (2H, t. J= 7. 3Hz) . 2. 43 ( 2 H， m) ,
4. 15 (6H, m) , 7. 07 ( 2 H, d, J= 6. 8 Hz) ,
7. 15-7. 43 (9H, m) . 7. 65 (4H, m)
I R (nea t) : 2962, 2933. 1732 cm"1
(2) 2—エトキシカルボニル— 2— （2—フエニルェチル） —7一プチロラ ク卜ン
ジェチル 2— （2—第 3极ブチルジフユニルシリルォキシェチル） 一 2— （ 2—フエニルェチル） マロナート （5. 570 g)のテトラヒドロフラン （10 ml)溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの 1Mテトラヒドロフラン溶 液 （ 10. 2ml)を加えて、 室温で 18時間搜拌した。 反応液を β箱後、 水 （ 100ml)を加え K酸ェチルにて抽出した。 K酸ェチル雇を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硃酸ナトリウムにて乾煥後、 溶媒を留去して得られた残 Sをシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製して、 標記化合物 （2. 09 g)を無色油状 物質として得た。
RO& 0. 17 (酢酸ェチル：へキサン =1 ： 5)
•H-NMR (CDC 1 « ) (5 : 1. 31 ( 3 H, t, J = 7. 3Hz) ,
2. 08 ( 1 H, m) , 2. 27 ( 1 H, d t, J= 12. 7, 8. 8 Hz) .
2. 43 ( 1 H, m) , 2. 60 ( 1 H, m) , 2. 77 (2H, m) ,
4. 24 (2H, q, J=7. 3Hz) , 4. 36 (2H, m) , 7. 28 (3H, m〉， 7. 20 (2H, m)
I R (ne a t) : 2983, 2931， 1775, 1732 cm"1
MS (E I) : 262 ( *)
(3) 2— （2—フエニルェチル） 一 7—プチロラク トン一 2—力ルボン酸
2—エトキシカルボ二ルー 2— （2—フエニルェチル） 一 7—プチロラクトン (2. 01 g) のアセトン （32ml)溶液に 0. 25 N水酸化ナトリウム水溶 液 （32ml)を氷冷下滴下した。 0でで 1時閟搜拌した後、 2N塩酸を加えて、 酢酸ェチルにて抽出した。 ft酸ェチル餍を飽和食 ¾水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾 *後、 溶媒を留去して得られた粗結晶をへキサンにて数回洗浄して、 標記化合物 （ 1. 53 g)を白色結晶として得た。 融点 = 131 - 134 "C Rf値： 0. 21 (酢酸：酢酸ェチル：へキサン- 2 : 49 : 49 )
'H-N R (CDC 1 , 〉 d： 2. 10 ( 1 H. m) , 2. 38 ( 2 H. m) . 2. 64 ( 1 H, d t, J = 4. 9， 1 1. 7Hz) , 2. 82 (2H, m) , 4. 41 (2H, m) , 4. 60 ( 1 H, br. s) . 7. 20 (2H, m) , 7. 27 (3H, m)
MS (E I) : 234 (M+)
(4) 2—メトキシカルボニルアミノー 2— （2—フエニルェチル） 一 τーブ チロラクトン
2— （2—フエニルェチル） 一 7—プチロラクトン一 2—力ルボン酸 （1. 461 7 g) のアセトン （30ml)溶液に一 2 O'Cでトリェチルアミン （1. 04ml)を加えた。 そのまま 15分搜拌した後、 ェチルクロ口ホルマート （0. 66ml) を加えた。 30分搜拌後、 アジ化ナトリウム （49 Omg) を水 （5 m 1 ) に溶解して加えて、 1時間搜拌した。 反応溶液を水 （50ml)で希釈し た後、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られた残澄 （酸アジド） をべンゼ ン （1 0ml) に溶解し、 1時間加熱還流した。 さらに、 メタノール （1 0ml) を加えて、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残澄をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製して、 標記化合物 （1. 7607 g) を無色油状 物質として得た。
R f値： 0. 48 (舴酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
'Η -匪 R (CDC 1 , ) δ： 2. 04 ( 1 H. m) , 2. 26 ( 1 H, m) , 2. 74 (2H, t, J=8. 8Hz) , 3. 67 ( 3 H， s) ,
4. 28 (1 H, d t， J=7. 3, 6. 9Hz)，
4. 50 ( 1 H, d t, J= 1. 9, 9. 2Hz) . 5. 27 (1H, s) , 7. 1 9 (2H, m) , 7. 28 (3H. m)
I R (n e a t) : 3343, 3027. 1 775. 1 71 7 cm"1
MS (E I) ： 232 ( [M-OMe] + )
(5) 2—メトキシカルボニルアミノー 2— [2— （4一ォク夕ノィルフエ二 ル） ェチル ] 一 7—プチロラクトン
2—メ トキシカルボニルアミノー 2— （2—フエニルェチル） 一 τ一プチロラ タトン （1. 5479 g) に、 実施例 2の工程 （6) と同様に、 塩化ォクタノィ ルを用いてフリーデル ·クラフツ反応を行うことにより、 標記化合物 （79 Omg) を無色油状物質として得た。
Ri値： 0. 36 (舴酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
'Η -匪 R (CDC I s ) δ： 0. 88 (3 Η, t, J = 6. 8Hz) ,
1. 30 ( 8 H, m〉， 1. 71 ( 1 H, m) . 2. 05 ( 1 H, m) ,
2. 30 (1H. m) , 2. 59 ( 1 H, m) , 3. 66 ( 3 H, s) ,
4. 29 ( 1 H, m) , 4. 50 ( 1 H. m) . 5. 31 ( 1 H, s) .
7. 26 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 89 (2H， d. J= 8. 3Hz) I R (n e a t) : 3342, 2929, 2857, 1776. 1 722 cm"1 MS (E I) : 389 (M+)
(6) 2—メトキシカルボニルアミノー 2— [2— （4一才クチルフエニル） ェチル] 一 7—プチ口ラタトン
2—メ キシカルボニルアミノー 2— [2— （4ーォクタノィルフエニル） ェ チル] 一 7—プチ口ラタトン （832. Img) を実施例 2の工程 （7) と同様 に還元して、 標記化合物 （579. 4mg) を白色結晶として得た。 融点 =93 一 95'C
Rt : 0. 50 (酡酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
JH-NMR (CDC 1. ) 5 : 0. 88 ( 3 H, t, J= 7. 3Hz) ,
1. 28 ( 12H. m) . 1. 56 ( 2 H. m) , 2. 03 ( 1 H, m) .
2. 21 ( 1 H, m) , 2. 56 (2H. t, J=7. 8Hz) ,
2. 68 (2H, t, J= 8. 3Hz) . 3. 66 ( 3 H. s) ,
4. 28 ( 1 H. m) . 4. 49 ( 1 H, m) , 5. 24 ( 1 H, s) .
7. 08 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 1 1 (2H, d, J= 8. 3Hz) I R (KB r) : 3271, 2926, 2855, 1 772, 1 721 cm"1 MS (E I) : 377 (M+)
元素分析値
計算値 C : 70. 37, H； 8. 86, N : 3. 73
分析値 C ; 70. 40, H； 8. 82, N； 3. 66
(7) 2—メトキシカルボニルアミノー 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール
2—メ トキシカルボニルアミノー 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] 一 7—プチロラクトン （489. 4mg) を実施例 2の工程 （5) と同様に還元 することにより、 揉記化合物 （342. 8mg) を無色油状物質として得た。 Rf値： 0. 56 (ft酸ェチル）
一 NMR (CDC 1 , ) d： 0. 88 (3 H, t, J=7. 3Hz) ,
1. 27 (12H, m) , 1. 57 (2H, m) . 2. 1 3 ( 2 H. m) .
2. 57 ( 4 H, m) , 3. 68 ( 3 H, m) , 3. 72 (2H, m) ,
3. 82 (2H, s) . 5. 50 ( 1 H, s) . 7. 09 ( 4 H, s)
I R (n e a t) : 3342， 2927. 2856, 1 705, 1 5 1 5 cm"1 MS (E I) : 380 ( [M+ 1] + ) 実施例 8 ： 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5- (4—才クタノィ ルフエ二ル） ペンチル ァセタート
(1) 3—ァセトキシメチルー 3—メ トキシカルボニルアミノー 5—フエニル ペンチル ァセタート
2—メ トキシカルボニルアミノー 2— （2—フエニルェチル） 一ァーブチロラ クトン （1 0. 56 g) を実施例 2の工程 （5) と同様に還元し、 ァセチル化す ることにより、 標記化合物 （6. 73g) を無色油状物質として得た。
Rf値： 0. 70 (醉酸ェチル：へキサン =1 ： 1)
!H-NMR (CDC 13 ) 5 : 2. 04 ( 3 H, s) , 2. 06 ( 2 H, m) . 2. 1 7 (2H. t. J=7. 3Hz) . 2. 61 ( 2 H, m) ,
3. 64 (3H, s) , 4. 1 9 (2 H, t, J= 6. 3Hz) ,
4. 28 ( 2 H, s )， 4. 88 ( 1 H, s ) , 7. 1 8 ( 3 H, m) ，
7. 28 (2H, m)
I R (n e a t) : 3355. 2956, 1 740 cm"1
MS (E I) : 351 (M+)
(2) 3 ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5—フエ二ルペンチル ァ セタート
3—ァセトキシメチルー 3—メ トキシカルボニルァミノー 5—フユニルペンチ ル ァセタート （3. 678 g) のジクロロメタン （22m 1 )溶液にトリメチ ルシリルョーダイド （0. 70ml) を加えて、 室温で 30時間放置した。 メタ ノール （1 0ml) を加えて反応を止め、 溶媒を留去した。 得られた残 Sを常法 に従ってァセチル化し、 標記化合物 （1. 1 1 37 g) を無色油状物質として得
R ί値： 0. 46 (ft酸ェチル）
'H-N R (CDC 1 , ) ί： 1. 94 (3 Η, s) , 2. 05 ( 3 Η, s) ,
2. 1 1 (3Η. s) . 2. 22 (2 H, t, J= 6. 9Hz) ,
2. 60 (2H, m)， 4. 18 (2H, t, J=6. 9Hz) . 4. 33 (2 H, dd, J= 12. 7. 1 1. 7Hz) . 5. 59 (1H, s) , 7. 1 9 (3H, m) , 7. 28 (2H. m)
I R (n e a t) : 3308, 2965. 1739, 1 658 cm-1
MS (E I) : 335 (M4)
(3) 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4ーォクタノィルフ ェニル） ペンチル ァセ夕一ト
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5—フエ二ルペンチル ァセター ト （ 1. 00 g) を実施例 2の工程 （6) と同様に、 塩化ォクタノィルを用いて フリーデル . クラフツ反応を行うことにより、 標記化合物 （0. 94 g) を無色 油状物質として得た。
R f値： 0. 1 1 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
Ή-N R (CDC 1 t ) ί： 0. 88 ( 3 H. t, J= 7. 3Hz) .
1. 32 (1 OH, m) , 1. 56 ( 2 H. m) . 1. 72 ( 2 H, m) .
1. 97 (3H, s), 2. 05 ( 3 H, s ), 2. 12 ( 3 H. s )， 2. 1 9 (2H. m) , 2. 63 ( 2 H, m) , 2. 93 (2H, t, J= 7. 3Hz) , 4. 1 8 (2H. t. J=6. 4Hz) , 4. 32 (2 H. s) ,
5. 66 ( 1 H, B) , 7. 26 ( 2 H. d, J=8. 3Hz) ,
7. 87 (2H. d， J= 8. 3Hz〉
】 R (n e a t) : 3363、 2931、 2858、 174 1、 1 679 cm"' 実施例 9 ： 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4ーォクチルフ ェニル） ペンチル ァセタート
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチル一 5— （4ーォクタノィルフ ニル） ペンチル ァセタート （912. 5mg) を実施例 2の工程 （7) と同様に還元 して、 標記化合物 （ 646. 4mg) を無色油状物質として得た。
R f值： 0. 1 8 (齚酸ェチル：へキサン = 1 : 1)
•H-NMR (CDC 1 , ) «5 ： 0. 8 8 ( 3 H, t, J= 6. 8 H 2 ) , 1. 27 ( 1 OH, m) , 1. 58 (2H, m) , 1. 93 ( 3 H. s ) , l 5 2. 04 (3 H, s), 2. 10 ( 3 H, s), 2. 22 (2 H, t, J= 6. 8 Hz) . 2. 55 (4H, m) , 4. 1 5 ( 2 H, t, J= 6. 9Hz) ,
4. S O (2H, m) , 5. 55 ( 1 H, s) , 7. 02 (4 H, s)
I R (n e a t) : 3308, 2928, 2856, 1 744, 1 658 cm"1
MS (E I) : 447
実施例 1 0 ： 2—アミノー 2— [2— （4-ォクチルフエ二ル） ェチル] プ夕 ンー 1, 4ージオール · 1/5水和物
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4ーォクチルフエ二ル） ぺ ンチル ァセタートを実施例 2の工程（8) と同様に加水分解することにより摞 記化合物を得た。 ¾点= 75— 76 'C
R f値： 0. 47 (クロ口ホルム： メタノール： ft酸：水 = 70 ： 20 ： 6 ： 4) Ή-N R (DMSO- d, ) 5 : 0. 84 ( 3 H. t, J= 6. 9 Hz) . 1. 25 ( 12 H, m) , 1. 50 ( 6 H, m) . 3. 1 8 ( 2 H, s) .
3. 54 (2H. t, J= 6. 9Hz) . 4. 59 ( 1 H, s) ,
7. 05 (4H, s)
I R (KB r) : 3367， 3296, 2927, 2854 cm"'
MS (E I) : 321 (M+)
元素分析値
計算値 C : 78. 89, H： 10. 87, N： 4. 31
分析値 C： 74. 1 1, H： 1 1. 10, N； 4. 24
実施例 1 1 ： 3—ァセトキシメチルー 3 -メ トキシカルボニルアミノー 5— ( 4ーデカノィルフ ニル） ペンチル ァセタート
3—ァセトキシメチルー 3—メ トキシカルボニルアミノー 5—フエニルペンチ ル ァセタート （1. 99 g) を実施例 2の工程 （6) と同様に、 塩化デカノィ ルを用いてフリーデル · クラフツ反応を行うことにより、 揉記化合物 （2. 33 g) を白色結晶として得た。 »点 =75 - 77'C
R f値： 0. 25 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) JH-N R (CDC 1 , ) 5 : 0. 88 ( 3 H. t. J= 7. 3Hz) .
1. 26 ( 1 OH, m) . 1. 58 ( 2 H. m) , 1. 71 ( 2 H. m) , 2. 04 (3H, s) , 2, 1 1 ( 3 H, s) , 2. 1 9 (4H, m) ,
2. 66 (2H, d d. J= 7. 3, 9. 7Hz) , 2. 93 (2H. t. J = 7. 8Hz) , 3. 65 ( 3 H, s) , 4. 20 (2 H, t, J= 6. 6Hz) . 4. 28 (2H, s), 4. 92 ( 1 H. s ), 7. 27 ( 2 H, d, J= 8. 5 Hz) , 7. 88 (2H, d， J=8. 5Hz)
I R (KB r ) : 3338, 291 7, 2851 1742, 1 698,
1 684 cm"1
MS (E I) : 505 (M+)
元素分析値
計算値 C； 66. 51, H 8 57， N： 2.
分析値 C： 66. 29, H 8 76, N； 2. 1
実施例 1 2 ： 3—ァセトキシメチルー 3—メトキシカルボニルアミノー 5— （ 4一デシルフエニル） ペンチル ァセ夕一ト
3ーァセトキシメチルー 3—メ トキシカルボニルァミノー 5— （4ーデカノィ ルフエニル） ペンチル ァセタート （2. 25 g) を実施例 2の工程 （7) と同 様に還元して、 標記化合物 （ 1. 26 g) を白色結晶として得た。 融点 = 79一 81で
Rf値： 0. 51 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)
'H-NMR (CDC 1. ) 5 : 0. 88 (3 H, t. J=6. 8Hz) .
1. 27 (14H， m) , 1. 58 ( 2 H, m) , 2. 01 (2H. m) ,
2. 04 (3H, s), 2. 10 ( 3 H. s), 2. 1 6 ( 2 H» t. J= 6. 3
Hz) . 2. 57 (4H, m)， 3. 64 (3H, s) , 4. 1 9 (2H, t.
J= 6. 8Hz) . 4. 28 (2H, s) . 4. 85 ( 1 H. s) ,
7. 08 (4H, 2 d, J = 8. 3Hz)
I R (KBr) : 3332, 2920, 2850, 1 742, 1 698.
1 7 1 545 cm-'
MS (E I) : 491 (MO
元素分析値
計算値 C； 68. 40, H； 9. 22, N； 2. 85
分析値 C； 68. 1 8, H； 9. 14, N； 2. 93
実施例 1 3 ： 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4ーデシルフ 工ニル） ペンチル ァセタート
3—ァセトキシメチルー 3—メ トキシカルボニルァミノー 5— （4ーデシルフ ェニル） ペンチル ァセタート （1. 0844 g) を実施例 8の工程 （2) と同 様に処理して、 標記化合物 （ 1. 1 1 37 g) を無色油状物質として得た。
R f値： 0. 64 (ft酸ェチル）
JH-NMR (CDC 1 a ) d： 0. 88 ( 3 H, t, J= 6. 8Hz) .
1. 28 (1 H, m) , 1. 55 (2H, m) , 1. 93 ( 3 H, s )， 2. 04 (3 H, s) , 2. 08 (2H, m) , 2. 1 0 (3 H, s) ,
2. 22 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 2. 56 ( 4 H, m) , 4. 1 7 (2H, t, J= 6. 8Hz), 4. 33(2H, 2 d, J g em= 1 1. 7Hz). 5. 54 ( 1 H, s) , 7. 08 (4H, s)
I R (n e a t) : 3307、 2927、 2855、 1 744、 1 658 cm-1 MS (E I) : 475 Or)
実施例 14 ： 2—アミノー 2— [2— （4一デシルフエニル） ェチル] ブタン 一 1, 4ージオール
3ーァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4一デシルフエニル） ペン チル ァセタートを実施例 2の工程 （8) と同様に加水分解することにより摞記 化合物を得た。 融点 = 69— 72で
JH-NMR (D SO-d, ) 5 : 0. 84 (3 H, t, J=6. 8Hz) , 1. 23 (1 6H, m) , 1. 50 ( 6 H, m) , 3. 1 9 ( 2 H， s ) ,
3. 54 (2H, t, J=6. 9Hz) . 4. 59 ( 1 H, s〉 ， 7. 06 ( H, s)
I R (KBr) : 3360, 3265, 2922, 285 1, 1 575 cm - ] MS (E I) : 349 (M+)
元素分析値
計算値 C； 75. 59, H ; 1 1. 25, N: 4. 01
分析値 C； 75. 61, H： 1 1. 21, N； 3. 97
実施例 1 5 ： 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4一ドデカノ ィルフヱニル） ペンチル ァセタート
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5—フエ二ルペンチル ァセター ト （1. 0 g) を実施例 2の工程 （6) と同様に、 塩化ドデカノィルを用いてフ リーデル · クラフツ反応を行うことにより、 標記化合物 （69 Omg) を白色結 晶として得た。 融点 = 87— 88で
R f fii ： 0. 1 3 (酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1)
•H-NMR (CDC 1 ί ) (5： 0. 88 (3 H, t, J = 6. 8Hz) .
1. 26 ( 1 6H, m) , 1. 72 (2H, m) . 1. 97 ( 3 H, s ) , 2. 05 ( 3-H, s) . 2. 1 1 ( 3 H, s )， 2. 20 ( 4 H, m) , 2. 65 (2H. m) , 2. 92 ( 2 H. t. J= 7. 8Hz) .
4. 1 8 (2H， t, J=6. 5Hz) , 4. 33 (2H, s) .
5. 66 ( 1 H, s) ， 7. 26 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz) ,
7. 88 (2H, d, J= 8. 3Hz)
I R (KBr) : 3305, 291 7, 2851 1 740, 1 684.
1 652 cm"1
MS (E I) : 51 (M+)
元素分析値
計算値 C； 69. 60， H 9 15, N 2 71
分析値 C； 69. 1 0, H Θ 32, N 2 71
実施例 1 6 ： 3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— (4 -ドデシル フエニル） ペンチル ァセタート
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5— （4一ドデカノィルフ ニル） ペンチル ァセ夕一ト （66 Omg) を実施例 2の工程 （7) と同様に通元して、 標記化合物 （6 1 1. 6mg) を白色結晶として得た。 ¾点 =75 - 77*C R f値： 0. 24 (ft酸ェチル：へキサン- 1 : 1)
Ή-NMR (CDC 1 I ) 5 : 0. 88 ( 3 H. t. J= 6. 8 Hz) .
1. 25 ( 1 8H, m) . 1. 56 (2H. m) , 1. 93 ( 3 H, s) .
2. 04 (3 H, s), 2. 08 ( 3 H. s), 2. 22 (2 H, t, J= 6. 3 Hz) , 2. 56 (4 H, m) , 4. 1 7 (2H, t, J= 6. 8 Hz) , 4. 33 (2H, m) , 5. 54 ( 1 H, s) , 7. 08 C 4 H, s)
I R (KB r) : 3296, 29 1 8， 284 9, 1 738, 1 652 cm"1 MS (E I) : 503 (M+)
元素分析 ffi
計算値 C : 7 1. 5 1, H； 9. 80, N； 2. 78
分析値 C ; 7 1. 1 1, H； 9. 94, N： 2. 77
実施例 1 7 : 2—了ミノー 2— [2— （4一ドデシルフェニル） ェチル] ブ夕 ン一1, 4ージオール
3—ァセトアミ ドー 3—ァセトキシメチルー 5—（4一ドデシルフェニル） ぺ ンチル ァセタートを実施例 2の工程 （8) と同様に加水分解することにより標 記化合物を得た。 融点 = 75 - 77で
I R (KBr) : 3360, 3264, 2922, 2850, 1 574,
1 5 1 6. 1 470 cm"1
元素分析値
計算値 C ; 76. 34. H； 1 1. 48. N； 3. 7 1
分析 ffi C； 76. 1 0, H； 1 1. 55. N； 3. 71
実施例 1 8 ： 2—ァセトアミ ドー' 5— （4一へキシルォキシフエニル） ベン夕 ノール
5 0 実施例 6の工程（2) における 2— （4ーォクチルフ: tニル） ェチルョ一ダイ ドの代わりに 3—（4一へキシルォキシフ Xニル） ブ口ピルョーダイドを用いて、 実施例 6の工程（2) から （6) と同様の方法で行うことにより、 攝記化合物 （ 4. 37 g) を得た。 K点： 60〜 61で
R f<S: 0. 5 (クロ口ホルム：メタノール- 9 ： 1 )
'H-NMR (400 MHz, CDC 1 <5： 0. 90 (3 H, t. J= 6. 8 Hz) , 1. 33〜1. 80 (12H, m) , 1. 99 (3 H, B) .
2. 57 (2H, m) , 2. 71 ( 1 H, m) , 3. 54 ( 1 H, m) ,
3. 66 ( 1 H, m) , 3. 92 ( 2 H. t, J= 6. 8Hz) .
3. 93 ( 1 H. s) , 5. 63 ( 1 H. d, J= 8. 7Hz) ,
6. 81 (2H, d, J= 8. 3Hz) . 7. 06 ( 2 H, d. J= 8. 3Hz)
I R (KB r) : 3288. 2933, 1 695， 1 648. 1 5 1 6,
1 244 cm"1
MS (E I) : 321 (M+)
元素分析値
計算値 C ： 70. 99, H 9 72, N； 4. 36
分析値 C ： 7 1. 1 . H 9 69, N； 4. 38
実施例 1 9 ： (±) —2— （3, 5—ジニト oベンズアミ ド）一 4一 （4一へ ブチルォキシフエニル）一 2—メチルプタノール
2—アミノー 2—メチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） ブ夕ノール ' 塩酸塩 C 562mg) と K酸水素カリウム （512m g) に水 （40ml) と酢 酸ェチル （40ml) を加え懸濁させた。 これに 3, 5—ジニトロ塩化ベンブイ ル （4〗 2mg) を加え室温で 1 5分 IB搜拌した。 ft酸ェチル層を分離後、 水層 を酢酸ェチルにて抽出し、 先の ft酸ェチル層とあわせた。 これを飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られた粉末を酢酸ェチ ルとへキサンの混液から再結晶することにより標記化合物 （67 Omg) を白色 結晶として得た。 融点 =1 32 - 1 33-C
5 1 1¾ 値： 0. 52 (ft酸ェチル：へキサン =2 ： 3)
•H-NMR (CDC 1 I ) 5 : 0. 90 (3 H, t, J= 6. 8Hz) ,
1. 31 (8 H. m) . 1. 50 (3 H. s) ， 1. 69 (2 H, qu i n t. J= 7. 3Hz) , 2. 06 ( 1 H. m) , 2. 33 ( 1 H. m) , 2. 70 ( 1 H. m) . 2. 78 ( 1 H. m) . 3. 49 C 1 H. t. J= 6. 3 H z). 3. 75 (2H, m) . 3. 76 ( 1 H. dd. J= l 1. 2, 6. 3Hz) . 3. 88 (1 H, dd, J= 1 1. 2, 6. 3Hz), 6. 1 1 ( 1 H, b r. s), 6. 70 (2H, d, J= 8. 7Hz) . 7. 1 1 ( 2 H, d, J= 8. 7Hz). 8. 64 (2H. d. J= 1. 9Hz) . 9. 12 ( 1 H, t. J= 1. 9 Hz) I R (KB r) : 3250, 31 02, 2928. 2857, 1 642, 】 537, 1 51 1, 1 3 ", 1239, 1 052. 9 1 9, 731 cm-' MS (E I) : 487 (M*) , 456, 251. 21 8, 1 47, 1 07 元素分析値
計算値 C ; 6 58, H ; 6. 82, N : 8. 62 - 分折値 C ; 61. S 9. H； 6. 80. N； 8. 61
実施例 20 ： (一） 一 2— （3, 5-ジニトロべンズアミ ド） 一 4一 （4一へ プチルォキシフヱニル）一 2—メチルブ夕ノール
(土） 一 2— (3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 4一 （4一へブチルォキシ フエニル）一 2—メチルブタノール （90 Omg) を高速液体クロマトグラフィ 一 （カラム： CH I RALCEL OD、 移動層：へキサン ：エタノール =55 ： 45、 流速：毎分 4. 6ml) にて分取することにより、 標記化合物 （370 mg) を白色粉末として得た。 K点 =150— 15 C
比旋光度 [a] D =— 1 8. 0。 （c = 0. 83、 クロ口ホルム、 24で） 実施例 21 ： (+) 一 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル）一 2 ーメチルプタノール ·塩酸塩' 1Z2水和物
(一）一 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド）一 4一 （4一へブチルォキシ フエニル）一 2—メチルブ夕ノール （40 Omg) をメタノール （20ml) お よびテトラヒドロフラン （ 1 5m l ) の混合溶媒に溶解し、 これに 2M水酸化リ チウム水溶液 （1 Om l ) を加え、 加熱還流下 1 5分面撹拌した。 反応液を減圧 饞縮後， 水 （5 Om l ) を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 ft酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。 得られた残澄 にメタノール （ 1 Om l) と 1M塩酸エーテル溶液を加え、 溶媒を留去し得られ た残 ¾をエーテル （5m l ) に SS後、 ¾取することによって標記化合物 （70 mg) を黄色アモルファスとして得た。
R f値： 0. 4 9 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1 )
'H-NMR (CD, 0D) δ ： 0. 90 (3 Η, t, J= 6. 9Hz) .
1. 32 (3H, s) , 1. 32 ( 6 H, m) , 1. 4 6 ( 2 H, m) ,
1. 74 (2H, qu i n t, J = 7. 6Hz) , 1. 84 ( 1 H, m) , 1. 9 1 (1 H, m), 2. 60(2H. m), 3. 5 1 ( 1 H, d, J= 1 1. 7 Hz) , 3. 6 1 ( 1 H, d， J= 1 1. 7Hz) . 3. 92 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 8 2 (2 H, d. J=8. 8Hz) , 7. 1 1 (2H, d. J=8. 8Hz)
I R (KB r) : 34 33. 330 1, 30 1 3, 29 39, 285 8,
1 6 1 4, 1 5 38, 1 5 1 3, 1 242, 1 050, 827 cm-'
MS (E I) : 29 3 (M+) .276.262.245.205. 1 4 7. 1 0 7 元素分析値
計算値 C ； 63. 79， H； 9. 8 1. N： 4. 1 3
分析値 C ； 6 3. 72, H； 9. 69, N； 4. 2 1
比旋光度 [な ] D =+ 3. 3。 （c-0. 42、 クロ口ホルム、 25で） 実施例 22 ： (+) — 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 4一 （4一へ ブチルォキシフエニル） 一 2—メチルプタノール
(土） 一 2— (3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 4一 （4一へプチルォキシ フユニル） 一 2—メチルプタノールを実施例 20と同様の方法により分取するこ とによって標記化合物を白色粉末として得た。 融点 = 1 50— 1 5 1で 比旋光度 [cr] D =+ 1 7. 2° (c- 1. 1 5、 クロ口ホルム、 24 *C) 実施例 23 ： (一） 一 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフヱニル） 一 2 ーメチルブ夕ノール · 2/5水和物
(+) — 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 4一 （4一へブチルォキシ フエニル） 一 2—メチルブ夕ノールから実施例 2 1と同様の方法により標記化合 物を黄色ァモルファスとして得た。
値： 0. 4 8 (クロ口ホルム：メタノール- 4 ： 1 )
'H-NMR (CDs 0D) 6 : 0. 9 0 (3 H, t, J= 7. 1 Hz) , 1. 32 ( 3 H, s ) , 1. 32 ( 6 H, m) . 1. 46 ( 2 H, m) , 1. 74 (2H, qu i n t. J = 7. 3Hz) ， 1. 84 (1 H. m) , 1. 9 1 (1 H, m), 2. 5 9(2H, m), 3. 5 1 ( 1 H, d, J= 1 1. 7 Hz) . 3. 6 1 ( 1 H. d, J= 1 1. 7Hz) , 3. 92 (2 H, t, J = 6. 4Hz) , 6. 82 (2 H, d, J= 8. 8Hz) . 7. 1 1 ( 2 H, d. J= 8. 8Hz)
I R (KB r ) : 3437, 329 9, 30 1 2, 2927, 28 5 8， 1 6 1 4, 1—5 3 8, 1 5 1 3. 1 242. 1 050, 8 27 cm"1
MS (E I ) : 29 3 (M+) .27 6.262.245.20 5. 1 4 7. 1 0 7 元素分析値
計算値 C ； 64. 1 3, H； 9. 8 1, N： 4. 1 5
分析値 C ； 64. 25, H； 9. 78, N； 4. 1 8
比旋光度 [ r] D =ー3. 6。 （c = 0. 3 1、 クロ口ホルム、 25で） 実施例 24 ： 2—アミノー 2—メチル一4一 （4一ノニルォキシフエニル） ブ 夕ノール ·塩酸塩 · 1Z5水和物
(1 ) 4ーメチルー 4一 [2— （4一ノニルォキシフエニル） ェチル] 一 2— ォキサゾリジノン
実施例 1の （6) において、 へブチルプロマイドの代わりにノニルブロマイド を用いて同様に処理することにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点- 68 - 69 *C
R f値： 0. 54 (ft酸ェチル：へキサン- 1 : 1)
!H-NMR (CDC 1！ ) <5 : 0. 88 (3 H, t, J= 6. 9Hz) .
1. 28 ( 1 2H, m) , 1. 40 ( 3 H. s) , 1. 3 (2H. m) .
1. 77 (2 H. qu i n t. J= 7. 6Hz) . 1. 89 (2H. m) ,
2. 62 (2H, m) , 3. 93 ( 2 H, t. J= 6. 6 Hz) ,
4. 06 (1 H, d, J= 8. 8Hz) . 4. 17 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz), 4. 86 (1 H, b r. s) , 6. 83 ( 2 H, d. J=8. 6Hz) ,
7. 07 (2H, d, J-8. 6Hz)
I R (KB r) : 3254, 2922, 2853, 1 755, 1 740,
1 512, 1 242, 1041 cm"1
MS (E I) : 347 (M*) , 1 90, 120, 107， 100
元素分析値
計算値 C； 72. 58, H； 9. 57, N： 4. 03
分析値 C ; 72. 73, H； 9. 61 , N； 3. 94
(2) 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーノニルォキシフヱニル） ブタノー ル *塩酸塩， 1/5水和物
4ーメチルー 4一 [2— （4ーノニルォキシフヱニル） ェチル] 一 2—ォキサ ゾリジノンを用いて実施例 1の （7) と同様の方法を行うことによって標記化合 物を白色結晶として得た。 融点 =157 - 159 'C
Rf値： 0. 1 7 (ク ππホルム： メタノール- 4 ： 1 )
，H - NMR (D SO-d. ) <5： 0. 85 (3 H, t. J=6. 9Hz) ， 1. 1 8 (3H. s) . 1. 24 - 1. 38 ( 12H. m) ,
1. 65 - 1. 74 (4 H. m). 2. 49 ( 2 H, m), 3. 3 ( 2 H. m).
3. 89 (2H, t, J= 6. 4Hz), 5. 50 C 1 H, t, J = 4. 9Hz),
6. 8.3 (2H, d, J= 8. 3Hz). 7. 09 ( 2 H. d. J= 8. 3Hz).
7. 74 (3H, b r. s)
5 S I R (KB r) : 3428. 3351. 301 6, 2923， 2855,
1 51 3, 1 242. 1 062 cm
MS (E I) : 321 (M+) .304.290.273.233.1 47. 1 07 元素分析値
計算値 C： 66. 44, H： 1 0. 1 5， N； 3. 87
分析值 C ; 66. 68, H : 1 0. 32， N ; 3. 87
実施例 25 ： 2—アミノー 2—メチルー 4- (4ーゥンデシルォキシフエニル） ブ夕ノール，塩酸塩 · 1Z4水和物
(1) 4ーメチルー 4一 [2— （4ーゥンデシルォキシフエニル） ェチル] 一 2—ォキサゾリジノン
実施例 1の （6) において、 へブチルブロマイドの代わりにゥンデシルブロマ ィドを用いて同様に処理することにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融 点 = 70— 7 C
R f値： 0. 70 (醉酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
JH-NMR (CDC 1 s ) <ϊ： 0. 88 (3 H, t, J= 6. 9Hz) ,
1. 27 ( 1 6 H, m) , 1. 41 ( 3 H. s) , 1. 44 ( 2 H, m) ,
1. 77 (2H， qu i n t. J= 7. 3Hz) , 1. 89 ( 2 H, m) .
2. 62 (2H, m) , 3. 92 (2 H, t, J= 6. 6Hz) ,
4. 06 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz). 4. 1 6 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz).
4. 83 ( 1 H, b r. s) ， 6. 83 (2H, d, J= 8. 6Hz) ,
7. 07 (1 H, d, J=8. 7Hz)
I R (KBr) : 3314, 2956, 2921, 2853, 1754,
1 71 7, 1 512. 1 399, 1242, 1 045. 1 032 cm'1
MS (E I) : 375 (M+) .274.221.1 90.120.1 07.100 元素分析値
計算値 C ; 73. 56, H； 9. 93, N ; 3. 73
分析値 C : 73. 63, H； 9. 98, N； 3. 68 (2) 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーゥンデシルォキシフエニル） プタ ノール ·塩酸塩 · 1/4水和物
4ーメチルー 4一 [2— （4ーゥンデシルォキシフエニル） ェチル] 一 2—才 キサゾリジノンを用いて実施例 1の （7) と同様の方法を行うことによって、 標 記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 1 53 - 1 55 -C
Rf値： 0. 26 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1)
Ή-NMR (DMSO-d, ) 5 : 0. 84 (3H, t, J=6. 8Hz〉 ， 1. 1 7 (3 H, s) , 1. 24 - 1. 38 ( 1 6 H, m) ,
1. 65 - 1. 74 ( 4 H, m), 2. 49 ( 2 H. m), 3. 46 ( 2 H, m) 3. 89 (2H, t, J=6. 4Hz), 5. 50 ( 1 H, t, J=5. 3Hz)
6. 83 (2H, d, J= 8. 3 Hz), 7. 08 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz)
7. 70 (3H, b r . s)
I R (KB r ) : 3336, 3012, 2923, 2853, 1 5 1 2.
1 243, 1 052 cm'1
MS (E I) : 349 (M*) .332.31 8.301, 261.1 47. 1 07 元素分析値 '
計算値 C ; 67. 66, H ; 10. 45, N : 3. 59
分析値 C： 67. 45, H： 1 0. 28, N： 3. 52
実施例 26 ： 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4一 （4一フエ二ルブチルォキ シ） フヱニル） ブタノール.塩酸塩
(1) 4一フエニルプチルョーダイド
4一フエ二ルブタノール （50. 0 g) とトリエチルァミン （40. 5 g) を 塩化メチレン（1 000ml )に溶解し、 室温で塩化メタンスルホニル （49. 6 g) を 1 5分かけて滴下し、 さらに 10分問搜拌した。 反応液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレンで溶出し、 集めた画分の溶媒を留去 して黄色オイルを得た。 これを 2—プタノン （1 000ml) に溶解し、 ヨウ化 ナトリウム （64. 9 g) を加えた後加熱還流下 5時間撹拌した。 反応液を¾過 後減圧濃縮し、 得られた残 ¾を酔酸ェチル （1 00 Oml) に溶解し、 チォ硫酸 ナトリゥム水溶液、 齒和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 この 溶媒を留去して標記化合物 （86. 5 g) を裼色オイルとして得た。
R f tl： 0. 55 (へキサン）
•H-N R (CDC 1 ,) <5 ： 1. 74 (2 H, qu i n t, J= 7. 6Hz). 1. 86 (2H, m) . 2. 64 (2H, t, J= 7. 6Hz) .
