WO1996001260A1 - Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes - Google Patents

Description

明 細 害 ピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩ならびにこれら の合成中間体 技術分野

本発明は抗菌剤として有用な新規ピリ ドン力ルポン酸誘導体およびその 新規合成中間体に関する。 背景技術

抗菌性ピリ ドンカルボン酸誘導体としては、 種々のものが知られている _t 例えば、 特表平 5- 503709号公報 (W091/16894) には、 下記一般式 (A)

〔式中、 R ¹ は低級アルキル基ゃシクロアルキル基などであり、

R ² は 「二環式窒素含有へテロ環式基」 などであり、

R ³ は水素原子やハロゲン原子であり、

R ⁴ は水素原子や低級アルキル基などであり、

R ⁵ は水素原子やハロゲン原子などであり、

Aは Nや C Hなどである〕

で表されるキノリジノン系化合物 （quinol izinone type compounds) が開 示されているが、 この化合物は後述する式 （ I ) で表される本発明化合物 とは、 基本環構造が明確に相違する。 また、 上記式 （A) において、 R ₂ に対して定義された 「二環式窒素 a有へテロ環式基 （bicyclic nitrogen- containing heterocycle group) 」 の例として上記公報には、 次の式 （a 一 1 ) 〜 （a— 3) で表される基が挙げられており、 式 （a— 3) の基に は、 本発明化合物の 7位の置換基も概念的には包含されているが、 上記公 報には、 式 （a— 3) の基については具体的には何ら記載されていない。

1

(a - l ) (a - 2) (a - 3)

〔式中、 Vおよび Wは CH₂ であり、

jおよび kは 1, 2または 3であり、

A¹ は炭素原子あるいは S， 0もしくは Nから選択されるへテロ 原子であり、

A はァミノ （低級アルキル） 基などである〕

また、 特開平 5-255319号公報には、 下記一般式 （B)

〔式中、 R¹ は水素原子などであり、

R² は置換基を有していてもよい低級アルキル基であり Xは水素原子ゃハロゲン原子であり、

Yは置換基を有していてもよい環状ァミノ基などであり Zは窒素原子や C Hなどである〕

で表されるキノロン誘導体が記載されており、 Yに対して定義された 「置 換基を有していてもよい環状アミノ基」 の例として、 例えば、 次の式 (b)で 表される基が挙げられているが、 この基 （i = lの場合） は 2—ァザビシ クロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕— 2—ィル基であって、 本発明化合物の 7位の 置換基である 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィル基とは明 らかに異なるものである。

〔式中、 iは 1または 2であり、 Aは置換または無置換のアミノ基 などである〕

また、 本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体の製造中間体としての後述す る式 （E) のビシクロアミ ン化合物に関連する公知化合物として、 例えば、 特開平 160967号公報 (対応ヨーロッパ公開番号： EP317506) には下記一 般式 （C)

〔式中、 R¹-, R² , R³ および R⁴ は水素原子や置換基を有して いてもよいフヱニル基であり、 同時には水素原子でない〕 .

で表される化合物が記載されているが、 この化合物は、 置換されていても よいァミノ基もしくはアミノメチル基を持たない点において、 本発明のビ シクロアミ ン化合物 （I) とは異なるものである。 また、 化合物 （C) の 用途は、 カルシウム代謝障害治療剤であり、 ピリ ドンカルボン酸の製造中 間体として有用であることについては何ら記載されていない。

また、 近年、 へリコパクター ' ピロリ菌 （Hel icobacter pylori ) が胃 腸障害の原因菌として考えられているが、 前記文献には、 ピリ ドンカルボ ン酸誘導体のヘリクバクタ一 · ピロリに対する抗菌活性については記載さ れていない。 本発明の主たる目的は、 抗菌活性、 とりわけグラム陽性菌に対する抗菌 活性がより増強され、 更には、 へリコパク夕一 · ピロリにも優れた抗菌活 性を有するピリ ドンカルボン酸型化合物を提供することである。 発明の開示

本発明によれば、 下記一般式 （ I )

〔式中、 Rは低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アル ケニル基， ハロゲノ低級アルケニル基， シクロアルキル基， ハロ ゲノシクロアルキル基， 置換基を有していてもよいフエ二ル基ま たは置換基を有していてもよレ、複素環基を意味し、

Gは C一 Eまたは窒素原子を意味し、 ここで Eは水素原子を意味 する力、、 あるいは Rと一緒になつて、 — S— C H ( C H ₃)—で表 される架橋を形成してもよく、 Aは C一 Zまたは窒素原子を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロ ゲン原子， 低級アルコキシ基， ハロゲノ低級アルコキシ基， 低級 アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アルコキシ低級アル キル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル基またはシァノ基を 意味するか、 あるいは Rと一緒になつて、 一 0— CH₂— CH

(CH₃)—で表される架橋を形成してもよく、

Xは水素原子， ハロゲン原子， 保護されていてもよいアミ ノ基， 水酸基， 低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基または低級ァ ルコキシ低級アルキル基を意味し、

Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、

Ri および R₂ は同一または相異なり、 水素原子， 低級アルキル 基またはァミノ保護基を意味し、

R₃ は水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基， 低級アルコキシ低級アルキル基， ハロゲノ低級ァ ルキル基またはヒ ドロキシ低級アルキル基を意味し、

nは 0または 1の整数を意味する〕

で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体 （以下、 本発明化合物 （ I) という ことがある） 、 そのエステルおよびその塩が提供される。

また、 本発明によれば、 上記式 （ I) で表されるピリ ドンカルボン酸誘 導体の中間体として有用である新規な下記一般式 （H)

〔式中、 R, , R₂ , R₃ および nは前記の意味を有する〕 で表されるビシクロアミ ン化合物およびその塩も提供される。 以下、 本発明の化合物についでさらに詳細に説明する。

本明細書において、 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素， 塩素 または臭素などが挙げられる。 また、 「低級」 なる用語は、 特に断らない かぎり 1〜 7個の炭素原子を含む基を意味する。

「低級了ルキル」 は、 直鎖状または分技鎖状の炭素数 1〜7のアルキル を意味し、 例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t 一プチル， ペンチルなどが挙げられる。 「低級アルコキシ J は、 低級ァ ルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルォキシ基であり、 例えば、 メ 卜キシ， エトキン， プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシなどが挙げ られる。 「低級アルケニル」 は、' 炭素数 2〜 7の直鎖状または分技鎖状の アルケニルを意味し、 例えば、 ビニル， ァリル， 1 一プロぺニル， イソプ 口ぺニルなどが挙げられる。 「低級アルキニル」 としては、 例えば、 ェチ ニル， 1 一プロピニル等が挙げられる。 「シクロアルキル」 は、 炭素数 3 〜 7のシクロアルキルを包含し、 例えば、 シクロプロピル， シクロブチル， シクロペンチル， シクロへキシルなどが挙げられる。

Γハロゲノ低級アルキル」 は、 低級アルキルの水素原子の少なく とも 1 つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 フルォロメチル， ジフルォロメチル， トリフルォロメチル， ジフルォロェチルなどが挙げら れる。 「ハロゲノ低級アルケニル」 は、 低級アルケニルの水素原子が少な く とも 1つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 2—フ ルォロビニル， 1 一フルォロビニル， 2, 2—ジフルォロビニルなどが挙げ られる。 「ハロゲノシクロアルキル」 は、 シクロアルキルの水素原子の少 なく とも 1つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 フル ォロシクロプロピル， クロロシクロプロピルなどが挙げられる。 「ハロゲ ノ低級アルコキン」 は、 上記低級アルコキシにおける水素原子の少なく と も 1つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 フルォロメ トキシ， ジフ儿ォロメ トキシ， 卜リフルォロメ トキシなどが挙げられる。

「低級アルコキシ低級アルキル」 は、 低級アルコキンで置換された低級 アルキルを意味し、 例えば、 メ トキシメチル， エトキンメチル， 1 —メ ト キシェチルなどが挙げられ、 また、 「ヒ ドロキシ低級アルキル」 は、 ヒ ド 口キシで置換された低級アルキルを意味し、 例えば、 ヒ ドロキシメチル， 1 一ヒ ドロキシェチルなどが挙げられる。

また、 Rに対して定義された 「置換基を有していてもよいフヱニル基 j または 「置換基を有していてもよい複素環基」 における置換基としては、 ハロゲン原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ基， 水酸基， ニトロ基， アミノ基などが挙げられる。 また、 上記 「置換基を有していてもよい複素 環基」 における複素環としては、 例えば、 ピロール， フラン， チォフェン, チァゾ一ル， イソチアブール， ォキサゾール， イソキサブール， ピラゾー ノレ， ィミダブール， ピリジン， ピリダジン， ピリ ミジン， ピラジンなどの ヘテロ原子として N， 0または Sを含む 5または 6員の複素環式基が挙げ られる。

「ァミノ保護基」 としては、 加水分解または加水素分解などの通常の脱 保護基反応により他の構造部分に実質的に影響を与えることはなく、 容易 に脱離できるものであればいずれもが採用できる。

加水分解により容易に脱離できるアミノ保護基 （易加水分解性アミノ保 護基） の例としては、 エトキシカルボニル， t 一ブトキシカルボニル （以 下、 B o cと略されることもある） ， ベンジルォキシカルボニル， p —メ トキシベンジルォキシカルボニル， ビニルォキシカルボニル， /S— （p— トルエンスルホニル） エトキシカルボニルの如きォキシカルボニル基； ホ ルミル， ァセチル， トリフルォロアセチルの如きァシル基； トリメチルシ リル， t 一ブチルジメチルシリルの如きシリル基；テトラヒ ドロビラニル， 0—ニトロフエニルスルフエ二ル， ジフエニルホスフエニルなどが挙げら れ

また、 加水素分解により容易に脱離されるァミノ保護基 （易加水素分解 性ァミノ保護基） としては、 例えば、 p—トルエンスルホニルの如きァリ 一ルスルホニル基；ベンジル， トリチル， ベンジルォキシメチルの如きフ ェニルもしくはべンジルォキシによって置換されたメチル基；ベンジルォ キシカルボニル， 0—メ トキシベンジルォキシカルボニルの如きァリール メ トキシカルボニル基； /3 , β、 ^一 トリクロ口エトキンカルボ二几， β ーョードエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などが 挙げられる。

本発明化合物 （ I ) のエステルとしては、 化学的手段または酵素学的手 段により脱離されて、 本発明化合物 （ I ) に変換できるものが好適である。 加水分解の如き化学的手段により対応する遊離力ルボン酸に変換可能なェ ステルとしては、 例えば、 メチルエステル， ェチルエステルなどの低級ァ ルキルエステルなどが挙げられる。 また、 化学的手段のみならず、 酵素学 的手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、 例 えば、 ァセトキシメチルエステル， 1 ーァセトキシェチルエステル， ビバ ロイルォキシメチルエステルの如き低級アルカノィルォキシ低級アルキル エステル； 1 一エトキンカルボニルォキシェチルエステルの如き低級アル コキシカルボニルォキシ低級アルキルエステル； 2—ジメチルァミノェチ ルエステル， 2— （ 1 —ピベリジニル） ェチルエステルの如きアミ ノエチ ルエステルなどのほか、 3—ブチロラク トニルエステル， コリンエステル， フタリジルエステル， （ 5 —メチルー 2 —ォキソ一し 3 —ジォキソール 一 4 一ィル） メチルエステルなどが挙げられる。

本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （ I ) の塩としては、 特に生理的に 許容しうる塩が好ましく、 トリフルォロ酢酸， 酢酸， 乳酸， コハク酸， メ タンスルホン酸， マレイン酸， マロン酸またはグルコン酸， ァスパラギン 酸もしくはグル夕ミ ン酸の如きアミノ酸などの有機酸との塩；塩酸， リン 酸などの無機酸との塩； ナト リウム， カリウム， 亜鉛， 銀などの金属塩； アンモニゥ厶塩； ト リ メチルァミ ン， ト リェチルァミ ン， N—メチルモル ホリンなどの有機塩基との塩がその例として挙げられる。

また、 本発明のビシクロアミ ン化合物 （E ) の塩としては、 塩酸や硫酸 などの無機酸との酸付加塩；ギ酸， 酢酸， トリフルォロ酢酸， メタンスル ホン酸， p—トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる _c 本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （ I ) およびビシクロアミ ン化合物 ( I ) は、 ときとして水和物や溶媒和物として存在することもある。 また、 本発明化合物 （ I ) は光学活性体や立体異性体 （シス型， トランス型） な どとして存在する.こともある。 これらの化合物も本発明に包含される。 本発明化合物 （ I ) のうちで好ましい化合物として、 前記一般式 （ I ) において Gが C Hである化合物が挙げられる。 より好ましい化合物として は、 前記一般式 （ I ) において Gが C Hであり、 Rがシクロプロピルの如 きシク口アルキル基， 2—フルォロシクロプロピルの如きハロゲノシクロ アルキル基または 2 , 一ジフルオロフヱニルの如きハロゲン原子で置換 されたフヱニル基であり、 Xが水素原子， メチル基またはアミノ基であり、 Yがフッ素原子であり、 R , および R ₂ が同一または相異なり、 水素原子 またはメチル基の如き低級アルキル基であり、 R ₃ が水素原子， フッ素原 子の如きハロゲン原子， メ トキシメチル基の如き低級アルコキシ低級アル キル基またはフルォロメチル基の如きハロゲノアルキル基であり、 Aが窒 素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子， フッ素原子の如きハロ ゲン原子， メ トキシ基の如き低級アルコキシ基またはジフルォロメ トキシ 基の如きハロゲノ低級アルキル基である化合物が挙げられる。 より具体的 には以下に挙げる化合物およびその生理的に許容される塩が好適である。 また、 本発明のビシクロアミ ン化合物 （H) のうち好ましい化合物とし ては、 以上に述べた化合物および以下に具体的に挙げるピリ ドンカルボン 酸誘導体の 7位に位置する置換基に対応する化合物が挙げられる。 本発明化合物 （ I ) のうち代表的なものを例示すれば次の通りである。

5—アミノー 7— （ 1 一アミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ ター 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1 一アミノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィ ル） 一 8—クロロー 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1 —アミノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 4ーォキ ソキノ リン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1 一アミノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィ ル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ ト キシー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1 一アミノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィ ル） 一 1 一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 4 ーォキフー 1， 8 —ナフチリ ジン一 3—力ルボン酸.

