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WO1996005820A1 - Medicament contre l'hyperlipemie - Google Patents

Medicament contre l'hyperlipemie Download PDF

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WO1996005820A1
WO1996005820A1 PCT/JP1995/001486 JP9501486W WO9605820A1 WO 1996005820 A1 WO1996005820 A1 WO 1996005820A1 JP 9501486 W JP9501486 W JP 9501486W WO 9605820 A1 WO9605820 A1 WO 9605820A1
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WO
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indane
group
sulfonylaminomethyl
melting point
production example
Prior art date
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PCT/JP1995/001486
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French (fr)
Inventor
Yukinori Mera
Naoki Nishi
Tadashi Kurimoto
Hiroki Sato
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hyperlipidemia, and more particularly to a therapeutic agent for hyperlipidemia that lowers both cholesterol and triglycerides.
  • Hyperlipidemia is a condition in which the lipid (cholesterol / triglyceride) in the plasma is increased. In preventing disease.
  • the present inventors have conducted various studies for the purpose of solving the above problems, and as a result, have found that a certain indane derivative has a blood lipid lowering effect, and have completed the present invention.
  • R ′ is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a benzyl group, a styryl group, a naphthyl group, a phenyl group which may have a substituent or a chain which may have a substituent.
  • R 2 is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • Y represents a group represented by 1 (CH 2 ) (p represents an integer of 0 to 5),
  • the present invention also relates to the above-mentioned indane derivative for producing a medicament for treating hyperlipidemia.
  • the present invention provides a method for treating hyperlipidemia, which comprises administering an effective amount of the indane derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a hyperlipidemic patient. is there.
  • the indane derivative represented by the one-branch formula (1) (hereinafter referred to as “compound (1)”), which is an active ingredient of the therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention, was disclosed in International Patent Publication W092Z15558.
  • compound (1) which is an active ingredient of the therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention.
  • the “phenyl group which may have a substituent” includes an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, and a trifluoromethoxy group. And a phenyl group substituted by 1 or 2 groups with a nitro group, an amino group, a nitrile group or a halogen atom, or a phenyl group having no substituent.
  • Examples of the “optionally substituted phenyl group” include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a phenylsulfonyl group, a nitrogen atom or a trifluoromethyl group. And a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • R 1 is preferably a benzyl group, a styryl group, a naphthyl group, a phenyl group which may have a substituent, and a phenyl group which may have a substituent. Phenyl group is more preferable, and 1 to 2 halogen atoms A phenyl group substituted by is particularly preferred.
  • R 2 is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 3-oxo-1,2,3,4-trihydropyrazole-5-yl group, and a 3-oxo-2,3,4,
  • a 5-tetrahydropyridazine-16-yl group may be mentioned, of which a carboxyl group is particularly preferred.
  • (-OCH2-) is more preferably, a (CH 2). — Is more preferred.
  • Compound (1) has two types of optical isomers based on the asymmetric carbon atom at the 2-position of the indane skeleton, and mixtures thereof. In the present invention, both optical isomers and mixtures thereof are included. Can be used.
  • the compound (1) can be used in the present invention either in a free form or a salt thereof.
  • the above-mentioned salts are pharmaceutically acceptable, for example, inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, etc. or ammonium salts, pyridine salts, triethylamine salts, Organic salts such as ethanolamine salts and basic amino acid salts are preferred.
  • the compound (1) may be used as a solvate such as a hydrate.
  • Compound (1) can be produced according to the method described in International Patent Publication W092Z558.
  • the compound (1) used in the present invention has an excellent blood lipid (cholesterol and triglyceride) lowering action as described below, it is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia, It can be used for treatment and prevention of various diseases caused by the disease, such as myocardial infarction, cerebral infarction, peripheral artery occlusion, and arteriosclerosis.
  • blood lipid cholesterol and triglyceride
  • Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, if necessary, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a suitable additive such as lactose, mannite, corn starch, excipients such as crystalline cellulose, cellulose derivatives, a binder such as gum arabic, gelatin, carboxymethylcellulose calcium, etc. Decay agent, talc, Solid preparations such as tablets, powders and capsules can be made by combining them with lubricants such as magnesium stearate and the like, and liquid preparations such as liquids, suspensions and emulsions can be made .
  • liquid preparation for injection can be prepared by combining with water, ethanol, glycerin and the like.
  • the dose of compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof required for the treatment of hyperlipidemia varies depending on its formulation, administration form, age and symptoms, but is usually oral for adults daily.
  • the dose is between 1 and 100 Omg, preferably between 5 and 50 Omg.
  • As an administration method it is preferable to administer the drug in two or three times a day.
  • ⁇ in melting point indicates a recrystallization solvent.
  • Production Examples 25 to 28 were obtained according to the production method used in Production Example 24.
  • Ethyl-1- (2-((4-phenylphenyl) sulfonylaminomethyl) indane-5-yl) propionate (195 mg, 0.50 mmol) was suspended in 2N sodium hydroxide. After turbidity, the mixture was heated to 7 (TC for 2 hours. After cooling, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, the precipitated crystals were collected, and recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give colorless scaly crystals Yield: 76%.
  • Tables 1 to 6 show the chemical structures of the compounds obtained in Production Examples 1 to 52 above.
  • the sodium salt of each test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution, and once a day using 6-week-old F344 male rats (Charles River Co., Ltd.) as 5 animals per group. Repeated oral administration was performed for two consecutive weeks. During this time, the animals were allowed to freely take feed CRF-1 (Orien Yeast Yeast Co., Ltd.) and drinking water ( ⁇ super-sterilized tap water).
  • the serum obtained from the abdominal aorta under ether anesthesia was used to determine the amount of triglyceride and total cholesterol using an automatic serum analyzer (IMPACT 400E, GI LFORD). It was measured.
  • Average serum triglyceride level in control group 58 to 81 mgZ Compound dose • TC reduction rate Reduction rate
  • the components of the above composition were uniformly mixed, and a 7.5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (200) was added, and the mixture was extruded into granules using a screen with a diameter of 0.5 mm using an extruder and immediately rounded with a marmellaizer. It was dried to obtain granules.
  • the therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention has an excellent blood lipid lowering effect and is also highly safe, myocardial infarction, cerebral infarction, peripheral arterial occlusion due to hyperlipidemia or hyperlipidemia, It is useful for treatment and prevention of arteriosclerosis.

