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WO1996004231A1 - Nouveau derive amine, procede d'obtention de ce derive et son utilisation comme antiarythmique - Google Patents

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WO1996004231A1
WO1996004231A1 PCT/JP1995/001138 JP9501138W WO9604231A1 WO 1996004231 A1 WO1996004231 A1 WO 1996004231A1 JP 9501138 W JP9501138 W JP 9501138W WO 9604231 A1 WO9604231 A1 WO 9604231A1
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hydrogen atom
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salt
compound
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PCT/JP1995/001138
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You Sup Chung
Hak Yeop Kim
Kyung Yun Jung
Jae Ki Min
Shigeru Tanabe
Original Assignee
C & C Research Labs.
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Definitions

  • A represents a group of the general formula — (CH 2 ) m—, one (CH 2 ) m-0—, one (CH 2 ) m-NH one or one (CH 2 ) m—S0 2 —, wherein One (CH 2 ) m—part of any hydrogen atom may be S-substituted by one or more hydroxyl groups,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkylamino group or a lower alkylamino group,
  • R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom
  • R 8 and R 8b each represent the same chlorine atom or methoxy group
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkylsulfonyloxy group, a phenoxymethyl group, heterocyclic group, or a group of general formula over NR 5 R e, wherein R 5 and R e each independently represent a hydrogen atom, a lower Arukanoiru group, a lower alkyl group or a heterocyclic group, R 9 represents a hydrogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkanoylamino group, a halogen atom or a lower alkylamino group,
  • R 10 is a hydrogen atom, the other is a lower alkylsulfonyl group,
  • reaction product can be separated and purified, if necessary, by a post-treatment method common in the art, for example, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • the first step reaction of this method can be desirably performed in an organic solvent, generally in the presence or absence of an acid acceptor.
  • Any organic solvent which does not adversely influence the reaction can be used as the organic solvent in this reaction, preferably an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or a halogen such as chloroform or methylene chloride.
  • the reaction is carried out using a hydrogenated hydrocarbon solvent, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or the like.
  • This reaction can be further carried out in the presence of an acid acceptor, and particularly when the reactive leaving group L is a halogen, that is, a bromine, bromo or odo, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of an acid acceptor.
  • a halogen that is, a bromine, bromo or odo

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Description

明 細 書
新規なァミン誘導体、 その製造方法及び抗不整脈剤としての用途
技術分野
本発明は抗不整脈剤として有用なアミン誘導体に関するものである。 更に具体 的には本発明はカリウムチャンネルに対する遮断作用を有し、 例えば、 抗不整脈 剤として有用な次の一般式 （I) のァミン誘導体及びその塩に関するものである r
Figure imgf000003_0001
(上記式中、
Aは一般式ー （CH2 ) m—、 一 (CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m-S02 一を示し、 ここで一 （CH2) m—部分の任 意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Bは一般式ー （CH2 ) n—、 -NR7 一 （CH2 ) n—又は一 CONH— (C H2 ) n—の基を示し、
Ri R2 > R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環 基又は一般式ー NR5 Re の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立して, 水素原子、 低級アルカノィル基、 低扱アルキル基又はへテロ環基を示し、 R9 は水素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルカノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、
R 8,及び R8Bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 R8,が水素 原子の場合に R8T>は低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R が水素原子で R8Bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式ー NR5REの基又はへテロ環基を示す） 、
Rは低級アルキル基又はァリ一ル基を示し、
R7は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Xは一般式ー NR Rnの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R1 ()及び RHは各々独立して、 水素原子又は低級てルキルスルホニル 基を示し、
mは 0乃至 3の整数を示し、
nは 0乃至 3の整数を示す。
なお、 本発明は上記一般式 （ I ) のァミン誘導体及びその塩の製造方法及びそ の抗不整脈剤としての用途も包含する。
技術背景
全身的な生理作用を調節するメカニズム中の一つである力リウムチャンネルは 脖臓の S—細胞、 心筋等を含む全身の細胞系に分布されており、 従ってカリウム チャンネルを調節する薬理作用を現す薬剤等は色々の循環器系疾患の治療に用い られているが、 例えば糖尿病治療剤、 抗不整脈剤等に用いられている。 このよう な力リウムチャンネル遮断薬剤等は先行技術で多数の化合物等が知られている。 例えば脖臓の^一細胞に存在するカリウムチャンネルを遮断する経口用糖尿病治 療剤であるグリベンクラマイ ドは辉臓; δ—細胞の A TP依存性力リウムチャンチ ルを遮断し、 それによつて誘導されるインシユリ ンの放出によって血糖降下作用 を示すと報告されており、 この作用はスルホニルゥレア構造を基本骨格として有 する経口用糖尿病治療剤の共通な作用メカニズムであることと見られる。 尚、 文 (Eu rop e an J ou rn a l o f Pha rma co l ogy, 1 41, 243-251 (1987) -. B r i t i s h J ou rna l o f Pha rma c o l ogy, 93, 61— 68 (1988) 〕 には 4位が置換さ れた安息香酸誘導体が同一の作用を現すことが知られている。 一方、 心筋のカリ ゥムチャンネルを遮断する化合物は抗不整脈作用を現し、 バウガン ·ウイリアム ス （参照： An t i— Ar rhy t hmi c Ac t i on. E. M. V a u g h a n Wi l l i ams, Ac a demi c Pr e s s 1980〕 によれ ばクラス I I Iに属する抗不整脈剤であることと分類される。 このような化合物 の例として最近特公平 3— 60814号公報及びヨーロッパ公開特許第 0245 997号等には次の一般式 （A) で表示される化合物を抗不整脈剤として提示し ている。
Figure imgf000005_0001
R* は一 N02、 -NH2 又は一 NHS02 R1 であり、 ここで R1 は d — C
4 アルキル基であり、
R" は一 N02、 一 NH2 又は R3 であり、 ここで R3 は一 NHS02 (d 一
C4 アルキル） 又は一 CONR< Rs であり、
R 及び R5 は各々独立に水素又は C, 一 C4 アルキルであるか一緒にこれらが 結合された窒素原子とともに 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ又 は N—メチルビペラジン一 1一ィル基を示し、 但し R' 及び Rb 中の一つが — NO 2 であれば、 他の一つは一 NH2 ではなく、
X は 0. S又は直接結合を示し、
Y はメチル基によって任意に置換されたエチレン基であり、
"Al k" はメチル基によって任意に置換されたエチレン、 トリメチレン又はテ 卜ラメチレン基であり、
R は d — C4 アルキルであり、
R2 は H、 ハロゲン、 CF3 又は d — C4 アルキルである。
しかし、 上記化合物を含めて今まで明らかになつた先行技術の力リウムチャン ネル遮断性抗不整脈剤等はその作用が必ずしも満足のいくものではなく、 ある程 度の活性を有するものも深刻な副作用を有する等の問題を有しており、 優れた力 リウムチャンネル遮断作用を持っていながらも副作用がほぼ無くて安全に使用す ることができる強力で安全な抗不整脈剤の開発が切実に要求されているのが実情 である。
故に、 本発明者等は多様な化合物種に対してそれらの力リゥムチャンネル遮断 作用及びそれによる抗不整脈剤としての有用性を検討した結果上記定義したよう な一般式 （ I ) の特定な新規のァミ ン誘導体及びその塩が副作用が少なく、 強力 な力リウム手ヤンネル遮断作用を現すことを確認し、 本発明^成するに至った < 発明の開示
従って、 本発明は一般式 （I) の新規なアミ ン誘導体及びその塩に関するも のである。
Figure imgf000007_0001
上記式中、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 (CH2 ) m-0—、 一 （CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m— S02 —の基を示し、 ここで、 一 （CH2) m—部 分の任意の水素原子は 1個以上の水酸基で S換されていてもよく、
B は一般式ー （CH2 ) n—、 一 NR7 — (CH2 ) n—又は一 C0NH— (CH2 ) n—の基を示し、
、 R2、 R3 及び R4 は各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水酸基 、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フエノキシメチル基、 ヘテロ環基、 又 は一般式一 NR5 R6 の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立に水素原 子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、
R9 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低轵アルキル基、 低級 アル力ノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、 -
R8,及び R8bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 Rいが水素 原子の場合に Rei»は低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R が水 原子で Rいが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は R,は一般式- NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、 R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R 7 は水素原子又は低級アルキル基を示し、
X は一般式ー N R R Uの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R , 0及び R i ,は各々独立に水素原子又は低級アルキルスルホ二ル基を 示し、
m は 0乃至 3の整数を示し、
n は 0乃至 3の整数を示す。
発明を実施するための饅良の形態
本発明における種々の置換基の表現において、 特に限定がない場合は以下の意 味を示す。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示す。 低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または分 岐鎖状のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一 プロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基等が挙 げられる。
低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または 分岐鎖状のアルコキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロポキ シ基、 i一プロボキン基、 n—ブトキン基、 i一ブトキン基、 s—ブトキシ基、 t—ブトキシ基等が挙げられる。
低級アルカノィル基とは、 アルキル基の部分の炭衆数が 1〜6、 好ましぐは炭 素数 1 ~ 4のアルキルカルボニル基の意味を示し、 例えば、 ァセチル基、 ブロピ ォニル基、 n—ブチリル基、 iーブチリル基、 バレリル基、 ィソバレリル基、 ピ バロィル基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニルォキシ基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1 ~ 4のアルキルスルホニルォキン基を窻味し、 例えばメチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピルスルホニルォキシ基、 i一ブロビルス ルホニルォキシ基、 n—ブチルスルホニルォキシ基、 iーブチルスルホニルォキ シ基、 s—ブチルスルホニルォキン基、 t—ブチルスルホニルォキン基等が挙げ られる。
ヘテロ環基とは、 異項原子として、 窒素原子、 酸素原子またはィォゥ原子を 1 個以上有する 3〜6員環で、 縮合されていてもよい飽和または不飽和の基を意味 し、 例えばピロリル基、 チェニル基、 フリル基、 ビラ二ル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ピリジ ル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビリダジニル基、 インドリル基、 ィンダ ゾィル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フラザニル基、 アジリジニル基、 ァゼチジ ニル基、 ビロリジニル基、 ピペリジニル基等が挙げられる。
低級アルカノィルァミノ基とは、 低級アルカノィル基にアミノ基が結合した基 を意味し、 例えばァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ' n—ブチリルアミ ノ基、 i一プチリルアミノ基、 バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ビバ ロイルァミノ基等が挙げられる。
低級アルキルァミノ基とは、 低級アルキル基にァミノ基が結合した基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロビルアミノ基、 i一プロビル アミノ基、 n—プチルァミノ基、 i一プチルァミノ基、 s—プチルァミノ基、 t 一プチルァミノ基等が挙げられる。
ァリール基とは、 芳香族炭化水紫から水衆原子 1個を除いた基を意味し、 例え ばフヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基、 アントリル 基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフ X二ル基を示す。
本発明に於ける上記一般式 （ I ) の化合物は上記言及したようにクラス I I I に属する抗不整脈剤として強力なカリウムチャンネル遮断作用を有しており、 心 筋及び伝導組織においての活動電位の持続期間を延長させ、 従って期外刺激 （P r ema t u r e s t i mu l i ) に対する不応性を增加させる。 これらは si 験管内及び生体内全てにおいて心房、 心室及び伝導組織に対して効果があり、 従つ て心房及び心室細動を含む多様な種類の心室性及び上室性不整脈の予防及び治療 に有用である。 これらの化合物はィンパルス （ i mp u l s e) が伝導される速 度を変化させないので現在惯用的に利用されている他の抗不整脈剤 （大部分クラ ス I ) 等に比べて不整脈を促進させるか悪化させる傾向が少ないし、 更に神経性 副作用の発生も少ない。 なお、 これらの化合物中の一部の化合物は若干の陽性変 力活性を有しているので、 心臓ポンプ機能が損傷された患者に特に有用である。 本発明の一般式 （ I ) の化合物のうち望ましい化合物は、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 （CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m— S02 —の基を示し、 ここで一 （CH2) m—部分 の任意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式一 （CH2 ) n—、 — NR7 — (CH2 ) n—又は一 CONH— (CH2 ) n—の基を示し、
R, 、 R2、 R3 及び R4 は各々独立に水素原子 > ハロゲン原子、 シァノ基、 炭 素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 アルキル 部分め炭素数が炭素数 1〜6の低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水酸基、 炭 素数 1〜6の低級アルキルスルホニルォキン基、 フヱノキシメチル基、 5員 環であるへテロ環基又は一般式ー NR5 R6 の基を示し、 ここで R5 及び
R6 は各々独立して、 水素原子、 アルキル部分の炭素数が 1〜6の低級アル カノィル基、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基又は 5員環あるいは 6員環であ るへテロ環基を示し、
Re は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキル部分の炭素数 が 1乃至 6である低級アル力ノィルァミノ基又は炭素数 1〜 6の低級アルキ ルァミノ基を示し、
R8,及び R8bは同一のハロゲン原子又は炭素数 1〜6の低級アルコキシ基を示し、
R は炭素数 1〜 6の低級アルキル基又はフ ニル基を示し、
R 7 は水素原子又は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、
X は一般式一 NRmRuの基、 ニトロ基、 シァノ基又はイミダゾリル基を示し 、 ここで Rl0及び は各々独立して、 水衆原子又は炭素数 1〜6の低級ァ ルキルスルホニル基を示し、
m は 0乃至 2の整数を示し、
n は 0乃至 2の整数を示す化合物である。
上記の望ましい化合物のうち特に望ましい一般式 （I) の化合物は、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 - (CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m-S02 一の基を示し、 ここで一 （CH2) m—部分 の任意の水素原子は 1個以上の水酸基で 換されていてもよく、
B は一般式一 (CH2 ) n—、 -NR7 一 (CH2 ) n—又は一 CONH— (CH2 ) n—の基を示し、
Ri 、 R2、 R3 及び R4 は各々独^に水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 メチル基、 メ トキシ基、 ァセチル基、 ニトロ 基、 水酸基、 メチルスルホニルォキシ基、 フエノキシメチル基、 ピロリル基 又は一般式ー NRS Re の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立して、 水素原子、 ァセチル基又はメチル基を示し、
R9 は水素原子、 ニトロ基、 アミノ基又はアルキル部分の炭素数が 1 6である 低級アル力ノィルァミノ基を示し、
R8,及び R8bはそれぞれ同一の塩素原子又はメ トキシ基を示し、
R は炭素数 1〜 3の低級アルキル基又はフエ二ル基を示し、
R7 は水素原子又はメチル基を示し、
X は一般式一 NR10RMの基、 ニトロ基、 シァノ基又は 1一イミダゾリル基を 示し、 ここで R10及び RHは各々独立して、 水素原子又はメチルスルホニル 基を示し、
m は 0乃至 2の整数を示し、
n は 0乃至 2の整数を示す化合物である。
上記の特に望ましい化合物のうち更に望ましい一般式 （ I ) の化合物は、
A は一 （CH2 ) 2 一、 一 CH2 — 0 -、 一 (CH2 ) 2 一 0 -、 -CH2 一 —又は一 （CH2) 2— S 02—の基を示し、
B は一 （CH2 ) 2 一、 - CONH- (CH2 ) 2 —又は一 NH— （CH2 )
2 一の基を示し、
R, は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 1一ピロリル基、 ァセトアミ ド基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 水酸基、 メタンスルホニルォキン基又はメタンスルホニルアミ ド基を示し、 R2 は水素原子、 ニトロ基又はハロゲン原子を示し、
R3 は水素原子又はニトロ基を示し、
R4 は水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
R8,及び R8Bはそれぞれ同一の塩素原子又はメ トキシ基を示し、
R9 は水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 アミノ基又はニトロ基を示し、 R は炭素数 1〜3の低級アルキル基、 又はフエ二ル基を示し、
X はメタンスルホニルアミ ド基、 1一イミダゾリル基、 ニトロ基又はシァノ基 を示す化合物である。
最も望ましい一般式 （ I ) の化合物は、
A がー （CH2 ) — O—、 一 (CH2 ) 2 _0—又は一 （CH2 ) 2 -NH- を示し、
B がー （CH2 ) 2 一を示し、
R, が水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 1—ピロリル基、 ァセトアミ ド基、 アミノ基又はジメチルアミノ基を示し、
R 2 が水素原子又はニトロ基を示し、
R 3 及び R が水素原子を示し、
R 8,及び R 8 bがそれぞれ同一の塩素原子又はメ トキシ基を示し、
R e が水素原子、メチル基、 ェチル基又はアミノ基を示し、
R がメチル基を示し、
X がメタンスルホニルアミ ド基、 1一イミダゾリル基又はニトロ基を示す化合 物である。
本発明に於ける一般式 （I ) の化合物は更に薬剤学的に許容される塩を形成す ることもできる。 このような薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される 陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等のような無機酸、 酒石酸、 ギ酸、 クェン酸、 酢 酸、 トリクロロ砟酸又はトリフルォロ酢酸、 グルコン酸、 安息香酸、 乳酸、 フマ ル酸、 マレイン酸等のような有機カルボン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等の様なスルホン酸 等によって形成された酸付加塩が包含される。 このような塩の具体的な例として は塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩又は硫酸水素塩、 燐酸塩又は 燐酸水素塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸 塩、 グルコン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩又 は p—トルエンスルホン酸塩等を挙げることができる。
本発明は更に上記一般式 （ I ) の新規なァミン誘導体及びその塩の製造方法に 関するものである。 本発明の方法によれば一般式 （ I ) のァミン誘導体及びその 塩は
(A ) 下記一般式 （ I I ) の化合物又はその塩を下記一般式 （ I I I ) の化合物 又はその塩と反応させるか、 96/04231
12
(B)下記一般式 （l a) の化合物又はその塩を還元させ下記一般式 （I b) の 化合物又はその塩を製造するか、
(C)下記一般式 （I c) の化合物又はその塩をアルカンスルホニルハライ ドと 反応させ下記一般式 （I d) の化合物又はその塩を製造するか、
(D)下記一般式 （I I) の化合物又はその塩を一般式 （I V) の化合物又はそ の塩と反応させ一般式 （V) の化合物又はその塩を製造し、 生成された化合物
(V) を一般式 （V I) の化合物又はその塩と反応させ、 一般式 （I e) の化合 物又はその塩を製造することを特徴とする方法によって製造するか、
(E)下記一般式 （V I I) の化合物又はその塩を一般式 （V I I I) の化合物 又はその塩と反応させ一般式 （I f) の化合物又はその塩を製造することを特徴 とする方法によって製造することができる。
本発明に於ける上記の方法は次のような反応図式で示すことができる。
方法 A ·
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
方法 B
Figure imgf000015_0001
nfi
Figure imgf000015_0002
(lb) 方法 C
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
(Id) 6/04231
14 方法 D
Figure imgf000016_0001
(ID
Figure imgf000016_0002
方法 E
Figure imgf000017_0001
(VII) (VIII)
Figure imgf000017_0002
(If) 上記の反応図式中、.
