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WO1996041796A1 - Composes de bicyclolactame, leur emploi et compose intermediaire dans leur production - Google Patents

Composes de bicyclolactame, leur emploi et compose intermediaire dans leur production Download PDF

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WO1996041796A1
WO1996041796A1 PCT/JP1996/001565 JP9601565W WO9641796A1 WO 1996041796 A1 WO1996041796 A1 WO 1996041796A1 JP 9601565 W JP9601565 W JP 9601565W WO 9641796 A1 WO9641796 A1 WO 9641796A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
group
azabicyclo
bicyclolactam
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001565
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuo Ogawa
Ichiro Yamawaki
Manabu Kaneda
Takashi Arima
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CA002197178A priority patent/CA2197178C/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Definitions

  • the present invention relates to novel bicyclolactam compounds, uses thereof, and intermediates for producing them.
  • the compound of the present invention has an excellent anxiolytic effect and is useful as an anxiolytic.
  • benzodiazepine compounds such as diazebam have been widely used as anxiolytics.
  • this group of drugs generally has side effects such as a sleep enhancing action, a muscle relaxing action, and a sedative action.
  • serotonin anxiolytics such as buspirone have been developed as anxiolytics having a different mechanism of action from the benzodiazepine compound.
  • serotonin drugs generally have reduced side effects such as sleep-enhancing action, muscle relaxation action, and sedative action as compared with benzodiazepine drugs, but they have weak anxiolytic effects, and There are problems such as a decrease in spontaneous locomotor activity thought to be caused by dopamine's enzymatic gonist action and a serotonin syndrome considered to be caused by its properties as a fluagonist for serotonin 1A receptor.
  • International Publication No. WO 91/114434 discloses a bicyclolactam compound having a cerebral function improving action, a brain metabolic activation / protection action, and an antisenile dementia action. However, they differ from the compounds of the present invention in that they have a substituent directly bonded to a carbon atom on the bicyclic ring.
  • An object of the present invention is to provide a novel bicyclolactam useful as an active ingredient of a medicine having an excellent anxiolytic effect, high safety, and very few side effects such as a sleep-enhancing action, a muscle relaxing action, and a sedative action.
  • the present invention relates to a bicyclolactam compound represented by the general formula (1).
  • R is Okiso group or one OR 1
  • R 1 is a hydrogen atom or a Ashiru group
  • A is a group of formula (2) or (3)
  • Q is a hydrogen atom or a lower alkyl group Yes
  • R 2 represents a benzoyl group which may have a substituent.
  • the present invention also relates to a bicyclolactam compound represented by the general formula (4) (
  • R 3 represents a benzyl group which may have a substituent.
  • the present invention also provides a process for producing a bicyclic lactam compound represented by the general formula (II), wherein the bicyclolactam compound represented by the general formula (4) is hydrogen-substituted in a suitable solvent in the presence of a catalyst. According to the law.
  • the present invention relates to a process for producing a bicyclolactam compound represented by the general formula (1 "), which comprises performing an acylation reaction of the bicyclolactam compound represented by the general formula ( ⁇ ) in a suitable solvent. .
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (5) and a compound represented by the general formula (6).
  • the present invention relates to a process for producing a bicyclolactam compound represented by the general formula (1 "'), which comprises reacting a bicyclolactam compound in a suitable solvent in the presence of a base.
  • R 2 — X (5) (In the formula, R 2 is the same as above. X represents a halogen atom.)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the above bicyclolactam compound and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention relates to an anxiolytic drug comprising an effective amount of the above bicyclolactam compound and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention also provides a method for treating anxiety comprising administering an effective amount of the above bicyclolactam compound to mammals including humans, and a method for producing a medicament for treating anxiety. Including use.
  • the bicyclolactam compound represented by the general formula (1) has an excellent anxiolytic effect, is highly safe, has few side effects, and is useful as a medicine. Further, the bicyclolactam derivative represented by the general formula (4) is useful as an intermediate for producing the compound (1).
  • the bicyclo lactam compound of the general formula (1) or (4), stereoisomer that is based on the bicyclo ring, and more bicyclo bridgehead position carbon atoms and R i O-or R 3 0- rings are bound carbon
  • the following 14 cases may be considered for the bicyclo ring skeleton in the compound of the above general formula (1) or (4) depending on the number of 1, m and n, but all cases are included.
  • m or n is 0, that is, (a), (b), (c), (f), (g), (h), (k) or (m). More preferably, 1 is 1, m is 0, and n is 2, that is, (b) or (k).
  • the substitution position on the bicyclolactam ring of the substituent R of the compound represented by the general formula (1) [the substituent 10 R 3 in the compound represented by the general formula (4)] is, for example, the bicyclolactam ring.
  • the following three types of bases can be considered if represented by the skeleton (a), and include all cases, but preferably on the carbon atom next to the bridgehead atom of the bicyclolactam ring such as (p) or (r) below .
  • L Te as good Benzoiru group optionally having a substituent represented by R 2, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, Shiano group, a hydroxyl group or an Amino group
  • a benzoyl group which may have a substituent preferably a benzoyl group which may have a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group as a substituent, and more preferably a benzoyl group having a lower alkoxy group; Group.
  • the number of substituents is one to three.
  • the substituent may be substituted at any of the ortho, meta and para positions on the phenyl ring of the benzoyl group.
  • the benzyl group which may have a substituent represented by R 3 has 1 to 3 lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups as substituents on the phenyl ring.
  • the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and a fluorine atom is preferable.
  • As a lower alkyl group A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • a methyl or ethyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • the lower alkoxy group a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert- Examples include butoxy, pentyloxy, isopentyloxy and hexyloxy groups, preferably methoxy or ethoxyquin groups, and more preferably methoxy groups.
  • the Ashiru group represented by R 1 or R 1 11, can be shown aliphatic Ashiru group, an aromatic Ashiru group widely, aliphatic Ashiru group such as formyl, Asechiru, propionyl, butyryl, isobutyryl, Pentanoiru, Examples thereof include aliphatic acyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, and crotonyl groups. Examples of the aromatic acyl group include benzoyl, 3-tolyl, 4-tolyl, and 2-methyl.
  • Examples include toxicbenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, ⁇ -naphthylcarbonyl, and ⁇ -naphthylcarbonyl group, and are preferably acetyl and benzoyl groups, and more preferably acetyl group.
  • the lower alkyl group represented by Q includes those described above, but is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • halogen atom represented by X examples include the above-described halogen atoms, and are preferably chlorine atoms.
  • a compound in which m or n is 0 (except when m and n are simultaneously 0) is preferable as the ring structure, and 1 is 1, Compounds in which m is 0 and n is 2 are more preferred.
  • R of the represented reduction Gobutsu in the - in the compounds of OR 1 is used, the number R 1 is a hydrogen atom or an Asechiru group, R 2 is a lower alkoxy group, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or an Asechiru group
  • R 2 is a lower alkoxy group, a halogen atom or a lower alkyl group
  • a benzoyl group which may be a compound wherein Q is a hydrogen atom, 1 is 1, m is 0, and n is 2 is more preferable, and among them, R 1 is a hydrogen atom, R 2 Has a methoxy group
  • Particularly preferred are the compounds wherein the group, Q is a hydrogen atom, 1 force, m is 0, and n is 2.
  • R 2 is a benzoyl group optionally having a lower alkoxy group or a lower alkyl group
  • Q is a hydrogen atom. or a lower alkyl group
  • 1 is more preferably 1
  • m is a compound which is the case of 0, n is 2, among them, Benzoiru group that have a R 2 turtles butoxy group or a methyl group
  • Q is a hydrogen atom Or a compound which is a methyl group and 1 is 1, m is 0, and n is 2 is particularly preferable.
  • R 2 is a lower alkoxy group, a benzoyl group optionally having a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is a benzyl group
  • Q is a hydrogen atom.
  • Compounds in which 1 is 1, m is 0, and n is 2 are more preferred.
  • R 2 is a benzoyl group having a methoxy group
  • R 3 is a benzyl group
  • Q is a hydrogen atom.
  • compounds where 1 is 1, m is 0, and n is 2 are particularly preferred.
  • Specific examples of the compound represented by the above general formula (1) or (4) include 7-benzyloxy-2- (4-methoxybenzoyl) -12-azabicyclo [4.3.0] nonan-3-one, —Benzyloxy 2—Benzoyl 2—Azabicyclo [4.3.0] Nonane-3-one, 7—Benzyloxy 2— (4-Fluorobenzoyl) 1-2—Azabicyclo [4.3.0] Nonane 3-one, 7—Benzylquin One 2- (p-toluoyl) one 2-azabicyclo [4.3.0] nonane-3-one, one benzyloxy one two- (2,4-dimethoxybenzoyl) one two-azabicyclo
  • Preferred compounds include 7-benzyloxy-2- (4-methoxybenzoyl) -12-azabicyclo [4.3.0] nonan-3-one and 7-benzyloxy 2-benzoyl 2-azabicyclo [4.3.0] nonane 3-one, 7-benzyloxy 2-(4-fluorobenzoyl) 1-2-azabicyclo [4.3.0] nonane 3-one, 7-benzyloxy 2- ( ⁇ -toluoyl) 1-2-azabicyclo [4.3.0] nonane-3-one, 7-benzyloxy 2- (2,4-dimethoxybenzoyl) 1-2-azabicyclo [4.3.0] nonane 3-one, 7-benzyloxy 1 3- (4-methoxybenzoyl) 1-3-azabicyclo [4.3.0] nonan 2-one, 7-benzyloxy 3— (4-fluorobenzoyl) 1-3 3-azabicyclo [4.3 .0] Nonane 1-one, 7-benzyloxy 3-
  • Compound is a substituent R Gar OR 1 of the bottle black lactam compound in the present invention can be synthesized for example by the following reaction scheme.