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Description

明 細 書
高脂血症治療剤 技術分野
本発明は高脂血症治療剤に関し、 更に詳細にはコレステロール及びトリグリセ リ ドの両者を低下させる高脂血症治療剤に関する。 背景技術
高脂血症とは、 血漿中の脂質 （コレステロールゃトリグリセリ ド） の増加した 病態であり、 高脂血症治療の目的は心筋梗塞、 脳梗塞、 末梢動脈閉塞、 動脈硬化 症などの動脈硬化性疾患の予防にある。
従来、 高脂血症の予防 '治療には、 クロフイブラート系薬剤や H M G— C o A 還元酵素阻害薬が臨床的に用いられているが、 動脈硬化性疾患の予防 ·治療の面 で必ずしも満足できるものとはいえない。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決する目的で種々検討を行った結果、 ある種の インダン誘導体に血中脂質低下作用があることを見出し、 本発明を完成するに至 つた。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ 1 )
n-NHSOsR 1 ( 1 )
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R ' は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 ベンジル基、 スチリル基、 ナフチ ル基、 置換基を有していても良いフ ニル基又は置換基を有していても良いチェ 二ル基を示し、 R 2 はカルボキシル基、 炭素数 1〜4のアルコキシカルボニル基、
Figure imgf000003_0002
を示し、 Yは一 （CH2) (pは 0〜5の整数を示す） で示される基、
一 CO— (CH2) -〜、 — CH (OH) 一 (CH2) q〜 （ qは 1〜 4の整数を示 し、 〜は R2 と結合することを意味する） で示される基、 ォキシメチレン基又は ビニレン基を示し、 nは 1〜4の整数を示す〕 で表わされるインダン誘導体又は その薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものであ また、 本発明は高脂血症治療用の薬剤の製造のための上記ィンダン誘導体
( 1 ) 又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものである。
更に、 本発明は上記インダン誘導体 （ 1 ) 又はその薬学的に許容される塩の有 効量を高脂血症患者に投与することを特徵とする高脂血症の治療方法を提供する ものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の高脂血症治療剤の有効成分である一股式 （ 1 ) で表されるインダン誘 導体 （以下、 「化合物 （ 1 ) 」 という。 ） は国際特許公開 W092Z15558号公報に 開示された公知の化合物であり、 トロンボキサン A2の作用を強力に拮抗し、 血 小板凝集抑制作用を有することが知られているが、 血中脂質低下作用については 何も知られていない。
一般式 （ 1 ) 中、 「置換基を有していてもよいフエニル基」 としては炭素数 1 〜8のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 トリ フルォロメ トキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 二トリル基若しくはハロゲン原子に より 1ないし 2個置換されたフエニル基又は置換基を有していないフエニル基が 挙げられる。 また、 「置換基を有していてもよいチェニル基」 としては、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 フエニルスルホニル基、 ノヽ ロゲン原子若しくはトリフルォロメチル基によって 1ないし 2個置換されたチェ ニル基又は置換基を有していないチェニル基が挙げられる。
R1 としては、 ベンジル基、 スチリル基、 ナフチル基、 置換基を有していても よいフ ニル基及び置換基を有していてもよいチェニル基が好ましく、 このうち 置換基を有していてもよいフエニル基がより好ましく、 1〜2個のハロゲン原子 が置換したフ ニル基が特に好ましい。
また、 R2 としてはカルボキシル基、 炭素数 1〜4のアルコキシカルボニル基、 3—ォキソ一 2, 3， 4一トリヒドロピラゾールー 5—ィル基、 及び 3—ォキソ - 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロピリダジン一 6—ィル基が挙げられるが、 この うちカルボキシル基が特に好ましい。
Yとしては— （CH2) (pは 0〜5の整数）、 一 CO- (CH2) 。〜、 -CH (OH) - (CH2) 。〜（qは 1〜4の整数）、 ォキシメチレン基又はビ 二レン基を示すが、 このうち、 一 （CH2) 。一及びォキシメチレン基
(-OCH2-) がより好ましく、 一 （CH2) 。—が更に好ましい。
化合物 （ 1 ) にはインダン骨格の 2位に存在する不斉炭素原子に基づく 2種の 光学異性体、 及びその混合物が存在するが、 本発明にはそれぞれの光学異性体及 びその混合物のいずれも用いることができる。
化合物 （ 1 ) は遊離の形あるいはその塩のいずれも本発明の用途に用いること ができる。 本発明の用途に用いる場合、 上記の塩は薬学的に許容されるものであ り、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等の無機 塩類又はアンモニゥム塩、 ピリジン塩、 トリェチルァミ ン塩、 エタノールァミン 塩、 塩基性アミノ酸塩等の有機塩類が好ましい。 また、 化合物 （ 1 ) は、 水和物 等の溶媒和物として用いてもよい。
化合物 （ 1 ) は国際特許公開 W092Z 558号公報記載の方法に従って製造する ことができる。
本発明に用いる化合物 （ 1 ) は、 後述のごとく優れた血中脂質 （コレステロ一 ル及びトリグリセリ ド） 低下作用を有するため高脂血症治療剤として有用であり、 高脂血症又は高脂血症に起因する各種疾患、 例えば心筋梗塞、 脳梗塞、 末梢動脈 閉塞、 動脈硬化症などの治療 ·予防に用いることができる。
化合物 （ 1 ) 又はその薬学的に許容される塩は、 必要に応じて薬学的に許容さ れる担体とともに経口的にも非経口的にも投与することができる。 経口投与形態 としては、 化合物 （ 1 ) を適当な添加剤、 例えば乳糖、 マンニッ ト、 トウモロコ シデンプン、 結晶セルロース等の賦形剤、 セルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼ ラチン等の結合剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壤剤、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、 散剤、 カプセル剤の如き固形製剤とすることができ、 また液剤、 懸濁剤、 乳濁剤 の如き液体製剤とすることもできる。
非経口投与の形態としては、 例えば水、 エタノール、 グリセリン等と組み合わ せることにより注射用液剤とすることができる。
高脂血症の治療に必要な化合物 （ 1 ) 又はその薬学的に許容される塩の投与量 は、 その製剤形態、 投与形態、 年齢及び症状によって異なるが、 通常成人に対す る 1 日の経口投与量は 1〜 1 0 0 Omgであり、 好ましくは 5〜5 0 Omgである。 投与方法としては 1 日 2〜 3回に分けて投与することが好ましい。 実施例
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
まず、 化合物 （ 1 ) の製造中間体の製造例を参考例 1〜4に続いて化合物 ( 1 ) の製造例を示す。
参考例 1
2 - 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン
工程 1
2— （ベンジルォキシカルボニルアミノメチル） インダン
(インダン一 2 -ィル） 醉酸 1 7. 6 g ( 0. 1 0モル） をトルエン 1 5 に溶解し、 トリェチルァミ ン 1 5. Ζτηβ ( 0. 1 1モル） 、 ジフエ二ルホスホリ ルアジド 3 3. 0 g ( 0. 1 2モル） を加え、 混合物を室温下 3 0分間擾拌後、 ベンジルアルコール 1 6. 6 g (0. 1 5モル） を加え 1 8時間還流した。 冷後、 減圧下溶媒を留去し、 残留物に齚酸ェチル 5 0 を加え 1 N水酸化ナトリウム で洗浄後、 膿縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 得られた結晶を酢酸ェチルとへキサンの混合 溶媒から再結晶し、 2— （ベンジルォキシカルボニルアミノメチル） インダン 2 4. 3 gを無色針状晶として得た。 収率： 8 6 %。
融点： 8 7〜 8 9 °C 1 R (KB r ) cm-1 : 3 325, 1 6 75, 1 525
MS (m/z) : 28 1 (M+)
工程 2
2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン
2 — （ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ メチル） イ ンダン 1 0. 6 g (37. 7 ミ リモル） をメタノール 1 0 に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 1. 3 gを加え、 水素気流下 4時間攪拌した。 触媒を慮別した後、 溶媒を留去し、 2— （ァミ ノメチル） インダン 5. 04 gを得た。 この化合物を直ちに塩化メチ レン 1 5 Q m に溶かし、 水 1 0 Qm 炭酸カリウム 6. 2 gを加え激しく攪拌し た。 氷冷下 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド 8. 0 2 g (38. 0 ミ リモ ル） を少量ずつ加え、 その後 3 0分間攪拌した。 有機層を分取し、 乾燥後溶媒を 留去した。 結晶性残留物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒より再結晶し 2 一 〔 （ 4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノメチル〕 インダン 9. 8 2 gを無 色の針状晶として得た。 収率： 76 %。
