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WO1996002540A1 - Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel - Google Patents

Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel Download PDF

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WO1996002540A1
WO1996002540A1 PCT/EP1995/002642 EP9502642W WO9602540A1 WO 1996002540 A1 WO1996002540 A1 WO 1996002540A1 EP 9502642 W EP9502642 W EP 9502642W WO 9602540 A1 WO9602540 A1 WO 9602540A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compounds
phenyl
general formula
optionally
acid
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/002642
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Bender
Wolfgang RÖBEN
Arnold Paessens
Stephan Bartel
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU30762/95A priority Critical patent/AU3076295A/en
Publication of WO1996002540A1 publication Critical patent/WO1996002540A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to heterocyclyl-1-phenyl substituted quinolone carboxylic acids, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • the present invention now relates to heterocyclyl-1-phenyl substituted quinolonecarboxylic acids of the general formula (I),
  • A represents hydrogen or methyl
  • X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, C-F or
  • T stands for an oxygen or sulfur atom or for the -CH -, - group
  • R represents phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may be up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl.
  • Halogen, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, Alkoxy or alkylthio are each substituted with up to 8 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids are particularly preferred.
  • Physiologically acceptable salts can also be alkali, alkaline earth, silver and guanidinium salts of the compounds according to the invention.
  • A represents hydrogen or methyl
  • X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, C-F or C-Cl,
  • T represents an oxygen atom
  • R 1 represents phenyl, pyridyl, py ⁇ midyl or pyrazinyl, which are optionally up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio with each up to 6 carbon atoms are substituted,
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • A represents hydrogen or methyl
  • X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, C-F or C-Cl,
  • T represents an oxygen atom
  • R 1 represents phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio with each up to 4 carbon atoms are substituted,
  • R 2 , X and T have the meaning given above and
  • R J represents halogen, preferably fluorine or chlorine
  • a and R 1 have the meaning given above,
  • Suitable solvents for all process steps are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions.
  • These preferably include organic solvents such as ethers, for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
  • the usual basic compounds are suitable as bases for individual reaction steps. These include, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylpiperidine. or bicyclic amidines such as diazabicyclo [2,2,3] octane, 1,5-diazabicyclo [3,4,0] -nonene-5 (DBN) or 1,5-diazabicyclo [3,4,0] undecene- 5 (DBU). Diisopropylethylamine is preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid.
  • the process is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to -60 ° C., preferably from 0 ° C. to + 140 ° C.
  • normal pressure In general, normal pressure is used. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • R 4 represents C r C 4 alkyl
  • R 5 represents C j -C 4 alkoxy or C j -C 4 dialkylamino
  • D represents halogen, preferably chlorine or fluorine
  • the process is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to -150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 120 ° C.
  • the saponification is generally carried out in a mixture of glacial acetic acid / water and in the presence of an inorganic acid, preferably sulfuric acid or hydrochloric acid, in a temperature range from 50 to 100 ° C., preferably at 100 ° C.
  • an inorganic acid preferably sulfuric acid or hydrochloric acid
  • the compounds according to the invention showed activity in cell cultures infected with lentivirus. This could be shown using the example of the HIV virus.
  • the HIV test was carried out with minor modifications using the method of Pauwels et al. [see. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321].
  • PBL Normal human blood lymphocytes
  • RPMI 1640 20% fetal calf serum with phythema agglutinin (90 ⁇ g / ml) and interleukin-2 (40U / ml).
  • phythema agglutinin 90 ⁇ g / ml
  • interleukin-2 40U / ml
  • PBLs were pelleted and the cell pellet was then suspended in 1 ml of HIV virus adsorption solution and incubated at 37 ° C. for 1 hour.
  • the virus adsorption solution was centrifuged and the infected cell pellet in
  • the remaining wells contained the compounds according to the invention in different combinations.
  • test batches were incubated at 37 ° C. until the untreated virus control showed the syncytia formation typical of HIN (between days 3 and 6 after infection), which was then evaluated microscopically.
  • the untreated virus control resulted in about 20 syncytia under these test conditions, while the untreated cell control showed no syncytia.
  • the IC 50 values were determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (approx. 10 syncytia) of the virus-induced syncytia were suppressed by the treatment with the compound according to the invention.
  • the compounds according to the invention are valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in human and veterinary medicine.
  • Areas of indication in human medicine include: 1) The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections
  • HIV I virus of human
  • AIDS AIDS related complex
  • LAS lymphadenopathy syndrome
  • Points 2, 3 and 4 above are preferred from the area of indications in human medicine
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds of the formula (I) or which consist of one or more
  • the active compounds of the formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of approximately 0.1 to 99.5, preferably approximately 0.5 to 95% by weight of the total mixture
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other active pharmaceutical ingredients
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of from about 0.5 to about 500, preferably from 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours , if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the
  • Active ingredients preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or Interval within which the administration takes place.
