WO1996004919A1

WO1996004919A1 - Inhibiteur de production de l'interleukine-5

Info

Publication number: WO1996004919A1
Application number: PCT/JP1995/001591
Authority: WO
Inventors: Akihiko Hoshino; Masato Kashimura; Toshifumi Asaka; Tomoyuki Inoue; Hirokazu Okudaira
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1996-02-22
Also published as: AU3192595A; KR970704455A; EP0771564A4; EP0771564A1; CA2196879A1; CN1159757A

Description

明細書インターロイキン 5産生抑制剤

技術分野

本発明は、エリス口マイシン誘導体を有効成分とするィンターロイキン 5産生抑制剤に関する。背景技術

インターロイキン 5 (以下、 I L— 5と示す。）は、アレルギー炎症を助長する好酸球の重要な分化、増殖因子であることが知られている。従って、 I L - 5産生抑制剤は、各種アレルギー性疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮虜炎、薬剤アレルギー、好酸球性肺炎）の治療に有用である。

エリスロマイシンは、グラム陽性菌、ある種のグラム陰性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染症の治療剤として臨床上広く用いられている抗生物質である。最近、エリスロマシン及びロキシスロマイシンについて、 I L 一 5産生抑制作用を有すること力、第 5回日本アレルギー学会春季臨床大会要旨集 4 2 4頁（】 9 9 3 ) で報告されているが、エリスロマシン及びロキシス口マイシンの I L 一 5産生抑制作用は充分ではない。

本発明の目的は、強い I L 一 5産生抑制作用を有するエリス口マイシン誘導体を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、エリスロマイシン誘導体の I L— 5産生抑制作用について種々検討した結果、下記のエリスロマイシン誘導体が強い I L 一 5産生抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成した。

本発明は 3 —〇一（4 —ビフエ二ル）ァセチルー 5—0—デソサミニルー 6—〇 —メチルエリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリックカーボネー卜、 3—〇一 ( 2—ニトロ一 3 , 4， 5， 6 —テトラフルォ口）フヱニルー 5— 0—デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド A又はこれら化合物の医薬上許容される酸付加塩を有効成分とする I L 一 5産生抑制剤である。

本発明において医薬上許容される酸付加塩としては、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、酷酸塩、ギ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ卜ルェンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ョゥ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸塩、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、ァクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー塩などを挙げることができる。

本発明に係る化合物の 3— 0— （4 —ビフヱニル）ァセチル— 5— 0—デソサミ二ルー 6— 0—メチルエリスロノライド A 1 1 , 1 2 —サイクリックカーボネートは、例えば W0 9 3 / 1 3 1 1 6号明細書に記載されている方法により製造することができる。

また、本発明に係る化合物の 3—0— ( 2—二トロー 3 , 4， 5 , 6—テトラフルォ口）フヱニルー 5 —◦—デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド Aは、例えば次のように製造することができる。

工程（ 1 ) ； 5—0 —デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド Aを適当な溶媒に溶解し、ペンタフルォロニトロベンゼンと塩基存在下で反応させることにより製造することができる。ここで適当な溶媒とは、アセトン、テトラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジォキサンまたはそれらの混合溶媒を意味する。また塩基とは、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどを意味する。反応温度は— 2 0て〜 5 0て、好ましくは 0〜 2 5 である。

本発明に係る化合物は経口または非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第一一

1 2改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢および治療の目的に応じて適宜選択することができる各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。

本発明に係る化合物の投与量は、例えば、経口投与の時、成人を治療する場合で 5 0〜2 0 0 O m gであり、これを 1 日 2〜3回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。産業上の利用可能性

本発明に係る化合物は、強い I L一 5産生抑制作用を示し、ヒト及び動物（農園動物を含む）における I L一 5産生抑制剤として有用である。従って、本発明に係る化合物は I L一 5産生による疾病に有用であり、各種アレルギー性疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、薬剤アレルギー、好酸球性肺炎）に用である。本発明を実施するための最良の形態

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

例 1

3—0— （4ービフエニル）ァセチルー 5— 0—デソサミニル— 6 —◦—メチルエリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリックカーボネ一卜の製造

