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WO1996004920A1 - Inhibiteur de production de l'interleukine-5 - Google Patents

Inhibiteur de production de l'interleukine-5 Download PDF

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Publication number
WO1996004920A1
WO1996004920A1 PCT/JP1995/001592 JP9501592W WO9604920A1 WO 1996004920 A1 WO1996004920 A1 WO 1996004920A1 JP 9501592 W JP9501592 W JP 9501592W WO 9604920 A1 WO9604920 A1 WO 9604920A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methylerythromycin
cyclic
oxime
amino
interleukin
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001592
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akihiko Hoshino
Masato Kashimura
Toshifumi Asaka
Tomoyuki Inoue
Hirokazu Okudaira
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to EP95928005A priority patent/EP0775489A4/en
Priority to KR1019970700895A priority patent/KR970704456A/ko
Publication of WO1996004920A1 publication Critical patent/WO1996004920A1/ja

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to an interleukin-5 production inhibitor containing an erythromycin derivative as an active ingredient.
  • interleukin 5 Is an important eosinophil differentiation and growth factor that promotes allergic inflammation. It is useful for treating various allergic diseases [bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, drug allergy, eosinophilic pneumonia].
  • Erythromycin is an antibiotic widely used clinically as a therapeutic agent for infections caused by gram-positive bacteria, certain gram-negative bacteria, mycoplasma and the like. Recently, it has been reported that erythromachine and roxis mouth mycin have an inhibitory effect on IL-15 production ⁇ 5th Annual Meeting of the Japanese Society of Allergology, 4 2 4 j3 ⁇ 4 (Reported in 1993) However, the inhibitory effects of erythromachine and roxis mycin on IL-15 production are not sufficient.
  • An object of the present invention is to provide an erythromycin inducer that has a strong inhibitory action on ⁇ L-15 production. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies on the inhibitory action of erythromycin derivatives on IL-5 production, and as a result, have found that the following erythromycin derivatives have strong inhibitory action on IL-15 production, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to 6-p-methylerythromycin A 9- [p- (2-clophenylphenylmethyl) oxime], 6-p-methyl erythromycin A 9- [0- (3-methoxy-3-t-butyl).
  • Benzyl) oxime 1 1, 1 2 —Cyclic force 1- or 11-amino-1 9-N, 1 1-N-cyclic ethylene 9-deoxo-1 1-dexoxy 6-0-methylerythromycin A9 1-benzylamine 1 1-N, 1 2 Or an pharmaceutically acceptable acid addition salt of these compounds as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts in the present invention include, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, succinate Salt, ethyl succinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, benzoyl sulfonate, 2-hydroxyethane sulfonate, benzene sulfonate , Paratoluenesulfonate, lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, cystine, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, sulfate Hydride, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, pendecanoate, acrylic acid polymer monosalt, carboxy Examples include vinyl polymer salts.
  • the compounds of the present invention 6-0-methylerythromycin A 9— [0— (2-chlorophenylmethyl j-oxomite) and 6— ⁇ monomethylerythromycin A 9— [0— [3-metyridine-4 —T-Butylbenzyloxime] 11.1, 12—Cyclic carbonate can be produced, for example, as follows.
  • 6-methyl-1-erythromycin A 9-oxime (described in US Pat. No. 6,680,386 ') is dissolved in an inert solvent, and 2-methylbenzene is dissolved.
  • 2-methylbenzene is dissolved.
  • 6-0-methylerythromycin A9-1 [0- (2-chlorophenylmethyl; oxam]] can be produced.
  • the reaction temperature is from 120 ° C.
  • Step (2) Instead 3—Methoxy 14 1 t
  • the compound obtained by the reaction in the same manner as in step (1) using 1-butylbenzylamide is acetylated at the 2′-position using acetic anhydride or acetyl chloride.
  • 6-0-Methylerythromycin A is prepared by reacting a reagent such as phosgene dimer or phosgene trimer with a base such as pyridine in an inert solvent under ice-cooling, and then deacetylating the 2'-position.
  • N 1 2—0—Cyclic force-barometer can be manufactured, for example, as follows.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc. It can be manufactured by the method specified in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • the dose of the compound according to the present invention may be, for example, oral administration, when treating adults.
  • the compound according to the present invention has a strong IL-5 production inhibitory action and is useful as an IL-5 production inhibitor in humans and animals (including farm animals). Therefore, the compounds according to the present invention are useful for diseases caused by IL-15 production, and are useful for various allergic diseases (bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, drug allergy, eosinophilic pneumonia). .
