WO1996002549A1 - SUBSTITUTED THIAZOLO[3,2-α]AZEPINE DERIVATIVE - Google Patents

Description

明 糸田 置換チアゾロ [3, 2- a]ァゼピン誘導体

発明の分野 本発明は、 新規な置換チアゾロ [3， 2-a]ァゼピン誘導体又はその薬理学的に許 容できる塩並びにその製造方法に関する。 更に詳しくは、 医薬として有用な新規 置換チアゾロ [3, 2-a]ァゼピン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩並びに該 誘導体の工業的に有利な製造方法に関する。 関連する技術の記述

近年、 新たな心不全治療剤として、 心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素 （

Neutural Endpeptidase ： NEP—24, 1 1 以下， NEPと略記する。 ） 阻害剤及びアンジォテンシン I変換酵素 （以下， ACEと略記する。 ） 阻害剤が 注目されてきている。

心房性ナトリウム利尿ペプチド （Artrial Natruiuretic Peptide ：以下、 AN

Pと略記する。 ） は、 生体内に存在するホルモンで、 強力な水 'ナトリウム利尿 作用及び血管拡張作用などを示すほか、 交感神経抑制によるノルェピネフリン遊 離抑制作用、 腎からのレニン分泌抑制作用、 副腎からのアルドステロン分泌抑制 作用、 さらには、 静脈における水透過性を亢進させることによる灌流低下作用な ども示す。 例えば前負荷の上昇を伴ううつ血性心不全患者における AN Pの作用 は、 心不全のみならず、 高血圧症の治療のためにも好ましいと考えられるもので あ 。

' し力、しな力くら、 ANPは、 ペプチドであるため、 経口投与が不可能な上に、 代 謝的安定性も低く、 現在のところ臨床での使用は急性期に限られているという問 題がある。 また、 長期投与による作用の減弱化も報告されており、 使用には注意 を要する。 そこで、 AN Pの上記特徴をふまえ、 経口投与型の AN P関連製剤として注目 を集めてきたのが、 先に述べた AN P分解酵素阻害剤 （以下 NEP阻害剤と略記 する。 ) である。 NEP阻害剤は、 心不全患者への投与により血中 AN P濃度を 上昇させ、 ナトリウム利尿作用を示すことが報告されている。 しかしながら、 既 存の NEP阻害剤は、 心血行動態に対する作用が軽微であり、 前負荷及び後負荷 韋圣減が明確に現れなかった。

一方、 血管拡張薬の一つである AC Ε阻害剤は、 心不全の增悪因子であるアン. ジォテンシン I I (以下、 AT_ I Iと略記する。 ） の生成を抑制することによ り、 慢性心不全に対し、 NYH A重症度の有為な改善と運動耐容能の向上を示し 、 延命効果をも含めたその有用性が証明されている。 しかしながら、 既存の AC E

阻害剤の患者に対する有効率は、 必ずしも高いものではなく、 個々の患者によつ て、 その効果のばらつきが大きい。 また、 低血圧症を起こすなどの副作用を有す るために、 腎機能低下例では、 投与が制限されるなどの問題も指摘されている。

£上述べたように、 NE P阻害剤及び AC E阻害剤が新たな心不全治療薬とし て注目されている力く、 既存の NEP阻害剤及び AC E阻害剤は、 いずれも有用性 の点で限界がある。 そこで、 N EP阻害作用及び AC E阻害作用両者の長所を合 わせ持つような薬剤の研究が急がれている。

特開平 6— 5 6 7 9 0号には、 以下に示す NEP阻害作用及び AC E阻害作用 を有する化合物群が開示されている。

(式中、 R1は、 水 *. R3— CO—または R1 8— S—： R 2および R 1 9はそ れぞれ独立して， 水素、 アルキル. シクロアルキル一 （CH2) m—'匿換ァ ルキル、 ァリール一 （CH2) m—、 置換ァリール一 （CH2) m— , または ヘテロァリ一ルー （CH3) m—； nは 0または 1、 但し、 R2と R1 9がとも に水 *以外であるとき、 nは 0でなければならない； mは 0または 1一 6の 整数： R3はアルキル， 置換アルキル， シクロアルキル一 （CH2) m-. ァ リール一 （CH2) m—、 置換ァリ一ルー （CH2) m—， またはへテロア

リール一 （CH2) m-； R1 8はアルキル， 置換アルキル、 シクロアルキ

ルー （CH2) m—、 ァリール一 （CH2) m—、 置換ァリール一 （CH2)

m—もしくはヘテロァリール一 （CH2) m—を意味する. R1 2は水素' 7 ルキル， 置換アルキル， ァリール一 （CH2) m—、 B換ァリール一

(CH2) m—、 ヘテロァリール一 （CH2) m—、

0 0

一 CH— O-£-R_1s または ₀乂 0 である · Vおよび wは 1または 2である. ） しかし該化合物群は、 本発明化合物とは構造を異にし、 更に、 NEP阻害作用 および AC E阻害作用のいずれも従来から求められているポテンシーを満足させ るものではなく、 更に経口有効性に問題があるため、 治療現場での使用には限界 がある。 また、 WO 9 4Z 1 0 1 9 3号にも特開平 6— 5 6 7 9 0号開示の化合 物と同様の化合物が開示されている。

以上のような状況に鑑み本発明者等は、 優れた N E P阻害作用及び A C E阻害 作用を有し、 更にいかなる投与柽路においても優れた効果を示す薬剤の探索研究 に着手した。 その結果、 以下に示す化合物群が、 所期の目的を達成することを見 いだし本発明を完成した。 発明の開示 す.なわち、 本発明は以下の一般式 （ I ) で示される置換チアゾロ [3， 2-a]ァゼ ピン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩である,

R —— (CH₂)m (I)

(式中、 R ' は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 R²は、 水素 原子、 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有して いてもよいへテロアリール基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基を意味す る。 R³, R ⁴および R ⁵は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキン基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換 基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R³, R⁴ 又は R 5 のうち隣り合う 2つは、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 環を形 成していてもよい。 但し、 R³, R⁴および R⁵がいずれも水素原子である場合は 除く ものとする。

R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基を意味する。 R ⁸は、 水素原子又は力ルボキシル基の保護基を意味する。

n、 mは、 独立して 0又は 1、 2を意味する。 ） 上記定義中、 R², R³, R⁴, R⁵, R^s及び の定義にみられる低級アルキル 基とは、 炭素数 1から 6の直鎖状又は分技状のアルキル基を意味するが、 例えば 、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル 、 t e r t—ペンチル、 1一メチルプチル、 2—メチルプチル、 1 , 2—ジメチ ルプロビル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルぺ ンチル、 3—メチルペンチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチ ル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチ ル、 3 , 3—ジメチルブチル、 1一ェチルプチル、 2—ェチルプチル、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル、 し 2, 2—トリメチルプロピル基、 1一ェチル一 1 —メチルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピルなどを意味する。 このうち 、 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブ チル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基を挙げることができる。

R², R³, R⁴及び R⁵の定義にみられる低級アルコキシ基とは、 炭素数 1 — 6 のアルコキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基な どを意、味する。

R², R³, R⁴及び R⁵の定義にみられる低級アルキルチオ基とは、 炭素数 1 — 6のアルキルチオ基であり、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピ ルチオ基、 などを意味する。

R², R³, R*及び R⁵の定義にみられる置換基を有していてもよいァリール基 において、 ァリールとは、 フヱ二ル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 アントラセ ニルなどを意味する。

R², R³, 及び R^sの定義にみられる置換基を有していてもよいへテロァリ ール基においてへテロアリールとば、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子などのへ テロ原子が 1一 4個包含されている 3— 8員環好ましくは 5 _ 6員環を意味する

更に、 R², R³， R⁴及び R⁵の定義にみられる 「置換基を有していてもよいァ リール基」 、 「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 において、 「置換 基」 とは、 メチル、 工チル、 n—プロビル、 t一ブチルなどの低級アルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 t一ブトキシなどの低級アルキル基、 ニトロ基、 モ ノーまたはジ一置換がされていてもよいァミノ基などをあげることができる。 こ れら置換基は、 1一 3個置換される。 R 'の定義にみられるチオール基の保護基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 t 一ブチルなどの低級アルキル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基、 パルミ トイル基、 ステアロイル基などの脂肪族飽和 モノカルボン酸から誘導される基；ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 メタク リロイル基、 クロ 卜ノィル基、 ォレオイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から 誘導される基；ベンゾィル基、 ナフトイル基、 トルオイル基、 アポトイル基、 シ ンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基； フロイル基、 テノィ ル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基などの炭素環式カルボン酸から誘導 される基； グリコロイル基、 ラク トイル基、 グリセロイル基、 マロィル基、 タル タロイル基、 ベンジロイル基、 サリチロイル基、 ァニソィル基、 バニロイル基、 ビぺロニロイル基などのヒ ドロキシカルボン酸又はアルコキシ力ルポン酸から誘 導される基を例として挙げることができるァシル基、 フヱニル、 ナフチルなどの ァリール基、 フロイル、 ピリジル、 チェニルなどのへテロアリール基、 ベンジル 基などのァリールアルキル基、 フロイルメチル基、 チェニルメチル基、 ピリジル メチル基などのへテロアリールアルキル基などを挙げることができる。

R ⁸の定義にみられるカルボキシル基の保護基とは、 メチル、 ェチル、 n—プ 口ビル、 t —ブチルなどの低級アルキルや、 ベンジル、 1 —ナフチルメチル、 2 一ナフチルェチルなどのァリールアルキル基、 2 —ピリジルメチル、 3—ビリジ ルプ πビル、 2—チェニルェチルなどのへテロァリールアルキル基などを意味す る。 要するに、 生体内ではずれて、 カルボキシル基になるものであれば、 いかな るものでもよい。

R ³, R ⁴および R ⁵の定義のうち 「互いに瞵り合う 2つの置換基は、 それらが 結合している炭素原子と一緒になつて環を形成していてもよい」 において、 形成 された環とは、 5— 8員環が好ましい。

また薬理学的に許容できる塩とは、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩などの無機塩のほ 力、、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩などの有機酸塩、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩などのアルカリ金属との塩、 さらには、 ァスパラギン酸塩、 グルタミ ン酸塩 などのァミノ酸との塩なども包含する。 本発明化合物群は、 優れた N E P阻害作用及び A C E阻害作用を有するが、 以 下の一般式 （ Γ ) で示される化合物群は、 バイオアベイラビリティもよく、 柽 口でも優れた効果を示し、 本発明化合物群の中でも、 最も好ましい化合物群であ る。

(式中、 R 1は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 R ⁴および R ⁵ は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへ テロァリ一ル基を意味する。 また、... R ⁴および R ⁵のうち互いに瞵り合う 2つの置 換基は、 それらが結合している炭素原子と一緒になって、 環を形成していてもよ い。 但し、 R ⁴および R ⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものとする。 特に 、 が水素原子であり、 R ⁵が低級アルキル基であるものが好ましい。 この場合 の低級アルキル基はメチル基が好ましい。

R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味するが 、 いずれも水素原子である場合が最も好ましい。 R ⁸は、 水素原子又はカルボキ シル基の保護基を意味する。 ）

' 本願発明化合物 （ I ) の中で、 最も好ましい化合物群は、 次の一般式 （A ) で 示される。 (A)

(式中、 R ¹は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 R ⁵は低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味するが、 籽ましく は低級アルキル基であり、 最も好ましくはメチル基である。

R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味するが 、 最も好ましくはいずれも水素原子の場合である。

R ⁸は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味するが、 最も ましくは水 素原子である。 ）

更に本発明化合物 （A ) の中で、 もっとも好ましい化合物群は、 次の一般式 （ A * ) で示される。

(式中、 R ¹は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味するが、 好ましくは 、 水素原子又はァセチル基である。 R ⁵は同一又は相異なる低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基を意味する。

R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味するが 、 最も好ましくはいずれも水素原子の場合である。

R ^eは、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味するが、 最も好ましくは水 素原子の場合である。 ）

また本発明化合物（Α ' )の中で、 もっとも好ましい化合物は、 式（Α ' )におい て、 R ⁵がメチル基である次の 2つの式で表される化合物である。

この両式において、 R¹, R^sおよび R⁷ がいずれも水素原子である次の 2つの 化合物が本発明におけるもつとも好ましい化合物の一つである。

これらのうち、 R ⁸が水素原子である化合物は、 次の通りである。

上記の一群の好ましい化合物群は、 チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン骨格の 6位に 2 S , 3 S ) — 3 —メチルー 2 —チォペンタン酸アミ ド基を導入した化合物であ り、 かつ、 チアゾロ [3， 2-a]ァゼピン骨格の 9位に低級アルキル基等の置換基を 有する化合物である。 先に示した先行技術である特開平 6—号および E Pは、 チ ァゾロ [3, 2 - a]ァゼピン骨格を有する化合物を提案している力 <、 開示している化 合物は、 いずれもチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン骨格の 6位の置換基は、 ほとんどが ベンジル基であり、 本発明の如き、 特定の立体構造を有する基、 即ち、

は開示していない。

本発明者等は、 全く別異の考え方から、 チアゾロ [3, 2- a]ァゼピン環の 6位に 特定の立体配位を有する （2 S , 3 S ) 一 3—メチル一 2 —チォペンタン酸アミ ド基を導入することにより、 前記の従来技術により開示された化合物と比較して 、 N E Pおよび A C Eの両方のデュアルインヒビターとして極めて優れた化合物 であることを偶然にも見いだしたことに基づいて、 本発明に至ったものである。 そして、 本発明は、 チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン環の 9位に、 低級アルキル基等 最も好ましくは、 メチル基を導入した化合物である。

従って、 本発明の優れた化合物群 （ I ) は、 チアゾロ [3，2- a]ァゼピン環を有 し、 その 6位は、 特定の立体配位を有する

で置換され、 かつ、 9位にメチル基等の低級アルキル基で置換されるという全く 新しい概念 （コンセプト） から本発明を完成したものである。 こうした新しい概 念を導入することにより、 優れたデュアルインヒビターである本発明化合物を得 ることに成功したものである。

すなわち、 本発明化合物の優れた化合物群は先行技術の開示されている化合物 と比較して、 優れたデュアルインヒビ卜リーアクティ ビティ一 （二重阻害活性） を有しているばかりでなく、 バイオアベイラビリティ一が向上し、 経口でも優れ た効果を示すという特徴を有する。

この中でも、 以下に示す化合物が、 最も好ましい化合物である。

本発明化合物群は、 既知の方法又は既知の方法の組み合わせにより製造するこ とができる力 <、 原料化合物が高価であることや、 操作性がよくないなど、 問題点 があった。 よって、 工業的に有利に本発明化合物群を製造する方法の探索研究を 行ったが、 その結果、 以下に示す製造方法を見いだした。

製造方法 1

H

第一工程 N-ァシルイ匕

第二工程 エステル化

(²⁰)

第三工程 電解酸化

(21)

1 (23)

第五工程 エステル基の脱保護

第六工程 ラクタム化

(26)

第七工程 アミ ノ基の脱保謾

第十ェ f王 s-ァシルイ匕

(一連の式中、 R³、 R\ R⁵はそれぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R ³, R ⁴ 又は R ⁵は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 環を形成していてもよ い。 但し、 R ³, R ⁴および R ⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものとする

R R⁷は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよいァ リール基または置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R^{l a}はァ シル基を意味する。 R^{8 a}はカルボキシル基の保護基を意味する。 R^{1 2}は環内の窒素 原子と一緒になってアルデヒ ド等価体を形成する基を意味する。 Zはァシル基、 力ルバメート基を意味する。 mおよび nは一般式（1)と同様の意味を有する。 ）

(第一工程）

本工程は、 ピペコリン酸誘導体（1 8 )をァシル化し、 N-ァシルビペコリン酸誘 導体（1 9 )を得る工程である。 通常のァシル化法によって化合物（1 9 )を得るこ とができる。 例えば、 化合物（ 1 8 )と無水酢酸などの酸無水物を室温一 100でで 反応させることにより、 あるいは、 化合物（1 8 )とァセチルクロライ ド、 ベンゾ イルク口ライ ドなどの酸ハロゲン化物を、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンな どの塩基存在下に 0° C—室温で反応することにより、 更には、 化合物（1 8 )と酸 ハロゲン化物を水酸化ナトリゥムあるいは炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下 に反応せしめる、 いわゆるショッテン 'ボーマン反応により、 化合物（1 9 )を得 ることができる。

(第二工程）

本工程は、 第一工程によって得られた N-ァシルビペコリン酸誘導体（1 9 )のカル ボン酸をエステル化し、 エステル体（2 0 )を得る工程である。 エステル基として は、 t-ブチルエステル、 メ トキシ基などで置換されてもよいべンジルエステル、 アルキルシリルェチルエステルなど、 脱エステル化の際に通常のアルキルエステ ルが加水分解されない条件で脱エステル化できる基が好ましい。 t-ブチルエステ ル体とする場合は、 化合物 U 9 )をジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどの有機 溶媒中、 硫酸、 P-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下にイソプチレンと反応 させることにより、 また、 化合物（ 1 9 )を N， N' -ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド（DCC)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル） - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩（DEC) などの縮合剤存在下に t -ブタノールと反応させることにより合成することができ る。 また、 ベンジルエステル、 メ トキシベンジルエステル、 アルキルシリルェチ ルエステルなどのエステル体とする場合は、 ベンジルハライ ド、 メ トキシベンジ ルハライ ド、 アルキルンリルェチルハライ ドなどのエステル化剤を用いて、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 アルキルアミ ンなどの塩基存在下に、 テトラヒ ドロ フラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中でエス テル化し、 化合物（2 0 )を得ることができる。