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 （CH2 ) m— 0—、 一 （CH2 ) m-NH 一、 一 (CH2 ) m-S02 一の基を示し、 ここで一 （CH2) m—部分の 任意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式一 （CH2 ) n—、 -NR7 一 (CH2 ) n—又は- C0NH— (CH2 ) n—の基を示し、
、 R2、 R3 及び R4 は各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水酸基 、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環基、 又 は一般式ー NR5 Re の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立に水素原 子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、 R9 は水素原子、 ニトロ基、アミノ基、 低級アルキル基、 低級アルカノィルァ ミノ基、 ハロゲン原子又は低級アルキルァミノ基を示し、
R 8,及び R は同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 R8,が水素 原子の場合に R は低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R8,が水素原子で R8bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式ー NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R7 は水素原子又は低級アルキル基を示し、
X は一般式ー NR10R の基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R10及び は各々独立に水素原子又は低級アルキルスルホ二ル基を 示し、
m は 0乃至 3の整数を示し、
n は 0乃至 3の整数を示し、
L は反応性離脱基、 例えばクロ口、 プロモ、 ョードのようなハロゲン原子、 メ タンスルホニルォキシ基の様なアルキルスルホニルォキシ基、 ベンゼンスル ホニルォキシ基又はトルエンスルホニルォキシ基等の基であり、
A' は Aと同じ意味を表すが、 但し一 （CH2 ) m—ではなく、
R10. 及び Rn, 中の一つは水素原子であり、 他の一つは低級アルキルスルホ二 ル基であり、
Rい、 R2,、 R3,、 Rい、 R9.及び X, はそれぞれ上記の 、 R2 、 R3 、 R
4 、 R9 及び Xと同じ意味を表すが、 これらの中の少なくとも一つはニトロ 基であり、
Rlb、 R2b、 R3b、 R4b R 及び X» はそれぞれ上記の 、 R2 、 R3 、 R
4 、 Rg 及び Xと同じ意味を表すが、 これらの中の少なくとも一っはァミノ 基である。
以下では本発明に於ける一般式 （ I ) の化合物を製造する上記方法 A乃至 E各 々に対して更に具体的に説明する。
方法 A
本発明の方法 Aによれば一般式 （ I I ) のフユニルァミン誘導体又はその塩を 一般式 （ I I I ) の化合物又はその塩と反応させ一般式 （ I ) の化合物又はその 塩を製造することができる。
方法 Aの反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、 有機溶媒中で望ましく行 うことができる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒 であればいずれかを使用することができ、 望ましくはメタノール、 エタノール等 のアルコール溶媒、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等のハロゲン化炭化水素 溶媒、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等を使用して反 応を行う。 本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、 特に反応性離脱基 Lがハロゲン、 即ちクロ口、 ブロモ又はョードである場合には酸受容体の存在下 で反応を行うことが有利なことがある。 反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸 受容体としてビリジン、 トリェチルァミン、 炭酸力リゥ厶、 重炭酸力リウム、 ナ トリウムメ トキシド、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデクー 7—ェ ン （D B U) 等の様な通常の酸受容体望ましく用いることができる。
方法 Aの反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、 一般には室温乃至 昇温下で、 望ましくは使用された溶媒の還流温度又は 5 0乃至 1 5 0 の温度で 行う。 反応は一般に 0. 5乃至 2 4時間、 望まし^:は 1乃至 1 5時間行う。 反応が完結された後に反応生成物は必要によって当垓技術分野で通常な後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
方法 B 本発明の方法 Bによれば、 1^ 、 1^2、 1 3 、 1^ 、 1¾9 及び X中の少なくと も一つがニトロ基を示す一般式 （I) の化合物即ち一般式 （l a)化合物又はそ の塩を通元させ一般式 （l b) の化合物又はその塩を製造することができる。 還元反応は当該技術において二ト口基をァミノ基に還元させるに通常に用いら れる還元方法を用いて行うことができる。 このような通元方法には触媒、 例えば 白金、 パラジウム、 炭素状パラジウム、 炭素状白金、 ラネーニッケル等の様な触 媒存在下で水素を使用して還元させる間接通元方法又は S n C 12、 Zn、 a
2 S、 アルミニウムアマルガム、 塩化第一クロム、 ナトリウムチォスルフヱ一ト、 ナトリウムボロヒドリ ド、 リチウムアルミニウムヒドリ ド等の様な化学的還元剤 を使用して還元させる直接 ¾元方法等が含むことが出来る。
還元反応において触媒は一般に化合物 （I a) 1モルに対して 0. 1乃至 10 モルの比で、 望ましくは 1乃至 5モルの比で使用される。 反応は一般に常圧下で 行うが、 多少上昇された圧力下で行うこともできる。 反応時間は一般に 0. 5乃 至 24時間、 望ましくは 1乃至 15時間である。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
方法 C
本発明の方法 Cによれば一般式 （I c) の化合物又はその塩をアルカンスルホ ニルハライ ドと反応させ一般式 （I d) の化合物又はその塩を製造することがで さる。
方法 Cの反応で使用できるアル力ンスルホニルハライ ドはアル力ンスルホニル クロライ ド又はプロマイ ド等であり、 望ましくはメタンスルホニルクロライ ド等 が使用できる。
方法 Cの反応は一般に酸受容体の存在下で、 有機溶媒中で望ましく行うことが できる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ばさない有機溶媒であれば いずれかを使用することができ、 望ましくはメタノール、 エタノール等のアルコ ール溶媒、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジ メチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等を使用して反応を行う c 本反応は更に有利には酸受容体の存在下で行い、 このような目的に適合した酸受 容体としては水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナト リウム、 炭酸力リウム、 重炭酸力リウム、 ナトリウムメ トキシド等のアル力リ金 厲水酸化物、 炭酸塩、 重炭酸塩又はアルコキシド、 ピリジン、 トリエチルァミン、 1 , 8—ジァザビサイクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデクー 7—ェン （D B U) 等の様 な通常の酸受容体、 特にピリジンを望ましく用いることができる。
反応温度は特別に制頃されるのではないが、 一般に室温で反応を行うことが望 ましい。 一般に反応は 1乃ま 1 5時間、 望ましくは 2乃至 5時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
方法 D
本発明の方法 Dによれば一般式 （I I ) の化合物又はその塩を一般式 （I V) の化合物又はその塩と反応させ一般式 （V) の化合物又はその塩を製造した後に、 第 2段階において一般式 （V) の化合物又はその塩を一般式 （V I ) の化合物又 はその塩と反応させることによって一般式 （ I e ) の化合物又はその塩を製造す ることができる。
この方法の第 1段階反応は一般に酸受容体の存在又は不存在下で、 有機溶媒中 で望ましく行うことができる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ばさ ない有機溶媒であればいずれかを使用することができ、望ましくはメタノール、 エタノール等のアルコール溶媒、クロ口ホルム、メチレンクロライ ド等のハロゲン 化炭化水素溶媒、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等を使用して反 応を行う。 本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、 特に反応性離脱基 Lがハロゲン、 即ちクロ口、 ブロモ又はョードである場合には酸受容体の存在下 で反応を行うことが有利な事がある。 反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸受 容体としてはピリジン、 トリェチルァミン、 ョ一ド化カリウム、 炭酸カリウム、 重炭酸カリウム、 ナトリウムメ トキシ ド、 1 , 8—ジァザビサイクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデクー 7—ェン （D B U) 等の様な通常の酸受容体を望ましく用いるこ とができる。
この反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、 一般に室温乃至昇温下 で、 望ましくは使用された溶媒の通流温度又は 5 0乃至 1 5 (TCの温度で行う。 反応は一般に 0. 5乃至 2 4時間、 望ましくは 1乃至 5時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
第 1段階反応が完結された後に生成された一般式 （V) の化合物又はその塩は 第 2段階反応として一般式 （V I ) の化合物又はその塩と反応させ一般式 （ I e ) の化合物又はその塩を製造する。
この方法の第 2段階反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、 有機溶媒中で 望ましく行うことができる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ばさな い有機溶媒であればいずれかを使用することができ、 望ましくはメタノール、 ェ タノ一ノレ等のァノレコーノレ溶媒、 クロロホノレム、 メチレンクロライ ド等のノヽロゲン 化炭化水素溶媒、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等を使用して反 応を行う。 本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、 特に反応性離脱基 Lがハロゲン、 即ちクロ口、 ブロモ又はョードである場合には酸受容体の存在下 で反応を行うことが有利なことがある。 反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸 受容体としてはピリジン、 トリエチルァミン、 ョード化カリウム、 炭酸力リウム, 重炭酸カリウム、 水紫化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 1 , 8—ジァザビ サイクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデクー 7—ェン （D B U) 等の様な通常の酸受容体 を望ましく利用することができる。
この反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、 一般に室温乃至昇温下 で、 望ましくは室温で行う。 反応は一般に 1乃至 2 4時間、 望ましくは 3乃至 5 時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
方法 E
本発明の方法 Eによれば一般式 （V I I ) のフヱニルァミン誘導体又はその塩 を一般式 （V I I I ) の化合物又はその塩と反応させ一般式 （I f ) の化合物又 はその塩を製造することができる。
方法 Eの反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、 有機溶媒中で望ましく行 うことができる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒 であればいずれかを使用することができ、 望ましくはメタノール、 エタノール等 のアルコール溶媒、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等のハロゲン化炭化水素 溶媒、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等を使用して反 応を行う。 本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、 特に反応性雠脱基 Lがハロゲン、 即ちクロ口、 ブロモ又はョードで る場合には酸受容体の存在下 で反応を行うことが有利なことがある。 反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸 受容体としてはピリジン、 トリエチルァミン、 炭酸力リゥム、 重炭酸力リウム、 ナトリウムメ トキシド、 ' 1 , 8—ジァザビンクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデクー 7一 ェン （D B U) 等の様な通常の酸受容体を望ましく用いることができる。 方法 Eの反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、 一般には室温乃至 昇温下で、 望ましくは使用された溶媒の通流温度又は 5 0乃至 1 5 (TCの温度で 行う。 反応は一般に 0. 5乃至 2 4時間、 望ましくは 1乃至 1 5時間行う。 反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理 方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精製 することができる。
本発明における一般式 （ I ) のァミン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩 は上記言及したように強力な力リウムチャンネル遮断作用を有しているので臨床 的に有用な抗不整脈剤として使用されることができる。 この化全物を臨床的に利 用しょうという場合にこれらは薬剤学的分野で通常な製剤で剤型化させ使用する ことができる。 従って、 本発明は更に一般式 （ I ) の新規なァミン誘導体又はそ の薬剤学的に許容される塩を活性成分として含有する抗不整脈剤組成物を提供す る。
本発明における薬剤学的組成物は更に薬剤学的に許容される通常の担体を用い て通常の方法によって薬剤学分野で通常な製剤、 例えば錠剤、 カブセル剤、 トロ ーチ剤、 液剤、 懸濁剤等の経口投与用製剤、 注射用.溶液又は懸濁液、 又は注射時 に注射用蒸溜水で再調製して使用するようになっている即時使用型の注射用乾燥 粉末等の形 である注射剤で剤型化させることができる。 - このような目的の為に使用される担体は薬剤学的分野で通常なものとして、 例 えば経口投与用製剤の場合には結合剤、 滑沢剤、 崩解剤、 陚形剤、 可溶化剤、 分 散剤、 安定化剤、 懸濁化剤、 色素、 香料等があり、 注射剤の場合には保存剤、 無 痛化剤、 可溶化剤、 安定化剤、 等張化剤等がある。 この様に製造された薬剤学的 製剤は経口的に投与するか、 非経口的に、 例えば静脈内、 筋肉内又は皮下に投与 することができる。
本発明における一般式 （ I ) のアミ ン誘導体を不整脈の治療及び予防目的で投 与する場合に投与容量は患者の状態及び体重、 年齢等によって変化させることが できるが、 一般に成人 （平均体重 70 kg) に 1曰に 1乃至 60mgを 1乃至 3 回分割して投与する。
本発明は以下の実施例及び実験例によって更に具体的に説明されるが、 本発明 がこれらによって何ら制限されるのではない。
〔実施例 1〕 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ) -2 - CN- (3, 4ージメ トキシフヱニルェチル) 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸埃の製造
(1) 1， 2—ジブロモェタン 24. 4 g (0. 13モル） と 4一二トロフエノ ール 6 g (0. 044モル） をエチルアルコール 60mlに溶かした後、 水酸化 ナトリウム 2 gを加えた。 反応混合物を 24時間通流させた後に減圧下で濃縮さ せ n—へキサンとェチルアセテートの 3： 1混合溶媒を溶出剤として使用して力 ラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物である 1一 （4一二トロフヱノキシ） 一 2—プロモェタン 5. 5gを得た。
'H-NMR (CDC 13 ) ： 8. 2 (dd. 2H) 、 6. 99 (dd, 2H) 、 4. 39 (t, 2H) 、 3. 67 (t, 2H)
(2) 2- (3, 4ージメ トキシフ ニル） 一 N—メチルェチルァミ ン 4. 76 g (0. 024モル） と上記 （1) で製造された 1一 （4一二トロフユノキシ） 一 2—ブロモェタン 3g (0. 012モル） をァセトニトリルとエタノールとの 2： 1混合溶媒 40m 1に加えてこの混合物を 4時間還流させた後に滅圧下で澳 縮させた。 残留物をェチルアセテートと n—へキサンとの 4 ： 1混合溶媒を溶出 剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物 1一 （4一二ト 口フエノキシ） 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N-メチルァ ミノ〕 ェタン 5. 5 gを得た。
•H-NMR (CDC " ) ： 58. 18 (d. 2H) 、 6. 95 (d, 2H) 、 6. 78 (m, 3H) 、 4. 13 (m, 2H) 、 3. 85 (s, 6H) 、 2. 8 9 (m, 2H) 、 2. 74 (s, 4H) 、 2. 43 (s， 3H)
(3)上記 （2) で製造された 1— (4-ニトロフエノキシ） -2- CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一N-メチルァミノ〕 ェタン 5. 5 g (0. 015 モル） をメタノール 200mlとェチルァセテ一ト 200m 1に溶解させた後に、 生成された反応溶液に 10%P dZC 2 gを加え、 水素ガス下で反応混合物を 8 時間攪拌した後に據過し減圧下で濃縮させ目的化合物 1一 （4ーァミノフエノキ シ） 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタ ン 5 gを得た。
(4)上記 （3) で製造された 1一 （4一アミノフエノキシ） —2- CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 5 g (15. 1ミリモ ル） をピリジン 3 Om 1に溶解させ 0。Cで冷却させた後にメタンスルホニルク口 ライ ド 3. 5g (30. 3ミ リモル） を 30分掛けて滴下した。 反応混合物を室 温で 1時間擾拌した後にエタノールを加え、 ピリジン溶媒を蒸発させ、 残留物に 10%水酸化ナトリウム溶液を加え、 舴酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄 した後に有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。 残留物をシクロ へキサン、 酢酸ェチル及びメタノール 7 ： 3： :t混合溶媒を溶出剤として使用し て、 カラムクロマ卜グラフィ一に付し、 目的生成物 2 gを得た。 得られた生成物 をメタノール 5 Om 1に溶解させ 0°Cで冷却させた後に、 生成された溶液に 1M 塩酸一飽和されたエーテル溶液 7m Iを加え 30分間携拌した後に減圧下で濃縮 させ檫題化合物 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフヱノキン） 一 2— CN- (3. 4ージメ トキシフヱニルェチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 1. 4gを 得た。 融点： 154. 4- 155. 7°C
'H-NMR (CD3 OD) ： <57.14 (d, J =8. 9Hz, 1H， A r H) - 6. 90 (d, J = 8. 9Hz, 1 H. A r H) <6. 80 (m, 3H. A r H) 、 4. 27 (t, J =5. 1 H z. 2H, OCH2 CH2 ) 、3.71 (s, 6H, CH3 OX2) 、 3. 56 (b s, 2H. OCH2 CH2 ) 、 3.38 (t. J =7. 9Hz, 2H. N— CH2 CH2 A r) 、 2. 95 (m, 5H. N-C H2 CH2 一 A r, CH3 S02 NH) . 2. 8 ( s, 3H, N-CH3 )
I R (KB r, cm"1) ： 1240 (CH3 0) 、 1160及び 1340 (S =
0)
MS： 409 (M* +1)
[実施例 2] 1一 （4一イミダゾルフエノキン） 一 2— CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタンの製造
(1) 4一 （イミダゾールー 1一ィル） フエノール 5 g (31. 3ミ リモル） 、 1. 2—ジブロモェタン 8. 09 g (93. 9ミ リモル） 及び水酸化ナトリウム 1. 25 g (31. 3ミ リモル） をエタノール 5 Om 1中で 24時間通流させた。 その後に溶媒を蒸発させ残留物を飽和重炭酸ナトリゥム水溶液で希釈してェチル ァセテ一卜で抽出した。 抽出された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 2回洗 滌して硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。 残留物をェチルァセテ一トを 3 0%含有するメチレンクロライ ドを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラム クロマトグラフィーに付して精製した。 生成物を含有する分画を蒸発させ固体状 態の目的化合物 1一プロモー 2— 〔4一 （イミダゾルー 1一ィル） フェノキシ〕 ェタン 3. 58gを得た。
•H-NMR (CDC 1 a ) ： δ 7. 8 (s, 1H) 、 7. 35 (dd, 2H) 、 7. 2 (t, 2H) 、 7. 0 (dd, 2H) 、 4. 35 ", 2H) 、 3. 65 (t. 2H)
(2)上記 （1) で製造された 1一プロモー 2— 〔4一 （ィミダゾルー 1一ィル） フエノキシ〕 ェタン l g (3. 8ミ リモル） 、 2-— （3, 4—ジメ トキシフエ二 ル） 一 N—メチルェチルァミン 1. 05ml (5. 7ミ リモル） 、 ョード化カリ ゥム 1. 81 g (11. 4ミ リモル） 及び重炭酸ナトリウム 0. 94g (11. 4ミ リモル） を N, N—ジメチルホルムアミ ド 15m 1中で 24時間 80乃至 9 0°Cで加熱した。 その後、 反応混合物を水で希釈してェチルアセテートで抽出し た。 抽出された有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で 2回洗浄し硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後に蒸発させ、 残留物をメタノール （5%) を含有するクロロホ ルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精 製した。 生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ固体状態の摞題化合物 1一
〔4— (イミダゾルー 1一ィル） フ Lノキシ〕 一 2— CN- (3, 4ージメ トキ シフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 1. lgを得た。
融点： 57— 58て
Ή-NMR (CDC 1 a ) ： 61. 7 (s, 1 H, イミダゾル且） 、 7. 25
(d, J = 8. 8Hz， 2H, A r H) 7. 15 (d, J = 3. 7Hz, 2H. ィミダゾル H) 、 6. 9 (d, J = 8. 9 Hz, 2 H. Ar且）、 6. 7 (m, 3H, A r H) 、 4. 0 (t, J = 5. 5H z, 2H, C_H2 0) 、 3. 70
(s, 3H, OCH3) . 3. 75 (s, 3H, OCH3 )、 2. 8 (t, J = 5. 5 Hz, 2H, CH2 A r) . 2. 71 (m, 4 H, N-CH2 X2) 、 2. 35 (s. 3H, N-CH3 )
I R (KB r, cm-1) : 1660 (C = N)
MS ： 382 (M+ + 1)
〔実施例 3〕 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— 〔N— （3, 4ージクロロフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩の製造
(1) リチウムアルミニウムヒドリ ド （LAH) 0. 57 g (0. 015モル） を室温でテトラヒドロフラン 30mlに溶解させ 30分間撹拌した。 生成された 溶液に 3, 4—ジクロロフヱニルァセト酸 3 g (0. 015モル） 及びトリェチ ルァミン 2. 1ml (0. 015モル） をテトラヒ ドロフラン 20m 1に溶解さ せた溶液を徐々に滴下し通流温度で 3時間撹拌した後に冷却させ水を注いだ。 混 合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和させた後にェチルァセテ一卜で抽出して目 的化合物 3, 4—ジクロロフエネチルアルコール 2. 53 gを得た。 lH-NMR (CDC " ) ： 61. 36 (m, 2H) 、 7. l (d d, 1 H) 、 3. 87 (m, 2H)、 2. 84 (m. 2H)
(2) 上記 （1) で製造された 3. 4—ジクロロフエネチルアルコール 1 g (5. 23ミ リモル） をビリジン 10m 1に溶解させメタンスルホニルクロライ ド 0. 61m l (7. 85ミ リモル） を徐々に滴下して室温で 1時間携拌し水に注いだ。 この混合物をェチルァセテ一卜で抽出し減圧下で'濃縮させ残留物を 40%メチル ァミンーメタノール溶液 5 Om 1に溶解させ室温で一夜携拌した後に減圧下で濃 縮させた。 残留物をクロ口ホルムとメタノールの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として 使用してカラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物 3, 4—ジクロロフエネ チルー N—メチルァミン 0. 76 gを得た。
一 NMR (CDC 13 ) ： δ 7. 16 (m, 2H) 、 6. 89 (d d, 1 H) 、 2. 68-2. 58 (m, 4H)、 2. 29 (s， 3H)
(3) 2二 （4一二トロフエノキン） ェチルプロマイ ド 0. 5 g (2. 03ミ リ モル） をメタノール 30m lに溶解させ 10%PdZC0. 2 gを加えた後に水 紫ガス下で 1時間携拌し濂過した。 據液を減圧下で濃縮させ残留物をビリジン 2 Om lに溶解させた。 生成された溶液にメタンスルホニルクロライ ド 0. 25m 1 (3. 2ミ リモル） を徐々に滴下し一夜 *拌した。 反応混合物に水を注いでェ チルァセテー卜で抽出し減圧下で漉縮させた。 残留物をェチルァセテ一トとへキ サンとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付 し、 目的化合物 2— （4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） ェチルプロマイ ド 0. 22 gを得た。
^-NMR (CDC 13 ) ： <57. 19 (m, 2H)、 6. 91 (m, 2H)、 4. 26 (t. 2H) 、 3. 64 (t. 2H) 、 2. 96 (s, 3H)
(4) 上記 （3) で製造された 2— （4一メタンスルホンアミ ドフヱノキン） ェ チルブロマイ ド 0. 2 g (0. 68ミ リモル） 、 上記 （2) で製造された 3, 4 ージクロロフヱネチルー N—メチルァミン 0. 28 g (0. 00136モル） 、 ョ一ド化カリウム 0. 17 g ( 1. 02ミ リモル） 及び重炭酸ナトリウム 0. 0
86 g (1. 02ミ リモル） を N, N—ジメチルホルムアミ ド 20m 1に溶解さ せ生成された溶液を油浴中で 85乃至 90°Cで加熱しながら 3時間擅拌した。 反 応混合物に水を注いでェチルァセテ一卜で抽出した後に硫酸マグネシウムで乾燥 させ減圧下で濃縮させた。 残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 9 ： 1混合溶 媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 生成物 0. 11 gを得た。 この生成物を再度メタノール 1 Om 1に溶解させ生成された溶液 に HC 1ガスを通過させ泡状の標題化合物 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフヱ ノキシ） 一 2— 〔N— （3， 4ージクロロフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェ タン塩酸塩 0. 11 gを得た。
!H-NMR (DMSO-de ) ： 57. 46— 7. 39 (m, 2H， A r-C 12旦） 、 7. 18-7. 14 (m, 3H, 2 A r -H + A r-C 12旦）、 6. 92 (d, J = 7H z, 2H， A rH) 、 4. 29 ( t, J = 5. 1 H z, 2H, -CH2 一 O— A r) 、 3. 71-3. 27 (m. 4H. 一 CH2 -N-CH2 ―) 、 3. 04 (t, J =9. 1Hz, 2H, A r -CH2 一 CH2 一 N) 、 2.