融点： 1 34〜 1 3 5て
I R (KB r) cm"1 : 325 0, 1 3 1 5， 1 1 5 0
MS (m/z) : 32 1 (M+)
参考例 2
2— 〔3— （4—クロ口フエニル） スルホニルアミ ノブ口ピル〕 インダン 工程 1
2— (インダン一 2—ィル） エタノール
水素化アルミニウムリチウム 1. 02 g (2 6. 8 ミ リモル） をテトラヒ ドロ フラン 1 0 に懸濁させ、 氷冷下メチル （インダン- 2—ィル） アセテー ト 5. 0 6 g (26. 6 ミ リモル） を 1 のテトラヒ ドロフランに溶かした溶液 を滴下した。 滴下後 1時間撹拌を続け、 水 1 、 1 5 %水酸化ナトリウム 1 、 水 3 を順次滴下し、 過剰の還元剤を分解した。 固体を滤別し、 據液を濃縮し残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル ： へキサン = 1 : 4) で精製し、 無色油状物 4. 3 0 gを得た。 収率： 1 0 0%。
I R (ニー ト） cm— 3320， 2 920, 1 4 8 0, 1 0 5 0 MS (m/z) : 1 6 2 (M+)
工程 2
(インダン一 2—ィル） ァセトアルデヒド
ピリジニゥムクロ口クロメー ト 1 8. 5 g ( 8 5. 8 ミ リモル） とセライ ト （No. 5 4 5 ) 7 0 gを塩化メチレン 2 2 に懸濁した。 氷冷下 2— （イン ダン一 2—ィル） エタノール 4. 3 0 g ( 2 6. 6 ミ リモル） を塩化メチレ ン 1 5? ^に溶かした溶液を滴下した。 氷冷下 1時間擾拌した後、 さらに室温下 2 時間攪拌した。 反応物にエーテル 2 5 0 を加え希釈し、 シリカゲル 1 0 0 gの 層を通導して無機物を除いた。 溶媒を留去し、 無色油状物の （インダン一 2 -ィ ル） ァセトアルデヒド 3. 9 7 gを得た。 収率： 9 3 %。
I R (ニート） cm-1 ·· 1 7 2 0, 1 6 1 5， 1 5 8 0
MS (m/z) : 1 6 0 (M+)
工程 3
ベンジルー 4一 （インダン一 2—ィル） 一 2—ブテノエ一ト
(インダン一 2—ィル） ァセトアルデヒ ド 3. 9 7 g (24. 8 ミ リモル） を 塩化メチレン 5 に溶解し、 ベンジルォキシカルボニルメチレントリフエニル ホスホラン 1 2. 2 g ( 2 9. 8 ミ リモル） を加え 1. 5時間攪拌した。 溶媒を 留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （^酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2 0) にて精製し、 6. 4 5 gの無色油状物を得た。 収率： 8 9 %。
I R (ニート） cm—1 : 1 7 1 5, 1 6 5 0
MS (m/z) : 2 9 2 (M+)
工程 4
4— (インダン一 2 -ィル） ブタン酸
ベンジルー 4 — (インダン一 2 —ィル） 一 2 —ブテノエー ト 6. 4 5 g (2 2. 1 ミ リモル） をメタノール 1 2 に溶解し、 1 0 %バラジウム炭素 0. 6 gを加え、 水素気流下 2. 5時間激しく擾拌した。 触媒を據別し、 據液を 濃縮して 4— (インダン— 2—ィル） ブタン酸の結晶 3. 8 4 gを得た。 収率： 8 5 %。
融点： 7 5て MS (m/z) : 2 0 4 (M+)
工程 5
2 - C 3 - (4一クロ口フエニル） スルホニルアミノブ口ピル〕 インダン 参考例 1工程 2に従い合成し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し た。 収率： 6 8 %。
融点： 1 0 3〜 1 0 4 eC
1 R (ヌジヨール） cm-1 ： 3 2 5 0 , 1 6 1 5, 1 5 7 5
MS (m/z) : 3 4 9 (M+)
参考例 3
2— 〔2— （ 4一クロ口フエニル） スルホニルアミノエチル〕 インダン 工程 1
(インダン一 2—ィル） ァセトアミ ドの製造
(インダン一 2—ィル） 酢酸 3 5. 3 g ( 0. 2 0モル） を塩化メチレン 3 5 0 に溶解し、 塩化チォニル 2 6. 5 g ( 0. 2 2モル） を加えて室温下 4 時間撹拌した後、 さらに 1. 5時間還流した。 冷後、 減圧濃縮し得られた油状残 留物を酢酸ェチル 1 0 に溶解し、 氷冷下激しく攪拌しながら濃アンモニア水 2 0 の中に滴下した。 2 0分間攪拌した後、 析出する固体を ¾取した。 齚酸 ェチルとエタノールの混合溶媒から再結晶し、 無色の結晶 3 2. 1 gを得た。 収 率： 9 5 %。
融点： 1 5 2〜 1 5 4 eC
I R (KB r) cnT' : 3 3 4 0, 3 1 6 0, 1 6 6 5, 1 6 2 5
MS (m/z) : 1 7 5 (M+)
工程 2
2— （インダン一 2—ィル） ェチルァミ ン
水素化アルミニウムリチウム 8. 7 7 g ( 0. 2 3モル） をテトラヒドロフラ ン 4 0 0 に懸濁し、 氷冷下 （インダン一 2—ィル） ァセトアミ ド 2 7. 8 g ( 0. 1 6 0モル） をテトラヒドロフラン 1 0 に懸濁したものを加えた。 室 温下 3 0分間攪拌した後、 5時間還流した。 氷冷下、 水 9 、 1 5 %水酸化ナト リウ厶 9τ^、 水 2 6 を順次滴下し、 過剰の試薬を分解し固体を滤別した。 濂液 を濃縮し 2 6. 1 gの油状物を得た。 収率： 1 0 0 %。
1 R (ニート） cm-1 ： 3 3 6 0， 3 2 8 0, 1 6 0 0， 1 5 8 5
MS (m/z) : 1 6 1 ( +)
工程 3
2— 〔2— （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノエチル〕 インダン 参考例 1工程 2に従い、 その後齚酸ェチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒 から再結晶した。 収率： 8 3 %。
融点： 1 1 8〜 1 2 C
I R (KB r ) cm-' : 3 3 0 0, 1 3 2 0, 1 1 5 5
MS (m/z ) : 3 3 5 (M+)
参考例 4
2— 〔4— (4一クロ口フエニル） スルホニルアミノブチル〕 インダン
4一 （インダン一 2—ィル） ブタン酸より参考例 3の方法に従って得た。 融点： 7 7で
I R (KB r ) cm"' ： 3 2 6 0, 1 1 5 0
MS (m/z) : 3 6 3 (M+)
製造例 1
〔2 - (フエニルスルホニルアミノメチル） インダン— 5—ィル〕 舴酸 工程 1
(5— （エトキンカルボニルメチル） インダン- 2—ィル〕 酡酸
(インダン一 2—ィル） 醉酸 1 7. 6 g (0. 1 0モル） とェチルー 一クロ ロー 一 （メチルチオ） アセテート 1 6. 9 g ( 0. 1 0モル） をジクロ口エタ ン 1 0 に溶解し、 氷冷下塩化第二スズ 1 7. 6^ (0. 1 5モル） を滴下し た。 室温下 4 0分間攪拌し、 反応液を氷水に注ぎ、 有機層を水洗、 乾燥後濃縮し た。 残留物を醉酸 2 5 0τ ^に溶解し、 亜鉛末 7 0 gを加え 1 1 0°Cにて 1時間加 熱した。 冷後固体を據別し、 滤液を滅圧下濃縮して、 残留物にクロ口ホルム 5 0 を加え水洗乾燥後、 溶媒を留去し、 無色の固体 24. 1 gを得た。 収率 : 9 2 %。
融点： 5 6〜 5 7 °C I R (KB r ) cm"1 : 2 9 9 0, 2 9 1 0, 1 725, 1 6 8 0
MS (m/z) : 262 (M+)
工程 2
ェチル 〔2— (ベンジルォキシカルボニルアミノメチル） インダン一 5—ィ ル〕 ァセテ一ト
〔 5— (エトキンカルボニルメチル） インダン— 2—ィル〕 酢酸 1 1. 2 g (4 2. 8 ミ リモル） とトリエチルァミン 6. 5^ (4 6. 7 ミ リモル） をトル ェン 1 4 に溶解し、 ジフエ二ルホスホリルアジド 1 4. 1 g (5 1. 4 ミ リ モル） を加えた後、 室温下 3 0分間攪拌し、 その後べンジルアルコール 5. 0 5 g (4 6. 7 ミ リモル） を加え 1 4時間還流した。 冷後、 反応液を 1 N塩酸、 水、 1 N水酸化ナトリウム、 水で順次洗浄し、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し無色の固体 1 2. 7 gを得た。 収率： 8 1 %。
融点： 3 8〜 4 1て
I R ( K B r ) cm" 1 ： 1 725 , 1 6 75
MS (m/z) : 3 6 7 (M+)
工程 3
ェチル 〔2— （フエニルスルホニルアミノメチル） インダン一 5—ィル〕 ァセ テート
ェチル 〔 2— （ベンジルォキシカルボニルアミ ノ メチル） インダン一 5— ィル〕 アセテート 1. 8 0 g (4. 9 0 ミ リモル） をメタノール 3 に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 5 0 Omgを加え、 水素気流下 2時間攬拌した。 触媒を滤別 し、 濂液を濃縮後得られた残留物を酢酸ェチル 1 5 に溶解し、 水 1 On 炭酸 カリウム 1. 1 8 g (8. 5 1 ミ リモル） を加え、 激しく擾拌しながらベンゼン スルホニルクロリ ド 9 02 mg (5. 1 1 ミ リモル） を滴下した。 滴下後 1時間攪 拌後有機層を分取、 乾燥後滅圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム） で精製し無色油状物 1. 78 gを得た。 収率： 9 7%。
I R (ヌジヨール） ciir1 ： 1 725, 1 6 1 5, 1 5 8 0
MS (m/z) : 373 (M+) 工程 4