(第三工程）

本工程は、 第二工程によって得られたピペコリン酸誘導体（2 0 )を電解酸化し、 へミアセタール体（2 1 )を得る工程である。 電解酸化は種々の条件で行うことが 出来る力 <、 例えば、 電極として白金、 炭素、 ステンレス、 酸化鉛などを用い、 支 持電解質としては、 テトラエチルアンモニゥムパーク口レー ト、 テトラメチルァ ンモニゥムパーク口レー トなどのテ トラアルキルァンモニゥムパーク口レー ト、 ソジゥムパーク口レート、 リチウムパーク口レートなどのアルカリ金属塩、 テト ラエチルアンモニゥム p-トルエンスルホネートなどのテ トラアルキルアンモニゥ ムスルホネート、 テトラアルキルアンモニゥムテトラフルォロボレー ト、 テトラ アルキルアンモニゥムへキサフルォロホスフェイ トなど、 水系あるいは有機溶媒 系で電気を流れやすくする電解質を用い、 水-ァセトニトリル系、 水-アルコール 系、 水 -齚酸系などの溶媒中で化合物（2 0 )を電解酸化することによってへミア セタール体 (V)を得ることが出来る。 通常、 通電する電流量は使用する化合物（2 0 )の 2 ファラデー/モル以上用いる。 特に、 白金あるいは炭素を電極として用 い、 テトラエチルアンモニゥムパーク口レー ト、 テ トラエチルアンモニゥムテト ラフルォロボレー ト、 テトラメチルアンモニゥムへキサフルォロホスフェイ トを 支持電解質として用いた場合に好ましい結果を与える。 (第四工程）

本工程は、 第三工程で得られたへミアセタール体（2 2 )にシスティンのエステル 誘導体（2 3 )を反応させ、 チアゾリジン体（2 4 )を得る工程である。 実際には、 へミアセタール体（2 2 )を単離することなく、 第三工程終了後、 反応系にシステ ィンのエステル誘導体（2 3 )を加えて処理することによりチアゾリジン体（2 4 ) が得られる。 なお、 本反応に用いるシスティンとして、 光学活性な L-システィン もしくは D-システィンを用いた場合、 化合物（2 4 )におけるチアゾリジン環の 4 位のカルボキシル基の絶対配置は、 それぞれ Rもしくは Sとなる。

(第五工程）

本工程は、 第四工程で得られたチアゾリジン誘導体（2 4 )の R9で示されるカルボ ン酸の保護基を選択的に脱保護し、 カルボン酸誘導体（2 5 )を得る工程である。 化合物（2 4 )が t-ブチルエステル体の場合は、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 ョード トリメチルシランなどの脱 t-ブチル剤で処理することによって、 また、 ベンジル エステル、 メ トキシベンジルエステル、 アルキルシリルェチルエステルなどのェ ステル体の場合は、 接触水素添加、 塩酸、 2, 3-ジクロロ- 5， 6-ジシァノ- 1, 4-ベン ゾキノン（DDQ)、 テ卜ラアルキルアンモニゥムフロライ ドなど、 通常、 対応する エステル保護基のみが脱保護できる方法によってカルボン酸誘導体（ 2 5 )を得る ことができる。

(第六工程）

本工程は、 第五工程で得られたチアゾリジンカルボン酸誘導体（2 5 )を縮合環化 し、 チアゾロアゼピン誘導体（2 6 )を得る工程である。 通常の縮合剤によって環 化することが出来る力く、 例えば、 卜エトキシカルボニル -2 -エトキン- 1, 2-ジヒ ド 口キノリン（EEDQ)、 DCC、 DECなどをエタノール、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジクロロ メタンなどの溶媒中で化合物（2 5 )と反応することにより環化体（2 6 )を得るこ とができる。 1 ft (第七工程）

本工程は、 第六工程で得られたチアゾロアゼピン誘導体（2 6 )の N-ァセチル基を 脱保護し、 アミノ酸誘導体（2 7 )を得る工程である。 N -ァセチル基の脱ァセチル 化は種々知られているが、 例えば、 塩酸あるいは硫酸などの希鉱酸のアルコール 溶液中で加熱することにより、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルコ ール溶液で処理することにより、 あるいは、 五塩化リンもしくはシユウ酸クロラ ィ ドをピリジン中で反応させ次いでアルコール処理することにより、 目的とする ァミノ酸誘導体（2 7 )を得ることができる。

(第八工程）

本工程は、 第七工程で得られたアミノ酸誘導体（2 7 )と、 一般式（2 9 )で示され るカルボン酸誘導体あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を縮合して、 アミ ド誘導体（3 0 )を得る工程である。 この縮合反応は常法によって行われるが 、 例えば、 アミノ酸誘導体（2 7 )およびカルボン酸誘導体（2 9 )を、 EEDQ、 DCC 、 DECまたはジェチルシアノホスホネートなど、 通常用いられる縮合試薬存在下 における縮合反応などが例示される。 また、 反応溶媒は反応に関与しないあらゆ る有機溶媒を用いることが出来る力く、 塩化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどが 例示される。 カルボン酸誘導体（2 9 )の酸クロライ ドなどの酸ハロゲン化物を柽 由する場合は、 カルボン酸誘導体（2 9 )を適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライ ドとし、 アミノ酸誘導体（2 7 )と反応させることにより化合物（3 0 )を得ることができる

(第九工程）

本工程は、 第八工程で得られたひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 0 )の 加水分解により、 ひ-メルカプトカルボン酸アミ ド誘導体（3 1 )を得る工程であ る

通常の加水分解により、 すなわち水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の希アル 力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解することができる。 (第十工程）

本工程は、 第九工程で得られたひ-メルカプトカルボン酸アミ ド誘導体（3 1 )の ァシル化により、 ひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 2 )を得る工程であ る。

反応は常法に従って行なわれるが、 例えば無水酢酸などの酸無水物、 酸ハロゲン 化物等のァシル化剤とひ-メルカプトカルボン酸アミ ド誘導体（3 1 )を、 ァセト 二卜リル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等の非水系溶媒中塩化コバルト 等の触媒存在下で反応させることにより、 あるいは水系溶媒中においても炭酸水 素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミ ン等の塩基の存在下で処理す ることにより、 ひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 2 )を得ることができ ?

ァシル化剤としては、 カルボン酸にカルボジィミダゾールを作用させた活性ェ ステルが特にょい結果を与える。

本製造方法において、 一般式 （2 7 ) で示される化合物は、 本発明化合物群を 製造するにあたって、 きわめて重要な中間体である。

製造方法 2

第十工程 S-ァシル化

(36)

(37)

(38)

(一連の式中、 R³、 R R⁵はそれぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 ^{R 3}' ^{R 4} 又は R⁵ は、 それらが結合している炭素原子と一緒になって、 環を形成していてもよい。 但し- R³， R⁴および R⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものとする。 R^E、 R¹は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよい ァリ一ル基または置換されていてもよいァリ一ルアルキル基を意味する。 R ^{l a}は ァシル基を意味する。 R^{8 a}はカルボキシル基の保護基を意味する。 Xはハロゲン原 子、 メタンスルホニルォキシ基、 P-トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を 意味する。 mおよび nは一般式（I )と同様の意味を有する。 ）

(第一工程）

本工程は、 製造方法 Aで得られたアミノ酸誘導体（2 7 )と、 一般式（3 3 )で示さ れるカルボン酸誘導体あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を縮合して 、 アミ ド誘導体（3 4 )を得る工程である。 この縮合反応は、 製造方法 Aの第八ェ 程と同様の操作により、 カルボン酸誘導体（2 9 )の代わりにひ-ヒ ドロキシカル ボン酸誘導体（3 3 )を用いて行われる。

(第— L禾主

本工程は、 第一工程で得られたヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体（3 4 )のハロ ゲン化により、 ひ-ノヽロゲンカルボン酸アミ ド誘導体（3 5 )を得る工程である。 化合物（3 4 )の水酸基の立体反転を伴うハロゲン化を行なう方法としては、 例え ば（i )テトラヒ ドロフラン等の有機溶媒中、 ァゾジカルボン酸ジアルキル、 トリ フエニルホスフィ ン及び臭化亜鉛あるいはヨウ化亜鉛と反応させる方法 、 （i i ) ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等の有機溶媒中、 ピリ ジン等の塩基存在下あるいは非存在下に、 卜リアルキルホスフィ ン、 トリフエ二 ルホスフィ ン、 亜リン酸トリフヱニル等の有機リン化合物および N-ハロサクシン イミ ド、 臭素 ' ヨウ素等のハロゲン化合物を反応させる方法、 （i i i )ジクロロメ タン等の不活性溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン等の塩基存在下に、 トシル 酸ク口リ ドあるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物などと反応させスルホ ン酸エステルとした後、 リチウムハライ ド等のハロゲン化試薬を反応させる方法 など種々多々知られているが、 （i i )の条件で特にトリフヱニルホスイ ン、 臭素 を用いる方法が好ましい。 (第三工程）

本工程は、 第二工程で得られたひ-ハロカルボン酸アミ ド誘導体（3 5 )のァシル チォ化により、 ひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 6 )を得る工程である 反応は常法によって行なわれるが、 例えばひ-八ロカルボン酸アミ ド誘導体（3 5 )をァセトニトリル、 アセ トン等の極性溶媒中、 チォ酢酸カリウム、 チォ酢酸ナ トリゥム等のチォカルボン酸塩と反応させることにより、 あるいは炭酸力リウム 、 炭酸セシウム等の塩基存在下にチォ酢酸、 チォ安息香酸などのチォカルボン酸 と反応させることにより、 ひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 6 )を得る ことができる。

(第四工程）

本工程は、 第三工程で得られた -ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 6 )の 加水分解により、 ひ-メルカブトカルボン酸アミ ド誘導体（3 7 )を得る工程であ る。 通常の加水分解により、 すなわち水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の希 アルカリ水溶液ある L、は希鉱酸水溶液中で加水分解することができる。

(第五工程）

本工程は、 第四工程で得られたひ-メルカプトカルボン酸アミ ド誘導体（3 7 )の ァシル化により、 -アンルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 8 )を得る工程であ る。

反応は常^に従って行なわれるが、 例えば無水酢酸などの酸無水物、 酸ハロゲン 化物等のァシル化剤とひ-メルカブトカルボン酸アミ ド誘導体（3 7 )を、 ァセト 二トリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等の非水系溶媒中塩化コバルト などの触媒存在下で反応させることにより、 あるいは水系溶媒中においても炭酸 水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下で処理 することにより、 ひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 8 )を得ることがで きる。

ァシル化剤としては、 カルボン酸にカルボジィミダゾールを作用させた活性ェ ステルが特によい結果を与える,

製^方法 3

(39)

(—連の式中、 R³、 R R⁵はそれぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R ³, R ⁴ 又は R ⁵ は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 環を形成していてもよい。 但し、 R ³, R ⁴および R ⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものとする。

R^s、 は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよい ァリール基または置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R ' ⁴は ァシル基を意味する。 R⁸。はカルボキシル基の保護基を意味する。 Xはハロゲン原 子、 メタンスルホニルォキシ基、 P-トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を 意味する。 πιおよび nは一般式（I )と同様の意味を有する。 ）

(第一工程）

本工程は、 製造方法 2で得られたハロゲン化物（3 5 )のエステル基を加水分解し カルボン酸誘導体（3 9 )を得る工程である。 通常の加水分解により、 すなわち水 酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中 で加水分解することができる。

(第二工程）

本工程は、 第一工程で得られたひ-ハロカルボン酸アミ ド誘導体（3 9 )のァシル チォ化により、 ひ-ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（3 8 )を得る工程である 。 反応は常法によって行なわれるが、 例えば、 ひ-ハロカルボン酸アミ ド誘導体（ 3 8 )をァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 アセトン等の極性溶媒中、 チ ォ酢酸力リウム、 チォ舴酸ナトリゥム等のチォカルボン酸塩と反応させることに より、 あるいは炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基存在下にチォ酢酸、 チォ安 息番酸などのチォカルボン酸と反応させることにより、 な-アンルチオカルボン 酸アミ ド誘導体（3 8 )を得ることができる。 i告カ 4 COOH

R¹— (CH,)_m

NH₂ (40)

ヒ ドロキシルイ匕

COOH

R¹— (CH,),,,—

OH (33)

(一連の式中、 R²、 mは前記の意味を有する。 ） 本工程は、 天然型アミノ酸もしくは非天然型アミノ酸（4 0)のァミノ基をヒ ド ロキシ化することにより、 ひ-ヒ ドロキシカルボン酸（3 3)を得る工程である。 ヒドロキシ化は、 アミノ酸（4 0)を希硫酸中で亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸剤 を反応させるか、 あるいは酢酸中亜硝酸ナトリゥムと反応させァセテ一トとした 後、 加水分解することにより行なわれる。 本発明化合物群のうち、 好ましい化合物群 （ 1 ' ) に関して、 1¾ 4及び1¾ 5が すべて水素原子である場合は、 化合物 （Π) と化合物 （ィ） 、 （口） あるいは （ ハ） (ィ〉 （ Rはァシル基等を意味する,

(口） （Yはハロゲン原子などの脱 離基を意味する。 >

Y

(ハ）

OH

をアミ ド化反応に処して得る方法が知られていた。 しかしながら、 上記化合物 （ ィ） 、 （口） 及び （ハ） は、 いずれも高価で、 大量合成するのに手間のかかる D ーァロイソロイシンを出発原料としているために、 工業的に有利とは言いがたい 。 以下に示す方法は、 化合物 （ Γ ) を高収率で操作性がよい工業的有利な方法 こ、'あ 。

製造方法 5

第一工程 j ヒドロキシ化

(11)

第三工程 ハロゲン化

第四工程 ァシルチオ化

第五工程 加水分解

(第一工程）

本工程は、 し -イソロイシン（9 ) のアミノ基を常法によりヒ ドロキシ化するこ とにより、 ひ- ヒ ドロキシカルボン酸（1 0 )を得る工程である。 ヒ ドロキシ化は 、 通常用いられる方法によって行うことができる力《、 好ましくは、 し -イソ口イシ ン（9 ) を希硫酸中で亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸剤を反応させるか、 あるい は酢酸中亜硝酸ナトリウムと反応させァセテ一卜とした後、 加水分解することに より行なわれる。

(第二工程）

本工程は、 第一工程で得られたひ- ヒ ドロキシカルボン酸（1 0 )とアミ ン誘導 体（1 1 ) を常法により縮合し、 ヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体（ 1 2 )を得 丄禾王での

反応は通常用いられる方法によって行なわれるが、 例えばひーヒ ドロキンカル ボン酸（1 0 )およびァミン誘導体（ 1 1 ) を EEDQ、 DCC、 DECまたはジェチルシア ノホスホネー卜のような通常用いられる縮合試薬の存在下に塩化メチレンゃテト ラヒ ドロフランなどのような不活性溶媒中で反応させることにより、 アミ ド誘導 体（1 2 )を得ることができる。

(第三工程）

本工程は、 常法によりヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体（1 2 )をハロゲン化 し、 ひ- ハロゲンカルボン酸アミ ド誘導体（1 3 )を得る工程である。

立体反転的にハロゲン化を行なう方法であれば、 通常用いられるいかなる方法 でもよい。 例えば（i ) テトラヒ ドロフラン等の有機溶媒中、 ァゾジカルボン酸ジ アルキル、 トリフヱニルホスフィ ン及び臭化亜鉛あるいはヨウ化亜鉛と反応させ る方法 （Π ) ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等の有機 溶媒中、 ピリジン等の塩基存在下あるいは非存在下に、 トリアルキルホスフィ ン 、 トリフエニルホスフィ ン、 亜リン酸トリフエニル等の有機リン化合物および N- ハロサクシンイミ ド、 臭素 · ヨウ素等のハロゲン化合物を反応させる方法（i i i ) ジクロロメタン等の不活性溶媒中、 ビリジン、 卜リエチルァミ ン等の塩基存在下 に、 トシル酸ク口リ ドあるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物などと反応 させスルホン酸エステルとした後、 リチウムハライ ド等のハロゲン化試薬を反応 させる方法などを挙げることができる力く、 特に好ましくは、 ァセトニトリル、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等の有機溶媒中、 ビリジン等の塩基存在下 あるいは非存在下に、 トリアルキルホスフィ ン、 トリフヱニルホスフィ ン、 亜リ ン酸トリフヱニル等の有機リン化合物および N-ハロサクシンイミ ド、 臭素 ' ヨウ 素等のハロゲン化合物を反応させる方法、 ことに試薬としてトリフヱニルホスィ ンおよび臭素を用いる方法が好ましい。 (第四工程）

本工程は、 第三工程で得られたひ- ハロカルボン酸アミ ド誘導体（1 3 )のァシ ルチオ化により、 α - ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（8 a) を得る工程であ る。

反応は常法によって行なわれる力、'、 例えばひ- ハロカルボン酸アミ ド誘導体（ 1 3 )をァセトニトリル、 アセトン等の極性溶媒中、 チォ酢酸カリウム、 チォ齚 酸ナトリゥム等のチォカルボン酸塩と反応させることにより、 あるいは炭酸力リ ゥム、 炭酸セシウム等の塩基存在下にチォ酢酸、 チォ安息香酸などのチォカルボ ン酸と反応させることにより、 な- 'ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（8 a) を 得ることができる。

(第五工程）

本工程は目的化合物が、 R ' および R ^e が水素原子である時または R ¹ がァシ ル基であり、 R ^e が水素原子である場合行う工程である。 すなわち、 第四工程で 得られた - ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（8 a) を常法により加水分解す ることによって、 （ 2 S , 3 S ) — 3—メチルー 2 -チォベンタン酸誘導体（8 b )を得る工程である。

通常の加水分解により、 すなわち水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の希ァ ルカリ水溶液ある 、は希鉱酸水溶液中で加水分解するこ ができる。 目的化合物 力く、 R ¹ がァシル基である場合は、 得られた （2 S, 3 S) — 3—メチルー 2— チオペンタン酸誘導体（ 8 b)を用いて以下の第 6工程に進む。

(第六工程）

本工程は目的化合物が、 R¹ がァシル基である場合行う工程である。 すなわち 、 第五工程で得られた （2 S, 3 S) - 3—メチルー 2—チオペンタン酸誘導体 (8b)を常法によりァシル化して、 ひ- ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（8c) を得る工程である。

反応は通常用いられる方法により行われるが、 例えば無水酢酸などの酸無水物 、 酸ハロゲン化物等のァシル化剤と α- メルカプトカルボン酸アミ ド誘導体（8b )を、 ァセトニトリル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等の非水系溶媒中 で反応させることにより、 あるいは水系溶媒中においても炭酸水素カリウム、 炭 酸氷素ナトリゥム、 トリエチルァミ ン等の塩基あるいは塩化コバルトの存在下で 処理することにより、 ひ- ァシルチオカルボン酸アミ ド誘導体（8 c) を得ること ができる。