  • the retention indices relate to a series of homologous 2-alkanones
  • Example II The title compound is obtained analogously to Example III from the acrylic acid ester of Example IIIc and 3-morpholinoaniline (Example II).
  • DC system VI: R f 0.49
  • Example XI The title compound is prepared analogously to Example X by acidic saponification of the ester from Example XI.
  • Example XIII The title compound is prepared analogously to Example X by acidic saponification of the ester from Example XIII.
  • Example II The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,4-difluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 3-Mo ⁇ holinoanilin (Example II).
  • HPLC system I Rt 6.087 min.
  • Example II The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 2-morpholinoaniline (Example II).
  • DC system I: R f 0.68
  • Example XV The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 4-Mo ⁇ holinoanilin (Janssen Chimica).
  • Example XV The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 2-Mo ⁇ holinoanilin (Lancaster).
  • Example II The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 3-Mo ⁇ holinoanilin (Example II)
  • Example 1 The examples listed in Tables 1a and 1b below are prepared analogously to Example 1 by reacting the compound from Example IV and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl):
  • Example 2a and 2b are prepared analogously to Example 1 by reacting the compound from Example ⁇ T and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example VTH 7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1 - [(4-moopholino) phenyl] -1, 8-naphthyridine-3- carboxylic acid hydrochloride
  • Example VTH 7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1 - [(4-moopholino) phenyl] -1, 8-naphthyridine-3- carboxylic acid hydrochloride
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 4a and 4b are prepared analogously to Example 2 by reacting the compound from Example XII and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized using known methods (Houben-Weyl).
  • Example 2 The examples listed in Tables 5a and 5b below are prepared analogously to Example 2 by reacting the compound from Example X and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 6a and 6b are prepared analogously to Example 2 by reacting the compound from Example XIV and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 7a and 7b are prepared analogously to Example 3 by reacting the compound from Example XV and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 8a and 8b are prepared analogously to Example 4 by reacting the compound from Example XX and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl) .
  • Example 9a and 9b are prepared analogously to Example 4 by reacting the compound from Example XTX and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 10a and 10b are prepared analogously to Example 4 by reacting the compound from Example X ⁇ TII and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 11a and 11b are prepared analogously to Example 5 by reacting the compound from Example XXI and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 12a and 12b are prepared analogously to Example 6 by reacting the compound from Example XXVI and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 13a and 13b are prepared analogously to Example 6 by reacting the compound from Example XXV and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 14a and 14b are prepared analogously to Example 6 by reacting the compound from Example XXIV and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
  • Example 15a and 15b are prepared analogously to Example 4 by reacting the compound from Example X ⁇ T and the corresponding piperazine derivatives.
  • the latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Description

HETER0CYCLYL-1-PHENYL SUBSTITUIERTE CHINOLOCARBONSAUREN ALS ANTIVIRALE MITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinolon- carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arz¬ neimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden von dem Bedeutungsumfang der Publikation EP 422 4885 umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
10 in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder
C-Cl steht,
T für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -CH-,-Gruppe steht,
15 R für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl. Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral säuren, Carbonsauren oder Sulfon- sauren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsaure, Brom¬ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethansulfon- saure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsaure, Essigsaure, Propionsaure, Milchsaure, Weinsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure oder Benzoesaure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Pyπmidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R2, X und T die oben angegebene Bedeutung haben und
RJ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R1-N N - H (m
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse¬ mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdöl fr aktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylform- amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylsulf- oxid und Acetonitril.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin. oder bi- cyclische Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, l,5-Diazabicyclo[3,4,0]-nonene-5 (DBN) oder l,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropyl¬ ethylamin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3mol, bevorzugt von 1 bis l,5mol, bezogen auf lmol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis -rl60°C, bevorzugt von 0°C bis +140°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allge¬ meinen Formel (IV)
Figure imgf000007_0001
in welcher R >2 , K D3 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
R4 für CrC4-Alkyl steht,
R5 für Cj-C4-Alkoxy oder Cj-C4-Dialkylamino steht,
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000008_0001
in welcher
T die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000008_0002
in welcher
R >2", D R3 , n R4 , D, T und X die oben angegebene Bedeutung haben,
überfuhrt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Losemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K2CO3 cyclisieπ. und die Ester verseift.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis -150°C, bevorzugt von 0°C bis +120°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem
Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig / Wasser und in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salz¬ säure, in einem Temperaturbereich von 50 - 100°C, vorzugsweise bei 100°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann bei¬ spielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV-Virus gezeigt werden.
