WO1996002503A1

WO1996002503A1 - Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire

Info

Publication number: WO1996002503A1
Application number: PCT/JP1995/001419
Authority: WO
Inventors: Kiyoaki Katano; Shokichi Ohuchi; Tomoaki Miura; Eiki Shitara; Masaro Shimizu; Kazue Yaegashi; Naoto Ohkura; Yasuko Isomura; Hiroyuki Iida; Midori Ishikawa; Kenji Asai; Emiko Hatsushiba
Original assignee: Meiji Seika Kabushiki Kaisha
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 1996-02-01
Also published as: NO960919L; RU2156763C2; KR100254666B1; AU2936795A; AU709070B2; US5814636A; NO960919D0; NZ289498A; EP0721941A4; CA2171850A1; EP0721941A1; NO305951B1; KR960704876A; CN1134695A; TW397831B

Description

明細書血小板凝集阻害作用を有する新規化合物発明の分野

本癸明は、血小板の凝集を阻害する含窒素複素環化合導体、並びに、これらの少なくとも一種を有効成分として含有してなる血栓性の患の治療および予防に有効な医薬組成物に関する。

背景技術

活の変化、高 M¾人口の增加にともない、循環器系患が増加しており、そのの五割前後は血栓が原因であると見られている。

生体内における血栓の^^には血漿成分の血/ ¾が大きく関与している。このため血栓性疾患の治療および予防には、血小板機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシクロォキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデ二ルザイクラーゼを活性化するチクロビジン等が臨床の場で使用されている。

近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、 GPIlb/lllaと呼ばれる膜糖蛋白がフイブリノ一ゲンの受容体として機能していること力《解明された。従って、この GP 11 b,'： 11 aに対する拮抗剤が新しレ、作用衡乍を持つ血小板凝集阻害剤として上言 Εώΐ 栓性疾患の治療および予防に有効であることが期待されるに至っている（Trends in ？: rmacological Science. 1 3巻、 41 3ページ、 1 992年）。本拮抗作用を有する化合物としては、モノクローナル抗体 (Ann. New York Acad. Sci. , 6 1 4巻、 1 93ページ、 1 99 1年）、アルギニン一グリシン—ァスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体 Med. ein., 35巻、 2040ページ、 1 9 92年）、アミジノフヱニル誘導体（J. Med. Chem., 35巻， 4393ページ， 1 9 92年、特開平 4— 264068号、特開平 4— 334351号、 E P 48 3667、 EP 502536. EP 525629、 EP 529858、 EP 53 7980、 WO 9307867。 WO 9402472) およびチロシン誘導体 (J. Med. (；1^111., 35巻， 4640ぺ一ジ， 1992年）、ピぺリジン誘導体 (EP 512831、 EP 540334、 EP 578535) 等が知られている。一方で、血栓性^ の治および予防剤としては、出血などの副作用がなく、作用選択性の高 ^、薬剤の開発が望まれているといえる。

発明の概要

本癸明者等は、今般ある種の化合物が GP1 lb/111 a拮抗作用を有することを見いだした。従つて本発明は、血小板凝集阻害作用を有する新規な化合物の提供をその目的としている。

また本発明は、上記作用を有する新規な化合物を含有してなる、医薬組成物の提供をその目的としている。また本発明は、上記作用を有する新規な化合物を投与することを含んでなる、血栓疾患の治療または予防法の提供をその目的としている。さらに本発明は、血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提供をその目的としている。本発明による化合物は、下記一般式 ( I ) で表される化合物並びに薬理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物、である。

C-B

R¹— N X-Y N-D-E (I)

R2' [上記式中、

A、 B、および Cは CH₂または C = 0を表し、

Xおよび Yは互いに異なって C Hまたは Nを表し、

Dは基一（CH₂) _k—または一（CH₂) _m— CO—を表し（ここで、 kは 1〜 4の整数を表し、 mは 0〜3の整数を表す）、

E 、下記の基（Π) または基（IE) を表し、

(II) (III)

(ここで、 nは 1〜3の整数を表し、 Zは基—W— （CH₂) _p— COOR³を表し、ここで、 Wは一 0—または結合を表し、 pは 1〜4の整数を表し、そして R は水素原子、低級アルキル、または生理的条件下で除去され得るエステル残基を表す）、そして

R ¹は水素原子または低級アルキル基（この低級アルキル基の 1以上の水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、またはイミノ基、もしくは低級アルキル基置換一 2—ォキソジォキソールー 4ーィル基で置換されていても良い）を表し、

R ²は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基の 1以上の水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級ァルキルアミノ基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い）、フニニル基（このフヱニル基の 1以上の水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基またはハロ低級アルキル基で置換されていても良い）、またはフエニル低級アルキル基（このフエニル基の 1以上の水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基またはハロ低級アルキル基で置換されていても良い）を表す。 ]

発明の具体的説明

— 式（ I ) の化合物

本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数 1〜 6、好ましくは 1〜4、のアルキル基であることを意味する。またハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいうものとする。さらに、「ハロアルキル」という語は、その中の —以上の水素原子かヽ口ゲン原子で置換されているアルキル基を意味するものとする

式： I) において、 A、 B、および Cは CH₂または C = 0を表す。本発明の好まい態様によれば、 Aが C = 0を表し、他が CH₂を表す化合物力《好ましい。また =::の態様によれば、 A、 B、または Cのいずれか二つが C = 0を表し、残りの一つが CHりを表す化合物が好ましい。

式： I) において Xおよび Yは互いに異なって CHまたは Nを表す。 Xが CH を表 Yが Nを表す化合物が好ましい。

式：1) において Dは基一 (CH₂) _k- (ここで、 kは 1〜4の整数、好ましく 1または 2を表す）または基一（CH₂) _m— CO— （ここで、 mは 0~ 3の整数、好ましくは 1~3の整数、より好ましくは 1または 2を表す）を表す力く、好ましくは基一（CH₂) _m— CO—であり、より好ましくは一 CH₉— C 0—である。

E 上記した基（Π) または基（ΠΙ) を表す。基（Π) および基 (Π) において、二は好ましくは 1または 2を表す。すなわち、置換基 Zの数は 1または 2である O力 <好ましい。またその置換位置は Dに対して、パラ位またはメタ位が好ましい _c

Zが表す基一 W— （C Hつ） _p— C O O R ³において、 Wは好ましくは一 0— を表す。また、 pは好ましくは 1または 2を表す。 R ³は好ましくは水素原子または 0卜₄ アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i s o—プロピル、 n—プチル、 i s 0—プチル、 s e c—プチル、または t一プチル）を表す。さらに R ³力表す生理学的条件下で除去され得るエステル残基の好ましい例としては、ビバロイルォキシメチル基、 1一（シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシ）ニチル基、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール一4—ィル）メチル基などが挙げられる。

式（I ) において、 R ¹は水素原子または低級アルキル基を表す。ここで、この低级アルキル基の 1以上の水素は置換されていても良く、その置換基の具体例としては水酸基、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素原子）、アミノ基、低級アルキルアミノ基（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、またはイミノ基、もしくは 5 一低 ¾アルキル基置換— 2—ォキソジォキソールー 4ーィル基が挙げられる。

R ²は水素原子、低級アルキル基、フエニル基、またはフエニル低級アルキル基を表す。ここで、この低級アルキル基の 1以上の水素は置換されていても良く、その置換基の具体例としては水酸基、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素原子）、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、 i s o—プロボキシ）、低級アルキルアミノ基（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、または低級アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 i s o— プ匚ポキシカルボニル）等が挙げられる。また、フエニル基の 1 £ ±の水素原子は置換されていても良く、その置換基の具体例としては、水酸基、ハロゲン原子 (好ましくは、塩素、臭素、フッ素原子）、アミノ基、カルボキシル基、低級ァルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 i s 0 —プロポキシ）、低級アルキルアミノ基（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、低級アルコキシカルボ二ル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル、 n—プロポキシカルニル、 i s 0—プロポキシカルボニル）、またはハロ低級アルキル基（好ましくは、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル）等が挙げられる。更に、フエニル低級アルキル基（好ましくは、ベンジル、 2—フヱニルェチル、 3—フヱニルプロピル）のフエニル基部分の 1以上の水素原子は置換されていても良く、その置換基の具体例としては、水酸基、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素原子）、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、 i s o—プロボキシ）、低級アルキルアミノ基（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、低級アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルニル、エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 i s o—プロボキシカルボニル）、またはハロ低級アルキル基（好ましくは、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル）等が挙げられる。