  • R la is an acyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group.
  • X represents a halogen atom.
  • examples of the acyl group represented by R la include those described above.
  • examples of the lower alkyl group, lower alkoxy group and halogen atom represented by R 4 include those described above, and are represented by X.
  • examples of the halogen atom include those described above.
  • the compound B is obtained by reacting with ethylene glycol in an appropriate solvent in the presence of an acid catalyst to obtain a compound B.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.
  • the acid catalyst include sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • the reaction is performed by reacting compound A with ethylene glycol and an acid catalyst.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 80 ° C to about the boiling point of the solvent, and the reaction time is about 1 to 8 hours, preferably about 4 to 7 hours.
  • the compound B obtained by the present invention can be isolated or can be used for the next reaction without isolation.
  • Step ii Next, compound B is reacted with a reducing agent in a suitable solvent to obtain compound trans-C in which a hydroxyl group is substituted at the trans position with respect to the hydrogen atom bonded to bridgehead atom a.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol
  • ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran can be used.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, dibutyl aluminum hydride, diborane, sodium borohydride and the like.
  • the reaction is carried out using a reducing agent in an amount of about 1 to 1.5 times the molar amount of compound C.
  • the reaction temperature is preferably 15 ° C. to room temperature, preferably about 0 to 10 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 3 hours.
  • the compound trans-C obtained by this reaction can be used in the reaction (iii) or (V) without isolation or without isolation.
  • Step iii) Compound D is obtained by reacting compound trans-C with p-ditrobenzoic acid, triphenylphosphine and acetyldicarboxylate in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane can be used. .
  • the reaction is carried out using about 1 to 3 moles of the compound trans-C.
  • the reaction temperature is 15 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is 1 to 15 hours, preferably about 6 to 12 hours.
  • the compound D obtained by this reaction can be isolated or used without isolation for the next reaction.
  • Step iv Compound D is hydrolyzed in an appropriate solvent by using an anion exchange resin to obtain compound cis-C in which a hydroxyl group is substituted at the cis position with respect to the hydrogen atom bonded to bridgehead atom a.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol can be used.
  • the reaction is carried out using an anion exchange resin in an amount of about 1 to 10 moles per mole of the compound cis-C.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 100 ° C., and the reaction time is preferably from about 10 to 24 hours.
  • the compound cis-C obtained by this reaction can be isolated or used for the next reaction without isolation.
  • Step V Compound F is obtained by reacting compound C obtained in step (ii) or (iv) with known compound E in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile, dioxane, 1,2 — Ethers such as dimethoxetane and tetrahydrofuran can be used.
  • Bases include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and pyridin; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; Alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride can be used.
  • the base and the compound E are used in an amount of about 1 to 2 times the molar amount of the compound C.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably from room temperature to about 70 ° C, and the reaction time is preferably from 8 hours to 30 hours, preferably from about 20 to 28 hours. Good.
  • the compound F obtained by this reaction can be isolated or used without isolation for the next reaction.
  • Step vi Compound F is deketalized with an acid in a suitable solvent to obtain compound G.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol
  • ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran can be used.
  • Organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, and nitric acid are used as the acid.
  • the reaction temperature is 0 to 60, preferably about 10 to 70 ° C.
  • the reaction time is preferably about 2 to 8 hours.
  • the compound G obtained by this reaction can be isolated or used without isolation for the next reaction.
  • Step vii-a Compound G is reacted with hydroxylamine and sodium acetate in an appropriate solvent to obtain an oxime form of Compound G.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol
  • ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran can be used.
  • Hydroxylamine and sodium acetate are used in an amount of about 1.5 to 2 times the molar amount of Compound G.
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is preferably 5 to 8 hours.
  • the resulting compound in a suitable solvent to Okishimu of G, the presence of a base, p- Torr reacted with toluenesulfonic acid Kurori de, c which in the same solvent to obtain p- tosylate ester of Compound G Sili-force gel is added, and a mixture of compound Ha and compound Hb is obtained by Beckmann rearrangement reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, dichloromethane and dichloroethane are used.
  • Tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and pyridine are used as the base.
  • a base and p-toluenesulfonic acid chloride are used in a molar amount of about 2 to 3 times the amount of the oxime form of compound G.
  • the reaction temperature in tosylation is preferably about 0 to 10 ° C, and the reaction time is preferably about 4 to 8 hours.
  • the reaction temperature of the Beckmann rearrangement in silica gel is preferably about 10 to 30 ° C, and the reaction time is preferably about 12 to 24 hours.
  • Step vii-b Compound 4a and compound 4b are obtained by reacting the obtained mixture of compounds Ha and Hb with compound 5 in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane. .
  • Tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and pyridine are used as the base.
  • compound 5 and a base are used in an amount of about 1 to 2 moles per mole of the mixture.
  • the reaction temperature is, 0 to [delta] 0 ° C, preferably about well to be about 1 0 to 3 5 D C, reaction time 1 2
  • the mixture of 4a and 4b can be separated and purified by a conventional method such as chromatography.
  • Compound 4a or compound 4b obtained by this reaction can be used in the next reaction without isolation or isolation.
  • Step viii Compound 4a or 4b is subjected to hydrogen replacement in an appropriate solvent in the presence of a catalyst to obtain compound ⁇ a or ⁇ b.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, dioxane, ethers such as 1,2-dimethyloxetane and tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate and the like. Acetates are used.
  • the catalyst for example, palladium-carbon, platinum and the like can be used.
  • Step ix Compound 1'a or compound 1'b is subjected to an acylation reaction described in JP-A-6-161093, etc., in a suitable solvent to give compound l "a or compound l" Obtain b.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and aromatics such as benzene and toluene. Hydrocarbons and the like are used.
  • acylation reaction a usual acylation reaction method can be applied, and for example, an acid anhydride method and an acid chloride method can be applied.
  • the acid anhydride method is carried out by reacting compound ⁇ a or compound ⁇ b with an acid anhydride in a suitable solvent in the presence or absence of dimethylaminopyridine.
  • the acid anhydride use the acid anhydride corresponding to the acyl group to be introduced. Specific examples thereof include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, benzoic anhydride and the like.
  • the reaction uses about 1 to 3 times the amount of an acid anhydride and about 0 to 3 times the molar amount of dimethylaminopyridine with respect to the compound ⁇ a or ⁇ b.
  • the reaction temperature is about 5 to 50 ° C, preferably about 10 to room temperature.
  • the reaction time is about 4 to 24 hours, preferably about 6 to 12 hours.
  • the acid chloride reaction is carried out by reacting compound ⁇ a or 1′b with acyl halide (R 1 SX) in the presence of a deoxidizing agent in a suitable solvent.
  • a deoxidizing agent for example, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, lium carbonate, pyridine, triethylamine and the like can be used.
  • the solvent include those described above.
  • the reaction uses about 1 to 3 times the molar amount of acyl halide based on compound ⁇ a or ⁇ b.
  • the reaction temperature is about 130 to 100 ° C, preferably room temperature to about 80 ° C.
  • the reaction time is 1 to 20 hours, preferably 6 to 12 hours.
  • compound 6 and compound 5 are reacted in a suitable solvent in the presence of a base to give compound ⁇ ′′.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane are used.
  • Potassium carbonate as base inorganic bases such as sodium carbonate, Na Toriumume Tokishido, sodium ethoxide command like the Na Bok potassium alkoxide or preparative Rimechiruamin, Toryechiruamin, c reactions tertiary Amin such as pyridine is used relative to Compound 6
  • the compound 5 and the base are used in a molar amount of about 1 to 2 times.
  • the reaction temperature is about 0 to 50 ° C, preferably 10 to 35 ° C, and the reaction time is 1 to 24 hours, preferably about 6 to 12 hours.
  • the compound 6 c A method which can be TaiNaru by example, the following A, B or Method C
  • Compound I obtained by cyclizing 2-cyanoethyl-1,3-cyclohexanedione according to the method described in Journal of Organic Chemistry (Org. Chem) 57, 2521 (1992). Is reduced in a suitable solvent in the presence of palladium carbon under hydrogen pressure, so that the two hydrogen atoms at the bridgehead are Compound 6a having a cis configuration is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran.
  • the reaction is performed using palladium monocarbon in an amount of about 0 :! to 1.2 times (by weight) the compound I.
  • the hydrogen pressure is about 1 to 3 atm
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably about 10 to room temperature
  • the reaction time is preferably about 6 to 12 hours.
  • the compound 6a obtained by this reaction can be isolated or used without isolation for the synthesis of the compound of the present invention.