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV- Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden über Ficoll-Hypaque ange¬ reichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90μg/ml) und Interleukin-2 (40U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1ml HIV- Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in
Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt waren. Die derart infizierten Zellen wurden zu 1 x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert. Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HlV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übri- gen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen
Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikro¬ titerplatte, von der die Prüf Substanzen in 2er Schritten 210fach verdünnt wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIN typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehandelten Niruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC50-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HJN infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
Figure imgf000011_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human-und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: 1 ) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
) Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen
Immundefizienz, früher HTLV III/LAN genannt) und HIV II verursachten
Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwache und Encephalopathie
3 ) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLN-II
Infektion
4 ) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des ALDS-carrier Zustandes ( AID S-Ubertrager-Zustand)
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden'
Infektionen mit a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen) b) progressivem Pneumonievirus (PPN) (bei Schafen und Ziegen) c) caprine arthritis encephaliüs Virus (bei Schafen und Ziegen) d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen) e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes) f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukamievirus g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIN)
Bevorzugt werden aus dem Indikaüonsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren
Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vor- zugsweise von etwa 0,5 bis 95Gew -% der Gesamtmischung vorhanden sein Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin¬ dungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirk- Stoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi¬ zin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt¬ mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Kör¬ pergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Erläuterungen zum experimentellen Teil:
DC-Svsteme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 x 10 cm, Schichtdicke 0.25 mm, Art-Nr. 5719.
Mobile Phasen: (im Test als "DC-System")
I CH2C12 / MeOH 9:1 π CH2C12 / MeOH 95:5
UJ: NH3 / CH2C12 / MeOH 0,2:9: 1 IN Essigsäure / CH2C12 / MeOH 0,2:9: 1
V CH2C12 / MeOH 10: 1
VT. Toluol / Ethanol 5: 1
VTI: Petrolether / Essigester 6: 1
Vm: ΝH3 / CH2C12 / MeOH 2:80:20 LX: Essigsaure / CH2C12 / MeOH 0, 1 : 10: 1
X. Toluol / Aceton 2:1
XI: CH2C12 / MeOH / NH3 95:5:0,2
HPLC-Svstem I
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 μm, 125 x 4 mm Eluens; A = 0,01 M H3PO4, B = Acetonitril
Eluentenprogramnr
0-1 min: 10% B
1 -9 min Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 μl, Probenmenge ca 1 mg/ml
Detektion UV-Di odenarray bei 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone
( Methyl-n-alkylketone). C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600 Ausgangsverbindungen
Beispiel I
(3-Mo holino)-nitrobenzol
Figure imgf000015_0001
29 g (107 mmol) 3-Nitrophenyl-trifluormethansulfonat (Synthesis, 12 (1990) pp.
1145 ff.) werden in 150 ml (1,72 mol) Morpholin unter Argon 16 h im 130°C-Bad gerührt. Der Morpholin-Uberschuß wird im Hochvakuum am Rotavapor entfernt und das resultierende Öl an Kieselgel mit Petrolether / Essigester 3:1 Chromato¬ graphien. Ausbeute: 14,5 g Öl (= 65% d.Th.)