製造方法 5で、 L—イソロイシンをヒ ドロキシィ匕し、 アミ ン誘導体（1 1 ) を 縮合し、 ひ一ハロヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体（1 3)を得た後は、 以下の 方法によっても目的化合物を得ることができる。

诰方注 6

第

H 加水分解

第二工程 ァシルチオ化

(第一工程）

本工程は、 製造方法 5の第三工程で得られたひ- ハロカルボン酸アミ ド誘導体 (1 3)を常法で加水分解し、 カルボン酸体（1 4)を得る工程である。

通常の加水分解により、 すなわち水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の希ァ ルカリ水溶液ある L、は希鉱酸水溶液中で加水分解することができる。 (第二工程）

本工程は、 第一工程で得られたひ- ハロカルボン酸アミ ド誘導体（1 4 )のァシ ルチオ化によりひ- アンルチオカルボン酸アミ ド誘導体（8 c) を得る工程である 。 反応は常法によって行なわれるが、 例えばひ- ハロカルボン酸アミ ド誘導体 ( 1 4 )をァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 アセトン等の極性溶媒中、 チ ォ酢酸カリウム、 チォ酢酸ナトリウム等のチォカルボン酸塩と反応させることに より、 あるいは炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基存在下にチォ酢酸、 チォ安 息番酸などのチォカルボン酸と反応させることにより、 ひ- ァシルチオカルボン 酸アミ ド誘導体（8 c) を得ることができる。 一般式 （Π) で示されるァミ ンのうち、 R 3， R 4及び R 5がすべて水素原子 であるァミ ン（ΙΓ'，）は、 US 4 4 1 5 4 9 6及び U S 4 6 1 7 3 0 1に開示さ れている。 このァミン（II' ")を得る方法は、 現在のところ例えば U S 4 4 1 5 4 9 6号記載の （S) — 2—アミノー 6—ヒ ドロキシへキサン酸を出発原料とし て用いる方法や U S 4 6 1 7 3 0 1号及び U S 5 1 1 8 8 1 0号記載の ε— N _ B〇C一 Lーリジンを出発原料として用いる方法が知られているが、 いずれも出 発原料が入手しづらい、 工程数が多い、 イオン交換樹脂や大量のラネーニッケル が必要である、 など操作性がよいとは言えない。 以下に示した製造方法は、 この ように工業的な製造にあたって操作性及び工業面で著しい制約のあったァミ ン（I Γ")のみならず、 ァミ ン（II''' )を製造する方法としてこれまで開示されていた 製造方法では製造することが困難であった R 3 , R 4又は R 5のいずれか 1つ又 は 2つ以上が水素原子以外のものであるアミンを、 操作性よく低コス卜高収率で 得ることができる方法である。

第一工程 N-ァシル化

(16)

第二工程 エステル化

第三工程 電解酸化

第五工程 エステル基の脱保護

第六工程 ク夕ムィ匕

第七工程 ァミノ基の脱保護

(一連の式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R³， R' 又は R⁵は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 環を形成していて もよい。 但し、 R³, R⁴および R⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものと する。

R⁶ 、 R⁷ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 置換されてもよ ぃァリール基または置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R^2a は、 カルボキシル基の保護基を意味する。 R¹²は、 環内の窒素原子と一緒になつ てアルデヒ ド等価体を形成する基を意味する。 Zは、 ァシル基、 力ルバメート基 を意味する。 ）

(第一工程）

本工程は、 ピペコリン酸誘導体の 2 S光学活性体（1 5)をァシル化し、 N—ァ シルピペコリン酸誘導体（1 6)を得る工程である。 通常のァシル化法によって化 合物 （ 1 6)を得ることが出来る。 例えば、 化合物（1 5) と無水酢酸などの酸無 水物を室温- 100でで反応させることにより、 あるいは、 化合物（1 5)とァセチル クロライ ド、 ベンゾイルク口ライ ド.などの酸ハロゲン化物を、 ピリジン、 ジメチ ルァミノピリジンなどの塩基存在下に 0 t—室温で反応することにより、 更には 、 化合物（1 5)と酸無水物あるいは酸ハロゲン化物を水酸化ナトリウム、 炭酸ナ トリゥムあるいは炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下に反応せしめる、 いわゆ るショッテン · ボーマン反応により、 化合物（1 6)を得ることができる。

(第二工程）

本工程は、 第一工程によって得られた N-ァシルビペコリン酸誘導体（ 1 6)の力 ルボン酸をエステル化し、 エステル体（2' )を得る工程である。 エステル基とし ては、 t-ブチルエステル、 メ トキシ基などで置換されても良いベンジルエステル 、 アルキルシリルェチルエステルなど、 脱エステル化の際に通常のアルキルエス テルが加水分解されない条件で脱エステル化できる基が好ましい。 t-ブチルエス テル体とする場合は、 化合物（1 6 )をジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのェ 一テル系溶媒またはジクロロメタンなどの有機溶媒中、 硫酸、 P-トルエンスルホ ン酸などの酸触媒存在下にイソプチレンと反応させることにより、 また、 化合物 ( 1 6 )をジシクロへキシルァゾジカルボキンレー卜（DCC) 、 1- (3- ジメチルアミ ノプロピル) -3-ェチルカルポジイミ ド（DEC) などの縮合剤存在下にいブタノール と反応させるこ.とにより合成することが出来る。 また、 ベンジルエステル、 メ ト キシベンジルエステル、 ァルキルシリルェチルエステルなどのエステル体とする 場合は、 ベンジルハライ ド、 メ トキシベンジルハライ ド、 アルキルシリルェチル ハライ ドなどのエステル化剤を用いて、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 アルキ ルァミ ンなどの塩基存在下に、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ クロロメタンなどの不活性有機溶媒中でエステル化し化合物（ 2 ' )を得ることが できる。

(第三工程）

本工程は、 第二工程によって得られたビペコリン酸誘導体（2 ' )を電解酸化し 、 へミアセタール体 （3 ' ) を得る工程である。

電解酸化は種々の条件で行うことができるが、 例えば、 電極として白金、 炭素 、 ステンレス、 酸化鉛などを用い、 支持電解質としては、 テ卜ラエチルアンモニ ゥムパーク口レート、 テトラメチルアンモニゥムパーク口レートなどのテトラァ ルキルアンモニゥムパーク口レート、 ソジゥムパ一クロレー卜、 リチウムパーク ロレ一トなどのアルカリ金属塩、 テトラェチルアンモニゥム P-トルエンスルホネ 一卜などのテトラアルキルアンモニゥムスルホネ一ト、 テトラアルキルアンモニ ゥムテトラフルォロボレート、 テトラアルキルアンモニゥムへキサフルォロホス フェイ トなど、 水系あるいは有機溶媒系で電気を流れやすくする電解質を用い、 水- ァセトニトリル系、 水- アルコール系、 水- 鲊酸系などの溶媒中で化合物（ 2 ' )を電解酸化することによってへミアセタール体（3 ' ) を得ることが出来る 。 通常、 通電する電流量は使用する化合物（2 ' )に対して 2ファラデー/モル £1 上用いる。 特に、 白金あるいは炭素を電極として用い、 テトラェチルアンモニゥ ムパーク口レート、 テトラエチルアンモニゥムテトラフルォロボレート、 テトラ メチルアンモニゥムへキサフルォロホスフヱイ トまたはテトラェチルアンモニゥ ム p—トルエンスルホネートを支持電解質として用いた場合に好ましい結果を与 んる。

(第四工程）

本工程は、 第三工程で得られたへミアセタール体（3 ) にレシスティンのエス テル誘導体（4 )を反応させ、 チアゾリジン体（5 ) を得る工程である。 へミアセ タール体（3 ) を単離することなく、 第三工程終了後、 反応系に L-システィンの エステル誘導体（4 )を加えて処理することによりチアゾリジン体 （5 ) が得られ る。

(第五工程）

本工程は、 第四工程で得られたチアゾリジン誘導体 （5 ' ) の R 1 1で示され るカルボン酸の保護基を選択的に脱保護し、 カルボン酸誘導体 （6 ' ) を得るェ 程である。 化合物 （5 ' ) がいブチルエステル体の場合は、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 ョードトリメチルシランなどの脱 t-ブチル剤で処理することによって、 ま た、 ベンジルエステル、 メ トキシベンジルハライ ド、 アルキルシリルェチルエス テルなどのエステル体の場合は、 接) 5 水素添加、 塩酸、 2, 3-ジクロロ- 5, 6- ジン ァノ- 1, 4- ベンゾキノン（DDQ) 、 テトラアルキルアンモニゥムフロライ ドなど、 通常、 対応するエステル保護基のみが脱保護できる方法によってカルボン酸誘導 体（6 ' )を得ることができる。

(第六工程）

本工程は、 第五工程で得られたチアゾリジンカルボン酸誘導体（6 ' )を縮合環 化し、 アミノ酸誘導体（7 ' ) を得る工程である。 通常の縮合剤によって環化す ることが出来る力 例えば、 2-エトキシ-卜 エトキシ- 1, 2· ジヒ ドロキノリン （ EEDQ)、 DCC、 DEC などをエタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンな どの溶媒中で化合物（ 6 ' )と反応することにより環化体としてアミノ酸誘導体（ 1 7 ' ) を得ることができる。 (第七工程）

本工程は、 第六工程で得られたアミノ酸誘導体（7 ' ) の Ν-ァセチル基を脱保 護し、 アミノ酸誘導体 U ' ) を得る工程である。 Ν-ァセチル基の脱ァセチル化 は種々知られているが、 例えば、 塩酸あるいは硫酸などの希鉱酸のアルコール溶 液中で加熱することにより、 水酸化ナトリウム、 氷酸化カリウムなどのアルコー ル溶液で処理することにより、 あるいは、 五塩化リンもしくはシユウ酸クロライ ドをビリジン中で反応させ次いでアルコ一ル処理することにより、 目的とするァ ミノ酸誘導体を得ることができる。

製造方法 Β

製造方法 Αの第一工程から第二工程までの工程は、 以下の方法で行うこともで きる。

2

H 第一工程 エステルイ匕

H 第二工程 N-ァシル化

(一連の式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R³, R⁴ 又は R⁵は、 それらが結合している炭素原子と—緒になって、 環を形成していて もよい。 但し、 R³, および R⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものと する。

R¹¹は、 カルボキシル基の保護基を意味する。 Zは、 ァシル基またはカルバメ 一ト基を意味する。 ） (第一工程）

本工程は、 ピペコリン酸誘導体の 2S光学活性体（1 5 )を t-ブチルエステル化し 、 エステル体（1 7 ) を得る工程である。 製造方法 A の第二工程で示した方法と 同様にして、 則ち、 化合物（2 )をジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどの有機溶 媒中、 硫酸、 P-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下にイソプチレンと反応さ せることにより、 また、 化合物（2 )をジシクロへキシルアブジカルボキシレート (DCC) 、 1- (3- ジメチルアミノブ口ビル） - 3-ェチルカルポジイミ ド（DEC) などの 縮合剤存在下に t -ブタノールと反応させることにより、 エステル体（ 1 5 ) を得 ることができる。

(第二工程）

本工程は、 第一工程で得られたエステル体（1 7 ) の窒素原子をァシル化し、 ァシルビペコリン酸誘導体（2 )を得る工程である。 製造方法 A の第一工程で示し た方法と同様にして化合物（2 )を得ることが出来る。 則ち、 化合物（1 7 ) と無 水酢酸などの酸無水物を室温一 1 0 0 tで反応させることにより、 あるいは、 化 合物（1 5 ) とァセチルクロライ ド、 ベンゾイルク口ライ ドなどの酸ハロゲン化 物を、 ビリジン、 ジメチルァミノピリジンなどの塩基存在下に 0 ΐ一室温で反応 することにより、 更には、 化合物（1 5 )と酸ハロゲン化物を水酸化ナトリウムあ るいは炭酸水素ナトリゥムなどの塩基存在下に反応せしめる、 いわゆるショッテ ン · ボーマン反応により、 化合物（2 )を得ることができる。

製造方法 C

R 5が分枝アルキル基の場合は、 以下の方法によっても製造することができる

第一工程 電解酸化

第二工程 ィミノィ匕

ゝ ヽハ，

Nへ COOR^u

(40) Z 第三工程 ァシル化

ί41)

第四工程 MS [兀

(第一工程）

本工程は、 常法もしくは常法によって得られるピペコリン酸誘導体 （ 1 8' ) を 電解酸化し、 へミアセタール体 （ 1 9' ) を得る工程である。 電解酸化は種々の 条件で行うこと力 <、 例えば、 電極として白金、 炭素、 ステンレス、 酸化鉛などを 用い、 支持電解質としては、 テトラェチルアンモニゥムパーク口レート、 テトラ メチルアンモニゥムパークロレ一ト等のアルカリ金属塩、 テトラェチルアンモニ ゥム P-トルエンスルホネー ト等のテトラアルキルアンモニゥムへキサフルォロホ スフエイ ト等、 水一アルコール系、 水一酢酸系等の溶媒中で化合物 （ 1 8' ) を 電解酸化することによってへミアセタール体 （ 1 9' ) を得ることができる。 通 常、 通電する電流量は使用する化合物（1 8' )の 2ファラデーノモル以上用いる 。 特に、 白金あるいは炭素を電極として用い、 テ卜ラエチルアンモニゥムテトラ フルォロボレー ト、 テトラメチルァンモノゥムへキサフルォロホスフエ一 卜を支 持電解質として用いた場合に好ましい結果を与える。

(第二工程）

本工程は、 第一工程によって得られたへミアセタール体（1 9' )の 1 , 2—脱離 反応により、 イミノ体 （4 0) を得る工程である。 酸触媒、 熱反応など、 通常の 脱離反応により化合物（4 0)を得ることができる。

(第三工程）

本工程は、 第二工程によって得られたイミノ体 （4 0) をァシル化し、 ケトン体 (4 1 ) を得る工程である。 通常、 ィミノ基への求電子置換反応を利用して種々 のァシル基を導入することができる。 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 ォキシ塩化リン、 チォニルクロライ ド 等を用いるビルスマイヤー法やガッターマン ' コッフ法などのホルミル化、 塩化 アルミニウム、 四塩化チタンなどを用いるフリーデル ' クラフッ型反応等により 、 ケトン体 （4 1 ) を得ることができる。 (第四工程）

本工程は、 第三工程によって得られたケトン体 （4 1 ) のカルボ二ル基を還元し 、 メチレン体 （4 2 ) を得る工程である。 ケトンの寒天は常法による力く、 例えば 、 接触水素添加、 ヒ ドラジンを用いたウルフ ' キルシュナー還元、 トリクロロシ ランゃ卜リエチルシラン等のヒ ドロシラン類を用いた還元などにより、 メチレン 体 （4 2 ) を得ることができる。

製谆方法 D

R 5が分枝アルキル基の場合は、 以下の方法でも得ることができる。

第一工程 ウィティ ッヒ反

第二工程 ¾兀

7 (第一工程）

本工程は、 製造方法 Cの第三工程で得られるァシル体 （4 3 ) のカルボ二ルをォ レフイ ン化し、 ォレフィ ン体（4 4 )を得る工程である。 例えば、 アルキリデン · ホスホランとナトリウムアミ ドゃ n-ブチルリチウムなどの強塩基を用いるウイ ッ ティ ヒ反応や、 ホスホン酸エステルを用いるホーナー法などのカルボ二ルーォレ フィ ン化反応により、 ォレフィ ン体 4 )を得ることができる。

(第二工程）

本工程は、 第一工程によって得られたォレフィ ン体（4 4 )の二重結合を還元し、 飽和体 （4 5 ) を得る工程である。 接触水素添加などによる通常の二重結合の還 元反応により、 飽和休 ( 4 5 ) を得ることができる。

上述のとおり、 本発明化合物群は、 工業的にも有利に製造することができ、 こ の意味でも、 優れた化合物群であるといえる。 次に、 本発明化合物の有用性を詳述するために、 薬理実験例を掲げる。

萆理卖験例 1

ラッ 卜賢皮質を用いた 物の N E P阳害活件の沏 I定

1. 実験方法

ラッ トの腎皮質より Booth and Kennyの方法 （A Rapid Metod for the Pur if i caton of Microvilli from Rabbit Kidney,, Andrew G. Booth and A. John Kenn y, Biochem j., 1974, 142, 575-581. ) に準じて調製した膜画分を用いて、 N E P活性を測定した。

N E P活性は、 Orlowsky and Wilk の方法 (Purification and Specificity o f a Membrane-Bound Metal 1 oendpept i dase from Bovine Pi tui tar i es. , Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950. ) に準じて、 以下の方法によって測定した。 基質としてベンゾィル一グリシル—アルギニル一アルギニル一 2—ナフチルァ ミ ド （ベンゾィル - Gly-Arg-Arg-2- ナフチルアミ ド （Nova Biochem, S itzerlan d ) ) を用い、 N E P酵素標品及び過剰のロイシンアミノぺプチダーゼ （leucin e aminopeptidase (sigraa chemical Co. , U.S.A.) ) 存在下、 遊 fするナフチノレ ァミ ン （Naphthyl amine) をファース 卜ガーネッ ト （first garnet (Sigma chem ical Co., U.S.A.) ) で発色させて 540 n mの波長の吸光度を測定した。

NE Pの阻害活性は、 上記の実験系に、 被検化合物の最終濃度がし 3、 10、 30、 100、 300及び 1000 nMになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を 示す濃度を I C50として求めた。 また、 対照化合物は、 [4 S— [4 a, 7 a ( R* ) , 1 2 b /S] ] - 7 - [ ( 1 一ォキソ一 2 (S) —チォ一 3—フエニルプ 口ビル） ァミノ] - 1 , 2 , 3, 4 , 6, 7 , 8 , 1 2 b—才クタヒ ドロ一 6— ォキソピリ ド [ 2 , 1 — a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸 （特開平 6 - 5 6 7 9 0号開示の化合物） を用いた。