式（I ) で表される化合物の好ましい具体例としては、

： —— 4一 [ [ 4 - (ピペリジン一 4—ィル）一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル] ァセチル] 一 0—フヱニレン] ジォキシ] ジ酸、

：4 - [ [ 4 - (ピペリジン一 4—ィル）ピぺラジン一 1—ィル] ァセチル] 一 0—フヱニレン] ジォキシ] ジ酢酸、

4一 [ [ 4— (ピペリジン一 4一ィル）一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル] ァセチル] フヱノキシ酢酸、ジニチル [ [ 4一 [ [ 4一（ピペリジン一 4一ィノレ）一 2—才キソピペラジン一 1一ィル] ァセチル] — 0—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート、

n—プチル 4— [ [ 4一（ピペリジン一 4一ィル）一2 , 6—ジォキソピぺラジン一 1一ィル] ァセチル] フヱノキシアセテート、

4 - [ [ 4— (ピペリジン一 4一^ Tル）一 2 , 6—ジォキソピペラジン一 1一ィル：ァセチル] フエノキシ酢酸、

n—ブチル 4一 [ [ 4— (ピペリジン一 4一ィル）一2， 3—ジォキソピぺラジン一 1—ィル] ァセチル] フエノキシアセテート、

4— [ [ 4 - (ピペリジン一 4—ィル） - 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1— ィル：ァセチル] フエノキシ醉酸、

n—プチル 4一 [ [4一（ピペリジン一 4—ィル）一2 , 5—ジォキソピぺラジン一 1一ィル] ァセチル] フエノキシアセテート、

4一 [ [ 4一（ピペリジン一 4一ィル）一2 , 5—ジォキソピペラジン一 1一ィル：ァセチル] フエノキシ醉酸、

n—ブチル 4— [ [ 4一（ピペリジン一 4一ィル）一 2—才キソピペラジン — 1一ィル] ァセチル] フエノキシアセテート '二塩酸塩、および

ェチル 4一 [ [ 4ーピペリジン一 4一ィル）一 2—才キソピペラジン一 1— ィル：ァセチル] フエノキシアセテート

が挙げられる。

本癸明による化合物はその塩とすることができる。このような塩としては薬理学上容される非毒性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム塩、力リウム塩、マグネシゥム塩、カルシゥム塩などの無機塩、トリフルォ口酢酸塩、塩酸 ¾、硫酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸塩などの酸付加塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。

本 ¾明による化合物は、また、その溶媒和物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水和物、エタノール和物が挙げられる。

式 ( I ) の化合物の合成

本癸明による化合物は次に示す方法により合成することができる。

また、下記の合成法の中で用いられるアミノ基の保護基としてはべプチド合成に用いられる通常の保護基力使用でき、その好ましい例としては t—ブトキシカルポ二ル基、ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、トリフルォロアセチル基、マリルォキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。またカルボキシル基の護基としてはべプチド合成に用いられる通常の保護基力《使用でき、その好ましい例としてはメチル基、ェチル基、 t—ブチル基、ベンジノレ基、 p—メトキシベンジル基、 p —二トロべンジル基、ァリノレ基、ベンズヒドリル基等が挙げられる- 方法（A)

式（I ) の化合物であって、 X力〈C Hを、 Yが Nを表す化合物は下記のスキーム A：こ従って製造することができる。

スキーム

(IV) (V)

(VI)

(VII)

(上 i己スキーム中、

R ⁴は R ¹または保護されたアミノ基を表し、

R ⁵は水素原子またはァミノ基の保護基を表すが、 R ⁴とは異なった基を表し、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキルスルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホニルォキシ）、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、またはァリールスルホニルォキシ基（例えば、 p—トルエンスルホニルォキシ）を表し、

A、 B、 C、 R ²、 D、 Zおよび nは前記式（I ) で定義された意味を表す。）エ^ (i ;において、式（IV) の化合物と、式（V) の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えば、 THF、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ジォキサン、 DMF) 中で還元的にアルキル化反応させ、式（VI) の化合物を得る。この還元的アルキル化に用いられる試薬としては水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化シァノホゥ素リチウム、 ΤΚ素ィ匕ホウ素ナトリウム、水素化ホゥ素リチウム、 7素化トリァセトキシホウ素ナトリゥムのような水素化金属試薬、パラジゥム一炭素、パラジウム一黒、 7Κ酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等をにした接触還元等が挙げられる。反応は 0. 5〜48時間、好ましくは 1〜24 時間、一 20〜100°C、好ましくは 0〜70°Cで行うことができる。

工程 (ii) において、得られた式（VI) の化合物の R ⁵がァミノ基の保護基の場合、その保護基を除去する。

次いで、工程（iii)において、式（W) の化合物と、式（\ ) の化合物とを、塩基の存在下、反応に関与しない溶媒（例えば、 THF、トルエン、キシレン、 1， 2—ジクロロェタン、 DMF、ジォキサン）中で反応させ、必要により保護基を除去することにより式（I) の化合物を合成することができる。塩基としては金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水素ィ匕カルシウム、 7素ィ匕リチウム、ナトリウムアミド、炭酸力リゥム、 τΚ酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、 η—プチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。更に相間移動, (例えば、テトラアルキルアンモニゥムハライド）を塩基と共に用いても良い。反応は、 0. 5~ 72時間、好ましくは 0. 5~36時間で、 — 80〜150°C、好ましくは一 50~120°Cで行うことができる。

式（V) で表される化合物は Bu l l. Ch em. S o c. J a . , 46巻、 3612ページ（1973年）、 E P 529858などの記載に準じて合成することができる。

方 5 (B)

式（I) の化合物であって、 X力く Nを、 Yが CHを表す化合物は下記のスキーム Bに従って製造することができる <

スキーム B

(IX) (X)

(XI)

(XII)

(上記スキーム中、

R ⁴および R ⁵はスキーム Aで定義された意味を表し、

A、 B、 C、および R ²は前言己式（I) で定義された意味を表す。）工程（i)における式 (K) の化合物と、式（X) の化合物の反応は、スキーム Aの工程（i)の反応条件に準じて実施することができる。更に、工程 (ii) および（：）の反応は、スキーム Aの工程（ii) および（iii)の反応に準じて実施することができる。方法（C)

式（i)の化合物であって、 ∑カ<基（m)を表す化合物は下記の製造法によつても製造することができる。

スキーム c—

(VII) or (XII) + Q— (CH₂)m-COOR⁶

(i)

(XIII)

(XIV)

(上記スキーム中、

R ⁶は R ³またはカルボキシル基の保護基を表し、

A、 B、 C、 m、 Z、および nは前記式（I) で定義された意味を表し、

R "はスキーム Aで定義された意味を表す）

ェ¾ (i)において、式（W) の化合物または式（ΧΠ)の化合物と、式（xm) の化合物との反応は、スキーム Aにおける工程（iii)の反応に準じて、塩基の存在下実施することができる。

ェ¾ (i i) において、得られた式（XIV) の化合物の R ⁶がカルボキシル基の保護基である場合、その保護基を除去する。次いで、工程（i i i)において、式（XV) の化合物と、式（XVI) の化合物とを、カルボン酸活性化剤の存在下反応させ、アミド結合を形成する。カルボン酸 G活性化試薬としては、塩化チォニル、ォキシ塩ィ匕リン、ジシクロへキシルカルボジィミド、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール、ベンゾトリアゾール一 1ーィルォキシートリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフヱ一：、等が挙げられる。

方法（D)

式（I ) の化合物であって、 Xが C Hを、 Yが Nを表し、 Aおよび Bが C = 0 を表し、 C力く C H。を表す化合物は下記の製造法によっても製造することができる:

スキーム D

：上記スキーム中、 R ⁴はスキーム Aで定義された意味を表す）

工程（i )において、式（W) の化合物と式（XW) の化合物とを、酸の存在下 ^たは非存在下、反応に関与しない溶媒（例えば、 T H F、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジォキサン、 D M F ) 中で還元的にアルキル化反応させ、弍 (XVI) の化合物を得る。この還元的アルキル化に用いられる試薬としては、スキーム Aの工程（i)で用いられるもの力、'挙げられる。反応は、 0, 5〜48時間、好ましくは 1〜24時間で、一 20〜100°C、好ましくは 0〜70°Cで行うことができる。