Beispiel II
(3 -Morpholino)anilin
Figure imgf000015_0002
25 g (120,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 700 ml Essigester gelöst und an 2 g Pd-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle) 4 Stunden lang bei 3,2 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der
Rückstand in wenig Essigester gelöst. Das Produkt wird mit Petrolether gefällt und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 17,74 g (41% d.Th.) DC-System VI: Rf = 0,37 Beispiel HI
7-Chlor-l ,4-dihydro-4-oxo-l-[(2-morpholino)phenyl]-l,8-napthyridin-3-carbon- saureethylester
Figure imgf000016_0001
a) (2,6-Dichlornicoünoyl)malonsaurediethylester
iVIan legt 7,21 g (0,075 mol) Magnesiumchlorid bei 0°C in 75 ml absolutem Acetonitril vor und tropft unter Eisbadkühlung 12,12 g (0,075 mol) Malon- saurediethylester zu. Anschließend werden 15,34 g (0,150 mol) Triethylamin bei 0°C zugetropft, nach 60 minuügem Nachruhren werden bei 0°C 17,0 g (0,075 mol) 2,6-Dichlornicotinsaurechlorid (Helvitia Chimica Acta 59, 222 (1976)) zugetropft und unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgeruhrt Es wird mit 80 ml 18%iger Salzsaure versetzt und mit Methyl-tert.butylether extra¬ hiert, über Natriumsuflat getrocknet und im Vakuum eingeengt
b) (2,6-Dichlornιcotιnoyl)essigsaureethylester
Der rohe (2,6-Dichlornicotinoyl)-malonsaurediethylester wird in 45 ml Wasser mit
90 mg p-Toluolsulfonsaure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan) gereinigt Ausbeute 14,2 g (72% d Th über zwei Schritte) c) 2-(2,6-Dιchlornicotinoyl)-3-ethoxy-acrylsaurethylester
10 g (38,15 mmol) des unter ITJb erhaltenen (2,6-Dichlor-nιcotinoyl)-essιgsaure- ethylesters werden in 1 15 ml Essigsaureanhydrid und 86 ml Triethylorthoformiat 10 Stunden am Ruckfluß gerührt Man dampft im Hochvakuum am Rotavapor ein und azeotropiert das erhaltene Rohprodukt zur Entfernung der Restspuren von
Essigsaureanhydrids mehrmals mit Toluol am Hochvakuum Das olige Rohprodukt wird direkt in der nächsten Stufe (IT d) umgesetzt
d) 2-(2,5-Dichlornicotinoyl)-3-[(2-morpholino)-phenylamino]-acrylsaureethyl- ester
Das unter HIc erhaltene Rohprodukt wird in Ethanol bei -5°C mit 6,79 g (38,15 mmol) o-(l-Morpholino)-anihn (Lancaster, gelost in Ethanol) versetzt DC-Kon- trolle) Zur Aufarbeitung wird im Vakuum eingedampft und der durchkristallisierte Ruckstand über Kieselgel 60 mit Toluol Aceton = 15 1 Chromatographien Ausbeute 9,65 g (62,5% d Th )
5,65 g (12,55 mmol) der unter ITJd erhaltenen Verbindung werden in 50 ml 1,2-
Dimethoxyethan mit 15 g (108,5 mmol) Kaliumcarbonat (Pulver) 3 Tage bei Raumtemperatur unter Argon gerührt Man saugt vom Ungelöstem ab, dampft ein und verteilt den Ruckstand zwischen Wasser und Dichlormethan Die organische Phase wird vereinigt, über Natnumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Ausbeute 4,66 g (90% d Th ) DC-System VI Rf = 0,59 (+)FAB-MS m/z 414 (M+H)
Beispiel IN
7-Chlor-l ,4-dιhydro-4-oxo-l-[(2-morphohno)phenyl]-l,8-naphthyπdιn-3-carbon- saure
Figure imgf000018_0001
167,6 mg (0,4 mmol) des Esters aus dem Beispiel III werden mit 5 ml Säuregemisch (Essigsäure: Wasser: Schwefelsäure = 12:8: 1) 4 h im 100°C-Bad gerührt. Das Produkt wird mit Eiswasser gefällt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 125,2 mg (80% d.Th.) DC-System IX: Rf = 0,55 (+)FAB-MS: m/z = 386 (M+H)
Beispiel V
7-Chlor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(3-morpholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3-carbon- säureethylester
Figure imgf000018_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel III aus dem Acrylsäureester des Beispiels IIIc und 3-Morpholinoanilin (Beispiel II) erhalten. DC-System VI: Rf = 0,49
(-^FAB-MS: m/z 414 = (M+H) Beispiel VI
7-Chlor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 [(3-moφholino)phenyl]- 1 ,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000019_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IV durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel V erhalten. DC-System V: Rf = 0,53 (+)FAB-MS: m/z = 386 (M+H)
Beispiel Nu
7-Chlor-l,4-dihydro-4-oxo-[(4-moφholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure- ethvlester
Figure imgf000019_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel III aus dem Acrylsäureester des Bei¬ spiels IIIc und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) erhalten. DC-System VI: Rf = 0,51 (+)FAB-MS: m/z = 414 (M+H)
Beispiel VTU
7-Chlor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[(4-morpholino)phenyl]- 1 ,8-naphthyridin-3-carbon- säure
Figure imgf000020_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IN durch saure Verseifüng des Esters aus dem Beispiel VII erhalten.