1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ トキシ 一 7— （ 1 —メチルァミ ノ一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3 一ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

(S) — 10— （ 1 一アミ ノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプター 3 —ィル） 一 9 一フルオロー 2， 3—ジヒ ドロ一 3—メチルー 7—ォキソ 一 7 H—ピリ ド 〔し 2， 3— d e〕 〔し 4〕 ベンゾキサジン一 6—力 ルボン酸.

7— （ 1 —アミ ノ メチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3 一ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8— メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸.

5—ァミ ノ一 7— ( 1 —アミ ノー 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1 . 1 〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルォロ - 1 , 4 —ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1 一アミ ノー 5 —フルオロー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 へ プ夕ー 3—ィル） 一 8 —クロ口一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸.

7— ( 1 —アミ ノー 5 —フルオロー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 へ プ夕一 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 一ジヒ ド 口一 8 —メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸. 7— ( 1 —アミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3 —ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 ·6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ 一 4—ォキゾキノ リン一 3—力ルボン酸.

5—アミノー 7— ( 1—アミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸. 7— ( 1—アミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3 一ィル） 一 8—クロ口一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジ ヒ ドロー 4一ォキソキノ リン一 3—カルボン酸.

7 - ( 1—アミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3 一ィル） 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸.

7— ( 1—アミノー 5—フルォロメチル一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4— ジヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1一アミノー 5—フルォロメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 8—ジフルォロメ トキシ ― 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソキノリンー 3一力ルボン 酸. 7— ( 1—ァミノ一 5—メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ （3 . 1 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ジヒ ドロ _ 8—メ トキシー 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸.

7— （ 1—アミノー 5—メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3 , 1 . 1〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 8—ジフルォロメ トキシ 一 6一フルオロー 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン 酸.

7— （ 1 ーァミノ一 5—フルォロメチルー 3—ァザビジクロ 〔3 . 1 . 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4— ジヒ ドロー 8—メ トキシメチル一 4一ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸.

7— （ 1一アミノー 5—メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3 . 1 . 1〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4一 ジヒ ドロー 8—メ トキシメチルー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸.

7— （ 1一アミフー 5—フルォロメチルー 3—ァザビシクロ 〔3 . 1 . 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 8—ェチニルー 6—フル オロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸.

7 - ( 1 ーァミノ一 5—メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3 . 1 . 1〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1—シクロプロピル一 8—ェチニルー 6—フル オロー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸. 7— （ 1 —アミ ノー 5—フルォロメチル一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 一 ジヒ ドロー 4 一ォキソ一 8 — ト リ フルォロメチルキノ リ ンー 3—力ルボン 酸.

7— ( 1 —アミ ノー 5 —メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー し 4 一 ジヒ ドロー 4 ーォキソ一 8— ト リ フルォロメチルキノ リン一 3—力ルボン 酸.

7— （ 1 一アミ ノー 5 —フルォロメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 ) ヘプ夕一 3 —ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 一 ジヒ ドロー 4 —ォキソ一 8—ビニルキノ リ ン一 3—カルボン酸.

7— （ 1 一アミ ノー 5 —メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 一 ジヒ ドロ一 4 一ォキソ一 8 —ビニルキノ リ ン一 3—カルボン酸. 7— （ 1 一アミ ノー 5—ヒ ドロキシ一 3—ァザビシクロ 〔 3. に 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

7— ( 1 —ァミ ノ一 5 —メ トキシ一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1 . 1 〕 へ プ夕ー 3—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 一ジヒ ド 口一 8—メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸. 7— （ 1 一アミ ノー 5—メチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ ター 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 ージヒ ドロ 一 8—メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8—メ トキシ 一 7— （ 1 —メチルアミ ノー 5—フルォロメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1 . 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸. 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー し 4 ージヒ ドロー 8—メ トキシ 一 7— （ 1 一 メチルァミ ノ一 5 —メ トキシメチル一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1 . 1 〕 ヘプ夕一 3 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 -力ルボン酸.

7— ( 1 —アミ ノー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィ ル） 一 8 —シァノー 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 一ジヒ ド ロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸.

7 - ( 1 ーァミ ノ一 5—フルォロメチル一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 8 —シァノ一 1 ーシクロプロピル一 6—フルォ 口一 1， 4 —ジヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸.

7 - ( 1 ーァミ ノ一 5 —メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 8—シァノ一 1 —シクロプロピル一 6—フルォ ロー 1， 4 ージヒ ドロ一 4 —ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸.

7— ( 1 —ァミ ノ一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 8—メチ ル一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー し 4 ージヒ ド α— 8—メ トキシ 一 5—メチルー 7— （ 1 ーメチルァミ ノ一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸.

5 —アミ ノ一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー 8 — メ トキシー 7— ( 1 —メチルアミ ノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

7— （ 5 —クロロメチル一 1 一メチルアミ ノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1 . 1 〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸.

6 —フルオロー 1 ーメチルー 7— ( 1 —メチルアミ ノー .3—ァザビシク 口 〔 3. 1. 1 〕 ヘプター 3—ィル） 一 4 一ォキソ一 4 Η— 〔 1 , 3〕 チ ァゼト 〔 3, 2— a〕 キノ リ ン一 3—力ルボン酸.

6 —フルオロー 1， 4 ージヒ ドロ一 7— （ 1 一メチルアミ ノー 3—ァザ ビシクロ 〔 3. 1. 1 〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 4 一ォキソ一 1 — ( 2—チ ェニル） 一 し 8—ナフチリ ジン一 3—力ルボン酸.

1 ーェチルー 6， 8 —ジフルオロー 7— （ 5—フルォロメチルー 1 ーメ チルアミ ノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィル） 一 1， 4 —ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸. 6—フルオロー 1— (2—フルォロェチル） 一 7— （5—フルォロメチ ルー 1ーメチルァミノ一 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィ ル） 一 1， 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソキノ リン一 3—カル ボン酸.

6一フルオロー 7— （ 5—フルォロメチル一 1一メチルアミ ノー 3—ァ ザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4一 ォキソ一 1 ービニルー 1， 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸.

6—フルオロー 7— （ 5—フルォロメチルー 1一メチルァミノー 3—ァ ザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1 一 （ 2—フルォロビニ ル） 一 し 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 し 8—ナフチリジン一 3—カル ボン酸. 本発明化合物 （ I) は、 例えば、 以下に述べる（a) アミノ化反応、 (b) 加水分解反応または (c)閉環反応により製造することができる。

(a) ァミノ化反応：

本発明化合物 （ I) 、 そのエステルおよびその塩は下記一般式 （1)

〔式中、 Lは脱離しうる基を意味し、 R, G, A， Xおよび Yは 前記の意味を有し、 力ルポキシル基およびォキソ基はこれらの 基の間でホウ素キレ一ト結合を形成していてもよい〕 で表される化合物、 そのエステルまたはその塩と下記一般式 （I )

〔式中、 , R ₂ , R ₃ および ηは前記の意味を有する〕 で表されるビシクロアミン化合物とを反応させ、 生成物中にホウ素キレ一 ト部分が存在するときはこれを加水分解することにより容易に製造するこ とができる。

一般式 （Π) における脱離しうる基 Lとしては、 例えば、 ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルホニル基， .低 級アルキルスルフィニル基， 低級アルキルスルホニルォキシ基， ァリルス ルホニルォキシ基などが挙げられ、 これらのうちフッ素や塩素の如きハロ ゲン原子が好適である。

本反応は、 通常、 不活性溶媒中 10〜180 °C、 好ましくは 20〜130 てにお いて、 化合物 （E ) と化合物 （BI) とを 10分から 24時間、 好ましくは 30分 〜3時間攪拌することにより実施することができる。 溶媒としては、 水， メタノール， エタノール， ァセトニトリル， クロ口ホルム， ピリジン， ジ メチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド， 1ーメチルー 2—ピロリ ド ンなどが挙げられる。 これらの溶媒は単独であるいは混合して使用しても よい。

本反応は、 酸受容体の存在下に、 化合物 （I ) を化合物 （I) に対して、 当量ないしゃ、過剰量を使用して行うのが一般的であるが、 化合物 （I ) を過剰に用レ、て酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 酸受容体とし ては、 例えば、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 — 7—ゥンデセン (DBU) ， トリェチルァミ ン， ピリジン， キノ リン， ピコリンなどの有 機塩基、 または、 水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム， 炭酸水素カリウムなどの無機塩基が 挙げられる。 これら酸受容体は通常、 化合物 （E) に対して 1〜 3倍モル 量の割合で使用することができる。

化合物 （ΠΠ は既知であるか、 あるいは既知の方法に準じて製造するこ とができる。 ビシクロアミ ン化合物 （E) はいずれも新規であり、 これら の製造方法については後述する。

(b)加水分解反応：

本発明化合物 （ I ) は下記式 （17)

〔式中、 Uは加水分解により力ルポキシル基に変換可能な基を意味 し、 R, G, A, X, Y, R, , R₂ , R₃ および nは前記の意 味を有する〕

で表される化合物を加水分解反応に付すことによつても製造することがで きる。

ここで、 カルボキシル基に変換可能な基 Uとしては、 例えばエステル， シァノ， アミ ド， アミジノまたは式一 C ( = NH) —0—低級アルキルで 表される基が挙げられる。

I 9 上記加水分解反応は、 化合物 （IV) と水とを適宜溶媒中で接触させるこ とにより実施することができる。 本反応は、 反応を促進する意味において， 通常、 酸または塩基の存在下に行われる。 使用しうる酸としては、 例えば、 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， リ ン酸の如き無機酸や酢酸， トリフルォロ酢酸, ギ酸， p — トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。 塩基としては， 例えば、 水酸化ナトリウム， 水酸化バリウムの如き金属水酸化物、 炭酸ナ トリウム， 炭酸カリウムなどの炭酸塩、 更には酢酸ナトリウムなどが挙げ られる。

溶媒としては、 通常、 水が用いられるが、 化合物 （IV) の性質によって はエタノール， エチレングリ コールジメチルエーテル， ベンゼン， ジォキ サンなどの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。 反応温度は通常 0 〜150 °C、 好ましくは 30〜100 °Cの範囲内から選択することができる。 本反応は、 前述の如き酸の存在下に化合物 （IV) を直接加熱した後、 水 を加えることによつても実施することができる。

(c)閉環反応：

本発明化合物 （ I ) は、 下記一般式 （V )

〔式中、 L ' は脱離しうる基を意味し、 R ₄ は低級アルキル基， ァ リル基またはベンジル基を意味し、 R, G, A, X， Y, R , , R ₂ , R ₃ および nは前記の意味を有する〕

で表される化合物を閉環反応に付し、 必要に応じてエステル残基および Z またはァミノ保護基を脱離して、 水素原子に変換することによつても製造 することができる。

ここで脱離しうる基 L ' としては、 脱離しうる基 Lについて前述した如 き基、 特にフッ素ゃ塩素などのハロゲン原子が好適である。

本閉環反応は、 化合物 （V) に対して 1〜 3倍モル量の塩基、 例えば、 炭酸カリウム， 炭酸ナトリウム， 水素化ナトリウム， カリウム tーブトキ シド， フッ化カリウムなどの存在下、 化合物 （V) と溶媒との混合物を 30 〜150 °C、 好ましくは 30〜100 ^DCにおいて 1〜6時間攪拌することにより 実施することができる。 溶媒としては、 エタノール， ジォキサン， テトラ ヒドロフラン， ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシドなどが好適 である。 - 原料として使用される化合物 （V) もまた新規であり、 これは例えば下 記に示す反応式 1にしたがって製造することができる。 反応式 1_