〔2 - (フエニルスルホニルアミ ノ メチル） インダン一 5—ィル〕 酢酸 ェチル 〔 2— （フエニルスルホニルアミ ノメチル） インダン— 5—ィル〕 ァセ テー ト 8 4 4 mg ( 2. 2 6 ミ リモル） をメタノール に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リウム 5 を加え室温下 1時間撹拌した。 メタノールを留去した後、 水層をク ロロホルムにて洗浄し、 1 N塩酸を加えて酸性とした。 析出した固体を齚酸ェチ ルで抽出し、 乾燥後濃縮した。 残留物を酢酸ェチルより再結晶し 679 mgの結晶 を得た。 収率： 8 7 %。
融点： 1 4 0〜 1 4 1て
I R (KB r ) cm"1 ： 3 3 0 5, 2 9 5 0, 1 6 9 5
MS (m/z) : 345 (M+)
以下の製造例 2〜 2 2の化合物を上記の製造方法に準拠して合成した。
なお、 融点におけるカツコ內は再結晶溶媒を示す。
製造例 2
〔2— 〔 （4一メチルフエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 賺
融点： 1 5 3〜 1 5 6°C (エタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 3 2 5 0, 2 9 3 0, 1 7 1 5
MS (m/z) : 359 (M+)
製造例 3
〔2— 〔 （ 3, 4 —ジメ トキシフエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 インダン 一 5一ィル〕 舴酸
融点： 1 3 2〜 1 3 3°C (エタノール）
I R (KB r ) cm-1 ： 3255, 2930, 1 690
MS (mZz) : 4 0 5 (M+)
製造例 4
〔 2— 〔 （トランス一 2—スチリル） スルホニルアミノメチル〕 インダン一 5 一ィル〕 酢酸
融点： 1 7 0〜 1 7 2。C (エタノール） I R (KB r) cm"1 : 3 2 6 0, 2 9 3 0, 1 6 9 5
MS (m/z) : 3 7 1 (M+)
製造例 5
〔2— （ベンジルスルホニルアミ ノメチル） インダン一 5—ィル〕 St酸 融点： 1 8 1〜 1 8 2°C (エタノール）
I R (KB r) cm"1 : 3 2 2 5, 2 9 3 0, 1 6 9 5
MS (m/z) : 3 5 9 (M+)
製造例 6
C2 - ( 1 一ナフチルスルホニルァミ ノ メチル） インダン一 5—ィル〕 齚酸 融点 （分解点） ： 5 8〜6 0°C
I R (KB r ) cm-1 : 3 2 7 5, 2 9 2 0, 1 7 0 0
MS ( /z ) : 3 9 5 (M+)
製造例 7
〔2 - ( 2—ナフチルスルホニルアミノメチル） インダン- 5—ィル〕 酢酸 融点： 1 8 0〜 1 8 2°C (エタノール）
I R (KB r ) cur' : 3 2 3 0， 1 9 2 5, 1 6 9 0
MS (m/z) : 3 9 5 (M+)
製造例 8
〔2— （ 2—チェニルスルホニルアミノメチル） インダン— 5—ィル〕 酢酸 融点： 1 1 0〜 1 1 C (含水メタノール）
I R (KB r) cm"1 : 3 2 5 0, 2 9 2 0, 1 7 0 0
MS (m/z) : 3 5 1 (M+)
製造例 9
〔 2— 〔 （ 5—フエニルスルホニル— 2—チェニル） スルホニルアミ ノ メチ ル〕 ィンダン一 5—ィル〕 酢酸
融点： 1 6 4〜 1 6 6。C (エタノール）
I R (KB r ) cnr1 ： 3 2 6 0, 2 9 2 0, 1 6 9 5
MS (m/z) : 4 9 1 (M+)
製造例 1 0 〔2— 〔 （4一 ト リフルォロメチルフエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 ィン ダン— 5—ィル〕 酢酸
融点： 1 8 3〜 1 8 6。C (エタノール）
I R (KB r) cnr】 ： 3275, 2 9 5 0, 1 6 9 0, 1 32 5, 1 1 5 0 MS (m/z) : 4 1 3 ( +)
製造例 1 1
〔2— 〔 （2， 4ージクロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5 -ィル〕 酢酸
融点： 1 5 3〜 1 54°C (エタノール）
I R (KB r) cm-I : 3 3 2 5, 2 9 4 5, 1 70 0, 1 3 3 0， 1 1 6 5 MS (m/z) : 4 1 3 (M+)
製造例 1 2
〔 2— 〔 （ 4—メ トキシフエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 インダン一 5— ィル〕 睡
融点： 1 7 1〜 1 7 3'C (エタノール）
I R (KB r) cnr' : 328 0, 2 9 5 0, 1 6 9 5, 1 3 20， 1 1 5 5 MS (m/z) : 3 75 (M+)
製造例 1 3
〔2— 〔 （4一フルオロフェニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5— ィル〕 瞧
融点： 1 8 0〜 1 8 C (含水エタノール）
I R (KB r ) cm"] ： 3 3 0 0, 1 70 0， 1 1 5 5
MS (m/z) : 3 6 3 (M+)
製造例 1 4
〔2— 〔 （4一ブロモフエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 酢酸
融点： 1 8 2〜 1 8 3。C (含水エタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 329 5, 2 9 4 0， 1 70 0, 1 3 30， 1 1 70 MS (m/z) : 4 23 (M+) 〔2— 〔 （3, 4—ジクロ口フエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5—ィル〕 酢酸
融点： 1 7 4〜 1 7 6°C (含水エタノール）
I R (KB r) cm- ' : 3 2 5 0， 1 6 9 5, 1 3 2 5, 1 1 6 0
MS (m/z ) : 1 5 (M+)
製造例 1 6
〔2— 〔 （4一ェチルフエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 醒
融点： 1 4 0〜 1 4 3。C (酢酸ェチルーへキサン）
I R (KB r ) cm"1 : 3 2 8 0, 1 7 0 0, 1 1 5 5
MS (m/z) : 3 7 3 (M+)
製造例 1 7
〔2— 〔 （4一 t—プチルフエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 酢酸
融点： 1 8 7〜 1 8 9°C (含水エタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 3 2 6 0, 1 7 0 0, 1 1 6 0
MS (m/z) : 4 0 1 (M+)
製造例 1 8
〔2— 〔 （4一才クチルフエ二ル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5— ィル〕 酢酸
融点： 1 3 6〜 1 3 7eC (含水エタノール）
I R (KB r) cm- 3 3 0 0, 2 9 2 0, 1 7 0 0, 1 3 3 0, 1 1 5 5 MS (m/z) : 4 5 7 (M+)
製造例 1 9
〔 2— 〔 （ 4— ト リフルォロメ トキシフエ二ル） スルホニルァミノメチル〕 ィ ンダン一 5—ィル〕 齚酸
融点： 1 8 5〜 1 8 6。C (含水エタノール）
I R (KB r) cm-1 : 3 3 0 0, 2 9 4 0, 1 7 0 0, 1 1 5 5 MS (m/z) : 4 29 (M+)
製造例 20
〔2— 〔 （4一ブトキンフエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 ィンダン一 5— ィル〕 齚酸
融点： 1 5 1〜 1 52。C (含水エタノール）
I R (KB r) cm-' : 327 0, 1 6 9 0
MS (m/z) : 4 1 7 (M + )
製造例 2 1
〔2— 〔 （4一シァノフエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 隨
融点： 1 9 8〜 1 9 9°C (含水エタノール）
I R (KB r) cm-1 : 3 3 0 0, 2 94 0, 1 70 0, 1 3 3 5, 1 1 6 0 MS (m/z) : 3 70 (M+)
製造例 22
〔 2— C ( 4一二トロフエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5—ィ ル〕
融点： 1 4 8〜 1 4 9eC (含水エタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 324 0, 1 70 5, 1 3 5 0, 1 1 5 5
MS (m/z) : 3 9 0 (M+)
製造例 2 3
〔2— C (4ーァミ ノフエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 睡
製造例 22で得た 〔2 - 〔 （4一二トロフヱニル） スルホニルァミ ノメチル〕 インダン— 5—ィル〕 酢酸 1. 9 5 gをメタノール 5 に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム炭素 2 0 Omgを加え、 水素気流下 2時間擾拌した。 触媒を滤別し、 濂液を 濃縮後、 得られた残留物をエタノールより再結晶し 1. 4 3 gの結晶を得た。 収 率： 7 9 %。
融点： 20 1〜 2 0 2 °C
I R (KB r) cm-1 : 34 7 0, 3 3 8 0, 328 0, 1 6 95, 1 1 5 0 MS (m/z) : 3 6 0 ( +)
製造例 2 4
〔2— C (4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 酢酸
工程 1