3. 20 (2H, t. J= 7. 1 Hz) . 7. 1 7-7. 30 ( 5 H, m) I R (n e a t) : 3084, 306 1, 3025, 2934, 285 6, 1 738, 1 603, 1 4 96, 1 453, 1 208. 747. 6 98 cm-1 MS (E I) : 260 (M，） , 1 33, 92, 77
(2) 2— （4一 （4一フエニルブチルォキシ） フ iニル） エタノール ナトリウムエトキシド （26. 5 g) をエタノール （ 1 000ml) に溶解し、 これに 2— (4—ヒドロキジフエニル） エタノール （49. 2 g) を加えた。 さ らに 4一フエニルプチルョーダイド （84. 3 g) のテトラヒドロフラン （50 m 1 ) 溶液を加えた後、 加熱還流下 5時間搜袢した。 反応液に水 （ 700ml) を加え、 減圧 ft縮後 ft酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を 2 M水酸化力リウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 tt酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去す ることによって標記化合物 （83. 9 g) を褐色オイルとして得た。
R f値： 0. 29 (齚酸ェチル：へキサン- 3 : 7)
Ή-NMR (CDC 1 , ) δ ： 1. 36 ( 1 Η, t, J= 6. 4Hz) .
1. 8 1 ( H, m) , 2. 69 (2H, t. J=7. 0Hz) ,
2. 8 1 (2H, t, J= 6. 4Hz). 3. 82 (2H. q, J= 6. 4Hz).
3. 95 (2H, t, J= 5. 9Hz), 6. 84 ( 2 H, d, J= 8. 6Hz). 7. 1 3 (2H, d, J= 8. 6Hz) , 7. 1 7-7. 30 ( 5 H, m)
I R (n e a t) : 3360, 3026, 2939, 2865, 1 6 1 2.
1 5 1 2, 1 244, 1 047, 824. 749. 699 cm"1
MS (E I) : 270 (M+) , 239, 1 38, 1 07, 9 1, 77
5 8 (3) 2— （4一 （4一フエニルプチルォキシ） フエニル） ェチルョーダイド 2— （4一 （4一フエニルプチルォキシ） フエニル） エタノールを用いて実施 例 26の （1) と同様の方法を行うことによって、 搮記化合物を黄色オイルとし て得た。
R ί値： 0. 56 (ft酸ェチル：へキサン = 1 : 1 9)
^-NMR (CDC】 , ） δ： 1. 8 1 (4Η. m) ,
2. 69 (2H, t, J= 7. 1 Hz), 3. 1 1 ( 2 H. t, J =7. 8 Hz).
3. 3 1 (2H, t, J = 7. 8Hz). 3. 95 ( 2 H, t, J= 6. 1 Hz). 6. 83 (2H, d, J= 8. 3 Hz), 7. 09 ( 2 H. d, J= 8. 3Hz).
7. 1 7- 7. 30 (5H, m)
I R (n e a t) : 3027. 2939. 2863. 1 737. 1 6 1 1.
1 5 1 1. 1 245, 1 1 76. 748, 699 cm"1
MS (E I) : 380 (M+) . 253. 1 21, 91, 77, 65
(4) 2— （2— （4一 （4ーフ ニルブチルォキシ） フヱニル） ェチル） 一
2—メチルマ口ン酸ジェチルエステル
実施例の 1の （1) において、 2- (4 -ベンジルォキシフ iニル） ェチルョ ーダイドの代わりに 2— （4一 （4ーフヱニルブチルォキシ） フ iニル） ェチル ョーダイドを用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. S 8 (酔酸ェチル：へキサン- 1 : 9)
Ή-NMR (CDC ) δ： I. 26 (6 Η, t， J= 7. 2Hz) , 1. 4 8 (3H. s) , 1. 80 ( 4 H, m) , 2. 1 3 ( 2 H. m) .
2. 50 (2H, m) , 2. 68 ( 2 H, t, J=7. 3Hz) ,
3. 94 (2H, t, J= 5. 9 Hz), 4. 1 9 ( 4 H, q, J= 7. 2Hz). 6. 80 (2H, d, J= 8. 8Hz), 7. 08 ( 2 H, d, J= 8. 8Hz).
7. 1 8 - 7. 30 (5 H, m)
I R (n e a t) : 30 62. 3027, 2982, 2940, 2866.
1 73 1, 1 5 1 2, 1 245. 1 1 79, 1 1 1 0, 1 029, 8 26, l 5 g 748, 700 cm"1
MS (E I) : 426 (M+), 381, 307, 252, 1 74, 1 20, 9 1
(5) 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 4一 (4 - (4一フエニルプチ ルォキジ） フエニル） ブタン酸
2— （2— (4 - (4一フエニルブチルォキシ） フエニル） ェチル） 一 2—メ チルマロン酸ジェチルエステル （5. 35 g) のエタノール （30m 1〉 溶液に 水酸化カリウム （0. 71 g) のエタノール （1 5ml)溶液を 30分かけて滴 下し、 45でで1 6時閣揎拌した。 反応液を滅圧»箱し水 （ 300ml) を加え た。 この水層をエーテルにて洗浄後、 2M塩酸で酸性とし、 齚酸ェチルにて抽出 した。 齚酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を留去することによって標記化合物 （5. 20 g) を黄色オイルとして得た。 Rf値： 0. 47 (ft酸ェチル：へキサン：醉酸 =49 : 49 : 2)
Ή-NMR (CDC 1 , ) 5： 1. 29 (3 H, t. J=7. 1 Hz) .
1. 54 (3H. s ) , 1. 80 ( 4 H, m) , 2. 1 7 ( 2 H, m) ,
2. 52 (2H, m) , 2. 68 (2H, t, J= 7. 1 Hz) ,
3. 94 (2H, t, J = 5. 9Hz) ， 4. 22 ( 2 H, m) ,
6. 80 (2H. d. J= 8. 3Hz), 7. 07 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz), 7. 1 8 - 7. 30 (5 H, m)
1 R (ne a t) ： 3476, 3187, 3029. 2986, 2941 ,
2866, 2637, 1 733, 1 714. 151 2， 1244, 1 1 78. 749, 700 cm"1
MS (E I) : 398 (M+) , 354. 252, 1 20, 9 1
(6) ェチル 2—メトキシカルボニルアミノー 2—メチルー 4一 (4 - (4 ーフヱニルブチルォキジ） フ; cニル） ブタノアート
実施例 1の （3) においてカリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 4 - (4一べンジルォキシフエニル） プタノアートの代わりに 2—エトキシカル ボニルー 2—メチルー 4一 （4一 （4一フエニルプチルォキジ） フエニル） ブタ ン酸を用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 1 0 (醉黢ェチル：へキサン = 1 ： 9)
'H-N R (CDC 1 , ) 6： 1. 28 (3 H, X, J-7. 2Hz) ,
1. 60 ( 3 H, s ) , 1. 80 (4H, m) , 2. 07 ( 1 H, m) ,
2. 31 ( 1 H, m), 2. 54 (2H， m), 2. 68 ( 2 H. t. J= 6. 8
Hz) , 3， 65 (3H， s) , 3. 93 ( 2 H, t, J= 5. 9Hz) ,
4. 1 8 (2H, m) , 5. 67 (1 H, b r. s) ,
6. 78 (2H, d, J = 8. 5Hz). 7. 03 ( 2 H， 2 H, d, J= 8. 5 Hz) , 7. 1 6-7. 30 (5H， m)
I R (n e a t) : 3420, 3364, 3061, 3028， 2984, 294 1. 2865. 1 733, 1 51 1, 1 244, 1 076, 827, 750, 700 cm"1
MS (E I) : 427 (M+) , 239. 1 75, 1 29, 1 07, 91
(7) 4ーメチルー 4一 （2— (4 - (4一フエニルブチルォキシ） フエニル） ェチル） 一 2—ォキサゾリジノン
ェチル 2—メトキシカルボニルアミノー 2—メチルー 4一 ( - (4一フエ ニルブチルォキシ） フエニル） ブタノアート （ 3. 42 g) のテトラヒドロフラ ン （70ml)溶液に水素化ホウ素リチウム （0. 35 g) を加え、 加熱還流下 90分間撹拌した。 これに氷冷下 2M塩酸 （1 0ml) と水 （1 00ml) を加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することによって、 標記化合物 （2. 97g) を無色オイルとして得た。
Rf値： 0. 30 (舴酸ェチル：へキサン =2 ： 3)
-匪 R (CDC 1 a ) 5： 1. 40 (3H, s) , 1. 81 ( 4 H, m) , 1. 88 (2H， m). 2. 62 (2H. m). 2. 69 (2H, t, J=7. 3 Hz), 3. 94(2H, t, J=5. 9Hz), 4. 06 ( 1 H, d, J=8. 3 Hz) , 4. 16 (1H, d, J=8. 3Hz) , 4. 94 ( 1 H, b r. s) , 6. 82 (2H, d. J= 8. 3 Hz) . 7. 07 (2H, d, J= 8. 3 Hz). 7. 1 7— 7. 30 (5H. m)
1 R (n e a ) ： 3400. 3274, 3062, 3028. 2940.
2864. 1 75 1. 1 733， 1 5 1 2. 1 244, 1 045. 827, 749, 700 cm— 1
MS (E I) : 353 ( +) . 239, 1 90, 1 6 1, 1 4 8， 1 33, 1 20, 1 07, 1 00, 9 1
(8) 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4一 （4一フエニルブチルォキン） フ ニル） プ夕ノール ·塩酸塩
4—メチルー 4一 （2— (4 - ( 4ーフ ニルプチルォキシ） フヱニル） ェチ ル） 一 2—ォキサゾリジノンを用いて実施例 1の （7) と同様の方法を行うこと により、 揉記化合物を白色結晶として得た。 ¾点- 1 5 - 1 7 *C
R f 値： 0. 21 (ク ππホルム：メタノ一ル- 4 : 1)
Ή-NMR (CD, OD) 5 : 1. 32 ( 3 H. s) . 1. 7'7 ( 4 H, m) , 1. 83 ( 1 H, m) , 1. 9 1 ( 1 H. m) . 2. 5 9 (2H, m) ,
2. 67(2H, t. J= 7. 3Hz), 3. 5 1 ( 1 H, d. J= 1 1. 5Hz).
3. 6 1 (1 H, d, J = 1 1. 5 Hz), 6. 82 (2H, d, J= 8. 6 Hz), 7. 1 0 (2H， d, J= 8. 6Hz) , 7. 1 4-7. 26 ( 5 H. m)
I R (KBr) : 3345, 3028, 2934. 1 598, 1 5 1 3,
1 242, 1 062, 745, 700 cm"1
MS (E I) : 327 (M*) . 31 0, 296, 279. 239, 1 47, 1 07， 9 1
元素分析值
計算値 C : 69. 3 1, H； 8. 3 1 , N； 3. 85, C 1 ； 9. 74 分析値 C ; 69. 06, H； 8. 40. N； 3. 84. C 1 ； 9. 69
実施例 27 ： 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （ 4一へブチルォキシフエニル） ブ夕ノール，塩酸塩
6 2 (1 ) 2— （4一へブチルォキシフヱニル） エタノール
実施例 26の （2) において 4一フエニルプチルョーダイドの代わりにへプチ ルブロマイドを用いることにより、 搮記化合物を黄色オイルとして得た。
R ί値： 0. 44 ( 酸ェチル：へキサン =3 ： 7)
Ή-NMR (CDC 1 , ) <5 ： 0. 89 (3 Η, t, J= 6. 9Hz) , 1. 3 1 (7H, m) , 1. 5 (2H, m) , 1. 77 ( 2 H, qu i n t. J= 6. 6Hz) , 2. 8 1 (2H, t, J= 6. 6Hz) , 3. 82 ( 2 H, q. J= 6. 3Hz) , 3. 93 (2H, t. J= 6. 6Hz) ， 6. 8 5 (2H, d. J= 8. 5Hz) , 7. 1 3 (2 H, d, J = 8. 5Hz) I R (n a e t) : 3355, 293 1， 2859, 1 6 1 3, 1 5 1 2, 1 244, 1 04 6, 824 cm'1
MS (E I ) : 23 6 (M+) , 205. 1 38, 1 07
(2) 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチルョーダイド
2— （4一へプチルォキシフヱニル） エタノールを用いて実施例 26の （ 1 ) と同様の方法を行うことによって、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 63 (酢酸ェチル：へキサン- 1 : 1 9)
JH - NMR (CDC 1 » ) 6 : 0. 89 ( 3 H, t， J= 6. 9Hz) , 1. 3 1 ( 6 H, m) , 1. 45 ( 2 H, m) , 1. 77 ( 2 H, qu i n t, J= 6. 8Hz) , 3. 1 1 (2H. t, J = 7. 8Hz) ， 3. 3 1 (2H, t, J= 7. 8Hz〉 ， 3. 93 (2H, t, J= 6. 5Hz) , 6. 84 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 09 (2H, d, J= 8. 3Hz) I R (n e a t) : 2928, 2857. 1 6 1 1. 1 5 1 1, 1 245, 1 1 76, 1 027, 826 cm
S (E I) : 34 6 (M+) , 2 1 9, 1 2 1
(3) 2—ェチルー 2— （2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル） マロ ン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1 ) においてメチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにェチル マロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一ベンジルォキシフヱニル） ェチルョー ダイドの代わりに 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチルョーダイドを用い ることにより、 摞記化合物を無色オイルとして得た。
R f値： 0. 46 (ft酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
^-NMR (CDC 1 , ) <5： 0. 87 (3 Η, t， J=7. 8Hz) ,
0. 89 (3H. t, J=6. 8Hz), 1. 26 ( 6 H, t, J= 7. 1 Hz),
1. 30 (6H, m) . 1. 42 (2H, m) ， 1. 76 ( 2 H. qu i n t.
J= 6. 8Hz) , 2. 01 (2H. q, J= 7. 8 Hz) , 2. 14 (2H, m) , 2. 43 (2H, m) , 3. 92 ( 2 H, t, J= 6. 8Hz) ,
4. 1 9 (4H, q, J=7. 1 Hz), 6. 81 ( 2 H, d, J= 8. 8Hz).
7. 07 (2H, d, J= 8. 8Hz)
I R (n e a t) : 2933, 2859, 1735, 1 5 12, 1 243, 1 1 78, 1 036, 826 cm"1
MS (E I) : 406 (M+) , 361, 287, 21 8， 1 20
(4) 2—エトキシカルボ二ルー 2—ェチルー 4一 （4一へブチルォキシフエ ニル） ブタン酸
2—ェチルー 2— （2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル） マロン酸ジ ェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行うことによって、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 59 (齚酸ェチル：へキサン：醉酸 =49 : 49 : 2)
JH-N R (CDC 1 , ) 5 : 0. 88 (3 H, t, J=6. 7Hz) ,
0. 89 (3H, t, J = 6. 8Hz) , 1. 30 (6H, m) ,
1. 32 (3H, t, J=6. 8Hz) . 1. 44 ( 2 H， m) , 1. 76
(2H， qu i n t, J= 6. 9Hz) , 1. 90 - 2. 60 ( 6 H, m) , 3. 92 (2H, t. J=6. 9 Hz) , 4. 23 ( 2 H, m) , 6. 80
(2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 04 ( 2 H, d, J=8. 3Hz)
I R (n e a t) : 3487, 31 68, 2933, 2859, 2632.
1 6 1 535, 1 71 3, 1 51 3, 1243, 1 1 78, 1 036. 826 cm-1 MS (E I) : 378 (M+) , S 34. 287. 218. 1 20. 1 07
(5)ェチル 2—ェチルー 2—メトキシカルボニルァミノー 4一 ( 一ヘプ チルォキシフ Iニル） ブタノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル - - (4一べンジルォキシフエニル） ブ夕ノア一トの代わりに 2—エトキン力 ルボニルー 2—ェチルー 4一 （4一へプチルォキシフヱニル） ブタン酸を用いる ことにより、 樣記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 34 (ft酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
Ή-NMR (CDC 1 , ) 5 : 0. 76 ( 3 H. t, J = 7. 3Hz) .
0. 89 (3H, t, J= 7. 3Hz). 1. 29 ( 3 H, t, J= 7. 3Hz). 1. S I ( 6 H, m) , 1. 43 (2H, m) , 1. 75 ( 3 H, m) ,
2. 03 ( 1 H, m) . 2. 24 ( 1 H, m) , 2. 36 ( 1 H, m) ,
2. 56 ( 1 H. m) , 2. 66 ( 1 H, m) . 3. 65 ( 3 H. b r. s) ,
3. 9 1 (2H, t, J=6. 8Hz) . 4. 1 7 (2H. m) ,
5. 84 ( 1 H, b r. s) , 6. 79 (2H, d. J= 8. 3Hz) ,
7. 03 (2H, d. J= 8. 3Hz)
I R (n e a t) : 3424. 2934. 2859, 1 723. 151 2.
1 248, 1081, 1 031. 827 cm-1
MS (E I) : 407 ( *) , 205, 189, 143, 107
(6) 4ーェチルー 4一 [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル]一 2 一ォキサゾリジノン
ェチル 2—ェチルー 2—メトキシカルボニルァミノー 4一 (4一へブチルォ キジフ ニル） プタノアートを用いて実施例 26の （7) と同様の方法を行うこ とにより棵記化合物を無色結晶として得た。 ¾点 =51— 53'C
Rf使： 0. 25 (舴酸ェチル：へキサン = 3 ： 7)
'Η— NMR (CDC 1 ) 5： 0. 89 (3Η. t, J=6. 8Hz) , 0. 97 (3H, t, J=7. 3Hz) , 1. 31 ( 6 H, m) ,
1. 44 (2H, m) , 1. 69 ( 2 H. m) , 1. 77 (2H， qu i n t,
J= 6. 8Hz) , 1. 87 (2H, m) , 2. 59 (2H, m) ,
3. 93 (2H, t, J=6. 8Hz) , 4. 1 3 (2H. s) .
4. 84 (1H, b r. s) , 6. 83 (2H, d, J=8. 3Hz) ,
7. 07 (2H, d, J= 8. 3Hz)
I R (KB r) ： 3266, 2931. 2859, 1 749, 1 5 1 2,
1 244, 1 050, 828 cm"1
MS (E I) : 333 (M+) , 256, 1 73, 159, 75
(7) 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） ブタノ 一ル ·塩酸 s
4ーェチルー 4一 [2— （4一へプチルォキシフヱエル） ェチル] 一 2—ォキ サゾリジノンを用いて実施例 1の （7) と同様の方法を行うことによって、 標記 化合物を白色結晶として得た。 融点- 108— 1 1 0で
R f値： 0. 43 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1 )
】H - NMR (CD, OD) δ： 0. 90 ( 3 Η, t. J= 6. 9 Hz) ,
1. 00 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 32 ( 6 H, m) , 1. 46 ( 2 H, m) , 1. 75 (4H. m) , 1. 85 ( 2 H, m) , 2. 56
(2H, m) , 3. 60 ( 2 H. s) , 3. 92 ( 2 H, t. J= 6. 3 Hz), 6. 83 (2H, d, J=8. 8Hz〉 ， 7. 1 1 ( 2 H, d. J= 8. 8Hz) I R (KB r) : 3359. 3183, 2928, 2871, 1 6 14,
1 5 14. 1 245, 1 045, 825 cm"1
MS (E I) : 307 (M+) , 276. 259, 205, 1 07
元素分析値
計算値 C : 66. 35, H : 9. 96, N； 4. 07, C 1 ： 1 0. 3 1 分析値 C ; 66. 08, H； 10. 07, N； 4. 07, C 1 ； 1 0. 1 6 実施例 28 ： 2—アミノー 2— 12- (4一へブチルォキシフエニル） ェチル〕 ペンタノール
(1) 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—ブロピルマ 口ン酸ジェチルエステル
水素化ナトリウム（60%， 1 1. 9 g)をジメチルホルムアミ ド（80 Oml) に懸濁させ、 プロビルマロン酸ジェチルエステル （54. 6 g) のジメチルホル ムアミ ド （5 Oml) 溶液を 1 5分闉かけて滴下した。 4 O'Cで 30分間撹捽し た後、 実施例 27の （2) で得られた 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチ ルョーダイド （1 12. 2 g) のテトラヒドロフラン （1 0 Oml)溶液を室温 で 30分間かけて滴下し、 さらに 3時間搜拌した。 反応液に氷水 （ 3000 ml) を加え酢酸ェチルにて抽出した。 齚酸ェチル ISを 0. 2M塩酸、 飽和食塩水にて 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去することによつて標記化 合物 （1 36. 2 g) を無色オイルとして得た。
Rf値： 0. 52 (酢酸ェチル：へキサン- 1 ： 9)
JH-NMR (CDC 1 s ) «5： 0. 89 (3 H, t, J= 6. 8Hz) .
0. 94 (3H, t, J=7. 3Hz), 1. 26 ( 6 H, t, J=7. 3Hz), 1. 30 (J3H, m) . 1. 44 ( 2 H, m) , 1. 76 ( 2 H, qu i n t, J= 6. 8Hz) ， 1. 93 (2H, m)， 2. 14 ( 2 H, m) ,
2. 44 (2H, m) , 3. 92 (2H, t, J= 6. 8Hz) ,
4. 1 9 (4H, q. J=7. 3Hz)， 6. 81 (2H， d, J= 8. 3Hz〉， 7. 07 (2H, d, J = 8. 3Hz)
I R (n ea t) : 2960. 2933, 2873, 1 733. 1 51 2, 1 24 1, 1 1 78. 1 027, 827 cm"1
MS (E I) : 420 (M+) , 375, 301, 218, 202, 1 73, 120, 1 07
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4一へブチルォキシフヱニル） ェチル] ペンタン酸
2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル〕 一 2—ブロピルマロン酸 / P95/01654
ジェチルエステル（1 36. 2 g)のエタノール （500ml)溶液に水酸化力 リウム （85½, 26. 7 g) を加え 3時闐加熱還流下搜拌した。 溶媒を留去し た後、 氷水（ 3 L) を加え、 へキサンで洗浄した。 S塩酸 （25m l) を加え液 性を酸性にした後、 ft酸ェチルにて抽出した《» ft酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水碓¾ナトリウムにて乾燥後溶媒を苗去することによって標記化合物 （ 1 34. 9 g) を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 65 (ft黢ェチル：へキサン： ft酸 =49 : 49 : 2)
•H-NMR (CDC 1 j ) δ： 0. 89 (3Η. t, J= 6. 8Hz) .
0. 91 (3H. t. J= 7. 3Hz) , 1. 30 ( 8 H, m) ,
1. 32 (3H, t. J=7. 2Hz) , 1. 44 (2H, m) ,
1. 76 (2H. qu i n t. J = 6. 9Hz) . 1. 85 ( 1 H, m) .
1. 99 ( 1 H, m) , 2. 14 ( 1 H, m) , 2. 29 ( 1 H, m) ,
2. 36 ( 1 H, m). 2. 56 ( 1 H. m), 3. 92 ( 2 H, t. J= 6. 9
Hz) , 4. 22 (2H. m) . 6. 80 (2 H, d. J= 8. 3H) ,
7. 04 (2H， d, J=8. 3Hz)
I R (n e a t) : 31 81, 2961. 2933, 2873， 2634, 1 733. 1 71 3. 151 3. 1243. 1 1 78. 1 046, 825 cm"1 MS (E I) : 392 (M+) . 218, 120, 1 07
(3) ェチル 2— [2— （4一へプチルォキシフ ニル） ェチル] 一 2—メ トキシカルボニルァミノへブ夕ノアート
2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] ペンタン酸 （ 1 & 4. 9 g) のテトラヒドロフラン （ 600ml)溶液に一 1 5 •Cでトリエチルァミン （35. 5 g)及びクロル 酸ェチル （38. 1 g〉 を加 えさらに 30分面«拌した。 これにアジ化ナトリウム （35· 1 g) の飽和水溶 液を加え 30分圚搜拌後、 水 （1000ml) を加え ft酸ェチルにて抽出した。 ft酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後溶媒を留去 した。 得られた残 ¾をベンゼン （500 ml) に溶かし加熱 ¾流下 30分間撹拌 した後、 メタノール （500ml〉 及び p—トルエンスルホン酸 （0. 20 g〉 を加えさらに加熱還流下 8時間 ¾拌した。 溶媒を留去して得られた残 Sをシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：舴酸ェチル = 1 9 : 1) にて精製することにより、 標記化合物 （52. 5 g) を黄色オイルとして得た。 Rf値： 0. 33 (酢酸ェチル：へキサン- 1 ： 9)
'H-NMR (CDC 1 I ) 5： 0. 87 ( 3 H, t, J= 6. 8Hz) .
0. 89 (3H, t, J=6. 0Hz), 1. 28 ( 3 H, t, J=7. 1 Hz), 1. 30 ( 8 H, m) , 1. 44 ( 2 H， m) , 1. 69 ( 1 H. m) ,
1. 76 (2H. qu i n t. J=6. 8Hz) , 2. 03 ( 1 H. m) .
2. 23 (1 H, m) , 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 55 ( 1 H, m) ,
2. 66 ( 1 H, m). 3. 65 ( 3 H, b r. s ), 3. 91 (2H, t, J = 6. 8Hz) . 4. 1 7 (2 H, m) , 5. 84 ( 1 H. b r . s) ， 6. 79 (2H, d, J= 8. 3Hz) . 7. 03 (2H, d, J= 8. 3Hz)
I R (n e t) : 3424. 2959, 2933, 2872, 1 723, 1 51 1. 1237, 1 085, 1 037. 827, 779 cm"1
MS (E I) : 421 (M+) , 205, 157, 1 07
(4) 4一 [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 4一プロピル一 2—ォキサゾリジノン
ェチル 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メ トキシ カルボニルァミノへブタノアート（1. 83 g)のテトラヒドロフラン（60m 1 ) 溶液に水素化ホウ素リチウム （0. 1 9 g) を加え、 加熱還流下 8時間撹拌した t 反応液を氷冷し 2M塩酸 （4ml)及び水 （10 Oml) を加えた後、 齚酸ェチ ルにて抽出した。 齚酸ェチル層を飽和食 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後溶媒を留去することによって、 標記化合物 （1. 6 Og) を無色オイルと して得た。
Rf値： 0. 48 (醉酸ェチル：へキサン =2 ： 3)
>H-N R (CDC 1 , ) δ： 0. 89 (3 Η, t, J= 6. 9Hz) ,
1 6 8 0. 98 (3 H, t, J = 7. 3Hz) . 1. 31 - 1. 43 ( 1 0 H. m) ,
1. 63 ( 2 H, m) , 1. 77 ( 2 H, m) , 1. 87 (2H. m) .
2. 59 (2H. m) . 3. 92 ( 2 H, t, J= 6. 8Hz) .
4. 1 3 (2H, s) , 5. 02 (1H, b r. s) ,
6. 83 (2H, d， J=8. 3Hz) , 7. 07 ( 2 H. d. J= 8. SHz) I R (ne a t) : 3264, 2933, 2872, 1751, 1 512,
1 244. 1 036. 825 cm-1
MS (E I) : 347 (W) . 31 8, 304. 205. 128, 1 07
(5) 2—アミノー 2— [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] ペン タノール
4 - [2 - (4一へプチルォキシフヱニル） ェチル]一 4一プロピル一 2—ォ キサゾリジノン （1. 54 g)をテトラヒドロフラン （20ml) とメタノール (50ml) の混合溶媒に溶解し、 5 M水酸化力リゥム水溶液 （ 55 m 1 ) を加 えた後、 21時 IB加熱道流下 拌した。 反応液を減圧 S接した後、 酸ェチルに て抽出した。 K酸ェチル靨を飽和食 S水にて洗浄し無水硫酸ナトリゥムにて乾燥 後、 溶媒を留去して得られた残 Sをジイソプロビルエーテルとへキサンの混液か ら結晶化することにより、 標記化合物 （0. 56 g) を白色粉末として得た。 融 点- 48— 5 O'C
R f値： 0. 46 (クロ αホルム：メタノール =4 ： 1)
Ή-NMR (CDC 1 , ) ί： 0. 89 ( S Η, t. J= 6. 8Hz) .
0. 95 (3H, t, J=6. 8Hz) , 1. 30 - 1. 73 ( 14 H, m) .
1. 76 (2H, m) , 2. 53 (2H. m) . 3. 36 (2H, B) ,
3. 92 (2H. t. J=6. 6Hz) . 6. 81 (2H. d. J=8. 3Hz),
7. 09 (2H, d, J= 8. 3Hz)
1 R (KB r) : 3337， 3277. 3132, 2956, 2936.
2859, 1 612, 1513, 1248, 1 059. 101 9. 837 cm"1 MS (E l) : 321 (M+) , 290, 205， 107 元素分析値
計算値 C ; 74. 72, H； 10. 97, N； 4. 36
分析値 C ; 74. 57, H ; l l. 24, N : 4. 34
実施例 29 ： (土） 一 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 2— [2— （ 4一へプチルォキシフエニル） ェチル] ペンタノール
2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペンタノ一 ルを用いて実施例 1 9と同様の方法を行うことにより標記化合物を白色粉末とし て得た。
融点- 1 04 - 1 08'C
R f tS： 0. 66 (酢酸ェチル：へキサン =2 ： 3)
!H-NMR (CDC 1 » ) 5： 0. 90 (3 H, t, J= 6. 8Hz) ,
1. 02 (3 H, t. J= 7. 3Hz) , 1. 31 (1 0 H, m) ,
1. 70 (2H, m) , 1. 80 ( 1 H, m) . 1. 90 ( 1 H, m) ,
2. 09 (1H, m) , 2. 21 ( 1 H. m) , 2. 64 ( 1 H, m) ,
2. 75 ( 1 H, m), 3. 75(2H. m), 3. 84 ( 1 H, d, J= 1 1. 7
Hz), 3, 92 (1 H. d, J= 1 1. 7 Hz), 6. 04 ( 1 H, b r. s).
6. 70 (2H, d, J=8. 8Hz), 7. 1 1 (2H, d, J= 8. 8Hz).
8. 63 (2H, d, J= 2. 0Hz), 9. 1 2 ( 1 H, t, J = 2. 0Hz)
I R (KB r) : 3246, 31 03, 2926, 2870, 1 639.
1 540, 1 51 4, 1 345. 1243, 1046. 731, 71 7 cm"1
MS (E I) : 51 5 (M+) , 484, 290, 205, 107, 8 1
実施例 30 ： (一） 一 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 2— [2— （ 4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール
(士） 一 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 2— [2— （4一へプチル ォキシフユニル） ェチル] ペンタノールを用いて実施例 20と同様の方法を行う ことによって標記化合物を白色粉末として得た。 融点 = 1 1 5 - 1 1 6 "C 比旋光度 [a] D =一 20. 7。 （c = 0. 98、 クロ口ホルム、 24で） 実施例 3 1 ： (R〉 一 2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール'塩酸塩
(一）一 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド）一 2— [2— （4一へブチル ォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール （ 1 7 Omg) をテトラヒドロフラン （ 1 5m l) とメタノール （1 0ml) の混合溶媒に溶解し、 2 M水酸化リチウム 水溶液 （1 0m l) を加えた後、 加熱 S流下 45分間攬拌した。 反応液を滅圧濃 枏した後、 7j ( 1 0 Om 1 ) を加え、 ft酸ェチルにて抽出した。 齚酸ェチル暦を 飽和食塩水にて洗浄し、 無水 KBIナトリウムにて乾煥後溶媒を留去した。 得られ た残渣をメタノール （20m l) に溶解し、 1M塩酸エーテル溶液 （8ml) を 加えた後、 溶媒を留去した。 得られた残 2Eをエーテル中結 化させることにより、 標記化合物 （1 08mg) を黄色結品として得た。 融点 =89 - 90 'C
比旋光度 [at] D =+ 1. 68° (c = 0. 5 1、 エタノール、 24'C)
実施例 32 ： ( + ) — 2— （3， 5—ジニト aベンズアミ ド）一 2— [2— （ 4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペンタノール
(土） 一 2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド） 一 2— [2— （4 -へブチル ォキシフ： Lニル） ェチル] ペンタノールから実施例 20と同様の方法によって摞 記化合物を白色粉末として得た。 融点 = 1 1 4一 1 1 5で
比旋光度 [a] D =+ 1 8. 2° (c = 0. 7 1、 ク π口ホルム、 24'C)
実施例 33 ： (S)一 2—アミノー 2 - [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール ·塩酸塩
(+) -2— （3, 5—ジニトロべンズアミ ド）一 2— [2— (4—へブチル ォキシフ ニル） ェチル] ペン夕ノールを用いて実施例 3 1と同様の方法を行う ことにより、 標記化合物を黄色結晶として得た。 融点 = 90— 9 1 'C
比旋光度 [a] D -十 1. 68° (c = 0. 5 1、 エタノール、 24'C)
実施例 34 ： 2—了セトアミ ドー 2—メチルー 4— (4一ォク夕ノィルフエ二 ル） ブチル 了セタート
( 1 ) 2—メチルー 2— （2—フエニルェチル） マロン酸ジェチルエステル 実施例 1の （1) において、 2— （4一ベンジルォキシフヱニル） ェチルョー ダイドの代わりにフエネチルブロマイドを用いることにより、 標記化合物を無色 オイルとして得た。
Ri : 0. 45 (齚酸ェチル：へキサン- 1 ： 9)
一 NMR (CDC 1 , ) <5： 1. 26 (6 H, t， J=7. 3Hz) ,
1. 50 (3H, s) , 2. 1 7 ( 2 H. m) . 2. 58 (2H, m) ,
4. 1 9 (4H, q, J-7. 3Hz) . 7. 20 ( 3 H, m) ,
7. 28 (2H, m)
I R (n e a t) : 3029. 2984. 2941, 1 733, 1455, 1 260, 1 1 83, 1 1 08, 1 030. 861, 750, 700 cm"1 MS (E I) : 277, 250, 1 74, 128, 105, 91
(2) 2—エトキンカルボ二ルー 2—メチルー 4一フエニルブタン酸
2—メチルー 2— （2—フエニルェチル） マロン酸ジェチルエステルを用いて 実施例 26の （5) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を黄色オイルと して得た。
R f値： 0. 59 (ft酸ェチル：へキサン： ft酸- 49 : 49 : 2)
Ή-N R (CDC 13 ) 5： 1. 29 (3 H, t. J=7. 3Hz) .
1. 55 (3H, s) , 2. 21 (2H. m) , 2. 60 (2H, m) .
4. 22 (2H， m) , 7. 1 9 ( 3 H, m) . 7. 28 (2H, m)
I R (n e a t) : 31 79, 3028, 2986, 2943. 2938, 1 735, 1 707, 1 245, 1 1 1 3, 749, 699 cm
MS (E I) : 251 (M+) , 146, 128, 1 00, 9 1
(3) ェチル 2—メトキシカルボニルアミノー 2—メチルー 4一フエニルブ タノアート
2—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 4一フエ二ルブタン酸を用いて実施例 1の （3) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を無色オイルとして得た, Rf値： 0. 1 3 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) Ή-NMR (CDC 1. ) δ : 1. 29 (3 H, t. J-7. 3Hz) , 1. 61 ( 3 H, s ) , 2. 05 ( 1 H, m) , 2. 38 ( 1 H. m) ,
2. 59 (2H. m) . 3. 66 (3H. s) . 4. 1 7 (2H. m) .
5. 70 (1 H. br. s) , 7. 1 5 ( 3 H, m) , 7. 25 (2H, m) I R (n e a t) : 3420, 3363, 3028. 2984, 2944,
1 733, 1509, 1263, 1085, 781. 749, 700 cm"1 MS (E I) : 279 (M+) , 206. 1 75, 129, 91
(4) 2—アミノー 2—メチルー 4一フエ二ルブ夕ノール
ェチル 2—メ トキシカルボニルアミノー 2—メチルー 4一フユ二ルブ夕ノア ートを用いて実施例 26の （7) の方法、 耪けて実施例 28の （5) の方法を行 うことにより、 標記化合物を白色粉末として得た。 »点 =59- 6 O'C
R i : 0. 1 9 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1 )
Ή-NMR (CDC 1 , ) 5： 1. 14 (3H, s) , 1. 65 ( 4 H, m) ,
2. 65 (2H, t, J= 8. 8Hz). 3. 33 ( 1 H, d. J= 1 0. 8Hz).
3. 39 ( 1 H. d, J= 10. 8 Hz) . 7. 21 (3H, m)，
7. 28 (2H. m)
IR (KBr) : 3333. 3265. 31 59, 3027. 2946,
291 9. 2731, 1 603, 1454, 1057. 972. 925,
744, 698 cm"1
MS (E I) : 1 80 (M+H) + , 148, 1 31. 91, 74
(5) 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一フエニルプチル ァセタート
2—アミノー 2ーメチルー 4一フエ二ルプ夕ノール （8. 01 g) にピリジン (5 Oml) および無水酔酸 (42. 5ml) を加え、 室温で 1 6時間放置した e 反応液に、 氷をいれた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （400ml) を加え、 酌 酸ェチルにて抽出した。 醉酸ェチル届を 1M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水琉»ナトリウムにて乾 *後溶媒を留去することに よって、 標記化合物 （12. 2 g)を薄黄色結晶として得た。
7 4 »点 =75 - 78 -C
Rfffi: 0. 1 9 (ft讒ェチル：へキサン = 1 ： 1)
Ή-NMR (CDC 1. ) 5： 1. 38 (3 H. s) , 1. 92 (3 H, s) ,
1. 94 (1H. m) . 2. 09 ( 3 H, s) . 2. 21 ( 1 H, m) ,
2. 61 (2H, m) , 4. 1 8 ( 1 H. d, J= 1 1. 3Hz) ,
4. 34 ( 1 H, d, J= 1 1. 3Hz) , 5. 37 ( 1 H, b r. s) .