96 (s, 3H, S02 CH3 ) 、 2. 8 (s, 3H, N-CH3 )
I R (KB r, cm-1) : 780 (C-C 1 )
MS ： 417 (M+ )
〔実施例 4〕 1一 （3, 4—ジニトロフヱノキシ） 一 2— 〔N— （3, 4—ジ メ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩の製造
(1) 2- (3, 4ージメ トキシフエ二ル） 一 N—メチルェチルァミン 2. 77 m l (0. 015モル） 及び 2—ブロモエタノール 1. 13m l (0. 015モ ノレ） を N. N—ジメチルホルムアミ ド 10m lに溶解させた。 生成された溶液に ョード化カリウム 2. 45 g (0. 015モル） を加え 80°Cで 1. 5時間 «拌 した。 反応混合物を室温迄冷却させた後に溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナ トリウム水溶液を加えた後にェチルァセテ一卜で 3回抽出した。 有機層を合わせ て硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物をクロ口ホルムとメタ ノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマ トグラフィ一に付して精製し、 百的生成物を含有する分画を集めて溶媒を減圧下 で蒸発させ乾燥させオイル状の目的化合物 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエ ネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタノール 1. 35 gを得た。
'H-NMR (CDC 13 ) ： 56. 80 (d, 1 H) 、 6. 72 (m. 2H) 、 3. 87 (s. 3H)、 3. 85 (s, 3H)、 3. 57 (m, 2H)、 2. 7 0 (m, 4H) . 2. 58 (t, 2H)、 2. 33 (s, 3H)
(2) 上記 （1) で製造された 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフ ネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタノール 0. 50 g (2. 1 ミリモル） をジメチルスルホ キシド 6m 1に溶解させ生成された溶液に 60%水紊化ナトリウム 0. 12 g (3ミ リモル） を加えた。 反応混合物を室温で 1時間携拌し水浴中で 1一グロ口 一 3, 4—ジニトロベンゼン 0. 48m l (4ミリモル） を加えた。 この混合物 を室缉で 2時間撹拌し飽和重炭酸ナ fcリウム水溶液を加えた後にクロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。 残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用し シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、 目的生成物を含有す る分画を集めて溶媒を減圧下で蒸発させ残留物をエタノールから再結晶化させ標 題化合物である 1一 （3. 4—ジニトロフヱノキ :ン） 一 2— CN- (3, 4ージ メ トキシフユネチル） 一 N—メチルアミノ〕 ェタン塩酸塩 0. 31 gを得た。 融点： 186— 188°C
•H-NMR (CDC " ) : 57. 81 (d. J = 8. 7H z. 1 H, A r H) 、 7. 08 (s. 1 H. A rH) 、 7. Q 1 (d, J =8. 7Hz, 1 H. A r H) . 6. 74-6. 77 (m. 3 H, A r H) . 4. 17 ( t. J = 5. 7H z, 2H, OCH2 CH2 ) 、 3. 86 (s. 3 H. OCH3 ) 、 3. 85 (s, 3H. OCH3 ) 、 2. 93 (t, J = 5. 7 H z, 2H, OCH2 CH2 N) 、 2. 74 (s, 4H, A r-CH2 CH2 N)ゝ 2. 43 (s， 3H. NCH3 ) I R (KB r, cm'1) ： 1520. 1335 (N02 )
MS： 208 (M+ - 197) 、 197 (M+ -208)
〔実施例 5〕 1一 （2—クロ口一 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2 一 CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン塩酸塩 の製造
(1) ジブロモェタン 14. 9ml (0. 1728モル） 及び 2—クロロー 4一 ニトロフヱノール 10 g (0. 0576モル） をジメチルホルムアミ ド 250m 1に溶解させ、 生成された溶液に炭酸カリウム 9. 55 gを加えた後、 85てで 30分間 *拌した。 その後、 反応溶液を水で希釈しェチルアセテートで 3回抽出 した。 有機抽出物を合わせて硫酸マグネシゥムで乾燥させ蒸発させた後に残留物 を n—へキサンとェチルアセテートとの 1 ： 1:昆合溶媒を溶出剤として使用して カラムクロマトグラフィーに付して精製し、 目的生成物を含有する分画を集めて 蒸発させ黄色固体の目的化合物である 1一 （2—クロロー 4一二トロフエノキン） 一 2—ブロモェタン 14. 0gを得た。
>H-NMR (DMSO- d6 ) ： 58. 30 (s, 1 H) 、 8. 21 (d. 1 H) 、 7. 42 (d. 1H) 、 4. 61 (t, 2H) 、 3. 89 (t, 2H)
(2) 2— （3, 4—ジメ トキシフヱニル） 一 N—メチルェチルァミ ン 18· 4 ml (0. 0998モル） 及び上記 （1) で製造された 1一 （2—クロロー 4一 ニトロフエノキン） 一 2—プロモェタン 14g (0. 0499モル） をエタノー ルとァセトニトリルの 1 ： 2混合溶媒で溶解させて生成された溶液を通流温度で 15時間加熱した。 その後、 溶媒を蒸発させ残留物を水で希釈してェチルァセテ 一卜で抽出した。 水層を炭酸ナトリウム水溶液で pH約 9で塩基性化し、 ェチル ァセテ一卜で 3回抽出した。 有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ 蒸発させた後に、 残留物をメタノール （5乃至 10%) を含有するェチルァセテ 一トを溶出剤として使用しシリカゲル上でカラムクロマ卜グラフィ一に付し精製 した。 目的生成物を含有する分画を合わせ溶媒を蒸発させ黄色オイル状の目的化 合物である 1一 （2—クロロー 4一二トロフエノキン） 一 2— 〔N— （3, 4— ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 15. 7 gを得た。
lH - NMR (CDC 13 ) ： δ 8. 28 (d, 1H) 、 8. 14 (m, 1 H) ヽ 6. 97 (d, 1H) 、 6. 78 (m, 3H) 、 4. 23 (t, 2H) 、 3. 8 6 (s, 3H) 、 3. 85 (s, 3H) , 2. 99 (t, 2H) 、 2. 78 (s. 4H) . 2. 48 (s, 3H)
(3)上記 （2) で製造された 1一 （2—クロロー 4一二トロフエノキシ） 一 2 一 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 15. 63 g (0. 040モル） を熱いエタノール 500m 1に溶解させた後に生成さ れた溶液に N a 2 S2 04 27. 56 g及び水 125 m 1の混合溶液を加え沈澱 を形成させた。 この混合物を還流温度で 20分間加熱した。 その後溶媒を蒸発さ せて残留物を水で希釈しェチルァセテ一卜で抽出した。 水層に炭酸ナトリウム水 溶液を加え pH約 9迄塩基性化させ、 ェチルアセテートで 3回抽出した。 有機抽 出物を合わせて硫酸マグネシゥムで乾燥させ蒸発させた後に、 残留物をメタノ一 ノレ （10%) を含有するェチルアセテートを溶出剤として使用しシリカゲル上で カラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目的生成物を含有する分画を合わせ 蒸発させ黄色ォィル状の目的化合物である 1一 （4一アミノー 2—クロロフエノ キシ） ー2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェ タン 4. 78gを得た。
lH-NMR (CD3 OD) ： 56. 96 (m, 3H) 、 6. 90 (m, 2H) 、 6. 73 (d, lH) 、 4.20 (m, 2H) 、3.91(s， 3H) 、 3. 89 (s. 3H) , 3. 03 (m. 2H) 、 2. 90 (s, 4H) 、 2. 58 (s. 3 H)
(4) 上記 （3) で製造された 1一 （4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一 2 一 CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタン 4. 7 8 g (0. 013モル） をピリジン 25m 1に溶解させた後に常温でメタンスル ホニルクロライ ド 1. 22m lを徐々に加えた。 その後反応混合物を常温で 16 時間程擾拌した後にエタノールを加えピリジン溶媒を蒸発させ残留物に 10 %水 酸化ナトリウム溶液を加えェチルァセテ一卜で抽出した。 有機層を水で 2回洗滌 した後に有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。 残留物をメタノ ール （10%) を含有するェチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル 上で力ラムクロマトグラフィーに付し精製させた。 目的生成物を含有する分画を 集めて蒸発させ淡黄色固体の目的化合物である 1一 （2—クロロー 4一メタンス ルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— [N- (3. 4ージメ トキシフエネチル） 一 N ーメチルァミノ〕 ェタン 3. 5 gを得た。
lH-NMR (DMSO-de ) ： «59. 56 (s, lH) 、7.26 (s, 1 H) 、 7. 14 (s, 2H) 、 6. 82 (m, 2H) 、6..73 (d, 1H) 、4. 10 (t, 2H).3. 73(s, 3H). 3.69(s, 3H)、 2.94 (s, 3H) 、 2. 81 (t, 2H) 、 2. 65 (s, 4H) 、 2. 34 (s, 3H)
(5) 上記 （4) で製造された 1一 （2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドフエ ノキン） 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタン 1. 6 g (3. 6ミ リモル） をェチルアセテート 50m 1に溶解させた後 に生成された溶液を常温で慣拌しながら HC 〗をガス状態 (H2 S04 +NH4 C 1 ) で注入させ沈濺を形成させた。 これ以上沈澱が形成されなければ溶媒を蒸 発させ淡黄色固体の標題化合物 1一 （2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドフヱ ノキシ） ー2— 〔N— (3， 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 1. 7 gを得た。
触点： 81. 4-83. 2°C
'H-NMR (CDC " ) ： 58. 57 (s， 1 H, NHS02 ) . 7. 46 (s, 1 H, A r H) 、 7. 20 (d, J =7. 2H z, 1 H, A r H) 、 6. 79 (s. 4H, A r H) . 4. 65 (b r s, 1 H, CH2 CH2 O) 、 4.
52 (b r s. 1 H, CH2 CH2 O) 、 3. 87 (s, 3H, CH3 0) 、 3.
86 (s, 3H， CH3 O) 、 3. 07 (s, 3H, NHS02 CH3 ) 、 2.
98 (s, 3H, CH2 NCH3 )
I R (KB r, cm'リ ： 3450 (NH) 、 1 160 (S = 0)
MS ： 443 (M+ )
〔実施例 6〕 1 - (2, 4ージニトロフエノキシ） 一 2— ！: N— （3, 4—ジ メ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩の製造
(1) ジブロモェタン 5. 25 g (0. 049モル） 及び 2, 4ージニトロフエ ノール 3 g (0. 016モル） をジメチルホルムアミ ド 20m 1に加え微細な粉 末状の炭酸カリウム 2. 24 gを加えた後に混合物を 85 で 1. 5時間加熱し た。 その後溶媒を蒸発させェチルアセテートで 3回抽出した。 有機抽出物を合わ せ硫酸ナトリウムで乾燥させ残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤として使用し てシリカゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目的生成物を含有 する分画を集めて蒸発させ目的化合物である 2. 4—ジニトロフユノキシェチル プロマイ ド 1. 64 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) ： 68. 74 (s, Ί H) . 8. 44 (d, 1Η) ' 7. 20 (d. 1H) 、 4. 55 (t, 2H) 、 3. 71 (t. 2H)
(2) 2— （3, 4—ジメ 卜キシフエニル） 一 N—メチルェチルァミン 0. 31 g (1. 9ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 10m 1に加えた後重炭酸ナトリ ゥム 0. 4 g (5. 7ミ リモル） 、 ョード化カリウム 0. 53 g (3. 8ミ リモ ル） 及び上記 （1) で製造された 2, 4—ジニトロフヱノキシェチルブロマイ ド 0. 7g (2. 4ミ リモル） を加え、 85°Cで 2時間携拌した後に水 50m 1に 入れてメチレンクロライ ドで 3回抽出した。 有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム で乾燥させ蒸発させた後に、 残留物をメチレンクロライ ドを溶出剤として使用し てシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目的生成物を含有 する分画を集めて目的化合物 1一 （2, 4—ジニトロフヱノキシ） —2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル）一 N—メチルァミノ〕 ェタン 330mgを得た。
JH-NMR (CDC 13 ) ： 68. 72 (s, 1H) 、 8. 38 (d, 1H) 、 7. 17 (d. 1H) 、 6. 76 (m, 3H) 、 4. 27 (t. 2H) 、 3. 8 6 (s, 3H) 、 3. 84 (s. 3H) 、 2. 94 (t, 2H) 、 2. 73 (s, 4H) 、 2. 43 (s. 3H)
(3)上記 （2) で製造された 1一 （2, 4—ジニトロフエノキシ） 一 2— CN - (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 33 Omg (0. 8ミ リモル） をェチルアセテート 5m 1に加えた後に室温で慣拌しながら HC 1ガスを通過させた。 生成された沈激物を濂過し乾燥させ標題化合物 1一
(2, 4ージニトロフエノキシ） ー2— ！: N— (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 312m gを得た。
Hi点： >182て （分解）
!H-NMR (DMSO-de ) ： 510. 99 (b s, 1 H. N+旦） 、 8. 79 (s, 1H, A r H) 、 8. 56 (d, J =9. 3H z, 1H, A r H) 、 7. 65 (d, J = 9. 3H z, 1 H, A r H) 、 6. 89 (m. 2H， A r H) 、 6. 80 (d, J =8. 2Hz， 1 H. A r H) 、 4. 80 (b s.. 2H. C H2 CH2 0) 、 3. 76 (s, 3H, OCH3 ) 3. 73 (s. 3H, 0 H3 ) 、 3. 64 (b s， 2H, NCH2 CH2 0) 、 3. 20-3. 45 (m, 2H, Ar— CH2 CH2 N) 、 3. 00 (t. J = 8. 2Hz. 2H, A r- CH2 CH2 一 N) , 2. 91 (s, 3 H. NCH3 )
I R (KB r. cm'1) : 1520. 1350 CN02 )
MS： 405 (M+ )
〔実施例 7〕 1一 （2—クロ口一 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2 一 [N— （2—アミノー 4, 5—ジメ トキシフヱネチル) 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩の製造
(1) 3, 4ージメ 卜キンフエ二ルァセト酸 3 g (0. 0153モル） をメタノ ール 50mlに溶解させた後に生成された溶液に濃硫酸 0. 05mlを加え還流 温度で 2時間加熱した。 その後、 溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶 液で中和させた後にェチルアセテートで抽出した。 有機抽出物を硫酸ナトリウム で乾燥させた後に蒸発させ真空下で乾燥させ無色ォィル状の目的化合物 3. 4— ジメ トキシフヱニルァセト酸メチルエステル 3. 2gを得た。
JH-NMR (CDC " ) ： δ β. 82 (s, 3H) 、 3. 88 (s, 3H) 、 3. 87 (s. 3H) 、 3. 70 (s， 3H) 、 3. 57 (s, 2H)
(2)上記 （1) で製造された 3, 4—ジメ トキシフヱニルァセト酸メチルエス テル 3. 2 g ( 0. 015モル） を無水ァセト酸 50m 1とァセト酸 5m 1に溶 解させた後に生成された溶液を一 20てで冷却させた。 この溶液に、 86%硝酸 1. 49m 1 (0. 030モル） をァセト酸 2 Omlに溶解させ 1時間掛けて滴 下した後に反応液の温度が 15°Cになるまで 1時間掛けて更に機拌した。 反応混 合物にメタノール 70mlを加えた後に 1時間摸拌し溶媒を蒸発させた。 残留物 を 2N— NaOH水溶液で中和させた後にェチルァセテ一トで 2回抽出した。 有 機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ得られた固体を水とエーテ ルで洗滌した後に乾燥させ淡黄色固体の目的化合物 2—二トロー 4. 5—ジメ ト キシフヱニルァセト酸メチルエステル 3. 5gを得た。
融点： 110— 111 Ή-NMR (CDC 1 a ) ： δ 7. 75 (s, 1H) 、 6. 73 (s. 1H) ヽ 3. 99 (s, 2H) 、 3. 98 (s. 3H) 、 3. 96 (s. 3H) 、 3. 7 3 (s. 3H)
(3)上記 （2) で製造された 2—二トロー 4. 5—ジメ トキシフヱ二ルァセト 酸メチルエステル 3. 4 g (0. 013モル） 及びナトリウムボロヒ ドリ ド 2.
52 g (0. 067モル） をテトラヒドロフラン 100mlに溶解させた後に通 流温度で 30分間加熱した。 反応混合物にメタノール 10mlを 30分掛けて滴 下した後 1時間加熱した。 混合物を室温に冷却させ 1N— HC 1水溶液で残留試 薬を分解させた後に重炭酸ナトリウム水溶液で中和させェチルァセテ一卜で 3回 抽出した。 有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物を n 一へキサン （33%) を含有するェチルアセテートを溶出剤として使用してシリ 力ゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目的生成物を含有する分 画を集めて溶媒を蒸発させ淡黄色固体の目的化合物 2—二トロー 4, 5—ジメ ト キシフエネチルアルコール 3. 0gを得た。
融点： 103— 105て
:H-NMR (CDC " ) ： δ 7. 61 (s, 1H) 、 6. 81 (s, 1H) 、 3. 94-3. 97 (m, 8H) 、 3. 21 (t, J = 6. 4Hz. 2H)
(4)上記 （3) で製造された 2—二トロー 4, 5—ジメ トキシフエネチルアル コール 3. 0 g (0. 013モル） をピリジン 15m 1に溶解させた後に 0°Cに 冷却させメタンスルホニルクロライ ド 2. 05ml (0. 026モル） を加えた c 反応混合物を室温で 1時間携拌し溶媒を蒸発させた後に重炭酸ナトリウム水溶液 で希釈させェチルァセテ一トで抽出した。 有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ せ蒸発させた後に真空中で乾燥させ黄色固体の目的化合物 2—二トロー 4, 5- ジメ トキシフヱネチルメ夕ンスルホネート 2. 6 gを得た。
^H-NMR (CDC 13 ) : 57. 73 (s, 1H) 、 6. 89 (s. 1H) - 4. 56 (t, J = 6. 4Hz, 2H) 、 3. 99 (s， 3H) 、 3. 95 (s, 3H) 、 3. 39 ( t. J = 6. 4Hz, 2H) 、 2. 97 (s, 3H)
(5)上記 （4) で製造された 2—二トロー 4, 5—ジメ トキシフユネチルメタ ンスルホネート 2. 6 g (8. 52ミ リモル） を 40%メチルァミンのメタノー ル溶液 40m 1に溶解させ 50°Cで加熱し 1時間擾拌した後に再度室温で 12時 間 «拌した。 その後に溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し メチレンクロライ ドで抽出した。 溶媒を蒸発させ残留物を 3N— HC 1で酸性化 させた後にェチルァセテ一卜で抽出した。 水層を集めて 2 N— N a OH水溶液で 塩基性化した後にクロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を集めて硫酸ナトリウム で乾燥させた後に減圧下で蒸発させ褐色キャラメル状物質の目的化合物 2— （2 一二トロー 4, 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 N—メチルェチルァミン 1. 35g を得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) ： δ 7. 62 (s, 1H) 、 6. 78 (s. 1H) 、 3. 97 (s, 3H) 、 3. 93 (s. 3H) 、 3. 14 (t, J = 7. 2Hz、 2H) 、 2. 89 (t, J = 7. 3Hz, 2H) 、 2. 48 (s, 3H)
(6) 実施例 5— (1) で製造され-た 1一 （2—クロロー 4一二トロフエノキシ） 一 2—プロモェタン l l g (0. 040モル） にエタノール 170m 1を加え溶 - 解させ生成された溶液に N a 2 S2 04 27. 6 g (0. 158モル） を水 50 m 1に溶解させ滴下した後、 室温で 20分間携拌した。 溶媒を蒸発させ残留物を 重炭酸ナトリウム水溶液で希釈させェチルアセテートで 2回抽出した。 有機抽出 物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られだ残留物をェチルァセテ一ト （2 5 %) を含有する n—へキサンを溶出剤として使用してシリ力ゲル上で力ラムク 口マトグラフィ一に付して精製し、 淡黄色固体の目的化合物 1一 （4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一 2—プロモェタン 2. 35gを得た。
'H-NMR (CDC 13 ) ： 56. 83 (d. J = 8. 7Hz, 1H) 、 6. 73 (d, J = 2. 8H z. 1H) 、 6. 53 (d d, J =2. 7Hz. 8. 6 Hz, 1H) 、 4. 25 (t. J =6. 5Hz， 2H) 、 3. 62 ( t, J = 6. 5 H z. 2 H)
(7)上記 （6) で製造された 1一 （4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一2 一プロモェタン 2. 3 g (9. 18ミ リモル） をピリジン 1 Om 1に溶解させ生 成された溶液を 0°Cに冷却させた後にメタンスルホニルクロライ ド 1. 43ml (0. 018モル） を滴下し室温で 2時間援拌した。 その後、 溶媒を蒸発させ残 留物を重炭酸ナ卜リウム水溶液で希釈しクロ口ホルムで抽出した。 抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後に残留物をメタノール （6. 6%) を含有す るクロ口ホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ 一に付して精製し、 淡褐色固体の目的化合物 1一 （2—クロロー 4一メタンスル ホンアミ ドフエノキシ） 一 2—プロモェタン 2. 78gを得た。
融点： 96— 98
- NMR (CDC 13 ) ： δ 7. 33 (d, J =2. 6Hz, 1H) 、 7. 16 (d d, J =2. 6H z, 8. 8H z, 1H) 、 6. 92 (d, J = 8. 8 Hz, 1H) 、 6. 57 (b r s, 1H) 、 4. 34 (t， J =6. 4H z, 2 H) 、 3. 67 (t, J = 6. 4Hz. 2H) 、 3. 00 (s, 3H)
(8)上記 （5) で製造された 2— （2—二トロー 4, 5—ジメ トキシフ 二ル） 一 N—メチルェチルァミ ン 1. 35g (5. 62ミ リモル） 及び上記 （7) で製 造された 1一 （2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2—ブロ モェタン 923mg (2. 81ミ リモル） をァセ 卜二トリノレ 3 Om 1及びエタノ ール 15mlの混合溶媒に溶解させ、 生成された溶液を «流温度で 12時間加熱 した。 その後に溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しクロ口 ホルムで抽出した。 有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後に残留 物をメタノール （6. 6%) を含有するェチルアセテートを溶出剤として使用し てシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 褐色キャラメル状 の目的化合物である 1一 （2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— 〔N— （2—二トロー 4, 5—ジメ トキシフエネチル） 一N—メチルアミ ノ〕 ェタン 83 Omgを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) ： 57. 58 (s, 1H) 、 7. 29 (d, J =2.