次いで、工程（ii) において、式（XVI) の化合物と、式（ ) の化合物とを、の存在下、反応に関与しない溶媒（例えば、 DMF、アセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、 THF、ジォキサン）中で反応させ、必要により保護基を除去することにより式（I) の化合物を合成することができる。この反応に用いられる^としては、スキーム Aの工程（iii)で用いられるもの力《挙げられる _c 反応は、 0. 5〜48時間、好ましくは 0. 5〜12時間で、一 78〜： L 00て、好ましくは一 30〜5 CTCで行うことができる。

上 ΪΕ¾ (XW) の化合物は J . Ch em. So c. , 3874ページ（195 3年）の記載に準じて合成することができる。

方法（Ε)

式（I) の化合物であって、 X力 <CHを、 Yが Nを表し、 Aが CHを表し、 B および Cが C = 0を表す化合物は、下記の製造法によっても製造することができる。

スキーム E

(IV) (XIX)

(XX) (XXI)

(XXII)

(XXIII) (VIII)

(上記スキーム中、

R ⁷はァミノ基の保護基を表し、

R ⁸は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロル、 Γ.—プチル）を表し、

Η ε 1はハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）を表し、

はスキーム Αで定義された意味を表す）工程（i)において、式（IV) の化合物と式（XIX) の化合物の反応は、上記スキ一ム Dの工程（i)に準じて実施することができる。

工程 (ii) において、式（XX) の化合物と式（XX I) の化合物とを、塩基の存在下または非存在下、反応に関与しな、溶媒（例えば、ジクロロメタン、 T HF、ジォキサン、ァセトニトリル）中で反応させることによって、式（ΧΧΠ) の化合物を得る。反応に用いられる塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジメチルアミノビリジンなどが挙げられる。反応は、 1 0分〜 24時間、好ましくは 10分〜 12時間で、 — 50〜100°C、好ましくは一 20〜80°Cで行うことができる。

次いで、工程（iii)において、式（ΧΧΠ) の化合物を、ァミノ基の保護基の除去とともに閉環させて式（xxm) の化合物を得る。反応は、 0. 5〜48時間、好ましくは 1〜24時間で、一 20〜100°C、好ましくは 0〜80。Cで行うことができる。

得られた式（xxm) の化合物を、次いで、式（珊）の化合物と、上記工程 σに準じて反応させて、式（I) の化合物を得ることができる。

式（ΧΚ) の化合物は、 Synthesis 、 1032ページ（1984年）の記載に準じて合成すること力できる。

方法 (F)

式（I) の化合物であって、 X力《CHを、 Yが Nを表し、 Aおよび Cが C = 0 を表し、 Bが CHを表す化合物は、下記の製造法によっても製造することができる。スキーム F

(IV) (XXIV)

(XXV) (XXVI)

(XXVII)

(上記スキーム中、

Lはハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキルスルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホニルォキシ）、ァリールスルホニルォキシ基 (例えば、 p—トルエンスルホニルォキシ）を表し、

R 'および R ⁸はスキーム Eで定義された意味を表す）工程（i)において、式（IV) の化合物と、式（XXIV) の化合物の反応は、上記スキーム Dの工程（i)に準じて実施することができる。

工程 (ϋ) において、式（XXV) の化合物と、式（XXVI) の化合物とを、塩基の存在下または非存在下、反応に関与しない溶媒（例えば、 DMF、ジクロロメタン、ァセトニトリル、 THF、ジォキサン）中で反応させ、式（XXW) の化合物を得る。この反応に用いられる塩基としては、スキーム Αの工程 (iii) でいられるものが挙げられる。反応は、 0. 5〜48時間、好ましくは 1〜2 4時間で、一 20-100°C、好ましくは 0〜80°Cで行うことができる。

次いで、式（XXW) の化合物を、スキーム Eの工程（iii)に準じて反応させ、式：XXYI) の化合物を得ることができる。

そして、式（XXVD1) の化合物と式（YDI) の化合物とをスキーム Εの工程（）に進じて反応させ、式（I) の化合物を得ることができる。

なお、以上の製造法において、合成順序は、反応に関与しない官能基において副反: T、が生じないよう決定され、また、好ましくない反応が進行しないよう官能基は遺当な保護基で保護されていてもよいことは、当業者に明らかな事項であろ c

化台物の用途医薬組成物

本癸明による化合物は、血小板膜蛋白である GPllb/lllaと、フイブリノ一ゲンとの ¾合を阻害することによって血小板の凝集を阻害する。従って、本発明による化台物およびその薬理学上許容される塩は、血小板の凝集により起こる血栓性の疾息、特に脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の治療および予防に有効である。

本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。

従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロ—チ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂剤、 τΜβ剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。

これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壌、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矮臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、職、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ゲイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩ィ匕ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリゥム等が挙げられる。

医薬組成物中の本発明による化合物の含有量はその剤形に応じて異なる力通常全成物中 1 ~ 7 0重量％、好ましくは 5〜 5 0重量％、程度である。

投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定される力く、 3栓性疾病の治療のためには、通常成人 1日 1人当たり約 0. 1〜： L 0 0 0 m g、好ましくは 1 ~ 2 0 0 m g、の投与量であり、これを一日 1回または数回に分て投与することができる。

実 ¾例

本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもつではない。

実施

" —4— [ 「4一（ピペリジン一 4一ィル）—一 2—ォキソピペラジン一 1ーィル] ァセチル Ί — ο—フエ二レン] ジォキシ Ί ジ酢酸. トリフルォロ詐酸塩

(a) 1一 t—ブトキシカルボ二ルー 4一才キソピペリジン（2. 985 g) と 2—ォキソピぺラジン（1. 5 g) とをメタノール（25m 1 ) に溶かし、モレキニラーシーブ 3A (2. 5 g) と INエタノール一塩酸（2. 5ml) とを加え、 45分間攪拌した。次いで氷冷下に水素ィヒシァノホウ素ナトリウム（94 5ml) を 3回に分けて加え、室温で 5時間擾拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濂液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸二チルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和:^水で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(300 g、クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1〜： L 0： 1) にて精製して、 4一（1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）一2—才キソピペラジンを 1. 448 g得た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) <5： 1. 42 (2H， m)、 1. 46 (9H, s) 、 1. 80 (2H, b r d)、 2. 46 (1H, t t， J = 3. 6, 11. 2H z) 、 2. 7-2. 8 (4H) 、 3. 27 (2H, s) 、 3. 35 (2H， t d, J = 3. 0， 5. 2Hz) 、 4. 12 (2H, b r s) 、 6. 06 (1 H, s) 。

E IMS (m/z) : 283 (M+ )

(b) ナトリウム（35mg) とトルエン（10ml) との混合物を 110〜 12 CTCに加温し、よく攪拌してナトリウムを粒状にし、上記 (a) で得られた化合 ¾ (43 Omg) を加え、 3時間加熱還流した。 60°C^に冷却した後、ジー：一ブチル [ (4一クロロアセチルー 0—フエ二レン）ジォキシ] ジァセテ一 :、 (1 g) を加え、 3時間加熱還流を行った。冷却後、酢酸ェチルによって希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲカラムクロマトグラフィ一（50 g、クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) にて精製して、ジ一 t一ブチル [ [4— [ [4— (1— t一ブトキシカルボニ^ピぺリジン一 4一ィル）一 2—才キソピペラジン一 1一ィル] ァセチル] 一 0 -フエ二レン] ジォキシ] ジアセテートを 116mg得た。

¹ H-NMR (CDC 1 _Q) 0 ： 1. 46 (9H, s)、 1. 47 (9H， s) 、 1. 48 (9H, s)、 1. 65 (2H, m)、 1. 82 (2H, b r d)、 2. 47 (1H, m)、 2. 75 (2H, m)、 2. 84 (2H, m)、 3. 3 6 (4H, m)、 4. 13 (2H, b r s)、 4. 64 (2H, s)、 4. 68 (2H, s)、 4. 76 (2H， s)、 6. 82 (1 H, d, J =8. 3Hz)、

7. 48 (1H， d, J =1. 9Hz)、 7. 60 (1H, d d, J =1. 9，

8. 3 H z ) o

E IMS (m/z) : 661 (M⁺ )

(c) 上記（b) で得られた化合物 (115mg) を、トリフルォロ醉酸（1. 5m 1) とァニソール（0. 1ml) との混液に加え、室温下で 2時間反応を行つた：その後、氷冷下で、ジイソプロピルエーテル（1 Oml)を加え、生じた沈殿を濾取し、乾燥して、標記化合物を 11 Img得た。