ェチル 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィル〕 ァセテ一 卜の製造
参考例 1で製造した 2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン 1 6. 1 g (5 0. 0 ミ リモル） 、 ひ一クロロー α— （メチルチオ） 酢 酸ェチル 9. 2 7 g (5 5. 0 ミ リモル） を塩化メチレン 5 に溶解し、 塩化 第二スズ 6. 4 4^ ( 5 5. 0 ミ リモル） をゆっくり滴下した。 3時間攮拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 有機層を分取、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残留物を齚酸 1 8 に溶解し、 亜鉛末 4 O gを加え 1 1 0°C、 1時間加熱した。 冷後、 固体 を據別し、 クロ口ホルムでよく洗浄して溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチル 3 0 0 に溶解し、 水、 飽和重曹水、 水で順次洗浄し、 乾燥した。 滅圧下溶媒を 留去し、 残留物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶して無色針状晶 1 6. 7 gを得た。 収率： 8 2%。
融点： 9 4〜 9 6 eC
I R (KB r ) cm"1 : 3 2 3 0， 1 7 3 0
MS (m/z) : 3 7 9 (M+)
工程 2
〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 讀
ェチル 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5一ィル〕 ァセテ一 ト 1 6. 5 gを 1 N水酸化ナト リウム 5 0 に懸濁し、 8 0 °Cで 1時間加熱した。 冷後、 濃塩酸を加えて酸性とし析出した結晶を據取した。
8 0 %エタノールより再結晶し標記化合物 1 4. O gを無色針状晶を得た。 収率 : 9 1 %。
融点： 1 8 2〜 1 8 6 'C I R (KB r ) cnr1 : 3 34 0, 1 70 0
MS (m/z) : 3 79 (M+)
なお、 得られた 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 ィ ンダン— 5—ィル〕 酢酸 2. 6 5 g (7. 0 0 ミ リモル） を 1 N水酸化ナトリウ ム 1 に溶解した後、 ポリスチレンゲル （HP- 2 0 ) 1 0 中に通導した c 8 0 %メタノールにて溶出し、 溶出液を濃縮して無色の結晶として、 〔 2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 インダン一 5—ィル〕 ^酸 ナトリウムを得た。 9 5 %エタノールから再結晶し、 無色プリズム晶 2. 3 9 g を得た。 収率： 8 5 %。
融点 （分解点） ： 25 8〜 2 6 1 'C
以下の製造例 2 5〜28の化合物を製造例 24で用いた製造方法に準拠して得 た。
製造例 25
〔2— （ 2—フエニルスルホニルアミノエチル） インダン— 5—ィル〕 St酸 融点： 1 0 2〜 1 0 3°C (齚酸ェチルーへキサン）
I R (ヌジヨール） cnr1 : 3 24 0， 1 6 9 5
MS (m/z) : 35 9 (M+)
製造例 2 6
〔2— 〔2— （4—クロ口フエニル） スルホニルアミノエチル〕 インダン一 5 一ィル〕 酢酸
融点： 1 4 6〜 1 4 7。C (酢酸ェチルーへキサン）
I R (ヌジヨール） cm—' : 3 3 30, 1 705
MS (m/z) : 3 9 3 (M+)
製造例 2 7
〔2— 〔3— （4一クロ口フエニル） スルホニルァミノプロピル〕 インダン一 5—ィル〕 齚酸
融点： 1 6 3〜 1 6 4 °C (含水エタノール）
I R (K B r ) cm"1 : 32 6 0, 1 6 9 0
MS (m/z) : 4 0 7 ( +) 製造例 28
〔2— 〔4一 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノブチル〕 インダン一 5 一ィル〕 酢酸
融点： 1 2 6°C (含水エタノール）
I R (KB r) cm-' : 328 0, 1 70 0
MS (m/z) : 4 2 1 (M+)
製造例 29
2— （フエニルスルホニルアミノメチル） インダン一 5—ォキシ酢酸
工程 1
メチル （ 5—ァセチルインダン一 2—ィル） アセテート
塩化メチレン 1 6 Οττι に無水塩化アルミニウム 52. 9 g ( 0. 38 8モル） を加え、 氷冷下メチル （イ ンダン— 2 —ィル） アセテー ト 2 5. 0 3 g (0. 1 32モル） を塩化メチレン 4 0^に溶かした溶液を滴下した。 続いてァ セチルクロリ ド 1 3.
Figure imgf000019_0001
(0. 1 8 5モル） を滴下した。 同温度で 4 0分間攪 拌した後、 反応液を氷水に注ぎ有機層を分取した。 水洗、 乾燥後溶媒を滅圧下濃 縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 2) で精製して 27. 8 gの油状物を得た。 収率： 9 1 %。
I R (ニート） cm-' ： 1 725, 1 6 9 0
MS (m/z) : 232 (M+)
工程 2
メチル （ 5—ァセトキシインダン一 2—ィル） アセテート
メチル （ 5—ァセチルインダン一 2—ィル） アセテート 1 1. 0 g (4 7. 0 ミ リモル） を塩化メチレン 20 0 に溶解し、 m—クロ口過安息香酸 1 4. 6 g ( 6 7 ミ リモル） を加え、 室温下 4時間擾拌し、 次いで 1 7時間還流した。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水、 水で順次洗浄、 乾燥し溶媒を留去して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 1 1. 3 gの油状物を得た。 収率： 9 7%。
I R (ニート） cm—1 ： 1 75 0, 1 730
MS (m/z) : 24 8 ( +) 工程 3
( 5一べンジルォキシインダン— 2—ィル） 酢酸
メチル （ 5 —ァセ トキシイ ンダン一 2 —ィル） アセテー ト 9. 6 2 g ( 3 8. 8 ミ リモル） をメタノール 1 5 Οτ ^に溶解し、 炭酸カリウム 1. 1 7 g ( 8. 5 ミ リモル） を加えて、 室温下 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残 留物をアセトン 1 5 に溶かし、 炭酸カリウム 5. 9 8 g (4 3. 0 ミ リモ ル） 、 ベンジルブロミ ド 7. 27 g (4 2. 5 ミ リモル） を加え、 5時間還流し た。 冷後固体を濾別し減圧下濃縮した。 残留物をメタノール 1 0 に溶かじ 20 %水酸化ナトリウム 1 2 miを加えて 5 0て、 1時間加熱した。 冷後、 メタノ 一ルを留去し、 残留物を濃塩酸で酸性とした後、 析出した固体をクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥後減圧下濃縮し淡褐色の固体を得た。 イソプロピ ルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶し無色結晶 5. 9 7 gを得た。 収 率： 6 8 %。
融点： 1 27〜 1 2 9 eC
I R (KB r ) cm-1 : 1 6 9 5, 1 6 1 5, 1 4 8 5
MS (mZz) : 28 2 (NT)
工程 4
5—ベンジルォキン一 2— ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル） インダン (5 -ベンジルォキンインダン— 2—ィル） St酸 4. 27 g ( 1 5. 0 ミ リモ ル） を t ーブ夕ノ ール 1 2 0 に溶解し、 ト リェチルァ ミ ン に 9 6 g ( 1 9. 4 ミ リモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 5. 0 3 g ( 1 8. 3 ミ リ モル） を順次加え、 27時間還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残留物を St酸ェチル 20 07 ^に溶解し、 1 N塩酸、 水、 1 N水酸化ナトリウム、 水で順次 洗浄後溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） にて精製し、 酢酸ェチルとイソプロビルエーテルより再結晶し、 無色結 晶 4. 7 1 gを得た。 収率： 8 9%。
融点： 9 5〜 9 8 eC
I R (KB r ) cm-1 : 3 3 5 0, 1 6 70
MS (m/z) : 3 5 3 (M+) 工程 5
2 - ( t—ブトキンカルボニルアミノメチル） 一 5—ヒドロキシインダン 5—ベンジルォキシ一 2— ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル） インダン 3. 5 3 g ( 1 0. 0 ミ リモル） をメタノール 1 0 に溶解し、 1 0 %パラジ ゥム炭素 0. 3 gを加えた後、 水素気流下 4時間擾拌した。 触媒を濂別し、 濂液 を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （St酸ェチル ：へキサン = 1 ： 2 ) で精製し、 無色油状物 2. 7 9 gを得た。 収率： 9 4 %。
1 R (ニート） cnr1 ： 3 3 5 0, 1 6 9 0
MS (m/z) : 2 6 3 (M+)
工程 6
ェチル 〔2— （ t 一ブトキシカルボニルアミノメチル） インダン一 5—ォキ シ〕 ァセテ一ト