6Hz， 1H) 、 7. 12 (d d, J = 2. 6H z. 8. 7H z, 1 H) 6. 86 (d, 5 = 8. 8H z, 1 H) 、 6. 79 (s. 1H) 、 4. 09 (t， J =5. 6H z, 2H) 、 3. 94 (s, 3H) 、 3. 92 (s, 3H) 、 3. 1 3-3. 16 (m, 2H) 、 2. 99 (s, 3H) 、 2. 96-2. 98 (m, 2H) 、 2. 83-2. 86 (m, 2H) 、 2. 51 (s, 3H)
(9) 上記 （8) で製造された 1一 （2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドフエ ノキシ） 一 2— CN- (2—二トロー 4, 5—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メ チルァミノ〕 ェタン 700mg (1. 44ミリモル） をエタノール 50 m 1に溶 解させた後に N a 2 S2 04 1. 0 g (5. 74ミ リモル） を水 15m lに溶解 させ滴下し混合物を室温で 15分間携拌した。 その後に溶媒を蒸発させ残留物を 重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しェチルァセテ一トで抽出した。 有機抽出物を硫 酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をメタノール （25%) を含有 するクロ口ホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ 一に付し精製した。 得られた生成物をメタノール 5m 1に溶解させた後、 塩化ァ ンモニゥムに濃硫酸を加えて発生させた HC 1ガスを通過させることによって塩 酸塩を形成させ淡黄色泡状の擦題化合物 1一 （2—クロロー 4一メタンスルホン アミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (2—アミノー 4, 5—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 31 mgを得た。
Ή-NMR (DMSO-de ) ： <510. 37 (b r s, 3H) 、 9. 73 (s. 1 H. NHS02 ) 、 7. 32 (d, J = 2. 0Hz. 1 H, A rH) 、 7. 27 (d, J = 8. 9H z, 1 H, A r H ) , 7. 21 (d, J =8. 8H z, 1 H, A r H) 、 7. 06 (s, 1 H. A r H) 、 7. 02 (s. 1 H, A r旦） 、 4. 52 (b r s, 2H. -CH2 0) 、 3. 77 (s. 3H, CH3 O) 、 3. 75 (s, 3H， CH3 O) 、 3. 67 (b r s， 2H) 、 3. 5 2 (b r s, 2H) 、 3. 11 - 3. 17 (m, 2H) 、 3. 01 (s, 3H, CH3 S02 ) 、 2. 96 (s， 3H, NCH3 )
I R CKB r, cm'リ ： 3440 (NH2 ) 、 1 160 (S02 )
MS ： 458 (M+ )
〔実施例 8〕 1一 （4一メタンスルホンアミ ドー 2— （11^ーピロールー 1ー ィル） フエノキン） 一 2— 〔N— （3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチ ルァミノ〕 ェタン塩酸塩の製造
(1) 2—アミノー 4一二トロフヱノール 5 g (0. 032モル） 及び 2. 5 - ジメ トキシテトラヒ ドロフラン 5. 03m l (0. 034モル） を氷^酸 100 m 1に溶解させ通流温度で 10分間撹拌した。 その後、 反応溶液を常温に冷却さ せ炭酸ナ卜リウムで中和させた後に水で希釈してェチルァセテ一トで 3回抽出し た。 有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に、 残留物を n—へキサンとェチルアセテートとの 2 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシ リカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精製した。 目的生成物を含有する 分画を合わせ蒸発させ黄色固体の目的化合物 4一二トロー 2— （1H—ピロール — 1一ィル） フヱノール 3. 81 gを得た。
'H-NMR (CDC 13 ) ： 68. 15 (m. 2H) 、 7. 13 (d, 1H) 、 6. 92 (d d, 2H) 、 6. 42 (d d, 2H)
(2) 上記 （1) で製造された 4一二トロー 2— （1?1ービロールー 1ーィル） フヱノール 3. 81 (0. 019モル） 及び 1, 2—ジブロモェタン 4. 83 m l (0. 056モル） を N, N—ジメチルホルムアミ ド 70 m 1に溶解させ炭 酸ナトリウム 3. 1 gを加えた後に 70°Cで 1時間撹拌した。 その後に反応溶液 を水で希釈し 10%水酸化ナトリウム水溶液で pH約 9で塩基性化させェチルァ セテー卜で 3回抽出した。 有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発 させた後に残留物を n—へキサンとェチルアセテートとの 3 ： 1混合溶媒を溶出 剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目 的生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ黄色固体の目的化合物 1一 〔4一二 トロ一 2— （ 1 H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノキン〕 一 2—ブロモェタン 1. 7 gを得た。
'H-NMR (CDC 13 ) ： 58. 18 (m. 2H) 、 7. 13 (m. 3H) 、 6. 36 (d d, 2H) 、 4. 45 (t, J =5. 8H z, 2H) 、 3. 67 (t, J = 5. 8H z, 2H)
(3) 3, 4—ジメ トキシー N—メチルェチルァミ ン 0. 852m l (4. 6ミ リモル） 及び上記 （2) で製造された 1一 〔4一二トロー 2— （1H—ピロール 一 1一ィル） フエノキシ〕 一 2—ブロモェタン 0. 72 g (2. 3ミ リモル） を エタノールとァセトニトリルとの 1 ： 2混合溶媒に溶解させ S流温度で 15時間 加熱した。 その後に溶媒を蒸発させ残留物を水で希釈しェチルァセテ一卜で抽出 した。 水層を炭酸ナトリゥム水溶液で pH約 9で塩基性化させェチルァセテ一ト で 3回抽出した。 有機抽出物を合わせ硫酸マグネシゥムで乾燥させ蒸発させ残留 物をメタノール （10%) を含有するェチルァセテ一トを溶出剤として使用して シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。- 目的生成物を含有す る分画を合わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合-物 1一 [4一二トロ二 2— (1 H—ピロール一 1一ィル） フエノキシ〕 一 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエ ネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 0. 72 sを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) ： 68. 18 (m. 2H) 、 7. 08 (m, 3H) 、 6. 72 (m, 3H) 、 6. 32 (d d, 2H) 、 4. 19 (t, J = 5. 8 Hz. 2H) 、 3. 87 (s, 3H) , 3. 85 (s, 3H) . 2. 88 (t, J = 5. 8Hz, 2H) 、 2. 69 (m, 4H) 、 2. 37 (s. 3H)
(4)上記 （3) で製造された 1一 〔4一二トロー 2— (1H—ピロ一ルー 1一 ィル） フエノキシ〕 一2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチ ルァミノ〕 ェタン 0. 53g (l. 25ミ リモル） をェチルアセテートとメタノ ールとの 1 ： 1混合溶媒 50m 1に溶解させ 10%P dZC 0. 15gを徐々に 加えた後に水素ガスを注入しながら常温で 10分間 *拌した。 その後に反応混合 物をセライ ト （C e 1 i t e) を用いて通過し滤液を蒸発させて残留物をメタノ ール （10%) を含有するェチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル 上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目的生成物を含有する分画を合 わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合物 1一 〔4—アミノー 2— （1H—ピロ一 ルー 1一ィル） フエノキシ〕 一2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 0. 49gを得た。
"H-NMR (CDC 1 a ) ： δ 7. 01 (dd, 2H) 、 6. 86 (d, 1 H) 、 6. 70 (m, 4H) 、 6. 58 (d, 1H) 、 6. 25 (dd, 2H) 、 3. 87 (s, 3H) , 3. 85 (s, 3H) 、 3. 49 (m, 2H) 、 2. 69 (m, 6H) 、 2. 33 (s, 3H)
(5)上記 （4) で製造された 1一 〔4一アミノー 2— （11"1ービロールー1ー ィル） フエノキシ〕 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチ ルァミノ〕 ェタン 0. 5 g(l.27ミ リモル）をピリジン 2 Om 1に溶解させ 0 。Cでメタンスルホニルクロライ ド 0.12mlを徐々に加えた。 その後反応混合 物を常温で 5時間撹拌した後、 ェタノールを加えピリジンを蒸発させ残留物に 1 0 %水酸化ナ卜リゥム水溶液を加え、 p H約 10に塩基性化させェチルァセテ一 トで抽出した。 有機層を水で 2回洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥させた後に蒸発 させ残留物をメタノールとクロ口ホルムとの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使 用してシリカゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付し精製した。 目的生成物を 含有する分画を合わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合物 1一 〔4一メタンスル ホンアミ ドー 2— （1 H-ピロ一ルー 1 -ィル） フヱノキシ〕 一 2— CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 0. 4 gを得た。
Ή-N R (CD C 1 3 ) : 57. 20 (d, 1 H) 、 7. 1 2 (m, 1 H)
、 7. 04 (d d, 2H) 、 7. 00 (s, 1 H) 、 6. 77 (m, 1 H) 、 6. 70 (m, 2H) 、 6. 28 (m. 2H) 、 4. 05 (t, J =5. 9H z, 2 H) 、 3. 87 (s, 3H) ， 3. 85 (s, 3H) , 3. 00* ( s , 3H) 、 2. 82 (t, J = 5. 9Hz, 2H) 、 2. 67 (m. 4H) 、 2. 35 (s, 3H)
(6) 上記 （5) で製造された 1一 〔4一メタンスルホンアミ ドー 2— (1 H- ピロ一ルー 1-ィル） フエノキシ〕 一 2- CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチ ル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 0. 4 g (0. 85ミ リモル） をェチルァセテ ート 20m 1に溶解させた後に援拌しながら塩化水素をガス状態 （硫酸 +塩化ァ ンモニゥム） で注入させ沈殺を形成させた。 これ以上の沈澱が形成されなければ 溶媒を蒸発させ淡黄色固体の標題化合物 1一 〔4一メタンスルホンアミ ドー 2— (1H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノキシ〕 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシ フヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 0. 45 gを得た。
融点： 88. 6°C (分解）
Ή-NMR (C D C 1 a ) ： δ 8. 61 (s, 1 H, NHSQ2 CH3 )、 7. 40 (s, 1H, A r H) 、 7. 28 (d. J = 9. 4Hz， 1 H, A r H) 、 6. 95 (d, J = 8. 5Hz. 1H, A r H) 、 6. 81 (m, 5H, A r H +ビロール且） . 6. 22 (s, 2H. A r H) . 4. 52 (b r d, 2H, NCH2CH20) 、 3. 88 (s, 3H, O CH3) 、 3. 86 (s, 3H, 0 C H3) 、 3. 5 8 (b r, 1 H, N C HJC H2 0) 、 3. 25 (b r, 2 H, CH2 NCH3 ) 、 3. 11 (m, 3H, CH2 CH2 NCH3 +NCHCH2 0) 、 3. 02 (s, 3H. NHS02 CH3 ) 、 2. 73 (s, 3H, CH2 NCH3 )
I R (KB r, cm-1) : 3150 (NH)、 1340及び 1180 (S = 0) MS ： 474 (M+ + 1)
〔実施例 9〕 1一 （2—ァセトアミ ドー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） -2- CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一N—メチルァミノ〕 エタン塩 酸塩の製造
(1) 2—ァミノ一 4一二トロフヱノール 10 g (0. 065モル） をテトラヒ ドロフラン 100m 1に溶解させ 0。Cに冷却させた後に無水ァセト酸 12. 24 ml (0. 130モル） を滴加し室温で 2時間携拌した。 その後反応混合物にメ タノール 1 Omlを加え室温で 30分間携拌した後に溶媒を蒸発させて得られた 残留物をジェチルエーテルで希釈させ ¾過した。 濂液から溶媒を蒸発させ除去し て得られた固体を乾燥させ淡褐色固体の目的化合物 2—ァセトアミ ドー 4一二ト 口フエノール 12. 21 gを得た。
!H-NMR (DMS 0- de ) ： 59. 46 (s, 1 H) 、 8. 93 (d, J =2. 8H z, 1 H) . 7. 89 (d d, 5=2. 9Hz, 8. 9H z, 1 H) . 7. 02 (d, J = 8. 9Hz. 1 H) 、 2. 14 (s. 3H)
(2)上記 （1) で製造された 2—ァセトアミ ド一4一二トロフヱノール 9. 6 g (0. 049モル） 及び炭酸カリウム 33. 86 g (0. 245モル） をジメ チルホルムァミ ド 10 Om 1に溶解させた後に 70。Cに加熱しジブロモェタン 2 lm l (0. 245モル） を加え 20分間攪拌した。 その後反応溶液を »過して 不溶性物質を除去し溶媒を蒸発させた後に残留物を重炭酸ナトリウムで希釈させ ェチルァセテ一卜で 2回抽出した。 有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発 させ得られた残留物を n—へキサン （50%) を含有するェチルアセテートを溶 出剤として使用してシリ力ゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付して精製し、 淡黄色固体の目的化合物 1一 （2—ァセトアミ ドー 4一二トロフ ノキシ） 一 2 一プロモェタン 8. 2gを得た。
]H-NMR (CDC 13 ) ： δ 9. 32 (d. J = 2. 7Hz, 1H) 、 7. 98 (d d. J = 2. 7Hz, 9. OH z, 1H) 、 7. 89 (b r s, 1H) 、 6. 93 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) 、 4. 47 (t, J = 5. 6Hz, 2 H) 、 3. 76 (t, J = 5. 6Hz, 2H) 、 2. 26 (s, 3H)
(3)上記 （2) で製造された 1一 （2—ァセトアミ ドー 4一二トロフエノキン） 一 2—プロモェタン 44 Omg (1. 46ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 5 m 1に溶解させた後に、 ョード化カリウム 267m g (1. 608ミ リモル） 及 び 2— （3, 4—ジメ トキシフエニル） 一 N—メチルェチルァミン 0. 81ml (4. 36ミ リモル） を加え 70°Cで 1. 5時間擾拌した。 その後反応混合物か ら溶媒を蒸発させ残留物をェチルァセテ一トで抽出した。 有機層を水で 4回洗浄 し硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ得られた残留物をメタノール （6%) を含有するクロ口ホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマト グラフィ一に付して精製し、 黄色キャラメル状物質の目的化合物 1一 （2—ァセ トアミ ドー 4一二トロフエノキン） 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチ ノレ） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 590mgを得た。
!H-NMR (CDC " ) ： 59. 25 (d, J = 2. 3Hz. 1 H) . 8. 54 (s, 1 H) . 7. 93 (d d, J = 2. 7Hz. 9. 0Hz, 1H) 、 6. 95 (d, J = 9. 0Hz, 1H) 、 6. 72-6. 82 (m, 3H) -、 4. 2 3 (t, J = 5. 4Hz, 2H) 、 3. 85 (s, 6H) 、 2. 94 (t, J = 5. 4 Hz, 2H) 、 2. 78 (s, 4H) 、 2. 45 (s， 3H) , 2. 15 (s, 3H)
(4)上記 （3) で製造された 1一 （2—ァセトアミ ドー 4一二トロフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一N—メチルァミノ〕 ェタン 5 9 Omg (1. 41ミリモル） をェチルァセテ一ト 15m 1に溶解させた後に 1 %P d/C 10 Omg及びメタノール 15m 1を加え水素気流下で室温で 12 時間授拌した。 その後反応溶液をセライ トを通じて據過し得られた有機層を蒸発 させ乾燥させて褐色泡状の目的化合物 1一 （2—ァセトアミ ドー 4ーァミノフエ ノキシ） 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 53 Omgを得た。
•H-NMR (CDC " ) ： 69. 11 (s, 1H) 、 7. 77 (d, J = 2. 9Hz, 1H) 、 6. 70-6. 81 (m, 4H) 、 6. 33 (d, J = 8. 5 Hz, 1H) 、 4. 04 (t, J = 5. 2Hz, 2H) 、 3. 85 (s, 6H) 、 2. 71-2. 76 (m, 6H) 、 2. 44 (s, 3H) 、 2. 07 (s, 3H) (5) 上記 （4) で製造された 1一 （2—ァセトアミ ドー 4ーァミノフヱノキシ） 一 2— 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 5 1 Omg (1. 32ミ リモル） をピリジン 5m 1に溶解させた後に 0てに冷却さ せメタンスルホニルクロライ ド 0. 21m l (2. 63ミ リモル） を加えた後に 室温で 2時間擅拌した。 その後反応混合物から溶媒を蒸発させ得られた残留物を 重炭酸ナトリウム水溶液で希釈させクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をメタノール （6%) を含有するク口 口ホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付 し精製した。 得られた生成物をメタノール 1 Om 1に溶解させ、 生成された溶液 に塩化アンモニゥムに濃硫酸を加えて発生させた HC 1を通過させた。 その後に 溶媒を蒸発させ乾燥させアイボリ一色泡状物質の標題化合物 1一 （2—ァセトァ ミ ドー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキ シフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 42 Omgを得た。
lH-画 R (DMSO-de ) ： <59. 60 (b r s, 1 H, NH) 、 9. 44 (s, 1H， 一 NH— CO—）、 8. 32 (s. 1 H, 一 NHS02 —）、
7. 93 (s, 1 H. A r H)、 7. 05 (d, J = 8. 5Hz, 1 H, A r H) 、 6. 89-6. 96 (m, 3H, A r H)、 6. 80 (d, J = 8. 2 H z, 1 H, A r H)、 4. 36 (b r s, 2H, 一 CH2 0—)、 3. 74 (s, 3H. CH3 Q-)、 3. 72 (s, 3H， CH3 一 0 -)、 3. 17 (s, 3 H. 一 S02 CH3 )、 3. 04-3. 06 (m, 2H) 、 2. 90 (s, 7H) 、 2. 09 ( s. 3H, CH3 CO -)
1 R (KB r, cm-1) : 1690 (- NCO -） 、 1155 (S02 )
MS： 466 (M+ )
〔実施例 10〕 1一 （2—アミノー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一
2— CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸 塩の製造
1一 （2—ァセトアミ ドー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— CN 一 （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン lg (2. 2 ミ リモル） を 3N— HC l l Oml中で 3時間通流温度で加熱した。 その後反応 混合物を 10%水酸化ナトリウム溶液で pH 6乃至 7に中和させェチルァセテ一 卜で抽出して有機抽出物を硫酸マグネシゥムで乾燥させ蒸発させた。 残留物をメ タノール （5%—10%) を含有するクロ口ホルムを溶出剤として使用してシリ 力ゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し、 檁題化合物 1一 （2—ァミノー 4 一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネ チル） 一 N—メチルァミノ] ェタン塩酸塩 0. 79gを得た。
触点： 226— 228で
•H-NMR (CD3 OD) ： δ 7. 35 (d, J = 2. 2Hz, 1H. A r H) 、 7. 2〜7. 08 (m, 2H, A r H)、 6. 9 (d, J = l. 6H z. 1 H, ArH) 、 6. 8〜6. -7 (m, 2H. A r H)、 4. 45 (t, 2H, J =4. 5Hz, CH2 一 0)、 3. 74 (s, 3H, 0CH3) , 3. 71 (s, 3H, 0CH3)、 3. 41 (s, 2H, N-CH2 )、 3. 06 ( t. J = 8. 5H z， 2 H. A r -CH2 ) 、 2. 93 (s, 3H， N-CH3 )、 2. 87 (s, 3 H, S 02 CH3 )
I R (KB r, cm'1) ： 1160. 1340 (S =0)
MS ： 424 (M++ 1)
〔実施例 11〕 1 - (2—プロモー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4-ジメ 卜キンフヱネチル) —N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸 塩の製造
(1) 4一二トロフヱノール 5 g (35. 9ミリモル） をァセト酸 20m 1に加 え、 この混合物に臭素 0. 93ml (18ミ リモル） とァセト酸 5mlとの混合 溶液を 85 eCで徐々に加えた。 反応混合物を同一温度で 5時間援拌した後に水に 加えェチルアセテートで抽出した。 有機抽出物を濃縮させ残留物をシクロへキサ ン、 ェチルアセテート及びメタノールの 7： 3 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用 してカラムクロマトグラフィーに付し目的化合物 2—プロモー 4一二トロフエノ ール 6. 7gを得た。
-醒 R (CDC 13 ) : 58. 44 (s, 1H) 、 8. 17 (d, 1H) 、 7. 12 (d. 1H)
(2)上記 （1) で製造された 2—プロモー 4一二トロフエノール 2. 3 g (1 0. 6ミ リモル） 及び 1, 2—ジブロモェタン 7. 9 g (42. 1ミ リモル） を N. N—ジメチルホルムアミ ド 20mlに加え、 ここに炭酸カリウム 1. 6gを 加えた後に 80乃至 85 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を水 100mlに加え ェチルァセテ一トで抽出した後に抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ'濃縮させ た。 残留物を n—へキサン、 ェチルエーテル及びェチルアセテートの 10 ： 3： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合 物 1一 （2—プロモー 4一二トロフエノキシ） 一 2—プロモェタン 2. 14 gを 得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) ： 68. 47 (s, 1 H) 、 8. 21 (d, 1 H) 、 6. 96 (d, 1H) 、 4. 42 (m, 2H) 、 3. 71 (m, 2H) (3) 上記 （2) で製造された 1一 （2—プロモー 4一二トロフエノキシ） 一 2 一プロモェタン 1. 19 g (3. 66ミ リモル） 及び 2— （3, 4—ジメ トキシ フヱニル） 一 N—メチルェチルァミン 1. 35m l (7. 32ミ リモル） をァセ トニトリルとエタノールとの 2 ： 1混合溶媒 2 Omlに加え 8時間還流させた後 に'農縮させた。 混合物を重炭酸ナトリゥム水溶液で中和させェチルァセテ一トで 抽出して抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮させた。 残留物をクロ 口ホルムとメタノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマ トグラフィ一に付し、 目的化合物 1一 （2—プロモー 4一二トロフヱノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 1. 5 gを得た。
'Η - NMR (CDC 13 ) : 58. 47 (s, 1H) 、 8. 19 (d d, J = 2. 7Hz, 1 H) 、 6. 8 (d, -1H) 、 6. 74 (m, 3H)、 4. 19 Cm, 2H) 、 3. 86 (s, 3H) 、 3. 84 (s, 3H) 、 2. 99 (m, 2H) 、 2. 77 (s, 4H)、 2. 58 (s, 3H)
(4) 上記 （3) で製造された 1一 （2—プロモー 4—ニトロフ Xノキシ） 一 2 — [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 1. 2 5 g (2. 73ミ リモル） を冷却させた濃塩酸 50m 1に徐々に加え ½化スズ ( 1 1 ) 2. 1 gを加え 5 CTCで 1時間携拌し冷却させた。 反応混合物を氷水に 加え炭酸力リウム水溶液で中和させた後にクロ口ホルムで抽出し硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後に濃縮させ目的化合物 1一 （2—プロモー 4一アミノフヱノキ シ） 一 2- 〔N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタ ン 1 gを得た。
(5)上記 （4) で製造された 1一 （2—プロモー 4一アミノフエノキン） 一 2 一 CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 1. 1 g (2. 69ミ リモル） をビリジン 15m 1に溶解させ、 ここにメタンスルホ二 ルクロライ ド 0. 62mlを徐々に加えた。 反応混合物を室温で 1時間攬拌した 後に水に加えェチルァセテ一卜で抽出した。 抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ濃縮させた後に、 残留物をクロ口ホルム、 ェチルアセテート及びメタノールの 7 : 3 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してオイル状物質 0. 56 gを得た。 こ の生成物をメタノール 2 Omlに溶解させ 0。Cに冷却させ 1M— HC 1一ェチル エーテル溶液 2. 3m 1を加え 20分間携拌した。 この混合物を室温で減圧下で 濃縮させ 1一 （2—プロモー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキン） 一 2— 〔N 一 （3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 0. 5 7 gを得た。
融点： 59— 65°C (泡）
iH— NMR (CD3 OD) ： 57. 53 (s, 1 H, A r H)、 7. 29 (d. 1 H, J = 2. 6H z, ArH) 、 7. 15 (d, 1 H. J = 8. 9 H z, A r H) 、 6. 94 (m. 3H, A r H) 、 4. 47 (t. J =4. 8H z, 2 H, OCH2 ) , 3. 84 (s. 3H, OCH3)、 3. 82 (s, 3H. OCH3) 、 3. 76 (t, 2H. N (CH3 ) 一 CH2 CH2 O) 、 3. 6 (t, 2H, A r CH2 CH2 ) 、 3. 13 (m, 5H, CH3 SOz NH, A r CH2 ) 、 2. 92 (s, 3H, NCH3 ) I R (KB r, cm"1) ： 1160, 1330 (S =0) . 3420 (NH)
MS ： 489 (M+ +2)
〔実施例 12〕 1一 〔2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 4一二トロフエノキ シ〕 一 2 - CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタ ンの製造 (1)実施例 4一 (1) で製造された 2— CN- (3， 4ージメ トキシフエネチ ル） 一 N—メチルアミノ〕 エタノール 2g (8. 36ミ リモル） をメチレンクロ ライ ド 2 Om Iに加え、 室温でチォニルクロライ ド 0. 91ml (12. 54ミ リモル） を徐々に滴加した後に 24時間撹拌した。 その後反応混合物をメチレン クロライ ドで抽出し飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後に無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ蒸発させ目的化合物 1一クロロー 2— CN- (3, 4—ジメ トキ シフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 2. 15gを得た。
'H-NMR (CDC 13 ) ： 56. 85 (q, 1H) 、 6. 75 (m, 2H) 、 3. 85 (s, 3H) 、 3. 8 (s， 3H) 、 3. 61 (t, 2H) 、 2. 81 (t, 2H) 、 2. 71 (m. 4 H) 、 2. 39 (s. 3H)
(2)上記 （1) で製造された 1一クロロー 2— CN- (3. 4ージメ トキシフエ ネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン l g (3. 88ミ リモル） 、 2- (N, N ージメチルァミノ） 一 4一二トロフヱノール 0. 598 g (3. 88ミリモル） 及び炭酸カリウム 0. 536 g (3. 88ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 1 Om 1中で 80°Cで 2時間加熱した。 その後反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム 溶液で希釈し、 ェチルテセテ一卜で抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発 させた。 残留物をメタノール （5%) を含有するクロ口ホルムを溶出剤として使 用してシリカゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付して精製し、 泡状の標題化 合物 1一 〔2— （N, N—ジメチルァミノ） 一 4一二トロフエノキシ〕 一 2— CN- (3. 4ージメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 0. 87 gを得た。
!H-NMR (CDC 1 a ) ： 67. 8 (q. 1H) 、 7. 65 (d. 1H) 、 6. 75 (d, 1H) 、 6. 65 (m, 3H) 、 4. 2 (t, 2H) 、 3. 75 (s, 3H) 、 3. 8 (s, 3H) 、 2. 9 (t, 2H) 、 2. 7 (m, 1 OH) 、 2. 45 (s, 3H) I R (KB r, cm'1) ： 1520, 1335 (N02 )
MS： 404 (M+ + 1)
〔実施例 13〕
上記実施例 1乃至 12と同様にして、 以下の化合物を製造した。
(1) 1一 （2—フルオロー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— [N 一 （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 （泡状 物質）
ー薩 R (CDC 13 ) ： 61. 15 (d， 1 H, A r旦） 、 6. 9 (m, 2H, A r且） 、 6. 75 (m. 3H. A r旦） 、 4. 55 (b r s. 2H. _C H2 -0) 、 3. 85 (s, 6H, OCH3 X2) 、 3. 6-3. 1 (m. 6H, A r - CH2 CH2 一 N (CH3 ) 一 CH2 - CH2 一 0) 、 2. 95 (s, 6 H， 一 CH2 -N (CH3 ) 一 CH2 - +S02 CH3 )
I R (KB r, cm'1) : 1160, 1340 (S = 0)
MS ： 166 (M+ -260) . 260 (M+ -166)
(2) 1 - (2—シァノ一4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
鼬点： 75. 8-78. 2°C
Ή-NMR (DMSO-de ) ： 59. 85 (s, 1 H, NHS02 CH3 ) , 7. 53 (m. 2H, A r H) . 7. 34 (m. 1H, A r H) . 6. 90 (m, 2 H, A r H) 、 6. 80 (d, J =8. 2H z, 1 H, A r H) 、 4. 58 (m, 2H, CH2 CH2 0) 、 3. 75 (s, 3H, CH3 0) 、 3. 73 (s， 3H, CH3 0) . 3. 59 (b r m, 2H, NCH2 CH2 0) 、 2. 94 (s, 3H， CH2 NCH3 )
I R (KB r, cm"1) : 3440 (NH) . 2230 (C≡N)
MS ： 282 (M+ — 151) 、 208 (M+ — 225) 、 165 (M+ - 26 8)
(3) 1— （4-メタンスルホンアミ ドー 2-メチルフヱノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 （泡状物 質）
Ή-NMR (CD3 OD) : 57. 09-7. 12 (m, 2H, A r H) , 6.