¹ H-NMR (D₂0 + Na_oC0つ） o ： 1. 61 (2H, q， J =3. 3 Hz: 、 2. 15 (2H, b rd)、 2. 78 (1 H, b r t)、 2. 90 (2 H, b r t)、 3. 04 (2H， m)、 3. 39〜3. 51 (6H)、 4. 64 (2H， s)、 4. 68 (2H, s)、 4. 97 (2H, s)、 7. 01 (1H, d, J =8. 4Hz) 、 7. 45 (1H, s) 、 7. 74 (1 H, d, J =8. 4H2)。

S IMS (m/z) : 450 (M¹ +1)

実施 f 2

：：! - [4 - (ピペリジン一 4一ィル）一2—才キソビペラジン一 1—ィル] ァセル] ピペリジン一 4一ィル] ^"シ酸 · トリフルォロ酢酸塩

) ジー t—ブチル [ (4一クロロアセチルー 0 —フエ二レン）ジォキシ] ジアセテートに代えてブロモ酢酸ェチルエステルを用いた以外は実施例 1 (b) と同様の方法によってェチル [4一（1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）一2—ォキソピペラジン一 1—ィル] アセテートを得た。

丄 H_NMR (CDC 1 _g) 6 1. 28 (3Η, t, J =7. 2Hz) 、 1. 40 (2H， m)、 1. 46 (9H, s)、 1. 80 (2H, b r d)、 2. 4 δ (1H， m)、 2. 74 (2H, b r t)、 2. 82 (2H, b r t)、 3. 33 (2H, s) 、 3. 39 (2H, t, J = 5. 4H z)、 4. 12 (2H, s) . 4. 20 (2H, q, J =7. 2Hz) o

E IMS (m/z) : 369 (M⁺ )

(b) 上記（a) で合成した化合物（36 Omg) をエタノール 5m lに溶かし、 1 Ντ酸化ナトリゥム水溶液（ 1. 5 m l) を加え、室温下で 3時間擾拌した。反応液を'濃縮した後、水を加え、 lN塩酸でpHを4. 0に調整した。その後、凍結乾燥を行い、 [4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4—ィル）一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル] 醉酸 ·塩酸塩 (349mg) を得て、精製することなく次の反応に用いた。

¹ H-NMR (D ₂0) 0 ： 1. 46 (9H, s)、 1. 60 (2H, q d, J =4. 3， 12. 6Hz) 、 2. 12 (2H, b r d)、 2. 87 (2H, b r : 3. 42 (1H, b r t) . 3. 55 (2H, b r t) 、 3. 67 (2 H， b r t) 、 3. 89 (2H, s) 、 4. 00 (2H, s) 、 4. 18〜 4. 27 (2H, b r s) o

Cc) 上記（b) で合成した化合物 (15 lmg) を塩化メチレン（3m l) に溶かし、それに 1ーヒドロキンべンズトリアブールと、ベンゾトリアゾールー 1ーィルォキシートリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフニート（195mg) とを加え、 50分間擾拌した。次いで t—ブチル 4— ピベリジニルォキシアセテート（9 Omg) の塩化メチレン溶液（2m l) とジイソブロピルェチルァミン（ 0. 14ml) とを加え、室温下で 3時間橋拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30g、クロ口ホルム：メタノール =30： 1) にて精製して、 t一ブチル [ [1— [4一 (1 - t - ブトキシカルポニルピぺリジン一 4一ィル）一 2—才キソピペラジン一 1—ィノレ] ァセチル] ピぺリジン一 4—ィル] ォキシアセテートを 17 Omg得た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) d： 1. 43 (2H, m) . 1. 46 (9H， s) 、 1. 48 (9H, s)、 1. 69 (2H, m) 1. 77〜： L 95 (4H, m)、 2. 44 (1H, m)、 2. 74 (2H, b r t)、 2. 82 (2H, m) 、 3. 23〜 3. 45 (6H) 、 3. 62〜 3. 71 (2H, m) 、 3. 84 (1H, m)、 3. 98 (1H, d， J =15. 2H z)、 4. 02 (1H, d, J =15. 2Hz) 、 4. 08 (1 H, d, J =15. 7Hz) , 4. 12 (2 H， b r s)、 4. 31 (1 H, d, J =15. 7Hz) ₀

E IMS (m/z) : 538 (M⁺ )

( i) 上記（c) で得られた化合物を、例 1 (c) と同様の方法で処理して、標記化合物を得た。

¹ H-NMR (DoO) δ ： 1. 53〜丄. 71 (2Η, m) 、 1. 97-2. 10 (4H, m)、 2. 50 (2H, b r d)、 3. 11-3. 24 (4H, m) 、 3. 31 (1 H, m)、 3. 66〜3. 87 (8H) 、 4. 00 (1 H, m) . 4. 17 (2 H, s) 、 4. 28 (2H, s) 、 4. 46 (2H, s) 。

S IMS (m/ z) : 383 (M+ + 1 )

実施^ 3

' ^r4 - _[ [4一—（ピペリジン一 4—ィル）ピぺラジン一 1一ィル] ァセチル] 一 0—フエ二レン] ジォキシ] ジ酢酸 · トリフルォロ酢酸塩

(ε) 1 - t一ブトキシカルボ二ルー 4一ォキソピペリジンと 1一ベンジルピペラジンとを用いた以外は実施例 1 (a) と同様の方法によって 1一べンジルー 4 - (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）ピぺラジンを得た。

丄 H-NMR (CDC 1 ₃) 0 ： 1. 38 (2H, m)、 1. 45 (9H， s) 、 1. 80 (2H, b r d)、 2. 35 (1H, m)、 2. 40〜 2, 75 (1 OH：'、 3. 50 (2H, s) . 4. 12 (2H, b r s)、 7. 30 (5H, m) _c

E I MS (m/z) : 359 (M+ )

(b) 上記（a) で得られた化合物（2. 75 g) を塩化メチレン（50m 1) に溶かし、炭酸水素ナトリゥム（1. 91 ) を加え、更に氷冷下クロルギ酸べンジル（2. 04m l) を加えた。室温で攪拌し、更にクロルギ酸ベンジルを 4 時間後に 0. 8 m 1、 9時間後に 1. Om lを加え、一晚擾拌を行つた。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（120 g、クロ口ホルム〜ク口 cホルム：酢酸ェチル = 1 ： 4) にて精製して、 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）ピぺラジン（2. 88 g) を得た。

¹ H-NMR (CDC 1 ₃) 6 : 1. 39 (2H, m)、 1. 45 (9H, s) 、 1. 77 (2 H, b r d)、 2. 40 (1 H, m)、 2. 51 (4H)、 2. 69 (2H, b r t)、 3. 51 (4H, m) 、 4. 12 (2H, b r s)、 5. 13 (2 H, s)、 7. 37 (5H, m) ₀

：: c) 上記 (b) で得られた化合物 (1. 0 g) をエタノール（5m l) に溶かし、 1 Nエタノール一塩酸溶液（5m l) と、パラジウム一黒（50mg) とを加え、常圧下に 3時間接触還元を行った。触媒を濾去し、據液を濃縮した後、残渣を水に溶かし、イオン交換樹脂アンバラィト I R— 45 (OH" ) で溶液の pHを 8に調整した。樹脂を '遽去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30g、 1%トリェチルァミン含有クロ口ホルム：メタノール- 20 ： 1~2%トリエチルァミン含有クロ口ホルム：メタノール = 10： 1) にて精製して、 4— (1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4— ィル）ピぺラジン 277 m gを得た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) 0 ： 1. 40 (2H, m) 、 1. 45 (9H, s) 、 1. 76 (2H, b r d)、 2. 46 (1H, m)、 2. 69 (2H, b r t) 、 2. 82 (4H, m)、 3. 17 (4H, m)、 4. 12 (2H, b r s) ₀

E IMS (m/z) : 269 (M+ )

(d)上記 (c) で得られた化合物 (135mg) を DMF (2ml) に溶かし、炭酸カリゥム（138mg) とジ一 t一ブチル [ (4一クロロアセチルー

0—フエ二レン）ジォキシ] ジアセテート（275mg) とを加え、室温下で 4 時間 S拌した。反応液を齚酸ェチルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸ェチルを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(クコ口ホルム：メタノール =40： 1) で精製して、ジー t一ブチル [ [4 一 [ :4一（1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）ピぺラジン一