〔式中、 R は水素原子または前記の R₄ と同じ意味を有し、 R₆ および R₇ は同一または相異なって低級アルキル基を意味し、 R, G， A， X, Y, Ri , R₂ , R₃ , R₄ , L, L' および nは 前記の意味を有する〕 化合物 （V) は、 例えば、 化合物 (1)に、 酸受容体の存在下に、 ビシクロ アミン化合物 （IO を反応させて化合物 (2)となし、 得られる化合物 (2)を酸 ハライドに変換した後、 塩基の存在下、 3—ジアルキルアミノアクリル酸 エステルと反応させて化合物 (3)となし、 次いでこの化合物 (3)を一級アミン で処理することによって得ることができる。 また、 別の方法として、 化合物 （V ) は、 例えば、 化合物 (1')を酸ハライ ドに変換し、 マロン酸エステルと反応させた後加水分解し、 次いで脱炭酸 反応させて化合物 (4)となし、 得られる化合物 (4)を上記の化合物 (2)の合成の 場合と同様に処理して化合物 (5)となし、 この化合物 (5)を無水酢酸とオルト 蟻酸ェチルエステルの混合物で処理し、 続いて一級ァミ ンと反応させるこ とによっても得ることができる。 以上の (a), (b)または (c)のいずれかの方法で製造される本発明化合物 （ I ) がアミノ保護基を有する場合は、 所望により加水分解反応または加水素分 解反応に付して該ァミノ保護基が水素原子に変換された本発明化合物 （ I ) に導くことができる。 加水分解によるアミノ保護基の脱離反応は、 前記 (b) 法に記載の方法と同様にして実施することができる。

また、 加水素分解によるアミノ保護基の脱離反応は、 溶媒中、 触媒の存 在下に、 易加水素分解性ァミノ保護基を有する本発明化合物 （ I ) を水素 ガスで処理することにより有利に実施することができ、 それによつてアミ ノ保護基が脱離された本発明化合物 （ I ) に変換することができる。 本反 応に用いる触媒としては、 例えば、 白金， パラジウム， ラネーニッケルな どの水素添加触媒が挙げられる。 また、 溶媒としては、 例えば、 エチレン グリコール， ジォキサン， ジメチルホルムアミ ド， エタノール， 酢酸， 水 などを用いることができる。 本反応は 60°C以下、 通常は室温で実施するこ とができる。

易加水素分解性ァミノ保護基が、 ベンジル， トリチル， ベンジルォキシ カルボニル， p— トルエンスルホニルなどであるとき、 かかる保護基は液 体アンモニア中、 一 50^ ^— 20°Cの温度で金属ナトリゥ厶処理することによ つても脱離することができる。 前述の (a)法において原料として使用される化合物 （H) は、 例えば、 下 記一般式 （VI)

(vr)

〔式中、 R₃ ' は前記の R₃ と同じ意味を有するか、 または R₃ に 変換しうる基であり、 R₆ はァミノ保護基であり、 R, , R₂ お よび nは前記の意味を有する〕

で表される化合物の保護基 R₅ を脱離して水素原子に変換し、 そして、 R₃ ' が R₃ に変換しうる基である場合には、 R₃' を R₃ に変換するこ とにより製造することができる。

ここでァミノ保護 R₅ としては、 例えば、 前掲の易加水素分解性ァミノ 保護基や易加水分解性ァミノ保護基を挙げることができる。

化合物 （VI) の R, および Zまたは R₂ がァミノ保護基であるとき、 R₅ のァミノ保護基は R, および または R₂ のァミノ保護基とは性格を異に するものを採用するのが、 後の反応にとって好ましい。 例えば、 R, およ び Zまたは R₂ のアミノ保護基が t一ブトキシカルボニル基の如き易加水 分解性ァミノ保護基であるときには、 R₅ としてはベンジルゃトリチルの 如き易加水素分解性ァミノ保護基が好適に選択される。

本脱離反応は、 化合物 （VI) を先に説明した加水素分解反応や加水分解 反応に付すことにより実施することができる。

また、 R において、 「R₃ に変換しうる基」 としては、 例えば、 メ タンスルホ二ルォキシ基ゃ P—トルエンスルホニルォキシ基、 ベンジルォ キシ基， アルコキシカルボニル基， カルボキシル基などが挙げられる。 メタンスルホ二ルォキシ基ゃ p — トルエンスルホニルォキシ基は、 求核 置換反応により R ₃ としてのハロゲン原子や低級アルコキシ基に変換する ことができる。 ベンジルォキシ基は、 加水素分解反応や加水分解反応によ り R ₃ としての水酸基に変換することができる。 アルコキシカルボニル基 は、 例えば、 水素化アルミニウムリチウムを用いるヒ ドリ ド還元またはメ チルリチウムなどの有機金属試薬を用いる反応により、 各種ヒ ドロキシ低 級ァルキル基に変換することができる。 力ルボキシル基は酸ノ、ロゲン化物 に導いた後、 ウィルキンソン錯体 {RhCl [P(C₆H₅) ₃ ] ₃ } で処理することに より、 R ₃ としてのハロゲン原子に変換することができる。

なお、 化合物 （VI) も新規であり、 例えば、 後記実施例 1〜9に記載の 方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。

このようにして製造される本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （ I ) お よびその中間体であるビシクロアミ ン化合物 （E ) は、 常法にしたがって 単離， 精製することができる。 これらの化合物は単離， 精製条件によって、 塩の形， 遊離の形または水和物の形で得られるが、 これらは目的に応じて 相互に変換され、 目的とする形態の本発明の化合物に導くことができる。 本発明化合物 （ I ) の立体異性体は通常の方法、 例えば、 分別結晶， ク 口マトグラフィ法などにより互いに分離することができ、 また、 光学活性 体はそれ自体既知の光学分割方法を適用することによって単離することが できる。

このようにして得られる本発明化合物 （ I ) およびその塩はいずれも新 規化合物であり、 それらは優れた抗菌活性を示し、 抗菌剤として価値ある ものである。 本発明化合物 （ I ) およびその塩はヒトおよび動物用医薬は 勿論のこと、 魚病薬， 農薬， 食品の保存剤などとしても使用することが可 能である。

本発明化合物 （ I ) のエステルは、 本発明化合物 （ I ) のうちのカルボ ン酸体の合成原料として価値あるものであるが、 エステル自身が生体内に おいて容易に本発明化合物 （ I ) に変換される場合にはプロドラッグとし て、 本発明化合物 （ I ) と同様に、 抗菌剤として使用することもできる。 また、 本発明のビシクロァミン化合物 （H) は、 本発明化合物 （ I ) の 直接の合成中間体として有用である。 発明を実施するための最良の形態

次に本発明化合物 （ I ) の in vitroならびに in vivoにおける抗菌活性 について、 以下にデータを挙げて説明する。 結果は表 1および表 2に示す c 表中の数字は Chemotherapy 29(1), 76(1981) の記載に準じて測定した最小 発育阻止濃度 （MIC: gZml) を示し、 〔 〕 內はマウス全身感染症に対 する効果（ED₅。； mgZkg) を示す。 マウス全身感染症に対する効果（ED ； mg/kg) は、 Std-ddy 系雄性マウス （体重約 20g) に一匹あたり表 1およ び表 2に記載の病原菌 （生菌） 5 X10³ 個を腹腔内投与して感染させ、 テ スト化合物を 0.4 %カルボキシメチルセルロースに懸濁したものを感染直 後および 6時間後の 2回経口投与し、 感染 7日後のマウスの生存率からプ ロビッ ト法により算出した。

対照化合物としては、 優れた抗菌剤として既に市販されているエノキサ シン 〔 1一ェチル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 7— ( 1ーピペラジニル） 一 1 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸〕 を用い o 表 1 ：抗 菌 活 性

10

15

20

25 表 1の続き 株 実施例

Staphylococcus Staphylococcus aureus 209 JC-1 aureus 50774

20 0.025 0.013

[0.64]

21 0.006 ≥0.003

[1.28]

22 0.013 0.006

[1.25]

25 0.05 0.025

10 [1.78]

28 0.025 0.05

29 0.05 0.05

31 0.006 0.006

15

32 0.003 ;0.003

34 0.013 0.013

35 0.006 0.006

20 36 0.013 0.013

37 0.05 0.1 対 照 0.39 0.39 化合物 [9.89]

25 表 2 ：抗 菌 活 性

前記表 1および表 2に示すように、 本発明化合物 （ I ) は試験管内にお いても、 動物実験においても優れた抗菌活性を示し、 特に、 グラム陽性菌 およびヘリコバクタ一 · ピロリに対して優れた抗菌活性を示すことが明白 である。 また、 本発明化合物 （ I ) は比較対照化合物 （エノキサシン） よ りも優れた抗菌活性を示す。

また、 本発明化合物 （ I ) は、 毒性も低く ヒ トを含む哺乳動物に対する 抗菌剤として、 哺乳動物における細菌性疾患の予防， 処置のために有用で ある。

本発明化合物 （ I ) を抗菌剤としてヒ トに使用する場合に、 その投与量 は、 年齢， 体重， 症状， 投与経路などにより異なるが、 一般に 1 日当たり 5 mg〜5 gを 1回ないし数回に分けて投与することが推奨される。 投与経 路は経口、 非経口、 局所のいずれでもよい。

本発明化合物 （ I ) は原末のままヒ トなどに投与してもよいが、 通常は 薬学的に許容しうる添加物とともに調製された製剤の形で投与される。 そ のような製剤としては、 錠剤， 液剤， カプセル剤， 顆粒剤， 細粒剤， 散剤， シロップ剤， 注射剤， 軟膏剤などが挙げられる。 これらの製剤は通常の添 加剤を用いて、 常法に従って製造することができる。 例えば、 経口用の添 加剤としては、 デンプン， マンニッ ト， 結晶セルロース， カルボキシメチ ルセルロース一 C a , 水， エタノールなどの製剤の分野において常用され、 かつ本発明化合物 （ I ) と反応しない担体または希釈剤物質が いられる。 注射用の添加剤としては、 水， 生理食塩水， グルコース溶液， 輸液などの 注射剤の分野で常用されるものが挙げられる。

なお、 上記の液剤や軟膏剤は、 耳鼻咽喉科や眼科における治療， 処置に おいても使用されうる。 実施例

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。 実施例 1〜 9は中 間体であるビシクロアミ ン化合物 （I ) の製造方法に関するものであり、 実施例 10〜38は目的化合物 （ I ) の製造方法に関するものであり、 実施例 39は製剂に関する実施例である。 実施例 1

1 一アミノー 3—ァザビシクロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプタン ：

〔工程 A〕 ：

60%水素化ナトリウム 1.29gを n—へキサンで 2回洗浄後、 エーテル 60 mlに懸濁させた。 氷冷下エーテル 5 mlに溶解したマロン酸ジェチル 5.0g を 10分間で滴下した。 この混合物を室温下 30分攪拌したのち氷冷し、 エー テル 10mlに溶解したベンジルクロロメチルェ一テル 5.38gを 10分間で加え て室温で一夜攪拌し、 更に 5時間還流した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 ベンジルォキシメチルマロン酸ジェチルの粗生成物 9.0gを 得た。 これをエーテル 50mlに溶解し、 氷冷下水素化アルミニウムリチウム 2.85 gとエーテル 300mlの混合物に滴下した。 同温で 1.5時間、 更に室温で 2 時間攪拌した。 氷冷下飽和酒石酸ナトリウム水を加え、 一夜攪拌した。 不 溶物を濾別し濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 クロ口ホルム ：エタ ノール =20： 1 ) により精製し、 2—べンジルォキシメチルー 1 , 3—プ 口パンジオール 1.96gを得た。

I R (neat) c m— ' ： 3380

Ή-NMR (CDC ^ 3 ) 5 : 2.05 (m, 1 H) , 2.35 (b r s, 2 H) , 3.63 (d, 2 H, J=5.5Hz ) ， 3.81 (d d, 4 H, J =5.5, 5.5Hz) , 4.52 ( s , 2 H) , 7.25-7.40 (m, 5 H) 〔工程 B〕 ：

前項の工程 Aの方法で得た化合物 84.8gとピリジン 360mlからなる混合 物を氷—食塩で冷却しながら、 塩化 p— トルエンスルホニル 206,3gを 3 回に分けて加え、 同温で 2時間、 室温で一夜攪拌した。 反応液を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 希塩酸および水で順次洗浄した後、 硫酸ナド リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ：エタノール =30： 1 ) で精製し、 2 一べンジルォキシメチルー 1， 3—ビス （p— トルエンスルホニルォキ シ） プロパン 162.3gを得た。