6-6. 98 (m. 4H, A r H) 、 4. 39 (t. J = 4. 75Hz, 2 H,
CH2 CH2 0) 、 3. 81 (s, 6H, OCH3 X2) 、 3. 72 (b r s.
2H, NCH2 CH2 ) . 3. 53 (b r s. 2H, A r CH2 CH2 N) 、 3.
09 (m. 5H, S02 CH3 +A r CH2 CH2 N) 、 2. 89 (s， 3H, NCH3 ) 、 2. 22 (s, 3H, A r CH3 )
I R (KB r, cm"1) : 3430 (NH) , 1155 (S = 0)
MS： 423 (M+ )
(4) 1 - (4一メタンスルホンアミ ド一2—ニトロフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン
融点： 108— 110°C
•H-NMR (DMSO - d6 ) ： 9. 78 (b r s, 1 H, S02 NH) 、 7. 69 (s. 1 H, Ar旦） 、 7. 46 (d, J = 9. 0Hz, 1 H, A r H) 、 7. 37 (d, J =9. OH z, 1 H, A r且） 、 6. 81 (b r s, 2H. ArH) 、 6. 71 (d, J =8. 1Hz, 1 H, Ar旦） 、 4. 20 (t, J =5. 3Hz. 2H, NCH2 CH2 一 0) 、 3. 72 (s. 3H. OCH3 ) 、 3. 71 (s, 3H, OCH3 ) 、 3. 00 (s^ 3H, S02 -CH3 ) 、 2. 80 (t, J =5. 3Hz, 2H, NCH2 CH2 0) 、 2. 63 (s, 4H, A r -CH2 CH2 N) 、 2. 31 (s, 3H, NCH3 )
I R (KB r, cm'1) : 3270 (NH) , 1160 (S = 0)
MS : 453 (M+ ) (5) 1一 （2， 6 -ジメチルー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— [N- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 (泡状物質）
Ή-NMR (CDC 1 3 ) ： 56. 9 (s , 2 H, A r H ) . 6. 75 (m, 3H, A r H) . 4. 2 1 (m. 2H， OCH2 ) 、 3. 83 (s, 3H, 0_C Ha) . 3. 82 (s, 3 H, OCH3) 、 3. 6 - 3. 05 (m, 9 H, A r - CH2 CH2 一 N (CH3 ) 一 CH2 CH2 -0) 、 2. 95 (s, 3 H, S O
2 CH3 ) 、 2. 25 ( s, 6 H, A r— CH3 X 2)
I R (KB r, cm"1) : 1 1 50, 1 320 (S = 0)
MS ： 438 (M+ + 1)
(6) 1 - (2, 6—ジョー ドー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 'H-N R (CD3 OD) ： δ 7. 65 (s, 2H. A r H) . 6. 83 (m,
3 H, A r H) 、 4. 27 ( t， 2 H, OCH2 ) 、 3. 72 (m, 8H. _CH 3 0 + NCH2 CH2 0) 、 3. 0 1 - 3. 08 (m, 7H, CH3 S Q2 NH, N (CH3 ) 一 CH2 CH2 A r) 、 2. 89 ( s, 3H. NHCH3 )
I R (KB r. cm-1) : 1 1 60. 1 320 (S = 0)
MS ： 509 (M+ - 1 5 1)
(7) 1 - (2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一2— 〔N— (4. 5—ジメ トキシー 2—二トロフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 エタン塩 酸塩 （泡状物質）
Ή-NMR (CDC 1 3 ) ： 58. 02 (s , 1 H, -NHS 02 -) 7. 67 ( s, 1 H, A r且） 、 7. 4 1 (d. J = 2. 6 H z. 1 H. A r H) 、 7. 1 8 (d d, J = 2. 4 H z, 8. 8H z, 1 H, A r且） 、 7. 1 4 (s, 1 H, A r H) 、 6. 85 ( d . J = 8. 7 H z. 1 H, A r H) 、 4. 62— 4. 67 (m, 2H, 一 CH2 0— Ar—） , 4. 01 (s, 3H, CH3 0—
Ar) 、 3. 95 (s, 3H. CH3 O-Ar) 、 3. 47 - 3. 66 (m, 6 H, -CH2 CH2 -N-CH2 -) . 3. 17 (s. 3H, - S02 CH3 ) 、 2. 99 (s. 3H. >N-CH3 )
I R (KB r, cm-1) : 1530 (N02 ) , 1160 (S02 )
MS： 488 (M+ )
(8) 1一 （2—フルオロー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— CN 一 （3， 4ージメ トキシフヱネチル） 一 N—イソブロピルアミノ〕 ェタン塩酸塩 融点： 80— 84 °C
'H-NMR (CD3 OD) ： δ 7. 06 - 6· 76 (m, 6Η, A r H) 、 4. 31 (t, 2H, >NCH2 CH2 一 0 -) 、 3. 81 (m， 1 H. >N-CH
(CH3 ) 2 ) 、 3. 70 (s, 6H, CH3 0X2) 、 3. 56 (b r s， 2H, >NCH2 CH2 -0-） 、 3. 41 (t, 2H, - CH2 CH2 NO 、 2. 99 ( t . 2H, -CH2 CH2 -N<) 、 2. 86 (s, 3H, CH3 S 02 NH-) 、 1. 31 (d, 6H, CH3 -CH (CH3 ) 一）
I R (KB r. cm-1) ： 1480, 2640 (ョ題 + )
MS： 455 (M+ +1)
(9) 1一 （2—二トロー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— CN- (3. 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—イソプロビルァミノ〕 ェタン塩酸塩 触点： 108。C (分解）
JH - NMR (CD3 OD) ： <58. 06 (d, J = 2. 7Hz, 1 H. A r H) 、 7. 78 (dd, J , =9. 1Hz, J 2 =2. 8Hz, 1H, A rH) . 7. 59 (d, J =9. 1Hz, 1 H. A r H ) . 7. 14-7. 04 (m, 3H. A r H) . 4. 68 (t, 2 H, >N-CH2 CH2 O -)、 4. 25 (m. 1 H, >N-CH<) 、 4. 02 (t. 2H, >NCH2 CH2 0—） 、 3. 97 (s. 6H, CH3 0X2) 、 3. 76 ( t, 2H, — CH2 CH2 NO 、 3. 28 ( t. 2H, -CH2 CH2 NO 、 3. 24 (s, 3H, CH3 S02 一 NH-) 、 1. 65 (m, 6 H, CH3 一 CH (CH3 ) 一）
I R (KB r, cm'リ ： 1480及び 2680 (≡N+ H) 、 1160 (S = 0) , 1540 (N02 )
MS ： 482 (M++ 1)
(10) 1 - (2—フルオロー 4一二トロフヱノキン） 一 2— CN- (3, 4— ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルアミノ〕 ェタン塩酸塩 （泡状物質）
!H-NMR (CDC 13 ) ： <58. 1 (d, J = 8. 5H z, 1H， A r H) 8. 0 (d, J =8H z, 1 H, A r旦） 、 7. 15 (t, J =8. 2H z, 1 H, A r H) . 6. 75 (m, 3H, A r H ) . . 8 (b r d. 2H. 0- CH2 )、 3. 87 (s, 3H. 0CH3) 、 3. 85 (s, 3H. 0CH3 )、 3. 75-3. 15 (m， 6H, A r-CH2 CH2 一 N (CH3 ) -CH2 C H2 -0) . 2. 95 (s, 3H, -N (CH3 ) -CH2 )
I R (KB r, cm'1) ： 1290, 1520 (N = 0)
MS : 378 (M+ )
(11) 1- (2—シァノー 4一二トロフエノキン） 一 2— CN- (3, 4—ジ メ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
融点： 182. 9- 183. 6°C
!H-NMR (DMSO-de ) ： 68. 76 (s, 1 H, A r H) 、 8. 56
(m, 1H, A r H) 、 7. 48 (d. J =9. 4H z, 1H, A r H) 、 6.
90 (m, 2H, A r H) 、 6. 82 (m, 1 H, A r H) 、 4. 78 (t, J
=4. 5H z, 2H, CH2 CH2 0) 、 3. 75 (s, 3H, CH3 0) 、 3.
73 (s, 3H. CH3 0) 、 3. 6 (m, 2H, CH3 NCH2 CH2 0) 、 3. 41 (m, 2 H, CH2 NCH3 ) 、 3. 03 ( t, J =8. 4H z. 2H, CH2 CH2 NCH3 ) 、 2. 96 (s, 3 H, NCH3 )
I R (KB r, cm_') : 2240 (C≡N)
MS : 385 (M+ )
(12) 1— （2-フルオロー 4一シァノフヱノキシ） 一 2— [N- (3, 4— ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミ ノ〕 ェタン塩酸塩
触点： 151— 152°C
lH-NMR (CDC 1 a ) ： 57. 3 (m, 2H, A r旦） 、 6. 9 (m, 1 H. A r H)、 6. 7 (m, 3H, A r H) 、 4. 1 (t, J = 5. 5H z, 2 H. CH2 一 0) . 3. 77 (s, 3H, OCH3) 、 3. 75 (s, 3 H， 0 CH3) 、 2. 8 (t, J = 5. 5Hz. 2H, NCH2CH2Q) 、 2. 66 (m, 4H, A r CH2CH2N)、 2. 35 (s, 3H. N-CH3 )
I R (KB r, cm-リ ： 2130 (C≡N)
MS : 359 (M+ + 1)
(13) 1— （4一メタンスルホンアミ ドフヱニル） 一 2— CN- (3, 4—ジ メ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 （泡状物質）
'H-NMR (DMSO-de ) : 510. 43. (b r s. 1 H, N+ H) 、 9. 74 (s, 1H, NHSOz ) . 7. 26 (d. J = 8. 5Hz, 2H, A r H) 、 7. 18 (d, J =8. 5Hz, 2H, Ar旦） 、 6. 92 (b r s, 2H, Ar旦） 、 6. 80 (d, J =8Hz, 1 H. A r H) 、 3. 74 (s, 3H, QCH3 ) 、 3. 71 (s, 3H， OCH3 ) 、 3. 24-3. 36 (m, 4H + H2 0. CH2 CH2 一 N (CH3 ) — CH2 CH2 ) 、 2. 95 (b r s. 7H. SQ2 CH3 +A r CHZ CH2 一 N (CH3 ) 一 CH2 CH2 Ar) 、 2. 88 (s, 3H, NCH3 )
I R (KB r, cm-1) : 3430 (NH) . 1155 (S = 0)
S ： 241 (M+ — 151) 、 151. (M+ — 241 ) 、 208 (M+ — 18 4) 、 184 (M+ - 208)
(14) 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一2— 〔N— （3. 4— ジメ トキシフエネチル） 一 N—ェチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
触点： 54— 56eC
lH-NMR (CD3 OD) ： 67. 25 (d. J =6. 8Hz, 2H, A r H)
、 7. 0 (d, J = 6. 9Hz, 2H, A r H) 、 6. 93-6. 86 (m, 3 H, A r H) 、 4. 38 (t. J = 4. 8Hz， 2 H, NCH2 CH2 O— A r ) 、 3. 81 (s, 6H, A r OCH3 X 2) 、 3. 68 ( t , 2H. N— CH2 CH2 0 -） 、 3. 43-3. 48 (m, 4 H, A r C H ? CH2 N) 、 3. 0 6 (t, 2H, N-CH2 CH3 ) 、 2. 9 (s, 3H, S02 -CH3 ) 、 1. 42 (t, 3H, N - CH2 CH3 )
I R (KB r, cm"1) ： 1240-1260 (CH3 -O-Ar)
MS ： 423 (M+ )
(15) 1 - 〔 C (4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） ェチル〕 一 N—メチ ルァミノ〕 一 2— [N- (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ〕 ェタン 融点； 90— 96て -
•H-NMR (CDC 13 ) ： δ 7. 45 (d, J = 2. OHz. 1H， A r H)" 、 7. 29-7. 15 (m, 3H, A r旦） 、 6. 95 (b r s, 1 H. 一 C ONH-) 、 6. 85-6. 77 (m, 3H. A r H) 、 4. 07 (t, J = 5. 2 H z, >NCH2 CH2 O— ) 、 3. 92 (s, 3H, €H3 O -) 、 3. 9 0 (s， 3H, CH3 O -) 、 3. 56 (m, 2 H, -CONHCH2 CH2 N <) 、 2. 95 (s, 3H. CH3 SQ2 NH-) 、 2. 89 ( t. 2 H, J = 5. 2 H z, >NCHクー CH2 -） 、 2. 74 ( t , J =5. 8Hz. - CON HCH2 CH2 -NO 、 2. 43 (s. 3H. CH3 -NO
I R (KB r， cm"1) : 1640 (アミ ド） MS： 452 (M+ +1)
〔実施例 14〕
上記実施例 1乃至 12と同様にして以下の （1)〜（14) の化合物を製造し た。
(1) 1一 〔2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 4-メタンスルホンアミ ドフエ ノキシ〕 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン 2塩酸塩
MS ： 452 (M+ + 1)
(2) 1— （2—ヒ ドロキシー 4ーメタンスルホンァミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3， 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩 融点： 187— 197。C
(3) 1— （4一メタンスルホンアミ ドー 2—メタンスルホニルォキシフエノキ シ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一N—メチルアミノ〕 エタ ン塩酸塩
MS ： 503 (M+ )
(4) 1 - (2, 6—ジメチルー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—イソプロピルァミノ〕 エタン塩 酸塩
融点： 55— 56
(5) N—メチルー N— 〔2— （3. 4—ジメ トキシァニリノ） ェチル〕 一 4一 〔 （メチルスルホニル） ァミ ノ〕 ベンゼンスルホンアミ ド
融点： 53— 55°C
(6) 1一 （2—ァセチルー 4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） 一 2— CN 一 （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
MS： 452 (M+ +1) (7) 1- (3—フルオロー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一2— 〔N 一 （3. 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミ ノ〕 ェタン塩酸塩 融点： 82. 4て （分解）
(8) 1— (2. 6—ジョー ドー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4ージメ トキシフヱネチル） 一N—イソプロピルァミノ〕 ェタン
MS： 689 (M+ + 1)
(9) N- (3. 4ージメ トキシフヱニル） 一 4一メタンスルホンアミ ドフエネ チルァミ ン塩酸塩
MS ： 350 (M+ )
(10) 1— （4一メタンスルホンアミ ドフエノキン） 一 2— CN- (3， 4- ジメ トキシフエネチル） 一 N—フヱニルァミノ〕 ェタン
MS ： 470 (M+ )
(11) 1一 （4一メタンスルホンアミ ドー 3—二トロフエノキシ） 一 2— CN 一 （3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
MS： 454 (M+ +1)
(12) 1— （2—ョードー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— 〔N 一 （3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
S： 535 (M* + 1)
(13) 1— （4一メタンスルホンアミ ドー 2—メ トキシ） フエノキシ一 2— [N- (3, 4ージメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン
S ： 288 (M+ - 150) 、 150 (M+ — 288)
(14) 1一 （4一メタンスルホニルァミ ドアニリノ） ー2— (N- (3. 4 - ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン塩酸塩
S： 407 (M+ +1)
[実施例 15] 1一 [4一メタンスルホニルアミ ドー 2— (N— 2' —チアゾリル） ァミノフエ ノキシ] 一 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン塩酸塩の製造
(1) 2—アミノー 4一二トロフヱノール 10 g (64. 9ミ リモル） と 2—ブ ロモチアゾール 5. 75m l (64. 9ミ リモル） を DMF 2 Om lに溶解さ せた後に 120〜13 (TCで 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させ飽和重 炭酸ナトリウム水溶液 5 Om 1で希釈させメチレンクロライ ド 30 Om 1で抽出 した。 抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物を n—へキサンとェチルアセテートとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシ リガゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物を含有する分画 を集めて蒸発させ目的化合物である 4一二トロー 2— (2* 一チアゾリル） アミ ノフヱノール 2. O gを得た。
'H-NMR (DMSO-de) ： δ 9. 92 (s, 1 H) , 9. 46 (d, J
=2. 9Hz. 1H) ， 7. 96〜7. 98 (m, 1 H) , 7. 79 (d d, J , = 8. 8Hz, J 2=2. 9Hz, 1 H) . 7. 36 (d, J = 3. 6H z, 1H) , 6. 97〜7. 00 (m, 2H)
(2) 4一二トロー 2— （2' —チアゾリル） ァミノフエノール 1. 8 g (7. 59ミ リモル） を THF50m 1に溶解させ無水酢酸 5m 1を滴下した後に室温 で 1時間、 5 (TCで 3時間撹拌した。 反応液にメタノール 50m lを加え 30分 間撹拌した後に減圧下で濃縮し飽和重炭酸ナトリウム水溶液 100m 1で希釈さ せクロ口ホルム 300m 1で抽出した。 抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥させ蒸発させ得られた残留物をジェチルエーテル中で再結晶化して目的化合物 である [4一二トロー 2— [ (N— 2' —チアゾリル） ァセトアミ ド] フエニル] 酢酸塩 1. 4 gを得た。 '
lH— NMR (CDC 1.3) ： δ 8. 43 (d d. J , = 9. OH z. J 2= 2. 7Hz， 1H) ， 8. 36 (d, J = 2. 6H z, 1 H) . 7. 59 (d, J =8. 9Hz， 1H) , 7. 38 (d, J = 3. 6Hz. 1 H) . 7. 07 (d, J = 3. 5Hz, 1H) , 2. 13 (s, 3H) , 2. 10 (s, 3H)
(3) [4—二トロー 2— [ (N— 2 ' —チアゾリル） ァセトアミ ド] フエニル] 酢酸塩 1. 4 g (4. 36ミ リモル） と炭酸力リウム 3. 01 (21. 8ミ リ モル） を DMF 20m 1に溶解させ 70。Cで加熱しジブロモェタン 1. 88ml (21. 8ミ リモル） を滴下した後に同じ温度で 20分間撹拌した。 反応液を室 温まで冷却させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液 3 Om 1で希釈させメチレンクロラ ィ ドで抽出した。 抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られ た残留物を n—へキサンとェチルアセテートとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として 使用してシリガゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精製した。 生成物を含 有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である 2—プロモー 1一 [4一二トロー 2 - (N— 2' —チアゾリル） ァセトアミ ドフヱノキン] ェタン 0. 7 gを得た。
'H-NMR (CD C 13) ： δ 8. 42 (dd, J i = 9. 2H z, J 2=2.