2— ( t —ブトキシカルボニルアミノ メチル） 一 5—ヒ ドロキンインダン 1. 8 5 g ( 6. 2 0 ミ リモル） をアセ トン 2 に溶解し、 炭酸カリウム 1 . 5 2 g ( 1 1 . 0 ミ リモル） 、 ェチルブロモアセテー ト 1 . 1 0 g ( 6. 6 0 ミ リモル） を加え、 3. 5時間還流した。 冷後、 固体を據別し、 據液 を濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 し 9 0 gの無色結晶を得た。 収率： 8 0 %。 融点： 5 6〜 6 3て
I R (ニート） cm-1 : 1 7 3 0， 1 6 7 5
MS (m/z) : 3 4 3 ( +)
工程 7
ェチル 〔2— （フエニルスルホニルアミノメチル） インダン一 5—ォキシ〕 ァ セテート
ェチル 〔 2— （ t —ブトキシカルボニルアミノメチル） インダン一 5—ォキ シ〕 アセテート 1. 7 7 g ( 5. 0 0 ミ リモル） を塩化メチレン に溶解し、 氷冷下トリフルォロ齚酸 4 を加え 1時間擾拌した。 反応液を塩化メチレン 4 0 で希釈し炭酸カリウム 8. 3 7 g ( 6 0 ミ リモル） を水 4 に溶かした溶液 を加え激しく擾拌した。 1 0分後、 フヱニルスルホニルクロリ ド 1. 0 7 g
1 θ ( 6. 0 0 ミ リモル） を加え、 さらに 1. 5時間撹拌した。 有機層を分取し、 乾 燥後、 濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （S乍酸ェチル ： へキ サン = 1 : 1 ) にて精製し無色油状物 1. 6 8 gを得た。 収率： 8 8 %。
I R (ヌジヨール） cnr1 ： 328 0, 1 75 0, 1 320, 1 1 5 5
MS (m/z) : 38 9 (M+)
工程 8
2— （フエニルスルホニルアミ ノ メチル） インダン— 5—才キシ^酸
ェチル 〔2— （フエニルスルホニルアミ ノ メチル） インダン一 5—才キン〕 ァ セテー ト 1. 6 7 g (4. 3 6 ミ リモル） をメタノール 3 と 1 N水酸化ナト リウム 6 の混液に溶かし、 室温下 1時間攪拌した。 メタノールを留去し、 残留 物に濃塩酸を加えて酸性とし、 析出物をクロ口ホルムで抽出した。 濃縮後固体を 酢酸とイソプロピルエーテルより再結晶し、 1. 3 3 gの無色結晶を得た。 収率 : 8 6 %。
融点： 1 5 0〜 1 5 1 eC
1 R (KB r ) cm-1 : 327 0, 1 74 5
MS (m/z) : 3 6 1 (M+)
上記製造例 2 9で用いた製造方法に準拠して製造例 3 0〜32の化合物を得た。 製造例 30
2 - ( (4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5—ォキ シ齚酸
融点 （分解点） ： 1 8 5〜 1 8 8eC (含水エタノール）
1 R (KB r ) cnr1 ： 324 0, 1 720
MS (m/z) : 3 9 5 (M+)
製造例 3 1
2— 〔 （ 4ーメ トキシフエ二ル） スルホニルァミ ノメチル〕 インダン一 5—才 キシ酢酸
融点： 1 5 5〜 1 5 6 °C (含水ェタノ一ル）
I R (KB r ) cm'1 ： 3270, 1 75 0, 1 7 3 0， 1 70 5
MS (m/z) : 3 9 1 (M+) 製造例 3 2
2— 〔2— （4 —クロ口フエニル） スルホニルアミノエチル〕 インダン一 5— ォキシ酢酸
融点： 1 5 6〜 1 5 8 °C (含水ェ夕ノール）
I R (KB r) cm- ' : 3 3 0 0， 1 7 1 5
MS (m/z) : 4 0 9 (M+)
製造例 3 3
〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 カルボン酸
工程 1
5—ァセチルー 2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 イン ダン
参考例 1で製造した 2— 〔 （ 4 —クロロフヱニル） スルホニルァミノメチル〕 インダン 3 6 9mg ( l . 1 5 ミ リモル） を塩化メチレン 5 に溶かし、 氷冷下無 水塩化アルミニウム 4 6 Omg ( 4. 2 0 ミ リモル） を加え、 次いでァセチルクロ リ ド 3 0 2 mg ( 3. 8 0 ミ リモル） を滴下した。 同温度で 3 0分間擾拌した後、 反応液を氷中に注ぎ、 有機層を水、 飽和重曹水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶し無色結晶 3 1 Omgを得た。 収率： 75 %。
融点： 1 0 1〜 1 0 5 'C
I R (KB r) cm ： 325 0, 1 6 75, 1 320, 1 1 5 0
MS (m/z) : 3 6 3 (M+)
工程 2
〔2— 〔 （ 4 一クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 インダン一 5—ィ ル〕 カルボン酸
氷塩冷却下、 水酸化ナトリウム 4. 9 0 g ( 1 2 2 ミ リモル） を水 5 に溶 かし、 臭素 1 . 6^ ( 3 1. 0 ミ リモル） を滴下した。 この液を 5 —ァセチル- 2 — 〔 （ 4 一クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 インダン 2. 8 5 g ( 7. 5 0 ミ リモル） を 9 0 %ジォキサン 1 0 に溶かした液に氷塩冷却下滴 下した。 その後室温まで昇温しながら 1時間擾拌を続けた。 反応液に 1 0 %チォ 硫酸ナト リウム液を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性とした後、 齚酸ェチルで 抽出した。 溶媒を留去後、 残留物を酢酸より再結晶し 2. 3 6 gの無色結晶を得 た。 収率： 8 6 %。
融点 （分解点） ： 22 6〜228 eC
I R (KB r) cm-' : 324 0, 1 6 7 5
MS (m/z) : 3 6 5 (M+)
上記製造例 3 3で用いた製造方法に準拠して以下の製造例 3 4〜3 6の化合物 を得た。
製造例 34
〔2— 〔2— （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノエチル〕 インダン一 5 一ィル〕 カルボン酸
融点 （分解点） ： 2 1 0〜2 1 3eC
I R (KB r ) cnr' ： 3270, 1 6 8 5
MS (m/z) : 3 7 9 (M+)
製造例 3 5
〔2— 〔3— （4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノプロピル〕 インダン一 5—ィル〕 カルボン酸
融点 （分解点） ： 1 8 3〜 1 8 6eC
I R (KB r) cm-1 : 3270, 1 6 70
MS (m/z) : 3 9 3 (M+)
製造例 3 6
〔2— 〔4一 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノブチル〕 インダン一 5 —ィル〕 カルボン酸
融点： 1 5 2〜 1 5 4 eC
I R (KB r ) cm"1 ： 328 0, 1 6 8 5
MS (m/z) : 4 0 7 (M+)
製造例 3 7
トランス一 3— 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 ィ ンダン一 5—ィル〕 アク リル酸
工程 1
5一ホルミル一 2— 〔 （ 4—クロ口フエニル） スルホニルァミ ノメチル〕 ィン ダン
無水塩化アルミニウム 5. 3 3 g (4 0. 0 ミ リモル） を塩化メチレン 2 に懸濁し参考例 1で製造した 2— 〔 （4—クロロフヱニル） スルホニルァミ ノ メ チル〕 インダン 1. 6 1 g ( 5. 0 0 ミ リモル） を加えた後、 — 2 0°Cに冷却し た。 ここへジクロロメチルメチルエーテル 0. 6 8^ ( 7. 5 ミ リモル） を塩化 メチレン 1 に溶解した液をゆっくり滴下し、 その後 1時間同温度で攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ 1時間攪拌した後、 有機層を分取、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） にて精 製し、 残留物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒より再結晶し 3 7 5 mgの無色結 晶を得た。 収率： 2 2%。
融点： 8 0〜 8 2 °C
I R (KB r) cm-1 ： 3 24 0, 1 6 8 5
MS (m/z) : 3 4 9 (M+)
工程 2
ェチル一 トランス一 3— 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノメ チル〕 インダン一 5—ィル〕 アタ リ レート
塩化メチレン 2 0 ： 5—ホルミル- 2— C ( 4 -クロ口フエニル） スルホ二 ルアミ ノ メチル〕 インダン 2 9 g ( 3. 6 8 ミ リモル） 及びカルボエトキン メチレン ト リフエニルホスホラン 1. 2 8 g (3. 6 8 ミ リモル） を加え室温下 1 6時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム） で精製し、 得られた固体を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒より再結晶し、 無色結晶 1. 1 8 gを得た。 収率： 7 7 %。
融点： 1 1 3〜 1 1 5 °C
I R (KB r) cm-' : 3 2 3 0, 1 7 0 5, 1 6 3 0
MS (m/z) : 3 8 7 (M+)
工程 3 トランス一 3— 〔2— C ( 一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 ィ ンダン一 5—ィル〕 アク リル酸