  • Compound K can be obtained by reacting a known compound J described in Synthesis, 176 (1991) with acetylene carboxylic acid methyl ester in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile; dioxane; Ethers such as 2-dimethoxetane and tetrahydrofuran can be used.
  • Methyl acetylene carboxylate is used in an excess amount, preferably about 4 to 7 times the molar amount of the compound:!.
  • the reaction temperature is about 120 to 150 ° C, and the reaction time is 6 to 18 hours. Is good. Compound K obtained by this reaction can be isolated or used for the next synthesis without isolation.
  • (B-ii) Compound L obtained by reducing the obtained compound K in a suitable solvent in the presence of palladium on carbon under hydrogen pressure.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction is carried out using about 0.1 to 0.5 times the weight of palladium monocarbon with respect to compound K.
  • the hydrogen pressure is about 1 to 5 atm
  • the reaction temperature is about 10 to 50 ° C, preferably about 15 to 30 ° C
  • the reaction time is preferably about 2 to 5 hours.
  • the compound L obtained by this reaction can be isolated or used for the next synthesis without isolation.
  • Compound M is obtained by heating the obtained compound L without solvent.
  • the heating temperature is preferably about 170 to 190 ° C, and the heating time is preferably about 1 to 3 hours.
  • the compound M is reduced according to the method described in the above-mentioned Method A to obtain the compound 6b.
  • the compound 6b obtained by this reaction can be isolated or used without isolation for synthesizing the compound of the present invention.
  • Compound P Compound 6 c (C-i) 25% -ammonia water or methanol in a known compound N described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 31, 149 (1966), etc.
  • Compound 0 is obtained by adding excess ammonia and reacting.
  • the reaction temperature is preferably about 15 to 30 ° C, and the reaction time is preferably about 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as a recrystallization method or column chromatography.
  • the obtained racemate can be separated into desired optical isomers by, for example, fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or passing through a column packed with an optically active carrier.
  • the individual stereoisomers can be separated and purified by a conventional method such as fractional crystallization or chromatography.
  • a pharmaceutical composition in particular, an anxiolytic can be obtained.
  • the anxiolytic comprising the compound of the present invention as an active ingredient can be orally or parenterally administered to mammals including humans.
  • the dosage unit form of the preparation of the present invention is not particularly limited, and various dosage forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Examples of the dosage form include oral preparations, injections, suppositories, and external preparations (for example, cataplasms). Patch, ointment, cream, mouth lotion, etc.), eye drops, nasal drops and the like.
  • the anxiolytic drug containing the compound of the present invention as an active ingredient is prepared as a composition prepared by using a commonly used pharmaceutical carrier or excipient by a method usually used, and provided for use. More specifically, in the form of tablets, capsules, granules, powders, and the like for oral administration, carriers such as lactose, sucrose, sodium chloride, butyl sugar, urea, starch, and calcium carbonate are used as carriers.
  • Excipients such as kaolin, microcrystalline cellulose, gay acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, Binders such as shellac, methylcellulose, ethylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, powdered agar, powdered laminaran, powdered sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, Disintegrators such as sodium uryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, and lactose; disintegrators such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, and hydrogenated oil; quaternary ammonium salt groups; and promotion of absorption of sodium lauryl sulfate Agents, humectants such as glycerin and starch, adsorbents
  • the tablets may be tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, multilayer tablets and the like.
  • Capsules are prepared by mixing with the various carriers described above and filling them in hard gelatin capsules, soft capsules, or the like.
  • Liquid preparations for oral administration are aqueous or oily suspensions, solutions, syrups, elixirs and the like, and are prepared in a conventional manner by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like.
  • the flavoring agent may be any of those described above.
  • the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • the injection may be an aqueous or oily suspension, a solution or a powder filler which can be dissolved at the time of use, a freeze-dried agent, etc., and when adjusted, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent , Diluents, local anesthetics, etc. are added and prepared in a conventional manner.
  • a pH adjuster a buffer, a stabilizer, a tonicity agent , Diluents, local anesthetics, etc.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • diluent examples include water, aqueous lactic acid, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • stabilizer examples include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and the like.
  • carriers include, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glyceride, and, if necessary, a surfactant such as Tween (registered trademark). Etc. can be used.
  • ointment When adjusting to the form of an ointment (paste, cream, gel, etc.), commonly used bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc. are added as necessary.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, pulpyl paraoxybenzoate and the like.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support in a conventional manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, staple, or chemical fiber, a non-woven fabric, a film of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like, or a foam sheet is suitable.
  • a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be added to each of the above preparations as necessary.
  • the administration method of the preparation of the present invention is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, age, sex and other conditions of the patient, degree of symptoms of the patient, and the like. For example, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally. Suppositories are given rectally.
  • the injection is administered intra-arterially, alone or as a mixture with a normal replenisher such as glucose or amino acid, and further administered alone if necessary, intra-arterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. Ointments are applied to the skin, oral mucosa and the like.
  • the patch is applied to the skin Is done.
  • the dose of the active ingredient of the preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the symptoms, and the like. Generally, the dose of the active ingredient is usually 0.001 to 50 mg / kg, preferably 0.01 to 1 OmgZkg. These preparations of the present invention can be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the ether layer was washed three times with 20 ml of water and 20 ml of saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the ethyl acetate layer was washed with 1 Oml of water, 10 ml of saturated sodium bicarbonate, and then with 1 Oml of saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and 1.64 g of the oxime form of the compound obtained in Reference Example 6 was obtained as a colorless oil.
  • 1.6 g of the obtained oxime compound was dissolved in 16 ml of benzene, and under ice cooling, 3.1 lg of p-toluenesulfonic acid chloride and then 2.27 ml of triethylamine were added.
  • reaction mixture was diluted with additional 5 ml of ether.
  • the solution was washed twice with 10 ml of water and 10 ml of 2N hydrochloric acid, then with 10 ml of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain a yellow oil. This was dissolved in 50 ml of anhydrous benzene, and 43 g of silica gel (Fuji Silicia BW-300, previously washed with 2N hydrochloric acid, then thoroughly washed with water, and dried at 230 ° C for 16 hours) was added. Added.
  • Capsules of 25 Omg per capsule were prepared at the above mixing ratio according to a conventional method.
  • an L injection was prepared according to a conventional method.
  • purified water A syrup was prepared at the above mixing ratio according to a conventional method.
  • Suppositories were prepared at the above mixing ratios according to a conventional method.
  • Wistar rats male weighing 140 to 1608 were used in the experiment in the range of 11 to 14 per group.
  • the anti-anxiety effect is an electric shock that does not cause anxiety
  • the number of watering behaviors in the control group (number of times in non-punishment), the electric shock to give anxiety (punishment), and the number of watering behaviors in the group to which a solvent containing no test compound was administered (solution)
  • the number of water control behaviors (the number of vehicle control groups) and the number of water intake behaviors (the number of drug administration groups) in the group whose anxiolysis was alleviated by the administration of the test compound were measured, and calculated as the anxiety remission rate by the following formula. Table 7 shows the results.
  • Buspirone 1 • 0 2 Based on the above results, the compound of the present invention reduced anxiety by nearly 100% at a low dose of 0.01 to 0.1 mg / kg, but the comparative compound reduced anxiety by 50% or less at the same dose. Stayed. For jazebam and buspirone, l.OmgZkg Almost no anxiolytic effect was observed. As described above, the compound of the present invention shows a very excellent anxiolytic effect.
  • Test example 2 Muscle relaxation (suspension method)
  • Compound ⁇ a-1 a comparative compound, diazebam and buspirone were suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution, and 3 to 4 weeks old male ddY mouse (1 Group 5 subjects) orally.
  • the mouse's forelimb is 1.2 ⁇ in diameter and 30 cm in height. subjected to the Hori zone null wire, hind limbs within 10 seconds three consecutive times as a positive to be touching the wire, it was evaluated by the ED 50 value.
  • Compound ⁇ a-1 and the comparative compound were each administered at a dose of 300 mgZkg, no muscle relaxing action was observed.
  • Dizeno, benzilone, and buspirone were 2.2 mg / kg and 427.8 mg / kg, respectively.
  • Compound ⁇ a-1 the comparative compound, diazebam and buspirone were suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution, and 3 to 4 weeks old male d dY mouse (1 Group 5 subjects) orally.
  • Compound a-1 the comparative compound, diazebam and buspirone were suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution, and 3 to 4 weeks old male ddY mouse (1 hour before starting the experiment at a volume of 10 ml / kg) was administered orally to 6 patients in the group).
  • mice Five-week-old male ddY mice were used as 6 mice per group. Test compound suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution and orally administered for 3 days The number of deaths at each dose was determined by observation. C showing the results in Table 8
  • the compound of the present invention has lower toxicity and higher safety than the comparative compound.
  • the bicyclolactam derivative represented by the general formula (1) has excellent anxiolytic action, has few side effects such as sedative action and muscle relaxant action, and has low toxicity. Therefore, drugs containing the compound of the present invention as an active ingredient are useful for chronic and acute anxiety disorders (or anxiety and fear neurosis), for example, agoraphobia, social fear, panic disorder with or without simple fear, obsessive-compulsive disorder. (Or obsessive-compulsive disorder), treatment or prevention of post-traumatic stress disorder, general anxiety disorder, and other anxiety disorders, and is also useful as a drug for relieving anxiety in healthy and elderly people.