7H z, 1H) , 8. 30-(d, J = 2. 7Hz, 1 H) , 7. 35 (d, J = 3. 6Hz, 1H) . 7. 1了 （d, J = 9. 1Hz, 1 H) , 7. 04 (d, J = 3. 6Hz, 1 H) , 4. 42 (t, J = 5. 9H z, 2H) , 3. 48 ( t, J = 5. 9H z, 2H) ， 2. 12 (s, 3H) -
(4) 2—プロモー 1一 [4一二トロー 2— （N—- 2' —チアゾリル） ァセトァ ミ ドフヱノキン] ェタン 0. 53g (1. 372ミ リモル） と 2— （3, 4—ジ メ トキシフヱニル） 一 N—メチルェチルァミ ン 0. 76ml (4. 117ミ リモ ノレ） をァセトニトリルとエタノールとの 2 ： 1混合溶媒 （15ml) に溶解させ 通流温度で 7時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させ溶媒を減圧下で蒸発させ 得られた残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 30 ： 1混合溶媒を溶出剤とし て使用してシリガゲル上でカラムクロマ卜グラフィ一に付し精製した。 生成物を 含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である 1一 [4一二トロー 2— (N— 2' —チアゾリル） ァセトアミ ドフエノキシ] 一 2— [N- (3, 4—ジメ トキ シフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 0. 7 gを得た。
lH-NMR (CDC ") ： δ 8. 40 (d d, =9. 2Hz, J 2=2.
8Hz, 1H) . 8. 28 (d, J = 2. 7Hz, 1 H) , 7. 34 (d, J =3. 5Hz, 1 H) , 7. 16 (d, J = 9. 2Hz, 1 H) . 7. 01 (d, J =3. 6Hz, 1 H) , 6. 78 (d. J = 8. 6Hz, 1H) , 6. 68〜6. 69 (m, 2H) , 4. 17 ( t. J = 5. 5H z. 2H) , 3. 87 (s. 3H) , 3. 86 (s . 3H) , 2. 69〜2. 72 (m, 2 H) , 2. 55〜2. 63 ( m. 4H) , 2. 21 (s, 3H) , 2. 08 (s， 3H) (5) 1— [4一二トロー 2— (Ν-2' 一チアゾリル） ァセトアミ ドフエノキ シ] 一 2— [Ν— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 Ν—メチルァミノ] エタ ン 0. 7 g (1. 398ミ リモル） を^酸ェチルに溶解させ 5%PdZC 0.
3 gを加え水素ガスを注入して室温で 3時間撹拌した。 その後、 セライ ト （c e l i t e) を用いて ¾過し溶媒を蒸発させ得られた残留物をクロ口ホルムとメタ ノールとの 45 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリガゲル上でカラムクロ マトグラフィ一に付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化 合物である 1一 [4ーァミノ一 2— （N— 2' —チアゾリル） アミノフエノキン] 一 2— [N- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 0,
48 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13)' δ 9. 66 (s. 1 H) , 7. 76 (d. J =2.
7 Hz, 1H) . 7. 28 (d, J = 3. 7H z. 1 H) , 6. 03 (d, J = 8. 4Hz. 1H) , 6. 72〜 6. 76 (m, 3H) .
6. 59 (d, J =3. 7Hz, 1H) , 6. 24 (d d, =8. 4Hz, J 2=2. 7H z, 2H) , 4. 03 (t, J =5. 1 H z, 2H) ， 3. 84 (s, 3H) . 3. 83 (s, 3H) , 2. 73〜 2. 83 (m. 6H) , 2. 44 (s, 3H)
(6) 1- [4一アミノー 2— （N— 2' —チアゾリル） アミノフエノキシ] 一 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 60 mg (0. 14ミ リモル） をピリジン 2m 1に溶解させた後に 0。Cに冷却させメ タンスルホニルクロライ ド 24mg (0. 21ミ リモル） を徐々に滴下し同じ温 度で 1時間攬拌した溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液 5m 1 で希釈させクロ口ホルムで抽出した。 抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 させ蒸発させ得られた残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 30： 1混合溶媒 を溶出剤として使用してシリガケル上で力ラムクロマトグラフィーに付し精製し た。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ得た無色のオイルをメタノールに溶 解させ、 塩化水素ガスを 2分間通過させた後、 溶媒を減圧下で蒸発させ標題化合 物である 1一 [4一メタンスルホニルアミ ドー 2— (N-2' 一チアゾリル） ァ ミノフエノキシ] 一 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチル ァミノ] エタン塩酸塩 65m gを得た。
融点： 130. 4〜132. 6°C
'H-NMR (DMSO-de) ： δ 11. 02 (b r s, 1 H. H C 1 ) , 1
0. 15 (b r s. 1H, チアゾール— NH) , 9. 46 (s, 1 H, NHSO2CH3) , 8. 29 (d. J = 2. 3H z, 1 H, ArH) ,
7. 29 (d. J = 3. 8Hz, 1 H, チアゾール （H) ) . 7. 05 (d. 1 H. A r H) . 6. 96 (d. J =3. 7Hz, 1 H, チアゾール （H) ) , 6. 88.〜6. 79 (m, 4 H, A r H) , 4. 38 (t, 2H, N (CH3) CH2CH2O) . 3. 71 (s, 3H. CH3O) , 3. 71 (s, 3H, CH3O) , 3. 60 (t. 2H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 3. 23 (t, 2H, A r CH lCH2N (CH3) CH2) , 3. 08 (t, 2H, N (CH3) CH2 CH20) , 2. 92 (s, 3H, CH3SQ2NH) , 2. 88 (d,
J = 3. 1 H z, 3H, CH2N (CH3) CH2)
I R (KB r, cm_り ： 3420 (NH) , 2960 (≡N + H) , 1330 及び 1160 (S = 0)
[実施例 16]
1 - [4一メタンスルホンアミ ドー 2- (1 H—ピロ一ルー ]一ィル） フエノキ シ] 一 2— [N— （4一メタンスルホンアミ ドフエネチル） 一 N—メチルァミノ] エタンの製造
(1) 2—アミノー 4一二トロフヱノール 5 g (32. 0ミ リモル） と 2. 5— ジメ トキシテトラヒ ドロフラン 5. 03m l (38. 4ミ リモル） を氷酢酸 10 0m lに溶かした後、 通流温度で 10分間撹拌した。 その後室温まで冷却させた 後に溶媒を減圧下で蒸発させ炭酸ナトリウ厶水溶液で中和させ酢酸ェチルで 3回 抽出した。 有機溶媒層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に残 留物を π—へキサンと酢酸ェチルとの 2 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシ リガゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 生成物を含有する分画 を集めて蒸発させ目的化合物である 4一二トロー 2— （1H—ピロ一ルー 1ーィ ル） フヱノール 3. 81 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 10〜 8. 20 (m. 2H) . 7. 13
(d, 1H) , 6. 92 (d d, 2H) , 6. 42 (d d, 2H)
(2) 4—ニトロ一 2— （1 H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノール 2. 3 s (1 12. 6ミ リモル） とジブロモェタン 29. 1m l (337. 8ミ リモル） を D MF 200mlに溶解させ、 K2C03 (18. 68 g) を加えた後に 70 °Cで 1 時間援拌した。 その後、 この反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え pH 約 10まで塩基性化させ、 ^酸ェチルで 3回抽出した。 有機溶媒層を合わせ硫酸 マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。 得られた残留物を n—へキサンと酢酸ェチ ルとの 3： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリガゲル上でカラムクロマトグ ラフィ一に付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物で ある 4一二トロー 2— （1 H—ピロ一ルー 1一ィル） フヱノキシー 2—ブロモェ タン 15. 8gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 8. 13〜8. 23 (m, 2Η) , 7. 10〜
7. 16 (m, 3H) , 6. 36 (dd, 2H) , 4. 45 (t, J
=5. 8Hz. 2H) . 3. 67 (t, J = 5. 8Hz, 2H) (3) 4—二トロフヱネチルー N—メチルァミ ン 0. 81 g (4. 5ミ リモル） と 4一二トロー 2— （1 H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノキシ一 2—ブロモエタ ン 0. 7g (2. 25ミ リモル） をエタノールとァセトニトリルとの 1 ： 2混合 溶媒に溶解させ通流温度で 15時間加熱した。 その後に溶媒を蒸発させ残留物を 水で希釈し水層を炭酸ナトリウム水溶液で pH約 9まで塩基性化させ酢酸ェチル で 3回抽出した。 有機溶媒層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。 得られた残留物を n—へキサンと酢酸ェチルとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として 使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精製した。 生成物を含 有する分画を集めて蒸発させ単褐色オイル状の目的化合物である 1一 [4一二ト ロー 2— (1 H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノキシ一 2— [N— （4一二トロフエ ネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 0. 71 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 10〜 8. 19 (m, 4H) , 7. 25〜
7. 35 (m, 2H) , 7. 00〜7. 15 (m, 3H) , 6. 33 (dd， 2H) , 4. 16 (t, 2H) . 2. 78〜2· 98 (m, 4H) , 2. 75 (t, 2H) , 2. 39 (s, 3H) (4) 1一 [4一二トロー 2— （1 H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノキシ] 一 2 一 [N— （4一二トロフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 0. 71 g (1. 73ミ リモル） を酢酸ェチルとメタノールとの 1 ： 1混合溶媒 80m 1に溶解さ せ 10%Pd C 0. 2 gを徐々に加えた後に水素ガスを注入しながら常温で 3時間搜拌した。 その後に反応混合物をセライ ト （c e 1 i t e) を用いて據過 し濂液を蒸発させ焦茶色のオイル状の化合物 1一 [4一アミノー 2— （1H—ピ ロール一 1一ィル） フエノキシ] 一 2— [N— （4-アミノフエネチル） 一N— メチルァミノ] ェタン 0. 6gを得た。 この化合物をピリジン 30m Iに溶解さ せた後に 0てで冷却させメタンスルホニルクロライ ド 0. 344ml (4. 45 ミ リモル） を徐々に加えた。 その後、 常温で 20時間拢拌しエタノールを加えて ピリジン溶媒を減圧下で蒸発させ得られた残留物を 10%水酸化ナトリウム水溶 液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 2回洗浄し硫酸マグネシウムで乾 燥させ蒸発させた。 残留物をメタノールを 5 %含有する舴酸ェチルを溶出剤とし て使用してシリガゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物を 含有する分画を集めて蒸発させ淡黄色の標題化合物 1一 [4一メタンスルホンァ ミ ドー 2— （1H-ピロ一ルー 1一ィル） フエノキシ] -2— [N- (4-メタ ンスルホンアミ ドフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 0. 43 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 22-6. 95 (m, 7H, A r H) , 7.
03 (d d. 2H, ピロール（旦） ）， 6. 29 (d d, 2H. ピロ ール（旦） ) , 4. 02 (t, J =5. 5Hz. 2H, CH2N (C H3) CH2CH2O) , 3. 05 (s, 3H, CH3SO2NH) . 2. 98 (s. 3H, CH3SQ2NH) , 2. 82 ( t. J =5. 5H z, 2H, CH2N (CH3) CH2CH2O) , 2. 58〜2. 79 (m. 4 H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 2. 38 (s, 3H, C H2N (CH3) CH2)
I R (KB r, cm") : 3240 (NH) ， 1330及び 1160 (S = 0) [実施例 17]
1一 [4一メタンスルホンアミ ドー 2— C (N- 2' 一チアゾリル） アミ ド] フヱ ノキン] 一 2— [N—メチルー N— （4一メタンスルホンアミ ドフヱネチル） 了 ミノ] ェタン塩酸塩の製造
(1) 4一 [2- (メチルアミノ） ェチル] メ夕ンスルホンァニリ ド 0. 55 g (2. 59ミ リモル） と 2—プロモー 1一 [4一二トロー 2— [ (N- 2' ーチ ァゾリル） ァセトアミ ド] フエノキシ] ェタン 0. 5g (l. 29ミ リモル） を ァセトニトリルとエタノールとの 2 ： 1混合溶媒 20m 1に溶解させ還流温度で 7時間撹拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させ得られた残留物をクロ口ホルムとメタ ノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリガゲル上でカラムクロマ 卜グラフ'ィ一に付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ黄色固体 の目的化合物である 1一 [4一二トロー 2— [ (N— 2' —チアゾリル） ァセト アミ ド] フエノキシ] 一 2— [N—メチルー N— （4-メタンスルホンアミ ドフエ ネチル） ァミノ] ェタン 0. 32gを得た。
•H-NMR (CD C 13) ： <5 8. 43 (d d, J! = 9. 8Hz, J 2= 2.
8Hz. 1 H) , 8. 30 (d, J = 2. 7H z, 1 H) ， 7. 36 (d, J = 3. 5H z, 1 H) , 7. 04〜7. 23 (m, 5H) . 7. 03 (d. J =3. 5H z, 1 H) , 4. l-0〜4. 22 (m.
2H) , 3. 02 (s, 3H) , 2. — 56〜2. 73 (m. 6H)， 2. 22 (s, 3H) . 2. 13 (s, 3H)
(2) 1 - [4一二トロー 2— [ (N— 2' —チアゾリル） ァセトアミ ド] フエ ノキシ] —2— [N—メチルー N— （4一メタンスルホンアミ ドフエネチル） ァ ミノ] ェタン 0. 32 g (0. 60ミ リモル） を酢酸ェチルとメタノールとの 1 ： 1混合溶媒 2 Om 1に溶解させた後に 10%P dZC 0. 16gを加え水素 ガスを注入して室温で 1時間撹拌した。 その後、 セライ ト （e e l i t e) を用 いて據過し溶媒を蒸発させ得られた残留物 0. 3 gをピリジン 2 Om 1に溶解さ せた後に 0°Cで冷却させ、 メタンスルホニルクロライ ド 0. 11ml (1. 39 ミ リモル） を徐々に滴下し室温で 2時間撹拌した後に水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をクロロホ ルムとメタノールの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリガゲル上にカラ ムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ 目的化合物である 1一 [4一メタンスルホンアミ ドー 2— [ (N- 2* 一チアゾ リル） アミ ド] フエノキシ] 一 2— [N—メチルー N— （4一メタンスルホンァ ミ ドフヱネチル） ァミノ] ェタン 0. 15gを得た。
'Η -画 R (CDC 13) ： δ 8. 26 (d, J =2. 3Hz. 1 H) . 7.
32 (d, J = 3. 7Hz, 1H) , 7. 02 (d, 2H) , 7. 1 0 (d, 2H) , 6. 89〜6. 99 (m, 2H) , 6. 69 (d, J =3. 6Hz, 1H) , 4. 09 (t, J = 5. 5Hz, 2H) .
3. 07 (s, 1H) , 2. 97 (s. 1H) , 2. 82-2. 86 (m, 6H) , 2. 47 (s, 3H)
(3) 1- [4一メタンスルホンアミ ド一2— [ (N-2* 一-チアゾリル） アミ ド] フエノキシ] —2— [N—メチルー N— （4一メタンスルホンアミ ドフエネ チル） ァミノ] ェタン 4 Omg (0. 07ミ リモル） を無水メタノール 15m 1 に溶解させた後にェチルエーテル飽和された 1 N— HC 1溶液 0. 15m 1を 0 °Cに加え同じ温度で 30分 «拌し濃縮して標題化合物である 1一 [4一メタンス ルホンアミ ドー 2— [ (N— 2' —チアゾリル） アミ ド] フエノキシ] 一 2— [N-メチルー N— （4一メタンスルホンアミ ドフエネチル） ァミノ] エタン塩 酸塩 4 Omgを得た。 ^-NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 57 (s, 1H, A r H) , 7. 28 (b r s, 1 H, チアゾ一ル （旦） ）， 7. 09〜7. 20 (m, 6 H. A r H) , 6. 95 (s, 1 H, チアゾール（且） ） ， 4. 40 (b r s, 2H, N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 62 (b r s, 2H, N (CH3) CH2CH20) , 3. 38 (t, 2H, A r CH2
CH2N (CH3) CH2)， 3. 04 (t, 2 H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 2. 93 (s, 3H， CH3SQ2NH) , 2. 8 8 (s, 3H, CH3S Q2NH) , 2. 84 (d, 3 H, CH2N (CH3) CH2) )
I R (KB r. cm'リ : 3150 (NH)， 2950 (≡N + H) , 1330 及び 1160 (S = 0)
MS： 540 (M + )
[実施例 18]
1一 [4一メタンスルホンァミ ドー 2— (1 H—ビロール一 1一ィル） フエノキ シ] 一 2— [N— （.3, 4:ジメ トキシフエネチル） 一 N—イソプロピルァミノ] ェタン塩酸塩の製造
(1) 3, 4—ジメ トキシフヱネチルメタンスルホネート 3 g (12. 0ミ リモ ル） とイソプロビルアミ ン 9. 8m 1 (120ミ リモル） をメタノール 10m 1 に溶解させ通流温度で 5時間撹拌し蒸発させ 2N— NaO H水溶液で中和させた 後胙酸ェチルで抽出した。 抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発 させ得られた残留物をクロ口ホルムとメタノールとの 9 ： 1混合溶媒を溶出剤と して使用してシリガゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精製した。 生成物 を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である 2— (3. 4ージメ トキシフエ ニル） 一N—イソプロピルェチルァミ ン 2. 4gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 6. 65〜 6. 80 (m, 3 Η) . 4. 59 (b r s. 1 H) , 3. 88 (s, 3H) . 3. 87 (s. 3H) , 2. 85〜3. 07 (m, 4H) , 2. 82 (m, 1 H) , 1. 21 (d, J =6. 4H z, 6H)
(2) 2— (3. 4—ジメ トキシフヱニル） 一 N—イソプロビルェチルアミン 2.
4 g (11ミ リモル） と 1一 [4一二トロー 2— （1 H—ビロール一 1一ィル） フヱノキシ] 一 2—プロモェタン 3. 04 g (10ミ リモル） を DMFに溶解さ せた後ヨウ化ナトリウム 1. 61 g (11ミ リモル） と無水炭酸カリウム 1. 5
5 (10ミ リモル） を加え、 80〜 90。Cで 1時間攪拌した後氷水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 抽出された有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥させ蒸発させ得ら れた残留物をシクロへキサンと酢酸ェチルとメタノールとの 7： 3： 1混合溶媒 を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精製し た。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である 1一 [4一二トロ 一 2— （1H—ピロ一ルー 1-ィル） フエノキシ] 一 2— [N- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—イソプロビルアミノ] ェタン 0. 9gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 15〜8. 23 (m, 2H) , 7. 10
(d d, 2H) , 7. 01 (d, 1 Η) , 6. 77 (d, 1 Η) . 6.