7. 20 (3H. m) , 7. 28 (2H, m)
I R (KB r) : 3308, 3064, 2980, 2938, 1 741,
1 656. 1 549, 1 373. 1 243. 1046, 748. 70 1 cm"1 MS (E I) : 263 ( +)， 1 90, 148, 99, 91
(6) 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4— (4一ォク夕ノィルフエニル） ブ チル ァセタート
無水塩化アルミニウム （6. 1 g) のジクロ αェタン （70ml)懸 83液に、 室温で ¾化ォクタノィル （3. 7 g) のジクロロェタン （1 Oinl) 溶液を滴下 した後、 30分間搜拌した。 ここへ 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4—フエ二 ルプチル ァセタート （2. 0 g) のジクロロェタン （ 1 0m 1 ) 溶液を旃下し、 さらに 2時間 ¾拌した後、 氷水 （25 Om 1 ) を加えて塩化メチレンにて抽出し た。 塩化メチレン層を 1M¾酸、 飽和拔酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。 得られた残 ¾をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて精製後、 ft酸ェチルとへキサンの混液から再 fefiすることによって、 標記化 合物 （1. 5 g) を白色 晶として得た。 融点 =81— 83'C
RfH: 0. 18 (ft酸ェチル：へキサン- 1 ： i)
Ή-NMR (CDC I s ) 5 : 0. 88 (3 H. t. J= 6. 9 Hz) .
1. 29 (8H, m) , 1. 37 (3 H, s) . 1. 72 (2 H, qu i n t. J= 7. 4HZ) , 1. 95 (3 H, s) , 2. 01 ( 1 H. m) , 2. 1 0
(3H, s) 2. 26 (1 H. m) . 2. 65 ( 2 H, t, J=8. 6Hz) . 2. 93(2H. t. J=7. 4 Hz). 4. 1 6(1 H. d, J= 1 1. 3Hz).
4. 34 ( 1 H. d, J= 1 1. 3Hz) , 5. 38 ( 1 H. b r . s) ,
7. 27 (2H, d, J= 8. 3Hz) , 7. 87 (2H. d. J = 8. 3Hz)
1 R (KB r) : 3293. 3202. 3084. 2949, 2929.
2851. 1 733, 1681 , 1644. 1560. 1 378. 1 259, 1 059. 814, 722 cm'1
MS (E I) : 389 (NT) , 330. 274. 99
元素分析値
計算値 C： 70. 79, H： 9. 06. N； 3. 60
分析镇 C； 70. 68, H； 9. 17, N； 8. 61
実施例 35 ： 2—ァセトアミ ド -4一 （4ーデカノィルフエニル） 一 2—メチ ルプチル ァセタート
実施例 34の （6) において、 塩化ォクタノィルの代わりに塩化デカノィルを 用いることにより、 樣記化合物を白色結晶として得た。 ¾点 =72— 75で Rf値： 0. 1 5 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 )
•H-NMR (CDC 1 , ) <5： 0. 88 ( 3 H, t. J= 6. 8Hz) , 1. 27 ( 12Η. m) . 1. 37 ( 3 Η. s) . 1. 71 ( 2 Η, m) .
1. 95 (SH. s ) , 1. 98 ( 1 H. m) , 2. 1 0 ( 3 H, s) .
2. 26 ( 1 H, m) , 2. 65 ( 2 H. m) . 2. 92 (2H. m) ,
4. 1 6 (1 H. d. J= 1 1. 3Hz) , 4. 34 ( 1 H, d， J= 1 1. 3 Hz) , 5. 38 (1H, b r. s) . 7. 26 ( 2 H, d. J= 8. 3Hz) . 7. 87 (2H， d. J = 8. 3Hz)
1 R (KB r) : 3294. 3202, 3084. 2948, 2927,
2849, 1 733, 1 681, 1644. 1560. 1 378, 1257, 1 059. 810, 722 cm"1
MS (E I) : 41 7 (M+) , 358, 302, 99
元素分析锿 計算値 C : 71. 91, H； 9. 4 1, N； 3. 35
分析値 C : 71. 76, H； 9. 49, N： 3. 35
実施例 36 ： 2—ァセトアミ ドー 4一 （4一ドデカノィルフエニル〉一 2—メ チルブチル ァセタート
実施例 34の （ 6 ) において、 塩化ォク夕ノィルの代わりに塩化ドデカノィル を用いることにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 =68— 73 'C R f値： 0. 74 (クロ口ホルム：メタノール- 9 ： 1)
'H-NMR (CDC 1 , ) δ： 0. 88 ( 3 Η. t. J= 6. 8 Hz) , 1. 26 ( 1 6 H, m) , 1. 37 (3 H, s) , 1. 72 (2 H, qu i n t, J = 7. 3Hz) , 1. 95 (3 H, s) , 1. 96 (1H, m) ,
2. 1 0 (3H. s ) , 2. 27 ( 1 H, m) . 2. 65 ( 2 H. m) .
2. 93(2H， t, J= 7. 3Hz). 4. 1 6 ( 1 H. d, J= 1 1. 3 Hz). 4. 35 (1H, d, J= 1 1. 3Hz) , 5. 40 ( 1 H, b r . s) , 7. 27 (2H, d. J= 8. 3Hz) , 7. 87 ( 2 H, d. J= 8. 3Hz) I R (KBr) : 3293, 3202, 3084, 2925, 2848,
1 733. 1 680, 1 644. 156 1. 1 471. 1 378, 1 260, 1 060, 8 1 0, 723 cm-1
MS (E I) : 445 (M+) , 386， 330, 99
実施例 37 : 2 -ァセトアミ ドー 2 -メチル- 4― (4ーォクチルフエ二ル） プチル 了セタート
2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一 （4一才クタノィルフエニル） ブチル ァセタート （1. 40 g) をトリフルォロ舴酸 （20ml) に溶解し、 室温でト リエチルシラン （1. 25 g) を »下し、 さらに 1時間攬捽した。 反応液を減圧 濃綰後、 飽和 K酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) を加え、 齚酸ェチルにて 抽出した。 齚酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。 得られた残澄を酢酸ェチル とへキサンから再結晶することにより、 標記化合物 （1. 06 g) を白色結晶と して得た。 »点 =65'C
R f値： 0， 40 (舴酸ェチル：へキサン = 1 : 1)
'H-NMR (CDC 1 , ) d： 0. 88 (3 H, t. J= 6. 8Hz) ,
1. 26 ( 1 0 H, m) , 1. 38 ( 3 H, s ) , 1. 56 ( 2 H, m) ,
1. 90 (3 H， s) . 1. 92 ( 1 H, m) . 2. 09 (3 H, s) ，
2. 20 (1 H. m) , 2. 56 (4H, m) , 4. 1 9 ( 1 H, d.
J= 1 1. 2Hz) , 4. 34 (1H, d, J=l 1. 2Hz) ,
5. 32 (1H, b r. s) , 7. 09 ( 4 H, s)
I R (KBr) : 3292, 3203. 3087. 295 1, 2924,
285 1. 1 733, 1 645. 156 1, 1469, 1 378, 1 259,
1 059, 8 1 3， 721 cm-1
MS (E I) : 375 (M+), 302, 260, 243. 21 6, 143, 99 元素分析値
計算値 C； 73. 56, H； 9. 93, N： 3. 73
分析値 C : 73. 47, H； 9. 88, N： 3. 74
実施例 38 ： 2—ァセトアミ ドー 4一 （4一デシルフエニル） 一 2-メチルブ チル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 4一 （4ーデカノィルフエニル） 一 2—メチルブチル ァ セタートを用いて実施例 37と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を白色 結晶として得た。 融点- 64— 65'C
Rf値： 0. 41 (酌酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
Ή-NMR (CDC 1 , ) 5 : 0. 88 (3 H, t, J= 6. 8Hz) , 1. 26 (14H, m) , 1. 38 ( 3 H, s) , 1. 58 (2H, m) , 1. 90 (3H, s) , 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 09 ( 3 H, s) , 2. 20 (1H, m) . 2. 56 (4H, m) . 4. 1 9 ( 1 H, d，
J= 1 1. 2Hz) , 4. 33 ( 1 H, d, J= 1 1. 2Hz) ，
5. 32 C1H, br. s) , 7. 09 (4H, s) I R (KB r) ： 3294, 3203， 3086. 295 1, 2920, 2850, 1 733, 1 645, 1 56 1, 1 469, 1 378, 1259, 1 059. 81 2, 721 cm"1
MS (E I) : 403 (M+), 330, 288, 143, 1 1 7, 1 05, 9 1 元素分析値
計算値 C； 74. 40， H； 1 0. 24, N； 3. 47
分析値 C : 74. 39， H : 1 0. 39, N : 3. 49
実施例 39 ： 2-ァセトアミ ドー 4一 （4一ドデシルフ Xニル） 一 2—メチル ブチル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 4一 （4一ドデカノィルフエニル） 一 2—メチルブチル ァセタートを用いて実施例 37と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を白 色結晶として得た。 融点 = 64— 67 eC
Rf値： 0. 46 (鲊酸ェチル：へキサン- 1 ： 1)
一 NMR (CDC 1 , ) d： 0. 88 (3 H, t, J= 6. 8Hz) , 1. 25 (1 8H, m) , 1. 38 ( 3 H, s )， 1. 57 ( 2 H, m) , 1. 90 (3H. s) . 1. 92 ( 1 H, m) , 2. 09 ( 3 H, s) ,
2. 20 (1 H, m) . 2. 56 ( 4 H, m) . 4. 1 9 ( 1 H, d,
J= 1 1. 2Hz) , 4. 33 ( 1 H, d, J= 1 1. 2Hz) .
5. 32 (1H, br. s) , 7. 09 (4H, s)
1 R (KB r) : 3292, 3202, 3087, 2951, 2920,
2849, 1 733, 1 645, 1 561. 1470, 1 379, 1 260, 1 060, 8 12, 720 cm"1
MS (E I) : 431 (M+) , 358, 316, 143, 99
元素分析値
計算値 C； 75. 1 3, H； 1 0. 51, N； 3. 24
分析値 C ; 74. 84, H ; 1 0. 61, N ; 3. 34
実施例 40 ： 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） ブタノ ール ·塩酸塩
2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一 （4ーォクチルフヱニル） プチル ァセ タート （0. 99g) をメタノール（7 Oml)とテトラヒドロフラン（7 Oml) の混合溶媒に溶解し、 2M水酸化リチウム水溶液 （70m 1〉 を加えた後、 加熱 還流下 1時間搜拌した。 反応液を減圧 S«後、 水 （ 200 m 1 ) を加え、 ft酸ェ チルにて抽出した。 醉酸ェチル層を飽和食埴水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残液をエタノール （1 3 Om】） に溶解 し、 1M塩酸エーテル溶液（1 Oml)を加え溶媒を留去した。 得られた残 «をェ 夕ノールとへキサンの混液から再結晶することによって、 標記化合物 （0. 5 1 g) を白色結晶として得た。 ¾点 = 171— 1 73'C
R f値： 0. 27 (ク παホルム：メタノール = 4 : 1)
Ή-NMR (CD. OD) δ： 0. 88 ( 3 Η, t, J= 7. 1 Hz) ,
1. 30 ( 1 0 H, m) . 1. 33 (3H. s ) , 1. 57 ( 2 H, m) .
1, 89 (2H, m) . 2. 56 ( 2 H, t， J= 7. 6 H z λ ,
2. 62 (2H. m) . 3. 52 ( 1 H, d, J= 1 1. 8Hz) ,
3. 62 ( 1 H. d, J= 1 1. 8Hz) , 7. 1 0 ( 4 H. m)
1 R (KB r) : 3373, S 077, 301 9, 2927, 2854, 1 589. 1 568. 1061 cm_i
MS (E I) : 291 ( +) . 260. 243. 203, 1 05
元素分析僚
計算値 C ; 69. 59， H : 10. 45, N : 4. 27
分析値 C : 69. 36, H； 1 0. 42, N； 4. 26
実施例 4 1 ： 2—アミノー 4一 （4-デシルフエ'ニル〉 一 2—メチルプ夕ノー ル ·塩酸塩
2—ァセトアミ ドー 4— (4一デシルフエニル） —2—メチルプチル ァセ夕 ートを用いて実施例 40と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を白色桔晶 として得た。 ¾点- 1 6 1 - 1 63'C
R f敏： 0. 3 1 (クロ nホルム： メタノール =4 ： 1 )
Ή-NMR (CD, OD) 6： 0. 89 ( 3 H, t, J= 6. 9Hz) .
1. 27 ( 1 4 H, m) , 1. 33 ( 3 H, s ) , 1. 57 ( 2 H, m) , 1. 89 (2H, m) . 2. 5 6 ( 2 H， t, J=7. 6Hz) ,
2. 63 (2H, m) , 3. 52 ( 1 H, d, J= 1 1. 7Hz)，
3. 62 ( 1 H, d, J= 1 1. 7Hz) . 7. 1 1 ( 4 H, m)
I R (KB r) : 335 1, 3083, 3020, 2923， 2852, 1 597, 1 5 1 2, 1 06 1 cm-*
MS (E I) : 3 1 9 (M+) , 288. 1 05
元素分析値
計算値 C ； 70. 85, H； 1 0. 76. N； 3. 93
分析値 C : 70. 78, H； 1 0. 70. N； 3. 98
実施例 42 ： 2—アミノー 4一 (4 -ドデシルフェニル） 一 2—メチルブ夕ノ ール .塩酸塩
2—ァセトアミ ドー 4一 （4一ドデシルフェニル） 一 2—メチルプチル ァセ タートを用いて実施例 40と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を白色結 晶として得た。 礅点 = 1 6 1 - 1 62 'C
Rf値： 0. 53 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1)
Ή-NMR (CD, OD) δ： 0. 89 ( 3 H. t. J=7. 1 Hz) , 1. 27 (1 8H, m) , 1. 33 ( 3 H. s ) , 1. 57 ( 2 H, m) , 1. 8 9 (2H. m) , 2. 56 (2H, t, J= 7. 6Hz) ,
2. 62 (2H. m) . 3. 52 ( 1 H. d, J= 1 1. 8Hz) .
3. 62 (1H, d， J= 1 1. 8Hz) , 7. 1 1 ( H, m)
I R (KB r) : 3349. 30 1 9， 2922, 2852. 1 597.
1 5 1 2, 1 468, 1 062 cm-'
MS (E I) : 347 (M+) . 3 1 6, 1 05
1 8 元素分析値
計算値 C : 71. 93, H : l l. 02, N ; 3. 65
分析値 C : 71. 81, H : 1 1. 1 1, N； 3. 63
実施例 43 ： 2—ァセトアミ ドー 6— （4一へキサノィルフエニル） 一 2—メ チルへキシル ァセタート
(1) 2—メチルー 2— （4一フエニルプチル） マロン酸ジェチルエステル 実施例 1の （1) において、 2- (4—べンジルォキシフエニル） ェチルョー ダイドの代わりに 4一フユ二ルブチルョーダイドを用いることにより、 標記化合 物を無色オイルとして得た。
R f値： 0. 50 (齚酸ェチル：へキサン- 1 : 9)
】H-匪 R (CDC 1 , ) <5： 1. 22 ( 6 H, t, J = 7. 3Hz) ,
1. 27 (2H, m) , 1. 39 ( 3 H, s) . 1. 64 ( 2 H, qu i n t.
J=7. 8Hz), に 89(2H. m), 2. 61 (2H, t, J= 7. 8Hz),
4. 1 6 (4H， q, J=7. 3 Hz) , 7. 1 7 ( 3 H， m) ,
7. 26 (2H. m)
I R (n e a t) : 3028, 2983, 2938, 2862. 1 733, 1 253, 1 1 62, 1 1 1 1. 748, 700 cm"1
MS (E I) : 306 (M+) , 260, 1 86， 1 74, 1 58, 1 30, 1 1 5, 9 1
(2) 2—ェトキシカルボ二ルー 2—メチルー 6—フエ二ルへキサン酸
2—メチルー 2— （4ーフヱニルプチル） マロン酸ジェチルエステルを用いて 実施例 26の （5) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を黄色オイルと して得た。
R f値： 0. 60 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸- 49 : 49 : 2)
】H -應 R (CDC 1 , ) 5： 1. 25 (3 H. t， J = 7. 3Hz) , 1. 3 1 (2Η， m) . 1. 45 ( 3 Η, s) , 1. 64 ( 2 Η. qu i n t. J = 7. 8Ηζ) ， 2. 61 (2Η, t, J = 7. 8Hz) , 4. 21 ( 2 Η. q， J= 7. 3Hz) . 7. 1 6 ( 3 H, m) . 7. 26 ( 2 H, m) I R (n e a t) ： 3028, 2986. 2938. 2863, 2649.
1 733. 1 699, 1454, 1249， 1 1 79, 1 1 1 8, 748, 700 cm"1
MS (E I) : 278 (M+). 260, 186, 1 58, 146， 130, 91
(3) ェチル 2—メトキシカルボニルァミノ一 2—メチルー 6—フヱニルへ キサノアート
2—ェトキシカルボ二ルー 2—メチルー 6—フエ二ルへキサン酸を用いて実施 例 1の （3) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を黄色オイルとして得 O
R f値： 0. 24 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
JH - NMR (CDC 1， ） 5： 1. 09 ( 1 H, m) , 1. 24 ( 3 H. t.
J= 7. 3Hz) ， 1. 31 (1H, m) , 1. 55 (3 H, s) , 1. 59 (2H, m) , 1. 78 ( 1 H, m) . 2. 1 8 ( 1 H. m) . 2. 58
(2H, m) , 3. 64 ( 3 H, s) ， 4. 1 8 ( 2 H, q, J= 7. 3Hz) ，
5. 56 (1 H, b r. s) , 7. 1 6 (3H, m) , 7. 26 (2H, m)
1 R (KB r) : 3423. 3355. 3062, 3027, 2984.
2940, 2862, 1 733. 1 717, 1506, 1 454， 1 262, 1 09 1, 78 1, 748, 700 cm
MS (E I) : 307 (M+) . 234, 91
(4) 2—アミノー 2—メチルー 6—フエニルへキサノール
ェチル 2—メトキシカルボニルァミノー 2—メチルー 6—フェニルへキサノ アートを用いて実施例 26の （7) の方法、 鎵けて実施例 28の （5) の方法を 行うことにより、 標記化合物を薄赤色結晶として得た。 融点 = 54 - 55 -C R ί値： 0. 35 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1 )
'Η - NMR (CDC 1 « ) 5： 1. 04 (3 Η, s) . 1. 35 ( H, m) , 1. 63 (5H, m) , 2. 63 ( 2 Η, t, J=7. 8Hz) . 3. 26 ( 1 H. d, J= 1 0. 3Hz) , 3. 31 ( 1 H. d. J= 1 0. 3Hz) , 7. 1 8 (3H. m) , 7. 28 ( 2 H. m)
I R (KBr) : 3326, 3278. 3085, 2931. 2765,
1 607, 1497, 1452, 1 021, 736, 697 cm-'
MS (E I) : 207 (M+) , 176, 1 1 7. 91, 74
(5) 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 6—フエニルへキシル ァセタート
2—アミノー 2—メチルー 6—フェニルへキサノールを用いて実施例 34の （ 5) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を淡黄色桔品として得た。
融点- 65 - 67'C
Ri値： 0. 27 (齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
Ή-NMR (CDC 1 , ) d： 1. 28 ( 3 H, s) , 1. 30 (2H, m) , 1. 63 ( 3 H, m) , 1. 89 ( 1 H, m) , 1. 92 ( 3 H. s )，
2. 07 (3H, s) . 2. 6 1 (2H, t, J = 7. 8 Hz) . 4. 12 ( 1 H, d, J= 1 1. 2Hz) , 4. 27 ( 1 H, d, J= 1 1. 2Hz) , 5. 32 ( 1 H. b r . s) , 7. 17 ( 3 H. m) , 7. 27 (2H， m) IR (KBr) : 3307, 3065. 3027, 2938, 2861.
1 733, 1 662. 1 558, 1 373. 1243, 1 043, 752, 700 cm'1
MS (E I) : 291 ( +)， 21 8, 176, 9 1
(6) 2—ァセトアミ ドー 6— （4一へキサノィルフエニル） 一 2—メチルへ キシル ァセタート
実施例 34の （6) において、 塩化ォクタメイルの代わりに塩化へキサノィル を、 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一フエニルプチル ァセタートの代わり に 2—ァセトァミ ドー 2—メチルー 6—フエニルへキシル ァセタートを用いる ことにより、 摞記化合物を白色桔晶として得た。 ¾点 =61 - 63 -C
R ί値： 0. 22 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ： 0. 91 (3Η, t, J= 6. 9Hz) ,
1 B 1. 27 (3H. s), 1. 36 ( 6 H, m), 1. 60 - 1. 75 ( 5 H， m). 1. 91 ( 1 H. m) . 1. 93 ( 3 H, s) , 2. 08 ( 3 H, s) ,
2. 67 (2H, t, J = 7. 1 Hz). 2. 93 ( 2 H, t, J= 7. 6Hz), 4. 1 0 ( 1 H, d, J= 1 1. 3Hz) , 4. 27 (1H, d. J= 1 1. 3 Hz) , 5. 32 (1 H, b r. s) , 7. 24 ( 2 H, d, J=8. 3Hz) . 7. 88 (2H, d, J- 8， 3Hz)
I R (KB r) : 3367, 331 6, 3076, 2934, 2862.
1 739， 1 683, 1 373, 1 243. 1 042, 755 cm"1
MS (E I) : 389 (M*) , 31 6， 274
実施例 44 ： 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 6- (4—才クタノィルフエ二 ル） へキシル ァセタート
実施例 43の （6) において、 塩化へキサノィルの代わりに塩化オタタノィル を用いることにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点- 63— 66'C
値： 0. 24 (ft酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
]H-N R (CDC 1 , ) 5 : 0. 88 (3 H, t. J= 7. 1 Hz) ,
1. 28 (3 H, s) , 1. 29 ( 1 0 H, m) , 1. 60 1. 76 ( 5 H. m) , 1. 92 (1 H, m) , 1. 93 ( 3 H, s ) , 2. 08 ( 3 H, s ) , 2. 67 (2H, t, J=7. 8Hz) , 2. 93 (2H， t, J= 7. 6 Hz), 4. 1 0 (1 H, d, J= 1 1. 3Hz) ， 4. 27 ( 1 H, d, J= l 3 Hz) , 5. 34 (1H, b r. s) ， 7. 24 (2H， d, J=8. 3Hz) , 7. 88 (2H, d, J=8. 3Hz)
I R (KBr) : 3345, 3322, 2931, 2859, 1 739,
1 683, 1 607, 1 549， 1 467. 1 373, 1 241, 1 043， 755 c m-1
MS (E I) : 1 7 ( +) , 344, 3.02
実施例 45 ： 2—ァセトアミ ドー 6— （4ーデカノィルフエニル） 一 2—メチ ルへキシル ァセタート 実施例 430 (6) において、 塩化へキサノィルの代わりに塩化デカノィルを 用いることにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 =6 1 - 64 'C Rf値： 0. 24 (ft酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
JH - NMR (CDC 1 s ) «5： 0. 88 (3H, t , J=7. 1 Hz) ,
1. 26 (14Η, m) . 1. 28 (3 Η, s) ， 1. 62 - 1. 74 ( 5 Η. m)， 1. 92 ( 1 H, m) . 1. 93 (3H, s) . 2. 08 ( 3 H. s) , 2. 67 (2H, t, J = 7. 8Hz), 2. 93 ( 2 H， t, J= 7. 6Hz). 4. 1 0 ( 1 H, d, J= 1 1. 3Hz) , 4. 27 ( 1 H, d, J= 1 1. 3 Hz) , 5. 32 ( 1 H, b r. s) , 7. 24 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) , 7. 88 (2H， d. J= 8. 3Hz)
I R (KBr) : 3366， 331 0, 3075, 2927， 2856,
1 743, 1 683, 1549, 1467, 1 373, 1241, 1 042. 756 cm"1
MS (E I) : 445 (M+) , 385, 372, 330, 98
実施例 46 ： 2-ァセトアミ ドー 6— （4一へキシルフェニル） -2—メチル へキシル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 6— （4一へキサノィルフエニル） 一 2—メチルへキシル ァセタートを用いて実施例 37と同様の方法を行うことにより、 摞記化合物を 黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 39 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
'H-NMR (CDC " ) 5 : 0. 88 (3 H, t. J= 6. 8Hz) ，
1. 28 (3 H, s) , 1. 30 ( 8 H, m) , 1. 60 (5H, m) ,
88 (1 H, m) , 1. 92 (3 H, s) , 2. 07 ( 3 H, s) .
2. 57 (4H, m) , 4. 1 3 ( 1 H, d, J= 1 1. 2Hz) ,
4. 28 ( 1 H, d, J= 1 1. 2Hz) , 5. 30 ( 1 H, b r. s) ,
7. 07 (4H, m)
I R (n e a t) : 3307, 3077, 2929, 2858. 1 747,
1 B 6 1 652. 15 58, 1372, 1242, 1042, 757 cm"'
MS (E I) : 375 (M+) . 302. 260. 1 88
実施例 4 7 ： 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 6— （4ーォクチルフ： cニル） へキシル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 6— （4一才ク夕ノィルフヱニル） へキシル ァセタートを用いて実施例 37と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を 黄色オイルとして得た。
R ί値： 0. 53 (醉酸ェチル：へキサン = 1 : 1)
Ή-NMR (CDC 1 , ) d： 0. 88 ( S H, t, J= 6. 8 Hz) ,
1. 28 (3 Η, s) , 1. 30 ( 12 Η, m) . 1. 61 (5Η， m) ,
1. 90 ( 1 Η. m) , 1. 93 ( 3 Η, s) . 2. 07 ( 3 Η. s) ,
2. 57 (4 Η, m) . 4. 1 3 ( 1 Η, d, J= 1 1. 2Hz) ,
4. 28 ( 1 Η. d, J= 1 1. 2Hz) , 5. 30 ( 1 Η, b r. S) ,
7. 07 (4 Η. m)
I R (n e a t) : 3302, 3082, 2929, 2856, 1 748. 1 652. 1 554, 1467, 1 373. 1 242. 1 042 cm"1 MS (E l) : 403 (NT) . 330, 288, 21 6
実施例 4 8 ： 2—ァセトアミ ドー 6— (4—デシルフエニル〉 - 2—メチルへ キシル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 6—（4ーデカノィルフエニル）一 2—メチルへキシル ァセタートを用いて実施例 37と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を黄 色オイルとして得た。
R f値： 0. 5 1 (齚酸ェチル：へキサン =1 ： 1)
JH-NMR (CDC \ , ) δ： 0. 88 ( 3 Η, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 26 (1 6H, m) . 1 , 29 ( 3 H, s ) , 1. 60 (5 H. m) . 1. 88 ( 1 H, m) . 1. 93 ( 3 H, s) , 2. 07 ( 3 H, s) , 2. 57 (4H. m) , 4. 1 3 ( 1 H, d, J= 1 1. 0Hz) , 4. 27 (1H. d, J= 1 1. 0Hz) . 5. 30 (1H, b r. s) , 7. 07 (4H. m)
I R (ne a t) : 3307. 3081. 2927, 2855, 1 747,
1 653, 1 555. 1 466. 1 373, 1 24 1. 1 041, 721 cm"1
MS (E I) : 431 (NT) , 358, 31 6, 244, 1 71
実施例 49 ： 2—アミノー 6— （4一へキシルフェニル） 一 2—メチルへキサ ノール ·塩酸塩
2—ァセトアミ ドー 6— （4一へキシルフェニル） 一 2—メチルへキシル 了 セタートを用いて実施例 40と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を白色 結晶として得た。 融点 = 1 09 - 1 1 1 'C
R f値： 0. 46 (クロ口ホルム： メタノール- 4 : 1)
^-NMR (CD, OD) δ： 0. 88 ( 3 Η. t, J= 6. 6Hz) , 1, 21 (3H, s) , 1. 29 - 1. 39 (8 H, m) , 1. 55- 1. 68 (6H. m) , 2. 54 (2H, t, J = 7. 6Hz) ， 2. 60 (2H, t, J= 7. 6Hz) . 3. 44 (1 H, d. J= 1 1. 3Hz) ,
3. 51 (1H, d, J= 1 1. 3Hz)， 7. 06 (4H, s)
IR (KBr) : 3355. 3007， 2927. 2856, 1 599,
1 506, 1 068, 832 cm"1
MS (E I) : 291 (M+) , 260. 175, 1 17, 74
元素分析值
計算値 C； 69. 59, H： 10. 45, N； 4. 27
分析値 C； 69. 53, H： 10. 64, N： 4. 30
実施例 50 ： 2—アミノー 2—メチルー 6— （4一才クチルフエ二ル） へキサ ノール ·塩酸塩 · 1/4水和物
2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 6— （4ーォクチルフエニル） へキシル ァ セタートを用いて実施例 40と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を白色 結晶として得た。 融点 = 99一 1 0 O'C R f値： 0. 43 (クロ口ホルム： メタノール = 4 : 1)
^-NMR (CD, OD) δ ： 0. 89 (3 Η, t, J= 6. 9Hz) ，
1. 21 (3H， s) , 1. 27- 1. 41 ( 1 2 H, m) ,
1. 56 - 1. 68 ( 6 H, m) . 2. 55 (2H, t, J=7. 6Hz) ,
2. 61 (2H, t, J=7. 6Hz). 3. 44 ( 1 H, d, J= 1 1. 5 Hz).
3. 5 1 (1 H, d, J= 1 1. 5Hz). 7. 07 (4 H, s)
IR (KBr) : 3437， 3325， 301 9, 2927, 2855,
1 6 1 7, 1 5 1 5. 1 059 cm-1
MS (E I) : 31 9 (M*) . 288. 74
元素分析値
計算値 C ; 69. 97, H : 1 0. 76, N : 3. 93
分折値 C : 69. 93, H ; 1 0. 87, N ; 3. 88
実施例 51 ： 2—アミノー 6— （4一デシルフエニル） 一 2—メチルへキサノ 一ノレ ·塩酸
2—ァセトアミ ドー 6— （4一デシルフエ二ル） 一 2—メチルへキシル ァセ タートを用いて実施例 40と同様の方法を行うことにより、 摞記化合物を白色結 晶として得た。 融点- 93— 96で
R f値： 0. 43 (クロ口ホルム： メタノール = 4 : 1)
- NMR (CD, OD) 5 : 0. 89 ( 3 H, t. J-6. 8Hz) ,
1. 21 (3H， s) , 1. 27- 1. 1 ( 1 6 H, m) ,
1. 56 - 1. 68 ( 6 H, m) , 2. 55 ( 2 H, t, J = 7. 6Hz) ,
2. 6 1 (2H, t, J= 7. 6Hz), 3. 44 (1 H. d. J= 1 1. 5 Hz).
3. 51 (1 H, d. J= 1 1. 5Hz), 7. 07(4H, s)
IR (KBr) : 3432, 3352. 301 7, 2925, 2854.
1 6 1 8, 1 5 15, 1468, 1 060, 830, 722 cm"1
MS (E I) : 347 (M+) , 31 6, 288, 74
元素分析値
1 8 θ 計算傢 c 1 93， H： 1 1. 02， N； 3. 65
分析値 C ； 71 66. H； 1 1. 24, N； 3. 68
実施例 52 ： 2-アミノー 2— （2— （2-ヘプチルォキシフ ニル） ェチル） ペン夕ノール '塩酸塩
(1) 2- ( 2—べンジルォキシフエニル） エタノール
ナトリウムエトキシド （ 1 0. 8 g) のエタノール （500m 1 ) 溶液に、 2 一 （2—ヒドロキシフ iニル） エタノール （20. 0 g) およびべンジルプロミ ド （24. 8 S) を加え 2時間加熱 S流した。 溶媒を滅圧留去し、 水を加え、 ft 酸ェチルにて抽出した。 有機層を 2 M水酸化カリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗 浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を滅圧留去し、 シリカゲルク Dマトグ ラフィー （溶出溶媒：へキサン一 酸ェチル =8 ： 1) に付し、 標記化合物 （ 27. 2 g) を得た。
•H-NMR (400 MHz, CDC 1 ι) δ ： 1. 60 ( 1 Η. t. J= 5. 9 Hz) , 2. 97 (2H. t, J= 6. 6Hz) . 3. 87 (2H. q, J =
6. 4 Hz) . 5. 09 (2 H, s) , 6. 93 - 6. 95 ( 2 H, m) .
7. 20 - 7. 28 (2 H, m) , 7. 39 - 7. 42 ( 5 H, m)
(2) 2 - (2—ベンジルォキシフェニル） ェチルョーダイド
2— （2—べンジルォキシフエニル） エタノールを用いて実施例 26の （1) と同様の方法により、 標記化合物を得た。
】H - NMR (400 MHz. CDC 1.) δ ： 3. 25 (2 H. t. J= 7. 8 Hz) , 3. 40 (2H. t. J= 7. 8Hz) . 5. 1 0 ( 2 H. s) ,
6. 9 1 - 6. 94 (2H, m) . 7. 1 5-7. 24 ( 2 H, m) ,
7. 33- 7. 42 (5 H. m)
(3) ジェチル 2— （2— （2—べンジルォキシフ ニル） ェチル） 一 2— ブロピルマロナ一ト
水素化ナトリウム （1. 3g) のジメチルホルムアミ ド （1 5ml ) !B菊液に、 氷冷下プロビルマロン黢ジェチル（6· 6 g)のジメチルホルムアミ ド（45ml)
1 0 0 溶液を加え室温にて 1時閻«捽した。 この溶液に、 2— （2—ベンジルォキシフ ェニル） ェチルョーダイド （ 1 0 g) のジメチルホルムァミ ド （ 3 Om 1 ) 溶液 を加え、 同温にて 1時簡撹拌し、 一晩放置した。 反応溶液を水に注加し、 醉酸ェ チルにて抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を滅圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフ ィー （溶出溶媒；へキサン一酢酸ェチル =8 ： 1 ) に付し、 標記化合物 （ 1 O g) を得た。
Ή-N R (4 0 OMHz. CDC I s) 6 : 0. 80 (3 H, t, J= 8Hz). 1. 04 - 1. 23 ( 2 H, m) , 1. 1 8 ( 6 H, t, J= 8Hz) ,
1. 8 7 - 1. 9 1 (2H, m) , 2. 1 2- 2. 1 7 ( 2 H, m) ,
2. 4 9 - 2. 54 ( 2H, m) . 4. 00- 4. 1 5 ( H. m) ,
5. 0 3 (2 H, s) . 6. 86 - 6. 8 9 ( 2 H, m) .
7. 1 2 (2H. t. J=8Hz) , 7. 29- 7. 4 1 ( 5 H, m)
(4) 2— (2- (2—ベンジルォキシフ エル） ェチル） 一 2—エトキシカ ルポ二ルペンタン酸
ジェチル 2— （2— （2—べンジルォキシフエニル） ェチル） 一 2—ブロピ ルマロナート （ 1 0 g) のエタノール溶液 （50m l ) に、 水酸化カリウム （ 1. 9 g) のエタノール溶液 （1 80m l ) を加え、 6. 5時間加熱還流し、 ェタノ ール （4 5m l ) を加え、 室温にて 4日閟提拌した。 反応溶液を希塩酸に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ 口ホルム一メタノール = 1 2 ： 1) に付し、 標記化合物 （5. 7 g) を得た。 !H-NMR (4 0 0 Hz. CDC l i) d : 0. 8 6 (3 H, t, J= 8Hz). 1. 1 5 (3H, t, J= 8Hz) ， 1. 05 - 1. 25 ( 2 H, m) .
1. 75 - 1. 84 ( 1 H. m) . 1. 95 - 2. 05 ( 1 H, m) ,
2. 1 0 - 2. 30 (2H. m) , 2. 60 (3 H, t, J = 8Hz) .
3. 8 4 - 3. 9 6 ( 1 H, m) , 4. 06- 4. 1 7 ( 1 H, m) , 5. 06 (2H, s) , 6. 87 - 6. 89 ( 2 H, m) ,
7. 1 0- 7. 1 8 (2H. m) , 7. 27 - 7. 44 ( 5 H, m)
(5) ェチル 2— （2— （2—ベンジルォキシフエニル） ェチル）一 2—メ トキシカルボニルァミノペン夕ノアート
2— （2— （2—べンジルォキシフユニル） ェチル）一 2—エトキンカルボ二 ルペンタン酸 (5. 7 g) のテトラヒドロフラン （ 1 00m 1 ) 溶液に、 水冷下 トリェチルァミン （2. 5m 1 ) 、 クロル 酸ェチル （ 1. 9 g) のテトラヒド 口フラン （3ml ) 溶液を加え、 同温で 30分攬拌した。 次いで、 アジ化ナトリ ゥム （ 1. 2 g) と水 （5ml) を加え、 室温にて 2時間擾拌した。 反応溶液を 水に注加し、 ft酸ェチルにて抽出した。 有機暦を飴和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナ トリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。
得られた残澄をベンゼン （90ml) に溶解して 1時間加熱還流した後、 メタ ノール （4 Om l) と触媒 5のパラトルエンスルホン酸を加え一晚放置した。 反 応溶液を滅圧 28縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢 酸ェチル =4 ： 1) に付し、 標記化合物 （2. 3 g) を得た。
1H-NMR ( 400 MHz. CDC 1 ι) δ ： 0. 85 (3Η, t, J= 8Hz). 1. 1 4 (3 H, t, J=8Hz) . 1. 1 7- 1. 36 (2H, m) ,
1. 60 - 1. 78 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 1 6 ( 1 H, m) ,
2. 20 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 40 - 2. 54 ( 1 H, m)，
2. 50-2. 64 (2 H， m) ， 3. 59 (3 H, s) , 3. 82- 3. 98 ( 1 H, m) . 4. 00-4. 1 6 ( 1 H. m) , 5. 06 ( 2 H. s) , 5. 8 1 ( 1 H, s) . 6. 87 (2 H, t, J= 8Hz) .
7. 06- 7. 1 8 (2H, m) , 7. 27 - 7. 44 ( 5 H, m)
(6) 2—アミノー 2— （2— （2—べンジルォキシフエニル） ェチル） ペン 夕ノール
ェチル 2— (2— （2—ベンジルォキシフ ニル） ェチル） 一 2—メ トキシ カルボニルァミノペンタノアート （2. 3 g) のテトラヒドロフラン （50m l) 溶液に、 窒素気流下、 水素化ホウ素リチウム （0. 24 g〉 を加え、 2時囲 30 分加熱還流した。 次いで、 2N希塩酸（5. 5ml ) を加え、 室温にて 30分擾 拌した。 反応溶液を水に注加し、 ft酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 »し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 Sを メタノール （3 Om 1 ) に溶解し、 テトラヒドロフラン （1ml) と 5 N水酸化 カリウム水溶液 （1 Oml) を加え 4日間加熱還流した。 反応溶液を水に注加し、 ft酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて 乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 反応溶液を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 1 g) を得た。
Ή-NMR (40 OMHz. CDC 1 ,) d： 0. 84 (3 H, t, J= 8Hz).