2. 実験結果

上記実験の結果を以下の表 1に示す。 薬理荬験例 2

ラッ ト肺を用いた薬物の AC Ε ほ拌の沏 I定

1. 実験方法

ラッ 卜の肺より Wu - Wongらの方法 (Characterization of Endthel in Convert i ng Enzyme in Rat し " Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward . De vine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Co画 un. , 1990, 171, 1 291-1296. ) に従って調製した膜画分を用いて、 AC E阻害活性を見た。

AC E活性は、 Cushman and Cheung (Spectrophotoraetr ic Assay and Propert ies of the Angiotensin - Converting Enzyme of Rabbit Lung., Cushman D. . a nd Cheung H.S., 1971, 20, 1637-1648.) の変法 （ホウ酸塩バッファ一 （borate

A 9 buffer ) pH 8.3に改変) を用いて測定した。

ACE存在下、 ヒプリル一ヒスチジルーロイシン （Hippury卜 His-し eu (Peptid elnstitute Inc., Japan ) ) から遊離するヒプレー卜 （Hippurate ) を酢酸ェ チルで抽出後 228n mの波長の吸光度を測定した。

A CEの阻害活性は、 上記実験系に、 被検化合物の最終濃度が 1、 3、 10、 30、 100、 300及び ΙΟΟΟηΜになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を示す 濃度を I C50として求めた。 また、 対照化合物は、 [4 S— [4 a, 7 a (R* ) , 1 2 b ] - 7 - [ ( 1—ォキソー 2 (S) 一チォ一 3—フエニルプロピ ル） ァミノ] 一 1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロ一 6—ォキ ソピリ ド [2, 1 - a] [ 2] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸 （特開平 6— 5 6 7 9 0号開示の化合物） を用いた。

上記実験方法により行った実験結果を以下の表 1に示す。

実施例化合物および比 IK化合物の NEP阻害活性および ACE阻害活性

注)

1 比較化合物： [4 S— [4 。， 7。 (R*) , 1 2 b ?] ] - 7 - [ 〈1—

ォキソ一2 (S) 一チォー 3—フエ二ルブロビル） ァミノ J - 1 , 3 , 4 , 6, 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロー 6—ォキソピリ ド [2 - a]

[2] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸 (ィ匕合物名 MDL-10CU73) 実 施 例 以下に本発明の理解を更に容易にするために、 実施例を掲げるが、 本発明はこ れに限定されないことはいうまでもない。 また、 実施例に先立って、 本発明化合 物の原料となる化合物の製造例を合成例として示した。

合成例 1 ェチル 5-メチルピリジン- 2-カルボキンレー ト

5 -メチルピリ ジン- 2-カルボ二トリル 55. 5g にエタノール 200mし 濃硫酸 100 ml (1. 88mo) ) を加えて均一溶液とした後、 2日間加熱還流した。 反応液を氷冷 下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に徐々に注いで硫酸を中和した後、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物の茶褐色油状物 78. lg を粗生成物 として得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 ₃) 5； 8. 57 (1Η, m) , 8.03 (1H， dt, J = 8.0, 0. 5Hz) , 7. 63 (1H, ddd, J = 1.0, 2. 5， 8.0Hz) , 4.47 (2H， q, J = 7.0Hz) ,

2.42 (3H, s) , 1.44 (3H， t, J = 7.0Hz) .

合成例 2

2-力ルボキシ -5-メチルピリ ジニゥムクロリ ド

HC1 合成例 1で得られたェチル 5-メチルピリジン- 2-カルボキシレー 卜の粗生成 物 78. lg を 6N -塩酸 200ml に溶解させた後、 16時間加熱還流した。 反応溶液を 減圧濃縮後、 残渣にァセトニトリルを加え、 析出した白色結晶を濾取し、 ァセ ト 二トリルで洗浄し、 90 :で乾燥することにより、 表題化合物 26.3g を得た。 収 率 37%。

1H-NMR (400MHz, CDC ) δ； 8.51 (ΙΗ' m)， 8.37 (1H, m),

8.21 (1H, d, J = 8.0Hz), 2.42 (3H, s) .

合成例 3

(2S*. 5S*)-2 -カルボキン - 5-メチルビペリジニゥムクロリ ドおよび

』2S*._ 5R*i- 2-力ルボキシニ 5-メチルピぺリ ジニゥムクロリ ド

CH₃

Y丄 (DL体）

N' ^COOH

" «HCI

syn:anti=3:l

合成例 2で得られた 2-カルボキシ- 5-メチルピリ ジニゥムクロリ ド 26.3g (15 lmmol) をエタノール一水 （ 1 : 1 ) 300ml に溶解させた後、 酸化白金 2g を加 え、 50 ：、 16気圧にて一晩水素添加した。 触媒を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得 られた白色結晶を 90tにて乾燥することにより、 表題化合物 27.0g を混合物 （ ジァステレオマー比 3 ： 1 ) として得た。 収率 99%。

1H- NMR (400MHz, D₂0) δ； 4.06 (3/4Η, t, J = 5.0Hz), 3.71 (1/4H， m), 3.24 (1/4H, ddd, J = 1.5, 4.0, 13.0Hz),

3.10 (3/4H, dd, J = 4.5, 13.0Hz), 2.82 (3/4H, dd, J = 10.0, 13.0Hz) , 2.53 (1/4H, t, J = 13.0Hz), 2.22-2.04 (1H, m)， 1.90-1.52 (2H， m), 1.22-1.04 (1H, m)， 0.82 (3x3/4H, d, J = 7.0Hz),

0.81 (3x1 /4H, d, J = 7.0Hz). (2S*. 5S*)-N-ァセチル -5-メチルビペリジン- 2-カルボン酸

合成例 3で得られた（2S*， 5S*) -2-力ルボキシ -5-メチルビベリジニゥムクロリ ドおよび（2S*， 5R*) -2-力ルボキシ- 5-メチルピぺリジニゥムクロリ ド混合物 27. Og (150mmol) をジクロロメダン 700ml に懸濁させた後、 トリェチルァミン 21m 1 (150mniol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 白色結晶を濾取し、 ジクロロメタ ンで洗浄後、 50でで乾燥することにより、 （2S*， 5S*) - 5-メチルビペリジン- 2-力 ルボン酸 15.9g を得た。 収率 74%。

上記の（2S*， 5S*) -5-メチルビペリジン- 2-カルボン酸 15.9g (lllmmol) をジ クロロメタン一水 （ 1 ： 1 ) 220ml に溶解させ、 室温にて炭酸水素ナトリウム 93.3g (l.llmol). 無水酢酸 21.0ml (222關 ol) を順次加えた後、 3日間撹拌し た。 反応溶液を氷冷下、 6N-塩酸に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出後、 有機層を無水 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 20, lg を 無色油状物として得た。 収率 98%。 ■

1H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ； 10.17 (1H, br), 5.41 (1H, d, J = 5.5Hz),

4.54-4.44 (2x1 /4H, m), 3.62 (1H， dd, J = 4.5, 13.5Hz),

2.90 (1H, dd, J = 12.0, 13.5Hz), 2.39-2.26 (2x3/4H, m),

2.17 (3x3/4H, s), 2.13 (3xl/4H, s), 1.96-1,52 (2H, m),

1.15-1.03 (1H, m), 0.92 (3x3/4H, d, J = 6.5Hz) ,

0.90 (3x1 /4H, d, J = 7.0Hz).

合成例 5

いブチル 2 -N-ァセチル -5-メチルビべリ ジル -2-力ルポキシレー ト

合成例 4で得られた （2S*， 5S*)-N-ァセチル -5-メチルビペリジン- 2-カルボン 酸 16.3g (88mmo)) をジクロロメタン 180ml に溶解させ、 濃硫酸 6. lml (0.11m ol) を加えた後、 系内にイソブチレンガスを充填し、 室温で 4日間撹拌した。 反 応液を氷冷下、 飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 16.4g を無色油状物と して得た。 収率 77%。

1H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ； 5.26 (1H， dd, J = 1.0， 6.0Hz) ,

4.50-4.32 (3/4H, m), 3.59 (1H, dd, J = 4.5, 13.0Hz),

2.90 (1H, dd, J = 12.0, 13.0Hz), 2.30-2.17 (5/4H, m)，

2.13 (3x3/4H, s), 2.07 (3x1 /4H, s)， 1.73-1.56 (2H, m)，

1.47 (9xl/4H， s), 1.46 (9x3/4H, s), 1.05-0.94 (1H, m),

0.91 (3x3/4H, d,J = 6.5Hz)， 0.90 (3x1 /4H, d, J = 7.0Hz).

5 合成例 6

メチル （2RS， 4R)-2-「（2S, 4S) -4 -ァセチルアミノ- 4- (t -ブトキシカルボニル )-2-メチルブチル Ίチアゾリジン- 4-カルボキシレートおよび

メチル （2RS, 4R) -2-f(2R, 4R)- 4-ァセチルアミノ- 4- (t-ブトキシカルボニル )-2-メチルブチル Ίチアゾリジン- 4-カルボキシレート

合成例 5で得られた t -ブチル （2S*， 5S*)-N-ァセチル- 5-メチルビペリジン - 2-カルボキシレート 9.41g (39mmol) をメタノール Oml に溶解し、 テトラエ チルアンモニゥム P-トルエンスルホネート（ Et₄NOTs , 1.5g , lw/v% ) を加え た。 炭素電極を用い、 室温で定雷流 （480 mA) を 11.4F / moし 電流密度 （60 mA I cm2) で通霜した。 反応溶液を減圧澳縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水 および飽和食塩水で洗浄し、 有機展を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 （2S*， 5S*)-N-ァセチル -6-メ トキシ -5-メチルビべリジン- 2- カルボキシレート 11.5g を粗生成物として得た。

上記の（2S*， 5S*)-N-ァセチル -6-メ トキシ- 5-メチルビペリジン- 2-カルボキシ レート 11.5g を酢酸一水 （ 1 : 1 ) 100mlに溶解させた後、 N-メチルモルホリ ン 6.0ml (55mmol)、 し-システィンメチルエステル ·塩酸塩 8.7g (51mmol) を加 え、 窒素雰囲気下に室温で 3日間 «拌した。 反応液を濃縮して酢酸を除去し、 ジ クロロメタンで抽出後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール = 98:2 で溶出）で精製し、 表題 化合物 9.21g を淡黄色油状物として得た （ジァステレオマー比 1 : 1 : 1 : 1 ) 。 収率 63%。

1H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ； 6.18-6.04 (1H, m)， 4.56-4.36 (2H, m), 4.14-4.04 (2x1 /4H, m), 3.82-3.68 (2x1 /4H, m)， 3.79 (3x2/4H, s), 3.77 (3x2/4H, s)， 3.30-3.25 (2xl/4H, m), 3.20-3.16 (2xl/4H, m), 3.04-2.97 (2x1 /4H, m), 2.80—2.70 (2xl/4H, m), 2.03 (3x2/4H, s), 2.02 (3xl/4H, s), 2.01 (3xl/4H, s)， 2.00-1.50 (5H, m),

1.482 (9xl/4H, s), 1.478 (9xl/4H, s), 1.473 (9xl/4H, s),

1.470 (9x1 /4H, s), 1.10 (3x1 /4H, d, J = 7.0Hz),

1.04 (3x1 /4H, d, J = 7.0Hz), 1.03 (3x1 /4H, d, J = 7.0Hz) ,

0.97 (3xl/4H, d, J = 7.0Hz).

【 0 0 0 1】

合成例 7

メチル 「3R-(3ひ. 6ひ. 9g. 9ag) - 6-ァセチルァミノ- 9-メチル -5-ォキソ -ォ クタヒ ドロチアゾロ「3, 2-alァゼピン- 3-カルボキシレートおよび

メチル 「3R-(3<¾. 6 ， 9ひ， 9ag) -6-ァセチルァミノ- 9-メチル -5-ォキソ-ォ ^ヒ ドロチアゾロ ァゼビン- 3-カルボキシレート

e OMe 合成例 6で得られたメチル （2RS, 4R)-2-[(2S, 4S) -4 -ァセチルアミノ- 4- (t -ブトキシカルボニル） -2-メチルプチル]チアゾリジン- 4-カルボキシレートおよ びメチル （2RS, 4R)-2-[(2R, 4R)-4-ァセチルァミノ- 4- (卜ブトキシカルボニル )-2-メチルプチル]チアゾリジン- 4-カルボキシレート混合物 8.30g (22.2mmol) にトリフルォロ酢酸 50ml を氷冷下に加えた後、 徐々に室温まで昇温した。 6時 間 攪拌した後、 溶媒を留去しトルエンで共沸し、 （2R, 4R)-2-[(2S, 4RS)-4-ァ セチルアミノ -4 -（卜ブトキシカルボニル） -2-メチルブチル]チアゾリジン- 4-カル ボン酸トリフルォロ酢酸塩および（2R, 4R)-2-[(2R, 4RS)- 4-ァセチルァミノ- 4 -（ t -ブトキシカルボニル） -2-メチルブチル]チアゾリジン- 4-カルボン酸卜リフルォ 口酢酸塩混合物 9.84g (異性体比 1.4:1.4:1:1)を粗生成物として得た。 この祖 生成物 9.84g をテトラヒ ドロフラン 150ml に溶解させた後、 N-メチルモルホリ ン 9.8ml (89關 ol) を加えて pH 7 とした。 室温で 2-エトキン-卜エトキン力 ルポ二ル- 1,2-ジヒ ドロキノリン（EEDQ, 6.59g, 27mmol)を加え、 窒素雰囲気下、 室温でー晚攪拌した。 反応液を減圧瀵縮後、 残渣に 2N-塩酸 100ml を加え、 pH —

1 以下とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を 滅圧澳縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ タン：エタノール = 98 : 2で溶出） で精製し、 再結晶 （酢酸ェチルーへキサン） により表題化合物混合物 （異性体比 2:1) 2.59g を白色結晶として得た 。 収率

1H-NMR (400MHz, CDC 13) d; 6.83-6.74 (1H, m), 5.33 (2/3H, dd, J = 3.2, 6.4Hz), 5.23 (1/3H, s)， 4.96 (1/3H, t, J = 6.8Hz) , 4.82 (2/3H, d, J = 9. 5Hz), 4.60 4.58 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.32 (1/3H, dd, 6.4, 11.6Hz), 3.2 2 (2/3H, dd, J = 3.2, 11.6Hz), 3.14 (1/3H, dd, J = 6.8, 11.6Hz), 3.10 (2 /3H, dd, J = 6.8, 11.6Hz), 2.01 (3x2/3H, s)， 2.00 (3xl/3H, s), 2.10-1.89

(3H, m), 1.80-1.66 (2H, m), 1.12 (3x1 /3H, d, J = 7.2Hz), 1.00 (3x2/3H, d, J = 6.8Hz). 合成例 8

2-ァセチル-デカヒ ドロ-（ 4aR, 8aR ) -イソキノリン -3 (S)-カルボン酸

4aS, 8aS異性体ならびに 4aR, 8aR異性体およびトランス異性体からなるデカ ヒ ドロイソキノリン -3(S) -力ルボン酸の混合物を水 72ml に溶解させ、 室温にて 炭酸水素ナトリウム 60.9g (725隨 ol)、 ジクロロメタン 72mlを加えたのち、 無 水齚酸 27.4ml (290mmol) をゆつく り滴下し、 22時間撹拌した。 不溶物を濾別し 、 6N-塩酸を注いで pH3とした後、 食塩を加えて飽和させ、 クロ口ホルムで抽出し 、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧港縮し、 ジクロ ロメタンを加えて表題化合物の結晶 5.45g を得た。 収率 33.4% (2行程） 。 合成例 9

t-ブチル 2-ァセチル-デカヒ ドロ- （4aR, 8aR) - イソキノ リ ン - 3 (S) -力 ルボキシレー ト

合成例 8で得られた化合物を用い、 合成例 5と同様にして、 表題化合物 5.21g を得た。 収率 77%。

合成例 1 Q

メチル （ 2RS , 4R )-2-Γ( 1R , 2R ) - 2-「（2S) -2 -ァセチルアミノ- 2- (t -ブト キシカルボニル） ェチルトンクロへキシル Ίチアゾリ ジン- 4-カルボキシレー 卜

AcHN COO'Bu

H

_H COOMe

合成例 9で得られた化合物を用い、 合成例 6と同様にして、 表題化合物 L61g を得た。 収率 21%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC1₃ ) δ； 7.28 and 6.15 ( total 1H， each brd ) ， 4.57-3.75 ( total 3H， m ) ， 3.78 and 3.76 ( total 3H , each s ) , 3.30-3.20 ( total 1H , m ) , 3.04 and 2.76 ( total 1H , dd and t ) ， 2.01 and 1.97 ( total 3H , each s ) ,

1.50 and 1.47 ( total 9H， each s ) ， 2.40-1.05 ( total 12H , m )

合成例 1 1

メチル-（ 3R, 6S, 7aR, llaR, HbR )-6-ァセチルァミノ- 5-ォキソ -2.3.5.6.7, 7a, 11a. lib-ォクタヒ ドロシクロへキシル「["]チアゾロ「3, 2 -alァゼピン- 3 -カルボキ レート

合成例 1 0で得られた化合物を用い、 合成例 7と同様にして、 表題化合物 0.48 gを得た。 収率 36%。 絶対構造は NMRスぺク トルの N0Eにより決定した。

1H-NMR ( 400MHz ， CDC1₃ ) δ； 6.76 ( 1H , brd , J=6. OHz ) ,

5.14 ( 1H , s ) , 4.91 ( 1H , t , J=7. OHz ) ，

4.56 ( 1H , ddd , J=1.8 , 6.0 , 11.4Hz ) ， 3.79 ( 3H ， s ) ,

3.29 ( 1H , dd , J=7.0 , 11.6Hz ) ，

3.13 ( 1H , dd , J=7.0 , 11.6Hz ) ,

2.35-2.30 ( 1H , m ) , 2.07-1.15 ( 11H ， m ) , 2.00 ( 3H ， s )

N0E d ； 3.29 ( H2/9 ) 1→ 1.70 ( Hll )

5.14 ( Hllb ) i→ 1.85 ( Hlla ) ,2.33 ( H7a ) , 4.56 ( H6

4.91 ( H3 ) i→ 3.13 ( H2a )

4,56 ( H6 ) 1→ 2.33 ( til a )