  • anxiety disorders or anxiety and fear neurosis
  • agoraphobia social fear
  • obsessive-compulsive disorder Or obsessive-compulsive disorder
  • treatment or prevention of post-traumatic stress disorder, general anxiety disorder, and other anxiety disorders is also useful as a drug for relieving anxiety in healthy and elderly people.
  • the present invention is useful for treating or preventing anxiety associated with withdrawal symptoms of drug dependence and drug addiction. That is, the present invention is useful for reducing withdrawal symptoms from alcohol dependence, nicotine dependence, cocaine dependence and benzodiazepine dependence, and from other drug dependence by reducing anxiety.

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Description

明 細 書 ビシクロラクタム化合物、 その用途及びその製造中間体
(技術分野）
本発明は、 新規なビシクロラクタム化合物、 その用途及びそれらの製造中間体 に関する。 本発明化合物は、 優れた抗不安作用を有し、 抗不安薬として有用であ る。
(背景技術）
近年、 社会環境の急速な多様化に伴い、 不安症で悩む人の数は増加しており、 心身医学療法及び優れた治療薬の開発が期待されている。
従来、 抗不安薬として、 例えばジァゼバム等のベンゾジァゼピン系化合物が広 く用いられてきた。 しかし、 この薬物群には一般に睡眠増強作用、 筋弛緩作用、 鎮静作用等の副作用が発現する。 又、 近年該ベンゾジァゼピン系化合物とは異な る作用機序をもつ抗不安薬として、 ブスピロン等のセロトニン系の抗不安薬が開 発されている。 これらのセロトニン系薬剤は一般にべンゾジァゼピン系薬剤と比 較して、 睡眠増強作用、 筋弛緩作用、 鎮静作用等の副作用が軽減されていること が報告されているが、 抗不安効果が弱く、 またドーパミ ン ' アン夕ゴニス ト作用 に起因すると考えられる自発運動量低下や、 セロトニン 1 Aレセプターに対する フルァゴニストとしての性質に起因すると考えられるセロトニンシンドロームを 引き起こす等の問題点がある。
本発明に類似の化合物としては、 国際公開番号 WO 9 1 / 1 1 4 3 4号公報に 脳機能改善作用、 脳代謝賦活 ·保護作用及び抗老人性痴呆作用を有するビシクロ ラクタム化合物が開示されているが、 本発明化合物とはビシク口環上の炭素原子 に直接結合する置換基を有するか否かという点で相異する。
また、 該国際公開公報に記載の化合物は経口投与した場合、 代謝物が多く産生 されるので、 有効成分ではない物も投与することとなり、 医薬品開発には不適で あるが、 本発明化合物は代謝物がより少なく、 安全性が高い。 本発明の目的は、 優れた抗不安作用を有し、 安全性が高く、 しかも睡眠増強作 用、 筋弛緩作用、 鎮静作用等の副作用が非常に少ない医薬の有効成分として有用 な新規なビシクロラクタム化合物及びそれらの製造中間体を提供することにある (
(発明の開示）
本発明は、 一般式 （1 ) で表されるビシクロラクタム化合物に係る。
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rはォキソ基又は一 O R 1であり、 R 1は水素原子又はァシル基であり、 Aは式 （2 ) 又は （3 ) の基であり、 Qは水素原子又は低級アルキル基であり、
1は 1又は 2を、 mは 0又は 1を、 nは 0、 1又は 2を示す。 但し、 m、 nが同 時に 0の場合を除く。 ]
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
(R 2は置換基を有してもよいベンゾィル基を示す。 ）
また本発明は一般式 （4 ) で表されるビシクロラクタム化合物に係る (
Figure imgf000005_0001
(式中、 A、 Q、 1、 m、 nは前記に同じ。 R3は置換基を有してもよいべンジ ル基を示す。 ）
また本発明は一般式 （4) で表されるビシクロラクタム化合物を適当な溶媒中, 触媒の存在下で水素置換することを特徴とする一般式 （Γ)で表されるビシク 口ラクタム化合物の製造法に係る。
Figure imgf000005_0002
(式中、 A、 Q、 〗、 m及び nは前記に同じ。 ）
更に本発明は一般式 （Γ) で表されるビシクロラクタム化合物を適当な溶媒 中、 ァシル化反応を行うことを特徴とする一般式 （1")で表されるビシクロラ クタム化合物の製造法に係る。
Figure imgf000005_0003
(式中、 A、 Q、 1、 m及び nは前記に同じ。 R1 まァシル基を示す。 ） 更に本発明は一般式 （5) で表される化合物と一般式 （6) で表されるビシク ロラクタム化合物を適当な溶媒中、 塩基の存在下反応させることを特徴とする一 般式 （1"') で表されるビシクロラクタム化合物の製造法に係る。
R2— X (5) (式中、 R 2は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示す。 ）
Figure imgf000006_0001
(式中、 Q及び 1は前記に同じ。 ）
Figure imgf000006_0002
(式中、 R 2、 Q及び 1は前記に同じ。 ）
また本発明は上記ビシクロラクタム化合物の有効量と薬学的担体とを含有する ことを特徴とする医薬組成物に係る。
更に本発明は上記ビシクロラクタム化合物の有効量と薬学的担体とを含有する ことを特徴とする抗不安薬に係る。
また本発明は上記ビシクロラクタム化合物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投 与することからなる不安症を治療する方法、 更には不安症の治療用の医薬を製造 するための上記ビシクロラクタム化合物の使用をも含む。
—般式 （1 ) で表されるビシクロラクタム化合物は優れた抗不安作用を有し、 安全性が高く、 しかも副作用が少なく、 医薬として有用である。 また、 一般式 （4 ) で表されるビシクロラクタム誘導体は化合物 （1 ) を製造するための中間体と して有用である。
上記一般式 （1 ) 又は （4 ) のビシクロラクタム化合物には、 ビシクロ環に基 づく立体異性体、 更にはビシクロ環の橋頭位の炭素原子及び R i O—又は R30— が結合した炭素原子に基づく幾何異性体及び光学異性体が存在するが、 本発明は いずれの異性体をも包含する。 0 上記一般式 （1) 又は （4) の化合物におけるビシクロ環骨格は 1、 m及び n の数により以下の 14通りの場合が考えられるが、 全ての場合を包含する。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
上記のうち、 好ましくは m又は nが 0の場合、 即ち （a)、 （b)、 （c) 、 (f ) 、 （g)、 （h)、 （k) 又は （m) の場合であり、 より好ましくは 1が 1、 mが 0、 nが 2の場合、 即ち （b) 又は （k) の場合である。
本発明において、 Rで示される置換基がォキソ基の場合、 ビシクロラクタム環 上の炭素原子との結合は二重結合を示す。
上記一般式 （1) で示される化合物の置換基 R 〔一般式 （4) で示される化合 物においては置換基一 0 R 3〕 のビシクロラクタム環上の置換位置としては例え ば前記ビシクロラクタム環骨格 （a) で示せば下記の 3通りの場台が考えられ、 全ての場合を包含するが、 例えば下記 （p) 又は （r) といったビシクロラクタ ム環の橋頭原子の隣の炭素原子上が好ましい。 その他のビシクロラクタム環骨格
(b) ~ (n) の場合も同様である。
Figure imgf000008_0001
本発明にお L、て、 R 2で示される置換基を有してもよいベンゾィル基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基又はァミノ基を置換基として有してもよいベンゾィル基が挙げられ、 好ましく はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基を置換基として有してもよ いベンゾィル基であり、 より好ましくは低級アルコキシ基を有するベンゾィル基 である。 置換基の数は 1〜3個であるのが好ましい。 また、 置換基の置換位置と してはベンゾィル基のフヱニル環上のオルト位、 メタ位及びパラ位の何れに置換 されていてもよい。 R3で示される置換基を有してもよいべンジル基としては、 フエニル環上に置換基として、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原 子又はトリフルォロメチル基を 1〜3個有してもよいべンジル基が挙げられ、 好 ましくは無置換のベンジル基である。 ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素が挙げられ、 好ましくはフッ素原子である。 低級アルキル基としては 炭素数 1〜6の直鎖状或いは分枝状のアルキル基が好ましく、 例えばメチル、 ェ チル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル基等を例示でき、 好ましくはメチル又はェチ ル基であり、 より好ましくはメチル基である。 低級アルコキシ基としては、 炭素 数 1〜6の直鎖状或いは分枝状のアルコキシ基が好ましく、 例えばメ トキシ、 ェ トキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシル ォキシ基等を例示でき、 好ましくはメ トキシ又はエトキン基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。
R 1又は R 1 11で示されるァシル基としては、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基 を広く示すことができ、 脂肪族ァシル基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 ァクリ ロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロトノィル基等の炭素数 2 ~ 6の 脂肪族ァシル基が挙げられ、 芳香族ァシル基としては、 例えばべンゾィル、 3— トルィル、 4—トルィル、 2—メ トキシベンゾィル、 2 , 4—ジメ トキシベンゾ ィル、 α—ナフチルカルボニル、 ^一ナフチルカルボニル基等が挙げられるが、 好ましくはァセチル、 ベンゾィル基であり、 より好ましくはァセチル基である。
Qで示される低級アルキル基としては、 上述のものが挙げられるが、 好ましく はメチル基又はェチル基であり、 より好ましくはメチル基である。
Xで示されるハロゲン原子としては上述のハロゲン原子が例示でき、 好ましく は塩素原子である。
上記一般式 （1 ) 又は （4 ) で表される化合物のうち、 環構造としては m又は nが 0 (但し mと nが同時に 0の場合を除く） である化合物が好ましく、 1が 1、 mが 0、 nが 2である化合物がより好ましい。 更には一般式 （1 ) で表される化 合物のうち Rが— O R 1の化合物においては、 R 1が水素原子又はァセチル基、 R 2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいべンゾ ィル基、 Qが水素原子であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2の場合である化合物がよ り好ましく、 その中でも、 R 1が水素原子、 R 2がメ トキシ基を有するベンゾィル 基、 Qが水素原子であり、 1力 1、 mが 0、 nが 2の場合である化合物が特に好 ましい。
また、 一般式 （1) で表される化合物のうち、 Rがォキソ基である化合物にお いては、 R2が低級アルコキシ基又は低級アルキル基を有してもよいベンゾィル 基、 Qが水素原子又は低級アルキル基であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2の場合で ある化合物がより好ましく、 その中でも、 R2がメ トキシ基又はメチル基を有す るベンゾィル基、 Qが水素原子又はメチル基であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2の 場台である化合物が特に好ましい。
また、 一般式 （4)で表される化合物においては、 R2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベンゾィル基、 R 3がべンジル 基、 Qが水素原子であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2の場台である化合物がより好 ましく、 その中でも、 R2がメ トキシ基を有するベンゾィル基、 R3がべンジル基、 Qが水素原子であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2の場台である化合物が特に好まし い。