ェチル一 トランス一 3— 〔2— 〔 ( 4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノメ チル〕 インダン一 5—ィル〕 アタ リレート 4 6 5mg ( l . 2 0 ミ リモル） を 2N 水酸化ナトリウム 5 に懸濁し、 室温下 5時間擾拌した。 2 N塩酸を加えて酸性 とし析出する結晶を塩化メチレンで抽出した。 乾燥後溶媒を留去し、 残留物をェ 夕ノールより再結晶し無色結晶 4 0 5 mgを得た。 収率： 8 6 %。
融点： 2 4 0〜 2 4 C
I R (KB r ) cm-1 : 3 2 6 0, 1 6 8 5, 1 6 3 0
MS (m/z) : 3 5 9 (M+)
製造例 3 8
3 - 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノ メチル〕 インダン一 5 —ィル〕 プロピオン酸
工程 1
ェチルー 3— C 2 - C (4—クロ口フエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 イン ダン一 5—ィル〕 プロピオネート
製造例 3 7工程 2で得たェチルートランス一 3— 〔2— 〔 （ 4一クロ口フエ ニル） スルホニルァ ミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィル〕 ァク リ レー ト 3 8 7mg ( 1. 0 0 ミ リモル） をエタノール 1 に溶解し、 塩化ニッケル 6水塩 2 mg (0. 1 ミ リモル） を加えた。 氷冷下この溶液に水素化ホウ素ナト リウム 7 6 mg (2. 0 0 ミ リモル） を少量ずつ加えた後、 室温下 1夜撹拌した。 エタノールを 留去した後、 残留物に水 1 を加え生成物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥 後濃縮した。 得られた結晶をへキサンとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 2 1 m の無色結晶を得た。 収率： 6 2%。
融点： 9 0〜 9 3 eC
I R (KB r) CUT ' : 3 2 6 0, 1 7 2 5, 1 5 8 5, 1 3 2 0, 1 1 5 5 MS (m/z) : 3 8 9 (M+)
工程 2
3— 〔2— 〔 （4—クロ口フエニル） スルホニルアミノメチル〕 インダン一 5 —ィル〕 プロピオン酸
ェチル一 3— 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 イン ダン一 5—ィル〕 プロピオネー ト 1 9 5mg (0. 5 0 ミ リモル） を 2 N水酸化ナ ト リウム に懸濁し、 7 (TCにて 2時間加熱した。 冷後、 氷冷下濃塩酸で酸性 とし析出する結晶を據取し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒にて再結晶し、 無 色リン片晶 1 3 7 mgを得た。 収率： 7 6 %。
融点： 1 8 9〜 1 9 1 °C
I R (KB r) cm-' : 3270, 1 6 9 5, 1 5 9 5, 1 3 20, 1 1 6 0 MS (m/z) : 3 6 1 (M + )
製造例 3 9
製造例 38と同様の方法により得た。
3 - 〔 2— 〔 （ 4ーメ トキシフエ二ル） スルホニルァミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィル〕 プロピオン酸
融点： 1 4 7〜 1 5 1 °C (含水ェタノール）
I R (KB r) cm-1 : 3 2 6 0, 1 6 9 5, 1 1 55
MS (m/z) : 3 8 9 (M+)
製造例 4 0
4一 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 — 4—ォキソブ夕ン酸
ジクロロェタン 3 に無水塩化アルミニウム 6. 8 2 g ( 5 1. 2 ミ リモ ル） を懸濁し、 参考例 1で製造した 2 - 〔 （4ークロロフヱニル） スルホニルァ ミ ノ メチル〕 インダン 4. 2 6 g ( 1 3. 3 ミ リモル） を加え、 氷冷下この混合 物に無水コハク酸 2. 0 7 g (20. 6 ミ リモル） を少しずつ加えた。 その後室 温下 1. 5時間攪拌し、 反応液を氷水に注ぎ、 析出する結晶を濂取、 水洗後、 S乍 酸より再結晶して無色結晶 4. 75 gを得た。 収率： 8 5%。
融点 （分解点） ： 1 9 2〜 1 94
I R (KB r ) cm"1 ： 325 0, 1 6 9 0, 1 6 75
MS (m/z) : 4 2 1 (M+)
上記製造例 4 0で用いた製造方法に準拠して以下の製造例 4 1〜4 4の化合物 を得た。
製造例 4 1
4— 〔2— 〔2— （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノエチル〕 インダン 一 5—ィル〕 一 4一ォキソブタン酸
融点： 1 4 4〜 1 4 6で （酢酸）
I R (KB r) cm-' : 33 0 0, 1 7 1 5, 1 6 7 5
MS (m/z) : 4 3 5 (M+)
製造例 4 2
4 - 〔2— 〔 （4—メ トキシフエ二ル） スルホニルァミ ノ メチル〕 インダン一 5—ィル〕 一 4一才キソブ夕ン酸
融点： 1 5 0〜 1 5 C (含水エタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 32 6 0, 1 6 9 5, 1 6 8 0
MS (m/z) : 4 1 7 (M+)
製造例 4 3
5 - C2 - ( (4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 一 5—ォキソペンタン酸
融点： 1 5 9〜 1 6 C (エタノール）
I R (KB r) cm- ' : 326 0， 1 6 9 0, 1 6 8 0, 1 1 5 5
MS (m/z) : 4 3 5 (M+)
製造例 4 4
6 - 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 一 6—ォキソへキサン酸
融点： 1 54〜 1 5 5 °C (含水ェタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 32 6 0, 1 6 8 0, 1 4 30, 1 325, 1 1 5 5 MS (m/z ) : 4 4 9 ( +)
製造例 4 5
6— 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 一 3—ォキツー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロピリダジン
製造例 4 0で得た 4一 C2 - C (4—クロ口フエニル） スルホニルァミ ノ メチ ル〕 インダン- 5 -ィル〕 — 4一ォキソブタン酸 （ 1. 73 0 g) を醉酸 （ 1 2 m£) に懸濁し、 ヒドラジン · 1水和物 （3 32mg) を加え還流した。 3. 5時間 後齚酸を減圧留去し、 得られた残留物に飽和重曹水を加え、 生じた結晶を據取し た。 この結晶を乾燥した後、 酢酸より再結晶し無色結晶 1. 3 3 1 gを得た。 収 率： 78 %。
融点： 1 9 3〜 1 94 °C
I R (KB r ) cm"1 ： 325 0, 1 6 8 5, 1 3 1 5, 1 1 5 0
MS (mZz) : 4 1 7 (NT)
製造例 4 6
5 - 〔2— C (4一クロ口フエニル） スルホニルアミノ メチル〕 インダン一 5 —ィル〕 一 3—ォキソ一 2, 3， 4一 ト リ ヒ ドロピラゾール
工程 1
ェチル 3— 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 イン ダン一 5—ィル〕 一 3—ォキップ口ピオネー ト
製造例 4 0と同様の操作により得た。 収率： 70 %。
融点： 78〜7 9°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテル）
I R (KB r) cm- ' : 324 0, 2920, 1 730, 1 6 75， 1 1 5 0 MS (m/z) : 4 35 ( +)
工程 2
5 - 〔2— 〔 （4—クロ口フエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5 一ィル〕 一 3—ォキソ一 2, 3， 4— トリ ヒ ドロピラブ一ル
製造例 4 5と同様の操作により得た。 収率： 72%。
融点： 274〜 27 5て （酢酸）
I R (KB r) cm— ' : 325 0, 1 70 0, 1 6 0 0, 1 1 5 0
MS (m/z) : 4 0 3 (M+)
製造例 4 7
3 - 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルァミノメチル〕 インダン一 5 一ィル〕 一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸
工程 1 ェチル 3— 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルァミ ノ メチル〕 ィン ダン一 5—ィル〕 一 3—ヒ ドロキシプロピオネー ト
製造例 4 6の工程 1で得たェチル 3— 〔2— 〔 （4一クロロフヱニル） スル ホニルア ミ ノ メチル〕 イ ンダン一 5 —ィル〕 一 3 —ォキソプロ ビオネ一 卜 4. 4 6 gをメタノール 6 に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 1 9 3 mgを加え、 同温度で 2時間擾拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物に 酸ェ チルを加え、 水洗、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物を齚酸ェチルとイソ プロピルエーテルの混合溶媒より再結晶し無色結晶 4. 3 7 gを得た。 収率： 9 9 。
融点： 1 0 8〜 1 1 1 °C
I R (KB r ) cm"1 : 3 2 6 0, 1 7 2 5， 1 3 2 5, 1 1 5 5
MS (m/z) : 4 3 7 (M+)
工程 2