I R (neat) cm— ¹ ： 1598, 1361

Ή-NMR (CDC ₃ ) δ : 2.33 (m, 1 H) , 2.44 ( s , 6 H) ， 3.41 (d, 2 H, J= 6Hz) , 4.04 (m, 4 H) ， 4.34 ( s, 2 H) , 7.10-7.40 (m, 9 H) , 7.74 (d， 4 H, J= 8Hz)

〔工程。〕 ：

60%水素化ナトリゥ厶 22.8gを n—へキサンで 2回洗浄後、 トルエン 350ml に懸濁させた。 氷冷下トルエン 150mlに溶解したマロン酸ジェチル 91. lgを 25分間で滴下した。 この混合物を室温下で 40分攪拌した後、 トル ェン 300mlに溶解した前項の工程 Bで得た化合物 119.6gを加え、 4.5日 間還流した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 減圧下溶媒および未反応のマロン酸ジェ チルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ク ロロホルム ：エタノール =50： 1 ) で精製し、 3—べンジルォキシメチル シクロブタン一 1 , 1 一ジカルボン酸ジェチル 66.8gを得た。

I R (neat) cm— ' ： 1726, 1263

Ή-NMR (CDC ） 5 ： 1.23 ( t, 3 H, J= 7Hz) , 1.25 ( t , 3H， J= 7Hz) , 2.25-2.50 (m, 2 H) , 2.55-2.80 (m， 3H) , 3.44 (d, 2 H, J = 6 Hz) , 4.17 ( q, 2 H,

J= 7Hz) , 4.21 (q, 2 Η·, J = 7 Hz) ， 4.50 ( s , 2 H) , 7.20

— 7.40 (m, 5 H)

〔工程 D〕 ： - 前項の工程 Cで得られた化合物 66.8gを酢酸ェチル 500mlに溶解し、 5 %パラジウム炭素 6.68gを加え、 30— 40°Cで理論量の水素を添加した。 触 媒を濾別後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液 クロ口ホルム：エタノール =20： 1 ) で精製し、 3—ヒドロキ シメチルシクロブタン一 1， 1—ジカルボン酸ジェチル 45.0gを得た。

I R (neat) cm"¹ ： 3452, 1728， 1266

Ή-NMR (CDC ^ 3 ) 5 ： 1.25 (t, 3 H， J= 7Hz) , 1.27 (t, 3H, J= 7Hz) , 1.70 (b r s， 1 H) , 2.30-2.50 (m, 2H) , 2.50-2.70 (m, 3 H) , 3.62 (d, 2 H,

J =5.5 Hz) , 4.20 (q, 2 H， J= 7Hz) ， 4.23 (q, 2 H,

J= 7Hz) 前項で得られた 3—ヒドロキシメチルシクロブタン一 1, 1ージカルボ ン酸ジェチル 45.0gとピリジン 350mlの混合物に氷冷下、 塩化 p—トルェ ンスルホニル 48.5gを 4回に分けて加えた。 同温で 5.5時間、 室温で 13.5 時間、 30 - 40°Cで 8時間攪拌後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽 和重曹水， 水， 希塩酸および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 3— p—トルエンスルホニルォキシメチルシク ロブタン一 1 , 1ージカルボン酸ジェチルの粗生成物を得た。 上記粗生成物， ベンジルァミ ン 42.2g， 炭酸カリウム 32.4gおよびジォ キサン 600 mlの混合物を 4.5日間還流した。 反応液に氷水を加えてクロ口 ホルムで抽出し、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥ 厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ：エタノール =20： 1 ) で精製し, 3一ベンジルァミノメチルシクロブタン一 1， 1一ジカルボン酸ジェチル 32.3 gを得た。

I R (neat) cm"¹ : 3324, 2813, 1727, 1263

Ή-NMR (CDC 3 ) 5 ： 1.23 ( t, 3 H, J = 7Hz) , 1.25 ( t, 3 H, J = 7Hz) , 2.15-2.30 (m, 2 H) , 2.40-2.70

(m, 3 H) , 2.67 (d, 2 H, J = 6 Hz) , 3.76 ( s , 2H) , 4.17 (q, 2 H, J= 7Hz) , 4.21 (q, 2 H, J= 7Hz) ， 7.20 - 7.40 (m, 5 H) 〔工程 E〕 ：

前項の工程 Dで得られた 3—ベンジルァミノメチルシクロブタン一 1， 1 ージカルボン酸ジェチル 32.3g， 10%水酸化ナトリウム水溶液 120mlお よびテトラヒ ドロフラン 120mlからなる混合物を、 室温で 13.5時間、 次い で 50 - 60°Cで 6時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 水 100mlと活性炭を加えて 濾過した。 濾液に室温下、 20%塩酸 54.5mlを攪拌しながら加えた。 氷冷後 結晶を濾取し、 水およびエタノールで洗浄して、 3—べンジルアミ ノメチ ルシクロブタン一 1， 1 —ジカルボン酸 20 gを得た。

融点 ： 224— 226 。C (分解）

I R (KB r ) cm- ¹ ： 3444, 1632

Ή-NMR (DMSO- d₆ ) ά : 2.10-2.26 (m, 2 Η) , 2.30

-2.45 (m, 2 Η) , 2.65-2.95 (m, l H) ， 3.02 (d, 2 Η， J= 7Hz) ， 4.11 (s, 2 H) , 7.35-7.55 (m, 5 H) , 9.00 (b r s， 2H)

〔工程 F〕 ：

前項の工程 Eで得られた化合物 20gと N, N—ジメチルホルムアミ ド 200ml からなる混合物にカルボニルジイミダゾール 37gを加え、 室温で 13 時間、 30- 40^eCで 5.5時間、 60 - 70てで 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去 し、 残渣に希塩酸を加えて pH2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジ イソプロピルエーテル— n—へキサン （2 : 1 ) を加えて析出結晶を濾取 し、 3—べンジルー 2—ォキソ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕 ンー 1一力ルボン酸 15.5 gを得た。

融点 ： 127—128 °C (酢酸ェチルから再結晶）

I R (KB r ) cm-¹ : 2531, 1750, 1732

Ή-NMR (CDC £ ₃ ) δ ： 1.85-2.00 (m, 2H) , 2.70-

2.84 (m, 1 Η) , 2.84-2.97 (m, 2 Η) , 3.44 (d, 2 Η, J = 2 Hz) , 4.65 (s, 2Η) , 7.20-7.45 (m, 5 Η)

〔工程 G〕 ：

前項の工程 Fで得られた化合物 15.5g, トリェチルァミン 9.6gおよび tーブタノール 150mlからなる混合物を 70^eCに加熱し、 ジフヱニルホスホ リルアジド 26gを滴下した。 この反応液を 15時間還流した。 減圧下濃縮し、 残渣に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 希水酸化ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 クロロホ ルム：エタノール =50： 1 ) で精製し、 3—べンジルー 1一 t一ブトキシ カルボニルァミノ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 2—オン 14.6 gを得た。

融点 ： 106— 107 °C (塩化メチレン—ジイソプロピルエーテルから再 JFRHH)

I R (KB r ) cm^-1 :3402, 1723, 1646

^!H-NMR (CDC ₃ ) 5 : 1.45 (s, 9 H) , 1.70-1.83 (m, 2H) , 2.56 (t t, 1 H, J=2.5 , 7 Hz) , 3.10-3.35 (m, 2H) , 3.25 (d， 2 H， J=2.5Hz ) , 4.60 ( s , 2H) , 6.22 ( b r s, 1 H) , 7.20— 7.40 (m, 5 H)

〔工程 H〕 ：

前項の工程 Gで得られた化合物 6.07g, 10%塩酸 12mlおよびテトラヒド 口フラン 6 mlからなる混合物を 50— 60てで 3時間加温した。 減圧下濃縮し、 残渣に水を少量加え、 n—へキサンで洗浄した。 水層を水酸化ナトリウム 水溶液でアルカリ性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 1一アミノー 3— ベンジル一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 2—オン 4.09gを 得た。

I R (neat) cm"¹ ： 3381, 1659, 1495, 1250

，H— NMR (CDC^₃ ) 5： 1.85— 2.00 (m, 2 H) , 1.90

(s， 2H) , 2.10-2.25 (m, 2 H)， 2.54 ( t t , 1 H, J = 2.5 , 7 Hz)， 3.26 (d， 2 H, J =2.5Hz ) , 4.60 (s, 2 H)， 7.20-7.40 (m, 5 H) 〔工程 I〕 ：

前項の工程 Hで得られた化合物 2. lgとテトラヒドロフラン 25mlからな る混合物に、 ボランーテトラヒロ ドフラン錯体の 1.0モルテトラヒ ドロフ ラン溶液 30mlを加えた。 7時間還流した後、 減圧下濃縮した。 残渣にェ夕 ノール 40mlを加え、 9時間還流した。 減圧下濃縮し、 残渣に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残澄をバルブ ッ一 バル ブ蒸留装置 〔クーゲルロアーミクロ（Kugelrohr micro) 蒸留装置 （ビュッ ヒ （Blichi)社製） 〕 で蒸留して、 1一アミノー 3—ベンジル— 3—ァザビ シクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 1.86gを得た。

沸点：約 100 °C ( 3 mmHg, クーゲルロアーミク口蒸留装置）

I R (neat) cm— ¹ ： 3360, 2791, 1603

Ή-NMR (CDC^ s ) δ 1.51 (b r s， 2H) , 1.60— 1.90 (m, 4H) , 2.18 (t t, 1 H, J= 3, 6 Hz) , 2.65

(s, 2H) , 2.69 (d, 2H, J = 3 Hz) , 3.67 ( s , 2H) , 7.15-7.40 (m, 5 H)

〔工程 J〕 ：

前項の工程 Iで得られた化合物 1.86gをエタノール 20mlに溶解し、 5 % パラジウム炭素 190mgを加え、 理論量の水素を添加した。 触媒を濾去し、 減圧下溶媒を留去して、 目的物 l.Ogを得た。 実施例 2

1一 t一ブトキシカルボニルアミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕ン ：

〔工程 K〕 ：

氷冷下、 工程 Iで得られた 1一アミノー 3—ベンジルー 3—ァザビシク 口 〔3. 1. 1〕 ヘプタン l.OOgのジクロロメタン 10ml溶液に、 二炭酸ジ — t—ブチル 1.11 gのジクロロメタン 2 ml溶液を滴下し、 室温で 18時間攪 拌した。 減圧下に濃縮し、 結晶性の残渣として 3—べンジルー 1一 tーブ トキシカルボニルアミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 へブタン 1.49 gを得た。

融点： 86— 87°C (酢酸ェチルから再結晶）

I R (KB r ) cn 3257, 1703

'H-NMR (CDC ₃ ) δ ： 1.40 (s, 9 H) , 1.90-2.25 (m, 4 H) , 2.25-2.36 (m, 1 H) , 2.68 (d, 2 H, J = 3.0Hz ) , 2.84 ( s , 2 H)， 3.65 ( s , 2 H)， 4.55 (b r s , 1 H) , 7.18-7.38 (m, 5 H)

〔工程 J〕 ：

前項の工程 Kで得られた化合物 1.17g, 5%パラジウム炭素 120mgおよ びエタノール 20mlを用いて、 実施例 1の工程 Kと同様に処理して、 目的物 585mgを得た。

融点： 151— 152 V (エタノール一酢酸ェチルから再結晶）

I R (KB r ) cm"¹ ： 3340, 3171, 1702, 1560, 1184

JH-NMR (CDC s ) 5： 1.42 (s， 9 H) , 1.81-1.93 (m， 2H) , 2.07 (b r s, 1 H) , 2.10-2.27 (m, 2 H) , 2.27-2.38 (m, 1 H) , 2.94 (d, 2 H, J=2.5Hz ) , 3.10 (s, 2H) ， 4.60 (b r s, 1 H) 実施例 3

1ーメチルァミノ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン： 〔工程 L〕 ：

ギ酸 20mlに無水酢酸 10mlを氷冷下滴下した。 50分後、 実施例 1の工程 H で得られた 1 一アミノー 3—べンジルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン— 2—オン 1.99gの塩化メチレン 5 ml溶液を加え、 室温で一夜攪 拌した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液 クロ口ホルム ：エタノール =20： 1 ) で精製し、 3—ベンジルー 1 一ホルミルアミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 2—オン 2.11 gを得た。