1—ィル] ァセチル] — 0 —フエ二レン] ジォキシ] ジアセテートを 213mg 得た： . -

¹ H-N R (CD C 1 ) o ： 1. 38 (2H, m) 、 1. 45 (9H， s) 、 1. 47 (9H， s)、 1. 48 (9H, s) 、 1. 82 (2H, b r d)、 2. 37 (1 H, m)、 2. 55〜2. 76 (1 OH)、 3. 74 (2H, s)、 4. 13 (2H, b r s)、 4. 64 (2 H, s)、 4. 67 (2H, s)、 6· 80 (1 H, d, J =8. 5Hz) 、 7. 53 (1 H, d, J = 1. 8Hz) 、 7. 64 (1 H, d d, J = 1. 8, 8. 5H z) ₀

E I MS (m/ z) : 647 (M^÷ )

(e)上記（d) で得られた化合物を、実施例 1 (c) と同様の方法で処理して、標記化合物を得た。

¹ H-NMR (D 0) 0 ： 1. 97 (2H, m)、 2. 46 (2H, b r d) 、 3. 15 (2H, b r t)、 3. 51〜3. 72 (9H)、 4. 85 (2H, b r s)、 4. 86 (2H, s)、 4. 87 (2H, s)、 4. 91 (2H, s) 、 7. 10 (1H, d, J =8. 6Hz) . 7. 51 (1H, s) 、 7. 69 (1H, d， J =8. 6H z) ₀

S IMS (m/z) : 436 (M' +1)

難列 4

ジニチル [ [4一 [ [4- (ピペリジン一 4一ィル) 一 2—才キソピペラジン一 1一ィル] ァセチル] — 0—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート

ジー t一ブチル [ (4一クロロアセチルー 0—フエ二レン）ジォキシ] ジァセテートに代えてジェチル [ (4一クロロアセチルー 0—フエ二レン）ジォキシ] ジァテセ一トを用いた以外は実施例 1 (b) および（c) の方法によって標記化合物を得た。

丄 H -画 R (D₂0) δ 1. 31 (3Η, t， J=7Hz)、 1. 32 (3H, t, J = 7Hz) 、 2. 00 (2H， m) 、 2. 47 (2H, b r d) 、 3. 18 (2H, b r t)、 3. 55〜3. 76 (7H, m)、 4. 03 (2H, s) 、 4. 33 (4H, q, J=7Hz) 、 4. 96 (2 H, s) 、 5. 01 (2H, s)、 5. 05 (2H, s)、 7. 14 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 59 (1 H, s) , 7. 79 (1H, d, J =8H z) o

S I S (m/z) : 506 (M+ + 1)

実施 5

4- [ [4- (ピペリジン一 4—ィル）一 2—ォキソピぺラジン一 1—ィル] ァセチル] フエノキシ酢酸

ジー t—ブチル [ (4一クロロアセチルー 0—フエ二レン）ジォキシ] ジァ - 21 -

セテー卜に代えて t一ブチル 4一プロモアセチルフエノキシァセテ一トを用いた以外は実施例 1 (b) および（c) の方法によって標記化合物を得た。

¹ H-NMR (CD OD) δ ： 1. 85〜： L, 95 (2Η, m)、 2. 27 〜2. 30 (2H, m) . 3. 05〜3. 11 (2H, m) . 3. 15〜3. 2 1 (1H, m)、 3. 40〜3. 42 (2H, m)、 3. 51〜3. 60 (4H, m)、 3. 72 (2H, s)、 4. 79 (2H, s)、 4. 93 (2H, s)、 7. 06 (2H, d， J = 8. 9Hz) , 8. 01 (2H, d, J =8. 9Hz) o

S IMS (m/z) ： 376 (M⁺ + 1)

実施例 6

[ [1 - [4一（ピペラジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1一ィル] ァセチル] ピぺリジン二 4 _ィル] ォキシ酢 · トリフ _レオ口酢酸塩

[4一（1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィノレ）一2—才キソピペラジン一 1—ィル] 酢酸 ·塩酸塩に代えて [4一（4— t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] 酢酸を用いた以外は H!fe例 2 (c) . (d) と同様の方法によって標記化合物を合成した。

1 H-NMR (CD₃OD) δ 1. 60〜： L, 73 (2Η, m) 、 1. 84 〜1. 96 (3H, m)、 2. 10〜2. 20 (2H, m)、 2. 68〜2. 9

7 (4H, m)、 3. 05〜3. 30 (7H, m)、 3. 42〜3. 48 (2H, m) 、 3. 55〜 3. 62 (2H, m) 、 3. 67〜 3. 75 (2H, m) 、 3.

80〜3. 90 (2H, m) 、 4. 16 (2 H, s) 、 4. 24 (2H， s) 。

S I MS (m/ z ) : 369 (M⁺ + 1 )

実施例 7

n一ブチル 4— [ [4一（ピペリジン一 4—ィル）一2, 6—ジォキソピぺラジン一 1—ィル] ァセチル] フエノキシアセテート ·塩酸塩 (a) 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4一才キソピペリジン（9. 06 g) と 2， 6—ジォキソピペラジン（3. 99 g) とを 1， 2—ジクロロェタン（17 0m l) に溶かし、酢酸（20m l) と水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム

(9. 64 g) とを加え、室温で 17時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、次いで、炭酸水素ナトリウムを加えて酢酸を中和した。その後、反応液を分液口一卜に移し、水層と有機層を分離した。 7W1からクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（350 g、クロ口ホルム〜クロロホルム：メタノール =60 ： 1) にて精製した。得られた結晶に n—へキサンを加え、結晶を滤取することにより、 4— (1一 t一ブトキシカルボ二ルビべリジン一 4一ィル）一 2, 6—ジォキソピペラジンを 6. 46 g (62%) 得た。丄 H - NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 35〜： L. 52 (11Η) 、 1. 77

(2Η, b r d) 、 2. 58 (1 H, t t, J = 3. 6, 11. 4Hz) 、 2. 73 (2 H, b r t) 、 3. 46 (4H, s) 、 4. 15 (2H, b r s) 、 8. 02 (1H, s) 。

E I MS (m/ z) : 297 (M⁺ )

(b) 上記（a) で得られた化合物 (3. 57 g) をジメチルホルムアミド (60m l) に溶かし、室温で水素化ナトリウム（約 60% oil suspension. 0. 72 g) を加え、 10分間攪拌した。氷冷下、反応液に n—ブチル 4ーブ口モアセチルフエノキシアセテート（4. 35 g) のジメチルホルムアミド（2 5m l) 溶液を加え、 3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（250 g、へキサン：酢酸ェチル -1 1) ：こて精製して、 n—ブチル 4一 [ [4一（1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） —2, 6—ジォキソピペラジン一 1一ィル] ァセチル] フエノキシアセテートを 4. 67 g (71%) 得た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) <5 : 0. 93 (3H， t, J =7. 4Hz) 、 1. 30〜丄. 53 (13H) 、 1. 56-1. 70 (2H, m) 、 1. 83 (H, b r d) 、 2. 64 (1H, t t, J =3. 3, 11. 3Hz) 、 2. 77 (2 H, b r t) 、 3. 64 (4H， s) 、 4. 16 (2H, b r s) 、 4. 22 (2H, t, J =6. 7Hz) 、 4. 70 (2H， s) 、 5. 14 (2H, s) 、 6. 97 (2H, d, J = 9. 0Hz) 、 7. 95 (2H, d， J =9. OH z) o

E I MS (m/z) : 545 (M⁺ )

(c) 上記 (b) で得られた化合物 (4. 67 g) に氷冷下、ァニソール（7 m l) と、トリフルォロ詐酸 (20m l) と、塩イ匕メチレン（10m l) とを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、；容媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200 g、クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1〜7 ： 1) にて精製して、淡黄色の結晶（4. 15 g) を得た。この結晶を、下記の実施例 8の加水分解反応にいた。また、この結晶（1. 02 g) に n—ブ夕ノール（6m l) とクロ口ホルム（18m l) とを加え、氷冷下、塩酸ガスを吹き込みながら 20分間攪拌し _c 更に室温で 1時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを::]え、結晶を濾取することにより、標記化合物を 0. 618 g (52%) 得た。

¹ H-NMR (D₂0) 0 ： 0. 76〜0. 85 (3H， m) 、 1. 16~1. 29 (2H， m) 、 1. 50〜： L 62 (2H, m) 、 1. 65-1. 79 (2 H， m) 、 2. 16 (2 H, b r d) 、 2. 94〜 3. 10 (3H) 、 3. 52 (2H， b r d) 、 3. 74〜3. 87 (4H, m) 、 4. 15〜4. 23 (2 H， m)、 4. 80〜4. 89 (2H, m)、 5. 20〜5. 28 (2H， m)、 6. 90〜7. 09 (2H, m)、 7. 93-8. 03 (2 H, m)。