3 - 〔2— C (4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5 一ィル〕 一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸
製造例 1工程 4 と同様の操作により得た。 収率： 8 9 %。
融点： 1 7 3〜 1 7 4°C (酢酸ェチル）
I R (KB r ) cm" ： 3 2 6 0, 1 7 0 5, 1 3 2 5, 1 1 5 5
MS (m/z) : 4 0 9 (M+)
製造例 4 8
4一 〔2— C (4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノメチル〕 インダン一 5 一ィル〕 ブタン酸
工程 1
ェチル 4一 〔2— C (4 -クロ口フエニル） スルホニルァミノメチル〕 ィン ダン一 5—ィル〕 一 4一ォキソプチレー ト
製造例 4 0と同様の操作により得た。 収率： 8 4 %。
融点： 8 6〜8 7。C (齚酸ェチル—イソプロピルエーテル）
I R (KB r) cm-1 : 3 2 4 0, 1 7 2 5, 1 6 6 5， 1 1 6 0
MS (m/z) : 4 4 9 (M+) 工程 2
ェチル 4一 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 イン ダン一 5—ィル〕 プチレート
ェチル 4— 〔2— C (4一クロ口フエニル） スルホニルアミ ノ メチル〕 イン ダン- 5—ィル〕 一 4一ォキソプチレー ト 6. 7 5 gをト リフルォロ齚酸 1 Οηβ に溶解し、 トリェチルシラン 5. を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水 を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶を酢酸ェチルとへキサンの混 合溶媒より再結晶し、 無色結晶 5. 8 3 gを得た。 収率： 8 9 %。
融点： 7 0〜 7 C
I R (KB r) cm-' : 3 2 6 0, 1 7 3 5, 1 1 5 5
MS (m/z) : 4 3 5 (M+)
上記製造例 4 8で用いた製造方法に準拠して以下の製造例 4 9〜5 2の化合物 を得た。
製造例 4 9
5 - 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルアミノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 ペンタン酸
融点： 1 6 4〜 1 6 5。C (エタノール）
I R (KB r ) cm"1 ： 3 2 6 0, 1 7 0 0， 1 1 5 5
MS (m z ) : 4 2 1 ( +)
製造例 5 0
4 - 〔2— 〔 （4ーメ トキシフエ二ル） スルホニルアミ ノ メチル〕 インダン— 5—ィル〕 ブ夕ン酸
融点： 1 1 4〜 1 1 5°C (含水エタノール）
I R (KB r) cm-' : 3 3 0 0, 1 7 0 0, 1 1 5 5
MS (m/z) : 4 0 3 (M+)
製造例 5 1
6 - 〔2— 〔 （4一クロ口フエニル） スルホニルァミノ メチル〕 インダン一 5 一ィル〕 へキサン酸 融点： 1 5 2〜 1 5 3°C (含水エタノール）
I R (KB r ) cm-1 ： 325 0, 1 7 00, 1 4 3 5, 1 325, 1 1 5 5 MS (m/z) : 4 3 5 (M+)
製造例 5 2
4一 〔2— （ 2—ナフチルスルホニルアミ ノメチル） インダン一 5—ィル〕 ブ タン酸
融点： 1 6 5〜 1 6 7。C (含水エタノール）
I R (KB r ) cm-1 ： 325 5, 1 6 9 5, 1 1 5 5
MS (m/z) : 4 23 (M+)
上記製造例 1〜 52で得た化合物の化学構造を表 1〜表 6に示す。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
表 3
Figure imgf000035_0001
ΐ 300Η ΐ Ζ(ΖΗ0) 細 ι Η3=Η3 000Η 丄 sfi^ifSi / 300Η / 8 讓
/ 000Η / ΐ 300Η
Ζ 0ΖΗ0 誦 εΗ30- \ 0ΖΗ3 300Η
1 0ΖΗ3 細
Qr ΐ 0ΖΗ3 雇
u Λ
Figure imgf000036_0001
t
H0/S6>U7XDd 0Z8S0/96 O/A 表 5
Figure imgf000037_0001
表 6
Figure imgf000038_0001
化^) R2 Y n R1 ¾Μ 9 HOOC (CH2)4 1
HOOC (CH2)3 1
HOOC (CH2)5 1
HOOC (CH2)3 1
試験例
血中脂質低下作用
各被験化合物のナト リウム塩を 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸濁し、 6週 齢 F 34 4雄性ラッ ト （チヤ一ルス · リバ一社） を 1群 5匹として用いて、 1 日 1回、 連続 2週間の反復経口投与を実施した。 この間、 飼料 CRF- 1 (オリエ ン夕ル酵母 （株） ） 及び飲水 （滤過除菌した水道水） を自由に摂取させた。
最終投与 2時間後に、 エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血して得た血清につ いて自動血清分析装置 （ I MPACT 4 0 0 E、 G I LFORD) を用いて、 ト リグリセリ ド量及び総コレステロール量を測定した。
なお、 採血は最終投与 2時間後に行い、 採血後遠心分離までの時間は 9 0分ま でとし、 冷蔵保存後に測定した。
この実験結果をもとに、 第 1式に従って検体化合物の血清総コレステロール値 低下率を、 第 2式に従って血清トリグリセリ ド値低下率を求めた。 結果は表 7記 載の通りである。
第 1式 検体投与群の平均血清総
血清総コレステロール コレステロール量
値低下率 （ ） 1一 1 0 0
対照群の平均血清総
コレステロール量 対照群の平均血清総コレステロール量： 53〜62mgZi^ 第 2式 検体投与群の平均血清
血清ト リグリセリ ド値 トリグリセリ ド量
低下率 （ ） 一 X 1 0 0
対照群の平均血清
トリグリセリ ド量
Figure imgf000039_0001
対照群の平均血清トリグリセリ ド量： 58〜81mgZ 化合物 投与量 •TC低下率 低下率
(mg/kg) {%) (%)
製造例 24 100 24 41
製造例 33 100 30 61
製造例 35 100 0 22
*TC低下率-血清総コレステロール値低下率
**TG低下率 =血清トリグリセリ ド値低下率
毒性試験
4〜5週齢の I CR系マウス （チヤ一ルス ' リバ一社） を 1群 1 0匹として用 いた。 製造例 1、 2 4、 2 5、 3 0、 3 3、 3 4及び 4 0の化合物を 1 0 %ァラ ビアゴムに懸濁した後、 それぞれ 3 0 Omg/kgの用量にて経口投与し、 7日間に わたり観察を行った。 その結果上記条件において死亡例は認められなかった。 製剤例 1
製造例 1の化合物 2 0 g
乳糖 3 1 5 g
トウモロコシデンプン 1 2 5 g
結晶セルロース 2 5 g
上記組成の成分を均一に混合し、 7. 5 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶 液 2 0 0 を加え、 押出し造粒機により、 直径 0. 5mmスクリーンを用いて顆粒 とし、 直ちにマルメライザ一により丸めた後、 乾燥し顆粒剤を得た。
製剤例 2
製造例 2 4の化合物 2 0 g
乳糖 1 0 0 g
トウモロコシデンプン 3 6 g
結晶セルロース 3 0 g
カルボキンメチルセルロースカルシウム 1 0 g
ステアリン酸マグネシウム 4 g
上記組成の成分を均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7 5 mmの杵で 1錠 2 0 0 mgの錠剤を得た。 製剤例 3
製造例 4 0の化合物 4 0 g
乳糖 2 3 2 g
トウモロコシデンプン 1 0 8 g
ポリビニルピロリ ドン 2 0 g
上記組成の成分を均一に混合し、 7 0 % ( v / v ) イソプロピルアルコール 1 8 を加え、 押出し造粒機に直径 0 . 8 mmスクリーンを用いて顆粒とし、 直 ちにマルメライザ一により丸めた後乾燥し、 顆粒とした。 さらに、 顆粒を 2号の 硬ゼラチンカプセルに充塡して 1カプセル内容量 2 4 O mgのカプセル剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明の高脂血症治療剤は優れた血中脂質低下作用を有し、 かつ安全性も高い ので、 高脂血症又は高脂血症に起因する心筋梗塞、 脳梗塞、 末梢動脈閉塞、 動脈 硬化症などの治療 ·予防に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000042_0001
〔式中、 R1 は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 ベンジル基、 スチリル基、 ナフチ ル基、 置換基を有していても良いフ ニル基又は置換基を有していても良いチェ 二ル基を示し、 R2 はカルボキシル基、 炭素数 1〜4のアルコキシカルボニル基、 0
Figure imgf000042_0002
を示し、 Yは一 （CH2) (pは 0〜5の整数を示す） で示される基、
一 CO— (CH2) 。〜、 一 CH (OH) ― (CH2) 。〜 （qは 1〜4の整数を示 し、 〜は R2 と結合することを意味する） で示される基、 ォキシメチレン基又は ビニレン基を示し、 nは 1〜4の整数を示す〕
で表わされるインダン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高 脂血症治療剤。
2. 高脂血症治療用の薬剤の製造のための請求項 1記載のインダン誘導体又は その薬学的に許容される塩の使用。
3. 請求項 1記載のインダン誘導体又はそ薬学的に許容される塩の有効量を高 脂血症患者に投与することを特徴とする高脂血症の治療方法。
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