  • Example 5 The compound obtained in Example 1 (10 g), lactose (550 g), corn starch (300 g), carboxymethylcellulose calcium (100 g) and polyvinylpyrrolidone (30 g) were thoroughly mixed and mixed with ethanol by a conventional method. After granulation and drying, they were sized. To this, 10 g of magnesium stearate was added and mixed, and then a tablet of 10 O mg was obtained by a conventional method.
  • Example 5 The compound obtained in Example 1 (10 g), lactose (550 g), corn starch (300 g), carboxymethylcellulose calcium (100 g) and polyvinylpyrrolidone (30 g) were thoroughly mixed and mixed with ethanol by a conventional method. After granulation and drying, they were sized. To this, 10 g of magnesium stearate was added and mixed, and then a tablet of 10 O mg was obtained by a conventional method.
  • Example 5 Example 5
  • mice IL-15 production was examined by the following method (M. Hikida et al., ImmunolgyLetteras, 34, pp. 297-302, '1992).
  • Mouse Th2 clone (D10.G4.1 cells) was obtained from ATCC.
  • the antigen presenting cell C 3 HH e N mouse (8 weeks old, female) splenocytes 1 ,, 1 0 7 pieces of RPMI - 1 6 4 0 medium 5 were suspended in m I, 5 0 gm 1 of mitomycin C The mixture was incubated for 30 minutes and 37 times, and washed 3 times with 5 OmI of RPMI-164 medium before use.
  • Cell culture media 1 0 ° 0 fetal bovine serum added 3 ⁇ 4R PM I - was used with the addition of 2 "Zenzaimu Inc. 0. 5 U, 2-mercaptoethanol 5 ⁇ 1 0 5 M - 1 6 4 0 to IL
  • the test compound was dissolved in DMS0 and diluted with a cell culture medium to each concentration so that the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • Example 1 The compound of Example 1, Example 2 and Example 3 was orally administered to 5 male ICR mice.It was found that there was no death at 100 mg kg and that the compound was highly safe (

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Description

明細書 ィンタ一ロイキン 5産生抑制剤 ·
技術分野
本発明は、 エリ ス口マイシン誘導体を有効成分とするィンタ一ロイキン 5産生抑 制剤に関する。
背景技術
インタ一ロイキン 5 (以下、 I L 一 5と示す。 、 は、 アレルギー炎症を助長する 好酸球の重要な分化、 増殖因子であることが知られている。 従って、 I L 一 5産生 抑制剤は、 各種アレルギー性疾患 〔気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮 膚炎、 薬剤アレルギー、 好酸球性肺炎〕 の治療に有用である。
エリスロマイシンは、 グラム陽性菌、 ある種のグラム陰性菌、 マイコプラズマ等 により生ずる感染症の治療剤として臨床上広く用いられている抗生物質である。 最 近、 ェリスロマシン及びロキシス口マイシ ンにつ 、て、 I L 一 5産生抑制作用を有 すること力^ 第 5回日本アレルギー学会春季臨床人 要 集 4 2 4 j¾ ( 1 9 9 3 で報告されているが、 エリスロマシン及びロキシス口マイシ ンの I L 一 5産生抑制 作用は充分ではない。