E IMS (m/z) : 445 (M+ )

実旌例 8

4一 [ [4— (ピペリジン一 4—ィル）一 2, 6-ジ才—キソピペラジン一: I一ィん：ァセチル] フエノキシ醉酸 ·塩酸塩

実施例 7 (c) で得られた淡黄色の結晶（0. 312g) に、氷冷下で 5 N塩酸：7ml) を加え、室温まで昇温しながら 16時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を HPカラム（150 c c、水〜 5%アセトン水）で精製し、凍結乾煥することにより標記化合物を 0. 103g (35%)得た。

½ - NMR (D₂0) 0 ： 2. 57〜2. 73 (2H, m)、 2. 10 (2 H, b rd) 、 2. 84-3. 03 (3H) 、 3. 45 (2H， b r d)、 3. 74 (4H, s)、 4. 50 (2H, s) 、 5. 21 (2H, s) 、 6. 96 (2H, d, J =8. 8Hz) 、 7. 94 (2H， d, J = 8. 8Hz) 。

£ I MS (mZz) : 389 (M⁺ )

実 9

— Γ·—ブチル 4— [ [4- (ピペリジン一 4一ィル) 一 2, 3—ジォキソピぺラジン一 1一ィル] ァセチル] フヱノキンァセテ一ト_ ·塩酸塩

； a) 2, 6—ジォキソピペラジンに代えて N—べンジルォキシカルボニルェチレンジァミン ·塩酸塩を用いた以外は実施例 1 (a) と同様の方法によって N 一べンジルォキシカルボ二ルー N' — （1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル）エチレンジァミンを 14. 7 g (87%)得た。

^ H-N R (CD C 1₀) 0 ： 1. 13〜1. 27 (2 H, m) 、 1. 45 (9H， s)、 1. 81 (2 H, b rd) 、 2. 52〜2. 63 (1H, m)、 2. 44 (1H， m) 、 2. 74 (2H, b r t) 、 2. 82 (2H, m) 、 2. 70〜2. 86 (4H, m)、 3. 22-3. 33 (2H, m)、 4. 00 (2 H, b r s)、 5. 10 (2H, s)、 5. 19 (1 H, b r s)、 7. 29- 8. 29 (5H, m) 。

E IMS (m/z) : 377 (M' )

(b) 上記 (a) で得られた化合物（10. 6 g) を塩化メチレン（140m 1) に溶かし、トリェチルァミン（4. 7 m 1 ) を加えた。氷冷下、クロログリォキシル酸ェチル（3. lm l) を加え、 30分間擾捽した。氷冷下、反応液に水（14 Om 1) を加えた後、分液ロートに移し、 7 層と有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和重曹水、飽和:^水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（300 g、へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜3 ： 2) にて精製して、ェチル N— 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）ェチル一 - ( 1— t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一^ rル）アミノグリォキシレートを 12. 3 g (93%) 得た。

¹ H-NMR (CDC 1 ₃) 6 : 1. 36 (3 H, t, J = 7. 2Hz) 、 l. 47 (9H, s) 、 1. 69〜1. 83 (4H， m) 、 2. 55〜2. 82 (2 H, m) 、 3. 37〜3. 50 (5H) 、 4. 09〜4. 30 (2H, m) 、 4. 36 (2H, q, J =7. 2Hz) 、 5. 10 (2H， s) 、 5. 21 (1H, b r s ) 、 7. 35 (5H, s) ₀

FDMS (m/z) : 478 (M+ + 1 )

(c) 上記（b) で得られた化合物 (8. 12 g) をエタノール（85m l) に溶かし、 10%パラジウム一炭素 (27 Omg) を加え、常圧下で 4分間接触還元を行った。触媒を濾去した後、溶媒を留去することにより、 4一 (1- t - ブトキシカルボニルピぺリジン一 4 Γル）一 2 , 3—ジォキソピペラジンを 6. 76g得、これを精製することなく次の反応に用いた。 ¹ H-NMR (CD ₃OD) o ： 1. 46 (9H, s)、 1. 60〜1. 74 (4H, m) 、 2. 86 (2H, b r s) 、 3. 41-3. 47 (2H, m) 、 3. 49-3. 55 (2H, m)、 4. 20 C2H, b r d)、 4. 43〜4. 53 (1 H, m：) 。

E IMS (m/z) : 297 (M+ )

(d) 4一（1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル）一2, 6- ジォキソピペラジンに代えて上記（c) で得られた化合物を用いた以外は実施例 1 (b) と同様の方法によって n—ブチル 4— [ [4一（1— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4—ィル）一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1—ィル] ァセチル] フエノキシアセテートを 2. 59 g ( (b) の化合物からの収率 59%) た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) 5 : 0. 93 (3H, t, J =7. 4H z) . 1. 36 (2H， m)、 1. 47 (9H, s)、 1. 54〜1. 70 (4H)、 1. 74 (2H, b r d) 、 2. 83 (2H, b r t) 、 3. 51〜 3. 62 (4H, m) 、 4. 15〜4. 32 (4H)、 4. 66 (1H, t t, J =3. 4, 12. 8Hz) . 4. 71 (2H, s) 、 4. 93 (2H, s) 、 6. 97 (2H， d, J = 9. 0Hz)、 7. 94 (2H, d, J =9. 0Hz) _Q

F DMS (m/z) : 545 (M+ )

(e) 上記（d) で得られた化合物を、実施例 1 (c) と同様の方法で処理して、標記化合物を 0. 298 g (52%) 得た。

¹ H-NMR (D ₉0) 0 ： 0. 82 (3 H, t, J =7. 3H z)、 1. 2 5 (2H， m) 、 1. 58 (2H, m) 、 1. 97〜 2. 07 (4H， m) 、 3. 07〜 3. 19 (2H, m) 、 3. 54 (2H, b r d) 、 3. 67 (4H, s) 、 . 21 (2H, t， J = 6. 5Hz) 、 4. 45〜4. 54 (1H, m)、 4. 86 (2H， s)、 5. 02 (2H, s) 、 7. 05 (2H, d， J =9. 2Hz) 、 7. 97 (2H, d, J =9. 2Hz) ₀

S IMS (m/ z) : 446 (M +1)

実施例 10

4— C [4- (ピペリジン一 4一ィル）一 2, 3—ジォキソピペラジン一 1二ィルァセチル] フエノキシ酔酸 ·塩酸塩

実施例 9で得られた化合物を、実施例 8と同様の方法で処理して、標記化合物を 0. 211 g (68%) 得た。

¹H-NMR (CF ₃COOD) δ ： 2. 25〜2. 34 (2Η, m) 、 2. 36〜2. 51 (2H, m) 、 3. 40〜3. 54 (2H, m) _N 3. 81〜4. 01 (6H) 、 4. 87 (1H, b r t) 、 4. 97 (2H, s) 、 5. 23 (2H, s) 、 7. 17 (2H, d, J =8. 8Hz) 、 7. 38 (1H， b r s) 、 8. 11 (2H, d, J =8. 8Hz) o

S IMS (m/z) : 390 (M⁺ +1)

r.一ブチル 4一 [ [4— (ピペリジン一 4—ィル) 一 2, 5—ジォキソピぺラジン一 1—ィル] ァセチル] フエノキシァセテ一ト . トリフルォロ酢酸境

(a) 2, 6—ジォキソピペラジンに代えて、グリシンェチルエステル .塩酸塩を用いた以外は実施例 1 (a) と同様の方法によってェチル（1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル）ァミノアセテートを 9. 79 g (86%) 1守 'こ：

¹ H-NMR (CD OD) o ： 1. 19〜； L 31 (5H) 1. 45 (9 H, s) 、 1. 86 (2H, b r d) 、 2. 62〜 2. 71 (1H, m) 、 2. 8 0 (2H, b r s) 、 3. 43 (2H, s) 、 4. 04 (2H, b r d) 、 4. 1 9 (2H, q, J =7. 2Hz) o