合成.例 1 2

メチル「 3R-( 3ひ. 6 ， 8ひ. 9ai? )1-6-ァセチルァミノ- 8-メチル -5-ォキ ソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「 3. 2-a 1ァゼピン- 3-カルボキシレートおよびメチル 「 3R—( 3α, 6α. 8g, 9ag )1-6-ァセチルァミノ- 8-メチル -5 -ォキソ-ォクタ ヒ ドロチアゾロ「 3, 2-a 1ァゼビン- 3-カルボキシレート の混合物

OMe

DL- (2S*, 4S*) -2-カルボキシ -4-メチルビペリジニゥムクロリ ドを用い、 合成 例 A-4一 7 と同様にして上記表題化合物を約 1:1の混合物として合成した。 卜ブチル （S)-N-ァセチル -5-ホルミル- 1,2, 3, 4-テ トラヒ ドロピリジン- 2-カル ボキシレー 卜

ジメチルホルムアミ ド 137mL(1.77tnol)にォキシ塩化リ ン 82mL(880mmol)を 0° Cで 加えた後、 合成例 13で得られた t-ブチル （S)-N-ァセチル-し 2, 3, 4-テトラヒ ド 口ピリジン- 2-カルボキシレート 39.8g(177mmol)のジメチルホルムァミ ド 40ml溶 液を- 10 — 0^e Cで加え、 徐々に室温まで昇温した。 1時間攪拌した後、 反応液を 硫酸ナトリウム 365g(4.49mol)の水溶液 2.0いこ注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し、 表題化合物 18.1 gを得た。 収率 40%。

【 0 0 0 1】

1H-N R (400MHz, CDC 13) d; 9.35 (1/6H, s), 9.30 (5/6H, s), 8.16 (1/6H, s) ， 7.50 (5/6H, s)， 5.13 (5/6H, s)， 4.62 (1/6H, br), 2.60 一 2.40 (2H, m), 2.41 (3 x 5/6H, s)， 2.22 (3 x 1/6H, s), 1.98 - 1.70 (2H, m), 1.45 (9H, s

)

【 0 0 0 1】

合成例 1 5

t-ブチル 5S -N-ァセチル -5-メチルビペリジン- 2-カルボキシレー ト

合成例 14で得られた卜ブチル （S)-N-ァセチル -5-ホルミル- 1,2，3，4 -テトラヒ ド 口ピリジン- 2-カルボキシレート 140mg(0.529關 ol)をエタノール 20mLに溶解し、 5 % Pd/C(140mg)を加えた。 中圧接触還元装置を用い、 3kg/cm2の水素雰囲気下で水 添した。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮して表題化合物 140mgを得た。 収率 100 。

【 0 0 0 门 60 ^ 1 6

ブチル （S)-N-ァセチル -5-ビュル- 1.2, 3.4-テトラヒ ドロピリジン- 2-カルボ キシレート u

メチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 15.2g(42.5mniol)のジェチルエーテル（ 80ml)懸濁溶液に、 30。 C 下で n-ブチルリチウムのエーテル溶液（42.5mいを加え た。 この溶液に、 室温で合成例 14で得た t-ブチル （S)-N-ァセチル -5-ホルミル- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロビリジン -2-力ルボキシレート 8.98g (35.5mmol)の THF溶液 を加え、 一晚攪拌した。 反応液にに水を加え、 酢酸ェチル抽出した。 飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n -へキサン:酢酸ェチル = 2:1で溶出)で精製し、 表題化合物 4.08gを得た。 収率 46

Λο

1H-NMR (400MHz, CDC 13) d; 7.35 (1/6H, s), 6.69 (5/6H, s), 6.38 (1/6H, dd , J = 10.8, 17.6 Hz), 6.30 (5/6H, dd, J = 10.8, 17.2 Hz), 5.11 (5/6H, tn) , 5.05 (5/6H, d, J = 17.2 Hz), 5.03 (1/6H, d, J = 17.6 Hz), 4.95 (5/6H, d, J = 10.8 Hz), 4.93 (1/6H, d, J = =10.8 Hz), 4.53 (1H, m), 2.52 - 2.38 (1H, ID), 2.34 — 2.24 (1H, m), 2.26 (3 x 5/6H, s), 2.14 (3 x 1/6H, s), 2 .04 - 1.78 (2H, m), 1.45 (9 x 1/6H, s), 1.44 (9 x 5/6H, s)

合成例 1 7

t-ブチル （2S, 5S)-N-ァセチル -5-ェチルビペリジン- 2-カルボキシレート

合成例 16で得た t-ブチル （S)-N-ァセチル -5-ビニル -1,2, 3， 4-テトラヒ ドロピリ ジン- 2-カルボキシレート 4.08g(16.3瞧 ol)をエタノール 150mLに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 4.0gを加えた。 中圧接触還元装置を用い、 3kg/cm2の水素雰囲気下で 水添した。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮して表題化合物 140mgを得た。 収率 100%。

1H-NMR (400MHz, CDC13) d; 5.27 (1H, d， J = 6.0 Hz), 4.52一 4.35 (3/4H, m ), 3.64 (1H， dd, J = 4.5, 13.0 Hz), 2.91 (1H， dd, J = 12.0, 13.0 Hz), 2. 35 2.15 (5/4H, m), 2.13 (3 x 3/4H, s), 2.07 (3 x 1/4H, s), 1.80 - 1.50

(2H, m), 1,47 (9 x 1/4H, s), 1.46 (9 x 1/4H, s)， 1.35 - 1.20 (2H， m), 1 .05 - 0.95 (1H， m), 0.93 (3 x 3/4H, t, J = 7.6 Hz), 0.90 (3 x 1/4H, t, J

=7.6 Hz)

合成例 18

メチル （2RS, 4R) -2-f(2S, 4S)-4-ァセチルァミノ- 4-t -ブトキシカルボニル） -2 -ェチルブチル" [チァゾリ ジン -4-力ルボキシレー Ji

合成例 17で得た t-ブチル （2S， 5S)-N-ァセチル -5-ェチルビペリジン- 2-カルボ キシレート 4.29g(16.8minol)をメタノール 43mlに溶解し、 テトラェチルアンモニ ゥムトシレート 0.43gを加えた。 炭素電極を用い、 室温で定電流（0.33A)を 5F/mol で通電した。 反応溶液を減圧下に港縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 水およ び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾過後、 濾液 を（2S, 5S)-N-ァセチル -6-メ トキシ -5-メチルビペリ ジン- 2-カルボキシレー ト 5. 08gを粗生成物として得た。

次いで、 この粗生成物を酢酸-水（1:1) 60mしに溶解し、 N-メチルモルホリン 2.4rnL( 23.7mtnol). し-システィンメチルエステル ·塩酸塩 3.46g(20.2mmol)を加え、 窒素 雰囲気下室温で 3日間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリゥム 49gの水溶液（120mL )にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：エタノール = 100： 1)で精製し、 表題化合物 3.62gを得た。 収 率 55%。 1H-NMR (400MHz, CDC ) d; 6.11 (2/3H, d, J = 7.6 Hz), 6.06 (1/3H, d, J = 8.0 Hz), 4.60 (1/3H, m), 4.55 - 4.40 (2 x 2/3H, m), 4.12 (1/3H, m), 3.7 8 (3 x 2/3H, s), 3.77 (3 x 1/3H, s), 3.85 -3.70 (1H， m), 3.28 (2/3H, dd , J = 7.2, 10.4 Hz), 3.17 (1/3H, dd, J = 7.6, 10.8 Hz), 3.03 (1/3H, 1/3H , dd, J = 5.6, 10.8 Hz), 2.77 (2/3H, dd, 10.0， 10.4 Hz), 2.02 (3H, s), 1 .90一 1.20 (7H, m)， 1.48 (9 x 1/3H, s), 1.47 (9 x 2/3H, s)， 0.92 (3 x 2/ 3H, t, J = 7.6 Hz), 0.90 (3 x 1/3H, t, J = 7.6 Hz), (ただし、 1:2のジァス テレオマーの混合物として）

合成.例 19

メチル 「3R- (3ひ， 6ひ. 9)9, 9ai9) -6-ァセチルァミノ- 9-ェチル - 5-ォキソ-ォ クタヒ ドロチアゾロ「3, 2-a~1ァゼビン- 3-力ルボキシレー ト

Et

ACHN' O' COO e

合成例 18 で得られたメチル （2RS, 4R)-2-[(2S, 4S)-4-ァセチルァミノ- 4-t -ブトキシカルボニル） -2-ェチルプチル]チアゾリジン- 4-カルボキシレート 3.62 g (9.31議 ol) にトリフルォロ酢酸 21.5ml を氷冷下に加えた後、 徐々に室温ま で昇温した。 5時間 攪拌した後、 溶媒を留去しトルエンで共沸し、 （2R, 4R)-2-[ (2S, 4RS)-4 -ァセチルァミノ -4-(t-ブトキシカルボニル） -2-ェチルプチル]チア ゾリジン- 4-カルボン酸卜リフルォロ酢酸塩を粗生成物として得た。 この袓生成 物 をテトラヒ ドロフラン 60ml に溶解させた後、 N-メチルモルホリン 4.09ml ( 37.2mmol) を加えて pH - 7 とした。 室温で 2-ェトキシ- 1-ェトキシカルボ二ル- 1,2-ジヒ ドロキノリン（EEDQ, 2.76g, 11.2mmoI)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で —晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に 2N-塩酸 lOOml を加え、 pH- 1 下とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： エタノール =^00:1-100:3で溶出） で精製し、 表題化合物 1.3g を白色結晶とし て得た 。 収率 44%。 1H-NMR (400MHz, CDC 13) d; 6.80 ( 1H, br ), 5.30 (1H, dd， J = 3.6， 6.8H z), 4.87 (1H， d , J=9.2Hz ), 4.58 (1H， m ), 3.79 (3H， s), 3.22 (1H, dd, 3.6, 11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6, 8， 11.6Hz)， 2.18-2.08 (1H， m )， 2.01 ( 3H， s)， 1.84-1.56 (5H， m)， 1.31 (lH， m), 0.92 (3H， t， J = 7.6Hz)

実施例 1

メチル 「3R-(3a, 6α, 9g, 9ag)l- 6-ァミノ- 9 -メチル -5-ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ「3, 2 - alァゼピン- 3-カルボキシレー ト および

メチル 「3R-(3ひ， 6α, 9α, 9a ) Ί-6 -ァミノ— 9-メチル—5-ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾ口 Γ3, 2-a]ァゼピン- 3-カルボキシレー ト

OMe

合成例 7で得られたメチル [3R -（3ひ， 6ひ， 9β, 9a/?)]-6-ァセチルァミノ -9-メチル -5-ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン- 3-カルボキンレー 卜およびメチル [3R- (3ひ， 6ひ， 9ひ， 9a/?)]- 6-ァセチルァミノ- 9 -メチル -5- ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2 - a]ァゼピン- 3 -カルボキンレー ト混合物 （異 性体比 2:1) 2.59g ( 8.6mmol )を 10%塩酸メタノール溶液 （100ml) に溶解し 26 時間加熱環流した。 減圧下に溶媒を留去した後、 2N-塩酸を加え、 ジクロロメ タンで洗浄した。 水層にアンモニア水を加えアルカリ性とした後、 ジクロロメ夕 ンで抽出し、 有機層を無水炭酸カリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し 、 表題化合物混合物 （異性体比 2:1) 2.01g を無色油状物として得た。 収率 90 %。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) d; 5.35 (2/3H, dd, J = 3.2, 6.8Hz) , 4.99 (1/ 3H, t, J = 6.8Hz), 4.76 (2/3H, d, J = 10.0Hz), 4.78-4.70 (1/3H, m)， 3.78

(3x2/3H, s), 3.76 (3xl/3H, s), 3.55 (2/3H, dd, J = 2.2, 10.6Hz), 3.49 ( 1/3H, dd, J = 2.0, 10.8Hz), 3.30 (1/3H, dd, J = 6.0, 11.6Hz)， 3.21 (2/3H ， dd, J = 3.2, 12.0Hz), 3.11 (1/3H, dd, J = 7.2, 11.6Hz), 3.09 (2/3H, dd

6 , J = 6.4, 12.0Hz), 2.12-1.50 (7H, m), 1.12 (3xl/3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3x2/3H, d, J = 6.8Hz). 実施例 2

メチル 「3R-(3ひ. 6α, 96. 9a ) Ί - 6-「「（2S, 3S)-卜ォキソ -2-ァセチルチオ -3 -メチルペンチル Ίアミノ Ί-9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3. 2-al ァゼビン -3-力ルポキシレート および

メチル 「3R- (3ひ. 6«, 9a, 9a <3 ) Ί -6- Γ Γ (2S, 3S)-卜ォキソ -2-ァセチルチオ -3-メチルペンチル 1ァミノ Ί-9 -メチル -5 -ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ「3, 2-a] ァゼピン- 3-カルボキシレート

実施例 1で得られたメチル [3R-(3«, 6 ， 9β. 9a 9)]-6-ァミノ- 9-メチル- 5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2-a]ァゼビン- 3-カルボキシレートおよびメ チル [3R-(3ひ， 6ひ， 9ひ， 9a/9) ]-6-ァミノ- 9-メチル -5-ォキソ -ォクタヒド 口チアゾロ [3, 2-a]ァゼピン- 3-カルボキシレート混合物 （異性体比 2:1) 2.01 g (7.8mmo】）に （2S, 3S)-2-ァセチルチオ- 3-メチルペンタン酸 1.78g (9.3關 ol) のテトラヒ ドロフラン （100ml) 溶液を氷冷下に加えた。 この溶液に 卜ェチル- 3 -(3-ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミ ド塩酸塩 (DEC - HC1) 1.79g(9.3關 ol )、 N-メチル乇ルホリン 1.03ml (9.3mmol)、 卜ヒドロキシ -1H-ベンゾトリァゾー ル 1水和物 (HOBT) 1.26g (9.3議1) を順次加えた後、 窒素雰囲気下、 室温にて 18時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 齚酸ェチルで抽出した後、 有機層を 1N- 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 1で溶出） で精製し、 第一溶出 物として、 無色油状のメチル [3R-(3ひ， 6α, 9/3, 9a^)]-6-[[(2S, 3S)-1- ォキソ -2-ァセチルチオ- 3-メチルペンチル]ァミノ] -9-メチル -5-ォキソ -ォクタ ヒ ドロチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3-カルボキシレート 837mg を得た。 収率 42 %。 なお、 化合物の絶対配置は、 N0E実験により決定された。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) d; 7.37 (1H, d, J = 6.0Hz) , 5.36 (1H， dd, J = 3.0, 7.0Hz), 4.80 (1H, d, J = 9.5Hz), 4.53 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 7 .0Hz) , 3.79 (3H, s)， 3.22 (1H, dd, J = 3.0, 11.5Hz), 3.10 (1H, dd, J = 7 .0, 11.5Hz), 2.38 (3H, s), 2.14-1.90 (3H, m), 1.78-1.62 (3H, m), 1.57 (1 H, m), 1.16 (1H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.99 (3H, d， J = 7.0Hz), 0 .88 (3H， t, J = 7.5Hz).

NOE δ； 1.00 ( 9-Me ) 1→ 4.80 ( H9a )

3.10 ( H2ひ ） I→ 4.80 ( H9a ) , 5.36 ( H3 )

3.22 ( 2β ) I - 1.95 ( H9 ) , 3.79 ( 3-C00Me )

4.53 ( H6 ) i→ 4.80 ( H9a )

さらに第二溶出物として、 無色油状のメチル [3R- (3 ， 6α, 9α, 9a/?)]- 6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ -2-ァセチルチオ- 3 -メチルペンチソレ]ァミノ]- 9-メチル -5 -ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3-カルボキシレート 532mg を得た。 収率 16%。 なお、 化合物の絶対配置は、 N0E 実験により決定された。

1H-N R ( 400MHz , CDC 13 ) d; 7.32 (1H, brd, J = 6.1Hz), 5.20 (1H, s), 5.00 (1H, dd, J = 6.0, 6.4Hz) , 4.48 (1H, m), 3.96 (1H， d, J = 6.6Hz)， 3. 78 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 6.0, 11.7Hz), 3.13 (1H, dd, J = 6.4, 11.7 Hz), 2.37 (3H, s)， 2.20-1.50 (7H, m), 1.15 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.87 (3H, t, J = 7.2Hz) .

NOE 5； 1.10 ( 9-Me ) i→ 3.32 ( H2/? ) , 3.78 ( 3-C00Me )

3.13 ( H2ひ ) 1→ 5.20 ( H9a ) , 5.00 ( H3 )

4.48 ( H6 ) i→ 5.20 ( H9a ) 実施例 3

「3R-(3ひ， 6ひ， 9ig, 9ag)1-6-rr(2S. 3S)-卜ォキソ -2-チォ -3-メチルペンチ ル Ίアミノ 1-9-メチル -5-ォキソ -ォクタヒ チアゾロ「3. 2-alァゼピン- 3-カル ボン酸

実施例 2で得られたメチル [3R- (3ひ， 6α, 9 ， 9a/3)]-6-[[(2S, 3S)-1-ォ キソ -2-ァセチルチオ- 3-メチルペンチル]ァミノ] -9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2- a]ァゼビン- 3-カルボキシレート 167mg (0.39mmol) を脱気 したエタノール 5ml に溶解し、 氷冷卞で 1N -水酸化リチウム水溶液 2.0ml (2.0m mol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下、 2N-塩 酸 7.5ml を加えて酸性とし、 水で希釈後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を飽和食塩氷で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧 濃縮し、 得られたアモルファス再結晶（ジクロロメタン一へキサン）し、 50でで 12 時間温風乾燥することにより、 表題化合物 118mg を白色結晶として得た。 収率 8 1%。

1H-NMR ( 400MHz ， CDC13 ) d; 7.66 (1H, d, J = 6.5Hz) , 5.39 (1H, dd, J = 3.0, 7.0Hz), 4.86 (1H, d, J = 9.5Hz) , 4.60 (1H, m), 3.29 (1H， dd, J = 3.0, 12.0Hz), 3.22 (1H, dd, J = 7.0, 9.0Hz), 3.13 (1H, dd, J = 7.0, 12.0 Hz), 2.10-1.90 (4H, m), 1.87 (1H, d, J = 9.0Hz), 1.81 - 1.64 (2H, m), 1.61

(1H, m), 1.21 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0Hz) ， 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz) .