上記一般式 （1) 又は （4)で表される具体的化合物としては、 7—べンジル ォキシ一 2— （ 4ーメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ ンー 3—オン、 7—ベンジルォキシー 2—べンゾィルー 2—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 3一オン、 7—ベンジルォキシ一 2— （4一フルォロベンゾィ ル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ベンジルォキン一 2- (p—トルオイル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 Ί 一ベンジルォキシ一 2— （2， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ
[4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ベンジルォキシー 3— （4—メ トキシベン ゾィル） ー3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン _2—オン、 7—べンジルォキ シ一 3—べンゾィルー 3—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—べ ンジルォキシ一 3— （4一フルォ口べンゾィル） 一3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ベンジルォキシー 3— （p—トルオイル） 一3—ァザビ シクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ベンジルォキシー3— （2, 4—ジ メ トキシベンゾィル） 一3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7— ヒ ドロキシー 2— (4—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシー 2—ベンゾィルー 2—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシー 2— （4—フルォ口べンゾィル） -2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシー 2— (p 一トルオイル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロ キシ一 2— (2, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシー 3— （4—メ トキシベンゾィル） 一3—ァ ザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ヒ ドロキシー 3—べンゾィル一
3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ヒ ドロキシー 3— (4- フルォ口べンゾィル） 一3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7— ヒ ドロキシー 3— （p—トルオイル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ヒ ドロキシー 3— (2， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 3—ァザ ビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ァセトキシー 2— (4—メ トキシ ベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ァセトキ シー 2—ベンゾィルー 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ァ セトキシー 2— （4一フルォロベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノ ナン一 3—オン、 7—ァセトキシー 2— （p— トルオイル） 一2—ァザビシクロ
[4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ァセトキシー 2— (2, 4—ジメ トキシべ ンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ァセトキシ —3— （4—メ トキシベンゾィル） 一3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2 一オン、 7—ァセトキシ一 3—ベンゾィル一3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ ンー 2—オン、 7—ァセトキシー 3— （4一フルォ口べンゾィル） 一 3—ァザビ シクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ァセトキシー 3— (p— トルオイル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ァセトキシー 3— （2，
4-ジメ トキシベンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 6—ベンジルォキシー 2— （4—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [3. 3.0] オクタン一 3—オン、 7—ベンジルォキシー 3—べンゾィルー 3—ァザ ビシクロ [3.3.0] オクタン一 2—オン、 8—べンジルォキシー3— （4—フ ルォ口べンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [5.3.0] デカン一 2—オン、 2—べ ンジルォキシ一 7— （p—トルオイル） 一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン _8—オン、 7—ベンジルォキン一 2— （2, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 2 —ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2—ベンジルォキシー 8— (4 —メ トキシベンゾィル） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 7—オン、 7 —ベンジルォキシー 3—べンゾィルー 3—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 4 —オン、 8—べンジルォキシー3— （4一フルォ口べンゾィル） 一 3—ァザビン クロ [5.4.0] ゥンデカン一 4一オン、 9一ベンジルォキシー 4一 （ρ—トル オイル） 一4—ァザビシクロ [5.4.0] ゥンデカン一 3—オン、 3— （4ーメ トキシベンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [5, 4.0] ゥンデカン一 4, 8—ジォ ン、 2— （4ーメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3, 7—ジオン、 2— （4一メチルベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— (3—ェチルベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4 .3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2— (2—メ トキシベンゾィル） 一2—ァザ ビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2— （3—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ .3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2- (4ーメ トキシ ベンゾィル） 一 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— （2 , 4—ジメ トキシベンゾィル） 一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7— ジオン、 2— （2, 6—ジメ トキシベンゾィル） 一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシ クロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— （3, 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2- (3, 4, 5—ト リメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジォ ン、 6—メチル一2— （4—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビンクロ [4.3. 0] ノナン一 3， 7—ジオン、 6—ェチルー 2— （4ーメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン等が例示できる。
好ましい化合物としては、 7—べンジルォキシ一2— (4—メ トキシベンゾィ ル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ベンジルォキシー 2—べンゾィルー 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—べンジ ルォキシ一 2— （4一フルォ口べンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノ ナン一 3—オン、 7—ベンジルォキシー 2— (ρ—トルオイル） 一2—ァザビシ クロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ベンジルォキシー 2— （2， 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—べ ンジルォキシ一 3— (4—メ トキシベンゾィル） 一3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ベンジルォキシー 3— （4一フルォ口べンゾィル） 一 3 ーァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ベンジルォキシー 3— (p 一トルオイル） 一 3—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ベンジ ルォキシー 3— (2.4—ジメ トキシベンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [4.3. 0] ノナン一 2—オン、 7—ヒ ドロキシー 2— (4—メ トキシベンゾィル） 一 2 ーァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシー 2—べンゾィ ル一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシ一 2— （4 一フルォロベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7 ーヒ ドロキシ _2— （p—トルオイル） 一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン 一 3 -オン、 7—ヒ ドロキシー 2— （ 2.4—ジメ トキシベンゾィル） 一 2—ァ ザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシー 3— （4ーメ トキ シベンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ヒ ドロ キシー 3— （4一フルォ口べンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン —2—オン、 7—ヒ ドロキシー 3— （ρ—トルオイル） 一3—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 2—オン、 7—ァセトキシ一 2— （4ーメ トキシベンゾィル） —2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （4ーメ トキシべンゾ ィル） 一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一3, 7—ジオン、 2— （4ーメ チルベンゾィル） 一2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2 一 （2—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7 ージオン、 2— （3—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノ ナン一 3, 7—ジオン、 2— （4ーメ トキシベンゾィル） 一 2—アサビシクロ [4 .3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— （2, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一2— ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— （2, 6—ジメ トキシべ ンゾィル） 一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7— ジオン、 2— （3, 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— (3， 4, 5—トリメ トキシベンゾィル） 一2—ァ ザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7-ジオン、 6—メチル一2— （4—メ ト キシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン等が 挙げられ、 より好ましくは 7—ヒ ドロキン一 2— (4—メ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7-ヒ ドロキシ一 2—ベンゾ ィル一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキン一 2— (4一フルォ口べンゾィル） 一 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシ一 2— （p—トルオイル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ ン一 3—オン、 7—ヒ ドロキン一 2— （2, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 2— ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 7—ヒ ドロキシ一3— (4—メ ト キシベンゾィル） 一3—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン、 7—ヒ ド 口キシー 3— （4一フルォ口べンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ ンー 2—オン、 7—ヒ ドロキシー 3— （p—トルオイル） 一 3—ァザビシクロ [4 .3.0] ノナン一 2—オン、 2— （4一メチルベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ
[4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン、 2— （3—メ トキシベンゾィル） 一 2— ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2— (2， 4一ジメ トキンべ ンゾィル） 一 2-ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2 - (3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7— ジオン、 2— （3， 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン、 2— （3, 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） 一 2—ァ ザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオンである。
本発明におけるビンクロラクタム化合物のうち置換基 Rがー OR1である化合 物は例えば次の反応工程式に従い合成される。
Figure imgf000015_0001
化合物 Λ 化合物 B
工程 ii ェ 111
Figure imgf000015_0002
化合物 irans-C 化合物 D
工程
Figure imgf000015_0003
化合物 cLs-C 化合物 F 工程 i
Figure imgf000015_0004
化合物 G 工程 vii
化仑物 G
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
化 H"b (式中、 Q、 R2、 R3、 1、 m及び nは前記に同じ。 Rlaはァシル基であり、 R4は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又はトリフ ルォロメチル基であり、 Xはハロゲン原子を示す。 ）
上記において、 Rlaで表されるァシル基としては上述のものが例示でき、 R4 で表される低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子としては上述のも のが例示でき、 Xで示されるハロゲン原子としては上述のものが例示できる。
(工程 i ) ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー お. Org. Chem.)， _42.( 3764〜3767 (1977) 、 ジャーナル ォブ ザ ケ ミカル ソサエティ一， ケミカル コミュニケ一シヨン （J. Chem. Soc. , Chem. Commun. ) ， 2, 4, 2759〜 60 (1994) 、 ケミストリー レタ ーズ （Chem, Lett.) , 9., 1437〜 40 ( 1985) 等に記載の方法によ り合成される公知化合物 Αを適当な溶媒中、 酸触媒下でエチレングリコールと反 応させることにより化合物 Bを得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれ ば特に制限はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キンレン等の芳香族炭化水素類 が使用できる。 酸触媒としては例えば、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタン スルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等が挙げられる。 反応は化合物 Aに 対してェチレングリコール及び酸触媒を 1〜 2倍モル量程度用いて行われる。 反 応温度は 80 °C〜溶媒の沸点温度程度とするのがよく、 反応時間は 1〜 8時間、 好ましくは 4〜 7時間程度で反応は完結する。 本発明により得られる化合物 Bは 単離し、 又は単離することなく引き続き次の反応に利用できる。
(工程 ii) 次に化合物 Bを適当な溶媒中、 還元剤を作用させることにより、 橋 頭原子 aに結合した水素原子に対し、 トランス位に水酸基を置換した化合物 trans- Cを得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアルコー ル類、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテ ル類が使用できる。 還元剤としては例えば、 水素化リチウムアルミニウム、 ジィ ソブチルアルミニウムハイ ドライ ド、 ジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム等が挙 げられる。 反応は化合物 Cに対し還元剤を 1〜1. 5倍モル量程度用いて行われる。 反応温 度は一 5°C〜室温、 好ましくは 0〜1 0 °C程度とし、 反応時間は 1〜3時間程度 とするのが好ましい。 本反応により得られる化合物 trans- Cは単離し、 又は単離 することなく、 反応 （iii) 又は （V) に利用できる。
(工程 iii) 化合物 trans- Cを適当な溶媒中、 p—二トロ安息香酸、 トリフエ ニルホスフィン及びァゾジカルボン酸ジェチルとを反応させることにより化合物 Dを得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えば ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が使 用できる。 反応は化合物 trans- Cに対し、 それぞれ 1〜 3倍モル量程度用いて行 われる。 反応温度は一 5〜5 0 °C、 好ましくは 0 °C〜室温程度とし、 反応時間は 1〜1 5時間、 好ましくは 6〜 1 2時間程度とするのがよい。 本反応により得ら れる化合物 Dは単離し、 又は単離することなく次の反応に利用できる。
(工程 iv) 化合物 Dを適当な溶媒中、 陰イオン交換樹脂を用いることにより加 水分解させ、 橋頭原子 aに結合した水素原子に対し、 シス位に水酸基を置換した 化合物 cis— Cを得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のァ ルコール類が使用できる。 反応は化合物 cis- Cに対し、 陰イオン交換樹脂を 1〜 1 0倍モル量程度用いて行われる。 反応温度は室温〜 1 0 0 °Cとし、 反応時間は 1 0〜2 4時間程度とするのがよい。 本反応により得られる化合物 cis- Cは単離 し、 又は単離することなく次の反応に利用できる。
(工程 V ) 工程 （ii ) または （iv ) で得られた化合物 Cを適当な溶媒中、 塩基 の存在下で公知化合物 Eと反応させることにより化合物 Fを得る。 溶媒としては 反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えば N， N—ジメチルホルム アミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性 溶媒、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテ ル類が使用できる。 塩基としてはトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン等の第 3級アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が使用できる。 反 応に際し、 これら塩基及び化合物 Eは化合物 Cに対して 1〜 2倍モル量程度用 t、 られる。 反応温度は室温〜 1 0 0 °C、 好ましくは室温〜 7 0 °C程度とするのがよ く、 反応時間は 8時間〜 3 0時間、 好ましくは 2 0〜2 8時間程度とするのがよ い。 本反応により得られる化合物 Fは単離し、 又は単離することなく次の反応に 利用できる。
(工程 vi) 化合物 Fを適当な溶媒中、 酸により脱ケタール化し、 化合物 Gを得 る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばメタノ ール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ジォキ サン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用で きる。 酸としては、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸等の有機酸、 塩酸、 臭素 酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸類が用いられる。 反応温度は 0〜6 0て、 好ましくは 1 0〜7 0 °C程度とするのがよい。 反応時間は 2〜8時間程度とするのがよい。 本反応により得られる化合物 Gは単離し、 又は単離することなく次の反応に利用 できる。
(工程 vii-a) 化合物 Gを適当な溶媒中、 ヒドロキシルァミン及び酢酸ナトリ ゥムと反応させることにより、 化合物 Gのォキシム体を得る。 溶媒としては反応 に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ ト キシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。 ヒドロキシルァ ミン及び酢酸ナトリウムは化合物 Gに対し、 1. 5〜2倍モル量程度用いる。 反 応温度は 0〜5 0 °C、 好ましくは室温とするのがよい。 反応時間は 5〜8時間と するのがよい。
次に得られた化合物 Gのォキシム体を適当な溶媒中、 塩基の存在下、 p—トル エンスルホン酸クロリ ドと反応させ、 化合物 Gの p—トシル酸エステル体を得る c これに同じ溶媒中シリ力ゲルを添加し、 ベックマン転位反応により化合物 H a及 び化合物 H bの混合物を得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に 制限はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類が用いら れる。 塩基としてはトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の第 3級 ァミン類が用いられる。 反応は化合物 Gのォキシム体に対し、 塩基及び p—トル エンスルホン酸クロリ ドを 2〜3倍モル量程度用いる。 トシル化における反応温 度は 0〜1 0°C程度がよく、 反応時間は 4〜8時間程度がよい。 シリカゲル中、 ベックマン転位での反応温度は 1 0 ~ 3 0 °C程度がよく、 反応時間は 1 2〜 2 4 時間程度がよい。
(工程 vii- b) 得られた化合物 H a及び H bの混合物と化合物 5とを適当な溶 媒中、 塩基の存在下反応させることにより化合物 4 a及び化合物 4 bを得る。 溶 媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジク ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が用いられる。 塩基としてはトリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の第 3級ァミン類が用いられる。 反応は混 合物に対し、 化合物 5及び塩基を 1〜2倍モル量程度用いる。 反応温度は、 0〜 δ 0 °C程度、 好ましくは 1 0〜3 5 DC程度とするのがよく、 反応時間は 1 2〜