E I M S (m/ z) : 286 (M^÷ ) ( ) 上記（a) で得られた化合物（9. 38 g) をジメチルホルムアミド (100m l) に溶かし、ベンゾトリアゾール一 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート（26. 1 g) と N—メチルモルホリン（7. 6m 1) とを加え、室温で 2時間浸拌した。反応液に室温で、 N—べンジルォキシカルボニルグリシン（6. 86 g) のジメチルホルムアミド (60m l) 溶液を加え、更に 19時間撹拌した。氷冷下、反応液に 0. 2 N塩酸をコえた後、分液ロートに移し、水層と有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽し、有機層を合わせて、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ厶で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣に齚酸ェチルを加え、析出した結晶を濾去した。濾液を留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔350 g、へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製して、ェチル N— (ベンジルォキシカルボニルアミノアセチル）一 N— (1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）ァミノアセテートを 14. 4 g (92%) 得た。

¹ H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 24〜1. 55 (13Η) 、 1. 62〜 1. 81 (4Η, m) 、 2. 65〜 2. 84 (2H, m) 、 3. 61〜 3. 7, 4. 57〜4. 67 (1H， 2 xm) 、 3. 86-4. 00 (3H) 、 4. 05 〜4. 32 (5H) 、 5. 12, 5. 13 (2H, 2 x s) 、 5. 73, 5. 8 0 ； I H, b r s) 、 7. 28〜7. 39 (5H, m：) 。

S I MS (m/z) : 478 (M⁺ +1)

c) 上記（b) で得られた化合物を、実施例 3 (c) と同様の方法で処理した後、エタノールから再結晶することにより、 4一（1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）一2， 5—ジォキソピペラジンを 6. 31 g (85%) 得た：

丄 H-NMR (CDC 1 ₃) 5 : 1. 42〜： L. 70 (13H) 、 2. 80 (2 H, b r t) 、 3. 86 (2H, s) 、 4. 23 (2H, b r s) 、 4. 5 8 (1H, t t, J =4. 4, 11. 8Hz) 、 6. 41 (1H， b r s) ₀ E IMS (m/ z ) : 297 (M+ )

(d) 上記（c) で得られた化合物を、実施例 1 (b) と同様の方法で反応させた後、氷冷下、反応液に酢酸 (0. 9m l) を加え、 15分間 «拌した。次いで、氷冷下、水を加えて反応を停止し、酢酸ェチルで抽出した。水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（150 g、クロ口ホルム：メタノール- 100 : 1) にて精製した。得られた結晶にエーテルを加え、結晶を取することにより n—ブチル 4一 [ [4— (1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル）一2, 5—ジォキソピペラジン一 1一ィル] ァセチル] フエノキシァセテートを 2. 11 (70%) 得た。

¹ H-NMR (CDC 1 o) 0 ： 0. 93 (3H, t, J =7. 4Hz) 、 1. 36 (2H, m)、 1. 47 (9H, s)、 1. 54〜： L 72 (6H) . 2. 81 (2H, b r t) 、 3. 98 (2H, s) 、 4. 10 (2H, s) 、 4. 1 6〜4. 35 (4H)、 4. 60 (1H, t t, J =4. 1, 11. 8 Hz)、 4. 70 (2H, s)、 4. 79 (2H, s) 、 6. 97 (2H， d, J = 8. 7Hz)、 7. 93 (2H， d, J =8. 7Hz) ₀

E IMS (m/z) : 545 (M+ )

(e) 上記（d) で得られた化合物（1. 91 ) に、氷冷下、ァニソール (3. 5m l) とトリフルォロ酢酸（14m 1) とを加え、室温で 1. 5時間攒拌し。氷冷下、反応液にイソプロピルエーテルを加え、上澄みを除いた後、ェ一テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルおよびエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、標記化合物を 2. 1 1 g (70%) 得た。

¹ H-NMR (CD '3〇D) d ： 0. 93 (3H, t, J =7. 4Hz) 、 1. 37 (2 H, m)、 1. 60〜； L 69 (2 H, m)、 1. 96〜2. 16 (4 H, m)、 3. 09〜3. 19 (2H, m)、 3. 52 (2H, b r d)、 4. 09 (2H, s)、 4. 12 (2H， s) 、 4. 21 (2H, t, J =6. 6H z)、 4. 50 (1H， t t, J =3. 9, 11. 7Hz)、 4. 84 (2H, s) 、 4. 92 (2H, s) 、 7. 05 (2H, d, J =9. 0Hz) 、 8. 0 0 (2H, d, J =9. 0Hz) o

E IMS (m/z) : 445 (M⁺ )

実施例 12

4一 [ [4一（ピペリジン一 4—ィル）一2, 5—ジォキソピペラジン一 1一ィル' ァセチル] フエノキシ酔酸 ·塩酸塩

実施例 11で得られた化合物を、実施例 8と同様の方法で処理して、標記ィ匕合物を 0. 417 g (98%) 得た。

½- NMR (D₂0) (5 : 1. 92〜2. 01 (4H, m) , 3. 05〜3. 17 (2H, m)、 3. 53 (2H, b r d)、 4. 11 (4H, s)、 4. 4 5〜4. 55 (1H， m)、 4. 58 (2H, s)、 4. 91 (2H, s)、 7. 00 (2H, d, J =8. 8Hz) , 7. 93 (2H, d, J =8. 8Hz) 。

5 IMS (m/z) : 390 (M^÷ +1)

実施^ 13

n—ブチル 4一 [ [4— (ピペリジン一 4—ィル）一2—才キソピペラジン -1—ィル Ί ァセチル] フエノキシアセテート ·二塩酸塩

n—ブチル（4一プロモアセチル）フヱノキシアセテートを用いた以外は実施例 4と同様の方法によつて合成した。

¹ H-NMR (CD 3 OD) o ： 8. 00 (2 H, d, J = 9. 0Hz) 、 7. 04 〔2H, d， J =9. 0Hz) 、 4. 87 (2H, s) 、 4. 82 (2H, s) 、 4. 21 (2H, t, J =6. 7Hz) 、 3. 48〜3. 42 (4H, m) 、 3. 32〜3. 30 (2H, m)、 3. 04 (2H, d t, J =2. 7H z, J =2. 3Hz) , 2. 93 (2H, t, J = 5. 5Hz) 2. 71 (1 H, d c d, J =3. 5Hz, J =6. 7Hz, J = 13. 8Hz) . 2. 15-2. 10 (2H, m)、 1. 83〜1. 73 (2H, m)、 1. 67〜： L 60 (2 H, m)、 1. 37 (2H, d t, J =7. 4H z, J = 14. 9Hz) 、 0.

93 (3H, t, J =7. 4Hz)。

実施例 14

二チレ 4二「 [4—ピぺリジンー4一ィル）一 2—ォキソピペラジン一 1一ィん：セ—チル] フエノキシアセテート

ニチル（4—プロモアセチル）フエノキシアセテートを用いた以外は、実施例 4と同様の方法によって合成した。

¹H-NMR (CD 3 CD) δ ： 1. 28 (3Η, t, J =7. 2Hz) 、 1. 80〜1, 90 (2H, m)、 2. 20〜2. 27 (2H, m)、 3. 02〜3.

10 (3H, m)、 3. 20〜3. 23 (2H, m)、 3. 49〜3. 57 (4 H， )、 3. 61 (2H, bds) 、 4. 25 (2H, q, J =7. 2Hz) 、 4. S2 (2H, s)、 4. 91 (2H, s)、 7. 04 (2H, d， J =8. 9Hz) 、 8. 00 (2H, d, J = 8. 9Hz) 。

S IMS (mZ z) : 404 (M+ + 1 )

実施^ 15

ニチル 4一 [ [4一 [1— (5—メチルー 2—才キソジォキソ一ルー 4—ィル）メチルビペリジン一 4—ィル] 一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル] ァセチ )1' フエノキシァセテ一ト

実 ¾例 14で得られた化台物 15 Omgを無水 DMF 5m 1に溶解し、炭酸力リウ厶 98mgと 4一プロモメチルー 5—メチル一2—ォキソジォキソール 55 mg iを加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水で 2回 ¾浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を據別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ジクロ口メタン：メタノール =20 ： 1) にて精製した。得られた物質を 1, 4—ジォキサンに溶^し、 1 NHC 1を加え、一晩凍結乾燥して、標題化合物 58m g (収率 4 0%: を得た。

¹ H-NMR (CDC 1 ₃) 0 ： 1. 30 (3H, t, J =7. 2Hz) 、 1. 57〜： L. 65 (2H, m) 、 1. 83〜： L 86 (2H, m) 、 2. 08-2. 15 〔2H， m)、 2. 11 (3H, s) 、 2. 29〜2. 36 (1H, m) _s 2. 33〜2. 86 (2H, m)、 2. 92〜2. 94 (2H, m)、 3. 32 (2H, s)、 3. 36〜3. 38 (4H, m)、 4. 28 (2H， q， J =7. 2Hz)、 4. 69 (2H, s)、 4. 77 (2H, s)、 6. 95 (2H, d, J = 3. 6Hz) 、 7. 95 (2H, d, J =8. 6Hz) 。

Fつ (m/z) : 515 (M+ )

実旌^ 16

£一 [4一 [ [4- (ピペリジン一 4一ィル) - 2—ォキソピペラジン一 1— イノァセチル] ] フヱニルプロピオン酸. トリフルォ口酢酸塩

ジフヱニルメチル 3— （4一クロロアセチル）フヱニルプロピオネートを用いニ ^外は、実施例 1 (b) および（c) と同様の方法によって合成した。

¹ H-NMR (D ₂0) 0 ： 1. 75-1. 83 (2H, m)、 2. 29〜2.