( 1 ) ； 5—〇一デソサミニルー 6—〇一メチルエリスロノライド A 1 1 . 7 8 g ( 0 . 0 2モル）をアセトン 1 0 O m 1に溶解し、氷冷下、無水酢酸 2 . 2 7 m 1 ( 0 . 0 2 4モル）を加え、室温で 6時間撹拌した。減圧下、アセトンを留去し、残渣をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下、溶媒留去した。残渣をェ一テル— n—へキサンから再結晶することにより、白色粉末の 2' — 0—ァセチルー 5—0—デソサミニル— 6—0—メチルエリスロノライド A 1 2. 1 7 gを得た。

mp ; 1 58〜 1 60て

Ma s s (FAB) m/ z ； 632 [MH] ⁺

Ή-NMR (200 MH z, CDC 1₃) δ (p pm) ； 2. 07 ( 3 H, s) ， 2. 26 ( 6 H, s) ， 2. 95 ( 3 H, s) , 3. 26 ( 1 H, s

) , 3. 96 ( 1 H, s )

I R (KB r , cm— ¹) ； 3469, 1 750, 1 733, 1 693

(2) ；上記（ 1 ) で得た化合物 50 g (84. 8 ミリモル）をジクロルメタン 50 Om Iに溶解し、氷冷下、ピリジン 1 02. 6m 1 ( 1. 27モル）を加えた _c 同温度でトリクロロメチルクロ口ホルメート 25. 4m l (2 1 2 ミリモル）のジクロルメタン溶液 4 Om 1を滴下し、 5. 5時間撹拌した。反応液に冷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を少量ずつ加え、ジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥム上で乾燥後、減圧下、溶媒留去した。

残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；アセトン： n—へキサン：トリェチルアミン = 6〜 1 0 ： 1 0 0. 2) で精製することにより、白色泡状物質の 2' — 0—ァセチル— 5— 0—デソサミニルー 6—0—メチルエリスロノライド A 1 1 , 1 2—サイクリックカーボネート 4 1. 93 gを得た。

Ή-NMR (20 OMH z, CDC 1₃) δ (p pm) ; 2. 05 (3H, s) , 2. 25 (6 H, s) , 2. 92 (3 H, s) ， 4. 57 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 4. 74 ( 1 H, s) ， 4. 75 ( 1 H, d d， J = 1 0 H z , 9H z)-，

5. 1 3 ( 1 H, d d， J = 1 2 H z , 2 H z )

(3) ; 4—ビフヱニル酢酸 1. 274 g ( 6 ミリモル）をジクロルメタン 30 m lに溶解し、トリェチルァミン 0. 84m l ( 6 ミリモル）を加えた。氷冷下、ピバロイルク口ライド 0. 75m】（6 ミリモル）を加えて 30分撹拌した後、ピリジン 1. 65m l (20. 4 ミリモル）と上記（ 2 ) で得た化合物 1. 3 1 g (2ミリモル）のジクロルメタン溶液 1 Om 1を加えた。 1 8時間撹拌後、上記 ( 1 ) と同様に後処理を行った。減圧下、溶媒留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；ァセトン： n—へキサン：卜リエチルァミン =4 ： 1 0 ： 0. 05) で精製することにより 58 Omgの淡黄色泡状物質を得た。この化合物 58 Omg (0. 72ミリモル）をメタノール 1 0m 1中、 3時間加熱還流後、溶媒を減圧留去し、標題化合物 49 Omgを淡黄色粉末として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC 1₃) δ (p pm) ； 2. 21 (6H， s) , 3. 01 (3 H, s) ， 3. 90 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 4. 76 ( 1 H, s) , 5. 1 0 ( 1 H, d, J = 1 1 H z ) , 7. 30〜 7. 49 ( 5 H, m) ,

7. 55〜7. 6 1 (4 H, m) 例 2

3— 0— （2—ニトロ一 3, 4， 5， 6—テトラフルォ口）フエ二ルー 5— 0— デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド Aの製造

5—0—デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド A 1. 1 78 g (2 ミリモル）とペンタフルォロニトロベンゼン 4. 02m l ( 1 0 ミリモル）を含むテトラヒドロフラン 1 0m lの溶液に 60 %水素化ナトリウム 240mg (6 ミリモル）を加え、室温で 2時間撹拌を行った。反応液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 1 9 : 1 : 0. 1 ) により精製し、 2 1 Omgの表題化合物を得た。