融点 ： 129— 130 °C (酢酸エーテルージイソプロピルエーテルから再 結 BBノ

I R (KB r ) cm"¹： 3321, 1691, 1643, 1520, 1496

Ή-NMR (COC £ _s ) δ ： 1.75- 1.87 (m, 2 H) , 2.64 ( t t , 1 H, J=2.5 , 7 Hz) ， 3.27 ( d , 2 H, J =2.5Hz ) , 3.37-3.51 (m, 2H) , 4.61 (s, 2 H) , 7.18 (b r s, 1 H) , 7.20-7.40 (m, 5 H) , 8.28 (d, 1 H, J = 2Hz)

〔工程 M〕 ：

前項の工程 Lで得られた化合物 2.08g, テトラヒ ドロフラン 30mlおよび ボランーテトラヒ ドロフラン錯体の 1.0モルテトラヒ ドロフラン溶液 43ml を用いて、 実施例 1の工程 I と同様に処理して、 3—ベンジルー 1ーメチ ルァミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 1.76gを得た。

沸点：約 100 。C ( 4 mmHg, クーゲルロアーミクロ蒸留装置）

I R (neat) cm— ' : 3280, 2793, 1239, 1210

Ή-NMR (CDC £₃ ) δ ： 1.65-1.85 (m, 4 H) , 2.16- 2.27 (m, 1 H) ， 2.30 ( s， 3 H) , 2.68 ( s , 2 H) , 2.69 (d, 2 H, J= 3Hz) , 3.67 ( s , 2 H) , 7.15-7.40 (m, 5 H)

〔工程 N〕 ： 前項の工程 Mで得られた化合物 1.74g, 5%パラジウム炭素 170mgおよ びエタノール 20mlを用いて、 実施例 1の工程 Jと同様に処理して、 目的物 1.0 gを得た。 実施例

1一 t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕ン ：

〔工程 S〕 ：

室温下、 実施例 1の工程 Fで得られた化合物 6.42gと酢酸ェチル 64mlか らなる混合物に、 カルボニルジイミダゾール 4.67gを加えて攪拌した。 1.5 時間後、 飽和アンモニア一エタノール溶液 130mlを加え、 一夜攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 クロ口ホルム ：エタノール =20： 1 ) で精製し、 3—べンジルー 2—才 キソー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 1一カルボキサミ ド 5. 77 gを得た。

融点： 170— 171 °C (酢酸ェチルから再結晶）

I R (KB r ) cm—】 ：3320, 1659， 1628, 1429

'H— NMR (CDC ₃ ) 5 ： 1.80— 1.90 (m, 2 H) , 2.65- 2.75 (m, 1 H) , 2.80-2.95 (m, 2H) , 3.38 (d, 2 H, J = 2.5Hz ) , 4.64 (s, 2 H) , 5.57 (b r s, 1 H) , 7.20— 7.40 (m, 5 H) , 8.74 (b r s, 1 H)

〔工程 T〕 ：

前項の工程 Sで得られた化合物 6.11 g， ボラン—テトラヒドロフラン錯 体の 1.0 モルテトラヒ ドロフラン溶液 125mlおよびテトラヒドロフラン 90 mlを用いて、 実施例 1の工程 Iと同様に処理して、 1ーァミノメチルー 3 一べンジルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 4.48gを得た。 沸点：約 130°C ( 3 mmHg, クーゲルロアーミ クロ蒸留装置）

I R (neat) cm— ' ： 3375， 3294, 1603, 1211, 1128

Ή-NMR (CDC 3 ) o ： 1.30 (b r s， 2 H) , 1.49- 1.60 (m， 2H) ， 1.60- 1.76 (m, 2 H) , 2.25-2.35 (m, 1 H)

2.51 (s, 2H) , 2.68 (s, 2H) , 2.79 (d, 2 H, J =3.0Hz ) 3.68 ( s， 2H , 7.17-7.40 (m， 5 H)

〔工程 U〕 ：

前項の工程 Tで得られた化合物 450mg， 二炭酸ジー t一ブチル 468mgお よびジクロロメタン 7mlを用いて、 実施例 2の工程 Kと同様に処理して、 3一ベンジル一 1一 t一ブトキシカルボニルァミノメチルー 3—ァザビシ クロ 〔 3. 1. 1〕 ヘプ夕ン 558mgを得た。

I R (neat) c m— ¹ ： 3352, 1711

Ή-NMR (CDC ₃ ) δ ： 1.41 (m, 9 H) ， 1.50—1.75 (m， 4 H) , 2.24-2.34 (m, 1 H) , 2.66 ( s , 2 H) , 2.77 (d, 2H, J=3.0Hz ) , 2.98 (d， 2 H, J =6.0Hz ) , 3.67 (s， 2H) , 4.45 (b r s， 1 H) , 7.18-7.38 (m, 5 H)

〔工程 V〕 ：

前項の工程 Uで得られた化合物 548mg， 5 %パラジウム炭素 50mgおよび エタノール 10mlを用いて、 実施例 1の工程 Jと同様に処理して、 目的物 343mg を得た。

融点： 99一 101 °C (ジイソプロピルエーテルから再結晶） 実施例 5

1 —アミノメチル一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン ： 実施例 4の工程 Tで得られた 1 一アミノメチルー 3—べンジルー 3—ァ ザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 4.07g， 5 %パラジウム炭素 410mgお よびエタノール 20mlを用いて、 実施例 1の工程 Jと同様にして目的物を 2. 30 gを得た。 実施例 6

1 —アミノー 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン •二塩酸塩：

(1) 〔工程 A〕 ：

フルォロマロン酸ジェチル 104.9g， カリウム— t—ブトキシド 72.7g およびべンジルクロ口メチルエーテル 92.3gを用いて、 ジェチルエーテル 中、 実施例 1の工程 Aと同様に反応させ、 ベンジルォキシフルォロマロン 酸ジェチル 116.7gを得た。

沸点： 150— 153 °C (1.5 mmHg， クーゲルロアーミ クロ蒸留装置） 'Η— NMR (CDC ^ s ) <5 ： 1.29 ( t, 6 H, J = 7Hz) , 4.08 (d， 2 Η, J=24Hz) ， 4.30 (q， 4 H, J = 7Hz) , 4.63 ( s , 2 H) , 7.2 -7.4 (m， 5 H) 水素化ホウ素リチウム 25.6gとテトラヒ ドロフラン 500mlからなる混合 物を氷冷下攪拌した。 これに、 上記で得られた化合物の 116.7 gとテトラ ヒ ドロフラン 200mlからなる混合物を 10分かけて加えた。 この混合物を室 温で 20分攪拌した後、 一夜還流下に加熱した。 氷冷しながらアセトン 90ml， 冷水 110ml, 濃塩酸 200mlの順で少しずつ加え、 減圧下に濃縮乾固し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 クロ口ホルム ：エタ ノール: = 6 ： 1 ) に付し、 溶出液を集め、 溶媒を留去して油状物質を得た _c 氷水を加え、 生成する結晶を濾取し、 水、 次いでジイソプロピルエーテル で洗浄した。 この結晶をクロ口ホルムに溶解し、 無水硫酸ナトリウムを加 えて濾過した。 濾液を減圧下に乾固させ、 結晶性残渣にジイソプロピルェ 一テルと n—へキサン （2 : 1 ) からなる混合物を加えた。 濾過により 2 一べンジルォキシメチルー 2—フルオロー 1， 3—プロパンジオール 48.1 gを得た。

融点： 86— 87°C( 酢酸ェチルージィソプロピルエーテルから再結晶）

I R (KB r ) cm-¹ ： 3360

Ή-NMR ( C D C 3 ) 5 ： 2.05 ( b r t, 2 H, J -6.5Hz),

3.72 ( d , 2 H, J = 17Hz) ， 3.85 ( d d , 4 H, J=6.5,18Hz) ， 4.58 ( s, 2 H) , 7.25-7.45 (m, 5 H)

〔工程 B〕 ：

前項の工程 Aで得られた化合物 65. lg， 塩化 p—トルエンスルホニル 1

50gおよびピリジン 325mlを用いて、 実施例 1の工程 Bと同様に処理して、

2—ベンジルォキシメチル一 2—フルオロー 1 , 3—ビス （p—トルエン スルホニルォキシ） プロパン 109.3 gを得た。

融点： 97— 98°C (塩化メチレン—ジイソプロピルエーテルから再結 曰ヽ

I R (KB r ) cm—¹ ： 1596, 1371

Ή-NMR (CDC 3 ) (5 ： 2.45 (s, 6 H) , 3.58 (d, 2 Η, J = 16Hz) , 4.16 (d, 4 Η, J = 18Hz) , 4.45 (s， 2 Η) , 7.15 -7.4 (m, 9 Η) ， 7.75 ( d , 4 Η, J =7.5 Hz) 〔工程 c〕 ：

前項の工程 Bで得られた化合物 124.9g， 60 水素化ナト リウム 38.3g, マロン酸ジェチル 153gおよびキシレン 1.3 を用いて、 実施例 1の工程 Cと同様に処理して、 3—ベンジルォキシー 3—フルォロシクロブタン一 1 , 1 ージカルボン酸ジェチル 30.8gを得た。

I R (neat) cm一¹ ： 1734， 1265

Ή-NMR (CDC ₃ ) δ ： 1.21, 1.26 (both t , 3 Η, J = 7 Hz) , 2.8—3.0 (m, 4 Η) , 3.60 (d, 2 Η, J=22Hz) , 4.13, 4.23 (both q, 2 Η， J - 7Hz) , 4.60 ( s , 2 Η) , 7.25-7.4 (m， 5 Η)

〔工程 D〕 ：

前項の工程 Cで得られた化合物 30.8g， 5 %パラジウム炭素 3.1gおよ び酢酸ェチル 300 ml を用いて、 実施例 1の工程 Dと同様に処理して、 3 一フルオロー 3—ヒ ドロキシメチルシクロブタン一 1， 1—ジカルボン酸 ジェチル 17.8gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3466， 1729, 1268

'H-NMR (CDC 3 ) 5 ： 1.26.1.27 (both t， 3 H, J = 7 Hz) , 1.85 (b r t, 1 H, J =6.5 Hz) , 2.8-3.0 (m， 4 H), 3.75 ( d d , 2H， J=6.5,23Hz) , 4.22,4.24 (both q， 2 H, J= 7Hz) 上記で得られた化合物 17.8g， 塩化 p— トルエンスルホニル 17.8gおよ びピリジン 130mlを用いて実施例 1の工程 Dと同様に処理して、 3—フル オロー 3— p— トルエンスルホニルォキシメチルシクロブ夕ンー 1 , 1一 ジカルボン酸ジェチル 20.2 £を得た。 I R (neat) cm—¹ ： 1727, 1598, 1368

Ή-NMR (CDC ^ 3 ) (5 ： 1.25 ( t, 6 H， J = 7Hz) , 2.45 (s， 3 H) , 2.7-3.0 (m, 4 H) , 4.20 (d, 2 H, J=22Hz), 4.20.4.23 (both q， 2 H, J = 7Hz) , 7.36.7.81 (both d, H, J =7.5 Hz) 上記で得られた化合物 20.2g， ベンジルァミ ン 16. lg, 炭酸カリウム 10. 4gおよびジォキサン 120mlを用いて、 実施例 1の工程 Dと同様に処理し て、 3—べンジルアミノメチルー 3—フルォロシクロブタン一 1， 1ージ カルボン酸ジェチル 14.87gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3352, 1732, 1368

Ή-NMR (CDC ^ s ) δ ： 1.21.1.26 (both t, 3 H, J = 7 Hz) , 2.7-3.0 (m, 4 H) , 3.83 ( s , 2 H) ， 4.14, 4.23 (both q, 2 H, J= 7Hz) , 7.2-7.4 (m, 5 H)

〔工程 E〕 ：

前項の工程 Dで得られた化合物 14.8g, 10%水酸化ナトリウム水溶液 53 mlおよびテトラヒ ドロフラン 53mlを用いて、 実施例 1の工程 Eと同様に処 理して、 3—ベンジルァミノメチル一 3—フルォロシクロブタン一 1， 1 一ジカルボン酸 9.88 gを得た。

融点： 201 - 203 °C

I R (KB r ) cm—¹ ： 3416, 2828, 1632

Ή-NMR (DMSO-de ) δ : 2.6-2.9 (m， 4 H) , 3.46 (d, 2H， J=23Hz) , 4.12 (s, 2 H) , 7.35-7.55 (m, 5 H)

〔工程 F〕 ： 前項の工程 Eで得られた化合物 9.59 g， カルボ二ルジィミダブール 16.6 gおよび N， N—ジメチルホルムアミ ド 100mlを用いて、 実施例 1の工程 Fと同様に処理して、 3—べンジルー 5—フルオロー 2—ォキソ— 3—ァ ザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン— 1 一力ルボン酸 7.42gを得た。

融点： 167— 168 °C (酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結

HB)