3 :2H, m) 、 2. 74 (2H, t, J = 7Hz) 、 3. 03〜 3. 21 (丁 : -:， m)、 3. 55〜3. 77 (6H, m)、 5. 02 (2H, s) 、 7.

49 :2H， d, J =8Hz) 、 7. 98 (2H, d, J =8Hz) 。

M 5 (mZ z ) : 373 (M^÷ )

ニ二の実施例化合物の構造式を示せば以下の通りである。なお、化合物の番号は実?！例の番号と一致する。

H₂COOH -TFA (2)

. HCI (7)

// -OCH₂COOH - HCI (8)

O. o

H ト N N-CH₂C ~ ( -OCH₂COOH · HCI (10)

J

O

· TFA (11)

0

(12)

HN ト N N— CH₂C- -OCH₂COOH -HCI

" ' II

/厂 0

0 zノ

〇' Ζ

薬理試験 1 血小板凝集阻害作用

本癸明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒト PRP (多血小楚）を用いて検討した。

正常ヒト（男性）の静脈から 3. 8%クェン酸ナトリウム 1容を添加した注射筒により血液 9容を採取し、

170 8で10分間室温にて遠心し、得られた上清を分離して PRPとした。 PRPを採取した残りの血液を 2700xgで 15分間遠心し、上清を乏血小板血漿

(PPP) として分離した。

血、板凝集試験は、メバニクス社製のァグリゴメ一夕（PAM— 8 C) を用いて行った。碰物質は、 50%DMSO—生理:^水、 50%メタノール一生理もしくは生理^水に溶かした。また、物質と PRPとのプレインキュベーシヨン時間は 2分間とした。凝集惹起剤 ADP (CHRONO-PAR REAGENTS 38 4 A[: CHRONO-LOG Corp. ) は、最終濃度 5 Mとなるように生理:^水で希釈していた。

血'.:、板凝集阻害活性は、下記式から被検化合物を加えなかったときの AD Pによるュ小板凝集作用に対する抑制率として求めた。

被検物質添加時の A D P凝集率

血小 ¾凝集阻害活性） =1一 X 100 無添加時の A D P凝集率

第 1表

実施例化合物 I C₅₀ (； Μ)

1 0. 055 2 0. 08 3 0. 15 4 0. 56 5 0. 032 6 2. 3 7 0. 24 8 0. 019 9 1. 2 10 0. 47 11 1. 1 12 1. 2 13 0. 049 14 0. 25 15 0. 3 16 0. 42

Claims

請求の範囲

1. 下記の一般式 (I) で表される化合物、並びに薬理学上許容されるそれらの塩および溶媒和物。

C-B

R1— N X-Y N-D-E (I)

R2^X

[上言中、

A、 B、および Cは CH₂または C = 0を表し、

Xおよび Yは互いに異なつて C Hまたは Nを表し、

—

Dは基一（CH₂) _k—または一（CHn) _m— C〇一を表し（ここで、 kは 1〜4の整数を表し、 mは 0〜3の整数を表す）、

E 、下記の基（Π) または基（m) を表し、

(Z)_n

(ここで、 nは 1〜3の整数を表し、 Zは基一 W— (CH₂) _p— C0〇R³を表し、ここで、 Wは一 0—または結合を表し、 pは 1〜4の整数を表し、そして R³ 7素原子、低級アルキル、または生理的条件下で除去され得るエステル残基を表す）、そして

R は水素原子または低級アルキル基（この低級アルキル基の 1以上の水素原子は酸基、ハロゲン原子、ァミノ基、低級アルキルァミノ基、またはィミノ基、もしくは低級アルキル基置換一 2—才キソジォキソ一ルー 4ーィル基で置換されていても良い）を表し、

R ²は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基の 1以上の水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級ァルキルアミノ基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い）、フエニル基（このフエニル基の 1以上の水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基またはハロ低級アルキル基で置換されていても良い）、またはフエニル低級アルキル基（このフエ二ノレ基の l hの水素原子は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基またはハロ低級アルキル基で置換されていても良い）を表す。 ]

2. Xが CHを表し、 Yが Nを表す、請求項 1記載の化^。

3. Aが C = 0を表し、かつ Bおよび Cが CH₀を表すか、または A、 B、および Cのいずれか二つが C = 0を表し、残りの一つが C Hoを表す、請求項 1 記 3化合物。

4. Dが— （CH₂) _m— CO—を表す、請求項 1記載の化合物。

5. mが 0〜3の整数を表す、請求項 4記載の化合物。

6. Zが基一 W— (CH₂) _p— C00R³ (ここで、 Wは一 0—を表す）を表丁、請求項 1記載の化合物。

7. [ [4— [ [4一（ピペリジン一 4一ィル）一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル] ァセチル] 一 o—フエ二レン] ジォキシ] ジ酢酸、

； [4- [ [4一（ピペリジン一 4一ィル）ピぺラジン一 1一ィル] ァセチル] 一 c一フヱニレン] ジォキシ] ジ酢酸、

4 - [ [4- (ピペリジン一 4—ィル）一 2—才キソピペラジン一 1—ィル] ァセル] フヱノキシ酢酸、

ジニチル [ [4一 [ [4- (ピペリジン一 4一ィル）一2—ォキソピペラジン一：一ィル] ァセチル] 一 0—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート、

Γ.一ブチル 4一 [ [4一（ピペリジン一 4一ィル）一 2， 6—ジォキソピぺラジン一 1—ィル] ァセチル] フエノキシアセテート、

4一 [ [4- (ピペリジン一 4—ィル）一2, 6—ジォキソピペラジン一 1— ィ儿：ァセチル] フエノキシ醉酸、

r-一ブチル 4一 [ [4- (ピペリ.ジン一 4一ィル）一 2， 3—ジォキソピぺラジン一 1一ィル] ァセチル] フエノキシアセテート、

4一 [ [4一（ピペリジン一 4—ィル）一2, 3—ジォキソピペラジン一 1— ィん：ァセチノレ] フエノキシ醉酸、

r.—ブチル 4一 [ [4一（ピペリジン一 4一ィル）一 2, 5—ジォキソピぺラジン一 1—ィル] ァセチゾレ] フエノキシアセテート、

二-— [ [4— (ピペリジン一 4—ィル）一2, 5—ジォキソピペラジン一 1一イァセチル] フエノキシ醉酸、

r.一ブチル 4— [ [4一（ピペリジン一 4一ィル）一 2—ォキソピペラジン一ニーイル] ァセチル] フエノキシアセテート '二塩酸塩、および

ニチル 4一 [ [4—ピぺリジン一 4—ィル）一 2—ォキソピペラジン一 1— ィ八：ァセチル] フエノキシアセテート

力、 -る群から選択される、請求項 1記載の化合物。

S. 請求項 1記載の化合物またはその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物 C有効量を、薬理学上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。

£. 血小板凝集阻害剤として用いられる、請求項 8記載の医薬組成物。二 0. 血栓性疾患の治療または予防に用いられる、請求項 9記載の医薬組成物：

1 1. 血栓性疾患が、脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症である、請求項 1 0記載の医薬組成物。

1 2. 請求項 1記載の化合物の有効量を哺¾ ^に投与することを含んでなる、血栓性疾患の治療または予防法。

1 3. 血栓性疾患が、脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症である、請求項 1 2記載の治療または予防法。

1 4. 血小板凝集阻害剤の製造のための、請求項 1記載の化合物の使用。

1 5. 血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の製造のための、請求項 1記載の化合物の使用。

1 6. 血栓性疾患、が、脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症である、請求項 1 5記載の治療または予防法。