3 6時間、 好ましくは 2 4〜3 6時間程度である。 本発明により得られる化合物
4 a及び 4 bの混合物は、 クロマトグラフィー等の常法により分離精製すること ができる。 本反応により得られる化合物 4 a又は化合物 4 bはそれぞれを単離し、 又は単離することなく次の反応に利用できる。
(工程 viii) 化合物 4 a又は化合物 4 bは適当な溶媒中、 触媒存在下、 水素置 換することにより化合物 Γ a又は Γ bを得る。 溶媒としては反応に関与しない ものであれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等の酢酸エステル 類が用いられる。 触媒としては、 例えばパラジウム一炭素、 白金等が使用できる。 反応は化合物 4 a又は化合物 4 bに対し、 触媒を 0. 5〜1重量比用いるのが好 ましい。 反応温度は室温〜 5 0 °C程度が好ましい。 反応時間は 1 0〜2 0時間程 度である。 (工程 ix) 化合物 1 ' a又は化合物 1 ' bを適当な溶媒中、 特開昭 6 1— 1 0 6 5 9 3号公報等に記載のァシル化反応により、 化合物 l " a又は化合物 l " bを得 る。 溶媒としては、 反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化 水素類等が用いられる。
ァシル化反応としては通常のァシル化反応方法を適用することができるが、 例 えば酸無水物法及び酸クロライ ド法が適用できる。
酸無水物法は、 化合物 Γ a又は化合物 Γ bを適当な溶媒中、 ジメチルァミノ ピリジン存在下又は非存在下で酸無水物と反応させることにより実施される。 酸 無水物としては Ι^ Ίこ導入すべきァシル基に対応する酸の無水物を使用する。 そ の具体例としては、 例えば無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水安息香 酸等を例示できる。 反応は化合物 Γ a又は Γ bに対し、 酸無水物を 1〜3倍モ ノレ量程度、 ジメチルァミノピリジンを 0〜3倍モル量程度用いる。 反応温度は 5 〜5 0 °C程度、 好ましくは 1 0て〜室温程度である。 反応時間は 4〜2 4時間、 好ましくは 6〜1 2時間程度である。
酸クロライ ド反応は化合物 Γ a又は 1 ' bにァシルハライ ド （R 1 S X) を、 脱 酸剤の存在下、 適当な溶媒中で作用させることにより実施される。 脱酸剤として は、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 ピリジン、 ト リェチルァミン等を使用できる。 溶媒としては前記に示したものが挙げられる。 反応は化合物 Γ a又は Γ bに対し、 ァシルハライ ドを 1〜3倍モル量程度用い る。 反応温度は一 3 0〜1 0 0 °C程度、 好ましくは室温〜 8 0 °C程度である。 反 応時間は 1〜 2 0時間、 好ましくは 6〜： 1 2時間程度である。
また、 本発明におけるビシクロラクタム化合物のうち置換基 Rがォキソである 化合物は例えば次の反応工程式に従い合成される。
Figure imgf000022_0001
化合物 6 化合物 5
(式中、 Q、 R 2、 l及び Xは前記に同じ。 ）
上述の反応工程 （ν¾— b ) を参考に、 化合物 6と化合物 5を適当な溶媒中、 塩 基の存在下反応させることにより化合物 Γ ' 'を得る。 溶媒としては反応に関与 しないものであれば特に制限はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素類又はジクロロメタン、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素 類が用いられる。 塩基としては炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基、 ナ トリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキンド等のナ卜リウムアルコキシド又はト リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の第 3級ァミン類が用いられる c 反応は化合物 6に対して化合物 5及び塩基を 1〜 2倍モル量程度用いる。 反応温 度は 0〜5 0 °C程度、 好ましくは 1 0〜3 5てとするのがよく、 反応時間は 1〜 2 4時間、 好ましくは 6〜1 2時間程度である。
尚、 化合物 6は例えば次の A、 B又は C法により台成することができる c A法
Figure imgf000022_0002
化合物 I 化合物 6 a
ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー お. Org. Chem) 5 7， 2 5 2 1 ( 1 9 9 2 ) 記載の方法に従い、 2—シァノエチルー 1 , 3—シクロへ キサンジォンを閉環することによつて得られる化合物 Iを適当な溶媒中、 パラジ ゥムー炭素存在下、 水素圧中で還元することにより、 橋頭部の 2つの水素原子が シス配置を持つ化合物 6 aが得られる。 溶媒としては反応に関与しないものであ れば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のァ ルコール類、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等の エーテル類が使用できる。 反応は化合物 Iに対してパラジウム一炭素を 0. ：!〜 1. 2倍 （重量比） 程度用いて行われる。 水素圧は 1〜3気圧程度であり、 反応 温度は 0〜 5 0 °C、 好ましくは 1 0〜室温程度であり、 反応時間は 6〜 1 2時間 程度とするのが好ましい。 本反応により得られる化合物 6 aは単離し、 又は単離 することなく本発明化合物 Γ ' 'の合成に利用できる。
B法
Figure imgf000023_0001
化合物 化合物 K 化合物 L
Figure imgf000023_0002
化合物 M 化合物 6 b
(B -i) シンセシス （S ynthesis) ， 1 7 6 ( 1 9 9 1 ) 等に記載の公知化 合物 Jを適当な溶媒中、 アセチレンカルボン酸メチルエステルと反応させること により化合物 Kが得られる。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制 限はなく、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェ タン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。 アセチレンカルボン酸 メチルエステルは化合物:!に対し、 過剰量、 好ましくは 4〜 7倍モル量程度用い る。 反応温度は 1 2 0〜1 5 0 °C程度であり、 反応時間は 6〜1 8時間とするの がよい。 本反応により得られる化合物 Kは単離し、 又は単離することなく次の合 成に利用できる。
( B -ii) 得られた化合物 Kを適当な溶媒中、 パラジウム一炭素存在下、 水素 圧中で還元することにより化合物 Lが得られる。 溶媒としては反応に関与しない ものであれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノー ル等のアルコール類、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフ ラン等のエーテル類が使用できる。 反応は化合物 Kに対してパラジウム一炭素を 0. 1〜0. 5倍重量程度用いて行われる。 水素圧は 1〜5気圧程度であり、 反応 温度は 1 0〜5 0 °C、 好ましくは 1 5〜3 0 °C程度であり、 反応時間は 2〜5時 間程度とするのが好ましい。 本反応により得られる化合物 Lは単離し、 又は単離 することなく次の合成に利用できる。
( B— iii) 得られた化合物 Lを無溶媒中で加熱することにより化合物 Mが得 られる。 加熱温度は 1 7 0〜1 9 0 °C程度であり、 加熱時間は 1 ~ 3時間程度と するのがよい。
続 t、て化合物 Mを前記 A法に記載した方法に従 L、還元することにより化台物 6 bが得られる。 本反応により得られる化合物 6 bは単離し、 又は単離することな く本発明化合物 Γ ' 'の合成に利用できる。
C法
Figure imgf000024_0001
化合物 P 化合物 6 c ( C一 i) ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー （J . Org. Chem. ), 3 1 , 1 4 8 9 ( 1 9 6 6 ) 等に記載の公知化合物 Nに、 2 5 %—アンモニア水 又はメタノ一ルーアンモニアを過剰量加え、 反応させることにより化合物 0が得 られる。 反応温度は 1 5〜3 0 °C程度であり、 反応時間は 3〜1 0時間程度とす るのがよい。
( C一 ii) 得られた化合物 0をジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー ( J . Org. Chem. ) , 3_5 , 3 4 9 9 ( 1 9 7 0 ) 等に記載の方法に従い、 脱 水閉環させることにより化合物 Ρが得られる。 反応温度は 7 0〜1 2 0 °C、 好ま しくは溶媒の沸点程度であり、 反応時間は 2〜6時間程度とするのが好ましい。 続いて化合物 Pを前記 A法に記載した方法に従い還元することにより化合物 6 cが得られる。 本反応により得られる化合物 6 cは単離し、 又は単離することな く本発明化合物 Γ ' 'の合成に利用できる。
この様にして得られる一般式 （1 ) で表される化合物は、 再結晶法、 カラムク 口マトグラフィ一等の常法により単離精製することができる。 得られたラセミ体 は例えば光学活性な酸との塩の分別再結晶、 または光学活性な担体を充填した力 ラムを通すことにより所望の光学異性体に分割することができる。 また、 個々の 立体異性体は分別結晶化、 クロマトグラフィ一等の常法により分離精製すること ができる。
本発明のビシクロラクタム化合物は薬学的担体に配台することにより医薬組成 物、 特に抗不安薬を得ることができる。
本発明化合物を有効成分とする抗不安薬は経口、 非経口的にヒトを含む哺乳動 物に投与することができる。 本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、 予防 又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、 該形態としては経口剤、 注射剤、 坐剤、 外用剤 （例えば、 パップ剤等の貼付剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 口 ーシヨン等） 、 点眼剤、 点鼻剤等を例示できる。
本発明化合物を有効成分とする抗不安薬は、 任意慣用の薬学的担体或いは賦形 剤を通常用いられる方法により配合された組成物として調製され、 使用に供せら れる。 更に具体的に述べれば、 経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の形 態に成形するに際しては、 担体として例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブド ゥ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ゲイ酸等 の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン 液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 ハイ ドロキシプロピルセル口 ース、 ハイ ドロキシプロピルスターチ、 セラック、 メチルセルロース、 ェチルセ ルロース、 リン酸カルシウム、 ポリビニルピロリ ドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ス テアリン酸、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩 基、 ラウリル硫酸ナトリゥム等の吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製 タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤、 白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等の矯味剤等を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常 の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコー ティング錠、 二重錠、 多層錠等とすることができる。 カプセル剤は上記で例示し た各種の担体と混合し、 硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調整 される。
経口投与用の液体製剤は水性又は油性の懸濁液、 溶液、 シロップ、 エリキシル 剤等であり、 矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により調製され る。 この場合の矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、 緩衝剤としてはク ェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラチン 等が挙げられる。