実施例 4

メチル （ 3R, 6S, 7aR, llaR, HbR )-6-ァミノ- 5-ォキソ -2, 3.5, 6, 7.7a.11a, 11b-

合成例 1 1で得られた化合物を用い、 実施例 1と同様にして、 表題化合物 0.23g を得た。 収率 57%。

1H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ； 5.08 ( 1Η , s ) ， 4.94 ( 1Η , t ,

) , 3.78 ( 3Η , s ) , 3.54-3.52 ( 1Η ' m ) ，

3.27 ( 1Η , dd , J=6.8 , 11.6Ηζ ) 3.11 ( 1Η , dd , J=6.8 , 11.6Ηζ ) 2.23-1.18 ( 14H , m ) 実施例 5

メチル ( 3R.6S, 7aR. llaR. llbR )-6-「「（2S.3S)-卜ォキソ -2-ァセチルチオ- 3- メチルペンチル Ίァミノ -5-ォキソ -2, 3.5.6,7, 7a, 11a, lib-ォクタヒ ドロンクロ へキシル「^1チアゾロ「3, 2-alァゼピン -3-力ルボキレー卜

実施例 4で得られた化合物を用い、 実施例 Aと同様にして、 表題化合物 0.32g を得た。 収率 88%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC1₃ ) δ； 7.33 ( 1Η , brd , J=6. ΟΗζ ) ,

5.14 ( 1Η , s ) , 4.96 ( 1Η , t , J=6.6Ηζ ) , 4.57-4.52 ( 1Η , m ) , 3.97 ( 1Η , d , J=6.8Ηζ ) , 3.79 ( 3Η , s ) ,

3.30 ( 1Η , dd， J=6,6 , 11.6Ηζ ), 3.14 ( 1Η , dd , J=6, 6 , 11.6Ηζ ) 2.38 ( 3Η , s ) ， 2.4(H).85 ( 15H , m ) , 0.99 ( 3Η , d , J=6.8Ηζ ) ' 0.89 ( 3Η , t， J=7. Hz )

実施例 6

(3R.6S, 7aR. UaRJ bR )-6-「「（2S, 3S)-卜ォキソ -2-チォ -3-メチルペンチノレ Ίァ ミノト 5 -ォキソ一 2.3, 5.6.7, 7a, 11a, lib-ォクタヒ ドロシクロへキシル「cl チアゾ 口「3, 2-alァゼピン -3-カルボン酸

実施例 5で得られた化合物を用い、 実施例 3と同様にして、 白色結晶の表題化 合物 0.18gを得た。 収率 63%。

1H-N R ( 400MHz , CDC ) δ ； 7.33 ( 1H , brd , J=6. OHz ) ,

5.14 ( 1H , s ) , 4.96 ( 1H , t , J=6.6Hz ) , 4.57—4.52 ( 1H , m ) 3.97 ( 1H , d , J=6.8Hz ) , 3.79 ( 3H , s ) ,

3.30 ( 1H , dd , J=6.6 , 11.6Hz ) , 3.14 ( 1H , dd , J=6.6 , 11.6Hz ：

2.38 ( 3H , s ) , 2.40-0.85 ( 15H , m ) , 0.99 ( 3H , d, J=6.8Hz ) , 0, 89 ( 3H , t , J=7.4Hz ) 実施例 7

メチル「 3R- ( 3ひ. 6ひ. 8α. 9a g ) 1-6-ァミノ- 8-メチル -5-ォキソ -ォク 夕ヒ ドロチアゾロ「 3, 2-a Ίァゼビン- 3-カルボキシレート および

メチル「 3R-( 3ひ. 6a, 8g, 9a g )Ί-6-ァミノ- 8-メチル -5-ォキソ -ォク 夕ヒ ドロチアゾロ「 3, 2-a Ίァゼピン- 3-カルボキシレート の混合物

OMe OMe

合成例 12で得られたメチル [ 3R-( 3ひ， 6α, 8α, 9a j9 )]-6-ァセチルアミ ノ - 8 -メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼピン -3-力ルボキシ レートとメチル [ 3R -（ 3ひ， 6α, Ββ, 9&β ) ]-6-ァセチルァミノ- 8-メチル -5 -ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼピン- 3-カルボキシレートの約 1:1 の混合物 940mg( 3.12mmol )を 10%塩酸メタノール溶液 24mlに溶解し 24時間加熱環 流した。 減圧下に溶媒を留去した後、 水を加えジクロロメタンで洗浄した。 得ら れた水層に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした後に、 ジクロ ロメタンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮して得られる残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロフオルム：メタノール：アンモ ニァ水 =98:2:0.2) で精製して、 二つの表題化合物の約 1.4:1の混合物 220mg を得 た。 収率 27%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) δ 5.29 ( 1Ηχ1.4/2.4 , dd , J=2.4 , 6.4Hz ) , 5.00 ( ΙΗχΙ.4/2.4 ， d ' J=10.4Hz ) , 3.78 ( 3Η 1.4/2.4 , s ) , 3.54 ( ΙΗχΙ.4/2.4 , dd , J=1.2 , 10.8Ηζ ) , 3.26 ( 1Ηχ1.4/2.4 , dd , J=2.4 , 1 1.6Hz ) , 3.17 (ΙΗχΙ.4/2.4 , dd , J=6.4 , 11.6Ηζ ) , 1.43-2.05 ( 7Ηχ1.4/ 2.4 , m ) , 1.00 ( 3Ηχ1.4/2.4 , d , )

および

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) δ; 5.21 ( 1Ηχ1.0/2.4 , dd , J=3.2 , 6.4Ηζ ) ' 5.15 ( lHxl.0/2.4 , dd , J=2.2 , 10.2Hz ) , 3.78 ( 3Hxl.0/2.4 , s ) , 3.71 ( lHxl.0/2.4 , dd , J=3.2 , 10.8Hz ) , 3.27 ( lHxl.0/2.4 , dd , J=

3.2 , 12.0Hz ) , 3.18 (lHxl.0/2.4 , dd , J=6.4 , 12.0Hz ) ， 1.60-2.33 (

7Hxl.0/2.4 , m ) , 1.16 ( 3Hxl,0/2.4 , d , J=7.2Hz ) 実施例 8

メチル「 3R— ( 3", 6ひ， 86. 9a g ) 6-「「(2S, 3S) -卜ォキソ -2-ァセチル チォ -3-メチルペンチル 1ァミノ 1 - 8-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「 3.

2-a 1ァゼビン- 3-カルボキシレー ト および

メチル「 3R— ( 3ひ. 6ひ. 8ひ. 9a g )l-6-「「(2S. 3S)-卜ォキソ—2—ァセチ ルチオ- 3-メチルペンチノレ Ίァミノ 1 - 8-メチル -5 -ォキソ -ォク夕ヒ ドロチアゾ 「 3, 2-a Ίァゼピン- 3-カルボキシレー ト

実施例 7で得られたメチル [ 3R-( 3", 6α, 8β, 9a β ) ]-6-ァミノ- 8-メチ ル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼビン- 3 -カルボキシレートと メチル [ 3R-( 3a， 6ひ， 8ひ， 9a? )]-6—ァミノ- 8-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [ 3， 2-a ]ァゼピン- 3-カルボキシレー トの混合物 （異性体比 1:1. 4) 215mg( 0.83mmol )に（2S， 3S)_2 -ァセチルチオ- 3-メチルペンタン酸 214mg( 1. 12讓 ol )のテトラヒ ドロフラン （17ml) 溶液を氷冷下に加えた。 この溶液に 1- ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロビル）カルボジィ ミ ド塩酸塩 （DEC ' HC1) 207mg (1.08關 ol)、 N-メチルモルホリ ン 0.12ml (1.08關 ol)、 1 -ヒ ドロキシ -1H-ベンゾ トリァゾール 1水和物 (H0BT) 166mg (1.08mniol) を順次加えた後、 窒素雰囲気 下、 室温にて 18時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た後、 有機層を 1N-塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残澄 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル =3: 1で溶出） で精製し、 表題二化合物の混合物 （異性体比 1:1.3) 254mgを得た。 さらに、 こ の混合物を分取カラム YMC- Pack SIし （SH- 043-5)にて （へキサン ：醉酸ェチル =4 ： 1で溶出） 分離精製し、 第一溶出液から無色油状物のメチル [ 3R-( 3α, 6α, 8β, 9a )]-6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ -2-ァセチルチオ- 3-メチルペンチル]アミ ノ] -8-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼピン- 3-カルボキ シレートを 97mg得た。 収率 27%。 なお、 化合物の絶対配置は、 N0E 実験により決 定された。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) δ； 7.26 ( 1Η , brd , J=6.1Hz ) ， 5.21 ( 1H , dd , J=2.9 , 6.6Hz ) ， 5.20 ( 1H , dd， J=1.5 , 10.6Hz ) , 4.75 ( 1H , ddd , J=5.0， 6.1 , 9.0Hz ) , 3.95 ( 1H , d ， J=7.1Hz ) , 3.79 ( 3H , s ) , 3.28 ( 1Η , dd , J=2.9， 12. OHz ) , 3.20 ( 1H , dd , J=6.6 , 12.0Hz ) ， 2.37 ( 3Η , s ) , 2.30 - 1.10 ( 8Η , m ) , 1.26 ( 3Η , d , J=7. ΙΗζ ) , 0.99 ( 3Η , d ,

)

ΝΟΕ δ； 1.26 ( 8-Me ) i→ 4.75 ( Η6ひ ） ， 5.20 ( H9aa) , 1.68 ( Η9ひ )

5.20 ( H9aな ） i→ 1.68 ( H9ひ ） ， 4.75 ( H6 )

2.28 ( Η8/? ) 1→ 1.68 ( Η9 )

第二溶出液から無色結晶の メチル [ 3R-( 3"， 6α, 8α, 9a ^ )]-6-[[(2S, 3 S)-l-ォキソ -2-ァセチルチオ- 3 -メチルペンチル]ァミノ] - 8-メチル -5-ォキソ-ォ クタヒ ドロチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼピン- 3-カルボキシレー卜を 136mg得た。 収率 38%。 なお、 化合物の絶対配置は、 N0E 実験により決定された。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) δ； 7.38 ( 1Η , brd , J=6. OHz ) , 5.27 ( 1H , dd , J=2.4 , 6.4Hz ) , 5.03 ( 1H , d , J= 10.4Hz ) , 4.55 ( 1H , dd , J=6.4 , 10. OHz ) , 3.97 ( 1H , d , J=6.8Hz ) , 3.79 ( 3H , s ) , 3.27 ( 1H， dd， J=2.4 , 11.8Hz ) , 3.19 ( 1H , dd ， J=6.4 , 11.8Hz ) , 2.38 ( 3H， s ) , 2.15-1.11 ( 8H , m ) , 0.99 ( 6H , d , J=6.8Hz ) , 0.89 ( 3H , t , J=7.4Hz )

NOB 6; 2.09 ( H8 ) i→ 1.88 ( H9ひ ） ， 1.92 ( H7" ) , 4.55 ( H6 ) , 5 .03 ( H9a )

5.03 ( H9a ) i— 1.88 ( H9« ) , 4.55 ( H6 )

4.55 ( H6 ) 1-* 1.92 ( H7ひ ) 実施例 9

「 3R- ( 3"' 6ひ， 8α. 9a g )1-6—「「(2S, 3S) -卜ォキソ -2 -チォ- 3- チルぺ ンチル 1ァミノ Ί- 8 -メチル-ォクタヒ ドロ—₅—ォキソチアゾロ「 ₃. ₂— _a "]ァゼピン— -カルボン酸

実施例 8で得られたメチル [ 3R- ( 3 ， 6ひ， 8a, 9a/? )]-6-[[(2S, 3S) -卜 ォキソ - 2 -ァセチルチオ- 3 -メチルペンチル]ァミノ] -8 -メチル-ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼピン- 3-カルボキンレー ト 130mg (0.30隱01)を脱 気した EtOH4.3mlに溶解した。 次に氷冷下で 1N-水酸化リチウム水溶液 2. lml を加 え、 窒素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 これに氷冷下で 2N-塩酸 1.5mlを加え酸 性とした後に水を加えジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られたアモルファスを再結晶し （酢酸ェ チル -へキサン） 、 50。Cで 24時間温風乾燥させ表題化合物 90mgを得た。 収率 80%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) δ； 7.61 ( 1Η ， brd ， J=6.4Hz ) , 5.29 ( 1Η

, dd , J=2.A , 6.4Hz ) , 5.07 ( 1Η , d , J=10.4Hz ) 4.62 1H , dd , J

=6.8 ， 11.2Hz ) , 3.37 ( 1Η , dd , J=2.4 ， 12.0Hz ) 3.22 1H , dd , J =6.4 , 8.8 Hz ) , 3.21 ( 1Η ， dd J=6.4 , 12.0 Hz ) , 2.19-1.18 ( 8H , m ) , 1.87 ( 1H , d , J=8.8Hz ) 1.01 ( 3H ， d ， J=6.4Hz ) , 1.00 ( 3 H , d , J=6.8Hz ) , 0.91 ( 3H ， t J-7.4Hz )

mrn IQ

「 3R- ( 3 . 6ひ. 8g, 9a g )Ί- 6 -「「（2S. 3S) -1-ォキソ -2-チォ- 3-メチルぺ ンチル Ίアミノ Ί- 8-メチル -ォクタヒ ドロ- 5-ォキソチアゾロ「 3， 2- a ，ァゼピン-

3 -力ルボン酸

実施例 8 で得られたメチル [ 3R- ( 3"， 6α, 8β, 9a/? )]-6-[[(2S, 3S)-1 -ォキソ -2-ァセチルチオ- 3-メチルペンチル]ァミノ] -8-メチル-ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [ 3, 2-a ]ァゼピン- 3-カルボキシレート 93mg (0.216随 ol)を脱 気した EtOH3. lmlに溶解した。 次に氷冷下で IN-水酸化リチウム水溶液 1.5ml を加 え、 窒素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 これに氷冷下で 2N-塩酸 1.1mlを加え酸 性とした後に水を加えジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られたアモルファスを再結晶し （ジクロ ロメタン-へキサン） 、 50。 Cで 24時間温風乾燥させ表題化合物 66mgを得た。 収率 8 乙 ΛΙο

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) δ； 7.49 ( 1Η , brd , J=6. ΟΗζ ) ， 5.27-5.21 ( 2Η , m ) , 4.84-4.77 ( 1Η , m ) , 3.37 ( 1Η , dd , J=2.4 , 12. ΟΗζ )

, 3.22 ( 1Η , dd , J=7.0 , 12. ΟΗζ ) , 3.19 ( 1Η , dd ， J=7.2 , 8.8Ηζ ) ， 1.88 ( 1Η , d , J=8.8Ηζ ) , 2.33-1.58 ( 7Η , m ) ， 1.28 ( 3Η , d ,

) ， 0.90 (

肺 I 11

「3R-(3ひ. 6ひ. 9な. 9ag)l-6-rr(2S. 3S)-卜ォキソ -2-チォ -3-メチルベンチ ル]ァミノ 1-9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3. 2-alァゼピン- 3-カル ボン酸 .

Me J) )-«S_v SH ^H O COOH

実施例 2で得られたメチル [3R - (3 , 6", 9α, 9a^)]-6-[[(2S, 3S)- 1-ォ キソ -2-ァセチルチオ- 3-メチルペンチル]ァミノ] -9-メチル -5-ォキソ -才クタヒ ドロチアゾロ [3, 2-a]ァゼピン- 3-Λルポキシレート 1.43g (3.33mraol) を脱気 したエタノール 30ml に溶解し、 氷冷下で 1N-水酸化リチウム水溶液 20ml (20随 ol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下、 2N-塩 酸 50ml を加えて酸性とし、 水で希釈後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機展を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を滅圧濃 縮し、 得られたアモルファス再結晶（ジクロロメタン一へキサン）し、 50でで 12時 P 温風乾燥することにより、 表題化合物 1.10g を白色結晶として得た。 収率 89 %。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) d; 7.57 (1H, brd, J = 6.4Hz), 5.25 (1H, s)， 5.08 (1H, dd, J = 3.2, 6.8Hz), 4.60 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 6.4, 8.4Hz) , 3.13 (1H, dd, J = 6.8, 11.6Hz), 2.16 54 (7H, m), 1.85 (1H, d, J = 8.4Hz), 1.24 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 6 .4Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.91 (3H, t, J = ₇.2Hz).

「3R-(3ひ. 6α, 9 ?. 9ag)l-6-「「(2S. 3S) -卜ォキソ -2-ァセチルチオ- 3-メチ ルペンチル 1アミノ 9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3. 2-alァゼピ ン -3-カルボン歷

実施例 3で得られた [3R-(3ひ， 6ひ， 9β, 9a/?)]-6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ -2 -チ ォ— 3 -メチルペンチル]ァミノ] -9-メチル -5 -ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3-カルボン酸 522mg (1.39mmol)をァセトニトリル（ ml)—テトラヒ ドロフラン（15ml)に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温にて、 無水塩化コバルト 54mg ( 0.42匪 ol)、 無水酢酸 170ml (1.81關 ol)を加え、 5時間攪拌した。 反応溶液に水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機展を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られたアモルファスを再結 晶 （酢酸ェチルーへキサン） し、 50。Cにて 18時間温風乾燥することにより、 表題 化合物 439mgを白色結晶として得た。 収率 76%。

1H-N R ( 400MHz ， CDC13 ) d; 7.38 (1H, brd, J = 6.0Hz), 5.39 (1H, dd, J = 2.8, 6.4Hz), 4.83 (1H, d, J =9.6Hz), 4.56 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.29 (1H, dd, J =2.8, 11.6Hz), 3.12 (1H, dd, J = 6.4, 11.6Hz), 2.38 (3H， s), 2.14-1.88 (4H， m), 1.77-1.64 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.16 ( 1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.2Hz) , 1.00 (3H， d, J = 6.8Hz), 0.88 (3H, t, J

= 7.2Hz).