I R (KB r ) cm— ¹： 2575, 1745, 1612

Ή-NMR (CDC 3 ) δ ： 2.3-2.45 (m, 2 H) ， 2.95-3.15 (m, 2 H) , 3.47 (d， 2 H, J = 2Hz) ， 4.63 (s, 2H) , 7.2-7.45 (m， 5 H)

〔工程 G〕 ：

前項の工程 Fで得られた化合物 7.22 g, ジフヱニルフォスフォリルアジ ド 11.3g, トリエチルァミ ン 4.21 gおよび tーブ夕ノール 72mlを用いて、 実施例 1の工程 Gと同様に処理して、 3—ベンジルァミノー 1 一 t一ブト キシカルボニルアミノー 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン— 2—オン 6.40gを得た。

融点： 100— 101 。C (ジイソプロピルエーテル— n—へキサンから再

I R (K B r ) cm— ¹： 3405, 1719, 1660

Ή-NMR (CDC ₃ W ： 1.46 (s, 9 H) , 2.1-2.25 (m， 2 H) ， 3.34 ( d , 2 H, J = 2Hz) , 3.4-3.6 (m, 2H) , 4.60 (s， 2 H) , 5.94 (b r s， 1 H, ) , 7.2-7.45 (m， 5 H)

〔工程 H〕 ：

前項の工程 Gで得られた化合物 6.19g， 10%塩酸 12mlおよびテトラヒ ド 口フラン 6.2mlを用いて、 実施例 1の工程 Hと同様に処 Sして、 1一アミ ノー 3—べンジルー 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ タン一 2—オン 4.17gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3368, 1670

'Η—匪 R (CDC ) δ :2.25-2.55 (m, 4 H) , 3.35 (d,

2H, J = 2Hz) , 4.60 (s, 2 H) ， 7.2-7.4 (m, 5 H)

〔工程 I〕 ：

前項の工程 Hで得られた化合物 4.15g， ボランーテトラヒドロフラン錯 体の 1.0 モルテトラヒドロフラン溶液 60mlおよびテトラヒドロフラン 50ml を用いて、 実施例 1の工程 Iと同様に処理して、 1一アミノー 3—べンジ ルー 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 3.95gを得 た。

I R (neat) cm'¹ ： 3366, 1604, 1227

'H-N R (CDC ₃ ) δ ： 1.9-2.1 (m, 2 H) , 2.15-2.3 (m, 2H) , 2.55 ( s , 2 H) , 2.83 (d, 2 H, J= 5Hz) , 3.67 (s, 2H) , 7.2-7.35 (m， 5 H)

〔工程 K〕 ：

前項の工程 Iで得られた化合物 3.95g, 二炭酸ジー t一ブチル 3.91gお よび塩化メチレン 25mlを用いて実施例 2の工程 Kと同様に処理して、 3— ベンジルー 1一 t一ブトキシカルボニルァミノー 5—フルオロー 3—ァザ ビシクロ 〔3. 1. 1〕 へブタン 5.14gを得た。

融点： 108— 109 °C (n—へキサンから再結晶）

I R (KB r ) cm"¹ ： 3344, 1704， 1677, 1530

'H-N R (CDC ₃ ) δ ： 1.40 (s, 9 H) , 2.2-2.5 (m, 4 H) , 2.74 ( s , 2 H)， 2.82 ( d , 2 H, J = 5 Hz) , 3.66 (s, 2H) , 4.70 (b r s, 1 H) , 7.2-7.4 (m， 5 H)

〔工程 J〕 ：

前項の工程 Kで得られた化合物 5.14g， パラジウム炭素 0.50gおよびェ 夕ノール 70mlを用いて、 実施例 2の工程 Jと同様に処理して、 1一 tーブ トキシカルボニルァミノ一 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 3.46gを得た。

融点： 193— 195 °C (エタノール—酢酸ェチルから再結晶）

I R (KB r ) cm"¹ ： 3339, 3181, 1703, 1556

'Η— NMR (CDC ₃ ) δ ： 1.43 (s, 9 H) , 2.25-2.45 (m, 4 H) ， 2.94 (s, 2 H) , 3.04 (d, 2 H, J = 4 Hz) , 4.75 ( b r d, 1 H)

(2) 上記 (1)で得られた化合物 1.133g, 10%塩酸 10mlおよびテトラヒドロ フラン 5.0mlからなる混合物を 80°Cで 2時間加熱した。 減圧下に溶媒を除 き、 残渣にエタノールを加えた。 生成した結晶を濾取し、 エタノール続い てジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、 目的物 992 mgを得た。

融点： 290— 295 °C

I R (KB r ) cnr¹ ： 1610, 1553， 1501

Ή-NMR (DMSO-de ) <5 :2.2-2.8 (m, 4 H) , 3.3- 3.5 (m, 4 H) 実施例 7

1—アミノー 5 _フルォロメチルー 3—ァザ-ビシクロ 〔3. 1. 1〕 へ ブタン： 〔工程 a〕 ：

ペン夕エリスリ トール 27.23 gおよび 2, 2—ジメ トキシプロパン 150 mlからなる混合物に室温下、 P— トルエンスルホン酸 0.38gを加えて一夜 攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮後、 メタノール 150mlを加えて室温下 2時間攪袢した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下濃縮 後、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶を温へキサンで洗浄した後、 酢酸ェチルで再結晶し、 5, 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） 一 2， 2—ジ メチルー 1 , 3—ジォキサン U.20gを得た。

融点： 123—124 °C

1 R (KB r ) cm— ¹ ： 3350

Ή-NMR ( C D C ^ 3 ) (5 ： 3.75 ( s , 8 H) , 2.40 ( b r s,

2 H) ， 1.40 ( s， 6 H)

〔工程 b〕 ：

前項の工程 aで得られた化合物 11.20gおよび塩化 p— トルエンスルホ ニルを用いて、 実施例 1の工程 Bと同様に処理して、 2, 2—ジメチルー 5, 5—ビス （P— トルエンスルホニルォキシメチル） 一 し 3—ジォキ サン 27.40 gを得た。

融点： 148— 151 °C

I R (KB r ) cm"¹ ： 3054, 1598

Ή-NMR (COC £ ₃ ) δ 7.85-7.30 (m， 8 H) , 4.00 ( s, 2H),3.60 ( s, 2 H) , 2.50 ( s， 6 H) , 1.30 ( s, 6 H)

〔工程 c〕 ：

前項の工程 bで得られた化合物 67.0 gおよびマロン酸ジェチル 67.2 gを 用いて実施例 1の工程 Cと同様に処理して、 2, 2—ジメチルー 1， 3— ジォキサン一 5—スピロ一 3 ' —シクロブタン一 1 ' , 1 ' ージカルボン 酸ジェチル 29.8 gを得た。

I R (neat) cm^-1 ： 1729

'Η— NMR (CDC s ) δ： 4.22 (q, 4 H， J= 7Hz) , 3.75

(s, 4 H) , 2.43 (s, 4H) , 1.38 (s, 6 H) 1.25 (t, 6H, J= 7Hz)

〔工程 d〕 ：

前項の工程 cで得られた化合物 29.7g, 希塩酸 200mlおよびテトラヒド 口フラン 100mlの混合溶液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナ トリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶離液 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) により 精製し、 3, 3—ビス （ヒドロキシメチル） シクロプロパン一 1, 1ージ カルボン酸ェチル 20.0 gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3400, 1729

■H-NMR (CDC ₃ ) δ： 4.21 (q, 4 H, J= 7Hz) , 3.73 (d， 4 H, J= 6Hz) , 2.44 (s, 4 H) , 2.23 ( t , 2 H, J = 6 Hz) ， 1.26 (t, 6H， J= 7Hz)

〔工程 e〕 ：

前項の工程 dで得られた化合物 20. Ogの塩化メチレン溶液 100mlにピリ ジン 15ml， t—プチルジメチルクロロシラン 12.6gを加え、 室温で 8時間 攪拌した。 反応液を希塩酸を含む氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭 酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液 へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) により精製し、 3— t一プチルジメ チルシロキシメチルー 3—ヒ ドロキシメチルシクロプロパン一 1 , 1ージ カルボン酸ヹチル 21.0 gを得た。

I R (neat) cm^-1 ： 3525, 1731

Ή-NMR (CDC ₃ ) 5 : 4.22 (q, 4 H， J= 7Hz) , 3.69 (s, 2H) , 3.67 (d， 2H, J = 6 Hz) , 2.65 ( t , 1 H, J = 6 Hz) ， 2.41 (m， 4 H) , 1.26 ( t, 6 H, J= 7Hz) ， 0.88 (s, 9 H) , 0.07 (s, 6 H) 上記で得られた化合物 21. Ogおよび塩化 p—トルエンスルホニル 13.9g を用いて、 実施例 1の工程 Bと同様に処理して、 3— t—プチルジメチル シロキシメチルー.3 - -トルエンスルホニルォキシメチルシクロプロパ ン— 1 , 1ージカルボン酸ェチル 26.4gを得た。

I R (neat) cm"¹ ： 1731, 1598

'H-NMR (CDC^₃ ) δ : 7.72-7.33 (m, 4 Η) , 4.25-4.11 (m， 4 Η) , 4· 03 ( s , 2 Η) , 3.50 ( s , 2 Η) , 2.44 ( s ,

3Η) , 2.44-2.28 (m, 4 Η) , 1.23 ( t, 6 Η, J= 7Ηζ) ,

0.80 (s, 9 Η) , -0.02 (s, 6 Η)

〔工程 ：

前項の工程 eで得られた化合物 26.4g, ベンジルァミン 13.4g, 炭酸力 リウム 10.4gおよび 1 , 4一ジォキサン 250mlからなる混合物を 4日間還 流した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1 ) により精製し、 3 - tーブチルジメチルシロキシメチルー 3—ベンジルァ ミノメチルシクロプロパン一 1， 1 ージカルボン酸ェチル 23.2gを得た。

1 R (neat) cm—¹ ： 1729, 1464

!H-NMR (CDC^s ) δ : 7.33-7.20 (m, 5 Η) , 4.25-4.11

(m, 4 Η) , 3.78 ( s , 2Η) , 3.56 ( s , 2 Η) , 2.68 (s,

2 Η) , 2.46-2.32 (m, 4 Η) , 1.53 (b r s， 1 Η) , 1.28 -1.19 (m, 6 Η) , 0.87 (s, 9 Η) , 0.04 (s, 6 Η) 〔工程 ：

前項の工程 f で得られた化合物 23.15 gのジェチルエーテル溶液 300ml に氷冷下、 ナトリウムエトキシド 08 gを加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキサン ：酢酸ェチ ル = 4 ： 1 ) により精製し、 3—ベンジルー 5— t一プチルジメチルシ口 キシメチルー 2—ォキソ _ 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 1 一カルボン酸ェチル 17.3 gを得た。

I R (neat) cm"¹ ： 1739, 1667， 1494

'H-NMR (COC £ ₃ ) δ : 7.38-7.22 (m, 5 H) , 4.59

(s, 2H) , 4.27 (q, 2 H, J = 7 Hz) , 3.48 ( s , 2H) , 3.13 (s, 1 H)， 2.30-2.21 (m, 2 H) , 2.02-1.88 (m， 2 H) 1.42 ( t， 3 H, J = 7Hz) ， 0.84 (s, 9 H)， -0.01 (s, 6 H) 〔工程 h〕 ：

前項の工程 gで得られた化合物 7.60g, テトラヒドロフラン 15mlおよび 5 %塩酸 50mlからなる混合物を 40°Cに加温し 1時間攪拌した。 反応液を氷 冷下、 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキサン ：酢酸ェチ ル= 1 : 2) により精製し、 3—べンジルー 5—ヒ ドロキシメチルー 2— ォキフー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 1 一力ルボン酸ェチ 儿 3.43 gを得た。

融点： 85 - 87°C

I R (KB r ) cm"¹ ： 3476, 1736, 1652

Ή-NMR (CDC ) δ 7.39-7.23 (m, 5 H) , 4.60 (s, 2 H) , 4.26 (q, 2 H, J= 7Hz) ， 3.56 (d, 2 H, J =

6 Hz) , 3.18 ( s, 2 H) , 2.34-2.25 (m, 2 H) ， 2.07-1.97 (m， 2 H) , 1.08 ( t, 1 H, J= 6Hz) , 1.31 ( t , 3 H， J =

7 Hz)

〔工程 i〕 ：

前項の工程 gで得られた化合物 24.2gおよび p—トルエンスルホニルフ ルォライ ド 27.9gをモレキュラシ一ブ 4 A 200 g, テトラプチルアン乇ニ ゥ厶フルオラィ ド三水和物 77.4 gのテトラヒ ドロフラン溶液 800mlに加え, 20時間加熱還流した。 反応液をシリカゲル濾過し、 水を加えて酢酸ェチル で抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液， 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 シリカゲルカラ厶ク ロマトグラフィ一 （溶離液 へキサン ：酢酸ェチル = : 1 ) により精製 し、 3—ベンジルー 5—フルォロメチルー 2—才キソ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン— 1 -カルボン酸ェチル 23.2gを得た。