1. 20 - 1. 32 (4 H, m) , 1. 32 - 1. 50 ( 2 H. m) ,
2. 50 - 2. 66 ( 2 H， m) , 3. 29 ( 2 H, s), 5. 05 ( 2 H, s),
6. 88 - 6. 96 C2H. m) . 7. 1 2-7. 22 ( 2 H. m) ,
7. 27 - 7. 48 ( 5 H, m)
(7) 2—ァセトアミ ドー 2— （2— （2—べンジルォキシフエニル） ェチル） ペンチル ァセタート
2—了ミノー 2— （2— （2-ベンジルォキンフエニル） ェチル） ペン夕ノー ル （1. 1 g) の塩化メチレン （35m 1 ) 溶液に、 トリェチルァミン （ 1. 2 m l) と塩化ァセチル （0. 5ml) を加え、 室温にて 6時間携拌した。 反応溶 液を水に注加し、 ft酸ェチルにて抽出した。 有接層を希塩酸、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食 水にて洗浄後、 硃酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサンー齚酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 標記化合物 （0. 9 Og) を得た。
Ή-NMR (40 O Hz.CDC l j «5： 0. 83 ( 3 H, t, J = 8Hz).
1. 20 - 1. 28 (4 H, m) , 1. 75 (3H. s) .
1. 60 - 1. 90 (2H, m) . 2. 02 (3 H, s) ,
2. 57 - 2. 63 ( 2H, m) . 4. 12 ( 1 H, dd, J = 20, 1 2Hz). 4. 33 ( 1 H, dd, J = 20, 12Hz) . 5. 06 ( 2 H, s) ,
5. 1 8 (1 H, s) , 6. 84 - 6. 96 ( 2 H. m) .
7. 1 0-7. 22 (2H, m) , 7. 30 - 7. 45 ( 5 H, m)
(8) 2—ァセトアミ ドー 2— （2— （2—ヒドロキシフエニル） ェチル） ベ ンチル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 2— （2— （2—べンジルォキシフエニル） ェチル） ペン チル ァセタート （0. 90 g〉 のエタノール （45ml)溶液に、 1 0%パラ ジゥム炭素 （0. 40 g) を加え、 室温にて 6時間接触還元した。 反応溶液から 触媒を »去し、 溶媒を減圧留去して、 標記化合物 （0. 65 g) を得た。
'H-NMR ( 400MHz. CDC 1 ι) ά： 0. 93 (3 H, t. J=8Hz), 1. 24 - 1. 40 (4 H. m) . 1. 55 - 1. 80 ( 2 H. m) ,
2. 04 (3H, s) . 2. 1 2 ( 3 H, s) , 2. 50 - 2. 63 ( 2 H, m). 4. 05 - 4. 23 (2H. m) , 5. 66 ( 1 H, s) ,
6. 79 - 6. 88 ( 3 H， m) , 7. 04 ( 1 H, d， J=8Hz) ,
7. 1 3 (1H, t, J=8Hz)
(9) 2—ァセトアミ ドー 2— （2— （2—へブチルォキシフエニル） ェチル） ペンチル ァセタート
水素化ナトリウム （85mg) のジメチルホルムアミ ド （5ml) 懸 S液に、 氷冷下 2—ァセトアミ ドー 2— (2 - (2—ヒドロキシフヱニル） ェチル） ベン チル ァセタート （0. 65g) のジメチルホルムアミ ド （5ml)溶液を加え 室温にて 1時間撹拌した。 この溶液に、 ヘプチルプロミ ド （0. 42 g) のテト ラヒドロフラン （4ml)溶液を加え、 同温にて 6時間搜拌し、 一晩放置した。 反応溶液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水にて洗浄後、 被酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ口ホルム一メタノール- 1 2 : 1) に付し、 標記化合物 （0. 36 g) を得た。
'Η—画 R (40 O Hz.CDC 1 ,) 5： 0. 89 (3 H, t, J = 8Hz), l 9 0. 93 (3H, t. J= 8Hz) . 1. 22 - 1. 40 ( 1 0 H. m) .
1. 40 - 1. 55 ( 2 H, m) , 1. 50 - 1. 70 ( 2 H, m) ,
1. 80-2. 10 (2H, m) , 1. 93 ( 3 H, s) . 2. 07 ( 3 H, s). 2. 58 (2H. t, J = 8Hz) . 3. 96 ( 2 H. t, J= 8 Hz) .
4. 35 - 4. 40 ( 2 H, m) . 5. 25 ( 1 H, s)，
6. 81 -6. 88 (2H, m) . 7. 1 0-7. 1 7 ( 2 H. m)
(1 0) 2—アミノー 2— （2— （2—へブチルォキシフユニル） ェチル） ベ ンタノール ·塩酸塩
2—ァセトアミ ド— 2— (2 - (2—へプチルォキシフ ニル） ェチル） ペン チル ァセタート （0. 36 g) のメタノール （20m 1 )溶液に、 水酸化リチ ゥム · l 7jc和物 （0. 43 g) と水 （5ml) を加え、 7時 ffl加熟還流した。 反 応溶液を水に注加し、 齚¾ェチルにて抽出した。 有接層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾¾し、 溶媒を減圧留去した。 これに塩酸のエーテル溶液を 加えて塩酸塩とした後、 へキサンで結 iH匕し、 醉酸ェチルから再桔品し、 標記化 合物 （0. 28 g) を得た。
Ή-NMR ( 400 MHz, DMSO) 5 : 0. 86 ( 3 H. t. J = 8 Hz). 0. 90 (SH. t, J = 8 Hz) . 1. 20 - 1. 46 ( 1 0 H, m) .
1. 50 - 1. 60 ( 2 H, m) . 1. 62 - 1. 78 ( 4 H. m) .
2. 50 - 2. 60 (2 H. m) , 3. 40 - 3. 50 ( 2 H, m) ,
3. 93 (2H. t, J = 8Hz) . 5. 47 ( 1 H, t. J = 4Hz) , 6. 85 (1 H, t, J = 8Hz) . 6. 92 ( 1 H, d, J= 8Hz) .
7. 1 1 -7. 17 (2H, m) . 7. 70 - 7. 85 ( 3 H， b s)
I R (KB r) cm"1 i 3254. 31 1 5， 2924. 2870. 1 602. 1 497, 1242
MS : 322 (M，+ 1 ) , 304, 290, 278, 205
元素分析値
計算値 C : 67. 1 0, H； 1 0. 14. N； 3. 91 l g 5 分析値 C ; 66. 70, H ; 10. 28, N ; 3. 91
実施例 53 ： 2—アミノー 4一 （2—へブチルォキシフエニル） 一 2—メチル ブ夕ノール，塩酸塩
(1) ジェチル 2— （2— （2—べンジルォキシフエニル） ェチル） 一 2— メチルマロナ一ト
2—メチルマロン酸ジェチルエステルおよび 2— （2—べンジルォキシフエ二 ル） ェチルョーダイドを用いて実施例 52の （3) と同様の方法を行うことによ り、 標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 400MHz,CDC l«) δ： 1. 21 ( 6 Η, t, J = 8Hz).
1. 45 (3H, s) , 2. 1 -2. 1 8 ( 2 H, m) .
2. 60 - 2. 64 (2 H. m) , 4. 09-4. 1 7 ( H. m) .
5. 07 (2H, s) , 6. 88-6. 91 ( 2 H, m) ,
7. 1 -7. 1 8 (2H, m) , 7. 29 - 7. 44 ( 5 H. m)
(2) 4- (2—べンジルォキシフエニル） 一 2—エトキシカルボ二ルー 2— メチルブタン酸
ジェチル 2— （2— （2—べンジルォキシフエニル） ェチル） 一 2—メチル マロナ一トを用いて実施例 52の （4) と同様の方法を行うことにより、 標記化 合物を得た。
'Η - NMR (40 OMHz.CDC 13) δ： 1. 1 8 (3 Η, t， J=8Hz),
1. 48 (3 H, s) , 2. 10-2. 22 (2H， m) ,
2. 62 (2H, t. J = 8Hz) , 4. 00-4. 14 ( 2 H, m)，
5. 04 (2 H, s) ， 6. 85 - 6. 89 (2 H, m) ,
7. 1 0-7. 1 6 (2H, m) , 7. 28 - 7. 42 (5 H, m)
(3) ェチル 4一 （2—べンジルォキシフエニル） 一 2—メトキシカルボ二 ルァミノー 2—メチルブタノアート
- (2—べンジルォキシフエニル） 一 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル ブタン酸を用いて実施例 52の （5) と同様の方法を行うことにより、 摞記化合 物を得た。
Ή-NMR (400MHz.CDC l «) δ ： 1. 1 7 ( 3 H. t, J=8Hz).
1. 58 (3H, s) , 2. 05-2. 1 5 ( 1 H, m) ,
2. 30 - 2. 43 ( 1 H, m) . 2. 47 - 2. 57 (1 H, m) ,
2. 60 - 2. 70 CI H. m) , 3. 59 ( 3 H. s) ,
3. 95-4. 1 5 (2H, m) . 5. 08 (2 H, s) ,
5. 57 - 6. 63 ( 1 H, b s) , 6. 86 - 6. 89 ( 2 H, m) .
7. 1 0-7. 1 6 (2H, m) , 7. 28 - 7. 44 ( 5 H, m)
(4) 4 - (2— （2—ベンジルォキシフヱニル） ェチル）一 4ーメチルー 2 一ォキサゾリジノン
ェチル 4一 （2—ベンジルォ ,キシフエニル） 一 2—メ トキシカルボニルアミ ノー 2—メチルブ夕ノアート （5. 2 g) のテトラヒド αフラン （1 35ml) 溶液に、 g素気流下、 水素化ホウ素リチウム （0. 59 g) を加え、 1時間加熱 還流した。 次いで、 2N¾¾ (6. 6ml ) を加え、 室温にて 30分 袢した。 反応溶液を水に注加し、 ft酸ェチルにて抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を滅圧留去 し、 摞記化合物 （4. 6 g) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 1 ι ) 5： 1. 31 ( 3 H, s) ,
1. 85 (2H, t, J= 8Hz) . 2. 57- 2. 77 ( 2 H, m) ,
4. 04 (2H, d d. J= 64, 8Hz) , 5. 07 ( 2 H, s) ,
6. 89 - 6. 95 (2 H, m) , 7. 12-7. 26 ( 2 H, m) .
7. 35 - 7. 42 (5 H, m)
(5) 4一 (2 - (2—ヒドロキシフエニル） ェチル）一 4一メチル _ 2—ォ キサゾリジノン
4 - (2 - (2—ベンジルォキシフ ニル） ェチル）一 4ーメチルー 2—ォキ サゾリジノン （4. 60 g) のエタノール （200m 1 ) 溶液に、 105¾パラジ ゥム 素 （0. 60 g) を加え、 室温にて 6時間接触還元した。 反応溶液から触
9 7 媒を *去し、 溶媒を «圧¾去した。 エーテル一イソプロビルエーテルにて結晶化 し標記化合物 （2. 0 g) を得た。
'Η - NMR (400MHz.CDC l ,) 5 : l. 38 (3 H, s) ，
に 9 1 (2H, t, J=8Hz) , 2. 62 - 2. 77 ( 2 Η. m) ,
4. 1 6 (2 Η, d d, J= 60. 8Hz) , 5. 65 ( 1 Η. s) ,
5. 90 (1 Η, s)， 6. 78 ( 1 H. d, J= 8 Hz) .
6. 8 6 ( 1 H. t. J= 8Hz) . 7. 05- 7. 1 2 (2H, m)
(6) 4— （2— （2—へプチルォキシフヱニル） ェチル） 一 4ーメチルー 2 一ォキサゾリジノン
水素化ナトリウム （9 Omg) のジメチルホルムアミ ド （1ml ) 懸 ¾液に、 氷冷下 4一 (2 - (2—ヒド οキシフエニル） ェチル）一 4ーメチルー 2—ォキ サゾリジノン （0. 50 g) のジメチルホルムアミ ド （2m 1 ) 溶液を加え室温 にて 2時間搜拌した。 この溶液に、 ヘプチルブ oミ ド （0. 47 g) のテトラヒ ド 13フラン （2ml) 溶液を加え、 同温にて 5時閣半攬拌した。 反応溶液を水に 注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 JSを飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出 溶媒；へキサンー鲊酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し、 樣記化合物 （0. 60 g) を得 た。
'H-NMR ( 400MHz. CDC 1 ·) 5： 0. 90 (3 H, t, J=8Hz).
1. 40 (SH, s) , 1. 20 - 1. 55 ( 8 H. m) .
1. 75 - 1. 90 (4 H. m) . 2. 57 - 2. 73 ( 2 H, m) ,
3. 97 (2H, t. J= 8Hz) , 4. 1 5 (2H, d d. J= 56. 8 Hz).
4. 85 ( 1 H, s) , 6. 83 - 6. 89 ( 2H, m) .
7. 1 0 - 7. 20 (2H. m)
(7) 2—了ミノー 4一 （2—へブチルォキシフエニル）一 2—メチルプタノ 一ル，塩酸塩
4一 （2— (2—へブチルォキシフエニル） ェチル）一 4ーメチルー 2—ォキ サゾリジノン （0. 60 g) のメタノール （2 Om 1 ) 溶液に、 テトラヒドロフ ラン （3ml) と 51^水»化カリウム水溶液（3. 4ml ) を加え 6日間加熱 S 流した。 反応溶液を水に注加し、 ft酸ェチルにて抽出した。 有機暦を飽和食塩水 にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 これに、 塩酸の エーテル溶液を加えて塩酸塩とした後、 醉酸ェチルーへキサンで結晶化した。 酢 酸ェチルから再結晶し、 標記化合物 （0. 47g) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO) δ： 0. 86 ( 3 Η, t. J = 8 Hz).
1. 21 (SH, s) ， 1. 23 - 1. 38 ( 6 H. m) .
1. 40 - 1. 50 (2 H, m) , 1. 65 - 1. 76 ( 4 H, m) ,
2. 54 (2H, t, J= 8 Hz) . 3. 40 - 3. 49 ( 2 H, m) ,
3. 93 (2H, t. J=8Hz) , 5. 49 ( 1 H. t, J=4Hz) .
6. 84 ( 1 H. t, J= 8Hz) , 6. 91 ( 1 H. d, J= 8Hz) .
7. 1 1 - 7. 1 6 (2H, m) . 7. 84 - 7. 95 (3 H, b s)
I R (KB r) cm-1 : 31 96. 2934. 2688. 1 601. 1 534, 1 498. 1243
MS : 293 (NT) , 262. 245. 205, 147
元素分析値
計算値 C ; 65. 53, H ; 9. 78, N； 4. 25
分析値 C； 65. 38, H； 9. 86. N： 4. 22
実施例 54 ： 2—アミノー 2—メチルー 4一 （2—ノニルォキシフ ニル） ブ タノール'塩酸塩' 1/8水和物
(1) 4ーメチルー 4一 （2— （2—ノニルォキシフユニル） ェチル） 一 2— ォキサゾリジノン
実施例 53の （6) において、 ヘプチルブロミ ドの代わりにノニルブロミ ドを 用いて同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 400MHz. CDC 1 ,) 5： 0. 89 ( 3 H. t, J= 8Hz). 1. 39 ( S H, s ) , 1. 20 - 1. 55 ( 12 H, m) . 1. 75 - 1. 8 9 (4 H, m) , 2. 6 0 - 2. 75 ( 2 H, m) ,
3. 97 (2H， t, J= 8Hz) , 4. 1 4 (2H, d d, J= 5 6. 8Hz),
4. 84 ( 1 H, s) , 6. 83 - 6. 8 9 ( 2 H, m) ,
7. 09- 7. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 1 6 - 7. 20 ( 1 H, m)
(2) 2—アミノー 2—メチルー 4一 （2—ノニルォキシフエニル） ブタノー ル ·塩酸塩 · 1 / 8水和物
4ーメチルー 4一 （2— （2—ノニルォキシフエニル） ェチル） 一 2—ォキサ ゾリジノンを用いて実施例 5 3の （7) と同様の方法を行うことにより、 標記化 合物を得た。
JH-NMR (40 OMHz.DMSO) δ ： 0. 85 ( 3 H, t, J= 8Hz).
1. 20 (3 H, s) . 1. 23 - 1. 36 ( 1 0 H. m) ,
1. 3 8 - 1. 4 8 ( 2 H. m) . 1. 6 5 - 1. 77 ( 4 H, m) .
2. 5 0 - 2. 62 ( 2 H, m) , 3. 38 - 3. 4 9 ( 2H, m) ,
3. 93 (2H, t. J= 8Hz) , 5. 4 6 - 5. 4 8 ( 1 H, b s) ,
6. 84 ( 1 H, t, J= 8Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, d, J= 8Hz) .
7. 1 0 - 7. 1 7 (2H, m) , 7. 62 - 7. 83 (3 H, b s)
I R (KB r) cm-1 : 3 1 88, 2923, 2855, 26 85, 1 60 1 , 1 4 9 8. 1 24 3
MS : 32 1 (M+) , 306, 29 0, 273, 1 63
元素分析値
計算値 C : 6 6. 6 9, H ; 1 0. 1 4, N； 3. 89
分析値 C ; 6 6. 68, H； 1 0. 28, N； 3. 93
実施例 55 ： 2—アミノー 2— [2— （3—へプチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール '塩酸塩
( 1 ) 2 - (3—べンジルォキシフエニル） エタノール
2— （3—ヒドロキシフエニル） エタノールを用いて実施例 5 2の （1) と同 様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。 'H - NMR (400 MHz, CDC 1 ,) 5 : 1. 37 ( 1 H. t. J= 6. 3
Hz) , 2. 85 (2H, t, J= 6. 3 Hz) .
3. 86 (2H, q, J= 6. 3Hz) ， 5. 06 ( 2 H, s) ,
6. 83 - 6. 87 ( 3 H, m) , 7. 22 - 7. 45 ( 6H, m)
(2) 2— （ 3—べンジルォキシフエニル） ェチルョーダイ ド
2— （3—ベンジルォキジフエニル） エタノールを用いて実施例 52の （2) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz. CDC 1 ,) d： 3. 1 5 (2 H, t, J= 7. 7 Hz) , 3. 34 (2 H, t, J=7. 7Hz) , 5. 06 ( 2 H. s) , 6. 79 - 6. 90 C3H, m) , 7. 21 - 7. 44 ( 6 H. m)
(3) 2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 2—プロビルマ πン酸ジェチルエステル
2 - ( 3—べンジルォキシフ： Lニル） ェチルョーダイ ドを用いて実施例 52の (3) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
•H-N R (400 MHz, CDC 1 ,) ί： 0. 94 ( 3 Η, t, J= 7. 4 Hz), 1. 21 - 1. 28(2H. m). 1. 26 (6 H. t. J= 7. 3Hz). 1. 93 (2H， m) , 2. 18 (2H, m) . 2. 48 ( 2 H， m) .
4. 1 9 (4H, q, J= 7. 3Hz) , 5. 05 ( 2 H, s) ,
6. 79 (3H, m) . 7. 20 ( 1 H. t. J= 7. 8 Hz) .
7. 31 -7. 45 (5H, m)
(4) 2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 2—エトキシカ ルボニルペンタン酸
2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 2—ブロビルマロン酸 ジェチルエステルを用いて実施例 52の （4) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC 1 a) 5； 0. 91 (3H, t, J= 7. 4 Hz) , 1. 29 (3H， t, J=7. 3Hz) , 1. 21 - 1. 28 (2H, m) , 1. 86 ( 1 H, m) , 1. 99 ( 1 H, m), 2. 1 8 ( 1 H, m) . 2. 30 ( 1 H. m) . 2. 40 ( 1 H, m) ,
2. 58 ( 1 H, m) . 4. 23 ( 2 H, m) , 5. 04 (2H. s) ,
6. 78 (3H, m) , 7. 1 9 ( 1 H, t， J=7. 8Hz〉 ，
7. 32— 7. 44 ( 5 H, m)
(5) ェチル 2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メ トキシカルボニルァミノペンタノアート
2— [2— ( 3—べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 2—エトキシカルボ二 ルペンタン酸を用いて、 実施例 52の （5) と同樣の方法を行うことにより、 標 記化合物を得た。
】H— NMR (400 MHz, C D C 1 ,) δ： 0. 86 (3 H, t, J= 7. 3 Hz) , 0. 97 ( 1 H, m) , 1. 26 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ,
1. 30 (1H, m) , 1. 68 ( 1 H, m) , 2. 05 ( 1 H, m) ,
2. 25 (2H, m) , 2. 57 ( 1 H, m)， 2. 68 ( 1 H, m) ,
3. 63 (3 H. s) , 4. 1 7 (2 H, m) , 5. 02 (2 H, s) .
5. 83 ( 1 H, s ), 6. 75 ( 3 H, m), 7. 15 ( 1 H, t, J= 7. 8 Hz) , 7. 29 - 7. 43 ( 5 H, m)
(6) 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル〕 ペンチル ァセタート
ェチル 2— [2— （3—べンジルォキシフユニル） ェチル] 一 2—メ トキシ カルボニルァミノペンタノアートを用いて実施例 52の （6)及び （7) と同様 の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-N R (400 MHz, CDC 1 ,) 5： 0. 91 (3H， t, J = 7. 3 Hz) , 1. 26 (2H, m) , 1. 71 (2H, m) . 1. 91 ( 3 H. s) , 1. 94 ( 1 H. m) , 2. 07 ( 3 H, B) , 2. 1 0 ( 1 H, m) ,
2. 52 (2 H, t, J= 8. 3Hz) , 4. 27 ( 1 H, d. J= 1 1. 2) .
4. 31 ( 1 H, d, J= 1 1. 2) . 5. 03 (2 H, s) , 5. 23 (1 H, s), 6. 78 ( 3 H. m), 7. 17 ( 1 H, t, J = 7. B Hz) , 7. 30 - 7. 43 ( 5 H. m)
(7) 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—ヒドロキシフエニル） ェチル] ぺ ンチル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] ペン チル ァセタートを用いて実施例 52の （8) と同様の方法を行うことにより、 摞記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 1 a) 5 : 0. 93 (3 H, t. J= 7. 3 Hz) , 1. 25 (2H, m) , 1. 73 ( 2 H, m) , 1. 92 (3 H, s) , 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 08 ( S H. s) . 2. 1 0 ( 1 H. m) .
2. 53 (2H. t, J= 8. 3 Hz) , 4. 26 ( 1 H, d, J= 1 1. 2) , 4. 31 (1H, d, J= 1 1. 2) . 5. 56 ( 1 H. s) .
6. 72 (3H, m) , 7. 15 ( 1 H, t. J=7. 8Hz)
(8) 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—へプチルォキ ^フエニル） ェチル] ペンチル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—ヒド αキシフエニル） ェチル] ペンチル ァセタートを用いて実施例 52の （9) と同様の方法を行ケことにより、 標記 化合物を得た。
«Η-NMR " 00 MHz, CDC 1 ι) δ ： 0. 87 (3 Η, t. J=7. 3 Hz) . 0. 91 (3H. t, J=7. 3Hz) , 1. 22 - 1. 40 ( 1 0 H' m) ， 1. 73 (4H, m) , 1. 80-2. 10 (2H, m) , 1. 9 1 (3H, s) , 2. 49 ( 3 H, s) . 2， 51 ( 2 H, t. J= 8. 3Hz) .
3. 91 (2H, t. J=6. 8Hz) , 4. 28 ( 1 H. d, J= 1 1. 2) ,
4. 30 (1 H, d. J= 1 1. 2) . 5. 21 ( 1 H, s) . 6. 71 (3H, m) , 7. 1 5 (1 H, t, J=7. 8Hz)
(9) 2—アミノー 2— [2— （3—へプチルォキシフヱニル） ェチル] ペン 夕ノール ·塩酸塩 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—へプチルォキジフエニル） ェチル] ペン チル ァセタートを用いて実施例 52の （ 1 0) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
黄色油状物
•H-NMR (400MHz, DMSO) 5 : 0. 85 ( 6 H, m) ,
1. 22 - 1. 38 ( 1 OH. m) . 1. 68 ( 4 H, m) ,
1. 90 (2H. m) . 2. 62 (2H. m) , 3. 65 ( 2 H. s) ,
3， 8 7 (2H. t, J= 6. 8Hz) , 5. 70 (3H, b s) .
6. 65 - 6. 76 ( 3 H. m) , 7. 08 ( 1 H, t, J= 7. 8Hz) I R (neat) : 3354, 2933, 1 584. 1 26 1. 1 1 59, 1 056. 774, 696cm-1
MS (EI) : 32 1 (M+)
元素分析 計算 ffi C;66.77. H;10.14. N;3.89
分析植 C:66.52. H;10.18. N;3.86
実施例 56 ： 2—アミノー 2— [2— （3—ォクチルォキシフヱニル） ェチル] ペンタノール ·塩酸塩
2—ァセトアミ ドー 2— [2— （3—ヒドロキシフエニル） ェチル] ペンチル ァセタートおよびォクチルブ Dミ ドを用いて、 実施例 52の （9) 及び （ 1 0) と同様の方法を行うことにより、 樣記化合物を得た。
黄色油状物
'H-NMR ( 400 MHz. DMSO) δ ： 0. 85 ( 6 Η. m) .
1. 1 9- 1. 36 ( 12 Η, m) , 1. 68 (4Η. m) .
1. 89 (2Η, m) , 2. 6 1 (2H, m) . 3. 63 ( 2 H, s) .
3. 87 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 5. 80 ( 3 H, b s) ,
6. 64 - 6. 76 ( 3 H, m) , 7. 08 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz)
I R (Deat) : 3355, 2932. 1 584. 1 26 1. 1 1 5 9, 1 05 1.
775, 695CJD'1 MS (EI) : 335 ( +)
元素分析 計算値 C;67.81. H;10.30. N;3.77
分析値 C;67.58. H;10.41. N;3.72
実施例 57 ： 2—アミノー 4一 （3—へブチルォキシフエニル） 一 2—メチル ブタノール ·塩酸塩
( 1 ) 2 - [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メチルマロ ン酸ジェチルエステル
2 - (3—ベンジルォキシフェニル） ェチルョーダイ ドおよび 2—メチルマロ ン酸ジェチルエステルを用い、 実施例 52の （3) と同様の方法を行うことによ り、 檫記化合物を得た。
】H -顧 R (400 MHz, CDC 1 s) 5 ： 1. 26 ( 6 H, t, J= 7. 3 Hz) . 1. 49 C 3 H. s) , 2. 1 6 ( 2 H. m) . 2. 55 ( 2 H. m) . 4. 1 9 (4H, q, J= 7. 3Hz) . 5. 05 ( 2 H， s) .
6. 8 1 (3H. m) , 7. 20 ( 1 H, t, J= 7. 8Hz) .
7. 32 - 7. 45 ( 5 H. m)
(2) 4 - (3—べンジルォキシフエニル） 一 2—エトキシカルボ二ルー 2— メチルブタン酸
2— [2— （3—べンジルォキシフエニル） ェチル] —2-メチルマロン酸ジ ェチルエステルを用いて実施例 52の （4) と同様の方法を行うことにより、 摞 記化合物を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 1 ») δ： 1. 29 (3 H, t. J= 7. 3 Hz) , 1. 53 (3H, s) , 2. 1 8 ( 2 H. m) . 2. 58 (2H. m) , 4. 23 (2H, m) , 5. 04 ( 2 H. s) . 6. 78 ( 3 H, m) .
7. 1 9 ( 1 H. t, J=7. 8Hz) . 7. 32 - 7. 44 ( 5 H, m)
(3) ェチル 4一 （3—べンジルォキシフエニル） 一 2—メ トキシカルボ二 ルァミノー 2—メチルプタノアート
4 - ( 3—べンジルォキシフエニル）一 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル ブタン酸を用いて実施例 52の （5) と同様の方法を行うことにより、 標記化合 物を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 1 ,) 5： 1. 26 ( 3 H, t, J=7. 3 Hz) , 1. 59 (3H, s) , 2. 09 ( 1 H, m) , 2. 34 (1 H. m) . 2. 57 (2H. m) , 3. 64 ( 3 H, s ) , 4. 17 ( 2 H, m) ,
5. 02 (2H, s) , 5. 67 ( 1 H, s) , 6. 76 ( 3 H, m) .
7. 1 6 ( 1 H» t, J= 7. 8Hz) , 7. 29 - 7. 43 ( 5 H. m)
(4) 2—ァセトアミ ドー 4一 （3—べンジルォキシフエニル） 一 2—メチル ブチル ァセタート
ェチル 4一 （3—べンジルォキシフエニル） 一 2—メトキシカルボニルアミ ノー 2—メチルブタノアートを用いて実施例 52の （6)及び （7) と同様の方 法を行うことにより、 標記化合物を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 1 , ) 5： 1. 34 ( 3 Η. s) ,
1. 89 (3Η. s) . 1. 93 (1 Η, m) , 2. 07 ( 3 Η, s) ,
2. 1 8 (1Η, m) , 2. 56 (2Η, t, J= 8. 3Hz) .
4. 1 6 (1 Η, d, J= 1 1. 2) . 4. 31 ( 1 Η, d， J=l 1. 2) , 5. 03 (2 H, s) . 5. 36 (1 H, s) . 6. 78 (3 H, m) .
7. 1 7 (1 H, t, J=7. 8Hz) , 7. 30 - 7. 42 ( 5 H, m)
(5) 2—ァセトアミ ドー 4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 2—メチルプチ ル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 4一 （3—ベンジルォキシフヱニル） 一 2—メチルブチル ァセタートを用いて実施例 52の （8) と同様の方法を行うことにより、 標記 化合物を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC 1 , ) ά： 1. 33 (3 Η, s) ,
1. 88 (3Η, s) ， 1. 94 ( 1 Η, m) , 2. 06 ( 3 Η, s) ,
2. 20 ( 1 Η, m) , 2. 52 (2Η, t, J=8. 3Hz) .
4. 1 4 (1Η, d, J= 1 1. 2) . 4. 32 ( 1 Η, d, J= 1 1. 2) , 5. 5 9 ( 1 H, s) , 6. 68 ( 3 H, m) r
7. 09 ( 1 H. t, J=7. 8Hz)
(6) 2—ァセトアミ ドー 4一 （3—へブチルォキシフエニル） 一 2—メチル プチル ァセタート
2—ァセトアミ ドー 4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 2—メチルプチル ァ セタートを用いて実施例 52の （9) と同様の方法を行うことにより、 摞記化合 物を得た。
!H-NMR (400 MHz, CDC 1 ,) δ ： 0. 87 (3 Η, t, J= 6. 8 Hz) , 1. 35 (3H, s) . 1. 24 - 1. 43 ( 8 H, m) ,
1. 8 9 ( 3 H, s) , 1. 92 ( 1 H, m) , 2. 07 (SH, s) ,
2. 1 9 (1 H, m) , 2. 55 (2 H, t. J= 8. 3Hz) ,
3. 9 1 (2H, t, J= 6. 8) . 4. 1 6 ( 1 H. d, J= 1 1. 2) ,
4. 3 1 (1 H, d, J= 1 1. 2) , 5. 35 ( 1 H, s) ,
6. 7 1 (3H, m) , 7. 1 5 ( 1 H, t, J=7. 8Hz)
(7) 2—アミノー 4一 （3—へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルブタノ ール ·塩酸塩
2—ァセトアミ ドー 4一 （3—へプチルォキシフエニル） 一 2—メチルブチル ァセタートを用いて実施例 52の （1 0) と同様の方法を行うことにより、 標 記化合物を得た。
白色結晶
融点： 1 33— 1 36で
^-NMR (400 MHz, C D C 1.) ff ： 0. 86 ( 3 H. t, J= 6. 8
Hz) , 1. 54 (3H, s) . 1. 26— 1. 37 ( 8 H, m) ,
1. 70 (2H, qu i n t, J= 6. 8Hz) , 2. 0 ( 2 H， m) ,
2： 6 (2H, m) , 3. 60 ( 1 H, d, J= 1 2. 2Hz) ,
3. 65(1 H, d, J= 1 2. 2Hz), 3. 86(2H. t, J= 6. 8Hz).
6. 64 - 6. 74 ( 3 H, m) , 7. 03 ( 1 H, t, J=7. 8Hz) , 8. 04 (3H, s)
I R (neat) ： 3360. 2922, 1 61 1, 1 268, 1 1 64, 1 063, 771, 697 cm-1
MS (EI) : 293 (M+)
元素分析 計算値 C;65.53, Η:9·78. Ν;4.25
分析値 C;65.25. H;9.92, N;4.20
実施例 58 ： 2—アミノー 4一 （3—才クチルォキシフエニル） 一 2—メチル ブタノール ·塩酸塩
2ーァセトアミ ドー 4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 2—メチルブチル ァ セタートおよびォクチルブロミ ドを用いて、 実施例 52の （9) 及び （1 0) と 同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。
白色結晶
融点： 1 30— 1 32 'C
JH-NMR (400 MHz, CDC I s) 5 : 0. 86 (3 H, t. J= 6. 8 Hz) , 1. 34 (3 H, s) , 1. 25 - 1. 39 ( 1 0 H, m) .
1. 70 (2H, qu i n t, J= 6. 8Hz) , 2. 0 (2H, m) ,
2. 6 (2H, m) , 3. 61 ( 1 H, d, J= 1 2. 2Hz) ,
3. 65(1 H, d, J= 12. 2Hz), 3. 86(2H, t, J= 6. 8 Hz). 6. 64 - 6. 74 (3 H, m) ， 7. 07 ( 1 H, t, J=7. 8Hz) ,
8. 04 (3H， s)
I R (neat) : 3357, 2921. 1584, 1 270, 1 1 65, 1064. 773, 697cm-1
MS (EI) : 307 (M+)
元素分析 計算値 C;66.01. H; 9.97. N;4.05
分析値 C;65.94. H;10.16, N;4..04
実施例 59 ： 2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] へキサノール · 1/1 0水和物 (1) 2— [2—（4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—ブチルマロ ン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにプチ ルマロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一ベンジルォキシフヱニル） ェチルョ 一ダイドの代わりに 2—（4一へプチルォキシフ Λニル） ェチルョーダイドを用 いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 33 (齚酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
- NMR (CDC 1 , ) <5： 0. 89 ( 3 Η, t, J= 6. 9 Hz) .
0. 90 (3H. t. J= 7. 3Hz) ， 1. 1 6- 1. 36 ( 1 0 H, m) . 1. 26 (6H, t. J=7. SHz) . 1. 43 - 1. 6 ( 2 H. m) .
1. 74 - 1. 78 ( 2 H, m) . 1. 92 - 1. 97 ( 2 H, m) .
2. 1 2-2. 1 6 (2H. m) , 2. 41 -2. 46 ( 2 H, m) .
3. 92 (2H, t, J= 6. 6 Hz), 4. 1 9 ( 4 H， q. J=7. 3 Hz). 6. 8 1 (2H, d, J«= 8. 6 Hz), 7. 07 ( 2 H, d, J= 8. 6 Hz) I R (n e a t) : 2957. 2930. 2860. 1 732, 1 61 2, 1 5 1 2. 1468, 1245. 1 177. 1 027, 827 cm"1
MS (E I) : 434 (M+) , 346. 21 8. 1 73, 1 21, 1 07
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4一へブチルォキシフ ニル） ェチル] へキサン酸
2— [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] 一 2—ブチルマロン酸ジ ェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行うことにより、 搮 記化合物を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 63 (齚酸ェチル：へキサン：齚酸 =49 : 49 : 2)
•H-NMR (CDC 1 i ) δ： 0. 88 (3 Η, t, J= 7. 1 Hz) ,
0. 89 (3H, t. J= 6. 3Hz) , 1. 09- 1. 1 2 (2H, m) ' 1. 24 - 1. 35 ( 8 H, m), 1. 32(3 Η· t. J= 7. SHz) , 1. 40 - 1. 46 (2 H, m)， 1. 76(2 H, qu i n t. J= 7. 6 Hz).
2 0 0 1. 85- 1. 91 ( 1 H, m), 2. 00 - 2. 06 ( 1 H, m) ,
2. 1 1一 2 , 1 8 ( 1 H, m), 2. 25 - 2. 33 ( 1 H, m) ,
2. 82 - 2. 39 ( 1 H. m), 2. 52 - 2. 58 ( 1 H, m) ,
3. 92 (2H. t, J= 6. 6Hz) , 4. 17-4. 27 ( 2 H, m) . 6. 80 (2H, d, J= 8. 6H) , 7. 04 ( 2 H, d, J=8. 6Hz) 1 R (n e a t : 31 88, 2959, 2932, 2861 , 2675,
1 733. 1 71 3， 1 512, 1469. 1244. 1 1 78, 1 025. 826 cm"1
MS (E I ) : 406 (M+) , 218, 173, 120, 1 07
(3)ェチル 2— [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] 一 2—メ トキシカルボニルァミノへキサノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一ベンジルォキジフ ニル） ブ夕ノアートの代わりに 2—エトキシカ ルポ二ルー 2— [2 - (4一へブチルォキシフエニル） ェチル] へキサン酸を用 いることにより、 锞記化合物を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 32 (ft酸ェチル：へキサン- 1 ： 9)
Ή-NMR (CDC 1 , ) 5： 0. 86 ( 3 H, t. J= 7. 1 Hz) .
0. 89 (3 H. t. J= 6. 8 Hz) , 1. 24- 1. 31 ( 1 0 H. m) . 1. 29 (3H, t, J= 6. 6Hz) ， 1. 42 - 1. 46 ( 2 H， m) . 1. 72 - 1. 79 ( 3 H, m) . 2. 05 ( 1 H. m) ,
2. 20 - 2. 33 (2 H, m) . 2. 51 -2. 67 ( 2 H. m) ,
3. 65 (3H, b r. s) , 3. 91 (2H, t, J= 6. 6 Hz) .