実施例 13

「3R-(3ひ. 6ひ. 9β. 9ag)l-6-rf(2S. 3S) -卜ォキソ -2-プロピオ二ルチオ- 3- メチルペンチル Ίァミノ 1-9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3. 2- alァ ゼビン- 3-カルボン酸

Ί 実施例 12の方法と同様にして、 実施例 A-3で得られた [3R-(3«, 6α, 9^, 9a /?)]-6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ -2-チォ -3-メチルペンチル]ァミノ ]-9-メチル- 5-ォ キソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2 - a]ァゼビン- 3-カルボン酸 60mg (0.16關 ol)、 塩化プロピオニル 17ml (0, 19關 ol)、 無氷塩化コバルト 6mg (0.05画 ol)より、 表 題化合物 30mgが白色結晶として得られた。 収率 44%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC13 ) d; 7.40 (1H, brd, J = 6. Hz), 5.39 (1H, dd, J = 2.4, 6.8Hz), 4.83 (1H, d, J =9.6Hz), 4.56 (1H, m), 3.98 (1H， d, J = 6.8Hz), 3.29 (1H, dd, J =2.8, 11.6Hz), 3.11 (1H, dd, J = 6.8, 11.6Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.16-1.88 (4H， m)， 1.76-1.64 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.6Hz)， 1.17 (1H, m)， 1.01 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.0 0 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz) .

rnmmu

[3R-(3ひ， 6ひ， 9g, 9a )1-6-「「(2S. 3S)-卜ォキソ -2 -べンゾィルチオ- 3- チルペンチル "Iアミ ノ Ί - 9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3. 2- alァゼ ピン- 3-カルボン _¾

実施例 12の方法と同様にして、 実施例 A-3で得られた [3R-(3a, 6ひ' 9β, 9a /?)]- 6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ - 2 -チォ -3-メチルベンチル]ァミノ] -9-メチル -5-ォ キソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2-a]ァゼピン- 3-カルボン酸 434mg (1.16mmol)、 無水安息香酸 300mg (1.33mmol)、 無水塩化コバルト 45mg (0.35mmol)より、 表題 化合物 490mgが白色結晶として得られた。 収率 88%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC13 ) d; 8.00-7.96 (2H, m), 7.62-7.42 (4H, m), 5.3 8 (1H, dd, J = 2.4, 6.4Hz), 4.84 (1H, d， J =9.6Hz), 4.59 (1H, m), 4.20 ( 1H, d, J = 7.2Hz), 3.27 (1H, dd, J =2.4, 11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.4 , 11.6Hz), 2.22-1.60 (7H, m), 1.25 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.0 0 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz) .

実施例 15 「3R-(3 . 6α, 9g. 9a ) -6-「「（2S, 3S)-卜ォキソ -2-(l.卜ジメチルプロピ ォニル）チォ -3-メチルベンチル Ίァミノ 1-9 -メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチア ゾ口「3. 2-alァゼピン -3-カルボン酸 f

Me tBuCOS " O COOH

実施例 12の方法と同様にして、 実施例 A-3で得られた [3R-(3ひ， 6α, 9β, 9a ^)]-6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ - 2-チォ -3 -メチルペンチル]ァミノ] -9 -メチル- 5 -才 キソ-ォクタヒドロチアゾロ [3, 2-a]ァゼピン- 3-カルボン酸 54mg (0.14讓 ol)、 塩化ビバロイル 27ml (0.22mmol)、 無水塩化コバルト 6mg (0.05mmol)より、 表題 化合物 58mgが白色結晶として得られた。 収率 88%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC13 ) d; 7.41 (1H, brd, J = 6.0Hz), 5.39 (1H, dd, J = 2.4, 6.4Hz), 4.83 (1H, d, J =9.6Hz) , 4.56 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.29 (1H, dd, J =2.4, 11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.4, 11.6Hz), 2.18-1.52 (7H, m), 1.25 (9H, s), 1.20 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8Hz), 几 ο

1.00 (3H， d, J = 6.8Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.2Hz) .

実施例 16

「3R-(3ひ. 6ひ. 9β, 9ag)1-6-rf(2S, 3S)-卜ォキソ -2- (4-モルホリニル）ァセ チルチオ- 3-メチルベンチル 1ァミノ Ί-9-メチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ

2-a]ァセ:;ピン -3-力ルボン盈

窒素雰囲気下、 4-モルホリニル酢酸塩酸塩 44mg (0.24随01)を脱気した無水[^ ジメチルホルムアミ ド（1.2ml)に溶解した後、 氷冷下で Ν，Ν' -カルポジイミダゾ一 ル 27.3mg (1.68mmol)を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 実施例 3で得られた [3R - (3α, 6ひ， 9/3, 9a^)]-6-[[(2S, 3S) -1-ォキソ -2-チォ -3 -メチルペンチル]ァ ミノ] -9-メチル -5-ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2 - a]ァゼピン- 3-カルボン 酸 60mg (0.16mmo!)の脱気無水テトラヒ ドロフラン（1.6ml)溶液を氷冷下に加え、 室温でさらに 2日間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 酢酸ェチルと飽和食塩水を加 えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 據過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られたアモルファスを再結晶 （酢酸ェチルーエー テル一へキサン） し、 50。Cにて一晩温風乾燥することにより、 表題化合物 68mgを 白色結晶として得た。 収率 85%。

1H-NMR ( 400MHz ， CDC13 ) d; 7. 0 (1H, brd, J = 6.0Hz), 5.35 (1H， del, J = 2.4, 6.8Hz) , 4.82 (1H, d， J =9.2Hz) , 4.55 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.31 (2H, s)， 3.28 (】H， dd, J =2.4, 11 .6Hz) , 3.12 (1H, dd, J = 6.8, 11.6Hz), 2.62 (4H, m), 2.14-1.52 (7H, m)， 1.17 (1H, m)， 1.01 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.87 (3H , t, J = 7.6Hz).

実施例 Π

f3R- (3 α, 6ひ， 9g, 9a )ト 6-「「(2S, 3S) -1-ォキソ -2- (4-チオモルホリニル） ァセチルチオ- 3-メチルペンチル Ίァミノト 9-メチル- 5-ォキソ-ォクタヒ ドロチア ゾ口 2-a]ァゼピン- 3 -力ルボン酸

実施例 16の方法と同様にして、 実施例 3で得られた [3R-(3"， 6α, 9β, β )]-6-[[(2S, 3S)-1-ォキソ - 2-チォ -3-メチルペンチル]ァミノ] -9-メチル- 5 -ォキ ソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2 - a]ァゼピン- 3-カルボン酸 70mg (0.19關 ol)、 4- チオモルホリニル酢酸塩酸塩 55mg (0.28mmol)、 N, N' -カルボジィ ミダゾール 33mg (0.21隱 ol)より、 表題化合物 81mgが白色結晶として得られた。 収率 84%。

1H-NMR ( 400MHz ， CDC13 ) d; 7.40 (1H, brd, J = 6.4Hz) , 5.33 (1H, m), 4.83 (1H， d, J =9.6Hz)， 4.56 (1H， m)， 3.89 (1H， d, J = 7.2Hz) , 3.32-3.2 6 (1H, m), 3.30 (2H, s)， 3.12 (1H， dd， J = 6.4, 11.2Hz), 2.88-2.82 (2H, m), 2.76-2.70 (2H， m), 2.14-1.90 (4H, m)， 1.78-1.54 (3H， m), 1.18 (1H， m )， 1.01 (3H， d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H， d, J = 6.4Hz) , 0.90 (3H， t, J = 7. 6Hz).

卖施例 18

「3R-(3ひ. 6ひ. 9ί?, 9 ig)l-6-rr(2S, 3S) -1-ォキソ -2- (4-ジォキソチオモル ホリニル）ァセチルチオ- 3-メチルペンチル Ίァミ ノ Ί-9-メチル- 5-ォキソ -ォク夕 ヒ ドロチアゾロ「3. 2-alァゼピン -3-力ルボン酸

実施例 16の方法と同様にして、 実施例 3で得られた [3R- (3α, 6ひ， 9/?, 9a/9) ]-6-[[(2S, 3S)-1-ォキソ -2-チォ- 3-メチルペンチル]ァミノ]- 9-メチル -5-ォキ ソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2 - a]ァゼピン- 3-カルボン酸 70mg (0.19匪 ol)、 4- ジォキソチオモルホリニル酢酸 54mg (0.28mmo 1 )、 N， N' -カルボジィミダゾ一ル 33 mg (0.21mmol)より、 表題化合物 73mgが白色結晶として得られた。 収率 71%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) d; 7.50 (1H， brd, J = 6.他）, 5.27 (1H, dd, J - 3.2, 6.8Hz) , 4.81 (1H, d, J =9.6Hz) , 4.55 (1H， m), 3.96 (1H， d, J = 6.4Hz) , 3.46 (2H, s), 3.27 (1H， dd, J = 3.2, 12.0Hz), 3.24-3.10 (5H, m) ， 2.18-1.92 (4H, m), 1.76-1.63 (2H， m)， 1.55 (1H， m), 1.17 (1H, m)， 1.01

(3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.90 (3H, t, J = 7.6Hz) . ¾M119

「3R-(3ひ， 6α, 9g, 9a )ト 6-「「（2S, 3S) -卜ォキソ—2 -ニコチノィルチオ- 3 - メチルペンチル Ίァミノト 9-メチル- 5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3, 2- alァ ゼピン- 3-カルボン酸

実施例 12の方法と同様にして、 実施例 3で得られた [3R-(3ひ， 6α, 9 ， 9a/S) ]-6-[[(2S, 3S)-1-ォキソ -2 -チォ -3-メチルペンチル]ァミノ]- 9-メチル -5-ォキ ソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3-カルボン酸 50mg (0.13固 ol)、 二 コチン酸 18mg (0.15mmol)、 N, N' -カルポジイミダゾール 23mg (0.14漏 1)より、 表題化合物 28mgが白色結晶として得られた。 収率 44%。

1H-N R ( 400MHz ， CDC13 ) d; 9.17 (1H, br), 8.80 (1H, br), 8.22 (1H, b rd, J = 8.4Hz) , 7.58 (1H, br), 7.43 (1H, m), 5.27 (1H, br), 4.82 (1H, br ), 4.60 (1H， br), 4.23 (1H, brd, J = 7.2Hz), 3.34 (lH. br), 3.12 (1H, br) ， 2.24 1.92 (4H, m), 1.80-1.58 (3H, m), 1.24 (1H， m), 1.06 (3H, d, J = 6 .8Hz) , 1.00-U.84 (6H, m). 実施例 20

「3R-(3ひ. 6ひ. α. 9ag)l-6-rr(2S. 3S) -卜ォキソ - 2-ァセチルチオ- 3-メチ ルペンチル Ίアミノ 1 - 9-メチル -5-ォキソ -ォク夕ヒ ドロチアゾロ「3. 2- ァゼピ ン- 3-カルボン酸

実施例 12の方法と同様にして、 実施例 11で得られた [3R - (3ひ， 6α, 9α, 9a/5 )]-6-[[(2S, 3S)-卜ォキソ -2-チォ -3 -メチルペンチル]ァミノ] - 9-メチル- 5-ォキ ソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン- 3-カルボン酸 212mg (0.57随 ol)、 無 水酢酸 64ml (0.68圖 ol)、 無水塩化コバルト 22mg (0.17圆 ol)より、 表題化合物 16 3mgが白色結晶として得られた。 収率 69%。

1H-NMR ( 400MHz ， CDC13 ) d; 7.30-7.20 (1H, m), 5.28 (1H, s)， 5.08 (1H , άά, J = 2.4， 6.4Hz) , 4.59 (1H， m), 3.95 (1H， d， J = 7.2Hz) , 3.48 (1H, dd, J = 2.4, 11.6Hz), 3.12 (1H, dd, J = 6.4, 11.6Hz), 2.40 (3H， s), 2.16 -1.52 (7H, m)， 1.18 (1H, m)， 1.01 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.00 (3H， d, J = 7 .2Hz) , 0.91 (3H, t， J = 7.2Hz).

実施例 21

「3R- (3ひ. 6ひ. 9ひ. 9ag)l-6-「「（2S, 3S) -卜ォキソ -2-ベンゾィルチオ- 3 -メ チルペンチル Ίアミノト 9 -メチル -5-ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ「3, 2 - alァゼ ピン- 3-カルボン醉

実施例 12の方法と同様にして、 実施例 11で得られた [3R- (3ひ， 6α, 9α, 9a /5 )]-6-[[(2S， 3S)-卜ォキソ -2-チォ- 3 -メチルペンチル]ァミノ] - 9 -メチル -5-ォキ ソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン- 3 -力ルボン酸 265mg (0.71mmol)、 無 水安息香酸 176mg (0.78mmol), 無水塩化コバルト 28mg (0.21mmoj)より、 表題化 合物 163mgが白色結晶として得られた。 収率 48%。

1H-NMR ( 400MHz , CDC 13 ) d; 7.99 (2H, m)， 7.60-7. 0 (4H, m), 5.22 (1 H, s)， 5.03 (1H, br), 4.60 (1H, m)， 4.08 (1H， br), 3.42 (1H， br)， 3.03 ( 1H, br), 2.20-1.60 (7H, m), 1.24 (1H, m), 1.10-0.90 (9H, m).

実施例 22

メチル 「3R -（3", 6α, 9g, 9ag) -6-アミノ- 9- ェチル -5-ォキソ -才クタヒ ドロチアゾ口「3, 2- alァゼピン -3-力ルボキシレート

Et

O COOMe

合成例 19で得られたメチル [3R- (3ひ， 6ひ， 9β, 9a/?)] - 6-ァセチルアミ ノ -9-ェチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン - 3-カルボキシレ ート 1.3g ( 4.13mmol )を 10%塩酸メタノール溶液 （50ml) に溶解し 二日間加 熱環流した。 減圧下に溶媒を留去した後、 水を加え、 ジクロロメタンで洗浄した 。 得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアル力リ性にした後に、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧 濃縮し、 表題化合物 0.83g を無色油状物として得た。 収率 74%。

1H-NMR ( 400MHz ， CDC13 ) d; 5.32 (1H, dd, J = 3.5, 6.8Hz) , 4.89 (1H, d, J =9.2Hz) , 3.78 (3H, s), 3.55 (1H， dd, J = 2.0, 10.5Hz), 3.21 (1H, d d, J = 3.5, 11.6Hz) ， 3.09 (1H, dd, J = 6.8, 11.6Hz), 2.20-1.40 (9H， m) , 0.92 (3H, t, J = 7.6Hz)

実施例 23

メチル 「3R-(3ひ. 6ひ， 96, 9ag)1-6-rr(2S, 3S)-1-ォキソ - 2-ァセチルチオ -3-メチルペンチル Ίアミノ Ί- 9-ェチル -5-ォキソ-ォクタヒ ドロチアゾロ「3, 2-al ァゼピン- 3-力ルボキシレート

実施例 22で得られたメチル [3R- (3ひ， 6α, 9β, 9a /?) ]-6-ァミノ- 9-ェチル _₅-ォキソ-ォクタヒドロチアゾロ [3， 2-a]ァゼピン- 3-カルボキシレート 0.83g

(3.05關 ol)に (2S，3S) - 2 -ァセチルチオ- 3-メチルペンタン酸 0.70g (3.66關 ol) のテトラヒ ドロフラン （50ml) 溶液を氷冷下に加えた。 この溶液に 1-ェチル- 3 - (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩 （DEC ' HCl) 0.70g(3.66隱 ol )、 N-メチルモルホリ ン 0.4ml (3.66mmol)、 1-ヒ ドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾー ル 1水和物 (H0BT) 0.50g (9.3mmo]) を順次加えた後、 窒素雰囲気下、 室温にて 18時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を 1N- 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 饞液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 1で溶出） で精製し、 無色油状 の表題化合物 476mg を得た。 収率 35%。

1H-NMR ( 400MHz， CDC13 ) d; 7.36 (1H, d, J = 6. OHz) , 5.34 (1H, dd, J

= 3.2, 6. Hz) , 4.86 (1H, d, J = 9.6Hz)， 4.54 (1H， m)， 3.97 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.78 (3H， s), 3.21 (1H, dd, J = 3.2, 12. OHz), 3.11 (1H, dd, J = 6.4, 12. OHz), 2.38 (3H， s), 2.16—2.04 (2H, m), 1.82—1.52 (6H， m), 1.31 (1H, m), 1.16 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.2Hz) ,

0.88 (3H, t， J = 7.2Hz)

実施例 24

「3R- (3", 6", 9g. 9a/3)]-6-rr(2S. 3S) -卜ォキソ -2-チォ -3-メチルペンチ ル Ίアミノ Ί - 9 -ェチル -5-ォキソ -才ク夕ヒ ドロチアゾロ「3, 2-a]ァゼピン - 3-カル ボン酸

実施例 23で得られたメチル [3R-(3a， 6α, 9/3, 9a |3 ) ] -6- [ [ (2S, 3S)- 1 -才 キソ- 2 -ァセチルチオ - 3-メチルペンチル]ァミノ] - 9-ェチル- 5 -ォキソ -ォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3-カルボキンレート 476mg (1.07mmol) を脱気 したエタノール 10.7ml に溶解し、 氷冷下で脱気した 1N-水酸化リチウム水溶液 5.36mlを加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下、 2 - 塩酸 を加えて酸性とし、 水で希釈後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮 し得られたアモルファスをへキサンでトリチユレーシヨンし、 條、取した。 これを

50 :で 12時間温風乾燥することにより、 表題化合物 300mgを得た。 収率 72%。

1H-N R ( 400MHz , CDC 13 ) d; 7.66 (1H, d, J = 6.4Hz) , 5.36 (1H， dd, J = 3.2, 6.4Hz), 4.91 (1H, d, J = 9.2Hz) , 4.61 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 3.2, 12.0Hz), 3.22 (1H, dd, J = 6.8, 8.8Hz), 3.13 (1H, dd, J = 6.4, 12.0 Hz), 2.16—2.08 (2H， m), 1.98 (1H, m), 1.87 (1H, d, J=8.8Hz) , 1.84 Ί.56 (5H, m), 1.38"1.18 (2H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.93 (3H, t, J = 7 .2Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.6Hz)

Claims

請求の範囲

1 . 一般式 （ I )

R一 (I)