本発明の目的は、 強い〗 L 一 5産生抑制作用をィ/するエリ スロマイ シン誘 体を 提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 エリ スロマイシン誘導体の I L— 5産生抑制作用について種々検 討した結果、 下記のェリスロマイシン誘導体が強 !·、 I L 一 5産生抑制作用を有する ことを見いだし、 本発明を完成した。
本発明は 6—〇一メチルエリスロマイシン A 9— [〇一 （ 2—クロ口フエニル メチル） ォキシム] 、 6—〇一メチルエリスロマイシン A 9 - [ 0 - ( 3 —メ ト キシ— 4 一 t —ブチルベンジル） ォキシム] 1 1 , 1 2 —サイクリ ック力一ボネ 一ト又は 1 1ーァミノ— 9 一 N， 1 1— N—サイクリ ックェチレン一 9—デォキソ 一 1 1 ーデォキシ一 6—0—メチルエリスロマイシン A 9 一ベンジルァミ ン 1 1 - N , 1 2—〇ーサイクリ ックカーバメ一卜又はこれら化合物の医薬上許容さ れる酸付加塩を有効成分とする I L 一 5産生抑制剤である。
本発明において医薬上許容される酸付加塩としては、 たとえば酢酸塩、 プロピオ ン酸塩、 酪酸塩、 ギ酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン 酸塩、 ステアリン酸塩、 コハク酸塩、 ェチルコハク酸塩、 ラク トビオン酸塩、 グル コン酸塩、 グルコヘプトン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェ夕ンスルホ ン酸塩、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パラ トルェ ンスルホン酸塩、 ラウリル硫酸塩、 リンゴ酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミ ン酸 塩、 アジピン酸塩、 システィ ン塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 ョ ゥ化水素酸塩、 ニコチン酸塩、 シユウ酸塩、 ピクリン酸塩、 チォシアン酸塩、 ゥン デカン酸塩、 アクリル酸ポリマ一塩、 カルボキシビ二ルポリマー塩などを挙げるこ とができる。
本発明に係る化合物の 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9— [ 0— ( 2—ク ロロフェニルメチル j ォキシ厶] 及び 6 — ◦一メチルエリスロマイシン A 9 - [ 0— 〔 3—メ 卜キジ— 4— t 一ブチルベンジル ォキシム] 1 1， 1 2—サイ クリックカーボネー卜は、 例えば次のようにして製造することができる。
1:程 ' 1 ) ； 6—〇一メチルエリスロマイシン A 9—ォキシ厶 （米国特許第 . 6 8 0， 3 8 6 ' 明細書に記載） を不活性溶媒に溶解し、 2 —クロ口べンジル クロリ ドと塩基存在下で反応させることにより、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9 一 [ 0— （ 2 —クロロフヱニルメチル; ォキシ厶] を製造することができる。 ここで不活性溶媒としては、 アセ トン、 テトラヒ ドロフラン、 N , N—ジメチルホ ル厶アミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ジォキサンなど、 またはそれらの混合溶媒を 意味する。 また塩基としては、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムなどを意味する。 反応温度は一 2 0 °C〜 5 0 °C、 好ましくは 0〜 2 5 °Cである。 工程 （ 2 ) ；工程 （ 1〕 で 2 —クロ口ベンジルク口リ ドの代わりに 3—メ トキシ 一 4 一 t 一ブチルベンジルブ口ミ ドを用い工程 （ 1 ) と同様に反応して得た化合物 を無水酢酸または塩化ァセチルを用い 2 ' 位をァセチル化する。 得られた化合物を 氷冷下、 不活性溶媒中、 ホスゲンダイマ一あるいはホスゲントリマーなどの試薬と ピリジンなどの塩基を用い反応させ、 次に 2' 位を脱ァセチル化することにより、 6—0—メチルェリスロマイシン A 9— [0— (3—メ トキシ— 4一 t ブチル ベンジル） ォキシム] 1 1 , 1 2—サイクリ ックカーボネー卜を得ることができ る。 ここで不活性溶媒としてはアセトン、 酢酸ェチル、 ジクロルメタン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニ卜リル、 N N—ジメチルホルムアミ ドなどを用いることが できる。 反応温度は— 20て〜 5 0て、 好ましくは 0 2 5°Cである。
また、 本発明に係る化合物の 1 1一アミノー 9一 N, 1 1— N—サイクリ ックェ チレン一 9—デォキソ一 1 1 —デォキシ一 6—0—メチルェリスロマイシン A 9—ベンジルァミ ン 1 1—N, 1 2— 0—サイクリ ック力一バメ一卜は、 例えば 次のようにして製造することができる。