I R (neat) cm—' ： 1738, 1666 ^!H-NMR (CDC 3 ) δ ： 7.39-7.23 (m, 5 H) , 4.62 (s, 2H) , 4.30 (d, 2H, J=47Hz) , 4.24 (q, 2 H, J = 7 HZ) ， 3.21 (s， 2 H) , 2.45-2.32 (m, 2 H) ， 2.12-2.03 (m， 2Ή) ， 1.33 (t, 3 H, J= 7Ήζ)

〔工程 j〕 ：

前項の工程 iで得られた化合物 23.2g, 4 %水酸化ナトリウム 240mlお よびテトラヒドロフラン 10ml溶液からなる混合物を室温で 20時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 10%塩酸 100mlを加え、 生じた結晶を濾取して、 水洗し 減圧乾燥により、 3—ベンジル— 5—フルォロメチルー 2—ォキソ一 3— ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 1一力ルボン酸 18.9gを得た。

融点： 141— 143 °C

I R (KB r ) cm"¹ ： 1745, 1629

Ή-NMR (CDC ^ 3 ) <5： 14.12 (b r s, 1 H) ， 7.44 -7.23 (m， 5 H) ， 4.68 ( s , 2 H) , 4.38 (d, 2 H, J=47Hz)

3.37 (s, 2H) , 2.77-2.67 (m, 2 H)， 2.04-1.94 (m， 2 H)

〔工程 k〕 ：

前項の工程 jで得られた化合物 18.9 gおよびジフヱニルホスホリルアジ ド 13.4gを用いて、 実施例 1の工程 Gと同様に処理して、 3—べンジルー 1― \—ブトキシカルボニルァミノー 5—フルォロメチルー 3—ァザビシ クロ 〔3. 1. 1〕 へブタン一 2—オン 22.8gを得た。

I R (neat) cm'¹ ： 3324, 1709， 1642

^!H-NMR (CDC ₃ ) δ： 7.39-7.21 (m, 5 H) , 6.21 (b r s, 1 H) , 4.62 ( s , 2 H) , 4.41 (d, 2 H, J=47Hz)

3.22 (s, 2H) , 3.18-3.02 (m, 2 H) , 1.89-1.77 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 〔工程^〕 ：

前項の工程 kで得られた化合物 22.8 gを実施例 1の工程 Hと同様に処理 して、 1一アミノー 3—ベンジル一 5—フルォロメチルー 3—ァザビシク 口 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 2—オン 15.0gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3390, 1666, 1586

Ή-NMR (CDC ₃ ) δ ： 7.40-7.22 (m， 5 H) ， 4.62 (s， 2H) , 4.33 (d, 2 H, J=47Hz) , 3.20 ( s, 2 H) ， 2.03 ( s, 4 H) , 1.18 (b r s, 2 H)

〔工程 m〕 ：

前項の工程 で得られた化合物 14.3 gおよびボランーテトラボラン錯体 の 1モルテトラヒ ドロフラン溶液 150mlを用いて、 実施例 1の工程 I と同 様に処理して、 1ーァミノ一 3—ベンジルー 5—フルォロメチルー 3—ァ ザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 12.4gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3370, 1603

Ή-NMR (CDC ₃ ) δ : 7.35-7.20 (m, 5 Η) , 4.21 (d, 2Η, J=47Hz) ， 3.68 ( s , 2 Η) ， 2.66 ( s， 2 H) , 2.62 ( s , 2 Η) , 1.94-1,86 (m， 2 Η) , 1.64-1.53 (m, 2Η)

1.49 (b r s, 2 H)

〔工程 n〕 ：

前項の工程 mで得られた化合物 3.51 gおよび 5 %パラジゥ厶炭素 0.35 g を用いて、 実施例 1の工程 Jと同様に処理して、 目的物 2.00 gを得た。 実施例 8

1—アミノー 5—メ トキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 へ プタン ：

〔工程 0〕 ：

実施例 7の工程 hで得られた 3—べンジルー 5—ヒドロキシメチルー 2 —ォキソー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 1一力ルボン酸ェ チル 8.60gおよびヨウ化メチル 1.77mlを水酸化力リウム 2.80gおよびジメ チルスルホキサイ ド 180 mlからなる混合物に加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 エーテルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製し、 3—べンジルー 5—メ トキシメチルー 2—ォキソ一 3 ーァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 へブタン一 1一力ルボン酸ェチル 6.00gを 得た。

I R (neat) cm"¹ ： 1738, 1666

'H-NMR (CDC 3 ) δ : 7.38-7.22 (m， 5 H) , 4.59 (s, 2H) , 4.26 (q， 2 H, J = 6 Hz) , 3.30 ( s , 5 H) ,

3.18 (s, 2H) , 2.35-2.26 (m, 2 H) , 2.09-2.00 (m, 2 H)

1.32 ( t, 3H, J= 6Hz)

〔工程 P〕 ：

前項の工程 oで得られた化合物 6.00 gを実施例 7の工程 j と同様に処理 して、 3—べンジルー 5—メ トキシメチルー 2—ォキソ一 3—ァザビシク 口 〔3. 1. 1〕 へブタン— 1一力ルボン酸 4.85gを得た。

融点： 127 - 129 °C

I R (KB r ) cm"¹ ： 1740, 1630 ^]H-NMR (CDC ₃ ) δ : 14.23 (b r s， 1 H) , 7.42

-7.24 (m， 5H) , 4.65 (s, 2 H) , 3.37 (s, 2 H) , 3.35

(s， 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.71-2.61 (m， 2 H) , 2.02- 1.92 (m, 2 H)

〔工程 q〕 ：

前項の工程 pで得られた化合物 4.85 gおよびジフヱニルホスホリルァジ ド 4.62gを用いて、 実施例 1の工程 Gと同様に処理して、 3—べンジルー 1一 t—ブトキシカルボニルァミノー 5—メ トキシメチルー 2—ォキソ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 2—オン 4.96gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3401, 1714, 1666

^!H-NMR (CDC^ s ) δ ： 7.38-7.21 (m, 5 H) , 6.20 (b r s, 1 H) , 4.60 (s, 2 H) , 3.42 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.19 (s, 2H) , 3.10-2.92 (m, 9 H) , 1.87- 1.77 (m, 2H) , 1.45 (s, 9 H)

〔工程 r〕 ：

前項の工程 qで得られた化合物 4.90gを実施例 1の工程 Hと同様に処理 して、 1一アミノー 3—べンジルー 5—メ トキシメチルー 2—ォキソ一 3 ーァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 2—オン 3.55gを得た。

I R (neat) cm^-1 ： 3389, 1665

^JH-NMR (CDC^ s ) δ :7.38-7.23 (m, 5 Η) , 4.61 (s, 2Η) , 3.32 (s, 2Η) ， 3.30 (s, 3 Η) , 3.18 ( s , 2Η) , 1.98 (s, 4 Η) , 1.86 (b r s, 2Η)

〔工程 s〕 ： 前項の工程 rで得られた化合物 3.50 gを実施例 1の工程 Iと同様に処理 して、 1一アミノー 3—べンジルー 5—メ トキシメチルー 3—ァザビシク 口 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 3.30gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3368

Ή-NMR (CDC 3 ) δ :7.37-7.20 (m, 5 Η) , 3.67

(s, 2Η) , 3.32 (s, 3Η) , 3.22 (s， 2Η)., 2.62 ( s , 4 Η) , 1,92-1.83 (m, 2 Η) ， 1.58-1.48 (m, 2 Η) , 1.45 (b r s, 2Η) 〔工程 t〕 ：

前項の工程 sで得られた化合物 3.20 gを実施例 1の工程 Jと同様に処理 して、 目的物 2.00 gを得た。 実施例 9

1 - tーブチルジメチルシロキシメチルー 5— t一ブトキシカルボニル アミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン ：

〔工程 u〕 ：

実施例 7の工程 gで得られた 3—べンジルー 5— t一プチルジメチルシ ロキシメチルー 2—ォキソ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン一 1一力ルボン酸ェチル 17.3gをエーテル 50mlに溶解し、 氷冷下で水素化ァ ルミニゥ厶リチウム 3.15gおよびエーテル 450mlの混合物に滴下し、 室温 で 19時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 水 6 mlを加えて 1時間攪拌した後、 不溶物を濾過して濾液を硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で濃 縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキサン ：酢 酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製し、 3—べンジルー 1一 t一ブチルジメチ ルシロキシメチルー 5—ヒドロキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 10.5 gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3346

^]H-NMR (CDC ^ 3 ) 5 : 7.37-7.18 (m, 5 H) , 3.69 (s, 2 H) , 3.42 ( s , 2 H) , 3.36 ( s , 2 H) , 2.68 ( s， 2 H) , 2.62 ( s, 2 H) , 1.64-1.45 (m, 4 H) , 0.87 ( s ,

9 H) , -0.01 ( s， 6 H)

〔工程 v〕 ：

前項の工程 uで得られた化合物 10.5g, トリエチルァミン 20mlおよび塩 化メチレン 100mlからなる混合物に氷冷下、 塩化メタンスルホニル 6.8ml を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒 を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキサ ン ：酢酸ェチル = ： 1 ) により精製し、 3—ベンジルー 1一 t—プチル ジメチルシロキシメチルー 5—メタンスルホニルォキシメチルー 3—ァザ ビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 6.0gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 1358

Ή-NMR (CDC ^ 3 ) δ : 7.32-7.20 (m, 5 H) , 4.01 (s, 2H) , 3.68 ( s， 2 H) , 3.35 ( s , 2 H) , 2.97 ( s , 3 H) , 2.72 (s, 2H) ， 2.61 (s, 2 H) , 1.70-1.56 (m，

4 H) ， 0.87 (s， 9 H) , -0.01 (s， 6 H)

〔工程 w〕 ：

前項の工程 vで得られた化合物 6.00g， ジメチルホルムアミ ド 200mlお よびアジ化ナトリウム 3.67gの混合物を 70°Cに加熱し 2時間攪拌した。 反 応液を減圧下、 溶媒を留去した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 へキ サン ：酢酸ェチル = 9 : 1 ) により精製し、 5—アジドメチルー 3—ベン ジルー 1― t—ブチルジメチルシロキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕ン 4.00 gを得た。

1 R (neat) cm—¹ ： 2097

Ή-NMR (CDC ^ 3 ) δ : 7.37-7.20 (m, 5 H) , 3.68 ( s， 2 H) , 3.35 (s， 2 H) , 3.16 (s, 2H) , 2.68 ( s ,

2 H) , 2.61 (s, 2 H) , 1.66-1.54 (m, 4 H) , 1.87 (s, 9 H) , - 0.01 ( s， 6 H)

〔工程 x〕 ：

前項の工程 wで得られた化合物 3.98gをエタノール 150mlに溶解し、 5 %パラジウム炭素 0.4gを加え、 氷冷下、 理論量の水素を添加した。 触媒 を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮して、 5—アミノメチルー 3—べンジ ルー 1 一 tーブチルジメチルシロキシメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕ン 3.60 gを得た。

〔工程 y〕 ：

前項の工程 Xで得られた化合物 3.60 gおよび二炭酸ジー t一ブチル 2.22 gを用いて、 実施例 2の工程 Kと同様に処理して、 3—ベンジル— l _ t —ブチルジメチルシ口キシメチル一 5 - t一ブトキシカルボニルァミノメ チル— 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 4.15gを得た。

I R (neat) cm—¹ ： 3368, 1708

Ή-NMR (CDC s ) 5 ： 7.35-7.17 (m, 5 H) , 4.48 (b r s， 1 H) , 3.68 (s, 2 H) , 3.33 ( s , 2H) ， 3.01 ( d， 2 H, J = 6 Hz)， 2.63 ( s , 2H) , 2.59 (s, 2 H) , 1.56-1.44 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) , 0.88 ( s , 9 H) , -0.01 (s, 6 H) 〔工程 z〕 ：

前項の工程 yで得られた化合物 4.04gおよび 5 %パラジウム炭素 0.40 g を用いて、 実施例 2の工程 Jと同様に処理して、 1一 t一プチルジメチル シロキシメチル— 5— t—ブトキシカルボニルァミノメチルー 3—ァザビ シクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 3.24gを得た

I R (neat) cm—¹ ： 3329， 1693

'Η— NMR (CDC ） <5 ： 4.50 (b r s, 1 H) , 3.32 (s, 2H) , 2.99 (d， 2H, J = 6 Hz) , 2.88 ( s , 4 H) , 1.65-1.57 (m, 2 H) , 1.47-1.33 (m, 2 H) , 1.44 (s, 9 H) 0.89 (s, 9 H) , 0.02 ( s , 6 H) 実施例 10

7— （ 1一アミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィ ル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4一ジヒドロー 8—メ ト キシー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸：

実施例 1で得られた 1一アミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ タン 540mg, 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1, 4一ジヒド 口一 8—メ トキシ一 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸一 BF₂ キレ一 ト 1.5g, トリェチルァミン 1.46mlおよびァセトニトリル 10mlからなる混 合物を室温で 14時間、 次いで 50〜60°Cで 1.5時間攪拌した。 減圧下で濃縮 して得られる残渣にエタノールを加え、 粗結晶を得た。 これにエタノール 40ml, 水 0.5mlおよびトリェチルァミン 3mlを加え、 11時間還流した。 析 出結晶を濾取し、 これを酢酸水、 次いでアンモニア水から再結晶し、 1. 13 gの目的物を得た。

融点 ： 228 - 230 。C (分解）

実施例 11〜19

実施例 10と同様に反応 ·処理して以下の表 2に示す化合物を得た

表 3

実施例 20

7— （ 1—ァミノ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルォロ一 1， 4 —ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸：

実施例 1で得られた 154mgの 1 —アミノー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタンと 1 ーシクロプロピル一 6, 7, 8— トリフルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ— 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 300mgおよび 1 , 8 - ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 — 7—ゥンデセン 165mgとをァセトニトリ ル 6.0 mlに加え、 110 - 120 °Cで 2時間加熱した。 減圧下濃縮して得られ る残渣にァセトニトリルを加え、 粗結晶を得た。 これを酢酸水、 次いでァ ンモニァ水から再結晶し、 2.02mgの目的物を得た。

融点 ： 235-237 。C (分解) 実施例 21〜24

実施例 20とほぼ同様に反応 ·処理して以下の表 3に示す化合物を得た。 表 4

施

例

No.