67〜 6. 75 (m, 2H) , 6. 34 (dd, 2 H) . 4. 0 (t,
J =6. 4Hz. 2H) , 3. 87 (s, 3 H) , -3. 85 (s, 3H) , 2. 98〜3. 04 (m, 1H) , 2. 88 (t, J =6. 4Hz,
2H) , 2. 64〜2. 74 (m, 4H) , 1. 03 (d, J = 6. 5 Hz, 6H)
(3) 1一 [4一二トロー 2— （1H-ビロール一 1一ィル） フエノキシ] 一 2 一 [N—（3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—イソプロビルアミノ] ェタン 0. 9 g (1. 98ミ リモル） を酢酸ェチルとメタノールとの 1 ： 1混合溶媒 50m 1に溶解させ 10%Pd/C 0. 4 gを水素ガスを注入しながら室温で 1時間 撹拌した。 その後、 セライ ト （c e 1 i t e) を用いて 31過し溶媒を蒸発させ得 られた残留物 0. Ί gをピリジン 2 Om 1に溶解させた後に 0てに冷却させメタ ンスルホニルクロライ ド 0. 19m l (2. 5ミ リモル） を徐々に滴下し室温で 2時間撹拌した後に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出された有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をシクロへキサンと酢酸ェチル とメタノールとの 7 ： 3 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上で力 ラムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸発さ せメタノール 1 Om 1に溶解させ 0。Cまで冷却させた後にェチルエーテルに飽和 された 1N— HC 1溶液 0. 15m lを加え 20分攪拌し蒸発させ標題化合物で ある 1一 [4一メタンスルホンアミ ドー 2— (1 H—ピロール一 1一ィル） フエ ノキシ] 一 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—イソプロピルァ ミノ] ェタン塩酸塩 0. 28 gを得た。
Ή-NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 37〜7. 21 (m. 3H, A r H) ，
6. 94 (d d， 2H, ピロール （H) ) , 6. 92〜6. 78 (m, 3H, A r旦） ， 6. 21 (d d, 2H, ピロール（旦）） ， 4. 3
8 ( t, 2H, NCHzCHzO) , ' 3. 83 (s, 3H, CH3Q) , 3. 82 (s, 3H, CH3Q) ， 3. 70〜3. 81 (m. 3 H, NCHzCHgO, NCH (CH3) 2) , 3. 55 (b r s, 2H, A r CH2CH2NCH2) , 2. 97 (s, 3H, CH3SQ2NH) , 2. 95 (b r s, 2H, A r CH2CH2NCB2) , 1. 31 (d d, 6H, (CH3) 2CH)
I R (KB r . cm'1) : 3320 (NH) . 2970 (≡N + H) , 1340 及び 1160 (S = 0)
[実施例 19]
1一 （2—ベンジルォキン一 4—メタンスルホンアミ ドフエノキシ] 一 2— [N 一 （3. 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] エタン塩酸塩の製造
(1) 4一二トロカテコール 5g (32. 2ミ リモル） を DMF 50mlに溶解 させた後に炭酸カリウム 8. 9 g (64. 5ミ リモル） を加え 70〜75°Cで加 熱しながらブロモ酢酸ェチル 7. 18m 1を徐々に滴下した後、 同じ温度で 15 分間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させ據過して據液を減圧下で濃縮させた後、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液 50m 1で希釈して酢酸ェチル 300mlで抽出し た。 抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。 得られた残留 物を n—へキサンと酢酸ェチルとの 2 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリ 力ゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物を含有する分画を 集めて蒸発させ目的化合物である （2—ヒ ドロキシー 4一二トロフエノキシ） 酢 酸ェチル 1. 05gを得た。
JH-NMR (CDC ") : 5 7. 87 (d, J =2. 7Hz. 1H) . 7.
82 (d d, J !=8. 8Hz, J2=2. 7Hz, 1H) , 7. 01 (s, 1H) , 6. 94 (d， J =8. 8Hz. 1 H) , 4. 78 (s, 2H) . 4. 33 (q, J =7. 1Hz. 2H) , 1. 34
(t, J = 7. OH z, 3H)
(2) (2—ヒ ドロキシー 4一二トロフヱノキシ） 酢酸ェチル 1. 05g (4. 34ミ リモル） と炭酸力リウム 2. 40 g (17. 35ミリモル） を DMF 30 m 1に溶解させた後にベンジルブロマイ ド 2. 56ml (21. 68ミリモル） を滴下し 70°Cで加熱しながら 1時間 30分間 «拌した。 反応液を室温まで冷却 させた後に飽和重炭酸ナトリゥム水溶液 40mlで希釈してメチレンクロライ ド 300m〗で抽出した。 抽出された有機履を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発さ せ得られた残留物を n—へキサンと酢酸ェチルとの 4 ： 1混合溶媒を溶出剤とし て使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ一に付し精製した。 生成物を 含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である （2—ベンジルォキシー 4一二 トロフエノキン） 酢酸ェチル 0. 85 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 89 (d, J =8. 7Hz， 1 H) . 7.
86 (d d. J , = 8. 8Hz, J2=2. 5H z. 1 H) , 7. 36 〜7. 52 (m. 5H) , 6. 88 (d, J =8. 7H z. 1 H) , 5. 25 (s. 2H) , 4. 82 (s, 2H) , 4. 30 (q, J =
7. 1Hz, 2H) , 1. 32 (t， J = 7. 1Hz, 3H)
(3) (2—ベンジルォキシー 4一二トロフヱノキシ） 酢酸ェチル 800mg (4. 83ミ リモル） を THF 50 m 1に溶解させた後に水素化ホウ素ナトリゥ ム 457mg (12. 1ミ リモル） を加え還流温度まで加熱した。 同じ温度でメ タノール 5m〗を 30分掛けて徐々に滴下した後に 30分間還流温度で撹拌した。 反応液を室温まで冷却させ水 1 Om 1を加え詐酸ェチル 200mlで抽出した。 抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物を n— へキサンと酢酸ェチルとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上 でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸 発させ目的化合物である 2— （2—ベンジルォキシー 4一二トロフヱノキシ） ェ タノール 40 Omgを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 84 (d d, =9. OH z, J 2=2.
6Hz. 1 H) . 7. 77 (d, J = 2. 6Hz, 1 H) . 7. 31 〜7. 38 (m, 5H) , 6. 89 (d, J = 8. 9Hz, 1 H) , 5. 12 (s, 2H) , 4. 14 (t， J =4. 5H z, 2H) . 3.
93 (t, J = 4. 4Hz, 2H) , 2. 24 (s, 1 H)
(4) 2— (2—ベンジルォキシー 4一二トロフヱノキシ） エタノール 400m g (1. 383ミ リモル） をピリジン 5m 1に溶解させた後に 0。Cで冷却させた メタンスルホニルクロライ ド 0. 22ml (2. 76ミ リモル） を徐々に滴下し た後に室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム水 溶液 1 Omlで希釈してクロ口ホルム 100mlで抽出した。 抽出された有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をエタノールとァセトニト リルとの 1 ·· 2混合溶媒 15mlに溶解させた後、 2— [N— （3, 4—ジメ ト キシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 0. 765ml (4. 148ミリ モル） を加え還流温度で 8時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後に蒸発 させ得られた残留物を n—へキサンと齚酸ェチルとの 1 ： 1混合溶媒を溶出剤と して使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。 生成物 を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である 1一 （2—ベンジルォキン一 4一二トロフエノキシ） 一 2— [N- (3. 4ージメ トキシフエネチル） 一 N— メチルァミノ] ェタン 600mgを得た。
-画 R (CDC 13) ： δ 8. 11 (d d, J , = 8. 9Hz， J 2= 2.
6Hz, 1H) , 7. 84 (d. J = 2. 6Hz, 1H) . 7. 36 • 〜7. 46 (m. 5H) , 6. 95 (d, J = 8. 9Hz, 1 H) , 6. 73〜 6. 78 (m, 3H) , 5. 19 (s, 2H) . 4. 23 (t, J = 5. 8Hz, 2H) , 3. 87 (s, 3H) , 3. 86
(s, 3H) , 2. 98 (t, J =5. 8Hz, 2H) , 2. 68〜 2. 83 (m, 4H) . 2. 47 (s, 3H)
(5) 1一 （2—ベンジルォキシー 4一二トロフエノキシ） 一 2— [N— (3. 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン 600mg (1. 28 6ミ リモル） をエタノール 16mlに溶解させた後に亜硫酸水素ナトリウム 89 7mg (5. 144ミ リモル） の水溶液 5m〗を徐々に滴下し室温で 30分、 5 0°Cで 30分擅拌した。 不溶性固体を據過して除去し濂液を蒸発させ詐酸ェチル 100mlに抽出した。 抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ 得られた残留物をピリジン 5m 1に溶解させた後に 0。Cに冷却させ、 メタンスル ホニルクロライ ド 0. 1ml (1. 286ミ リモル） を徐々に滴下した後 に室温で 2時間撹拌した。 溶媒を减圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリゥム水溶液 1 Om lで希釈してクロ口ホルム 5 Om 1で抽出した。 抽出された有機層を硫酸 ナ卜リウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物を酢酸ェチルとメタノールとの 1 5 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ 一に付し精製した。 生成物を含有する分画を集めて蒸発させ得られた残留物をメ タノール 1 Om 1に溶解させた後に HC 1ガスを 2分間通過させ溶媒を減圧下で 濃縮させ標題化合物である 1一 （2—ベンジルォキシ一 4一メタンスルホニルァ ミ ドフエノキシ） 一 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチル ァミノ] ェタン塩酸塩 1 2 Omgを得た。
一 NMR (CDC 1 3) ： 6 1 2. 4 1 ( s , 1 H, HC 1 ) , 7. 32
(m, 5H, A r H) , 7. 06 (d, J = 2. 3 H z, 1 H, A r H) . 6. 85〜6. 72 (m, 5H, A r H) , 5. 00 (s, 2H, A r CH2Q) , 4. 47 ( t , 2H, CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 84 (s, 3H, CH3Q) , 3. 82 (s, 3H, CH30) ， 3. 50〜3. 1 2 (m, 6 H, A r CH2CH2N (CH3) CH2C
H20) , 2. 93 (s, 3H, CH3S 02) , 2. 82 (d, J =
4. 7H z, 3H， CHZN (CH3) CH2)
I R (KB r. cm"1) : 3240 (NH) , 2960 (≡N + H) . 340 及び 1 1 60 (S = 0)
[実施例 20]
上記実施例 1乃至 1 2及び 1 5乃至 1 9と同様 して以下の （1) 〜 (1 4) の化合物を製造した。
(1) 1一 [2- (N—メチルァミノ） 一 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノ キシ] 一 2— [2 - (3. 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェ タン塩酸塩 lH-N R (MeOH - d4) ： δ 7. 18-6. 76 (m. 6H. A r H) .
4. 41 ( t, J = 4. 7Hz, 2H, CH2N (CH3) C H 2 C_H 2 0) , 3. 75 (s, 3H. CH30) , 3. 72 (t, 2H, CH2 N (CH3) CHzCHzO) , 3. 70 (s, 3H， CH3Q) , 3. 38 (t. 2H, A r CH2CH?.N (CH3) CH2)， 3. 07
(t. 2H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) . 2. 93 (s, 3 H, CH3SQ2NH) , 2. 91 (d, 3H, CH2N (CH3) CH 2) , 2. 87 (s, 3 H, CH3NH)
I R (KB r, cm"1) : 2950 (≡N + H) , 1330及び 1160 (S = 0)
MS ： 438 (MH+)
(2) 1- [2—クロロー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノキシ] 一 2— [2 - (4, 5—ジメ トキシー 2—ジメチルアミノフエネチル） 一N—メチルァ ミノ] エタンニ塩酸塩
JH-NMR (Me QH-d4) ： δ 7. 24〜7. 07 (m. 4H, A r H) ,
6. 93 (s, 1H, A r H) , 4. 45 (t. J = 4. 4Hz, 2 H, CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 82 (s, 3H, _CH 3O) , 3. 70 (s, 3H, CH3O) , 3. 77 (t, 2H, CH 2N (CH3) CH2CH2O) , 3. 55 (t, 2H. A r CH2CH2 N (CH3) CH2) , 3. 34 (t, 2H, A r CH2CH2N (CH
3) CH2) , 3. 21 (s， 6H, (CH3) 2N) , 3. 11 (s, 3H, CH3SQ2NH) , 2. 84 (d, 3H, CH2N (CH3) C H2)
I R (KB r. cm'1) : 2940 (≡N + H) , 1330及び 1160 (S = o) MS ： 486 (MH+)
(3) 2—ヒ ドロキシー 1一 [2—クロロー 4—シァノフエノキシ] 一 3— [2 一 （3， 4ージメ トキシフエネチル） 一N—メチルァミノ] プロパン塩酸塩
Ή-NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 86 (d, J = 2. OHz, 1 H, A rH) . 7. 72 (d d, J = 8. 6 H z, J 2=2. OHz, 1H,
A r H) , 7. 29 (d, J = 8. 7H z. 1 H, A r H) , 6. 9 6〜6. 87 (m, 3 H, A r H) , 4. 44〜4. 52 (m, 1 H, CH2CH (OH) CH2) , 4. 24 (b r s, 2H, CH2N (C H3) CH2CH (OH) CH20) . 3. 86 (s, 3H, CH30) , 3. 83 (s. 3H, CH3Q) , 3. 62-3. 33 (m, 6H，
A r CH2CH2N (CH3) CH2CH (OH) CH20) . 3. 08 (s, 3 H, CHN (CH3) CH2)
I R (KB r, cm-リ : 2950 (≡N + H) , 2240 (Cョ N)
MS ： 405 (MH+)
(4) 1 - [2—ピロリ ジノー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノキン] 一 2 一 [2— (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] エタンニ塩酸 よ
Ή-NM (Meひ H—d4) ： δ 7. 58 (s. 1 H, A r H) , 7. 43
(d, J = 8. 8H z. 1 H. A r H) , 7. 34 (d, J =8. 9 Hz, 1 H， A r H) , 7. 04〜6. 91 (m, 3H, A r H) ,
4. 59 (t, 2H, CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 84 (s. 3H, CH3Q) , 3. 81 (s, 3 H, CH30) , 4. 31〜
3. 37 (m, 8 H. A r CH2CHzN (CH3) CH2, CH2N (CH3) CH2CH20, ピロリジル （H) ) . 3. 21 (t. 2H. A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 3. 05 (s. 3H, CH3S 02NH) , 3. 02 (d, 3H, CH2N (CH3) CH2) ' 2. 1
8〜2. 36 (m, 4H, ピロリジル （ji) )
I R (KB r, cm' : 3240 (NH) . 2940 (≡N + H) , 1335 及び 1160 (S = 0)
(5) 1一 [2—ビベリ ジノー 4 - (メタンスルホンアミ ド） フエノキン] -2 一 [2- (3. 4ージメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] エタンニ塩酸
^-NMR (Me OH-d4) ： δ 7. 65 (d, J = 2. 1Hz, 1H. A r H) , 7. 46 (d d, J 1=8. 9Hz, J 2=2. 2Hz, 1 H, A r - H圍ー) , 7. 36 (d, J = 8. 9Hz, 1 H. ArH) , 7. 0
1〜6. 89 (m, 3H, A rH) , 4. 61 (t, 2H, CH2N (CH3) CH2CHzO) , 3. 86 (s. 3H, CH3Q) , 3. 8
3 (s, 3H. CH3Q) , 4. 10〜3. 40 (m, 8H, CH2N (CH3) CHzCHzO, ピペリジニル（互）） ， 3. 23 (t, 2
H, A r CH¾CH2N (CH3) CH2) , 3. 05 (s, 3H, CH 3SO2NH) ； 3. 02 (d, 3H, CH2N (CH3) CH2) . 2.
47〜1. 72 (m, 6H, ビペリジニル（互））
I R (KB r, cm-1) : 2960 (≡N + H) , 1330及び 1160 (S = 0)
(6) 1 - [2- (1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リノ） 一 4一 （メタ ンスルホンアミ ド） フエノキン] -2- [2- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン
'H-NMR (Me OH-d4) ： δ 7. 09〜7. 20 (m, 4H. ArH) , 6.91〜6.73 (m， 6H. A r H) , 4. 30 (s, 2 H,
Figure imgf000082_0001
CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 87 (s, 3H, CH3Q) . 3. 87 (s, 3H. CH3Q) . 3. 45 (t, J =5. 9Hz, 2H, CH2N (CH3) CH2CH20) , 2. 95 (s, 3H. _CH 3SO2NH) , 3. 00〜2. 91 (m, 4H,
) ，
Figure imgf000082_0002
2. 80〜2. 68 (m， 4 H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) .
2. 42 (s, 3H. CH2N (CH3) CH2)
I R (KB r, cm"1) : 3240 (NH) , 1320及び 1160 (S = 0) (7) 2—ヒ ドロキシー 1一 [2—クロロー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエ ノキシ] 一 3— [2— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] プロパン塩酸塩
!H-NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 23〜7. 02 (m, 3Η, A r Η) ，
6. 85〜6. 77 (m, 3 H, A r H) , 4. 28〜4. 40 (m, 1 H. CH2 H (OH) CH2) , 4. 02 ( . 2H, CH2N (CH3) CH2CH (OH) CH2O) ," 3. 73 (s, 3H, CH3Q ) , 3. 70 (s, 3H, CH3O) . 3. 53〜3. 22 (m, 4 H. CH2N (CH3) CH2CH (OH) CH20) ， 2. 96 ( t, 2H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 2. 93 (s, 3H, CH3SO2NH) , 2. 83 (d, 3H, CH2N (CH3) CH2) I R (KB r. cm— 1) : 2960 (≡N + H) , 1330及び 1160 (S = 0)
(8) 1 - [2—ピロ一ルー 1ーィルー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フヱノキ シ] 一 2— [2- (1一二トロー 4. 5—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチル ァミノ] ェタン塩酸塩
»H-NMR (Me OH- d4) ： «5 7. 75 ( s , 1 H, A r H) , 7. 21
〜7. 30 (m, 3H, A r H) . 7. 03 (s, 1 H， A r H) , 6. 94 (d d. 2H, ピロール （H) ) , 6. 12 (d d. 2H, ピロール（互） ） . 4. 41 (t. J = 4. 6Hz, 2H, CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 97 (s, 3H, CH3Q) , 3. 9
4 (s. 3H, CH3Q) , 3. 70 (t, 2H, CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 50〜3. 29 (m. 4 H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 2. 99 (s, 3H, CH3SQ2NH) , 2. 9 7 (d， 3H, CH2N (CH3) CH2)
I R (KB r. cm"1) : 1540 (NO 2) , 1340及び 1160 (S-O) MS : 520 (M+)
(9) 1一 [2—ビロール一 1ーィルー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フヱノキ シ] 一 2— [2- (1一アミノー 4. 5—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチル ァミノ] ェタン塩酸塩
Ή-NMR (MeOH-d4) ： δ 7. 24〜 7. 31 (m, 3 Η, A r旦） ，
6. 98 (d d, 2H. ピロール（旦） ） ， 6. 94 (s. 1 H. A r H) . 6. 19 (d d, 2H, ビロール（旦） ） . 4. 45 (t, J =4. 6 Hz, 2H, CH2N (CH3) CH2CH20) , 3. 88 (s, 3H, CH3Q) , 3. 87 (s, 3H, CH3Q) , 3. 69 (t, 2H. CH2N (CH3) CH2CH20) , 3. 46 (t. 2H. A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 3. 11 (t, 2H. A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 2. 97 (s， 3H, CH3S Q2 NH) , 2. 93 (d, 3H. CH2N (CH3) CH2)
I R (KB r, cm'リ : 3240 (NH2) , 2950 ON + H) , 1340 及び 1160 (S = 0)
MS： 489 (M+)
(10) 1— [2—ピロ一ルー 1—ィル一 4— (メタンスルホンァミ ド） フエノ キシ] 一 2— [2— （1一メチル一4, 5—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチ ルァミノ] エタン塩酸塩
lH-NMR (MeOH— d4) ： δ 7. 10~7. 21 (m. 3 H. A r H) ,
6. 85 (d d, 2H, ピロール（且） ） ， 6. 69 (s. 1 H, A r H) , 6. 66 (s, 1 H. A r H) , 6. 08 (d d, 2H, ビ ロール（互） ） ， 4. 22 (b r s, 2H, CH2N (CH3) CH2 CH2Q) , 3. 71 (s, 3H， CH3〇) , 3. 69 (s, 3H， CH30) , 3. 47 (t， 2H， CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 08 (t, 2H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) , 2. 86 (s. 3H, CH3SO2NH) , 2. 78 (t, 2H, A r CH2C H2N (CH3) CH2) , 2. 75 (d, 3H, CH2N (CH3) C H2) , 2. 15 (s, 3H, A r CH3)
I R (KB r, cm-1) : 2960 (ョ N + H)， 1340及び 1160 (S =
0)
MS ： 488 (M+) (11) 1一 [2—ァセトアミノー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノキン] -2- [2- (1ーメチルー 4， 5—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルアミ ノ] エタン塩酸塩
^-NMR (CDC 13) ： <5 12. 06 (b r s, 1H, HC 1 ) , 9. 6
4 (b r s, 1H, NHS02) . 8. 12 (s, 1H, NHCOC
H3) . 7. 29 (s, 1H. A r H) , 6. 97 (s, 1H, A r H) . 6. 57〜6. 72 (m, 3 H, A r H) , 4. 22 (t, 2 H, CH2N (CH3) CH2CH2O) . 3. 78 (s, 3H， CH3 0) , 3. 78 (s, 3H, CH3O) , 3. 42〜3. 13 (m, 6H. A r CH2CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 2. 87 (s,
3H. CH3SQ2NH) , 2. 87 Cd, 3H. CH2N (CH3) C H2) , 2. 36 (s, 3H, A r CH3)， 2. 24 (s， 3H, C_
Figure imgf000085_0001
I R (KB r, cm'リ : 2940 (≡N + H) , 1680 (C = 0) , 134 0及び 1160 (S = 0)
MS ： 480 (M+)
(12) 1 - [2—アミノー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノキシ] 一 2— [2— （4一フルオロフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] ェタン塩酸塩
'H-NMR (Me OH-d4) ： δ 7. 29〜 7. 41 (m. 3H. A r H) .