W09 2 ,/ 09 6 1 4号明細書に記載された 1 1 ーァミノー 9—^, 1 1 -N- サイクリ ックエチレン一 9ーデォキソ— 1 1—デォキシー 6— 0—メチルエリスロ マイシン A 9—ィ ミ ン 1 1 — N, 1 2—〇一サイクリ ック力ルバメートを適当 な溶媒中、 適当な酸の存在下、 還元剤と反応させることにより、 1 1 —ァミノ— 9 一 N 1 1—N—サイクリックエチレン— 9ーデォキソ— 1 1 —デォキシー 6— 0 —メチルエリスロマイシン A 9—ァミン 1 1 — N, 1 2— 0—サイクリ ック力 ルバメートを得、 さらに、 適当な溶媒中、 ギ酸及びべンズアルデヒ ドと反応させる ことより 1 1一アミノー 9— N, 1 1— N—サイクリ ックエチレン一 9—デォキソ 一 1 1 —デォキシ一 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9—ベンジルァミ ン 1 1 -N, 1 2—0—サイクリックカーバメートを製造すること-ができる。 ここで適 当な溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 N, ジメチルホルムアミ ドまた はそれらの混合溶媒などが用いられ、 適当な酸としては、 酢酸、 蟻酸などが用いら れ、 還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノホウ素化十トリウムなどが 用いられる。
本発明に係る化合物は経口または非経口的に投与することができる。 その投与剤 型は錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 粉剤、 トローチ剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 乳剤、 懸濁剤、 坐剤、 注射剤などであり、 いずれも慣用の製剤技術 （例えば、 第 1 2改正日本薬局方に規定する方法） によって製造することができる。 これらの投 WO 96/04920 _ ^ ― PCT/JP95/01592 与剤型は、 患者の症状、 年齢および治療の目的に応じて適宜選択することができる ( 各種剤型の製剤の製造においては、 常用の賦形剤 （例えば、 結晶セルロース、 デン プン、 乳糖、 マンニトールなど） 、 結合剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセル口一 ス、 ポリビニルピロリ ドンなど） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなど） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウムなど） な どを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、 例えば、 経口投与の時、 成人を治療する場合で
50〜200 Omgであり、 これを 1 日 2〜 3回に分けて投与する。 この投与量は, 患者の年齢、 体重および症状によって適宜増減することができる。 産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は、 強い I L - 5産生抑制作用を示し、 ヒ ト及び動物 （農園 動物を含む） における I L- 5産生抑制剤として有用である。 従って、 本発明に係 る化合物は I L一 5産生による疾病に有用であり、 各種アレルギー性疾患 （気管支 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 薬剤アレルギー、 好酸球性肺炎） に 有用である。 本発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
例 1
6—〇一メチルエリスロマイシン A 9 - [0 - 〔 2—クロ口フエ二ルメチル.； ォキシ厶] の製造
6— 0—メチルエリスロマイシン A 9—ォキシ厶 5. 33 g (7 ミ リモルノ' を ジォキサン 80 m 1 に溶解し、 氷冷下、 2—クロ口べンジルクロリ ド 1. 69 g ( 1 0. 5 ミ リモル;' と 950ο水酸化力リウ厶 536 m g (' 9. 1 ミ リモル,' を加 え、 室温で 2時間撹拌を行った。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗^ 後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 〔溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノール： アン モニァ水 = 1 9 : 1 : 0. 1 ) により精製し、 3. 92 gの表題化合物を黄色泡状 - 0 - 物質として得た。
mp ； 1 4 5〜 1 4 7
Ή-NMR (300 MH z, CDC ") δ (p pm) ； 1. 43 ( 3 H， s ) ,
2. 3 3 ( 6 H, s ) , 3. 0 1 ( 3 H, s ) ， 3. 3 2 ( 3 H, s〕 ， 5. 1 0,
5. 1 7 ( 2 H， A B q, J = 1 3. 8 H z ) , 7. 1 9〜 7. 44 ( 4 H, m)
13C - NMR (75MH z, CDC 1 δ ( p p m ) ; 4 0. 3, 4 9. 5 , 5 0. 8, 1 7 1. 1， 1 75. 6
I R (K B r , c m"1) ; 34 3 1 , 1 734 例 2
6—0—メチルエリスロマイシン A 9— [0— ( 3—メ 卜キシ一 4一 t ーブチ ルベンジル） ォキシム] 1 1 , 1 2—サイクリ ックカーボネートの製造