4. 1 1 -4. 22 (2H, m) , 5. 84 ( 1 H. b r. s) .
6. 79 (2H. d, J=8. 6Hz) . 7. 03 (2H, d, J= 8. 6Hz) I R (ne a t) : 3424, 2957, 2933, 1 723, 1 5 14,
1468, 1 245, 1 086, 1042, 82 cm -1 MS (E I) : 435 ( +) , 21 7 (4) 2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] へキ サノール， 1/1 0水和物
ェチル 2— [2— （4一へプチルォキジフエニル） ェチル] 一 2—メトキシ カルボニルァミノへキサノアートを用いて実施例 26の （7) の方法を行い、 铙 けて実施例 28の （5) の方法を行うことにより、 搮記化合物を白色粉末として 得た。 融点 =47— 49で
R f値： 0. 61 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1 )
•H-N R (DMSO—d, ) ά： 0. 85 ( 3 H. t . J = 6. 8Hz) ,
0. 87 (3 H, t, J= 5. 4Hz) . 1. 25 - 1. 45 ( 1 6 H, m) .
1. 67 (2H, qu i n t, J= 7. 4Hz), 2. 42 - 2. 48 (2 H, m).
3. 29 (2H, s) , 3. 88 (2H, t, J= 6. 4Hz) ,
6. 79 (2H, d, J= 8. 5Hz) , 7. 09 ( 2 H, d, J= 8. 5Hz)
I R (KBr) : 3328, 3280. 31 24. 3031, 2956,
2933, 2858， 1 613. 151 3, 1249, 1 073, 1 042，
825 cm"1
MS (E I) : 335 (M+) , 304. 205, 1 1 6, 107
元素分析値
計算値 C： 74. 77， H： 1 1. 1 1, N； 4. 1 5
分析値 C ; 74. 62, H : l l. 37, N : 4. 1 6
実施例 60 ： 2-アミノー 2—イソプロピル一 4一 （4一へブチルォキシフエ ニル） ブタノール ·塩酸塩 · 1 2水和物
(1) 2— [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] 一 2—イソブロピ ルマロン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにイソ プロピルマロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一ベンジルォキシフヱニル） ェ チルョーダイドの代わりに 2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチルョーダイ ドを用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。 R f値： 0. 53 (醉酸ェチル：へキサン- 1 : 9)
Ή-NMR (CDC 1 , ) δ ： 0. 89 ( 3 Η, t. J= 6. 8 Hz) .
1. 0 1 (6H. d, J= 6. 8Hz) , 1. 25 - 1. 32 ( 6 H, m) , 1. 29 (6H. t. J-7. 1 Hz) . 1. 42 - 1. 4 ( 2 H. m) , 1. 74 - 1. 78 (2 H, qu i n t. J = 7. 4Hz) ,
2. 1 0- 2. 1 5 (2H. m) , 2, 38 ( 1 H, s e t, J= 6. 8 Hz), 2. 46 -2. 5 1 (2H. m) , 3. 92 ( 2 H, t, J= 6. 6 Hz) ,
4. 22 (4 H, q. J= 7. 1 Hz) , 6. 8 1 ( 2 H, d, J= 8. 6Hz). 7. 08 (2H, d, J- 8, 6Hz)
I R (n e a t) : 2964. 2935. 2873, 1 730, 1 5 1 2, 1 24 3, 1 1 77. 1 037, 829 cm"1
(2) 2—エトキンカルボ二ルー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 3—メチルブタン酸
2— [2—（4一へプチルォキシフ ニル）ェチル] 一 2—イソプロピルマロ ン酸ジェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行うことによ り、 標記化合物を裼色オイルとして得た。
R ί敏： 0. 74 ( 酸ェチル：へキサン： ft酸- 49 : 49 : 2)
-醒 R (CDC 1. ) 5 ： 0. 89 (3 Η, t, J= 6. 9Hz) ,
1. 0 1 (3Η, d, J= 6. 8Hz) , 1. 0 1 ( 3 H， d. J= 6. 8 Hz). 1. 26 - 1. 44 (8 H, m), 1. 76(2 H, qu i n t, J= 6. 6Hz),
2. 1 1 - 2. 1 8 ( 1 H, m). 2. 26 - 2. 38 ( 1 H, m) ,
2. 46 - 2. 57 (2 H, m), 3. 92 (2H. t, J = 6. 6Hz) , 4. 23 - 4. 32 (2H， m), 6. 8 1 ( 2 H, d, J=8. 8 H) ,
7. 05 (2H, d, J=8. 8Hz)
I R (n e a t) : 3203, 2933. 2860. 1 733, 1 699,
1 5 1 2, 1 243, 1 1 76, 1 057, 828 cm"1
MS (E I) : 392 (NT) , 21 8, 202, 1 87, 1 20, I 07 (3) ェチル 2— [2— （4一へブチルォキシフヱニル） ェチル] 一 2—メ トキシカルボニルァミノー 3—メチルプ夕ノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一べンジルォキシフエニル） ブタノアートの代わりに 2—エトキン力 ルポ二ルー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 3—メチルブ タン酸を用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 30 (ft酸ェチル：へキサン- 1 : 9)
，H-匪 R (CDC la ) 6 : 0. 89 (3 H, t, J= 6. 8Hz) ，
0. 89 (3H， d, J= 6. 9Hz) , 0. 97 ( 3 H. d, J= 6. 9Hz). 1. 25 - 1. 33 ( 6 H, m), 1. 31 ( 3 H, t, J= 7. 1 Hz) , 1. 42 - 1. 44 (2 H. m), 1. 76(2H, qu i n t, J= 6. 6Hz). 2. 1 5-2. 20 (2H. m), 2. 46 - 2. 55 (2 H, m) ,
2. 82 (1H. m) . 3. 66 ( 3 H, b r. s) .
3. 91 (2H, t, J=6. 6Hz) , 4. 1 5-4. 24 (2H, m) .
5. 93 (1 H, br. s) , 6. 80 ( 2 H, d, J= 8. 8Hz) ,
7. 06 (2H, d, J= 8. 8Hz) '
I R (n e t) : 3421, 2934, 2859, 1 723. 1 51 4,
1 247, 1 1 82, 1 058, 826 cm"1
MS (E I) : 421 (M+) , 389, 31 6, 203, 1 57, 1 07
(4) 2—アミノー 2—イソプロピル一 4一 （4一へブチルォキシフエニル） ブタノール，塩酸塩 · 1Z2水和物
ェチル 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メトキシ カルボニルアミノー 3—メチルプタノアートを用いて実施例 26の （7) の方法 を行い、 檨けて実施例 1の （7) の方法を行うことにより、 標記化合物を黄色ァ モルファスとして得た。
Rf値： 0. 59 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
'H-NMR (DMSO-d. ) δ： 0. 85 ( 3 H. t. J=6. 8Hz) , 0. 92 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 26 - 1. 38 (8 H, m) , 1. 63 - 1. 70 ( 2 H, m) , 1. 70— 1. 75 ( 2 H, m) .
2. 08-2. 1 1 ( 1 H. m) , 2. 54 (2H, m) .
3. 52 - 3. 57 (2H, m) , 3. 89 ( 2 H， t, J= 6. 6Hz) , 5. 39 (1H, m) . 6. 83 ( 2 H, d, J=8. 6Hz) ,
7. 1 1 (2H. d, J=8. 6Hz) , 7. 89 ( 3 H, b r. s)
I R (KB r) : 3349, 31 85. 2923, 2852, 26 1 6,
1 6 1 4. 1 51 2, 1 472, 1242. 1 060, 828 cm"1
MS (E I) : 321 (NT) . 290, 278， 205, 1 07
元素分析値
計算値 C ; 65. 46, H； 1 0. 26, N； 3. 82
分析値 C ; 65. 13, H ; 1 0. 00, N : 3. 86
実施例 61 ： 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 4一ペンテニル ァセタート
(1) 2—ァリル一 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] マロ ン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにァリ ルマロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチルョ ーダイドの代わりに 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチルョーダイドを用 いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 57 (醉酸ェチル：へキサン = 1 ： 9)
•H-NMR (CDC 1 a ) 5： 0. 89 (3 H, t. J=6. 9Hz) ,
1. 26 (6H, t, J= 7. 2Hz) ， 1. 29 - 1. 36 ( 6 H, m〉，
1. 40 - 1. 46 (2 H, m)， 1. 76(2H, qu i n t, J= 6. 8Hz),
2. 1 1 -2. 1 6 (2H, m), 2. 44一 2. 8 ( 2 H, m) ,
2. 73 (2H, d, J=7. 3Hz), 3. 92 ( 2 H, t, J= 6. 8Hz),
4. 20 (4 H, q. J=7. 2Hz), 5. 1 0-5. 12 ( 1 H, m) ,
2 l 4 5. 1 2-5. 1 7 ( 1 H, m) , 5. 65 - 5. 72 ( 1 H, m) ,
6. 81 (2 H. d, J= 8. 8 Hz) , 7. 06 ( 2 H. d, J= 8. 8 Hz) I R (n e a t) : 3079, 2932, 2859, 1 733. 1 5 12.
1243, 1 1 78, 1027, 827 cm-1
MS (E I) : 41 8 (M+) .373.346.21 8.200. 120.1 07
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 4一ペンテン酸
2—ァリル一 2— [2— （4一へプチルォキシフュニル） ェチル] マロン酸ジ ェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行うことにより、 標 記化合物を褐色オイルとして得た。
R i値： 0. 6 1 (ft酸ェチル：へキサン： ft酸 =49 : 9 : 2)
Ή-NMR (CDC】 , ） 5 : 0， 89 ( 3 H, t. J= 6. 9Hz) .
1. 30 - 1. 33 C6H, m), 1. 31 (3H. t, J= 7. 1 Hz) .
1. 42 - 1. 44 (2 H. m), 1. 76(2 H, qu i n t. J= 6. 9 Hz). 2. 1 2-2. 1 9 ( 1 H, m), 2. 25 - 2. 33 ( 1 H. m) ,
2. 36 - 2. 43 (1 H. m). 2. 53 - 2. 62 ( 1 H, m) ,
2, 60 - 2. 65 ( 1 H. m). 2. 78 - 2. 83 ( 1 H, m) .
3. 92 (2 H, t. J= 6. 9 Hz) , 4. 17-4. 27 ( 2 H, m) , 5. 1 1 -5. 1 6 (2H, m) , 5. 60 - 5. 68 ( 1 H, m) ,
6. 8 1 (2H, d, J= 8. 8H) . 7. 04 ( 2 H, d. J= 8. 8Hz) I R (n e a t) : 3080, 2931, 2859. 1 733. 1 71 7.
1 512, 1242, 1 178. 1025, 922, 826 cm"1
MS (E I) : 390 ( +) , 346. 218. 120, 107
(3) ェチル 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メ トキシカルボニルァミノー 4一ペンテノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル - 4 - ( 一ベンジルォキンフエニル） プ夕ノアー卜の代わりに 2—エトキシカ ルポ二ルー 2— [2— （4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] 一 4一ベンテン 酸を用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f 値： 0. 30 (齚酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
!H-NMR (CDC 1 , ) δ ： 0. 8 9 (3 Η, t, J= 6. 8Hz) ,
1. 28 (3 H, t, J=7. 1 Hz) , 1. 3 1 - 1. 36 ( 6 H. m) ,
1. 4 0 - 1. 4 6 (2 H， m), 1. 76(2H, qu i n t, J= 6. 8Hz).
2. 02- 2. 1 0 ( 1 H, m), 2. 23 - 2. 30 ( 1 H, m) ,
2. 4 6 - 2. 54 ( 1 H. m), 2. 53 - 2. 60 ( 1 H, m) ,
2. 6 6 ( 1 H, m) . 3. 1 1 ( 1 H, m) , 3. 6 6 ( 3 H. b r. s) ,
3. 9 1 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 4. 1 2- 4. 2 1 ( 2 H, m) , 5. 0 5 - 5. 0 9 ( 2 H, m) , 5. 5 6 - 5. 65 ( 1 H, m) ,
5. 79 ( 1 H, b r. s) . 6. 79 (2H, d, J = 8. 3Hz) ,
7. 0 3 (2H, d, J = 8. 3Hz)
I R (n e a t) : 3423. 3080, 2933, 2859, 1 73 3,
1 5 0 6, 1 232, 1 1 79, 1 049， 922, 827 cm"1
MS (E I) : 4 1 9 (M+) , 20 1, 1 55, 1 07
(4) 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4一へブチルォキシフヱニル） ェチル] 一 4一ペンテニル ァセタート
ェチル 2— [2 - (4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] 一 2—メ トキシ カルボニルアミノー 4一ペンテノアートを用いて実施例 26の （7) 、実施例 28 の （5〉 、 実施例 34の （5) の方法を行うことにより、 標記化合物を茶色オイ ルとして得た。
R f 値： 0. 4 6 ( 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)
'H-NMR (CDC 1 I ) «5 : 0. 8 9 ( 3 H. t. J= 6. 9Hz) .
1. 3 0 (6H, m) , 1. 44 (2H, m) . 1. 76 ( 2 H, qu i n t,
J= 6. 4Hz) ， 1. 94 (3H, s) , 1. 9 9 - 2. 06 ( 2 H, m) ,
2. 0 9 (3H. s) , 2. 5 1 -2. 55 (2H, m) . z l 6 2. 59 - 2. 64 (2 H, m) , 3. 92 (2H. t， J= 6. 4Hz) ,
4. 29 (1H, d, J= 1 1. 2Hz) , 4. 32 ( 1 H. d, J= 1 1. 2 Hz) . 5. 1 4-5. 1 8 (2H. m) , 5. 31 ( 1 H, b r. s) ,
5. 72 - 5. 80 ( 1 H, m) , 6. 81 ( 2 H， d, J= 8. 3Hz) , 7. 07 (2H, d, J= 8. 3Hz)
I R (n e a t) ： 3301. 3076. 2929， 2859, 1 746,
1 658. 1 51 2, 1243, 1 041, 91 8, 821 cm"1
MS (E I) : 403 (M+) , 205, 1 07
実施例 62 ： 2—アミノー 2 - [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 一ペンテン一 1一オール
2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4一へブチルォキシフユニル） ェチル] 一 4 一ペンテニル ァセタートを用いて実施例 28の （5) と同様の方法を行うこと により、 標記化合物を淡茶色アモルファスとして得た。
Rf値： 0. 47 (クロ口ホルム： メタノール = 4 ： 1 )
'Η -匪 R (CDC 1 » ) δ： 0. 89 ( 3 Η, t, J = 6. 9Hz) ,
1. 27 - 1. 72 ( 1 OH. m) , 1. 72 - 1. 80 (2H. m) .
2. 1 9 ( 1 H, dd， J= 1 3. 7, 7. 8Hz) , 2. 26 ( 1 H, d d. J= 1 4. 1, 7. 8Hz) , 2. 57 ( 2 H, m) , 3. 39 (2 H, s) ,
3. 92 (2 H, t， J= 6. 6Hz) , 5. 1 4-5. 1 8 (2H. m) . 5. 8 1 -5. 88 (1H, m) , 6. 81 (2H, d. J= 8. 6Hz) , 7. 08 (2H, d, J=8. 6Hz)
I R (KBr) : 3349. 3314. 3282. 3067. 2923.
2856. 2751. 1 612. 1512. 1 246. 1 045. 9 1 0 cm'1 MS (E I) : 31 9 (M+) , 288. 278. 205, 1 07
元素分析値
計算値 C ; 75. 1 9, H ; 10. 41. N ; 4. 38
分折値 C ; 74. 87, H ; 1 0. 54, N ; 4. 27 実施例 63 ： 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—フエ二 ルメチルプ夕ノール · 1Z20水和物
(1) 2— [2— （4一へブチルォキシフユニル） ェチル] 一 2—フエニルメ チルマロン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにベン ジルマロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル ョーダイドの代わりに 2— （4一へプチルォキシフ tニル） ェチルョーダイドを 用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
Ri : 0. 36 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9)
'Η - NMR (CDC 13 ) d： 0. 89 (3 H, t, J= 6. 8Hz) , 1. 25 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 26 - 1. 30 ( 6 H, m) , 1. 43 (2H, m) , 1. 76 ( 2 H. qu i n t, J= 6. 8Hz) .
2. 03 - 2. 07 ( 2 H, m) , 2. 52 - 2. 57 ( 2H, m) ,
3. 32 (2H, s) . 3. 91 (2H, t, J= 6. 8Hz) ,
4. 1 3-4. 23 (4H, m) , 6. 80 (2 H, d, J=8. 8Hz) ， 7. 04 (2H, d. J = 8. 8Hz) '
I R (n e a t) : 3031, 2933, 2859, 1 733, 1 51 2, 1 244. 1 177, 1 029, 701 cm"1
MS (E I) : 468 (M+) , 423, 377, 250, 21 8, 204, 1 58. 1 20, 107
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2— フエニルメチルブタン酸
2— [2— （4一へブチルォキシフエニル〉 ェチル] 一 2—フエニルメチルマ ロン酸ジェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行うことに より、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 48 (酢酸ェチル：へキサン：齚酸- 49 : 49 : 2)
—匪 R (CDC 1 , ) 5： 0. 89 (3 Η, t. J= 6. 9Hz) . 1. 30 - 1. 35 (6 H, m), 1. 33(3 H, t. J= 7. 3Hz) ,
1. 0 - 1. 44 (2 H. m), 1. 76(2H, qu i n t, J= 6. 8Hz),
2. 1 9-2. 24 (1H, m), 2. 34 - 2. 42 ( 2 H. m) .
2. 52 - 2. 64 ( 1 H, m), 3. 1 6 ( 1 H. d, J= 1 3. 5Hz) ,
3. 42 ( 1 H, d, J= 1 3. 5 Hz), 3. 92(2H, t, J= 6. 8 Hz). 4. 1 6-4. 22 (2H, m) , 6. 81 (2H, d, J= 8. 6 H) .
7. 04 (2H, d， J=8. 6Hz) , 7. 09-7. 1 3 ( 2 H, m) , 7. 22 - 7. 32 ( 3 H, m)
I R (n e a t) : 3473, 3032, 2932, 2859, 2645.
1 733, 1708, 1 51 2, 1245. 1 1 78. 1 029, 743, 701 cm"'
MS (E I) : 440 (M+) , 396, 250. 21 8， 120, 1 07
(3) ェチル 4一 （4一へプチルォキシフ ニル）一 2—メ トキシカルボ二 ルアミノー 2—フエニルメチルプタノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一ベンジルォキシフヱニル） ブタノアートの代わりに 2—エトキシカ ルボニルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—フエニルメチルブタン酸 を用いることにより、 標記化合物を *色オイルとして得た。
Rf値： 0. 3 1 (舴 »ェチル：へキサン =1 ： 9)
JH-NMR ( C D C 1 I ) 5： 0. 89 (3 H, t, J= 6. 9Hz) ,
1. 28 - 1. 37 ( 6 H, m), 1. 30(3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 40 - 1. 46 ( 2 H. m), 1. 76(2H, qu i n t, J= 6. 9 Hz). 2. 1 5-2. 31 (2H. m). 2. 56 - 2. 63 ( 1 H, m) .
2. 84 ( 1 H, m) , 3. 06 ( 1 H, d, J= 1 3. 4 Hz) ,
3. 64 (1 H， d, J= 13. 4Hz) , 3. 71 ( 3 H, b r. s) , 3. 92 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 1 0-4. 20 ( 2 H， m) , 5. 66 ( 1 H. b r. s) ， 6. 80 ( 2 H, d, J= 8. 8Hz) .
2 1 D 7. 01 - 7. 03 (2H, m) , 7. 05 (2H, d, J= 8. 8Hz) .
7. 1 9- 7. 29 (3H. m)
】 R (n e a t〉 : 3422, 3031, 2933, 285 9, 1 733, 1 5 1 2. 1 243， 1 080, 1 052, 745, 702 cm"1
MS (E I) : 469 (M*) , 25 1, 205, 1 07
(4) 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） 一 2—フエ二ルメチ ルプタノール · 1 /20水和物
ェチル 4一 （4一へプチルォキシフェニル） 一 2—メ トキシカルボニルアミ ノー 2—フエニルメチルブタノアートを用いて実施例 26の （7) の方法、 銃け て実施例 28の （5) の方法を行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得 た。 融点- 93— 94'C
R f値： 0. 52 (クロ口ホルム： メタノール = 4 ： 1 )
'H-N R (CDC 1 » ) <5 ： 0. 89 ( 3 H, t, J= 6. 9Hz) ,
1. 30 - 1. 44 ( 8 H. m) . 1. 62 - 1. 67 ( 2 H. m) ,
1. 76 (2H. qu i n t. J=6. 9Hz) , 2. 66 (2H, t, J =
8. 6Hz) , 2. 76 ( 1 H, d, J= 1 3. 4Hz) . 2. 79 ( 1 H, d, J= 1 3. 4 Hz) . 3. S 8 ( 1 H. d, J= 1 0. 5 Hz) .
3. 4 0 (1 H, d, J= 1 0. 5 Hz). 3. 92(2H. t. J= 6. 9Hz).
6. 82 (2H. d. J=8. 8Hz) . 7. 09 (2H. d. J= 8. 8Hz).
7. 23-7. S 3 (5H, m)
1 R (KB r) ： 3338. 3279, 3088. 3029, 2952.
2927. 2870, 2749, 1 5 1 1. 1 243, 1 045, 807, 700 cm"1
MS (E I) 36 9 (M 278, 205. 1 07
元素分析敏
計算値 C ： 7. 82. H 9. 55， N； 3. 78
分析値 C ； 7. 59, H 9. 78, N； 3. 74 実施例 64 ： 2—アミノー 2 - [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] 一 1, 5—ペン夕ンジオール ·塩敵 ¾· 1/4水和物
(1) 2— [3—（テトラヒド Dピラン一 2—ィルォキシ） プロビル] マロン 酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにマロ ン酸ジェチルエステルを、 2— （4—ベンジルォキジフエニル） ェチルョーダイ ドの代わりに 3—プロモブロパノールから a製した 3— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） プロピルプロミ ドを用いることにより、 標記化合物を無色オイ ルとして得た。
R f値： 0. 41 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4)
!H-NMR (CDC 1 , ) 5 : 1. 27 (6 H, t. J=7. 3Hz) , 1. 50 - 1. 84 ( 8 H, m) . 1. 97 - 2. 02 ( 2 H, m) .
3. 37 - 3. 43 ( 2 H, m) . 3. 47 - 3. 53 ( 1 H, m) .
3. 73 - 3. 79 ( 1 H, m) , 3. 82 - 3. 88 ( 1 H, m) ,
4. 1 9 (2H, q. J = 7. 3Hz), 4. 20 ( 2 H. q, J= 7. 3Hz).
4. 58 ( 1 H. t, J=3. 7Hz)
I R (n e a t) : 2943. 2872, 1 732, 1 1 56, 1 034 cm"1 MS (E I) : 217, 201. 173, 127, 85
(2) 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] 一 2— [3— （テトラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] マロン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりに 2—
[3—（テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ブ oピル] マロン酸ジェチルェ ステルを、 2—（4一べンジルォキシフエニル） ェチルョーダイドの代わりに 2 一 （4一才クチルフエ二ル） ェチルョーダイドを用いることにより、 摞記化合物 を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 48 (ft酸ェチル：へキサン = 1 : 4)
Ή-N R (CDC 1 I ) «5： 0. 88 ( 3 H, t, J = 6. 8Hz) ,
2 2 1. 26 (6H, t, J= 7. 1 Hz) , 1. 27 - 1. 29 (1 OH, m) ,
1. 50 - 1. 58 ( 8 H, m) , 1. 68 - 1. 73 (1 H, m)
1. 8 1 - 1. 84 (1 H， m) , 2. 02 - 2. 06 ( 2 H, m)
2. 1 6-2. 2 1 (2H, m) , 2. 46 - 2. 50 (2 H, m)
2. 54 - 2. 58 ( 2H. m) . 3. 36 - 3. 42 (1 H, m)
3. 47 - 3. 52 (1 H, m) , 3. 72 - 3. 77 (1 H, m)
3. 83 - 3. 88 (1 H, m) , 4. 1 9 (4H， q. J= 7. 1 Hz) ,
4. 57— 4. 59 ( 1 H, m) , 7. 08 (4H, s)
I R (n e a t) : 2927. 2856, 1 732， 1 51 4, 1 455,
1 200, 1 034 cm-'
MS (E I) : 4 1 7. 2 1 8. 85
(3) 2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4ーォクチルフエ二ル） ェチル] - 5 - (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ペン夕ン酸
2— [2—（4一才クチルフェニル） ェチル] 一 2— [3—（テトラヒドロビラ ンー 2—ィルォキシ） プロビル] マ πン酸ジェチルエステルを用いて実施例 26 の （5) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を黄綠色オイルとして得た。 R f値： 0. 56 (ft酸ェチル：へキサン ： ft酸 =4 9 : 4 9 : 2)
Ή-NMR (CDC 1 , ) <5 ： 0. 88 ( 3 H, t, J= 6. 8Hz) ,
1 , 2 1 - 1, 28 ( 1 OH, m) , 1. 3 1 (3Η, t. J=7. 3Hz) ，
1 43- 1, 57 (8H. m) , 1. 69 - 1. 72 ( 1 H. m) ,
1 79 - 1 8 1 ( 1 H, m) , 1. 97-2. 1 2 (2H, m) ,
2 1 4 - 2 22 ( 1 H, m) . 2. 28 - 2. 35 C 1 H. m) ,
2 38 -2 46 (1 H, m) , 2. 47-2 63 (3H, m) ,
3 3 1 - 3 40 ( 1 H， m) , 3. 47- 3 50 (1 H, m) ,
3 66- 3 76 ( 1 H, m) , 3. 80- 3 85 (1 H, m) ,
4 1 4-4 27 (2H, m) , 4. 55一 4 59 ( 1 H， m) .
04-7 09 ( H, m) I R (n e a t) : 3 1 60, 2927, 2856, 1 733, 1 7 1 7, 1 455, 1 200, 1 034 cm"'
(4) ェチル 2—メ トキシカルボニルアミノー 2— [2— （4ーォクチルフ ェニル） ェチル] 一 5— （テトラヒド πピラン一 2—ィルォキシ） ペン夕ノアー 卜
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一べンジルォキシフエニル） ブタノアートの代わりに 2—エトキシカ ルポ二ルー 2— [2— （4ーォクチルフヱニル） ェチル] 一 5— （テトラヒドロ ピラン一 2—ィルォキシ） ペンタン酸を用いることにより、 標記化合物を黄色ォ ィルとして得た。
R f 値： 0. 27 酸ェチル：へキサン = 1 : 4)
'H-NMR (CDC 1 « ) δ： 0. 88 ( 3 Η, t, J= 6. 8 Hz) .
1. 24 - 1. 30 ( 1 2 H. m) , 1. 28 ( 3 H, t, J= 7. 3Hz) ,
1. 50- 1 64 (6 H, m) 1. 67 - 1. 72 ( 1 H. m) ,
1. 7 8 - 1 88 (2H， m) 2. 05-2. 1 2 (1 H, m) .
2. 25 - 2 36 (2H. m) 2. 52— 2. 56 (2H, m) ,
2. 5 6 -2 70 (2H. m) 3. 3 1 -3. 39 ( 1 H, m) ,
47-3 4 9 (1 H, m) 3. 64 (3H， b r. s) .
67-3 72 (1H, m) 3. 8 1 - 3. 85 ( 1 H, m) .
1 0 -4 2 1 (2H, m) 4. 54 ( 1 H, m) ,
87 ( 1 H. b r. s) , 7. 03 (2H, d, J 8. 3Hz) .
7. 07 (2H. d, J= 8. 3Hz)
I R (n e a t) : 3423. 338 1, 2928, 2856, 1 721. 1 502, 1 20 1. 1 080. 1 032, 8 1 6, 780 cm"1
MS (E I) : 5 1 9 (M+) , 21 9, 1 73, 85
(5) 2—アミノー 2— [2— （4ーォクチルフエ二ル） ェチル] 一 5— （テ トラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ペンタノール ェチル 2—メトキシカルボニルアミノー 2— [2— （4ーォクチルフヱニル） ェチル] 一 5— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ペン夕ノアートを用い て実施例 26の （7) の方法、 耪けて実施例 28の （5) の方法を行うことによ り、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 56 (クロ口ホルム：メタノール = 4 : 1)
Ή-NMR (CDC l a ) 5 : 0. 88 (3 H, t. J= 7. 1 Hz) .
1. 26 - 1. 30 C 1 OH. m) . 1. 54 - 1. 80 ( 14 H, m) .
2. 53 - 2. 62 ( 4 H, m) , 3. 46 - 3. 52 ( 4 H. m) .
3. 76 ( 1 H. m) . 3. 87 ( 1 H. m) . 4. 58 ( 1 H. m) ,
7. 08 (2H, d. J= 8. 5Hz) . 7. 1 0 ( 2 H, d, J= 8. 5 Hz) I R (KB r) : 3348, 2924, 2856, 151 4, 1454,
1 120, 1075, 1032, 813 cm"1
MS (E I) : 4 1 9 (M+) . 304. 287. 1 05, 85
(6) 2—アミノー 2— [2— （4ーォクチルフヱニル） ェチル] ペンタン一 1. 5 -ジオール.塩酸塩 · 1/4水和物
2—アミノー 2— [2— （4ーォクチルフエ二ル） ェチル] 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 2 -ィルォキシ） ペンタノール（0. 80 g)のメタノール （ 1 00 m l) 溶液に 1M塩酸エーテル （3ml) を加え室温で 30分間搜拌した。 水 （
200ml ) を加えエーテルで ft涤し、 1 M水酸化力リゥム水溶液にて液性をァ ルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酸ェチル層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノー ル （30m l) に溶かし、 1M 畿エーテル溶液 (3ml) を加え溶媒を留去し た。 得られた残 Sにエーテル （10ml) を加え懸 S物を «取することにより標 記化合物 （ 0. 23 g) を赤紫色粘ちよう性物質として得た。
R f値： 0. 32 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1 )
Ή-N R (DMSO-d. ) 5 : 0. 84 (3H, t. J=6. 9Hz) .
1. 23 - 1. 25 (1 OH. m) , 1. 46- 1. 52 ( H. m) .
2 2 1. 58 - 1. 63 (2 H, m) . 1. 71 - 1. 75 ( 2 H. m) ,
2. 51 -2. 55 (2H, m) , 3. 39 - 3. 42 ( 2 H, m) ,
3. 45 - 3. 47 ( 2 H, m) , 4. 59 ( 1 H. t， J= 5. 1 Hz) . 5. 48 ( 1 H, t, J= 4. 9Hz) , 7. 09 (4H, s) ,
7. 85 (3H. b r. s)
I R (n e a t) : 3346, 3009, 2924, 2854. 1 609,
1 515. 1456, 1 057 cm"1
MS (E I) : 335 (M+) , 304, 203. 1 05
元素分析値
計算値 C ; 66. 99, H； 10. 31, N； 3. 72
分析値 C； 67. 00. H： 1 0. 42. N； 3. 62
実施例 65 ： 2—アミノー 2—シク πプロピルメチルー 4一 （4一へプチルォ キシフヱニル） ブタノール ·塩酸埴
(1) 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] マロン酸ジェチル エステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにマロ ン酸ジェチルエステルを、 2— （4 -ベンジルォキシフエニル） ェチルョーダイ ドの代わりに 2— （4一へプチルォキシフ ニル） ェチルョーダイ ドを用いるこ とにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 36 (酢酸ェチル：へキサン- 1 : 9)
'H-NMR (CDC 1 , ) d： 0. 89 ( 3 H. t. J=6. 9Hz) .
1, 24 - 1. 37 ( 6 H. m). 1. 27(6 H, t, J=7. SHz) , 1. 1 - 1. 6 (2H, m), 1. 77(2H, qu i n t, J= 6. 9Hz). 2. 1 8 (2H, q. J=7. 6Hz), 2. 59 ( 2 H. t, J=7. 6Hz).
3. 32 ( 1 H, t, J= 7. 8Hz), 3. 92 ( 2 H, t, J= 6. 9 Hz),
4. 20 (4H, q. J= 7. 3Hz), 6. 82 ( 2 H, d. J= 8. 3Hz). 7. 08 (2H. d, J=8. 3Hz) I R (n e a t) : 2932, 2860, 1 733. 1 5 1 3, 1 244.
1 1 77. 1 04 3, 828 cm"1
MS (E I) : 378 (M+) , 333, 2 1 8, 1 20, 1 07
(2) 2—シクロプロビルメチルー 2— [2— （4一へブチルォキシフユニル） ェチル] マロン酸ジェチルエステル
実施例 1の （ 1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりに 2—
[2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] マロン酸ジェチルエステルを、
2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチルョーダイドの代わりにシクロプロピ ルメチルブロミ ドを用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 44 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
lH-NMR (CDC I s ) δ ： 0. 0 6 - 0. 0 9 ( 2 Η, m) ,
0. 42 - 0. 47 (2Η, m) , 0. 65 ( 1 Η, m) ,
0. 8 9 (3Η, t, J = 6. 6Hz). 1. 26 ( 6 Η. t. J = 7. 1 Hz).
1. 28 - 1. 34 ( 6 H, m) . 1. 4 0 - 1. 44 ( 2 H. m) ,
1. 76 (2H, qu i n t. J = 6. 8Hz) . 1. 92 ( 2 H. d. J =
6. 9Hz) , 2. 26 - 2. 30 ( 2 H, m)， 2. 43 - 2. 5 0 ( 2 H， m) , 3. 92 (2H. t, J= 6. 8 Hz), 4. 1 1 - 4. 25 ( 4 H, m).
6. 8 1 (2H, d. J= 8. 8Hz) , 7. 08 ( 2 H. d. J= 8. 8 Hz)
I R (n e a t) : 3080， 29 32, 285 9, 1 735, 1 5 1 3,
1 24 3, 1 1 78, 1 028, 826 cm"1
MS (E I) : 432 (M+) , 387. 2 1 8, 1 20, 1 07
(3) 2—シクロブ口ピルメチルー 2—エトキシカルボ二ルー 4一 （4一へブ チルォキシフヱニル） ブタン酸
2—シクロブ口ビルメチルー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチ ル] マロン酸ジェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行う ことにより、 標記化合物を黄綠色オイルとして得た。
R f値： 0. 64 (ft酸ェチル：へキサン： K酸 =4 9 : 4 9 : 2) I R (n e a t) : 308 1 , 2933, 2859, 1 738. 1 71 3, 1 61 3, 1514, 1469, 1251, 1023, 826 cm
MS (E I) : 404 (M+) .392, 360.218.205.1 20. 1 07
(4) ェチル 2—シクロブ口ピルメチルー 4一 （4一へブチルォキシフエ二 ル） 一 2—メトキシカルボニルアミノブタノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一べンジルォキシフエニル） プタノアートの代わりに 2—シクロブ口 ピルメチルー 2—エトキシカルボ二ルー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） ブ タン酸を用いることにより、 標記化合物を褐色オイルとして得た。
Rf値： 0. 33 (醉酸ェチル：へキサン- 1 ： 9)
'H -匪 R (CDC 1 , ) 6 : 0. 01— 0. 09 ( 1 H, m)，
0. 1 0-0. 1 3 (1H, m) , 0. 38 - 0. 43 ( 1 H. m) ,
0. 44 - 0. 48 (1 H, m) , 0. 59-0. 61 ( 1 H, m) ,
0. 93 (3H, t. J= 6. 9Hz) ， 1. 30 - 1. 56 ( 9 H, m) , 1. 80 (2H, qu i n t, J= 6. 9Hz) , 2. 05-2. 1 1 ( 1 H, m) . 2. 25 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 6-2. 51 ( 1 H. m) .
2. 57 - 2. 65 ( 1 H, m) , 2. 67-2. 71 ( 1 H. m) ,
3. 71 (3H, b r. s) . 3. 96 (2H. t. J=6. 9Hz) ,
4. 1 6-4. 27 (2H, m) . 6. 03 ( 1 H. br. s) ,
6. 83 (2H， d, J=8. 8Hz) , 7. 07 (2H, d, J=8. 8Hz) I R (n e a t) : 3424. 3081, 2929. 2859. 1 733, 1 505, 1 239. 1 055, 825 cm"'
MS (E I) : 433 (NT) , 215, 205, 1 69, 1 07
(5) 2—アミノー 2—シクロブ口ピルメチルー 4一 （4一へプチルォキシフ ェニル） ブタノール ·塩酸塩
ェチル 2—シクロプロピルメチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メトキシカルボニルアミノブタノアートを用いて実施例 26の （7) の方法、
2 2 続けて実施例 1の （7) の方法を行うことにより、 標記化合物を茶色粘ちよう性 オイルとして得た。
Rf値： 0. 53 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1)
JH-NMR (DMSO - d, ) 5 : 0. 1 3-0. 14 (2H, m) ,
0. 45 - 0. 47 ( 2Η, m) , 0. 73 ( 1 H, m) .
0. 85 (3H， t, J= 6. 8Hz) , 1. 26 - 1. 40 ( 8 H, m) ，
1. 52 (2H, d. J= 6. 9Hz) , 1. 67 (2H, qu i n t, J =
6. 8Hz) , 1. 80 - 1. 85 (2 H. m) . 2. 5 1 -2. 54 (2 H, m) , 3. 52 - 3. 55 ( 2 H, m), 3. 90 (2 H, t, J= 6. 8Hz),
5. 47 (1 H, t, J = 4. 7Hz). 6. 83 ( 2 H, d, J = 8. 6Hz),
7. 1 0 (2H， d. J=8. 6Hz), 7. 91 ( 3 H， b r. s)
I R (n e a t) : 3348, 3228, 2933, 2852, 1 6 1 6,
1 506. 1243, 1056, 827 cm"'
実施例 66 ： 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエ二ル） 一 2—メチルブ夕ノール · 1/1 0水和物
(1) 2- [2— （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフヱニル） ェチル] 一
2一メチルマロン酸ジメチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマ口ン酸ジェチルエステルの代わりにメチ ルマロン酸ジメチルエステルを、 2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチルョ 一ダイドの代わりに 2— （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフ ニル） ェチル ョーダイドを用いることにより、 標記化合物を無色オイルとして得た。
1¾ 値： 0. 39 (齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 5)
Ή-N R (CDC 1 » ) 5 : 0. 88 (3 H, t， J=7. 1 Hz) ,
1. 20 - 1. 60 ( 8 Η, m) , 1. 50 ( 3 Η. s) ,
1, 8 1 (2Η, t t, J= 6, 9, 6. 9Hz) . 2. 1 6 ( 2 H, m) ,
2. 5 1 ( 2 H, m) , 3. 73 (6H, s , ) , 3. 86 (3H, s) ,
3. 97 (2H. t, J=6. 9 Hz), 6. 69 ( 1 H, d, J= 8. 7Hz).