DC-System V: Rf = 0,52 (+)FAB-MS: m/z = 386 (M+H)
Beispiel IX
7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(3-morpholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
Figure imgf000021_0001
a) 2-(2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester
7 g (25 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinoylessigsäureethylester werden in 110 ml Essigsäureanhydrid mit 80 ml Triethylorthoformiat 16 Smnden im 140°C-Bad unter Argon gerührt. Es wird im Hochvakuum am Rotavapor eingedampft und zur
Entfernung allen Essigsaureanhydrids mehrmals mit Toluol azeotropiert. Die Ver¬ bindung wird als Rohprodukt direkt zu IXb weiter umgesetzt.
b) 2-(2,6-Dichlor-5-fluor-nicoünoyl-3-[(3-moφholin)-phenylamino]-acrylsäure- ethylester
Das unter IXa erhaltene Rohprodukt (25 mmol) wird in 90 ml Ethanol bei 0°C unter Argon mit der Suspension von 4,7 g N-(3-Aminophenyl)-moφholin (Verbin¬ dung aus Beispiel II) in 45 ml Ethanol versetzt. Dann wird bei -40°C abgesaugt, der Rückstand mit kaltem Ethanol (-40°C) gewaschen und im Hochvakuum ge¬ trocknet. Ausbeute: 7,26 g (74% d.Th.)
1,2 g (2,56 mmol) der unter IXb erhaltenen En-anilino- Verbindung werden in 30 ml 1 ,2-Dimethoxyethan mit 5 g Kaliumcarbonat (Pulver) 2 Tage bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Man fügt 200 ml Wasser hinzu, rührt 1 Stunde, saugt ab und trocknet im Hochvakuum. Ausbeute: 0,9 g (82% d.Th.) DC-System VI: Rf = 0,53 (+)FAB-MS: m/z 432 (M+H) Beispiel X
7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(3-morpholino)phenyl]-l ,8-naphthyridin-3- carbonsäure
Figure imgf000022_0001
1,9 g (4,4 mmol) Ester werden mit 20 ml Säuregemisch (Essigsäure Wasser : Schwefelsäure = 12:8:1) 5 Stunden im 100°-Bad gerührt. Bei Raumtemperatur wird mit Wasser gefällt, dann abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet Ausbeute: 1,6 g (90% d.Th.) DC-System IX: Rf = 0,39 (+)FAB-MS: m/z 404(M+H)
Beispiel XI
7-Chlor-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l-[(2-morpholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3- carbonsaureethylester
Figure imgf000022_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IX aus 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure- ethylester und 2-Moφholinoanilin (Lancaster) hergestellt. DC-System X: Rf = 0,43 (+)FAB-MS: m/z = 432 (M+H)
Beispiel XD
7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(2-morpholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3- carbonsäure
Figure imgf000023_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel X durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel XI hergestellt.
DC-System IX: Rf = 0,45 (+)FAB-MS: m/z = 404 (M+H)
Beispiel XH1
7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-morpholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
Figure imgf000023_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IX aus 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinoyi- essigsäureethylester und 4-Moφholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt. DC-System VI: Rf = 0,55 (+)FAB-MS: m/z = 432 (M+H)
Beispiel XIV
7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-morpholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3- carbonsäure
Figure imgf000024_0001
Die Titelverbindurig wird analog Beispiel X durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel XIII hergestellt.
DC-System IX: Rf = 0,39 (+)FAB-MS: m/z = 404 (M+H)
Beispiel XV
7-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-morpholino)phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000025_0001
a) 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-3-[(4-moφholino)phenylamino]-acrylsäureethylester
15 g (0,053 mol) 3-Ethoxy-2-(2,4-difluorbenzoyl)-acrylsäureethylester werden in 65 ml Ethanol p.a. gelöst und portionsweise mit insgesamt 9,49 g (O,053mol) 4- Moφholinoanilin (Janssen Chimica) versetzt. Nach Zugabe von 30 ml Ethanol rührt man den Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur. Der Produktniederschlag wird abgesaugt, mit wenig Ethanol und dann mit n-Pentan nachgewaschen. Das Produkt wird im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 18,8 g (85,6% d.Th.) DC-System II: Rf = 0,61
b) 7-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-moφholino)phenyl]-3-chinolincarbonsäure- ethylester
18 g (0,043 mol) der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 24 g (4,02 eq, 0,172 mol) Kaliumcarbonat in 120 ml Dichlormethan und 50 ml Dimethylform- amid zwanzig Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab und wascht den
Rückstand mit Dichlormethan und Dimethylformamid nach. Die vereinigten Fil- trate werden am Hochvakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (17,1 g) wird mit 60 ml Diethylether versetzt, gerührt und schließlich abgesaugt. Das Produkt wird mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet Ausbeute: 16,9 g (98,7% d.Th.)
DC-System II Rf = 0,35 HPLC-System I Rt = 6,261 min.