( 1 ) 9 5 ¾水酸化力リウムおよび 3—メ 卜キシー 4一 t 一ブチルベンジルブ 口ミ ドを用い、 例 1 と同様に反応させ、 原料 4. 9 6 gから 4. 2 5 gの 6—0— メチルェリスロマイシン A 9— [0— （3—メ トキシ一 4一 t—ブチルベンジル） ォキシ厶] を得た。
Ma s s (FAB) m , z ； 93 9 [MH] ^
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 1. 6 g ( 1. 7 0 ミ リモル をァセトン 1 5 m 1 に溶解し、 無水酢酸 0. 3 2 m l (3. 4 1 ミ リモル） を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 1. 8 gの 2' — 0—ァセチル体を泡状物質とし て得た。 ここで得た化合物をジクロルメタン 20 m I に溶解し、 氷冷下、 ピリジン 2. 0 6m l (2 5. 6 ミ リモル） と トリクロロメチルクロロホ一メート 0. 5 1 m l (4. 2 6 ミ リモル） を加え、 2. 5時間撹拌を行った。 反応液に氷片と炭酸 水素ナトリウムを加え、 通常の後処理を行った。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣をメタノール中加熱し 2' 位の脱ァセチル化を行い、 表題化合物 8 8 1 m gを得 た。
Ma s s (FAB) m ' z ； 96 5 [MH] '
Ή-NMR ( 20 OMH z , CDC 】 3) δ (p pm ； 2. 44 : 6 H， s , 2 - 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 3 2 ( 3 H, s ) ， 3. 8 5 (:3 H， s . I R WO 96/04920 ― g 一 PCT/JP95/01592
(KB r , c m"1) ； 34 5 7, 2 9 7 2， 1 8 1 5, 1 74 1, 1 4 6 1 例 3 ·
1 1 —ァミノ一 9— N， 1 1— N—サイクリ ツクエチレン一 9ーデォキソ一 1 1 ーデォキシ一 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9—ベンジルァミ ン 1 1 — N, 1 2— 0—サイクリツクカルバメ一卜の製造
( 1 ) 1 1 ーァミノ一 9— N, 1 1 — N—サイクリ ックエチレン一 9ーデォキソ — 1 1 —デォキシー 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9—ィ ミ ン 1 1—N, 1 2一 0—サイクリ ックカーバメ一卜 1 2 g ： 1 5. 1 mm 0 1 ； をエタノ一ル N, N—ジメチルホルムアミ ド '： 1 1 2 0 0 m 1 に溶解し、 酢酸 1. 7 2m l (3 0. 0 m m 0 に） と N a B H , C N 3. 7 8 R ' 6 0. 2 m m o H を加え、 4時間加熱還流した。 その後、 N a BH.?C N l . 4 2 g ( 2 2. 6mmo l ) を 追加し、 さらに 1. 5時間加熱還流を続けた後、 溶媒を留去し、 残渣に 2 N水酸化 十トリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行った。 有機層を、 水ついで飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去後、 酢酸ェ チルージクロロメタンから結品化を行い、 1 1 —アミノー 9一 N, 1 1 —N—サイ クリ ックェチレン一 9ーデォキソ一 1 1 ーデォキシ— 6— 0—メチルェリス口マイ シン A 9—ァミ ン 1 1一 N, 1 2— 0—サイクリ ックカルバメ一 卜 1 0. 9 g を た。
'； 2 ；' 上記 （ 1 ) で得た化合物 l g ( l . 2 5 m m o 1 をエタノール 5 m 1 に溶解し、 ベンズアルデヒ ド 0. 5m l f 4. 92 m m o し および 90。。蟥酸 0. 1 m l ( 2. 3 5 mm o に： を加え、 1時問加熱還流を行なった。 その後、 9 00 0蟻酸0. 8 m l 1 8. 8 mm o に： を 4回に分けて追加し、 2 1時問加熱 を続けた。 反応後、 例 1 と同様に後処理を行ない、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （、クロ口ホルム ： メタノール： アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0. 1 により精 製後、 ジクロロメタン一 n—へキサンから結晶化し、 表題化合物 3 29 m gを得た c m. p. 1 4 1〜 1 4 3° C及び 2 1 0〜22 5° C
Ma s s (FAB) m, z ； 8 90 [MH] ―
Ή-NMR (30 OMH z, C D C 1 3 δ ( p p m ； 2. 2 9 [ 6 H, 3 ' -N (C H3) 2] , 3. 3 1 ( 3 H， 6 - 0 C Ha) , 3. 3 2 ( 3 H, 3" -. 0 C Ha) , 4. 0 4 ( 2 H, NCH2) , 7. 1 8〜 7. 3 5 ( 5 H, P h )