2 2 B 6. 70 ( 1 H, s) , 6. 79 ( 1 H. d. J=8. 7Hz)
I R (ne a t) : 2933, 2859, 1 735. 151 5 cm-1
MS (E I) : 394 (M+)
(2) 4- (4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエニル〉 一 2—メチルー 2 ーメ トキシカルボニルブタン酸
2— [2— （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエニル） ェチル] 一 2—メ チルマロン酸ジメチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行う ことにより、 摞記化合物を黄緑色オイルとして得た。
R f値： 0. 55 (舴酸ェチル：へキサン：齚酸- 49 : 49 : 2)
'H-NMR (CDC " ) «5 : 0. 88 ( 3 H, t, J= 6. 9Hz) ,
1. 20 - 1. 60 ( 8 H, m) , 1. 55 (3H, s) ,
1. 8 1 (2H, t t, J=6. 9, 6. 9Hz) , 2. 21 ( 2 H, m) .
2. 53 (2H. m) , 3. 76 ( 3 H. s. ) . 3. 85 (3 H, s) ,
3. 97 (2H, t. J= 6. 9Hz) , 6. 69 ( 1 H, d, J= 8. 7Hz). 6. 70 (1H, s) , 6. 79 ( 1 H. d. J= 8. 7Hz)
I R (ne a t) : 3244, 2933, 2859， 1 736, 1 51 5 cm-1 MS (E I) : 380 (M+)
(3) メチル 4一 （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエ二ル） 一 2—メ チルー 2—メトキシカルボニルアミノブ夕ノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル - 4 - (4一ベンジルォキシフヱニル） ブタノアートの代わりに 4一 （4一ヘプ チルォキシー 3—メトキシフエ二ル） 一 2—メチルー 2—メ トキシカルボニルブ 夕ン酸を用いることにより、 標 ¾化合物を無色オイルとして得た。
R f値： 0. 1 3 (齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 5)
'H -匪 R (CDC 1 , ) ί： 0. 88 ( 3 Η, t. J= 6. 9Hz) .
1. 20 - 1. 55 (8 H, m) , 1. 61 ( 3 H, s) ,
1. 8 1 (2H, t t, J= 6. 9, 6. 9 H z ) , 2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 36 (1 H. m) . 2. 55 ( 2 H, m) , 3. 66 ( 3 H, s) ,
3. 72 (3H, s) , 3. 85 ( 3 H, s) ,
3. 97 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 5. 63 ( 1 H, b r. s) .
6. 65 ( 1 H, d, J=8. 7Hz) . 6. 66 ( 1 H, s) ,
6. 77 ( 1 H. d, J=8. 7Hz)
I R (ne a t) : 3421, 3363, 2933, 2859, 1 732.
1 51 4 cm'1
MS (E I) : 409 (M*)
(4) 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエニル） 一 2 ーメチルブ夕ノール · 1 10水和物
メチル 4一 （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエニル） 一 2—メチルー 2—メ トキシカルボニルアミノブタノアートを用いて実施例 26の （7) の方法、 梡けて実施例 28の （5) の方法を行うことにより、 標記化合物を白色ァモルフ ァスとして得た。
R i : 0. 32 (クロ口ホルム： メタノール： ft酸：水 = 70 ： 20 ： 6 ： 4)
JH-NMR (CDC 1 , ) 5： 0. 88 (3 H, t, J= 6. 9Hz) ,
1. 1 4 (3 H, s) , 1. 20 - 1. 55 (8 H, m) ,
1. 55 - 1. 90 ( 7 H， m) . 2. 59 (2H, t， J = 8. 8Hz) , 3. 33 (1H, d, J= 12. 0Hz) ， 3. 39 ( 1 H, d, J= 12. 0
Hz) , 3. 86 (3H. s) , 3. 97 (2 H, t， J=6. 9Hz) , 6. 7 1 ( 1 H, d, J=8. 3Hz) , 6. 72 ( 1 H, s) ,
6. 79 (1H, d. J=8. 3Hz)
MS (E I) : 323 ( +)
元素分析値
計算値 C ; 70. 1 6, H ; 10. 29, N : 4. 31
分析値 C : 70. 1 1. H； 1 0. 35. N； 4. 34
実施例 67 ： 2—アミノー 2— （2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル） 一ペントー 4一イン一 1一オール
(1) 2— （2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル）一 2—メトキシカ ルポニルァミフペントー 4一イン酸ェチル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりに 2— [2— （4一へプチルォキシフ Xニル） ェチル] マロン酸ジェチルエステルを、 2— （ 4一べンジルォキシフエニル） ェチルョーダイドの代わりに 3—ブロモー 1ーブ πビンを用いて得られた 2—ブロパルギル一 2— 〔2— （4一へブチルォ キシフユニル） ェチル〕 マロン酸ジェチルエステルから実施例 26の （5) の方 法、 続けて実施例 1の （3) の方法（クルチウス転位反応） を行うことにより、 標記化合物を無色オイルとして得た。
R f値： 0. 27 (ft酸ェチル：へキサン =1 ： 5)
'H-NMR (C DC " ) 5 : 0. 87 ( 3 H, t. J= 7. 1 Hz) , 1. 28 (3H. t. J= 7. 1 Hz) , t. 10- 1. 39 ( 8 H, m) , 1. 40 (2H, m) , 1. 73 (2H. t t. J= 6. 6, 6Hz) . 1. 95 (1 H, t, J= 2. 5Hz) , 2. 05 ( 1 H, m) .
2. 31 (1 H， m) , 2. 52 ( 1 H， m) . 2. 73 ( 1 H. d d. J = 1 7. 1, 2. 5Hz) , 3. 24 ( 1 H, dd, J= 17. 1, 2. 5 Hz) ,
3. 66 ( 3 H, s, ) , 3. 89 ( 2 H, t, J= 6. 6Hz) ,
4. 1 9 (2H. m) . 5. 83 ( 1 H, b r. s) ,
6. 77 (2H. d. J = 8. 3Hz) , 7. 00 ( 2 H， d, J= 8. SHz) 1 R (ne a t) : 3421 , 3310, 2932, 2859, 1724, 1 51 2 cnT1
(2) 2—アミノー 2— （2—（4一へプチル キシフヱニル） ェチル） 一べ ントー 4一イン一 1一オール
2- (2- (4—へプチルォキシフヱニル） ェチル）一 2—メトキシカルボ二 ル了ミノペントー 4一イン酸ェチルを用いて実施例 26の （7) の方法、 榇けて 実施例 28の （5) の方法を行うことにより、 標記化合物を得た。 R f値： 0, 18 (クロ口ホルム： メタノール： = 9 ： 1 )
I R (nea t) : 3290, 2931， 2858, 1 61 3. 1 512 cm"1 実施例 68： 2 - [ (S) 一 a—メトキシー α—トリフルォロメチルフエニル ァセチルァミノ] 一 4一 （4ーォクチルフエ二ル） ブ夕ノールの 2種類のジァス テレオマー
2—アミノー 4一 （4ーォクチルフ： tニル） ブ夕ノール （3 Omg)、 N. N 一ジメチルー p—アミノビリジン （52. 6mg)、 無水トリェチルアミン （3 4. 2^ 1) および無水塩化メチレン （1ml)を混合し、 窒素気流下、 室温で 搜捽した。 これに、 （S) — α—メトキシー α—トリフルォロメチルフヱニルァ セチル クロリ ド （50. 4^ 1)を加え、 室温で 10時間搜拌した。 反応溶液 を減圧 S箱し、 得られた残澄を薄層クロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホル ム： メタノール =9 ： 1) にて精製すると、 2種類のジァステレオマー混合物を 得た。 さらに、 この混合物を高速液体クロマトグラフィー （移動雇； メタノール ：水 =88 ： 12, 流速：毎分 8. Oml) により精製すると、 それぞれ保持時 間 （retention time) 67. 8分の镙記油状物質 （31. 6mg) および保持時 間 （retention time) 71. 6分の標記油状物 K (31. 9mg) を得た。
実施例 69 ： 2— [ (R) — α—メトキシ一な一トリフルォロメチルフエニル ァセチルァミノ] 一 4一 （4ーォクチルフエニル） プ夕ノールの 2種類のジ了ス テレオマー
2—アミノー 4一 （4一才クチルフエ二ル） プ夕ノール （ 1 Omg)、 Ν, Ν 一ジメチルー p—了ミノピリジン （17. 5mg)、 無水トリェチルァミン （ 1 1. 4 1)および無水塩化メチレン （1ml)を混合し、 窒素気流下、 室温 で搜拌した。 これに、 （R) — α—メトキシ一な一トリフルォロメチルフエニル ァセチル クロリ ド （16. 8 / 1 ) を加え、 室温で 1 0時間 ¾拌した。 反応溶 液を減圧濃縮し、 得られた残 Sを薄層クロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホ ルム： メタノール =9 ： 1) にて精製すると、 2種類のジァステレオマー混合物 を得た。 さらに、 この混合物を高速液体クロマトグラフィー （移動層； メタノー ル：水 = 8 8 ·· 1 2， 流速；毎分 8. Om l ) により精製すると、 それぞれ保持 時間 （retention time) 67. 8分の標記油状物質 （9. 8mg) および保持時 間 （retention time) 7 1. 6分の標記油状物質 (9. 6mg) を得た。
実施例 70 : (S) — 2—アミノー 4一 （4ーォクチルフエニル） ブタノール 実施例 6 9で得られた保持時間 （retention time) 67. 8分の油状物質（20 mg) を窒素気流下、 室温で 3. 5Mナトリウムメトキシドの無水メタノール溶 液 （ 4 m 1 ) に溶解した後、 20時閲加熱還流した。 反応溶液を氷水 （ 1 Om l ) で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 S榷し、 得られた残澄を薄 層クロマトグラフィー (展開溶媒；クロ口ホルム： メタノール =7 ： 1) にて精 製し、 搮記化合物 （5. 5mg) を白色ロウ状固体として得た。 融点 54〜5 7 'Co [a] Dso = + 0. 52 (c = 1. 8 8、 クロ口ホルム）
実施例 71 ： (R) — 2—アミノー 4一 （4ーォクチルフエニル） ブ夕ノール 実施例 6 9で得られた保持時間 （retention time) 7 1. 6分の油状物質（20 mg) を窒素気流下、 室温で 3. 5Mナトリウムメトキシドの無水メタノール溶 液 （ 4 m 1 ) に溶解した後、 20時間加熱還流した。 反応溶液を氷水 （ 1 0m l ) で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃榷し、 得られた残渣を薄 Bクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム： メタノール = 7 ： 1) にて精 製し、 標記化合物 （5. 6mg) を白色ロウ状固体として得た。 融点 54〜5 7 'Co [a] Dso = - 0. 8 1 (c = 1. 73、 クロ口ホルム）
実施例 72 ： 3—ァセトアミ ドー 3—ァセチルォキシメチルー 5— （4一へブ チルォキシフエニル） ペンチル ァセタート
(1) 2— [2— （4一へプチルォキシフ: tニル） ェチル] 一 2—第 3极ブチ ルジフ Xニルシリルォキシェチルマロン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1 ) においてメチルマロン酸ジェチルエステルの代わりに実施例 6 5の （1) で得られた 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] マ αン酸ジェチルエステルを、 2— （4一ベンジルォキジフエニル） ェチルョーダ ィドの代わりに 2—ョードエ夕ノールから 81製した 2—第 3鈒ブチルジフエニル シリルォキシェチルョーダイドを用いることにより、 標 ¾B化合物を薄黄綠色オイ ルとして得た。
R f値： 0. 47 (ft酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
Ή-NMR (CDC 1 ,) 5 : 0. 87 ( 3 H, t, J= 7. 1 Hz) ,
1. 00 (9H, s) , 1. 1 8 (6H, t. J = 7. 1 Hz) .
1. 27 - 1. 49 ( 8 H， m). 1. 74(2H, qu i n t, J= 6. 9Hz),
2. 1 0-2. 1 5 (2H. m). 2. 28 - 2. 36 (4 H, m) ,
3. 65 (2H, t, J= 7. 1 Hz), 3. 90 ( 2 H. t. J= 6. 9Hz).
4. 07 (2H， d q. J= 10. 7, 7. 3Hz) , 4. 12 ( 2 H, d q, J= 1 0. 7. 6. 9Hz) , 6. 76 ( 2 H, d. J=8. 8Hz) .
6. 95 (2H, d. J= 8. 8Hz) , 7. 32-7. 41 ( 6 H, m〉，
7. 62 - 7. 64 ( 4 H, m)
】 R (n e a t) : 3072. 3049. 3030. 2957, 2932.
2859, 1 733， 1512. 1 244, 1 178, 1 1 12, 1 030, 825, 74 1, 703 cm"1
MS (E I ) : 603 [ (M-t-Bu)+] . 227, 1 99, 1 73, 1 07
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4一へプチルォキシフ ニル） ェチル] 一 7—プチロラクトン
2— [2— （4一ヘプチルォキシフヱニル） ェチル]一 2—第 3极ブチルジフ ェニルシリルォキシェチルマロン酸ジェチルエステル （45. 3g) のテトラヒ ドロフラン （ 450ml)溶液に、 氷冷下テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド の 1Mテトラヒドロフラン溶液 （82. 2ml) を滴下し、 室温で 4時間拢拌し た。 溶媒を留去し水 （500ml) を加えた後、 ft酸ェチルにて抽出した。 酢酸 ェチル餍を飽和食塩水にて洗浄後、'無水硫酸ナ.トリゥムにて乾燥し溶媒を留去し た。 得られた残 Sをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；齚酸ェチル：へ
2 3 キサン =1 5 : 85) にて精製することにより、 標記化合物 (27. 8 g) を無 色オイルとして得た。
R f ffi： 0. 36 (ft酸ェチル：へキサン = 1 ： 4)
JH-NMR (CDC 1 ,) <5： 0. 87 ( 3 Η, t. J = 6. 9Hz) ,
1. 26 - 1. 34 ( 6 H, m), 1. 28(3 H， t, J= 7. 1 Hz) ,
1. 38 - 1. 44 ( 2 H. m). 1. 74 (2H. qu i n t. J= 6. 8Hz). 2. 02 ( 1 H. ddd, J= 1 3. 7, 1 1. 7, 4. 9Hz) ,
2. 24 ( 1 H, d t, J= 12. 9， 8. 8Hz) .
2. 37 ( 1 H, d dd, J= 13. 7, 1 1. 7, 4. 9Hz) ,
2. 5 1 (1 H. d dd. J= 1 S. 7, 1 1. 7, 4. 9Hz) ,
2. 65 ( 1 H. ddd. J= 1 3. 7. 1 1. 7. 4. 9Hz) ,
2. 76 ( 1 H, d t. J= 1 2. 9. 5. 3Hz) . 3. 90 ( 2 H, t.
J= 6. 8Hz) , 4. 22 (2H, d q. J = 2. 2， 7. 1 Hz) .
4. 33 (2H. d d. J= 8. 8, 5. 3Hz) ,
6. 80 (2H, d, J= 8. 8Hz) , 7. 07 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) 1 R (n e a t) : 2929. 2859, 1774, 1735, 151 3.
1 244. 1 176, 1031. 827 cm-1
MS (E I) : 376 (NT) , 21 8, 120
(3) 2— [2— （4一へプチルォキジフエニル） ェチル]一 7—プチ αラク トン一 2—力ルボン酸
2—エトキシカルボ二ルー 2- [2—（4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 7-プチロラクトン （27. 7 g) のアセトン （ 300 ml)溶液に、 氷冷下 0. 25 M水酸化ナトリゥム水溶液（295ml) を加え 5分間揎拌した。 溶媒 を留去後水 （300ml) を加え醉酸ェチルにて抽出した。 ft酸ェチル層を飽和 食塩水にて洗浄し、 無水 ΒΕ»ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去することによって、 樣記化合物 （27. 5 g) を白色アモルファスとして得た。
Rf値： 0. 68 (舴酸ェチル：へキサン：齚酸 =49 : 49 : 2) . lH - NMR (CDC 1 ,) δ： 0. 87 (3 H, t, J= 6. 8 Hz) ,
1. 28 - 1. 34 ( 6 H. m) , 1. 38 - 1. 44 ( 2 H. m) ,
1. 74 (2H, qu i n t. J= 6. 8Hz) . 2. 01 -2. 1 0 ( 1 H. m) , 2. 16-2. 40 ( 2 H, m) , 2. 52 - 2. 59 ( 1 H. m) ,
2. 66 - 2. 74 (1 H. m) , 2. 76 - 2. 83 ( 1 H. m) ,
3. 90 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 4. 33 - 4. 48 ( 2 H, m) ,
6. 80 (2H. d. J= 8. 8 Hz) , 7. 07 ( 2 H, d. J= 8. 8 Hz) I R (n e a t) : 3083, 2935, 2857. 2595. 1 767.
1 723, 1 514, 1247. 1 1 62, 1025, 826 cm"1
MS (E I) : 348 (M+) , 304, 218, 121, 1 07, 86
(4) 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル]一 2—メ トキシカ ルポニルァミノー 7—プチ oラクトン
実施例 1の （3) においてカリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 4一 （4一べンジルォキシフ tニル） ブ夕ノアートの代わりに 2- [2— (4 - へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 7-プチロラクトン一 2—力ルボン酸を用 いることにより、 標 E化合物を黄色オイルとして得た。
R fit: 0. 1 1 酸ェチル：へキサン = 1 ： 4)
Ή-NMR (CDC 1 ·) <5： 0. 87 ( 3 H, t， J= 6. 8Hz) ,
1. 28 - 1. 34 ( 6 H, m) , 1. 38 - 1. 44 (2H, m) .
1. 74 ( 2 H. qu i n t, J= 6. 9Hz〉， 1. 94 - 2. 02 ( 1 H. m) . 2. 14-2. 22 ( 1 H. m) , 2. 50 - 2. 54 ( 1 H, m) .
2. 64 (2H, t, J= 8. 6Hz) , 2. 67 - 2. 75 ( 1 H. m) .
3. 65 ( 3 H. b r. s) . 3. 90 (2H. t, J= 6. 9Hz) ,
4. 25 (1H, d t, J=9. 3, 7. 1 Hz) ,
4. 47 ( 1 H, b r. t, J= 9. 3Hz) , 5. 22 ( 1 H. b r. s) . 6. 80 (2H, d, J= 8. 8Hz) . 7. 05 (2H, d, J= 8. 8Hz)
I R (n e a t) : 3531, 3346, 2932, 2859, 1 1, 1 733, 1 61 3, 1506, 1456. 1 381, 1 254. 1 030, 828, 781 cm"1
MS (FAB. pos i t i ve) : 378 C ( +H) つ
(5) 3—ァセチルォキシメチルー 5— （4一へブチルォキシフユニル） 一 3 ーメトキシカルボニルァミノベンチル ァセタート
2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メトキシカルボ二 ルァミノー 7—プチ口ラタトンを用いて実施例 8の （1) と同様の方法を行うこ とにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 =75— 76で
Rf値： 0. 35 (ft酸ェチル：へキサン =3 ： 7)
'Η -匪 R (CDC 13) 5： 0. 87 ( 3 Η, t, J=6. 8Hz) , 1. 28— 1. 34 ( 6 H, m) , 1. 38— 1. 44 (2H, m) ,
1. 74 (2H， qu i n t, J= 6. 8Hz) . 1. 96 - 2. 00 ( 2 H, m) . 2. 02 (3H. s), 2. 08 ( 3 H. s), 2. 1 3 ( 2 H. t. J =
6. 8Hz) . 2. 52 (2H. d d, J= 1 0. 7， 6. 4Hz) ,
3. 62 (3H, b r. s) , 3. 90 (2H, t, J= 6. 8Hz) ,
4. 1 6 (2H, t, J= 6. 8Hz) . 4. 25 ( 2 H, s) ,
4. 83 (1 H, b r. s) , 6. 79 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz) ,
7. 04 (2H, d, J= 8. 3Hz)
I R (ne a t) : 3359, 2933, 2859, 1 733, 1 71 7.
1 699. 1538, 1471, 1368, 1224, 1089. 1 045, 826, 781 cm"1
MS (E I) : 465 (M+) . 433. 330， 205, 107
(6) 3—ァセトアミ ドー 3—ァセチルォキシメチルー 5— （4一へプチルォ キシフヱニル） ペンチル ァセタート
3—ァセチルォキシメチルー 5— （4一へプチルォキシフ： tニル〉 一 3—メ ト キシカルボニルァミノペンチル ァセタートを用いて実施例 8の （2) と同様の 方法を行うことにより標記化合物を無色オイルとして得た。 Rf値： 0. 23 (舴酸ェチル：へキサン =2 ： 3)
'H-NMR (CDC 1 ,) 5： 0. 87 ( 3 H. t. J= 6. 9Hz) ,
1. 26 - 1. 34 (6 H， m) , 1. 40 - 1. 44 ( 2 H, m) .
1. 74 (2 H, qu i n t. J= 6. 8Hz) , 1. 92 (3 H, s) ,
2. 02 (3H, s) , 2. 03 - 2. 06 ( 2 H, m) ,
2. 08 (3H. s) , 2. 1 9 (2H， t, J = 6. 9Hz) ,
2. 51 (2H, m) , 3. 90 ( 2 H, t, J= 6. 8Hz) ,
4. 1 5 (2H, t. J= 6. 9Hz) , 4. 30 ( 2 H, s) ,
5. 54 ( 1 H, b r. s) , 6. 79 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 05 (2H, d, J=8. 8Hz)
I R (ne a t) : 3308, 3073， 2932, 2860, 1 739.
1 733, 1 662, 1 51 4, 1 369, 1 244, 1 039, 826 cm"1
MS (E l) : 449 (M+) , 330, 21 8, 171. I l l
実施例 73 ： 2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ブタン一し 4ージオール
実施例 7-2で得られた 3—ァセトアミ ドー 3—ァセチルォキシメチルー 5— ( 4一へブチルォキシフユニル） ペンチル ァセタート （1 0. 0 g) をテトラヒ ドロフラン （50m】） およびメタノール （50m I ) に溶かし、 2M水酸化リ チウム水溶液 （80ml) を加え、 加熱還流下 2時 Κ攬拌した。 溶媒を留去後水 (200ml) を加え、 齚酸ェチルにて抽出した。 醉酸ェチル層を 和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた粉末を齚酸ェチルと へキサンから再結晶することにより、 標記化合物 （6. 71 ) を白色結晶とし て得た。 融点 =64 - 65*C
R f値： 0. 23 (クロ口ホルム：メタノール- 4 ： 1)
'H-NMR (DMSO - d，） δ： 0. 86 (3Η. t, J= 6. 8Hz) ，
1. 26 - 1. 38 ( 8 H, m) , 1. 7- 1. 51 (4H, m) ,
1. 67 (2H， qu i n t, J=6. 8Hz), 2. 44-2. 47(2H, m).
2 3 B 3. 1 9 (2H, b r, s) , 3. 54 (2H, t. J=6. 6Hz) .
3. 88 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 4. 59 ( 1 H, b r. s) ,
6. 79 (2H， d. J=8. 6Hz) , 7. 05 (2H, d, J= 8. 6Hz)
I R (KB r) : 3360. 3268. 3068, 2927, 2858.
2673, 1 61 2, 1 575. 151 3. 1468, 1242, 1 066,
1044， 831, 798 cm"1
元素分析値
計算値 C : 70. 55, H ; 1 0. 28, N ; 4. 33
分析値 C ; 70. 42, H ; 10. 47, N : 4, 26
実施例 74 ： 2—アミノー 4一フルオロー 2— [2— （4一へプチルォキシフ ェニル） ェチル] プ夕ノール ·塩酸塩
(1) 4一 [2- (4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 4一 （2—ヒド 口キシェチル） 一 2—メチルー 2—ォキサゾリン
実施例 73で得られた 2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール（0. 50 g)のジメチルホルムアミ ド （ 60 ml)溶液に、 N, N—ジイソプロビルェチルァミン （0. 88 g) とオルト酢 酸トリェチル（1. 10g)を加え、 1 1 5でで 2. 5時間搜拌した。 水 （300 m 1 ) を加え醉酸ェチルにて抽出後、 酸ェチル層を 1 M塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶 媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム： メタノール- 97 ： 3) にて精製することにより、 標記化合物 （ 1. 66 g) を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 46 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1)
'H-N R (CDC 1 s) δ： 0. 87 (3 Η, t, J-6. 9Hz) ,
1. 28 - 1. 34 (6 H， m) , 1. 38 - 1. 44 (2H， m) ,
1， 74 (2H, qu i n t. J=6. 9Hz). 1. 80 - 1. 95 (4 H. m). 1. 95 (3H, s) ， 2. 41 -2. 50 (2H. m) , 3. 68 - 3. 72 ( 1 H. m) . 3. 86 - 3. 90 ( 1 H, m) ,
3. 90 (2H. t. J = 6. 9Hz), 3. 92 ( 1 H. d, J = 8. 6Hz). 4. 1 4 (1 H, d， J=8. 6Hz). 6. 79 ( 2 H. t, J = 8. 7Hz). 7， 06 (2H, d, J = 8. 7Hz〉
I R (ne a t) : 3348. 2927, 2858, 1 669. 1 51 5,
1 387, 1 248, 1039, 992, 825. 751 cm"1
MS (E I) : 347 (M+) , 205, 129
(2) 4 - (2—フルォロェチル） 一 4一 [2— （4一へプチルォキシフエ二 ル） ェチル] 一 2—メチルー 2—ォキサゾリン
4一 [2— （4一へブチルォキシフヱニル） ェチル] 一 4一 （2—ヒドロキシ ェチル） 一 2—メチルー 2—ォキサゾリン （500mg) のテトラヒドロフラン
(20ml)溶液にフッ化パラトシル （502mg)、 モレキュラーシーブス 4 A (5 g)、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの 1Mテトラヒドロフラン溶 液 （ 4. 3 ml) を加え、 加熱還流下 23時間攬拌した。 反応液を ¾過し酢酸ェ チル （ 1 00 m 1 ) を加えた後、 有機層を 0. 5 M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水琉酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル
：へキサン =35 : 65) にて精製することにより、 標記化合物 （25 Omg) を黄色オイルとして得た。
Rf値： 0. 29 (酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7)
一匪 R (CDC 1 «) <5： 0. 87 (3 H, t, J=6. 9Hz) ,
1. 28 - 1. 33 ( 6 H, m)， 1. 38 - 1. 44 (2H. m) ,
1. 74 (2H, m), 1. 79 - 1. 86 (2H, m), 1. 99 ( 3 H, s),
2. 00 (2H, dd t, J=25. 3， 6. 6. 2. 4Hz) ,
2. 47 - 2. 57 (2H， m) ， 3. 90 (2H. t, J=6. 6Hz) ,
4. 04 (2H, d, J= 8. 8 Hz). 4. 1 0 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz). 4. 57 (2H, dd t. J = 47. 3， 2， 3， 5. 9Hz) , 6. 79 (2H, d, J= 8. 8Hz) ， 7. 06 ( 2 H. d, J= 8. 8 Hz)
1 R (nea t) : 2931, 2859, 1 674, 1 514, 1 243,
992, 825 cm-'
MS (E I) : 349 (M+) , 1 31, 89
(3) 2—アミノー 4一フルオロー 2— [2- (4一へプチルォキシフエニル） ェチル] ブ夕ノール ·塩酸埴
4一 （2—フルォロェチル） 一 4一 [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェ チル] 一 2—メチルー 2—ォキサゾリン （220mg) のエタノール （9ml) 溶液に濃塩酸 （3ml) を加え、 加熱還流下 1時間搜拌した。 溶媒を留去して得 られた残渣を齚酸ェチルとへキサンから再結晶することにより、 標記化合物 （ 1 4 Omg) を白色結晶として得た。 融点 = 126 - 1 27 'C
R f値： 0. 47 (クロ口ホルム：メタノール = 4 : 1)
Ή-NMR (DMSO-d.) δ： 0. 86 ( 3 H. t, J=6. 8Hz) .
1. 26 - 1. 38 ( 8 H, m), 1. 67(2H, qu i n t, J= 6. 8Hz). 1. 76 - 1. 80 ( 2 H, m), 2. 04(2 H， d t, J= 26. 9， 5. 9 Hz), 2. 51 -2. 54(2H, m), 3. 5 1 (2H, d，' J=4. 8Hz). 3. 89 (2H, t, J=6. 8Hz) . 4. 64 ( 2 H, d t, J=47. 3,
5. 9 H z ) . 5. 57 ( 1 H, t. J = 4. 8Hz) ,
6. 83 (2H, d， J=8. 5Hz), 7. 09 ( 2 H, d， J= 8. 5 Hz). 8. 00 (3H, b r. s)
IR (KBr) : 3447, 3265, 3029, 2942, 2857，
2598, 1 614, 1515, 1247, 1 045, 828 cm'1
MS (E I) : 325 (M+) , 294. 205. 1 07
元素分析値
計算値 C； 63. 05, H； 9. 19, N： 3. 87
分析値 C ; 62. 68, H ; 9. 25， N ; 3. 81
実施例 75 ： 2—了ミノー 4一クロ口- 2— [2— （4-ヘプチルォキシフエ ニル） ェチル] ブ夕ノール ·塩黢塩
(1) 4- (2—クロロェチル） 一 4一 [2 - (4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メチルー 2—ォキサゾリン
実施例 74の （ 1 ) で得られた 4一 [ 2— （4一へブチルォキシフヱニル） ェ チル] 一 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 2—メチルー 2—ォキサゾリン（300 mg) の塩化メチレン （1 5ml)溶液にトリフエニルホスフィン （27 Omg) と N—クロロスクシンィミ ド （1 38mg) を加え、 加熱還流下 20分間搜拌し た。 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 Oml) を加え塩化メチレンにて抽出し、 塩化メチレン雇を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル ：へキサン- 1 : 4) にて精製することにより、 標記化合物 （1 9 Omg) を無 色オイルとして得た。
R f ill： 0. 58 (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7)
'Η -画 R (CDC l a) «5 : 0. 87 (3 H, t, J= 6. 9Hz) ，
1. 28 - 1. 34 ( 6 H, m) . 1. 38— 1. 4 ( 2 H, m) ,
1. 70 - 1. 77 (2H, m) , 1. 74 - 1. 88 ( 2 H, m) ,
1. 98C3H, s), 2. 03 ( 1 H, ddd, J= 1 3. 7, 9. 3, 5. 8
Hz) , 2. 1 (1H, ddd, J= 1 6. 1, 9. 8, 6. 3Hz) ,
2. 43 - 2. 55 (2H. m) , 3. 49 - 3. 59 ( 2H, m) ,
3. 90 (2H, t. J= 6. 6Hz) , 4. 04 ( 2 H, s) ,
6. 79 (2H, d. J=8. 8Hz) , 7. 05 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz) I R (n e a t) : 3030. 2927. 2860, 1 674, 1 5 1 5, 1471, 1 386. 1 243, 992, 824 cm'1
MS (E I) : 367 [(M+2)つ , 365 (M+)， 1 47, 1 20, 1 07
(2) 2—アミノー 4一クロロー 2— [2— （4一へプチルォキシフエニル） ェチル] プ夕ノール ·塩酸塩
4一 （2—クロロェチル） 一 4一 [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチ ル] 一 2—メチルー 2—ォキサゾリンを用いて実施例 74の （3) と同様の方法 を行うことによって、 穰記化合物を薄黄色ァモルファスとして得た。
Rf値： 0. 65 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1)
'H-NMR (DMSO-d.) δ： 0. 86 (3H， t, J=6. 8Hz) ,
1. 26 - 1. 38 ( 8 H, m), 1. 67(2H, qu i n t, J= 6. 9Hz).
1. 74 - 1. 79 ( 2 H, m), 2. 09-2. 1 3 (2H, m) ,
2. 50 - 2. 55 (2H, m). 3. 50(2H， d. J = 4. 9Hz) ,
3. 74 (2H, t, J=8. 3Hz), 3. 89 (2H, t, J= 6. 9Hz), 5. 59 ( 1 H, t, J = 4. 9 Hz). 6. 83 ( 2 H, d, J= 8. 6Hz). 7. 1 2 (2H, d, J = 8. 6 Hz). 8. 1 2 (3H， b r. s)
1 R (KB r) : 3443， 3318, 3036. 2933, 2860.
2587, 1 6 1 4, 1 51 5, 1244, 1 044, 824, 728,
660 cm"1
MS (E I) : 305, 288, 246, 1 07
元素分折値
計算値 C ; 60. 31， H； 8. 79, N： 3 70
分折値 C ; 60. 00. H : 9. 01, N ; 3 68
実施例 76 ： 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2— （2— メチルブ口ピル） ブ夕ノール ·塩酸塩
(1) 2— [2- (4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2— （2—メチ ルブロビル） マロン酸ジェチルエステル
実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにイソ ブチルマロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチ ルョーダイドの代わりに実施例 27の （2)で得られた 2— （4一へプチルォキ シフエ二ル） ェチルョーダイドを用いることにより、 標記化合物を黄色オイルと して得た。
R ί値： 0. 58 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9) Ή-NMR (CDC 1 i) d : 0. 87 (3 H, t, J= 6. 6Hz) ,
0. 88 (6H. d, J= 6. 4Hz), 1. 24 ( 6 H. t. J= 7. 3Hz),
1. 28 - 1. 34 (6 H, m) , 1. 38 - 1. 44 ( 2 H. m) .
1. 66 (1 H, m) , 1. 72 (2H, qu i n t, J= 6. 8Hz) ,
1. 94 (2H, d, J= 6. 4Hz) , 2. 14-2. 1 9 ( 2 H, m) ,
2. 37 - 2. 42 (2H, m) , 3. 90 (2 H, t, J= 6. 8Hz) ,
4. 1 6 (4H, d q, J= 1. 2. 7. 3Hz) ,
6. 79 (2H, d, J= 8. 6Hz) , 7. 05 (2H, d, J= 8. 6Hz) I R (ne a t) : 2957. 2933, 2871, 1 731, 1 5 1 3, 1 240, 1 1 78, 1 029, 826 cm"1
MS (E I) : 434 (M+) , 31 5, 21 8, 1 73
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 4ーメチルペンタン酸
2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2— （2—メチルブロ ピル） マロン酸ジェチルエステルを用いて実施例 26の （5) と同様の方法を行 うことにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 70 酸ェチル：へキサン：醉酸 =49 : 49 : 2)
JH-NMR (CDC 1.) ά： 0. 83 (3 H, d, J= 6. 8Hz) ,
0. 87 (3H， t, J= 6. 9Hz), 0. 87 ( 3 H, d, J= 6. 3Hz).
1. 28 - 1. 36 ( 6 H, m) , 1. 31 (3H, t, J=7. 4Hz) ,
1. 38 - 1. 43 (2H, m) , 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 74 ( 2 H, qu i n . J = 6. 9Hz) , 1. 83 ( 1 H， dd, J= 1 4. 2, 6. 6 Hz) , 2. 03 ( 1 H, dd, J= 14. 2, 6. 8Hz) ,
2. 07-2. 1 3 (1 H, m) , 2. 22 - 2. 33 (2H, m) ,
2. 50 - 2. 55 ( 1 H, m) , 3. 89 ( 2 H, t, J= 6. 9Hz) . 4. 20 (2H, dq, J=3. 5, 7. 4Hz) ， 6. 78 ( 2 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 00 (2H, d, J= 8. 8Hz) 1 R (n e a t) : 2959, 2932. 2872. 1 733. 1 714.
1 51 2, 1243. 1 1 78. 1 051. 827 cm"1
MS (E I) : 406 (NT) , 218， 120, 107
(3) ェチル 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メ トキシカルボニルァミノー 4ーメチルペンタノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2-エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一ベンジルォキンフエニル） ブタノアートの代わりに 2—エトキシカ ルポ二ルー 2— [2— （4一へプチルォキンフユニル） ェチル] 一 4—メチルぺ ンタン酸を用いることにより、 標記化合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 36 酸ェチル：へキサン = 1 : 9)
•H-NMR (CDC 1 ,) δ ： 0. 76 (8Η. d, J= 6. 9Hz) ,
0. 87 (3Η, t, J= 6. 4 Hz), 0. 87 ( 3 H， d. J= 6. 3Hz). 1. 28 (3H, t, J= 7. 3 Hz), 1. 28 - 1. 34 ( 6 H. m)， 1. 39- 1. 4 1 ( 1 H, m) , 1. 61 - 1. 66 ( 1 H. m) .
1. 73 (2 H, qu i n t, J= 6. 8Hz) , 1. 95 - 1. 98 ( 1 H, m) . 2. 1 3-2. 21 ( 1 H. m) , 2. 35 ( 1 H. dd, J= 1 3. 7,
5. 2Hz) , 2. 47 - 2. 54 ( 1 H, m) , 2. 65 ( 1 H, m) .
3. 63 (3H, s) , 3. 89 ( 3 H, t. J= 6. 8Hz) ,
4. 1 5 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 5. 92 ( 1 H, s) ,
6. 76 (2H, d, J= 8. 8 Hz) . 7. 00 (2H, d, J= 8. 8Hz) 】 R (n e a t) : 3424, 2958, 2935. 2871, 1 733.