16,89 g (42,6 mmol) des unter b) erhaltenen Esters werden mit 60 ml 4 N wäßrige Salzsaure und 120 ml Wasser versetzt und 20 Stunden am Ruckfluß gekocht. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt ab. Der Rückstand wird dreimal mit je 200 ml Wasser verrührt und abfiltriert. Das Produkt wird in
100 ml Diethylether suspendiert, bei Raumtemperamr gerührt, abgesaugt und bei
30°C im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 15,0 g (87,1% d.Th.)
DC-System III: Rf = 0,19
HPLC-System I: Rt = 5,992 min
(+)FAB-MS: m/z = 369 (M+H)
]H-NMR (DCOOD): δ = 4,12 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 7,08 (dd, 1H); 7,57 (m,
1H); 8,06 (m, 2H); 8,22 (m, 2H); 8,66 (dd, 1H); 9,16 (s, 1H); [10,79 (s,
DCOOD)].
Beispiel XVI
7-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(3-moφholino)-phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hvdrochlorid
Figure imgf000026_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-acryl- saureethylester und 3-Moφholinoanilin (Beispiel II) hergestellt. DC-System Vπi: P^ = 0,61 HPLC-System I: Rt 6,087 min. (-)FAB-MS: m/z = 369 (M+H)
Beispiel XVII
7-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo- l-[(2-morpholino)phenyl]-3-chinolincarbonsaure Hvdrochlorid
Figure imgf000027_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-acryl- säureethylester und 2-Mθφholinoanilin (Lancaster) hergestellt. (+)FAB-MS: m z = 369 (M+H)
Beispiel XNm
6,7-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-morpholino)phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000028_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)acryl- säureethylester und 4-Moφholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt. DC-System VTII: Rf = 0,55 DC-System IV: Rf = 0,67 DC-System I: Rf = 0,70 (+)FAB-MS: m/z = 387 (M+H)
Beispiel XIX
6,7-Difluor- l ,4-dihydro-4-oxo-l-[(3-morpholino)phenyl]-3-chinolincarbonsaure Hydrochlorid
Figure imgf000028_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)acryl- säureethylester und 2-Morpholinoanilin (Beispiel II) hergestellt. DC-System I: Rf = 0,68
DC-System IV: Rf = 0,68 (+)FAB-MS: m/z = 387 (M+H)
Beispiel XX
6,7-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(2-morpholino)phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000029_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)acryl- säureethylester und 3-Mθφholinoanilin (Lancaster) hergestellt. DC-System I: Rf = 0,71 DC-System IV: Rf = 0,73 (+)FAB-MS: m/z = 387 (M+H)
Beispiel XXI
6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-morpholino)phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000030_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 4-Moφholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt.
DC-System I: Rf = 0,62
(-)FAB-MS: m z = 404/405 (M+H)
1H-NMR (CF3COOD): δ = 4,12 (s, 4H); 4,51 (s, 4H); 8,02 - 8,23 (m, 4H); 8,39 -
8,53 (m, 1H); 9,31 (s, 1H) [11,7 s, CF3COOD]
Beispiel XXII
6,7,8-Trifluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[(3-moφholino)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure Hvdrochlorid
Figure imgf000030_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 3-Moφholinoanilin (Beispiel II) hergestellt. (-)FAB-MS: m/z = 401/405 (M+H)
Beispiel XXIII 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(2-moφholino)phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hvdrochlorid
Figure imgf000031_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 2-Moφholinoanilin (Lancaster) hergestellt.