13C - NMR ( 7 5MH z , C D C ") δ (p pm) ; 4 0. 3 [ 3·' — N (C H3) 2] , 4 2. 1 (NCH2) , 4 2. 8 (N C H2) , 4 9. 4 ( 3 " - 0 C H3) , 5 0. 9 ( 6 -〇 C H ， 6 2. 1 ( 9— N C H ' ， 1 2 7. 0， 1 2 8. 3， 1 2 9. 0, 1 4 0. 2 (P h ) 例 4
例 1で得た化合物 1 0 g、 乳糖 5 5 0 g、 トウモロコシデンプン 3 0 0 g, カル ボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 0 gおよびポリビニルピロリ ドン 3 0 g、 をよく混合し、 常法によりエタノールで造粒、 乾燥後整粒した。 これにステアリ ン 酸マグネシウム 1 0 gを加えて混合後、 常法により 1錠 1 0 O m gの錠剤とした。 例 5
マウス I L一 5産生に対する作用の検討は以下に示す方法で行った （M. H i k i d aら、 I mm u n o l o g y L e t t e r s , 3 4巻， 2 9 7〜 3 0 2頁 ' 1 9 9 2 )
マウス T h 2クローン （D 1 0. G 4. 1細胞） は、 A T C C社より入手した。 抗原提示細胞は C 3 H H e Nマウス （ 8週齢、 雌） の脾細胞 1 ,、 1 07個を R P M I — 1 6 4 0培地 5 m I に浮遊させ、 5 0 g m 1 のマイ トマイシン Cと共に 3 0分問、 3 7てでィンキュベー卜し、 R PM I — 1 6 4 0培地 5 O m Iで 3回洗 净して使用した。 細胞培養培地は 1 0 °0牛胎仔血清添 ¾R PM I — 1 6 4 0に I L - 2 「ゼンザィム社製 0. 5 U、 2—メルカプトエタノール 5 Λ 1 0 5Mを添加 したものを使用した。 被験化合物は DMS 0に溶解後、 DM S Oの最終濃度が 0. 1 %になるように各々の濃度に細胞培養培地で希釈した。
9 6穴プレ一卜 （コーニング社） に D 1 0. G 4. 1細胞 4 人 1 0 し' e 1 1 s , m 1 ， MM C処理抗原提示細胞 2 x l 06 c e l l s m し 抗原としてコンァ ルブミ ン （シグマ社製） 4 0 0 g/ m 1、 被験化合物の細胞培養培地希釈液を各 々 5 0 1 /w e 1 ]づっ添加し （ 2 0 0 ^ に, w e 1 1 ) 、 3 7。C 5 ¾ C〇 2ィ ンキュベータ一中で 4 8時間培養した。 培養終了後、 培養上清を回収し、 細胞を遠 心分離後、 上清中の I L一 5量を END0GEN社 I L一 5 E I Aキッ トにて測定 した。 被験化合物の効果は、 I L一 5産生量を 50%抑制する薬剤の濃度 （ I C so値） で表 1に示した。 表 1
Figure imgf000010_0001
例 5
例 1、 例 2及び例 3の化合物を I C R系雄性マウス 5匹に経口投与としたところ. 1 0 0 m g k gでも死亡例はなく安全性の高い化合物であることが明かとなった (

Claims

WO 96/04920 _ g _ PCT/JP95/01592 請求の範囲
1. 6—〇一メチルエリスロマイシン A 9— [0— ( 2—クロ口フエニルメチル） ォキシム] 、 6 -◦ーメチルェリスロマイシン A 9 - [0— (3—メ トキシー 4 — t一ブチルベンジル） ォキシム] 1 1， 1 2—サイクリ ックカーボネート又は 1 1—ァミノ一 9— N, 1 1— N—サイクリツクエチレン一 9—デォキソ一 1 1― デォキシ一 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9—ベンジルァミ ン 1 1 — N, 1 2— 0—サイクリ ック力一バメ一卜又はその医薬上許容される酸付加塩を有効成 分とするィンタ一ロイキン 5産生抑制剤。
2. ィン夕一ロイキン 5産生抑制剤を製造するための 6— 0—メチルエリスロマイ シン A 9— [0 - (2—クロ口フエニルメチル） ォキシ厶] 、 6—0—メチルェ リスロマイシン A 9— [0— (3—メ トキシー 4 - t 一ブチルベンジル） ォキシ ム] 1 1， 1 2—サイクリ ックカーボネート又は 1 1—ァミノ一 9一 N， 1 1 一 N—サイクリ ックエチレン一 9ーデォキソー 1 1—デォキシ— 6— 0—メチルエリ スロマイシン A 9—ベンジルァミン 1 1—N, 1 2— 0—サイクリックカーバ メ一卜又はその医薬上許容される酸付加塩の使用。
3. 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9— [〇_ ( 2—クロ口フエニルメチル ォキシ厶〕 、 6— 0—メチルェリスロマイシン A 9— [〇— （ 3—メ 卜キシ— — t —ブチルベンジル） ォキシ厶] 1 1 , 1 2—サイクリ ックカーボネート又は 1 1 一アミノー 9—N， 1 1 — N—サイクリ ックエチレン一 9ーデォキソー 1 1 ― デォキシ一 6—〇一メチルエリスロマイシン A 9—ベンジルァミ ン
1 2— 0—サイクリ ックカーバメ一ト又はその医薬上許容される酸付加塩を投与-す ることを特徴とするアレルギー性疾患治療方法。
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