1 506, 1237, 1 1 78, 1 086, 1 046, 829 cm"1
MS (E I) : 435 ( *) , 217, 171. 107
(4) 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル）一 2— （2—メチル ブひビル） ブタノール
ェチル 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] 一 2—メ トキシ カルボニルアミノー 4ーメチルペン夕ノアートを用いて実施例 26の （7) の方 法、 統けて実施例 1の （7〉 の方法を行うことにより、 標記化合物を *色ァモル ファスとして得た。
R f ffi： 0. 56 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1 )
Ή-NMR (DMSO- d.) 5 : 0. 86 ( 3 H, t. J= 6. 8Hz)， 0. 94 (6H. d. J= 6. 3Hz) , 1. 26 - 1. 38 ( 8 H, m〉，
1. 52 (2H. d. J= 5 3Hz) , 1. 67 (2H, qu i n t, J =
6. 9Hz) , 1. 75- 1 79 (3H. m) , 2. 49 - 2. 53 ( 2 H, m) , 3. 48 (2H, b r s) , 3. 90 (2H, t, J= 6. 4 Hz) , 5. 49 ( 1 H. t, J = 4 4Hz). 6. 83 (2H. d. J= 8. 8Hz).
7. 09 (2H, d, J= 8 8 Hz). 7. 88 (3H, b r. s)
1 R (KB r) : 3468, 3378, 3252. 2952, 2924.
2871. 2634. 1614. 1514, 1244, 1 044, 825 cm-1 MS (E I) : 335 ( +) , 304. 205. 107
実施例 77 ： 2—ァセトアミ ドー 2- [2— （4一ォク夕ノィルフエニル） ェ チル] ベンチル ァセ夕一ト
(1) 2- (2—フエニルェチル）一 2—プロピルマロン酸ジェチルエステル 実施例 1の （1) において、 メチルマロン酸ジェチルエステルの代わりにプロ ビルマロン酸ジェチルエステルを、 2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル ョーダイ ドの代わりにフエネチルプロミ ドを用いることにより、 標記化合物を無 色オイルとして得た。
Ri镣： 0. 53 (酵酸ェチル：へキサン = 1 ： 9)
"H-N R (CDC 1 ,) 5： 0. 92 (3 H, t, J= 7. 3Hz) ,
1. 1 9- 1. 22 (2H, m) , 1. 24 (6 H; t, J = 7. 2Hz) .
1. 90 - 1. 94 (2 H, m) . 2. 14- 2. 1 9 (2H, m) ,
2. 46 - 2. 50 (2 H. m) , 4. 1 7 (4H, q. J= 7. 2Hz) .
7. 1 5-7. 1 8 (3H. m) , 7. 24 - 7. 28 (2 H. m)
I R (n e a t) : 3064, 3029, 2965, 2875, 1 733. 1455. 1238. 121 1, 1 1 80. 1 031, 750, 700 cm-1 MS (E I) : 307 [ (M+ 1) +] . 202, 173, 91
(2) 2—エトキシカルボ二ルー 2— （2—フヱニルェチル） ペンタン酸
2— （2—フエニルェチル） 一 2—プロピルマロン酸ジェチルエステルを用い て実施例 26の （5) と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を黄色オイル として得た。
Rf値： 0. 68 (舴酸ェチル：へキサン： ft酸 =49 : 49 : 2)
'H-NMR (CDC 1 ,) <5： 0. 89 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ,
1. 1 4- 1. 1 9 (1H, m) , 1. 30 ( 3 H, t, J=7, 3Hz) , 1. 42 ( 1 H, m) . 1. 85 ( 1 H, d t. J-4. 9, 1 2. 7Hz〉 ， 1. 96 ( 1 H, d t. J = 5. 4, 1 2. 2Hz) , 2. 1 6 ( 1 H， d t, J= 5. 4, 1 2. 6Hz), 2. 30(1 H, d t, J = 4. 9, 1 2. 5Hz). 2. 4 1 ( 1 H, d t, J=5. 4. 12. 2Hz) , 2. 59 ( 1 H. d t, J= 5. 4, 1 2. 6Hz), 4. 20(2H, dq. J= 1 0. 7. 7. 3Hz)， 7. 1 1 -7. 27 (5H, m)
1 R (ne a t) : 3485, 31 59, 3029, 2965， 2876,
2629, 1 733, 1 717. 1455, 1236, 747. 700 cm" MS (E I) : 278 (M+) , 174, 145, 1 27, 91
(3) ェチル 2—メ トキシカルボニルアミノー 2— （2—フヱニルェチル） ペン夕ノアート
実施例 1の （3) において、 カリウム 2—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 4一 （4一ベンジルォキジフエニル） ブタノアートの代わりに 2—エトキシカ ルポ二ルー 2— （2—フエニルェチル） ペンタン酸を用いることにより、 標記化 合物を黄色オイルとして得た。
R f値： 0. 42 (齚酸ェチル：へキサン- 1 ： 9)
-匪 R (CDC 1 ») d： 0. 86 (3 H, t, J=7. 4Hz) ，
0. 96 - 1. 04 (1 H. m) . 1. 27 (3H, t, J= 7. 3Hz) . 1. 28 1 37 (1 H, m) 1. 65 - 1. 72 ( 1 H, m)，
2. 01 2 09 ( 1 H. m) 2. 25 - 2. 32 ( 2 H, m) ,
2. 56 2 63 (1H, m) 2. 69 ( 1 H, m) , 3. 63 ( 3 H, m),
4. 09 4 21 (2H, m) 5. 82 (1 H, b r. s) ,
7. 1 0 7 25 (5H, m)
1 R (ne a t) : 3423, 3086, 3063, 3028. 2962,
2874. 1720, 1508, 1 375, 1 341, 1 235, 1 032.
748, 700 cm"'
MS (E I) : 308 [ (M+ 1) つ ， 234. 203, 1 57, 91
(4) 2—ァセトアミ ドー 2— （2—フエニルェチル） ベンチル ァセタート ェチル 2—メトキシカルボニルアミノー 2— （2—フエニルェチル） ペン夕 ノアートを用いて実施例 26の （7) の方法、 実施例 28の （5) の方法、 実施 例 34の （5) の方法を耪けて行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得 た。 融点 =74-76で
Rf値： 0. 37 酸ェチル：へキサン- 2 ： 3)
•H-NMR (CDC l a) 6 : 0. 92 ( 3 H. t， J=7. 1 Hz) .
1 , 22 - 1. 34 ( 2 H, m) , 1. 65- 1. 8 1 ( 2 H, m) ,
1. 9 1 (3H, s) , 1. 94 - 2. 04 ( 1 H, m) , 2. 07 ( 3 H, s).
2. 09-2. 1 5 (1 H, m) , 2. 55 ( 2 H, t, J = 8. 6Hz) ,
4. 28 (1 H, d， J= 1 1. 2Hz) , 4. 3 1 ( 1 H, d, J= 1 1. 2
Hz) , 5. 22 (1H， b r. s) , 7. 15-7. 21 (3H, m) ,
7. 24 - 7. 27 (2H, m)
1 R (n ea t) : 3313. 3064, 3028, 2961, 2935,
2874， 1 733, 1 652, 1 558, 1 455, 1 372, 1 231， 1 042, 750, 699 cm"1
MS (E I) : 291 (M+)， 21 8. 1 76, 1 27, 91
(5) 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4一才クタノィルフエニル） ェチル] ペンチル ァセタート
実施例 34の （6) において 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一フエニルブ チル ァセタートの代わりに 2—ァセトアミ ドー 2— （2—フエニルェチル） ベ ンチル ァセタートを用いることにより、 搮記化合物を黄色オイルとして得た。 R f ^： 0. 36 (齚酸ェチル：へキサン =2 ： 3)
3H-N R (CDC Is) δ： 0. 86 (3 Η, t, J=6. 9Hz) ,
0, 92 (3H, t. J=7. 3Hz) , 1. 26 - 1. 34 ( 1 0 H, m) , 1. 66 - 1. 74 (4 H, m) , 1. 93 ( 3 H, s) .
1. 96 - 2. 00 (1 H, m) , 2. 08 ( 3 H, s) ,
2. 1 1 -2. 1 8 ( 1 H, m) , 2. 59 (2H. t, J=8. 5Hz) ， 2. 90(2H, t, J=7. 6Hz). 4. 25 ( 1 H, d, J= 1 1. 7Hz). 4. 30(1 H, d, J= 1 1. 7Hz), 5. 27 ( 1 H, s) ,
7. 24(2H, d, J= 8. 3Hz), 7. 85 (2H, d， J= 8. 3Hz) 1 R (n e a t) : 3585. 3321. 3218, 3070. 2956, 2936, 2857， 1 739, 1 674. 1 652, 1 538, 1455， 1 372, 1228. 1 042, 724 cm"1
MS (E I) : 471 (M+) , 302, 1 27, 99
実施例 78 ： 2—アミノー 2— [2— （4一才クタノィルフエニル） ェチル] ペン夕ノール
実施例 77で得られた 2—ァセトアミ ドー 2— [2- (4一才クタノィルフエ ニル） ェチル] ペンチル ァセタート （374. 5mg) と水酸化リチウム · 1 水和物（376 mg)をメタノール（4. 5ml), テトラヒドロフラン（ 3 m 1 )、 水 （4. 5 m 1 ) に溶解し、 加熱還流下、 3時間攬拌した。 水 （50ml) にて 希釈した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 K酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗結晶をへキサンと酢酸ェチルから再結晶する ことにより、 摞記化合物（45 mg)を白色結晶として得た。 融点- 62— 63 'C Rf値： 0. 34 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) Ή-N R (CDC 1 i) d : 0. 88 ( 3 H. t, J= 6. 9 Hz) ,
0. 96 (3H, t, J= 6. 9Hz) . 1. 35 ( 1 2 H, m) .
1. 0 - 1. 80 (7 H, m) , 2. 65 ( 2 H, t, J = 8. 8Hz) ,
2. 93(2H, t. J= 6. 8Hz), 3. 39(2H, 2 d， J,.e= 1 0. 7
Hz) . 7. 27 (2H, d, J=8. 3Hz) ,
7. 88 (2H. d. J= 8. 3Hz)
I R (KB r) : 2957. 2927, 2851. 1 679, 1 607 cm"1 MS (E I) : 333 (M+) , 302
元素分析値
計算値 C： 75. 63, H： 1 0. 58， N： 4. 20
分析値 C ; 75. 49, H； 1 0. 73, N； 4. 07
実施例 79 ： 2-ァセトアミ ドー 2— [2— [4一 （1 -ヒドロキシォクチル） フエニル] ェチル] ペンチル ァセタート
実施例 77で得られた 2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4一才クタノィルフエ ニル） ェチル] ペンチル ァセタート （2. 0 g) のエタノール （60m 1 ) 溶 液に水素化ホウ素ナトリウム （9 lmg) を加え、 室温で 30分間拢拌した。 反 応液に氷冷下水 （5 Oml) を加え、 2M塩酸にて中和し、 溶媒を留去した。 得 られた残渣に水 （1 00ml) を加えクロ口ホルムにて抽出し、 クロ口ホルム層 を飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム： メ 夕ノール = 1 9 ： 1) にて精製することにより、 標記化合物を黄色オイルとして 得た。
R f値： 0. 38 (クロ口ホルム： メタノール = 1 9 : 1)
Ή-NMR (CDC 1，） 5 : 0. 84 (3H, t, J= 6. 8Hz) ，
0. 92 (3H. t, J=7. 3Hz) , 1. 25 - 1. 38 ( 1 2 H， m) .
1. 67 - 1. 76 (4 H, m)， 1. 92 ( 3 H, s) .
1. 92 - 1. 99 (1 H, m) , 2. 07 (3H, s) , 2. 07-2. 14 ( 1 H. m) . 2. 53 ( 2 H, t, J= 8. 6Hz) , 4. 27 ( 1 H. d. J= 1 1. 2Hz) , 4. 30 ( 1 H. d. J = 1 1. 2 Hz) . 4. 61 ( 1 H, m) . 5. 22 ( 1 H, b r. s) .
7. 1 4 (2H. d. J= 8. 3Hz) , 7. 23 (2 H, d. J= 8. 3 Hz)
1 R (n e a t) : 331 1， 3082, 3009, 2960, 2925,
2857, 1 733, 1 652. 1558. 1456， 1 372， 1 237,
1 043, 755 cnr'
MS (E I) : 40 1 [ (M - Η,Ο)つ， 342, 201, 1 27, 99
実施例 80 ： 2—ァミノ一 2— [2— [4 - (1 -ヒドロキシォクチル） フエ ニル] ェチル] ペン夕ノール · 1ノ 2水和物
実施例 79で得られた 2—ァセトアミ ドー 2— [2— [4 - (1ーヒドロキシ ォクチル） フエニル] ェチル] ペンチル ァセタート （36 Omg) をテトラヒ ドロフラン （35ml) およびメタノール （40ml) に溶かし、 2M水酸化リ チウム水溶液 （ 35m】） を加え加熱還流下 1時間攬拌した。 溶媒を留去後水 （ 1 50ml ) を加え K酸ェチルにて抽出した。 ftSェチル層を飽和食塩水で洗浄 し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去することによって、 標記化合物 （
272mg) を黄色オイルとして得た。
R ί値： 0. 36 (クロ口ホルム ： メタノール- 4 ： 1 )
Ή-NMR (CDC 1 ,) 5： 0. 84 ( 3 H. t, J= 6. 8Hz) ,
0. 92 (3Η, t, J= 6. 8Hz) , 1. 23 - 1. 46 ( 1 H. m) ,
1. 52 - 1. 78 (4 H, m) , 2. 07 ( H, b r. s) ,
2. 55 (2 H, t, J = 8. 6Hz) , 3. 35 (2H. s) ,
4. 59 (2H, t. J= 6. 6Hz) , 7. 1 3 ( 2 H, d. J= 8. 3Hz).
7. 22 (2H, d. J= 8. 3Hz)
I R (n e a t) ： 3354, 301 8. 2931， 2859. 1 589, 1 514, 1464. 1 050, 755 cm"'
MS (E I) : 335 (M+)， 304
2 5 元素分析値
計算值 C； 74. 1 8, H； 1 1. 12. N； 4. 12
分析値 C : 73. 93, H； 1 1. 23, N； 4. 03
実施例 81 ： 2—ァセトアミド -2- [2— （4-ォクチルフエニル） ェチル] ペンチル 了セタート
2—ァセトアミ ドー 2— [2— （4ーォクタノィルフヱニル） ェチル] ペンチ ル ァセタート （ 696. 2 mg) を実施例 2の工程 （7) と同様に 元して、 摞記化合物 （ 365. 5 mg) を無色油状物質として得た。
R f値： 0. 20 (酢酸ェチル：へキサン- 1 : 2)
•H-NMR (CDC 1 ,) δ： 0. 88 ( 3 Η, t, J= 6. 8Hz) .
0. 93 (3H, t, J=7. 4Hz) , 1. 28 ( 1 2 H, m) ,
I . 56 (2H, m) , 1. 92 ( 3 H. s) , 1. 93 ( 1 H, m) .
2. 09 (3H, s), 2. 10 ( 1 H, m), 2. 53 ( 2 H. t. J= 8. 6 Hz). 2. 55 (2H. t. J= 8. 6Hz), 4. 32 (2 H, 2 d, J,.»=
I I. 8Hz) , 5. 22 (1H, b r . s) , 7. 08 (4 H. s)
1 R (n e a t) : 3307， 2927, 2856. 1 747, 1 662 cm'1 実施例 82 ： 2—ァミノ一 2— [2— （4ーォクチルフエ二ル） ェチル] ペン 夕ノール
2-ァセトアミ ドー 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] ペンチル ァセタート （341. Img) を実施例 2の工程 （8) と同様に加水分解して、 標 記化合物 (24 Omg) を得た。
R f値： 0. 58 (ク noホルム：メタノール = 4 : 1)
"H-NMR (CDC 1 ») 5 : 0. 88 ( 3 H, t， J = 6. 8Hz) .
0. 95 ( 3 H, t. J= 6. 9Hz) . 1. 32 ( 1 4 H, m) ,
1. 45 ( 1 H, m), 1. 60 C 6 H. m). 2. 56 (4H. t. J= 8. 1 Hz) . 3. 36 (2H, s) , 7·· 09 (4H, s)
I R (n e a t) : 3348, 2927, 2855, 1588, 1 514 cm-1 実施例 83 ： 2—アミノー 5— （4一へキシルォキシフエニル〉 ペン夕ノール · 実施例 1 8で得られた 2—ァセトアミ ドー 5— （4一へキシル キシフエニル） ペンタノール 0. 32 gをメタノール一水 （1 : 1)混液 20mlに溶解し、 水 酸化リチウム · 1水和物 （0. 1 3g) を加えて 60でにて 1 0時間搜拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 It酸ェチルで抽出後、 有機 Bを無水琉酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を留去後、 得られた黄色油状物を 3096塩酸-メタノールに溶解し、 減圧下濃縮すると淡黄色粉末が得られた。 このものを酢酸ェチルーメ夕ノール混 合溶媒より再結晶し、 標記化合物の白色結晶 0. 25 gを得た。
融点- 1 58〜1 59'C
R i : 0. 3 (クロ口ホルム： メタノール- 5 ： 1)
'H-NMR (400MHz, DMSO - d，） 5 : 0. 88 ( 3 H, t. J =
6. 8Hz) , 1. 30〜1. 72 ( 12 H, m) , 2. 57 (2H, m)，
3. 05 ( 1 H. m) . 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 57 ( 1 H, m) .
3. 90 (2H. t, J= 6. 3Hz) , 5. 25 ( 1 H. t, J = 4. 8Hz).
6. 82 (2H, d, J= 8. 3Hz) . 7. 09 (2H, d， J= 8. SHz).
7. 73 (3H, s)
IR (KBr) : 3221, 2933, 1 514, 1 246, 1 055cm -】 MS (E I) : 279 (M+)
元素分析值
計算値 C； 64. 64, H； 9. 57, N； 4. 43
分析値 C： 64. 42, H； 9. 70, N： 4. 39
実施例 84 ： 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） ブタノール '
(1) 2—ァセトアミ ドー 4一 （4一べンジルォキシフエニル） ブ夕ノール 実施例 6の （1〉 で、 2— （4ーォクチルフエ二ル） エタノールの代わりに、 2— （4一べンジルォキシフエニル） エタノールを用いて工程 （1)から （6) までの操作を行うことにより、 標記化合物 （9. 48 g) を得た。
"H-NMR ( 400MHz, CDC 1 »)δ： 1. 43〜1. 68 ( 1 Η, m), 1. 70〜し 90 (1 H, m) , 1. 97 ( 3 H, s) ,
2. 40 (1 H, b s) . 2. 55-2. 66 ( 2 H, m) .
3. 50〜 3. 60 ( 1 H, m) . 3. 60〜 3. 70 ( 1 H, m) ,
3. 90〜4. 00 (1H, m) , 5. 04 (2H, s) ,
5. 52 ( 1 H, b s) , 6. 90 ( 2 H, d, J= 8Hz) .
7. 09 (2H, d. J= 8Hz) . 7. 26〜7. 44 ( 5 H, m)
(2) 2—ァセトアミ ドー 4一 （4一ベンジルォキジフユニル） プチル ァセ タート
2一ァセトアミ ドー 4一 （4一べンジルォキシフエニル） ブタノール（9. 48 g) のピリジン （ 1 00 m 1 ) 溶液に無水 ft» (22. 2ml) を加え、 室温に て 5時間»拌した。 ついで、 この溶液を水に注ぎ、 ft酸ェチルで抽出し、 希塩酸、 希 曹水、 飽和食塩水にて洗浄し、 ΪΚ酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残 Sを ftftェチル—へキサンにより結晶化し、 棵記化合物 （
8. 32 g) を得た。
'H-NMR ( 400 MHz, CDC 1 ι)ί： 1. 40〜1. 70 (2Η, m). 1. 98 (3Η, s) , 2. 05 ( 3 H， s) , 2. 50〜2. 63 ( 2 H, m).
4. 09 (2H. d d d. J = 48, 8. 4Hz) .
4. 20〜4. 30 ( 1 H. m) , 5. 04 ( 2 H, s) .
5. 39〜5. 45 (1 H, m)， 6. 90 (2H, d, J=8Hz) .
7. 07 (2H, d, J= 8Hz) . 7. 26-7. 44 ( 5 H, m)
(3) 2—ァセトアミ ドー 4一 （4ーヒドロキシフエニル） プチル ァセ夕一
2—ァセトァミ ドー 4一 （4一ベンジルォキシフヱニル） ブチル ァセタート (8..32 g) のエタノール （150ml)溶液に 10%パラジウム炭素 （1 g) を加え、 水素雰囲気下、 室 ¾Sにて 8時間半 «拌した。 ついで、 tt媒を «去し、 溶
2 5 媒を滅圧留去し、 残 にエタノール （200ml) と 1 0¾；パラジウム炭素 （ 1 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にてさらに 3時閲半 «拌した。 反応溶液から触 媒を ¾去し、 溶媒を滅圧留去し、 残 ffiをシリカゲルクロマトグラフィー （ 出溶 媒、 酸ェチル -へキサン = 1 ： 4) に付し、 攝記化合物 （5. 80 g)を得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC 1 »)<5： 1. 40〜1. 70 (2H, m). 1. 99 (3H, s) , 2. 06 ( 3 Η. s) , 2. 50〜2. 63 (2Η. m). 3. 9卜 4. 06 (2Η, m) , 4. 1 0〜 4. 1 8 (2Η. m) .
4. 1 8〜 4. 26 ( 1 H, m) , 5. 45〜 5. 57 (1 H, m) ,
6. 76 (2H, d d, J= 8. 4Hz) ,
7. 03 (2H, d d. J= 8, 4Hz)
(4) 2—ァセトアミ ドー 4— (4一へブチルォキシフエニル） ブチル 了セ 夕一ト
水素化ナトリウム （0. 076 g) のジメチルホルムアミ ド （lml) とテト ラヒド口フラン （lml) の »濁液に、 S素雰囲気下、 2—了セトアミ ドー 4一 (4ーヒドロキシフヱニル） プチル ァセタート （0. 5 l g) のジメチルホル ムアミ ド （2ml)溶液を加え、 室温にて 50分 «拌した。 ついでこの溶液に、 ヘプチルブ πミ ド （0. 35 g) と触媒 iのヨウ化カリウムを加え、 6 O'Cにて 4時間 40分 «拌した。 次に反応溶液を水に注ぎ、 ft酸ェチルで抽出し、 希重曹 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残 Sをシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒、 醉酸ェチルーへキサ ン =4 ： 1) に付し、 標記化合物 （0. 30 g) を得た。
5H-NMR (400 MHz, CDC 1.)<5： 0. 89 (3 H, t, J=BHz), 1. 20〜1. 65 U 0H, m) , 1. 70〜し 80 (2H, m) ,
1. 97 (SH, s) , 2. 06 (3H, s) . 2. 47〜2. 63 ( 2 H, m). 3. 92 (3 H, t. J= 8Hz) , 3. 98〜 4. 1 5 ( 5 H, m) .
5, 34〜5. 45 (2H, m) , 6. 81 (2H, d. J = 8Hz) .
7. 06 (2H, d. J = 8H2) (5) 2—ァミノ- 4一 （4一へプチルォキシフヱニル） プ夕ノール '塩酸塩 2—了セトアミ ドー 4一 （4一へプチルォキシフ ニル） ブチル ァセタート (0. 30 g) のメタノール （2 Om 1) 溶液に、 水 ¾化リチウム · 1水和物 （ 0. 35 g) の水溶液 （5ml) を加え、 1 0時間半加熱還流した。 次に反応溶 液を水に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残澄に塩酸のエーテル溶液を加え、 メタノールー齚黢ェチルにて結晶化し標記化合物 （ 0. 1 8 g) を得た。
融点 =205〜2 1 O'C (分解）
R f値： 0. 2 (クロ口ホルム： メタノール =8 ： 1)
'H— NMR ( 400 MHz, DMSO-d.) 5 : 0. 86 ( 3 H, t, J= 8 Hz) . 1. 20〜1. 80 (1 2H, m) , 2. 50〜 2. 57 ( 2 H, m) ,
2. 97〜3. 08 ( 1 H. m) , 3. 30〜3. 50 ( 2 H, m)，
3. 50〜3. 62 ( 1 H, m) , 3. 89 C2H. t. J = 8Hz) ,
5. 20〜5. 30 ( 1 H. m) , 6. 83 (2H, t, J= 8Hz) .
7. 0 9 (2H. t, J=8Hz) . 7. 77 ( 3 H, b s)
I R (KB r ) : 322 1, 2925, 1 580, 1 242. 1 05 6 cm-1 MS (E I) : 279 (M*)
元素分析値
計算値 C : 64. 64, H： 9. 57, N； 4. 44
分析値 C : 64. 56， H； 9. 73, N； 4. 30
実施例 85 ： 2—アミノー 2— [2— [4一 （1ー了セト了ミ ドォクチル） フ ェニル] ェチル] ペン夕ノール
(1) 2—了セトアミ ドー 2— [2— [4一 （ 1一ァセトアミ ドォクチル） フ ェニル] ェチル] ペンチル ァセタート
実施例 79で得られた 2—ァセトアミ ドー 2— [2— [4一 （ 1ーヒドロキシ ォクチル） フヱニル] ェチル] ペンチル ァセタート （ 1. 1 5 g)、 フタルイ ミ ド （40 Omg) 、 トリフエニルホスフィン （72 Omg) のテトラヒドロフ ラン （1 0ml)溶液に、 ァゾジカルボン酸ジェチル （480m g) のテトラヒ ドロフラン （2ml)溶液を室温で »下し、 さらに 1 9時間搜拌した。 溶媒を留 去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口 ホルム： メタノール =1 9 : 1)で接製し、 白色アモルファスを得た。 これをェ 夕ノール （20ml) に溶かしヒドラジン （33 Omg) を加えた後 1. 5時間 加熱還流下撹拌した。 濃埴酸 （3ml) を加えた後 «過して得た «液を 1M水酸 化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、 水 （20 Oml) を加えた後齚酸ェチ ルにて抽出した。 酢酸ェチル JSを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後溶媒を留去した。 得られた残淹を無水 ft酸およびピリジンにて常法に従い ァセチル化した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホル ム：メタノール- 9 : 1) にて精製することにより、 摞記化合物 （1 75mg) を黄色オイルとして得た。
R ί値： 0. 44 (クロ口ホルム： メタノール- 9 : 1)
-麵 R (CDC 1 ι) 5 : 0. 86 ( 3 Η. t, J= 6. 9Hz) , 0. 94 (3Η， t, J= 7. 3 Hz) . 1. 23— 1. 33 ( 1 2 H, m)， 1. 66 - 1. 77 ( 4 H, m) . 1. 90 - 2. 00 ( 1 H, m) .
1. 93 (3 H, 2 s) , 1. 97 (3 H, s) , 2. 09 (3 H, s) , 2. 09-2. 1 6 ( 1 H. m) . 2. 54 (2H. t. J= 8. 6Hz) ,
4. 28 ( 1 H, d, J= 1 1. 7Hz) , 4. 31 ( 1 H. d, J= 1 1. 7 Hz) , 4. 90 (1H, q, J = 7. 8Hz) . 5. 24 ( 1 H, b r, s) ,
5. 60 (1H, d. J=8. 8Hz). 7. 14 (2H， d. J=8. 3Hz). 7. 1 8 (2H, d. J= 8. 3Hz)
I R (n e a t) : 3294, 3078, 2959. 2931. 2858, 1743. 1 652. 1549, 1456, 1 373. 1237. 1 042, 757 cm-1
(2) 2—アミノー 2— [2— [·4一 （1一ァセトアミ ドォクチル） フエニル] ェチル] ペンタノール 2—ァセト了ミ ドー 2— [2— [4 - (1一ァセトアミ ドォクチル） フ Xニル] ェチル] ペンチル ァセタート （1 60mg) をメタノール （5m】） 及びテト ラヒドロフラン （5ml) に溶かし、 2 M水酸化リチウム水溶液 （5ml) を加 えて加熱還流下 1時 ffltt梓した。 溶媒を留去後、 水 （ 100 m 1 ) を加え 酸ェ チルにて抽出した。 酸ェチル層を 1¾和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムにて 乾燥後溶媒を留去することによって、 標記化合物 （12 lmg) を黄色オイルと して得た。
R f値： 0. 43 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1)
lH-NMR (CDC 1 ,) 5 : 0. 86 ( 3 H, t, J= 6. 9 Hz)，
0. 95 (3H, t. J= 6. 9Hz) . 1. 23 - 1. 35 ( 1 2 H. m) ,
1. 43 - 1. 74 (9 H, m) , 1. 97 ( 3 H, s) ,
2. 58 (2H, t, J= 8. 8Hz) . 3. 38 ( 2 H. s) ,
4. 91 ( 1 H, q. J= 7. 8 Hz). 5. 64 ( 1 H， d, J= 8. 8 Hz).