(+)FAB-MS: m/z = 404/405 (M+H)
Beispiel XXIV
8-Chlor-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(4-moφholino)phenyl]-3-chinolincarbon- säure Hydrochlorid
Figure imgf000031_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt. DC-System I: Rf = 0,68 DC-System IV: Rf = 0,66 HPLC-System I: Rt = 6,771 min. (+)FAB-MS: m/z = 421 (M+H)
Beispiel XXV 8-Chlor-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[(3-moφholino)phenyl]-3-chinolincarbon- saure Hydrochlorid
Figure imgf000032_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorben- zoyl)-acrylsäureethylester und 3-Moφholinoanilin (Beispiel II) hergestellt
DC-System I: Rf = 0,69 DC-System IV: Rf = 0,63 (+)FAB-MS: m/z = 421 (M+H)
Beispiel XXVI
8-Chlor-6,7-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-l -[(2-moφholino)phenyl]-3-chinolincarbon- saure Hydrochlorid
Figure imgf000032_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(3-Chlor-2,4,5-tnfluorben- zoyl)-acrylsäureethylester und 2-Morpholinoanilin (Lancaster) hergestellt DC-System I Rf = 0,74
DC-System IV Rf = 0,69 (+)FAB-MS m/z = 421 (M+H) Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
l,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-phenylpiperazin-l-yl)-l-(2-morpholino)phenyl]-1.8-naph- thyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000033_0001
193 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 162 mg (1 mmol) N-Phenylpiperazin und 0,26 ml (1,5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml Dimethylsulfoxid 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt ab. Der Niederschlag wird zuerst mit Dimethylsulfoxid, dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 194,6 mg (76% d.Th.) DC-System IX: Rf = 0,62 (+)FAB-MS: m/z = 512 (M+H)
Beispiel 2
6-Fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-chlorphenyl)piperazin- 1 -yl]- 1 -(3 -moφholino)- pheny 1 ] - 1 , 8-naphthyridin-3 -carbonsäure
Figure imgf000033_0002
200 mg (496 μmol) der Verbindung aus Beispiel X werden mit 194 mg l-(2- Chlorphenyl)piperazin (992 μmol) und 259 μl (1,5 mmol) N,N-Diisopropylethyl- amin in 3 ml Dimethylsulfoxid 3 Smnden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raum¬ temperamr kommen und tropft unter Rühren 12 ml Wasser hinzu. Der Nieder¬ schlag wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 199 mg (71% d.Th.) DC-System IX: Rf = 0,63 (+)FAB-MS: m/z = 564 (M+H)
Beispiel 3
1.4-Dihydro-4-oxo-7-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1 -y 1 J - 1 -[(4-morpholino)phe- nyl]-3-chinolin-carbonsäure
Figure imgf000034_0001
808 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV werden mit 461 mg (2,4 mmol) l-(2-Methoxy)phenyl-piperazin und 3,4 ml (20 mmol) N,N-Diisopropyl- ethylamin in 5 ml Dimethylsulfoxid 2,5 Smnden bei 120°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperamr kommen und verdünnt den Ansatz mit 20 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, zuerst mit viel Wasser, dann mit Diethylether nach¬ gewaschen und schließlich im Vakuum bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 1,0 g (92,6% d.Th.)
DC-System III: Rf = 0,26 HPLC-System I: Rt = 6,957 min ι-)FAB-MS: m/z = 541 (M+H)
Beispiel 4 6-Fluor-7-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl]- l,4-dihydro-4-oxo-l-[3-(morpholino)- phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000035_0001
1,1 g (2,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX werden mit 790 mg (4,2 mol) l-(4-Fluoφhenyl)-piperazin und 5 ml (28,5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml Acetonitril und 5 ml Dimethylformamid 8 Smnden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperamr kommen und saugt ab. Der Niederschlag wird mit 40 ml Diethylether / Ethanol 3:1 verrührt und abfiltriert. Man wäscht mit Diethylether nach und trocknet den Rückstand bei 30°C im Vakuum. Ausbeute: 1,37 g (89,3% d.Th.) DC-System II: Rf = 0,75 (+)FAB-MS: m/z = 547 (M+H)
Beispiel 5
6,8-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-methylphenyl)piperazin-l-yl]-l-[4-(moφho- lino)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure
Figure imgf000036_0001
620 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI werden mit 296 mg (1,68 mmol) l-(3-Methylphenyl)piperazin und 2,4 ml N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml Dimethylsulfoxid 3 Smnden bei 120°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt den Ansatz mit 5 ml Diethylether und 5 ml Wasser. Nach 10 minütigem Verrühren der Mischung wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, nacheinander gründlich mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und schlie߬ lich bei 30°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 510 mg (65% d Th.) DC-System I: Rf = 0,66 HPLC-System I: Rt = 8,217 min. (+)FAB-MS: m/z = 561 (M+H)
Beispiel 6
8-Chlor-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl]- 1 -[2- (morpholino)phenyI]-3-chinolin-carbonsaure
Figure imgf000037_0001
480 mg (0,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXV werden mit 329 mg (1,71 mmol) 1 -(4-Methoxyphenyl)piperazin und 2 ml N,N-Diisopropylemylamm in 2 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylformamid 9 Smnden bei 100°C gerührt. .Alle flüch¬ tigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit 20 ml Diethylether / Ethanol 3:1 verrührt. Man saugt ab, wäscht den Feststoff mit Was¬ ser und Diethylether nach und trocknet bei 30°C im Hochvakuum. Ausbeute: 504 mg (89,5% d.Th.) DC-System IV: Rf = 0,78 (+)FAB-MS: m/z = 593 (M+H); m/z = 699 (M+Ag)
Die in den nachstehenden Tabellen la und lb aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1 durch Umsetzen der Verbindung aus Beispiel IV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden:
Tabelle la:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
O
Tabelle 1b:
Figure imgf000043_0001
I
.c-
Figure imgf000043_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 2a und 2b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1 durch Umsetzen der Verbindung aus Beispiel \T und den entspechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 2a
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0001
Tabelle 2b:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 3a und 3b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1 durch Umsetzen von 7-Chlor-l ,4-dihydro-4-oxo-l -[(4- moφholino)phenyl]-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure Hydrochlorid (Beispiel VTH) und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 3a
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0002
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Figure imgf000056_0001
Tabelle 3b:
Figure imgf000057_0001
Ui Ui
Figure imgf000057_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 4a und 4b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XII und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) svnthetisiert werden.