Ma s s (FAB) m/ z ； 783 [MH] ⁺

Ή-NMR (200 MHz, C D C 1₃) δ (p pm) ; 2. 25 ( 6 H, s ) , 3. 05 ( 3 H， s ) 例 3

例 1で得た化合物 1 0 g、乳糖 550 g、トウモロコシデンプン 300 g, カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 00 gおよびポリビニルピロリドン 30 g、をよく混合し、常法によりエタノールで造粒、乾燥後整粒した。これにステアリン酸マグネシウム 1 0 gを加えて混合後、常法により 1錠 1 0 Omgの錠剤とした。例 4

マウス I L一 5産生に対する作用の検討は以下に示す方法で行った（M. H i k i d aら、 I mmu n o l o g y L e t t e r s , 34巻， 2 9 7〜 3 0 2頁

( 1 9 9 2 ) ) o

マウス T h 2クローン（D 1 0. G 4. 1細胞）は、 AT C C社より入手した。抗原提示細胞は C 3 HZH e Nマウス（8週齢、雌）の脾細胞 1 x 1 0⁷個を？ M I - 1 6 4 0培地 5 m 1 に浮遊させ、 5 0 gZm 1のマイトマイシン Cと共に 3 0分間、 3 7°Cでィンキュペートし、 R PM I — 1 6 4 0培地 5 0 m 1で 3回洗浄して使用した。細胞培養培地は 1 0 %牛胎仔血清添加 R PM I — 1 6 4 0に I L - 2 (ゼンザィム社製） 0. 5 U、 2—メルカプトエタノール 5 X 1 0— ⁵Mを添加したものを使用した。被験化合物は DMS Oに溶解後、 DMS Oの最終濃度が 0. 1 %になるように各々の濃度に細胞培養培地で希釈した。

9 6穴プレー卜（コ一二ング社）に D 1 0. G 4. 1細胞 4 x l 0⁵ c e 】 I s / 1 , MMC処理抗原提示細胞 2 X 1 0⁶ c e 1 1 s Zm 1、抗原としてコンァルブミン（シグマ社製） 4 0 0 gZm 1、被験化合物の細胞培養培地希釈液を各々 5 0〃 1 Zw e 1 1づっ添加し（2 0 0〃 1 /w e 1 1 ) 、 3 7て 5⁰,0C O₂ ィンキュベータ一中で 4 8時間培養した。培養終了後、培養上清を回収し、細胞を遠心分離後、上清中の I L一 5量を ENDO GE N社 I L— 5 E I Aキットにて測定した。被験化合物の効果は、 I L - 5産生量を 5 0 %抑制する薬剤の濃度

( I C ₅。値）で表 1に示した。表 1

被験化合物 I C₅₀ (M)

例 1で得られた化合物 ' 4 X 1 0一 ⁷

例 2で得られた化合物 - 1 X 1 0 "⁷

ロキシスロマイシン 9. 3 x l 0—⁷

エリスロマイシン 4. 5 x l 0—⁶ 5

例 1及び例 2の化合物を I CR系雄性マウス 5匹に経口投与としたところ、 0 Omg/k gでも死亡例はなく安全性の高い化合物であることが明かとなった ₍

Claims

請求の範囲

1. 3—0— (4—ビフエニル）ァセチルー 5— 0—デソサミニルー 6—〇—メチルエリスロノライド A 1 1 , 1 2—サイクリックカーボネー卜又は 3—〇一

(2—二トロー 3, 4, 5 , 6—テトラフルォ口）フエニル— 5—0—デソサミ二ルー 6—0—メチルエリスロノライド A又はその医薬上許容される酸付加塩を有効成分とするインターロイキン 5産生抑制剤。

2. インタ一ロイキン 5産生抑制剤を製造するための 3— 0— （4一ビフヱニル）ァセチル— 5—〇—デソサミニルー 6—0—メチルエリスロノライド A 1 1 , 1 2—サイクリックカーボネート又は 3—0— ( 2—二卜ロー 3， 4, 5, 6— テトラフルォ口）フエ二ルー 5—0—デソサミニル— 6— 0—メチルエリスロノライド A又はその医薬上許容される酸付加塩の使用。

3. 3 - 0 - (4ービフエニル）ァセチルー 5— 0—デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリックカーボネート又は 3—〇一

(2—二トロー 3, 4, 5, 6—テトラフルォ口）フエ二ルー 5—0—デソサミ二ルー 6—0—メチルエリスロノライド A又はその医薬上許容される酸付加塩を投与することを特徴とするァレルギ一性疾患治療方法。