7. 21〜7. 07 (m, 4H. A r] ) , 4. 53 (t, 2H, C
H2N (CH3) CHzCHzO) , 3. 66 (t, 2 H, CH2N (C H3) CH2CH20) . 3. 47 (t, 2H. A r CH2CH2N (C H3) CH2CH2O) . 3. 22 (t, 2H, A r CH2CH2N (C H3) CH2CH20) , 3. 07 (s, 3H, CH3SQ2NH) , 2. 97 (s, 3H， CH2N (CH3) CH2) I R (KB r, cm"1) : 3330 (NH2) , 2960 (≡N + H) . 1350 及び 1180 (S = 0)
(13) 1 - [2—アミ ノー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノキシ] 一 2— [2 - (4一メタンスルホンアミ ド） フエネチル） 一N—メチルァミノ] ェタン
•H-NMR (Me OH- d4) ： δ 7. 41〜7. 34 (m, 3Η, A r Η) ,
7. 21〜7. 28 (m, 4Η, A r Η) , 4. 55 ( t. 2Η, C H2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 75 ( t, 2H, CH2N (C H3) CHzCHzO) , 3. 50 (t, 2H, A r CH2CH2N (C H3) CH2CH20) ， 3. 22 (t, 2H, A r CH2CH2N (C H3) CH2CH20) ， 2. 98 (s. 3H, CH3SQ2NH) ' 2. 96 (d, 3H. CH2N (CH3) CH2)
1 R (KB r, cm"1) : 3420 (NH2) , 2940 (≡N + H) , 1330 及び 1150 (S = 0)
(14) 1 - [2—ピロリジノー 4一 （メタンスルホンアミ ド） フエノキシ] 一
2— [2— (4—メタンスルホンアミ ド） フエネチル） 一N—メチルアミノ] ェ タンニ塩酸塩
^-NMR (DMMSO-de) ： δ 10. 9 (b r s， 1H, HC 1 ) , 9.
86 (b r s, 1 H, NHS02CH3) . 9. 64 (s, 1 H, NH SO2CH3) , 7. 17〜 7. 49 (m, 7H.-ArH) , 4. 51 (t， 2H, CH2N (CH3) CH2CH2Q) , 3. 26-3. 83 (m. 8H， CH2CH2N (CH3) CH2CH20) ,
) ，
Figure imgf000086_0001
3. 12 (t, 2H, A r CH2CH2N (CH3) CH2) . 3. 01 (s, 3H, CH3SO2NH) , 2. 98 (s, 3H, CH3SQ2N H) . 2. 93 (d. 3H. CH2N (CH3) CH2) . 1. 99〜
Figure imgf000087_0001
I R (KB r, cm'1) : 3420 (NH2) . 2950 (≡N + H) , 1340 及び 1155 (S = 0)
MS ： 511 (MH + )
実験例 1
モルモッ 卜から摘出された乳頭筋においての収縮力を利用する有効不応期 （ER P c ) 延長作用
体重 400〜 600 gの雄性モルモッ トの右心室乳頭筋を摘出して、 温度が 3 4 で維持され、 混合ガス （95%： 5% = 02： C02) を飽和させたクレップ スーリンガー溶液を入れたオルガンバス （o f gan ba th) に懸垂させた。 —側は変換器 （t r an s du c e r) に連結させ、 他側は固定させ 0. 5 gの 初期張力を与えた。 摘出乳頭筋に電気刺激 （周波数： 1Ηζ、 振動幅： 4ms e c、 電圧：閱値 xl. 5) を与えて、 15分間隔で洗浄しながら 2時間以上安定 化させた。 安定化させた摘出乳頭筋に早期刺激 （ex t r a s t imu l u s, 周波数： 1Ηζ、 振動幅： 4ms e c、 電圧： H値 x 1. 5) を与えて、 収縮力 を利用する有効不応期 （ERPc) を測定した。 3Hzの実験時はlHzと同じ 条件下で周波数だけを転換させ、 同一の方法で実験した。 各々の実験化合物は、 100%ジメチルスルホキシド （DMSO) で 10-2Mの濃度に溶解させた後、 レツブス一リンガー溶液で希釈して使用した。 10-βΜの濃度 （最終 DMSO濃 度： 0. 1 %) で実験化合物を投与した後 1時間.迄の ERPcを測定した。 デー タは薬物投与前に対する薬物投与後の変化率 （％) で示した。 実験結果は表 1及 び表 2に記載した。 86
表 1. 本発明における化合物の ERP c延長率
•10
Figure imgf000088_0001
15
20
25 表 2. 本発明における化合物の ERP c変化率
(平均土標準誤差）
•10
15
20
Figure imgf000089_0001
註） *Ε-4031 = 4' 一 [ [1 - [2- (6—メチルー 2—ピリジル） ェチ ル] 一 4ーピペリジル] カルボニル] メタンスルホンァニリ ド
上記実験結果から、 本発明の化合物は既存に抗不整脈剤として開発されている
25 Ε— 4031化合物に比べて数等に高い 3Η zZl Η ζ比率を現すので、 公知の クラス III抗不整脈剤の短所であるリバース ·ユース ·ディペンダンシー （r e v e r s e u s e d e p e n d e n c y) によるブロアリズミック効果 ( p r o a r r h y t hm i c e f f e c t) を改善させた優れた抗不整脈剤であ る事が分かる。
実験例 2
モルモッ 卜から摘出された乳頭筋に対する活動電位持続時間 （APDao) の延長 作用
体重 400〜600 gの雄性モルモッ トの右心室乳頭筋を摘出して、 アクリル 製オルガンバスに固定させた。 オルガンバス内に、 温度 34 °Cで維持された混合 ガス （95% : 5% = 02： C02) で飽和させたクレップスーリンガー溶液を港 流させた。 固定された摘出乳頭筋に電気刺激 （周波数： 1112又は3112、 振動 幅： 2ms e c、 電圧：閱値 x 1. 5) を与えて、 約 2時間安定化させた後に、 3M · KC 1溶液が充霪された硝子マイクロ電極 （20〜30ΜΩ) を利用し、 活動電位持铳時間 （APD90) を測定した。 各々実験化合物は、 100%ジメチ ルスルホキシド （DM SO) で溶解させた後、 クレップスーリンガー溶液で 10 一6 Mの濃度 （最終 DMSO濃度： 0. 1%) まで希釈して使用した。 薬物投与後 1時間程度観察した活動電位持続時間の延長効果を薬物投与前に対する変化率 (%) で示した。 実験結果は表 3及び表 4に記載した。
96/04231
89 表 3. 本発明における化合物の APD90延長率
Figure imgf000091_0001
表 4. 本発明における化合物の A PDeo変化率
(平均 ±標準誤差）
Figure imgf000091_0002
註） *E— 4031 = 4' - [ [1一 [2- (6—メチルー 2—ピリジル） ェチ ル Ί 一 4ービペリジル] カルボニル 1 メタンスルホンァニリ ド 産業上の利用可能性
上記実験結果から本発明の化合物は既存の抗不整脈剤として開発さている E— 4031に比べて数等に高い 3H zZl H z比率を現すので、 公知のクラス III 抗不整脈剤の短所であるリバース ·ユース ·ディペンダンシー （r e v e r s e u s e d e p e n d e n c y) によるプロアリズミック効果 (p r o a r r h y t hm i c e f f e c t) を改善させた優れた抗不整脈剤である事が分かる,

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （I) のァミン誘導体又はその塩 c
Figure imgf000093_0001
(上記式中、
Aは一般式ー （CH2 ) m—、 一 (CH2 ) m— 0—、 一 （CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m- S 02 一を示し、 ここで一 （CH2) m—の部分の 任意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Bは一般式ー （CH2 ) n—、 一 NR7 — (CH2 ) n—又は一 CONH— （C H2 ) n—の華を示し、
Ri 、 R2、 R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フユノキシメチル基、 ヘテロ環 基又は一般式一 NRS Re の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立して, 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、
R9 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、アミノ基、 低級アルキル基、 低級
アルカノィルァミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、
R 及び R8bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 Rいが水素 原子の場合に R8bは低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 Re,が水素原子で Rebが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式ー NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、
Rは低級アルキル基又はァリ一ル基を示し、
R7は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Xは一般式— NR Ruの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、
ここで R10及び は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニル 基を示し、
m及び nは 0〜 3の整数を示す。
2.
Ri . R2 ^ R3 及び R4 力、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、 ァ ルキル部分の炭素数が 1〜6の低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水酸基、 炭 素数 1〜 6の低級アルキルスルホニルォキシ基、 5員環であるへテロ環基又 は一般式ー NR5 R6 の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立して、 水 素原子、 アルキル部分の炭素数が 1〜 6の低級アル力ノィル基又は炭素数 1 〜 6の低級アルキル基を示し、
R9 が水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ロ基、 アミノ基、 アルキル部分の炭素数が 1〜6の低級アルカノィルァミノ基、 又は炭素数 1〜6の低級アルキルァミ ノ基を示し、
R 及び R8bが同一のハ口ゲン原子又は炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基を示し、 R が炭素数 1〜 6の低級アルキル基又はフュニル基を示し、
R7 は水素原子又は炭素数 1〜 6の低級アルキル—基を示し、
X は一般式— NRmRuの基、 ニトロ基、 シァノ基又はイミダゾリル基を示し、 ここで R , 0及び R t ,は各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜 6の低級アル キルスルホ二ル基を示し、
m及び nは 0〜 2の整数である請求項 1記載の化合物又はその塩。
3.
、 R2、 R3 及び R4 が各々独立して、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 メチル基、 メ トキシ基、 ァセチル基、 二 トロ基、 水酸基、 メチルスルホニルォキシ基、 フ Lノキシメチル基、 ピロリ ル基又は一般式ー NR5 R6 の基を示し、 ここで R5 及び RE は各々独立し て、 水素原子、 ァセチ ル基又はメチル基を示し、
R9 が水素原子、 ニトロ基、 アミノ基又はアルキル部分の炭素数が 1〜6の低級 アルカノィルァミノ基を示し、
Rい及び R8Bがそれぞれ同一の塩素原子又はメ トキシ基を示し、
R が炭素数 1〜 3の低級アルキル基又はフユ二ル基を示し、
R7 が水素原子又はメチル基を示し、
X が一般式ー NR RHの基、 ニトロ基、 シァノ基又は 1一イミダゾリル基を 示し、 ここで R10及び は各々独立して、 水素原子又はメチルスルホニル 基を示し、
m及び nは 0〜 2の整数である請求項 1記載の化合物又はその塩。
4.
A がー （CH2 ) 2 -、 一 (CH2 ) 一 0 -、 一 （CH2 ) 2 一 0 -、 一 (C
H2 ) 一 NH—又は一 （CH2 ) 2 一 S02 —の基を示し、
B がー （CH2 ) 2 一、 -CONH- (CH2 ) 2 一又は一 NH— (CH2 )
2 一の基を示し、
Ri が水衆原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 1一ピロリル基、 ァセトアミ ド基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 水酸基、 メタンスルホニルォキシ基又はメタンスルホニルアミ ド基を示し、 R2 が水素原子、 ニトロ基又はハロゲン原子を示し、
R3 が水素原子又はニトロ基を示し、 R4 が水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、 R8,及び R 8t>がそれぞれ同一の塩素原子又はメ トキシ基を示し、
R9 が水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 アミノ基又はニトロ基を示し、 R は炭素数 1 ~ 3の低級アルキル基又はフ 二ル基を示し、
X はメタンスルホニルアミ ド基、 1一イミダゾリル基、 ニトロ基又はシァノ基 である請求項 1記載の化合物又はその塩。
5.
A がー （CH2 ) — 0—、 一 (CH2 ) 2 一 0—又は— （CH2 ) 2 -NH- を示し、
B がー （CH2 ) 2 —を示し、
R, が水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 1一ピロリル基、 ァセトアミ ド基、 アミノ基又はジメチルァミノ基を示し、
R2 が水素原子又はニトロ基を示し、
R3 及び R4 が水素原子を示し、
Rい及び R8bがそれぞれ同一の塩素原子又はメ トキシ基を示し、
R9 が水素原子、 メチル基、 ェチル基又はアミノ基を示し、
R がメチル基を示し、
X がメタンスルホニルアミ ド基、 1一イミダゾリル基又はニトロ基である請求 項 1記載の化合物又はその塩。
6. 1— 〔4一メタンスルホニルアミ ドー 2— （1H—ピロ一ルー 1一ィル） フエノキシ〕 一 2— CN- (3， 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルアミ ノ〕 ェタン又はその塩。
7. 1— （2—ァセトアミ ドー 4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2 一 〔N— （3. 4—ジメ トキシフエネチル） 一N—メチルァミノ〕 ェタン又はそ の塩。
8. 1 - (4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） 一 2— CN- (3, 4— ジクロロフエネチル） 一 N—メチルァミノ〕 ェタン又はその塩。
9. (A)下記一般式 （I I) の化合物又はその塩を下記一般式 （I I I) の化合物又はその塩と反応させること、
(B) 下記一般式 （I a) の化合物又はその塩を通元させ下記一般式 （I b) の 化合物又はその塩を製造すること、
(C) 下記一般式 （I c) の化合物又はその塩をアルカンスルホニルハライ ドと 反応させ下記一般式 （I d) の化合物又はその塩を製造すること、
(D)下記一般式 （I I) の化合物又はその塩を下記一般式 （IV) の化合物又 はその塩と反応させ下記一般式 （V) の化合物又はその塩を製造し、 生成された 化合物 （V) を下記一般式 （VI) の化合物又はその塩と反応させ、 下記一般式
(I e) の化合物又はその塩を製造すること、 又は
(E)下記一般式 （VI I) の化合物又はその塩を下記一般式 （V I I I ) の化 合物又はその塩と反応させ、 下記一般式 （I f) の化合物又はその塩を製造する こと、 を特徴とする一般式 （I) のアミン锈導体又はその塩を製造する方法。
Figure imgf000097_0001
C D
Figure imgf000098_0001
cr
(If)
Figure imgf000099_0001
L-A' H (IV)
Figure imgf000099_0002
R4 R3 6/04231
98
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
(上記式中、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 (CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2.) m-SOz 一を示し、 ここで— （CH2) m—の部分の 任意の水素原子は 1個以下の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式ー （CH2 ) n—、 一 NR7 — （CH2 ) n—又は一 CONH-
(CH2 ) n—を示し、
R! 、 R2、 R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環基 又は一般式一NR5 R6 の基を示し、 ここで R5 及び R6 は各々独立して、 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、 R9 は水素原子、 ハロゲ 'ン原子、 ニトロ基、アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルカノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、 R8,及び R は同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 R8,が水素 原子の場合に R8 bは低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R8,が水素原子で R8bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式一 NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R7 は水素原子、 又は低級アルキル基を示し、
X は一般式ー NR!oRuの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R10及び RHは各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニル 基を示し、
m は 0〜3の整数を示し、
n は 0〜3の整数を示し、
L は反応性雜脱基であり、
A' は Aと同じ意味を表すが、 但し一 （CH2 ) ΙΏ一ではなく、
R10. 及び Ru, 中の一つは水素原子であり、 他の一つは低級アルキルスルホ二 ル基であり 、
Rい、 R2.、 R3.、 R4,、 Re,及び X, はそれぞ ή上記の R, 、 R2 、 R3 、 R 4 、 R9 及び Xと同じ意味を表すが、 これらの中の少なくとも一つはニトロ 基であり、
Rl b、 R2b、 R3b、 R<b、 R9b及び Xb はそれぞれ上記の R, 、 R2 、 R3 、 R
4 、 R9 及び Xと同じ意味を表すが、 これらの中の少なくとも一っはァミノ 基である。 ）
10. 下記一般式 （I I) の化合物又はその塩を下記一般式 （ I I I ) の化 合物又はその塩と反応させることを特徴とする一般式 （I) のァミン誘導体又は その塩を製造する方法。
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
(Ill)
Figure imgf000102_0003
(上記式中、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 （CH2 ) m—〇ー、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m— S02 —を示し、 ここで一 （GH2) m—の部分の 任意の水素原子は 1個以下の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式ー （CH2 ) n—、 一 NR7 — (CH2 ) n—又は—CONH—
(CH2 ) n—を示し、
Ri . R2 , R3 及び R4 は各々独立して、 水衆原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フ ノキシメチル基、 ヘテロ環基 又は一般式一 NR5 RE の基を示し、 ここで R5 及び R6 は各々独立して、 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、
R9 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、アミノ基、 低級アルキル基、 低級 アルカノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、
R8,及び R は同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 R8,が水素 原子の場合に R8Bは低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R8,が水素原子で R8Bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式ー NR5R6の基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R7 は水素原子、 又は低級アルキル基を示し、
X は一般式ー NR RHの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R10及び RHは各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニル 基を示し、
m は 0〜3の整数を示し、
n は 0〜3の整数を示し、
L は反応性離脱基である。 ）
11. 下記一般式 （l a) の化合物又はその塩を通元させ下記一般式 （l b) の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式 （I) のァミン誘導体又 はその塩を製造する方法。
6/04231
102
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
(上記式中、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 (CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m— S02 —の基を示し、 ここで一 （CH2) m—部分 の任意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式ー （CH2 ) n—、 一 NR7 ― (CH2 ) n—又は- C0NH— (CH2 ) n—の基を示し、 、 R2 、 R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環基、 又は一般式— NR5 Re の基を示し、 ここで Rs 及び Re は各々独立して、 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、
Rg は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルカノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、
R8，及び R は同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 Rいが水素 原子の場合に R8bは低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R8*が水素原子で R8bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は R,は一般式一 NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R7 は水素原子又は低級アルキル基を示し、
X は一般式一 NR!ORHの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R10及び は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニル 基を示し、
m は 0〜3の整数を示し、
n は 0〜 3の整数を示し、
Rい、 R2,、 R3,、 R4,、 Re,及び X, はそれぞれ上記の 、 R2 、 R3 、 R 4 、 R9 及び Xと同じ意味を表すが、 これらの中の少なくとも一つはニトロ 基であり、
Rlb、 R2b、 R3b、 R 、 Reb及び Xb はそれぞれ上記の R, 、 R2 、 Ra 、 R 4 、 R9 及び Xと同じ意味を表すが、 これらの中の少なくとも一つはァミノ 基である。 ）
12. 下記一般式 （I c) の化合物又はその塩をアルカンスルホニルハライ 96/04231
104 ドと反応させ下記一般式 （I d) の化合物又はその塩を製造すること特徴とする 一般式 （ I ) のアミン誘導体又はの塩を製造する方法。
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
(上記式中、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 - (CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m-S02 一の基を示し、 ここで一 （CH2) m—部分 の任意の水衆原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、 B は一般式ー （CH2 ) n—、 -NR7 一 (CH2 ) n—又は- CONH—
(CH2 ) n—の基を示し、
Ri R2 . R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環基、 又は一般式一 NR5R6 の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立して、 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、 Re は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級了 ルカノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、
Rい及び R は同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 Rいが水素 原子の場合に R8bは低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R8,が水素原子で Rebが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式ー NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R7 は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Xは一般式ー NR10RU©基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここ で R i 0及び R 11は各々独立に水素原子又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、 m は 0〜3の整数を示し、
n は 0〜3の整数を示し、
R10. 及び RH, 中の一つは水素原子であり、 他の一つは低級アルキルスルホ二 ル基である。 ）
13. 下記一般式 （ I I ) の化合物又はその塩を下記一般式 （ I V) の化合 物又はその塩と反応させ下記一般式 （V) の化合物又はその塩を製造し、 生成さ れた化合物 （V) を下記'一般式 （V I ) の化合物又はその塩と反応させ、 下記一 般式 （ I e) の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式 （I ) のァ 6/04231
106 ミン誘導体又はその塩を製造する方法 c
Figure imgf000108_0001
L-A' H (IV)
Figure imgf000108_0002
(上記式中、
A は一般式ー （CH2 ) m—、 一 (CH2 ) m— 0—、 一 (CH2 ) m-NH 一又は一 （CH2 ) m- S 02 一の基を示し、 ここで一 （CH2) m—部分 の任意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式一 （CH2 ) n—、 -NR7 一 (CH2 ) n—又は一 C0NH— (CH2 ) n—の基を示し、
Ri R2 ^ R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環基、 又は一般式ー NR5 RE の基を示し、 ここで R5 及び RE は各々独立して、 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、
RE は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルカノィルァミノ基又は低級アルキルァミノ基を示し、
R 及び R8Bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 Rいが水素 原子の場合に R は低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 R8,が水素原子で R8Bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は は一般式ー NRSREの基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、 .
R7 は水素原子又は低級アルキル基を示し、
X は一般式一 NR!ORHの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R10及び は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニル 基を示し、
m は 0〜 3の整数を示し、
n は 0〜 3の整数を示し、
L は反応性離脱基であり、 96/04231
108
A' は Aと同じ意味を表すが、 但し一 （CH2 ) m—ではない。 ）
14. 下記一般式 （V I I ) の化合物又はその塩を下記一般式 （V I I I ) の化合物又はその塩と反応させ、 下記一般式 （ I f ) の化合物又はその塩を製造 することを特徴とする一般式 （ I ) のァミン誘導体又はその塩を製造する方法。
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
(上記式中、
A は一般式ー （CH2) m—、 一 (CH2 ) m— 0—、 一 （CH2) m-NH- 又は一 （CH2) m— S02—の基を示し、 ここで、 一 （CH2) m—部分の 任意の水素原子は 1個以上の水酸基で置換されていてもよく、
B は一般式ー （CH2 ) n—、 -NR7 一 （CH2 ) n-又は一 CONH- (CH2 ) n—の基を示し、
、 R2 、 R3 及び R4 は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルォキン基、 フヱノキシメチル基、 ヘテロ環基、 又は一般式ー NR5 Re の基を示し、 ここで R5 及び Re は各々独立して、 水素原子、 低級アルカノィル基、 低級アルキル基又はへテロ環基を示し、 R9 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級ァ ルカノィルァミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、
R 及び R8bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、 Rいが水素 原子の場合に Rebは低級アルキルスルホニルァミノ基又はハロゲン原子を示 し （但し、 Rいが水素原子で R8bが低級アルキルスルホニルァミノ基の場合 は Riは一般式一 NR5Reの基又はへテロ環基を示す） 、
R は低級アルキル基又はァリール基を示し、
R7 は水素原子又は低級アルキル基を示し、
X は一般式一 NR!oRuの基、 ニトロ基、 シァノ基又はへテロ環基を示し、 ここで R10及び は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニル 基を示し、
m は 0〜3の整数を示し、
n は 0〜 3の整数を示し、
L は反応性離脱基である。 ）
1 5. 薬剤学的に許容される担体とともに請求項 1 ~ 8のいずれか一項に於 ける一般式 （ I ) の化合物又はその塩を少なくとも 1種活性成分として含有する ことを特徴とする抗不整脈剤組成物。
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