R A X n 融点 （°C)

21 CC1 H 0 242 - 245

A (分解）

22 CF NH₂ 0 245 一 247

A (分解）

23 N H 0 265 一 268

F (分解）

24 CH H 1 280 一 283

A (分解) 実施例 25

7— （ 1 一アミノー 5—フルオロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 へ プ夕ー 3—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4 一 ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸：

(1) 実施例 6(1)で得られた 1 一 t 一ブトキシカルボニルァミノー 5—フル オロー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 423mg, 1 —シクロプロ ピル一 6, 7, 8— トリフルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロー 4ーォキソキノ リ ン - 3—力ルボン酸 400mg, D BU 215mgおよびァセトニトリル 5. Oralを 用いて、 実施例 20と同様に処理して、 7— （ 1 一 t 一ブトキシカルボニル アミノー 5 —フルォロ一 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプ夕一 3—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 440mgを得た。

(2) 上記 (1)で得られた化合物 440mg, 10%塩酸 5. Omlおよびテトラヒ ドロ フラン 2.5mlからなる混合物を 80°Cで 1時間加熱した。 室温に冷し、 析出 する結晶を濾取し、 エタノールージィソプロピルエーテルの順で洗浄し、 乾燥して目的物 191mgを得た。

融点： 255— 256 °C (分解） （アンモニア水から再結晶） 実施例 26〜30

実施例 20とほぼ同様に反応 ·処理して以下の表 4に示す化合物を得た _t

表 5

施

例

Να

R A R ₃ n 融点 （て）

26 CH H 0 300 一 303

A (分解）

27 N H 0 296 一 299

A (分解）

28 CF H 1 236 一 238

A (分解)

29 N H 1 226 ― 228

(分解）

30 N CH₂F 0 248 - 250

(分解）

実施例 31〜35

実施例 25とほぼ同様に反応 ·処理して以下の表 5に示す化合物を得た < 表 6

実施例 36

7— （ 1一アミノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3 一ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メ トキシー 4一ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸：

(1) 実施例 4で得られた 1一 t一ブトキシカルボニルァミノメチルー 3— ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプタン 700mg， 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソキノリン 一 3一力ルボン酸一 BF₂ キレ一ト l.OOgおよびァセトニトリル 10mlを用 いて実施例 10と同様に処理して、 7— （ 1一 t—ブトキシカルボニルアミ ノメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 1〕 ヘプター 3—ィル） 一 1ーシ クロプロピル一 6—フルオロー 1 ,· 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 1.332gを得た。

融点： 237— 238 。C (クロ口ホルム一エタノールから再結晶）

(2) 上記 (1)で得られた化合物 1.255g， 10%塩酸 12mlおよびテトラヒドロ フラン 12mlを用いて、 実施例 25(2)と同様に処理して、 目的物を 869mgを得 た。

融点： 219-221 °C (分解） （アンモニア水から再結晶） 実施例 37および 38

実施例 36と同様に反応 ·処理して以下の表 6に示す化合物を得た

表 7

施

例

Να

A R R₃ n 融点 (。C)

37 C0CH₂CH(CH₃)- H- 1 200 〜 202

38 C0CH₃ CH₂0H 1 245 〜 247

A (分解）

実施例 39 :錠剤の製法

実施例 11または 20の化合物 2 5 0 g コーンスターチ 54 g

カルボキシメチルセルロース一 C a 40 g

微結晶セルロース 50 g

ステアリン酸マグネシウム 6 g

上記成分をエタノールとともに混合し、 常法により顆粒化し、 打錠して 200mg重量の錠剤 2000錠を得た。 産業上の利用可能性

以上のように本発明化合物 （I) はヒトを含む哺乳動物の医薬品 （例え ば、 抗菌剤または胃腸疾患治療剤） として有用であり、 また、 ビシクロア ミン化合物 （H) は、 本発明化合物 （I) の直接的な合成中間体として有 用である。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )

〔式中、 Rは低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アル ケニル基， ハロゲノ低級アルケニル基， シクロアルキル基， ハロ ゲノシクロアルキル基， 置換基を有していてもよいフ 二ル基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を意味し、

Gは C一 Eまたは窒素原子を意味し、 ここで Eは水素原子を意味 するか、 あるいは Rと一緒になつて、 - S— C H ( C H ₃)—で表 される架橋を形成し、

Aは C一 Zまたは窒素原子を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロ ゲン原子， 低級アルコキシ基， ハロゲノ低級アルコキシ基， 低級 アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アルコキシ低級アル キル基， 低級アルケニル碁, 低級アルキニル基またはシァノ基を 意味するか、 あるいは Rと一緒になつて、 一 0— C H ₂— C H ( C H ₃)—で表される架橋を形成し、

Xは水素原子， ハロゲン原子， 保護されていてもよいアミノ基， 水酸基， 低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基または低級ァ ルコキシ低級ァルキル基を意味し、

Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、

R , および R ₂ は同一または相異なり、 水素原子， 低級アルキル 基またはァミノ保護基を意味し、

R ₃ は水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基， 低級アルコキシ低級アルキル基， ハロゲノ低級ァ ルキル基またはヒ ドロキシ低級アルキル基を意味し、

nは 0または 1の整数を意味する〕

で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . Gが C一 Hである請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . Rがシクロアルキル基， ハロゲノシクロアルキル基またはハロゲン原 子で置換されたフエニル基である請求の範囲第 2項記載のピリ ドンカル ボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . Xが水素原子， 低級アルキル基またはアミノ基である請求の範囲第 2 項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . Yがフッ素原子である請求の範囲第 2項記載のピリ ドンカルボン酸誘 導体、 そのエステルおよびその塩。 . R , および R ₂ が同一または相異なり、 水素原子または低級アルキル 基である請求の範囲第 2項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエス テルおよびその塩。 . R ₃ が水素原子， ハロゲン原子， 低級アルコキシ低級アルキル基また はハロゲノ低級アルキル基である請求の範囲第 2項記載のピリ ドンカル ボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。

8 . Aが窒素原子または C— Zであり、 ここにおいて、 Zは水素原子， ハ ロゲン原子， 低級アルコキシ基またはハロゲノ低級アルコキシ基である 請求の範囲第 2項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよ びその塩。

9 . Rがシクロプロピル基， 2 —フルォロシクロプロピル基または 2 , 4 ージフルオロフェニル基であり、 Xが水素原子， メチル基または了ミノ 基であり、 Yがフッ素原子であり、 R , および R ₂ が同一または相異な り、 水素原子またはメチル基であり、 R ₃ が水素原子， フッ素原子， メ トキシメチル基またはフルォロメチル基であり、 Aが窒素原子または C — Zであり、 ここにおいて Zは水素原子， フッ素原子， 塩素原子， メ ト キシ基またはジフルォロメ トキシ基である請求の範囲第 2〜 8項のうち のいずれか一項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよび その塩。

10. 下記一般式 （I )

〔式中、 R , および R ₂ は同一または相異なり、 水素原子， 低級ァ ルキル基またはァミノ保護基を意味し、 R ₃ は水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基， 低級アルコキシ低級アルキル基， ハロゲノ低級ァ ルキル基またはヒ ドロキシ低級アルキル基を意味し、 nは 0または 1の整数を意味する〕

で表されるビシクロァミ ン化合物およびその塩。

11. R , および R ₂ が同一または相異なり、 水素原子， 低級アルキル基ま たは加水分解により脱離し得るアミノ保護基であり、 R ₃ が水素原子， ハロゲン原子， 低級ァルコキシ低級アルキル基またはハロゲノ低級ァル キル基である請求の範囲第 10項記載のビシクロアミ ン化合物およびその 酸付加塩。

12. R , および R ₂ が同一または相異なり、 水素原子， メチル基またはァ ミノ保護基たる t一ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ ニル基であり、 R ₃ が水素原子， フッ素原子， メ トキシメチル基または フルォロメチル基である請求の範囲第 10または 11項記載のビシクロアミ ン化合物およびその酸付加塩。

13. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの塩を製造するため 請求の範囲第 10項記載の化合物 （I ) またはその塩の中間体としての使用。

14. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩を有効成分として含有することを特 徵とする抗菌剤。

15. へリコパクター · ピロリの防除のために使用する請求の範囲第 14項記 載の抗菌剤。

16. グラム陽性菌の防除のために使用する請求の範囲第 14項記載の抗菌剤 _c

17. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩と薬学的に許受しうる添加物からな る薬学的組成物。

18. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴と する哺乳動物の細菌性疾患の処置方法。

19. 哺乳動物の細菌性疾患の処置における請求の範囲第 1項記記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルまたはこれらの生理的に許容され る塩の使用。

20. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩の薬剤の製造のための使用。

21. (a) 下記一般式

〔式中、 Lは脱離しうる基を意味し、 R， G , A , Xおよび Yは請 求の範囲第 1項記載の意味を有し、 カルボキシル基およびォキソ 基はこれらの基の間でホウ素キレー卜結合を形成していてもよ レ、〕

で表される化合物、 そのエステルまたはその塩と下記一般式

^R1

ノ N-(CH²)_n

^R2

〔式中、 R, , R₂ , R₃ および nは請求の範囲第 I項記載の意味 を有する〕

で表されるビシクロアミン化合物とを反応させ、 生成物中にホウ素キ レート部分が存在するときはこれを加水分解するか、 あるいは (b) 下記一般式

〔式中、 Uは加水分解によりカルボキシル基に変換可能な基を意味 し、 R, G, A, X, Y, Ri, R₂, R₃ および nは請求の範囲 第 1項記載の意味を有する〕

で表される化合物を加水分解して置換基 Uをカルボキシル基に変換す る力、、 または (C) 下記一般式

〔式中、 L' は脱離しうる基を意味し、 R₄ は低級アルキル基， 了 リル基またはベンジル基を意味し、 R， G, A, X, Y， Ri , R₂ , R₃ および nは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕 で表される化合物を閉環反応に付し、 そして、

(d) 得られる化合物においてエステル残基および Zまたはァミノ保護基 が存在するときは所望によりこれを脱離し、 そして、 必要に応じて、

(e) 遊離体が得られたときは塩に変換し、 塩が得られたときは遊離体に 変換する

ことを特徵とする請求の範囲第 1項記載のピリ ドン力ルポン酸誘導体、 そのエステルまたはその塩の製造方法。

22. (a) 下記一般式

〔式中、 R₃' は請求の範囲第 1項記載の R ₃ と同じものを意味す るか、 または R₃ に変換しうる基であり、 R₅ はァミノ保護基で あり、 R, ， R₂ および nは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕 で表される化合物のアミノ保護基 R₅ を脱離して水素原子に変換 し、 そして R₃' が R₃ に変換しうる基である場合には R₃' を R₃ に変換し、 そして

(b) 得られる化合物における R, および Zまたは R₂ がァミノ保護基で あるときは、 所望によりこれを脱離し、 そして必要に応じて、

(c) 遊離体が得られたときは塩に変換し、 塩が得られたときは遊離体に 変換する

ことを特徵とする請求の範囲第 10項記載のビシクロアミン化合物または その塩の製造方法。