7. 1 6 (2H, d. J = 8. 3 Hz), 7. 1 8 (2H. d, J= 8. 3Hz)
I (n e a t) : 331 6, 3081, 2962, 2924. 2854,
1 652. 1 558. 1455, 1304, 1 061 cm-'
実施例 86 ： 2—アミノー 2— [2— [4 - (1一アミノォクチル） フエニル] ェチル] ペン夕ノール
実施例 85で得られた 2—アミノー 2— [2— [4— （1一ァセトアミ ドォク チル） フエニル] ェチル] ペン夕ノールをアルカリで加水分解することにより、 標記化合物を得ることができる。
実施例 87 ： 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4一ォク夕ノィルフエニル） ブ 夕ノール
実施例 34で得られた 2 -ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一 （4一才クタノィ ルフ ニル） ブチル ァセタートを用いて実施例 78と同様の方法を行うことに よつて標記化合物を得ることができる。
実施例 88 ： 2—アミノー 4一 [4一 （1ーヒドロキシォクチル） フエニル] ― 2—メチルプ夕ノール
実施例 3 4で得られた 2—ァセトアミ ドー 2—メチルー 4一 （4ーォク夕ノィ ルフ エル） プチル ァセタートを実施例 7 9次いで実施例 8 0と同様の方法で 処理することによって、 樣記化合物を得ることができる。
実施例 8 9 ： 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4ーォクタノィルフエニル） プ 夕ノール
実施例 7 7においてプロピルマロン酸ジェチルエステルの代わりにェチルマロ ン酸ジェチルエステルを用いることにより得られる 2—ァセトアミ ドー 2—ェチ ルー 4 - ( 4一ォク夕ノィルフエニル） プチル 了セタートを実施例 7 8と同様 に処理することによつて標記化合物を得ることができる。
実施例 9 0 ： 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4—ォクチルフエニル） プ夕ノ ール
実施例 7 7においてプロビルマロン酸ジェチルエステルにかえェチルマロン酸 ジェチルエステルを用いることにより得られる 2—ァセトアミ K一 2—ェチルー 4一 （4ーォクタノィルフ Xニル） プチル ァセタートを実施例 2の （7 ) と同 様に還元し、 次いで実施例 7 8と同様に加水分解することにより、 標記化合物を 得ることができる。
実施例 9 1 ： 2—アミノー 2—ェチルー 4 - [ 4 - (】ーヒドロキシォクチル） フエニル] ブ夕ノール
実施例 7 7においてブ πピルマロン酸ジェチルエステルにかえェチルマロン酸 ジェチルエステルを用いることにより得られる 2—了セト了ミ ドー 2—ェチルー 4一 （4一オタタノィルフエニル） プチル ァセタートを実施例 7 9次いで実施 例 8 0と同様の方法で処理することにより樣£化合 ¾を得ることができる。
実施例 9 2 : 2—アミノー 4— [ 4一 （1一アミノォクチル） フエニル] 一 2 ーェチルブタノール
実施例 7 7においてプロピルマロン酸ジェチルエステルにかえェチルマロン酸 ジェチルエステルを用いることにより得られる 2—ァセトアミ ドー 2—ェチルー
2 5 B 4 - ( 4ーォクタノィルフエニル） プチル ァセタートを用いて実施例 7 9次い で実施例 8 5次いで実施例 8 6と同様の方法を行うことにより、 標記化合物を得 ることができる。
上記実施例と同様にして、 下記の化合物が製造される。
実施例 9 3 ： 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキジ一 3—ヒドロキジフエ二 ル） 一 2—メチルブ夕ノール
実施例 9 4 ： 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へブチルォキシ一 3—ヒド 口キシフヱニル） ブ夕ノール
実施例 9 5 ： 2—アミノー 2— [ 2— （4 -ヘプチルォキシー 3 -ヒ ドロキシ フエニル） ェチル] ペン夕ノール
実施例 9 6 ： 3—アミノー 3— [ 2 - ( 4ーォクチルフエニル） ェチル] ペン タン一 1， 5—ジオール
以下に実験例を挙げて、 本発明の作用 ·効果をさらに詳細に説明する。
免疫抑制活性測定法としては、 マウス、 ラットあるいはヒトのリンパ球を用い て種々の免疫反応を測定する方法がある。 例えば、 マウス、 ラット、 ヒトの同種 リンパ球混合反応 （同種 ML R) を用いることにより、 免疫抑制活性を感度よく 測定することができる。
同種 M L Rとは、 同種でしかも主要組繳適合性抗原が異なる 2個体由来のリン パ球、 例えば脾細胞、 リンパ節細胞、 末梢血リンパ球等を混合培養することによ つて誘導されるリンパ球の幼若化反応である。 また、 同種 M L Rは、 リンパ球の 供与者間の主要組織適合性抗原の違いを反呋し誘導される現象であり、 一卵性双 生児のリンパ球の混合培養によるリンパ球の幼若化現象は認められない。 同種 M L Rは、 臓器移植における供与者一受容者の選択に広く用いられている方法でも あ Ο ο
通常、 同種 ML Rを行う場合には、 一方のリンパ球を X線照射あるいはマイト マイシン C処理等を行うことによって、 分裂増殖を阻止した状態で刺激細胞とし て用い、 他方のリンパ球 （反応細胞） の幼若化反応を測定する方法 （one way-M L R) が行われている。
さらに、 免疫抑制活性は、 同種 ML Rの際に誘導される主要組維適合性抗原拘 束性を有する細胞障害性 T細胞の誘導を抑制する活性としても測定することがで きる。
また、 免疫抑制活性は、 同種 ML Rの他に、 種々のマイト一ジヱン （コンカナ バリ A、 フイ トへムァグルチニン、 ボークウィードマイト一ジェン等） の刺激 により誘導されるリ ンパ球の幼若化反応を抑制する活性、 または T細胞、 B細胞 等のリンパ球の分裂増殖を増強もしくは分化を促進する活性を有するようなサイ トカイン （インターロイキン 1、 2、 3、 4、 5、 6等） により誘導されるリン バ球の分裂增殖反応または機能の発現を抑制する活性としても評価することがで きる。 さらに、 これらサイト力インの TUB胞、 マクロファージ等からの産生を抑 制する活性としても評価することが可能である。
さらに、 化合物をマウス等に腹腔内、 経口、 静脈内、 皮内、 皮下または筋肉内 投与をすることによって、 例えば同種細胞等で予め免疫されたマウスの脾細胞中 に誘導される同種細胞特異的細胞障害性 T細胞の誘導を抑制する活性、 ならびに 同種細胞等 免疫したマウスの血淸中に產生される同種細胞特異抗体の産生を抑 制する活性として評価することができる。 また、 化合物をラヅ ト、 ィヌ等に投与 することによって、 これらの実験動物の皮膚、 心 K、 肝 K、 g»等の敏器を同種 間で移植した際に起こる拒絶反応、 あるいは移植片対宿主反応 (GvHR) および宿 主対移植片反応 (HvG ) を抑制する活性として評価することができる。 さらに、 化合物をマウス、 ラット等に投与することによって、 遅延型過敏症反応、 アジュ バント関節炎、 実験的アレルギー性 K脊 tt炎、 実《的自己免疫性ぶどう膜炎等を 抑制する活性としても評価することができる。
さらに、 自己免疫疾患の自然発症モデル勖物である MR L/ l p rマウス、 N Z B/WF , マウス、 B X S Bマウス、 N O Dマウス等に化合物を投与するこ とによる、 例えば抗 DNA抗体の産生、 リウマチ因子の産生、 胥炎、 リンパ球の 増殖異常、 尿タンパク等の抑制活性あるいは延命効果としても評価することがで きる o
実験例 1 (マウス同種リンパ球混合反応に対する抑制作用）
マウス同種リンパ球混合反応 （以下、 マウス同種 MLRと称する） は、 反応細 胞として BALBZcマウスの脾細胞を、 刺激細胞として C 57 BLZ6マウス の脾細胞をマイトマイシン C処理したものを用い、 両者を等比で混合培養するこ とによって行う。
反応細胞の調製法としては、 以下の方法で行う。 5〜6通齢の BALBZcマ ウスより脾臓を摘出し、 熱不活化牛胎児血淸 （以下、 FCSと称する） を 5%添 加した RPMI 1 640培地 （硫酸カナマイシン 6 ペニシリン G カリウム 1 00単位 Zml、 N— 2—ヒドロキシェチルビペラジン一 N' —2— ェ夕ンスルホネート 1 OmM、 0. 1%拔酸水素ナトリウム、 L一グルタミン 2 mM含有） を用いて、 脾細胞の単細胞浮遊液を得る。 溶血処理後、 1 0_*M 2 一メルカブトエタノールおよび 10½ じ3を含む1¾?1^ 1 1 640培地を用い て、 1 07 個 Zmlに調製し、 反応細胞浮遊液として用いる。
刺激紬胞は以下の方法で翻製する。 5〜6通齢の C57BLZ6マウスより脾 臓を摘出し、 RPMI 1 640培地を用いて脾钿胞の単細胞浮遊液を得る。 溶血 処理後、 40 zgZmlマイトマイシン Cで 37で、 60分間の処理を行う。 3 回洗浄後、 1 0·*Μ 2—メルカブトエタノールおよび 1 0%FCSを含む RP MI 1 640培地を用いて、 1 07 個 Zmlに調製し、 刺激細胞浮遊液として用 いる。
上述した方法により調製した反応細胞浮遊液 50 1と刺激細胞浮遊液 50 /1 および 1 0%?〇3を含む1¾卩1^ 1 1 640培地を用いて調製した被検体 1 00 U\ とを、 96穴平底マイクロテストプレートに加え、 37でで 5%炭酸ガス 9 5 ¾空気の条件下で 4日問¾養を行う。
マウス同種 MLRにおけるリンパ球の幼若化反応の測定法としては、 3H—チ ミジンの取り込みを指標とする方法を用いる。 即ち、 培養終了後に3 H—チミジ ン 1 8. 5KBqZゥエルを添加し、 4時間培鋈後、 セルハーべスターにて細胞 を収集し、 細胞内に取り込まれた放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンターに て測定し、 マウス同種 ML Rのリンパ球幼若化の »樣とする。 マウス同種 MLR の抑制活性は、 数 1の式により抑制率を算出し I？価する。
本発明の化合物のうち、 好ましい化合物群はマウス同種リンパ球混合反応に対 して、 約 1〜約 5 0 nMの I Cs。値 （5 0¾抑制する ft度） を示す。 彼検体を添加した) 反応細胞のみ、
MLRの cpm j の c pm j
抑制率- 100 ( ) 被検体未添加の、 反応細胞のみ、
MLRの c pm の c pm
実験例 2 - (インターロイキン 2 ( I L— 2) により誘導される I L一 2依存性マ ウス T細胞株 C TLL- 2の增殖に対する抑制作用）
I L一 2依存性マウス T紬胞株 CTLL一 2を 1 0 ¾F C Sを含む R PM I 1 6 4 0培地にて 2 X 1 06 /m 1に調製する。 この細胞浮 »液 5 0 1と、 リ コンビナントヒト I L一 2 (r h- I L- 2) 4 OU/m lを 5 0 ^ 1、 および 1 0 ¾?。5を含む1¾?^ 1 1 6 4 0¾地を用いて铒製した被検体 1 0 0〃 1 と を 9 6穴平底マイクロテストプレートに加え、 3 7で、 5%崁酸ガス 9 5%空気 の条件下で 6 8時間培養を行う。 培養終了後、 各ゥエルの上淸 1 0 0 1を除去 し、 SmgZrn 1の MTT (3— （4. 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 2, 5—ジフヱニルテトラゾリゥムブ口マイド）溶液を 2 0 p.1ずつ各ゥエルに 添加し、 4時間、 3 7 'Cでインキュベートする。 その後、 1 0%ドデシル硫酸ナ トリウムを含む 0. 0 1 N塩酸溶液 1 0 0 # 1を加え、 一晩 3 7ででインキュべ ートし、 形成された紫色のホルマザンの結晶を溶解させ、 マイクロプレート吸光 光度計を用いて 5 7 0 nmにおける吸光度を測定し、 I L一 2依存性の CTLL 一 2細胞の増殖の指標とする。 I L- 2依存性增逋の抑制率 （％) は数 2の式に より算出する。 本発明の化合物のうち、 好ましい化合物群は、 マウス T細胞株 CTLL一 2の I L一 2依存性堆殖に対して、 約 1〜約 5 OnMの I C 値 (50%抑制する濃 度） を示す。 禾添加の、
cpm J
抑制率- 100
( ) 添加の、
m
Figure imgf000266_0001
実験例 3 (マウス遅延型過敏症反応に対する抑制作用）
5週齢の BALBZc系雌マウスの背部皮下に 0. 25 %のメチル化ヒト血清 アルブミン （以下、 1^6113八と略す） 溶液の0. 1 m 1を注射して感作を拧う。 感作後 4日目にマウスの右後肢の容積を足容積測定装置（TK一 102 ;ニュー 口サイエンス株式会社）を用いて測定した後、 0. 25%の MeHSA溶液の 25 1をマウスの右後肢足 ¾に注射して遅延型過敏症反応 （以下、 DTH反応と略 す） を惹起し、 その 24時間後、 すなわち、 感作後 5日目に再度右後肢の容積を 測定する。 5日目の右後肢の容積から 4日目の容稹を引いた値、 すなわち、 右後 肢足踱の腫脹を DTH反応の指標として、 被験化合物の評価を行う。 この際、 マ ウスの体重、 胸腺および脾臓の湿重量ならびに末梢白血球数についても併せて測 定する。 なお、 被験化合物は感作日から 5日間連日経口投与する。
本発明の化合物のうち、 好ましい化合物群は 0. 1〜1 OmgZkgの投与に より、 統計学的に有意な DTH反応の抑制作用を示す。
実験例 4 (ラット宿主対移植片反応に対する抑制作用）
4〜5通齢の WKAH系雄性ラットより脾 Kを摘出し、 RPMI 1640培地
(硫酸カナマイシン 6 O^g mK ペニシリン Gカリウム 100単位 Zml、 N— 2—ヒドロキシェチルビペラジン一 N' — 2一エタンスルホネート 1 OmM、
0. 1%炭酸水素ナトリウム、 L一グルタミン 2mM含有） を用いて、
2 6 単細胞浮遊液を得る。 溶血処理後、 RPMI 1 640培地を用いて 3回洗浄し、 注射用生理食塩水にて 5 X 1 07 偭 m 1に調製する。 この脾細胞浮遊液 1 0 0 U 1を 4週齢の LEW系雄性ラットの右後肢足 Kに注射することにより、 宿主対 移植片反応 （以下、 HvG反応と略す） を惹起する。 钿胞移入後 4日目に左右の 膝嘴リンパ節を摘出し、 その重量を測定する。 右の膝嘴リンパ節重量から左の膝 リンバ節重量を引いた値を H V G反応の指標として被験化合物の評価を行う。 また、 钿胞移入後 4日目にラットの尾静脈より血液を採取し、 末梢白血球数を動 物用自動血球計数器 （MEK - 5 1 58 : 日本光電工業株式会社） を用いて測定 する。 被験化合物は細胞移入日から 4日間連日経口または静脈内投与する。
上記の方法により得られた結果を第 1表に示す。 なお、 表中の数値は最小有効 量 (m g/k g) を示す。 第 1表 被験化合物 H V G反応抑制作用 末梢白血球滅少作用
FTY7 20 0. 1 0. 03
実施例 1の化合物 0. 03 0. 0 3
実施例 3の化合物 0. 03 0. 03
実施例 27の化合物 0. 03 0. 03
実施例 3 1の化合物 0. 3 3
実施例 60の化合物 1 3
実施例 66の化合物 3 3 免疫抑制剤は、 免疫抑制作用を示すとともに末梢白血球の減少を伴うことがあ るため、 臓器移植の維持療法または自已免疫疾患の治療を行う際には末梢白血球 減少による易感染性が問題になることが予想される。 したがって、 一般的に免疫 しく、 そのような免疫抑制剤は安全性が高いと考えられる。 本発明化合物、 特に 実施例 1, 3, 27， 31, 60, 66は上記結果に示す通り、 末梢白血球減少 作用が弱いことから、 優れた免 S抑制剤として有用である。
実験例 5 (ラット移植片対宿主反応に対する抑制作用）
移植片対宿主反応 （以下、 GvH反応と略す） には全身性 GvH反応と局所 G vH反応との 2種類がある。 全身性 GvH反応は 5通齢の雌性 （LEWxBN) Fi ラットに 1 5 OmgZkgのシクロホスプアミ ドを静脈内投与し、 その翌日 に 5週齢の LEW系 «I性ラットの脾細胞の 5 X 1 07 個を静脈内に移入すること により惹起する。 全身性 GvH反応惹起後の生存日数を求めることにより、 被験 化合物の評価を行う。 局所性 GvH反応は 5遇齢の雌性 （LEWxBN) F, ラ ットの右後肢足艇皮下に 5通齢の LEW系雄性ラットの脾細胞の 2 X 1 07 個を 移入し、 7日目に膝 «リンパ節を摘出してその重量を測定する。 被験化合物は全 身性 GvH反応では 30日閟、 局所性 GvH反応では 7日間、 いずれも钿胞移入 日より連日経口投与する。
実験例 6 (マウス抗ヒッジ赤血球抗体産生に対する抑制作用）
7〜8通齡の BALB/c系雌性マウスの静脈內に 1 X 1 01 個のヒッジ赤血 球を注射して免疫する。 免疫後 4日目に脾膝を摘出し、 脾載中の抗ヒッジ赤血球 抗体産生細胞数をヒッジ赤血球とモルモッ ト補体を用いる直接溶血ブラーク形成 法により測定する。 この際、 マウスの体重、 胸腺および脾臓の湿重量、 脾臓細胞 数についても併せて測定する。 なお、 被験化合物は免疫日から 4日間連日経口投 与する。
実験例 7 (ラットアジュバント関節炎に対する抑制作用）
アジュバントとして結核死菌 （R 35Hv— 1株） 0. 5mgを 0. 1mlの 流動パラフィンに懸菊し、 B¾齢の LEW系雄性ラットの尾根部皮下に接種する。 アジュバント接種後 21日目まで関節炎の発症の有無を観察し、 関節炎の発症日 および発症率を求める。 また、 足容稜測定装置 （TK一 1 02 ;ニューロサイェ ンス株式会社） を用いてラットの右後肢足踵の腫脹を経時的に測定する。 さらに、 21日目にラッ トの後肢のレントゲン写真を撮影し、 関節破壊の程度を判定する《 被験化合物はアジュバント接種日から 21日間连日経口または静脈內投与する。 被験化合物未投与の場合には、 アジュバント接種により 7例中全例において閟 節炎の発症が認められ、 発症日の平均は 9. 6±0. 5日であった。 また、 後肢 足 ¾の腫張および関節の破壊が認められた。
本発明のなかで望ましい化合物は 0. 1〜1 Omg/kgの投与量においてァ ジュバント閼節炎の発症日を統計学的に有意に遅延させ、 発症率を減少させると ともに、 後肢足の腫張および関節の破 ¾を有意に抑制する。
実験例 8 (ラットコラーゲン M節炎に対する抑制作用）
7〜8週例の Sp r a gu e -D aw 1 e y系雄性ラットにゥシ I I型コラー ゲンを 2mgZml含有する 0. 1N齚酸溶液とF Γ e un dの不完全アジュバ ントを容積比 1 ： 1で混和して作製したェマルジヨンの lmlを皮内 5箇所に分 割して注射する。 7日後に同様に作製したコラーゲンェマルジヨンの 0. 2m l を尾根皮内に注射して追加免疫を行う。 ラットの右後肢足眭の腫脹を足容積測定 装置 (TK- 1 02 ；ニューロサイエンス株式会社） を用いて経時的に測定する。 また、 コラーゲンによる初回免疫後 1 0日目および 21日目に血液を採取し、 血清中の抗 I I型コラーゲン抗体価を EL I S A法を用いて測定する。 被験化合 物は初回免疫日から 21日間连日経口または静脈内投与する。
実験例 9 (ラッ ト実験的アレルギー性脳脊 fi炎に対する抑制作用）
モルモッ トの脊 Kより分雜铕製した my e l i n ba s i c p r o t e— i n (MBP) の 100〃 gと結核死菌 （Λァ c o ba c t eri um t ub e r c u 1 o s i s H 37 RA) 1 00 gを含む F r e u n dの完全アジ ュバントのェマルジヨンの 0. 1 m 1を 8通齢の LEW系雌性ラットの右後肢足 艇皮内に注射して免疫し、 免疫後の身体症状の柽時的変化を以下の 6段階の基準 に従って評価する。
スコア 0 ：無症状
1 ：尾の弱り 2 ：後肢の群り
3 ：片方の後肢の麻痺
4 ：両方の後肢の麻库
5 ：失禁または死亡
また、 MBPによる免疫後 20日目にラットの脊 ϋを摘出して組繳切片を作製 し、 へマトキシレン 'ェォジン法にて染色した後、 その病理像を検討する。 被 ife 化合物は免疫日から 20日間連日経口投与する。
実験例 1 0 (ラット実験的自己免疫性ぶどう膜炎に対する抑制作用）
ウジ網膜より分雜精製した可溶性抗原（s -an t i gen)30 gと結核死 (My coba c t er i urn t uber c ul os i s H 37 R A) 1 00 U gを含む F r e υ n dの完全アジュバントのェマルジヨンの 0. 1 m 1 を 8通齢の LEW系 It性ラットの右後肢足班皮内注射して免疫し. 免疫後のぶど う膜炎の発症と重症度を柽時的に観察する。 なお、 ぶどう膜炎の重症度の判定は 以下の基準に従って行う。
スコア 0 ：炎症なし
1 ：柽度 （虹彩の充血と前房中への滲出物出現）
2 ：中程度 （小さい前房蓄 IB)
3 ：強度 （著しい前房 ¾18と BR球突出）
また、 s— an t i genによる免疫後 15日目に眼球を摘出して組維切片を 作製し、 へマトキシレン，ェォジン法にて染色した後、 その病理像を以下の基準 に従って検射する。
スコア 0 ：炎症性細胞の漫おなし
1 ：わずかな細胞 SiQ
2 ：柽度な細胞 S濺
3 ：中程度の细胞浸灑および視細胞層の部分的破壞
：著しい細胞浸潤および視細胞層の完全な破壊
なお、 被験化合物は免疫日から 1 5曰閲連日 g口投与する。 実験例 1 1 (全身性エリテマトーデス自然発症モデル MR L/ゾ マウスに対 する延命効果〉
MRL// r雄性マウスに被 Ife化合物を経口投与する。 投与は月水金の週 S 回とし、 8通齢から 40通齢まで継 する。 投与期面中の生存率を Ε録するとと もに、 経時的に採血および採尿して血清中の抗核抗体価、 リウマチ因子および尿 中のタンパク量を測定する。
実験例 1 2 (ラット同種皮膚移植における移植片の生着延長効果）
4週齢の WKAH系雄性ラットまたは 4遇齢の LEW系雄性ラッ 卜の全層皮膚 移植片 （1. 5 X 1. 5 cm) を 4通齡の F 344系雄性ラットの背部移植床に 縫合により移植を行い、 無菌のガーゼでおおい包帯する。 包帯は移植後 5日目に 除去し、 移植片が拒絶されるまで毎日観察を行う。 皮膚移植片の拒絶は移植片の 上皮の 90%以上が壊死を起こし掲色になった時点で判定する。 移植した曰から 拒絶された時点までの日数を移植片の生着日数とする。 被験化合物は移植日から 1日 1回、 9日目まで 10回腹腔内、 静脈内あるいは経口投与を行う。
被験化合物未投与の場合、 WKAH系ラットの皮膚を F 344系ラットに移植 したときの平均生着日数は 6. 6±0. 5日であり、 LEW系ラットの皮膚を F 344系ラットに移植したときの平均生著日数は 8. 2±0. 4-であった。 本発明のなかで望ましい化合物は 0. 1〜1 OmgZk gの投与により WKA H系ラッ卜の皮膚を F 344系ラットに移植したときの平均生着日数は 1 0日以 上であり、 LEW系ラットの皮膚を F 344系ラットに移植したときの平均生着 日数は 20日以上であり、 かつ、 被驗化合物未投与群に対して統計学的に有意な 生着延長効果を示す。
実験例 1 3 (ラット同穫心移植における移植片の生 Ϊ延長効果）
1 0通齢の WKAH系雄性ラットの心 を 1 0通齢の AC IZN系雄性ラッ 卜 の脛部皮下に血管吻合により異所性に移植する。 拍動が停止した場合に移植心は 拒絶されたと判定し、 生着日数を求める。 被験化合物は移植日より 1 5日闞連曰 柽ロ投与する。 実験例 1 4 (ィヌ同種释移植における移植片の生着延長効果）
Mongr e 1犬をドナー、 Beag 1 e犬をレシピエントとして肾移植手術 を行い、 移植胥の生着延長効果を検討する。 移植後、 経時的に採血を行い、 血淸 中のクレアチニン値および BUN (血中尿素窒素， blood urea nitrogen)値を測 定する。 上記した薬理実験を含む各種実 »から明らかなように、 本発明の化合物または それらの塩は便れた免疫抑制作用を有し、 医薬として有用である。
処方例
(1) ソフトカブセル剤 （1カプセル中）
本発明の化合物 30mg
ボリエチレングリコール一 300 30 Omg
ポリソルベート 80 2 Omg 計 35 Omg
製造方法
本発明の化合物にボリエチレングリコール一 300およびボリソルベート 80 を加え、 ソフトカブセルに充填して製する。
(2) 注射剤 （1アンブル 1 0ml中）
本発明の化合物 0. 3%
ボリエチレングリコール一 300 20 %
エタノール 60
注射用蒸留水で全量 1 0mlとする。
製造方法
本発明の化合物にエタノールおよびボリエチレングリコール一 300を加えて 溶解し、 注射用蒸留水を加えて全容とする。
1アンブル 1 0ml中本発明の化合物 30mlを含有した注射剤を得る。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000273_0001
により表されるベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
(式中、 Wは水素、 炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2 〜 6個の直鏆または分技鎮状のアルケニル、 炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖 状のアルキニル、 水酸基で置換されていてもよいフエニル、 R * 0 ( C H2 ) , またはハ ゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換されていてもよいフヱ ル から選ばれる 1から 3個の置换基により置換された炭素数 1〜 6個の直鎖または 分技鎖状のアルキルを示す。
Xは水素、 炭素数 Ρ個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 （ρ— 1 ) 個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 ρ個からなる直鎖アルキルおよび炭素数 （ρ— 1 ) 個からなる直 鏆アルコキシは、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ォキソ、 ハロアルキル、 ハロゲンおよび置換基 を有していてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよ い。
ここで、 置換基を有していてもよいフエニルは、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコ キシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ハロア ルキルおよびハロゲンから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Υは水素、 了ルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ハロアルキルまたはハロゲンを示す。
Ζは単結合または炭素数 q個からなる直鎖アルキレンを示す。 p、 qはそれぞれ 1から 2 0の整数を示し、 かつ 6≤p + q≤ 2 3である。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す c R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
2 . 一般式
(
Figure imgf000274_0001
により表きれる請求の範囲 1記載のベンゼン化合物およびその光学異性体または その塩。
(式中、 W1 は炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2〜6 個の直縝または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖状の アルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換されていても よいフユニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された炭素数 1〜 6個 の直鎖または分技鎖状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖了ルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Y ' は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
3 . —般式
Figure imgf000275_0001
により表される請求の範囲 2記載のベンゼン化合物およびその光学異性体または その塩。
(式中、 W は炭素数 1〜4個の直鎮または分技敏状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフユニルから選ばれる 1から 3個の jg换基により置換された炭素数 1〜 3個め直鎖または分技鎮状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9偭からなる直鑲アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4 ~ 1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ ニルから選ばれる 1から 3個の S換基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたは了ルコキシを示す。
Z】 は ί¾素数 2〜 4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R ' は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
4 . 一般式
Figure imgf000275_0002
により表される請求の範囲 2または 3記載のベンゼン化合物およびその光学異性 体またはその埴。
(式中、 は炭素数 1〜 4個の直鎮または分技锒状のアルキル、 炔素数 2また は 3個の直鎖または分技镇状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 枝鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で £換され ていてもよいフヱニルから選ばれる 1から 3個の置換基により置換された 素数
1〜 3個の直鑌または分技鏆伏のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9偭からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9偭からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎮了ルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフユニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z ' は 素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
5 . 一般式
Figure imgf000276_0001
により表される請求の範囲 2 , 3または 4記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜4個の直親または分技鎮伏のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎮または分技锒状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鑌または分 技鏆状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフュニルから選ばれる 1力、ら 3個の置換基により S換された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鏆アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鏆アルコキシは、 ヒドロキジ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフヱニルから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Υ ' は水素またはアルコキシを示す。
Ζ 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
6 . 一般式
Figure imgf000277_0001
により表される請求の範囲 2 , 3 , 4または 5記載のベンゼン化合物およびその 光学異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜4個の直鎮または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技縝伏のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフユニルから選ばれる 1から 3個の fi換基により置換された炭素数
1〜 3個の直鎮または分技鎖状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる S鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直镍アルコキシは、 ヒドロキジ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ iニルから選ばれる 1から 3個の 换基を有していてもよい。
Z 1 は崁素数 2〜4個からなる直绠アルキレンを示す。
R ' 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R s は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ） 一般式
Figure imgf000278_0001
により表される請求の範囲 6記載のベンゼン化合物およびその光学異性体ます:は その塩。
(式中、 W2 は炭素数〗〜 4個の直镇または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎮状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフ: ニルから選ばれる 1から 3個の E换基により S换された炭素数
1〜 3個の直鎖または分技鎮状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直親アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直镇アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2偭からなる直縝アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎮アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直縝了ルキレンを示す。
R i 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
8. —般式
(I-g)
Figure imgf000279_0001
により表される請求の範囲 6または 7記載のベンゼン化合物およびその光学異性 体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎖状のアルケニル、 素数 2または 3個の直鎖または分 枝鎖状のアルキニル、 または 1から 3锢のハロゲンにより置换された炭素数 1〜
3個の直鎮または分技鎮状のアルキルを示す。
X2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは崁素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Z1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R'、 R2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
9. —般式
(I-h)
Figure imgf000279_0002
により表される請求の範囲 6または 7S載のベンゼン化合物およびその光学異性 体またはその塩。 (式中、 は炭素数 1〜4個の直鎮または分技鎖状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直镇または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鍈または分 技鎮状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で 換され ていてもよいフ iニルから選ばれる 1から 3個の E换基により置换された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎮状のアルキルを示す。
X 1 は炭素数 7〜1 2個からなる直鏆アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数？〜 1 2個からなる直鏆アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の 换基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜 4個からなる直鎮アルキレンを示す。 ）
1 0 . 一般式
Figure imgf000280_0001
により表される諫求の範囲 6 , 7 , 8または 9記載のベンゼン化合物およびその 光学異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜 3個の直鎮または分技敏状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技鎮状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎖または分 技鎮状のアルキニル、 または 1から 3倔のハロゲンにより置換された 素数 1〜
3個の直鎮または分技鎖状のアルキルを示す。
X 2 は崁素数 7 ~ 1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直锒アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎮アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから «ばれる 1から 3佃の S換基を有していてもよい。
Z1 は 素数 2〜4個からなる直鍈アルキレンを示す。 ）
1 1. 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） プタノール、 2—了ミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクタノィルフエニル） プタノール、 2— アミノー 4一 [4一 （ 1ーヒドロキシォクチル） フヱニル] 一 2—メチルブ夕ノ ール、 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メチルプタノ一 ル、 （+ ) — 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） — 2—メチルプ 夕ノール、 （一） 一 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） 一 2—メ チルブ夕ノール、 2—アミノー 4一 （4一デシルフエニル）一 2—メチルプタノ ール、 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4一ノニルォキシフエニル） ブ夕ノール、 2—アミノー 4 - (4ードデシルフェニル） 一 2—メチルプタノール、 2—アミ ノー 2 -メチルー 4一 （4ーゥンデシルォキシフエニル） プタノール、 2—アミ ノー 2—ェチルー 4一 （4ーォクチルフヱニル） プタノール、 2—アミノー 2— ェチルー 4一 （4—ォクタノィルフエニル） ブタノール、 2—アミノー 2—ェチ ルー 4一 [4 - ( 1 ーヒドロキシォクチル） フエニル] ブタノール、 2—ァミノ 一 4一 [4 - ( 1一アミノォクチル） フエニル] 一 2—ェチルブ夕ノール、 2— アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） ブタノール、 2—ァ ミノー 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] ペンタノール、 2—ァミノ 一 2— [2— （4ーォクタノィルフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 2—ァミノ 一 2— [2— [4 - ( 1ーヒドロキシォクチル） フエニル] ェチル] ペン夕ノー ル、 2—アミノー 2— [2— [4一 （ 1一アミノォクチル） フエニル] ェチル] ベン夕ノール、 2—アミノー 2— [2—（4一へプチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 （R) — 2—ァミノ一 2— [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 （S) — 2—アミノー 2— [2— （4一へブチルォキシ フエニル） ェチル] ベン夕ノール、 2—アミノー 4一フルォ π— 2— [2— (4 一へブチルォキシフエニル） ェチル] プタノール、 2—アミノー 2—イソブロピ ル - 4一 （4一へプチルォキシフエニル） プタノールから Sばれる講求の範囲 1 〜 1 0のいずれかに記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塊。
1 2 . 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーォクチルフエ二ル） ブ夕ノール、 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル）一 2—メチルプタノール、 （ +) — 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル）一 2—メチルブタノ一 ル、 （一） 一 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） — 2—メチルブ タノール、 2—アミノー 4一 （4一デシルフエ二ル） 一 2—メチルブ夕ノール、 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4ーノニルォキシフヱニル） ブタノール、 2— アミノー 4一 （4ードデシルフェニル）一 2—メチルプ夕ノール、 2—アミノー 2—メチルー 4一 （4—ゥンデシルォキシフエニル〉 ブ夕ノール、 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） プタノール、 2—アミノー 2 一 [ 2 - ( 4—ォクチルフエ二ル） ェチル] ペン夕ノール、 2—アミノー 2— [ 2— （4一ォク夕ノィルフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 2—アミノー 2— [ 2— [ 4一 （ 1ーヒドロキシォクチル） フエニル] ェチル] ペン夕ノール、 2— アミノー 2— [ 2 - ( 4一へプチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 （ R ) — 2—アミノー 2— [ 2—（4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕 ノール、 （S ) — 2—アミノー 2— [ 2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチ ル] ペン夕ノール、 2—アミノー 4一フルオロー 2— [ 2— （4一へプチルォキ シフエニル） ェチル] プ夕ノール、 2—アミノー 2—イソプロビル一 4一 ( 4 - へプチルォキシフヱニル） ブ夕ノールから選ばれる請求の範囲 1〜1 0のいずれ かに記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
1 3 . 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシフエニル） 一 2—メチルブタノ ール、 2—アミノー 2—ェチルー 4一 （4一へブチルォキシフエニル） プ夕ノー ル、 （R) — 2 -アミノー 2— [ 2—（4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ペン夕ノール、 2—ァミノ一 2—イソプロピル一 4一 （4一へプチルォキンフエ
2 B 0 ニル） ブ夕ノールから選ばれる請求の範囲 1〜1 0のいずれかに記載のベンゼン 化合物およ その光学異性体またはそのお。
1 . -般式
Figure imgf000283_0001
により表される請求の ?5囲 3または 4記載のベンゼン化合物およびその光学異性 体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎖または分技镇状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直镇または分 技縝状のアルキニル、 またはハロゲン、 シク口アルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフ ニルから選ばれる 1から 3個の S换基により S换された炭素数
1〜 3個の直锒または分技鎖状のアルキルを示す。
X ' は炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からなる 直鎮アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 了ミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフユニルから選ばれる 1から 3俚の S换基を有していてもよい。
Y 4 はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鑌アルキレンを示す。
R ' 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたは了シルを示す。
R J は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
1 5 . —般式
Figure imgf000284_0001
により表される請求の範囲 1 4記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 W， は炭素数 1〜 4個の直镇または分枝鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鏆または分技敏状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鏆または分 枝鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフエニルから選ばれる 1から 3個の置换基により g換された炭素数
1〜 3個の直鎮または分枝鎮状のアルキルを示す。
X 2 は 素数 7〜1 2個からなる直珙アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アル キシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2偭からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1徊からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の fi換基を有していてもよい。
Y はヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Ζ ' は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R ' は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 〉
1 6 . -般式
( 1-1 )
Figure imgf000284_0002
により表される請求の範囲 1 4または 1 5記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。 (式中、 は炭素数 1〜 3個の直鑌または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鍰または分技镇状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎮または分 技鎖状のアルキニル、 または 1から 3個のハロゲンにより S换された拔素数 1〜 3個の直鎮または分技鎖状のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直锒アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Y4 はヒド cキシまたはアルコキシを示す。
Z、 は 素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 R 1 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R， は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
1 7. —般式
Figure imgf000285_0001
により表される諳求の範囲 1 4または 1 5記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 は炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2また は 3個の直鎮または分技鎖状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎮または分 技鎖状のアルキニル、 またはハロゲン、 シクロアルキルおよび水酸基で置換され ていてもよいフ iニルから選ばれる 1から 3個の 换基により S换された炭素数
1〜 3個の直鎖または分技鎖伏のアルキルを示す。
X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直繽了ルコキシを示す。
ここで、 炭素数？〜 1 2 fflからなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直敏アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Y* はヒド πキシまたはアルコキシを示す。
Ζ ' は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。 ）
1 8 . —般式
Figure imgf000286_0001
により表される請求の範囲 1 4 , 1 5 , 1 6または 1 7記載のベンゼン化合物お よびその光学異性体またはその塩。
(式中、' W3 は炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鏆伏のアルキル、 崁素数 2また は 3個の直敏または分技镇状のアルケニル、 炭素数 2または 3個の直鎮または分 技鎖状のアルキニル、 または 1から 3個のハロゲンにより S换された炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖伏のアルキルを示す。
X 2 は崁素数？〜 1 2個からなる直親アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からなる 直锒アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Υ* はヒド οキンまたはアルコキシを示す。
Ζ 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。 ）
1 9. 2—アミノー 4一 （4一へブチルォキシ一 3—メトキシフエニル） 一 2 ζ 8 ーメチルブタノール、 2—アミノー 4一 （ 4一へブチルォキシ一 3—ヒドロキシ フエニル）一 2—メチルブ夕ノール、 2—アミノー 2—ェチルー 4— ( 4一へブ チルォキシー 3—ヒドロキシフエニル） ブ夕ノール、 2—アミノー 2— [ 2— （ 4一へブチルォキシ一 3—ヒド πキシフヱニル） ェチル] ペン夕ノールから選ば れる請求の範囲 1 4〜1 8のいずれかに記載のベンゼン化合物およびその光学異 性体またはその塩。
2 0 . 2—アミノー 4一 （4一へプチルォキシー 3—メ トキシフエニル）一 2 ーメチルブ夕ノールである諸求の範囲 1 4〜1 8のいずれかに記載のベンゼン化 合物およびその光学異性体またはその塩。
2 1 . ニ般式
Figure imgf000287_0001
により表される請求の範囲 1記載のベンゼン化合物およびその光学異性体または その塩。
(式中、 X ' は拔素数 5〜1 9個からなる直 ¾アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の fi换基を有していてもよい。
Υ 1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Ζ 1 は炭素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。 R3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
22. 一般式
(I-p)
Figure imgf000288_0001
により表される請求の範囲 21記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 X1 は炭素数 5〜1 9偭からなる直縝アルキルまたは 素数 4〜 1 8個 からなる直縝アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鏆アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Y1 は水素、 アルキル、 ヒドロキジまたはアルコキシを示す。
Z1 は炭素数 2〜 4個からなる直鎮アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R1 、 R2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R4 は水素、 アルキルまたは了シルを示す。 ）
23. 一般式
Figure imgf000288_0002
により表される請求の範囲 2 1または 2 2 ffi載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 X 1 は垅素数 5〜1 9偭からなる直鏆アルキルまたは崁素数 4〜1 8個 からなる直鏆アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9掴からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鏆了ルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシル了ミノ、 ォキ ソおよびフユニルから選ばれる 1から 3個の置换基を有していてもよい。
Y 2 は水素、 ヒドロキジまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 R， は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R ' は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
2 . 一般式
Figure imgf000289_0001
により表される請求の範囲 2 1 , 2 2または 2 3記載のベンゼン化合物およびそ の光学異性体またはその塩。
(式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9偭からなる直鑌アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鏆アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから還ばれる 1から 3個の B換基を有していてもよい。
Y， は水素またはアルコキシを示す。 Z ' は炭素数 2〜 4個からなる直親アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 R a は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す a R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
2 5 . —股式
Figure imgf000290_0001
により表される請求の範囲 2 1 , 2 2 . 2 3または 2 4記載のベンゼン化合 ¾ぉ よびその光学異性体またはその塩。
(式中、 X ' は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎮アルコキシを示す。
ここで、 素数 5〜1 9個からなる直鐄アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフ： Lニルから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Z ' は 素数 2〜4個からなる直鍈アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1 、 は同一または異なってそれぞれ水素、 了ルキルまたはァシルを示す。
R， は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R * は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
Figure imgf000290_0002
により表される講求の範囲 2 5記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 X 2 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直鎮アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直镇アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Z ' は 0έ素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1、 2または 3を、 nは 2または 3を示す。
R 1、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 了ルキルまたは了シルを示す。
R 8 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 4 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
2 7 . —般式
' NH2
HO(CH2)n一 C一 Z1 X2 ( I-u )
(CH2)mOH により表される請求の範囲 2 5または 2 6記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 X 2 は炭素数？〜 1 2個からなる直鎮アルキルまたは炎素数 6〜1 1個 からなる直鎮アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒド口キシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3畑の置换基を有していてもよい。
Ζ ' は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
mは 1 , 2または 3を、 nは 2または 3を示す。 ）
28. 2—アミノー 2— [3— （4—ヘプチルフエニル） プロピル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—了ミノー 2— [3— （4一ノニルフエニル〉 ブ口ピル] ブタン一し 4ージオール、 2—アミノー 2— [3— （4一ゥンデシルフェニル） ブ αビル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4一才クチル フェニル） ェチル] ブタン一 1， 4一ジオール、 2—ァミノ一 2— [2— （4一 デシルフェニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2— [2—
(4ードデシルフェニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2 一 [2— （4一へブチルォキシフエニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4一才クチルフエ二ル） ェチル〕 ペンタン一 1. 5— ジオール、 3—アミノー 3— [2— （4ーォクチルフ ニル） ェチル] ペンタン 一 1 , 5—ジオール、 3—アミノー 3— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] へキサン一 1, 6—ジオールから選ばれる諝求の範囲 2 1〜27のいずれかに記 載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその堪。
2 9. 2—アミノー 2— [3— （4一へブチルフエニル） ブロビル] ブタン一 1 , 4—ジオール、 2—アミノー 2— [3— （4一ノニルフエニル） プロピル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [8 - (4一ゥンデシルフェニル） プロピル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2— [2- (4—ォクチル フエニル） ェチル] ブタン一 1, 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4一 デシルフエニル） ェチル] ブタン一 1. 4ージオール、 2—アミノー 2— [2—
(4ードデシルフェニル） ェチル] ブタン一 1， 4ージオール、 2—アミノー 2 一 [2—（4一へプチルォキシフヱニル） ェチル] ブタン一 1 , 4ージオール、 2—アミノー 2— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] ペンタン一 1 , 5— ジオール、 3—アミノー 3— [2— （4ーォクチルフエニル） ェチル] へキサン 一 1 , 6 -ジオールから Sばれる ¾求の範囲 2 1〜2 7のいずれかに記載のベン ゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
30. 2—アミノー 2— [3— (4—ノニルフエニル） プロピル] ブタン一 1, 4ージオールである講求の範囲 21〜27のいずれかに記載のベンゼン化合物お よびその光学異性体またはその塩。
3 1. —般式
Figure imgf000293_0001
により表される請求の is囲 l記載のベンゼン化合物およびその光学異性体または その塩。
(式中、 X' は炭素数 5〜1 9倕からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 0個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9個からなる直敏アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキジ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフエニルから ¾ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Υ1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Ζ1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R1、 R2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたは了シルを示す。
R3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
Figure imgf000293_0002
により表される猜求の範囲 31記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。
(式中、 X ' は 素数 7〜1 2個からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直镇ァルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2掴からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 了ミノ、 了シル了ミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Z * は炭素数 2〜 4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 了ルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ）
3 3 . —般式
Figure imgf000294_0001
により表される請求の ¾囲 3 1または 3 2記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 X 2 は炭素数了〜 1 2個からなる直鎖アルキルまたは 紊数 6〜1 1個 からなる直鎮ァルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直綴アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直镇アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。 ）
3 4 . 2—了ミノー 4一 （4一才クチルフエニル） ブタノール、 2—ァミノ一 4 - ( 4一へプチルォキシフエニル） ブタノール、 2—アミノー 5 — （4—へキ シルォキシフ ニル） ペン夕ノールから還ばれる請求の範囲 3 1〜3 3のいずれ かに記載のベンゼン化合物およびその光学異性体またはその塩。
3 5 . —般式
Figure imgf000295_0001
により表される請求の範囲 l記載のベンゼン化合物およびその光学異性体または その塩。
(式中、 X 1 は炭素数 5〜1 9個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 4〜1 8個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 5〜1 9偭からなる直鎮アルキルまたは炭素数 4〜1 8個からな る直縝アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ォキ ソおよびフユニルから選ばれる 1から 3個の fi换基を有していてもよい。
Y 1 は水素、 アルキル、 ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R】 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R s は水素または水 »基を示す。 ）
3 6 . 一般式
Figure imgf000295_0002
により表される請求の範囲 3 5記載のベンゼン化合物およびその光学異性体また はその塩。 (式中、 X * は炭素数 7〜1 2畑からなる直鎮アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直镇アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから運ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Ζ ' は炭素数 2〜4個からなる直鎮アルキレンを示す。
R 1 、 R 2 は同一または異なってそれぞれ水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 3 は水素、 アルキルまたはァシルを示す。
R 5 は水素または水酸基を示す。 ）
3 7 . —般式
Figure imgf000296_0001
により表される請求の範囲 3 5または 3 6記載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩。
(式中、 X 1 は炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個 からなる直鎖アルコキシを示す。
ここで、 炭素数 7〜1 2個からなる直鎖アルキルまたは炭素数 6〜1 1個からな る直鎖アルコキシは、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルァミノおよび ォキソから選ばれる 1から 3個の S换基を有していてもよい。
Z 1 は炭素数 2〜4個からなる直鎖アルキレンを示す。
R 5 は水素または水酸基を示す。 ）
3 8 . 請求の範囲 1〜3 7のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬組成 物。
Z 9
3 9 . 講求の範囲 1〜 3 7のいずれかにお載のベンゼン化合物およびその光学 異性体またはその塩を含有してなる免疫抑制剤。
4 0 . 免疫抑制剤が拒絶反応抑制剤である講求の範囲 3 9記載の案剤。
1 . 免疫抑制剤が自己免疫疾患の予防または治麼薬である蹐求の範囲 3 9記 載の薬剤。
4 2 . 自己免疫疾患の予防または治療薬がリウマチの予防または治療薬である 講求の範囲 4 1記載の薬剂。
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