Tabelle 4a:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0004
I
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Tabelle 4b:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 5a und 5b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel X und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 5a:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
oo
Tabelle 5b:
Figure imgf000071_0001
so
Figure imgf000071_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 6a und 6b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XIV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 6a:
Figure imgf000073_0001
I
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Ul
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Tabelle 6b:
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 7a und 7b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 3 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 7a:
Figure imgf000080_0001
oo
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0004
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
I oo
Tabelle 7b:
Figure imgf000084_0001
o t
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0003
00
Figure imgf000085_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 8a und 8b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XX und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 8a:
Figure imgf000087_0001
co m
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
oo
Tabelle 8b:
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
Die in den nachstehenden Tabellen 9a und 9b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XTX und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 9a:
Figure imgf000093_0001
I
S
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
so
Figure imgf000095_0002
Tabelle 9b:
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0003
Figure imgf000097_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 10a und 10b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XΛTII und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 10a:
Figure imgf000099_0001
so
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0001
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Figure imgf000102_0001
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Figure imgf000103_0001
Tabelle 10b:
Figure imgf000104_0001
o
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0003
Die in den nachstehenden Tabellen 11a und 1 1b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 5 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXI und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 11a:
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0001
Tabelle 11b:
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000109_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 12a und 12b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 6 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXVI und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 12a:
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Tabelle 12b:
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
I
Figure imgf000115_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 13a und 13b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 6 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 13a:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000118_0001
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Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
so I
Tabelle 13b:
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 14a und 14b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 6 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXIV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 14a:
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
Tabelle 14b:
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0003
Figure imgf000128_0002
Die in den nachstehenden Tabellen 15a und 15b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen der Verbindung aus dem Beispiel XΛT und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.
Tabelle 15a:
Figure imgf000130_0001
0
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0003
Figure imgf000133_0002
Tabelle 15b:
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
10
Figure imgf000135_0001
wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum über Kaliumhydroxid. Ausbeute: 9 mg (97% d.Th.) (+)FAB-MS: m/z = 558 (M+H)
Beispiel 262
in]- 1 -[(4-morpho- l onat
Figure imgf000136_0003
lphenyl)-3- ure (Beispie olaren Losu
Figure imgf000136_0002
pension wird zum n Bestandteile am
10 nd viermal mit lether suspendiert, getrocknet
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0004
Tabelle 16
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000137_0003
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Tabelle 17:
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0003
Figure imgf000140_0002
) SD
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0003
4-. o
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
Tabelle 18:
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0003
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000144_0001
(-0
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0001
Tabelle 19a:
Figure imgf000146_0001
4-> 4-.
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
4-. 00
Tabelle 19b:
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0003
Tabelle 20
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000153_0001
1
Ul
I
Tabelle 21
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0001
Tabelle 22a:
Figure imgf000156_0001
U
4-
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0003
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Tabelle 22b:
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0003
Tabelle 23b:
Figure imgf000164_0001
as.
Figure imgf000164_0002
Tabelle 24:
Figure imgf000165_0001
σs
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000166_0001
4k
Tabelle 25a:
Figure imgf000167_0001
Ui
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0003
Figure imgf000168_0001
σs
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0003
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
Tabelle 25b:
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000171_0003
cn so
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
Tabelle 26a:
Figure imgf000172_0001
o
Figure imgf000172_0003
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Tabelle 26b:
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000175_0001
Tabelle 27a
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
Figure imgf000177_0002
U
Figure imgf000177_0001
Tabelle 27b
Figure imgf000178_0001
-J
OS
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0002

Claims

Patentansprüche
Heterocyclyl-1 -phenyl substimierte Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000179_0001
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -CH,-Gruppe steht,
R für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenen¬ falls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluor- methyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R^ für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht, X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoff atom steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenen- falls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro. Trifluor- methyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoff atom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoff atom steht,
R1 für Phenyl, Pyπdyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenen¬ falls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluorme- thyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R" für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000181_0001
in welcher
R2, X und T die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
und
für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000181_0002
in welcher
A und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.
Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3.
Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von antiviral wirksamen Arzneimitteln.
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