(式中、 R ¹ は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 R ²は、 水素 原子、 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有して いてもよいへテロアリール基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基を意味す る。 R ³, R ⁴および R ⁵は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換 基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R ³, R ⁴ 又は R ⁵は 、 それらが結合している炭素原子と一緒になって、 環を形成していてもよい。 但 し、 R ³, および R ⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものとする。

R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基を意味する。 R ^eは、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。

n、 mは、 独立して 0又は 1、 2を意味する。 ）

で示される置換チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン誘導体又はその薬理学的に許容できる

2 一般式 （ Γ )

8*

(式中、 R'は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 および R⁵ は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへ テロアリール基を意味する。 また、 R⁴、 R⁵は、 それらが結合している炭素原子 と一緒になって、 環を形成していてもよい。 但し、 R⁴および R⁵がいずれも水素 原子である場合は除く ものとする。

R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R⁸は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。 ）

で示される請求項 1記載の置換チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン誘導体又はその薬理学 的に許容できる塩。

3. 一般式 （Γ )

(式中、 R¹は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 R⁵は、 低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい ァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ⁶および R ⁷は、 同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R⁸は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。 ）

で示される請求項 1記載の置換チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン誘導体又はその薬理学 的に許容できる塩。

4. —般式 （ I " )

(式中、 R¹は、 水素原子又はチオール基の保護基を意味する。 R<および R⁵ は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへ テロアリール基を意味する。 また、 R⁴および R⁵は、 それらが結合している炭素 原子と一緒になって、 環を形成していてもよい。 但し、 R*および R⁵がいずれも 水素原子である場合は除くものとする。

1^⁶ぉょび1^⁷は、 同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R⁸は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。 ）

で示される請求項 1記載の置換チアゾロ [3, 2-a]ァゼピン誘導体又はその薬理学 的に許容できる塩。

5· 式

で示される請求項 1乃至 4記載の置換チァゾ口 [3， 2- a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩。

6. 式

で示される請求項 1乃至 4記載の置換チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩。

7. 一般式（II)

(式中、 R³、 R ⁴および R ⁵は同一又は相異なる水素原子、 低极アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基 、 置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R³, R⁴又は R

⁵のうち隣り合う 2つは、 それらが結合している炭素原子と一緒になって、 環を 形成していてもよい。 伹し、 R³, R⁴および R⁵がいずれも水素原子である場合 は除く ものとする。

R⁶および R⁷は、 同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基を意味する。 R⁸は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。 ）

で示される置換チアゾロ [3, 2- a]ァゼビン誘導体又はその薬理学的に許容できる

8. 一般式（ΙΓ )

(式中、 R<は水素原子を意味する。 R⁵は、 低級アルキル基を意味する。 R⁶ 及び R¹は、 水素原子を意味する。

R⁸は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。 ）

で示される掎求項 7記載の置換チアゾロ [3, 2- a]ァゼビン誘導体又はその薬理学 的に許容できる塩。

9. 一般式（H" )

(式中、 R⁴および R⁵は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換 基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R⁴および R⁵は、 そ れらが結合している炭素原子と一緒になつて、 環を形成していてもよい。 但し、 R ⁴および R ⁵がいずれも水素原子である場合は除く ものとする。

R⁶および R⁷は、 同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基を意味する。

R^eは、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。 ）

で示される請求項 7記載の置換チアゾ口 [3， 2-a]ァゼピン誘導体又はその薬理学 的に許容できる塩。

1 0 一般式（2)

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール 基または置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R¹¹は、 カルボン 酸の保護基を意味する。 zは、 ァシル基または力ルバメート基を意味する。 ） で示されるピペコリン酸誘導体を電解酸化して—般式 （3)

(R³ 、 R⁴ 、 R^s 、 R ¹¹は前記の意味を有する。 式中 R ¹²は、 環内の窒素原子 と一緒になってアルデヒ ド等価体を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体を得ることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法

1 1 一般式 (3)

(R³ 、 R⁴ 、 Rs は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール基ま たは置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ¹¹はカルボン酸の保 護基を意味する。 式中 R¹²は、 環内の窒素原子と一緒になつてアルデヒ ド等価体 を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミァセタール体に一般式（4)

(式中、 R^B は、 水素原子またはカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ および R ⁷ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァリールアルキル基を意味する。 ）

で示されるシスティン誘導体を反応させてチアゾリジン誘導体 （5)

を得ることを特徴とするァミノ酸誘導体の製造方法

1 2. 一般式 ( 5 )

(式中 R^e はカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ 、 は、 それぞれ独立して 、 水素原子、 低級アルキル基、 または置換されていてもよいァリールアルキル基 を意味する。 R³ 、 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァ リール基または置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R¹¹は、 力 ルボン酸の保護基を意味する。 2は、 ァシル基、 力ルバメート基を意味する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体を脱保護し、 一般式 （6)

(式中 R³ 、 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R Zは前記の窻味を有する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体とし、 これを環化し一般式（7)

(式中 R³ 、 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R Zは前記の意味を有する。 ） で示されるアミノ酸誘導体を得、 必要に応じて一般式 （ 1 )

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R^s 、 R^E 、 R⁷ 、 R^eは前記の意味を有する。 ） で示されるァミノ酸誘導体とすることを特徴とする、 ァミノ酸誘導体の製造方法

1 3. 一般式（3)

(R³ 、 R⁴ 、 R^s は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール基ま たは置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ¹¹はカルボン酸の保 護基を意味する。 式中 R ¹²は、 環内の窒素原子と一緒になつてアルデヒ ド等価体 を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体に、 一般式（4)

(式中、 R² は、 水素原子またはカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ および R は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァリールアルキル基を意味する。 ）

で示されるシスティン誘導体を反応させて、 一般式 （5)

(式中 R⁸はカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ 、 R⁷ は、 それぞれ独立して 、 水素原子、 低級アルキル基、 または置換されていてもよいァリールアルキル基 を意味する。 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァ リール基または置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R''は、 力 ルボン酸の保護基を意味する。 Zは、 ァシル基、 力ルバメート基を意味する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体を得、 更にこれを脱保護して得た一般式 （6) S 6

6CSZ0/96 OAV£II0/S6dT/XDd (式中 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R^s 、 R⁶ 、 R¹ , Zは前記の意味を有する。

で示されるチアゾリジン誘導体を環化し、 一般式（7)

(式中 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R¹ 、 Zは前記の意味を有する。 ） で示されるアミノ酸誘導体を得、 これを必要により脱保護して一般式 （ 1 )

で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする ¾求項 9、 1 0及び 1 1記載 のアミノ酸誘導体の製造方法。

1 4. 一般式（2)

で示されるピペコリン酸誘導体を電解酸化して一般式（3)

(R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール基ま たは置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ¹¹はカルボン酸の保 護基を意味する。 式中 R'²は、 環内の窒素原子と一緒になつてアルデヒ ド等価体 形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体を得、 得られたへミアセタール体（3) に、 一般式（ 4)

(式中、 R^B は、 水素原子またはカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ および R ⁷ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァリールアルキル基を意味する。 ）

で示されるシスティン誘導体を反応させて、 一般式（5 )

(式中 R² はカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ 、 R⁷ は、 それぞれ独立して 、 氷素原子、 低級アルキル基、 または置換されていてもよいァリールアルキル基 を意味する。 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァ リール基または置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R ¹¹は、 力 ルボン酸の保護基を意味する。 Zは、 ァシル基、 力ルバメート基を意味する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体を得、 更にこれを脱保護して得た一般式 （6 )

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁵ 、 R⁷ 、 R⁸、 Zは前記の意味を有する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体を環化し、 一般式（7)

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸、 Zは前記の意味を有する。 ） で示されるァミノ酸誘導体を得、 これを必要により脱保護して一般式（ 1 )

で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求項 9、 1 0及び 1 1記載 のアミノ酸誘導体の製造方法。

1 5 . 一般式（2 a)

で示されるビペコリン酸誘導体を電解酸化して一般式（3 a)

(式中、 R ³ 、 、 R ⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリ - ル基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ^{1 1}はカルボン 酸の保護基を意味する。 式中 R ^{1 2}は、 環内の窒素原子と一緒になつてアルデヒ ド 等価体を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体を得ることを特 US [とするアミノ酸誘導体の製造方法

1 6 . 一般式（3 a)

(式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリー ル基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ¹¹はカルボン 酸の保護基を意味する。 式中 R'²は、 環内の窒素原子と一緒になつてアルデヒ ド 等価体を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体に一般式（4 a)

(式中、 R⁸は、 水素原子またはカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ および R は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァリールアルキル基を意味する。 ）

で示されるシスティン誘導体を反応させてチアゾリ ジン誘導体（5 a)

を得ることを特徴とするァミノ酸誘導体の製造方法。

1 7. —般式（5 a)

(式中 R⁸ は水素原子又はカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ 、 R⁷ は、 それ ぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 または置換されていてもよいァリー ルアルキル基を意味する。 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されて いてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する 。 R ¹¹は、 カルボン酸の保護基を意味する。 Zは、 ァシル基、 力ルバメート基を 意味する。 ）

で示されるチアゾリジン誘導体を脱保護し、 一般式 （6 a)

/02549

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R^e、 Zは前記の意味を有する。 ） で示 れるチアゾリジン誘導体とし、 これを環化し一般式（7 a)

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸、 Zは前記の意味を有する。 ） で示されるァミノ酸誘導体を得、 必要に応じて一般式（ 1 a)

で示されるァミノ酸誘導体とすることを特徴とする、 ァミノ酸誘導体の製造方法

1 8 一般式（3 a)

(式中、 R ³ 、 、 R ⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 氷酸基、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリー ル基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ^{1 1}はカルボン 酸の保護基を意味する。 式中 R ^{1 2}は、 環内の窒素原子と一緒になってアルデヒ ド 等価体を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体に、 一般式（4 a)

(4a)

(式中、 R ⁸は、 水素原子またはカルボン酸の保護基を意味する。 R ⁶ および R は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァリールアルキル基を意味する。 ）

で示されるシスティン誘導体を反応させて、 一般式（5 a) 9 0 I

£H0/S6dr/XDd (式中 R^B は水素原子又はカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ 、 IT は、 それ ぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 または置換されていてもよいァリー ルアルキル基を意味する。 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されて いてもよいァリ—ル基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する 。 R ¹¹は、 カルボン酸の保護基を意味する。 Zは、 ァシル基、 力ルバメート基を 意味する。 ）

で示されるチアゾリジン誘導体を得、 更にこれを脱保護して得た一般式 （6a)

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸、 Zは前記の意味を有する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体を環化し、 一般式 （7a)

で示されるァミノ酸誘導体を得、 これを必要により脱保護して一般式（ 1 a)

で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求項 9、 1 0及び 1 1記載 のアミノ酸誘導体の製造方法。

1 9. ' 一般式（ 2 a)

で示されるピペコリン酸誘導体を電解酸化して一般式（ 3 a)

(式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリー ル基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する。 R ¹¹はカルボン 酸の保護基を意味する。 式中 R ¹²は、 環内の窒素原子と一緒になってアルデヒ ド 等価体を形成する基を意味する。 ）

で示されるへミアセタール体を得、 得られたへミアセタール体（3 a)に、 一般式（ 4 a)

（_4a)

(式中、 R^eは、 水素原子またはカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶ および R は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァリールアルキル基を意味する。 ）

で示されるシスティン誘導体を反応させて、 一般式（5 a)

(式中 R ⁸は水素原子又はカルボン酸の保護基を意味する。 R⁶、 R⁷ は、 それ ぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 または置換されていてもよいァリー ルアルキル基を意味する。 R³、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されて いてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味する 。 R ¹¹は、 カルボン酸の保護基を意味する。 Zは、 ァシル基、 力ルバメート基を 意味する。 ）

で示されるチアゾリジン誘導体を得、 更にこれを脱保護して得た一般式 （6a)

(式中 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R^e、 Zは前記の意味を有する。 ） で示されるチアゾリジン誘導体を環化し、 一般式（7 a)

で示されるアミノ酸誘導体を得、 これを必要により脱保護して一般式（1 a)

で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求項 9、 1 0及び 1 1記載 のアミノ酸誘導体の製造方法。

2 0. L—イソロイシン （ 9 )

をヒ ドロキン化してひ- ヒ ドロキシカルボン酸 （1 0)

を得る工程を有することを特徴とする一般式 （8 )

[ 式中 R ¹ は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R² は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S,3S)- 3-メチル - 2-チオペ ンタン酸誘導体の製造方法。

2 1. ひ一ヒ ドロキシカルボン酸 （ 1 0)

と一般式（1 1 )

[ 式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール基、 ま たは置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R⁶ 、 R¹ は、 それぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 また は置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R^8aは力ルボン酸の保 護基を意味する。 ] で表されるァミ ン誘導体をカップリングさせ、 一般式 （ 1 2 )

で表される《—ヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体を合成することを特徴とする 工程を有する一般式（8)

[ 式中 R ' は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R^eは、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S， 3S)- 3-メチル - 2-チオペ ンタン酸誘導体の製造方法。

2 2. 一般式 （ 1 2 )

で表されるひ—ヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体をァシルチオ化および必要に より加水分解することにより、 一般式 （8 )

[ 式中 R' は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R⁸ は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S, 3S) -3- メチル- 2- チォ ペンタン酸誘導体を得る工程を有することを特徴とする（2S， 3S) -3-メチル- 2-チ オペンタン酸誘導体の製造方法。

2 3. し一イソロイシン （ 9 )

をヒドロキシ化してひ- ヒ ドロキシカルボン酸 （1 0)

を得、 これと一般式（1 1 )

(II)

6fSZ0/96 ΟΛλ£II0/S6df/X3d [ 式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール基、 ま たは置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 、 R¹ は、 それぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 また は置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R^eeはカルボン酸の保 護基を意味する。 ] で表されるァミン誘導体をカップリングさせ、 一般式 （ 1 2

)

で表されるひーヒ ドロキシカルボン酸ァミ ド誘導体を合成することを特徴とする 工程を含有する一般式 （8 )

[ 式中 R ' は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R^eは、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される請求項 1 9または 2 0記載の (2S, 3S)-3-メチル -2-チオペンタン酸誘導体の製造方法 c

2 4. なーヒ ドロキシカルボン酸 （ 1 0)

と一般式（1 1 )

[ 式中、 R³ 、 R⁴ , R⁵ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換ざれていてもよいァリール基、 ま たは置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R^s 、 R⁷ は、 それぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 また は置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R^eaはカルボン酸の保 護基を意味する。 ] で表されるァミン誘導体をカツプリングさせ、 一般式 （ 1 2 )

1Γ

で表される ーヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体を得、 これをァシルチオ化お よび必要により加水分解することにより、 一般式 （8)

[ 式中 R¹ は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R⁸は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S, 3S)-3- メチル -2- チォ ペンタン酸誘導体を得る工程を有する請求項 1 9、 2 0または 2 1記載の（2S，3S )-3-メチル- 2-チオペンタン酸誘導体の製造方法。

25. し一イソロイシン （9)

をヒ ドロキシ化してひ- ヒ ドロキシカルボン酸 （1 0)

ο)

を得、 これと一般式（1 1)

[ 式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換されていてもよいァリール基、 ま たは置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 R⁶ 、 R⁷ は、 それぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 また は置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。 R^EAはカルボン酸の保 護基を意味する。 ] で表されるァミ ン誘導体をカップリングさせ、 一般式 （ 1 2 CH，

で表されるひーヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体を得、 これをァシルチオ化お よび必要により加水分解することにより、 一般式 （8)

[ 式中 R¹ は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R^Bは、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S, 3S) -3- メチル -2- チォ ペンタン酸誘導体を得る工程を有することを特徴とする請求項 1 9、 2 0または 2 1記載の（2S,3S)- 3-メチル- 2-チォペンタン酸誘導体の製造方法。

26 · 一般式 （ 1 2)

で表されるひーヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体から一般式 （8 )

[ 式中 R ¹ は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R⁸は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S, 3S)-3- メチル -2- チォ ペンタン酸誘導体を誘導するにあたり、 ひーヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体 をハロゲン化し、 一般式 （ 1 3 )

で示されるひ一ハロゲンカルボン酸アミ ド誘導体を得、 これをァシルチオ化し. 必要に応じて加水分解することにより得る工程を有する一般式 （ 8 )

[式中 R ' は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R⁸ は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S,3S)-3-メチル -2-チオペ ンタン酸誘導体の製造方法。

2 7. 一般式 （ 1 2 )

で表されるひーヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体から一般式 （ 8)

[ 式中 R ' は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R⁸は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される（2S, 3S)-3- メチル -2- チォ ペンタン酸誘導体を誘導するにあたり、 "ーヒ ドロキシカルボン酸アミ ド誘導体 ( 1 2) をハロゲン化し、 一般式 （ 1 3)

で示される a—ハロゲンカルボン酸アミ ド誘導体を得、 必要に応じて加水分解し て一般式 （ 1 4)

で示されるひーハロカルボン酸誘導体を得、 更に、 これをァシルチオ化する工 を有する一般式 （8)

[ 式中 R ¹ は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R⁸ は、 水素原子または カルボキシル基の保護基を意味する。 ] で示される請求項 1 9、 2 0及び 2 1記 載の（2S， 3S)-3-メチル -2-チオペンタン酸誘導体の製造方法。

2 8. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3,2- a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする N E P阻害剤。

2 9. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3，2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする A C E阻害剤。

3 0. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3， 2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする NE P阻害作用が有効な疾患の予防 · 治療剤。

3 1 請求項 1記載の置換チアゾロ [3， 2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする ACE阻害作用が有効な疾患の予防 · 治療剤。

32. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3, 2- a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする急性 ·慢性心不全予防 ·治療剤。

3 3. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3,2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症予防 ·治療剤。

34. 諳求項 1記載の置換チアゾロ [3,2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする利尿剤。

35. 渰求項 1記載の置換チアゾロ [3, 2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症予防 ·治療剤。

36. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3,2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする再狭窄予防 ·治療剤。

37. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3, 2 - a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする動脈硬化予防 ·治療剤。

38. 請求項 1記載の置換チアゾロ [3,2-a]ァゼピン誘導体又はその 薬理学的に許容できる塩を有効成分とする急性および慢性腎不全予防 ·治療剤。