注射剤は水性又は油性の懸濁液、 溶液あるいは用時溶解する粉末充填剤、 凍結 乾燥剤等であってよく、 調整する場合は p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化 剤、 希釈剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により調製される。 この場合の p H調 節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウ ム等が挙げられる。 安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 E D TA、 チォグ リコール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 希釈剤として例えば水、 乳酸水溶液、 ェ チルアルコール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル類等が挙げられる。 安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 局所麻酔剤としては塩酸プロカイ ン、 塩酸リ ドカイン等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、 担体として例えばポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ド等を、 更に必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等を使用することが できる。
軟膏剤 （ペースト、 クリーム、 ゲルなど） の形態に調整する際には、 通常使用 される基剤、 安定化剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合される。 基剤とし ては流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシルアルコ ール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としてはパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プ口ピル等が挙げられる。
貼付剤の形態に調製する場合は、 通常の支持体に前記軟膏、 クリーム、 ゲル、 ペースト等を常法により塗布すればよい。 支持体としては、 綿、 スフ、 化学繊維 からなる織布、 不織布や軟質塩化ビニル、 ポリエチレン、 ポリウレタン等のフィ ルムあるいは発泡体シー卜が適当である。
更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や 他の医薬品を配合してもよい。
本発明製剤の投与方法は特に限定されず、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別そ の他の条件、 患者の症状の程度等に応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒及びカプセル剤は経口投与される。 坐剤は直腸内投与 される。 注射剤は単独で又はブドウ糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合して動脈 内投与され、 更に必要に応じ単独で動脈内、 筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔内 投与される。 軟膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布される。 貼付剤は皮膚に貼付 される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 症 状の程度等により適宜選択できる。 一般に有効成分の 1曰投与量は通常 0.00 l〜50mg/kg、 好ましくは 0.01〜1 OmgZkgである。 これら本発明製剤は 1曰に 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与することができる。
(発明を実施するための最良の形態）
本発明を参考例及び実施例により説明するが、 本発明はこれらにより制限され るものではない。
参考例 1
6—ォキソービシクロ [3.3.0] オクタン一 2—オン =エチレン =ァセター ル （化合物 B— 1) の台成
ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー （j. Org. Chem. ) , 42, 3764〜3767 (1977)等に記載の公知化合物であるビシクロ [3.3. 0] オクタン一 2， 6—ジオン 9.62g、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 0.2 65 g及びエチレングリコール 4.54 gをベンゼン 50mlに溶解し、 共沸で水を 除去しながら 6時間還流反応した。 反応後室温に戻し、 炭酸水素ナトリウム 3g を加え 15分間放置した。 生じた沈殿を濾別し、 ベンゼンで洗浄した。 濾液を濃 縮し得られた褐色油状物をシリカゲル 180g、 へキサン ：酢酸ェチル =5： 1 でカラムクロマトグラフィ一精製し、 無色油状物として標記化合物を 9.28g (収 率： 73%)得た。
!H- MR (CDCls) < ppm： 1.80〜2.45 (m, 1 OH)、
3.9 δ (s, 4Η)
参考例 2
(IRS, 2 SR, 5 RS) — 2—ヒドロキシビシクロ [3.3.0] オクタン 一 6—オン =エチレン =ァセタール （化合物 trans-C— 1) の合成
参考例 1で得られた化合物 9.23gをメタノール 70mlに溶解し、 氷一メタノ ール浴で冷却下に水素化ホウ素ナトリウム 1.93gを加えた。 30分後室温に戻 し、 更に 1時間反応した。 その後メタノールを留去し、 水 70mlを加え、 ジクロ ロメタン 10 Oml、 更に 5 Omlで 2回抽出した。 得られたジクロロメタン層を飽 和食塩水 50mlで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 無色油状 物を得た。 シリカゲル 150g、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 1でカラ ムクロマトグラフィー精製し、 標記化合物を無色油状物として 6.63g (収率： 71%) 得た。
JH-NMR (CDC13) ( ρρπι： 1.75〜2.00 (m， 8H) 、
2. 10〜2.80 (m， 2H) 、 3.90〜4. 18 (m, 1 H) 、
3.94 (s, 4H)
参考例 3
(I RS, 2RS, 5RS) —2— (4—ニトロべンゾィルォキシ） ビシクロ [3.3.0] オクタン一 6—オン =エチレン =ァセタール （化合物 D— 1) の合 成
参考例 2で得られた化合物を 3.68g、 p—二トロ安息香酸 6.68g及びトリ フエニルホスフィ ン 10.5gをテトラヒ ドロフラン 70mlに溶解し、 氷冷下にァ ゾジカルボン酸ジェチル 7.00gのテトラヒ ドロフラン 10ml溶液を 10分間で 滴下した。 氷冷下に 1時間撹拌後、 室温に戻し、 更に 16時間反応した。 溶媒を 留去した後、 エーテル 50mlとへキサン 30mlを加え、 冷蔵庫へ 1日間放置した c 析出した沈殿 （トリフエニルホスフィ ンォキシド） を濾別し、 へキサン ：エーテ ル =2 ： 1で洗浄した。 得られた濾液を濃縮し、 黄色油状物を得た。 これをシリ 力ゲル 90g、 へキサン及びへキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1でカラムクロマト グラフィー精製し、 淡黄色油状物として標記化合物を 5.34g (収率： 80%)
•H-NMR (CDC13) δρρπι： 1.60〜 2.20 (m, 8H) 、
2.45〜2· 90 (m， 2H) 、 3.94 (s， 4H) 、
5. 10〜5.23 (m, 1 H) 、 8.24 (s， 4H)
参考例 4
(IRS, 2RS, 5RS) — 2—ヒドロキシビンクロ [3.3.0] オクタン 一 6—オン =エチレン =ァセタール （化合物 cis-C— 1) の合成 参考例 3で得られた化合物 12.85gをメタノール 10 Omlに溶解し、 陰ィォ ン交換樹脂アンバーライ ト I R400 (OH") (オルガノ社製） 15gを加え 8 時間還流した。 原料が残存していたので、 更に陰イオン交換樹脂 10gを追加し、 16時間還流した。 反応後室温に戻し、 ハイフロースーパーセル （ナカライテス ク社製） を通し濾過し、 メタノールで洗浄した。 濾液を濃縮した後、 シリカゲル 100g、 へキサン：酢酸ェチル =3： 1でカラムクロマトグラフィ一精製した。 無色油状物として標記化合物を 6.52g (収率： 92%)得た。
!H-NMR (CDCls) ( pm： 1.20〜2.15 (m， 8H)、
2.30〜2.80 (m, 2 H) 、 3.80〜 4.10 (m, 1H) 、
3.91 (s, 4H)
参考例 5
(1 RS, 2RS, 5RS) —2—べンジルォキシビシクロ [3.3.0] ォク タン一 6—オン =エチレン =ァセタール （化合物 F— 1) の合成
参考例 4で得られた化合物 6.408を ， N—ジメチルホル厶ァミ ド 4 Onilに 溶解し、 60%水素化ナトリウム 2.08gを加え室温で撹拌した。 水素が発生し、 反応温度は約 45 °Cまで上昇した。 1時間後、 氷冷してから臭化べンジル 6.3m 1を加えた。 30分後室温に戻し、 24時間撹拌した c 更に 70°Cのバス上で 4 時間反応後、 室温に戻し、 氷水 80mlを加えた。 これをエーテル 60mlで 3回抽 出した。 エーテル層を水 20mlで 3回、 飽和食塩水 20mlで洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲル 75g、 へキ サン及びへキサン：エーテル =15： 1でカラムクロマトグラフィ一精製し、 標 記化合物を油状物として 6.65g (収率： 70%)得た。
— NMR (CDCls) ( ppm： 1.60〜 2.10 (m， 8H) 、
2· 40〜2.80 (m, 2 H) 、 3.50〜3.80 (m, 1 H)、
3.90 (s， 4H) 、 4.92 (s, 2H) 、 7.31 (s, 5H)
参考例 6
(IRS, 2RS， 5RS) — 2—ベンジルォキンビンクロ [3.3.0] ォク タン一 6—オン （化合物 G— 1) の合成 参考例 5で得られた化合物 1.94 gをテトラヒドロフラン 1 Omlに溶解し、 2 N塩酸 3 mlを加えて 6時間撹拌した。 反応後、 反応溶液からテトラヒドロフラン を留去し、 エーテル 20mlで 2回抽出した。 エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 10mlで 2回、 次いで飽和食塩水 5 mlで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 油状物として標記化合物を 1.6 Og (収率： 98 %) 得た。
!H-NMR (CDCls) (5ρρπι： 1.30〜 2.40 (m， 8H)、
2.60〜3.00 (m, 2H) 、 3.70〜3.90 (m, 1H)、
4.51 (s， 2H) 、 7.33 (s， δΗ)
参考例 7
シス一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3, 7—ジオン （化合物 6a) の 合成
ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （J. Org. Chem. ) 57， 2522 (1992)記載の公知化合物である 2, 3, 4, 5, 6.7, 8—へプタヒ ドロ一 1 (1H) —キノ リン一 2, 5—ジオン 1.5gにメタノール 100mlを 加え、 10%パラジウム一炭素 0.75gにて 1気圧の水素気流下還元した。 パ ラジウム一炭素を濾別後、 溶媒を留去し残液はカラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル， 展開溶媒： クロ口ホルム：エタノール = 10 : 1) にて分離精製し標記 化台物 0.42g (収率 28%) を得た。 物性値を表 1に示す。
参考例 8
3— （3—アミノー 2—シクロペンテン一 1—オン一 2—ィル） 一アクリル酸 メチル （化合物 K) の合成
3—アミノー 2—シクロペンテン一 1一オン 0.2g, アセチレンカルボン酸 メチル 2mlをジメチルァセトアミ ド 2ml中に加え 120〜125°Cで 19時間 加熱撹拌した。 反応冷後エーテル 2 mlを加え析出物を濾取しエーテルで洗い標 記化合物 0.17g (収率 46%) を得た。
融点278〜279
元素分析； CsHuNOsとして、 計算値 （分析値） ， H, N ; 59.67, 6.12, 7.73 (59.34， 6.47， 8.06)
参考例 9
3- (3—アミノー 2—シクロペンテン一 1一オン一 2—ィル） 一プロピオン 酸メチル （化合物し） の合成
参考例 8で得られた化合物 K 6.0g, 10%パラジウム一炭素 1.5gをメタ ノール 200mlに加え、 室温、 2気圧の水素気流圧で 3時間反応させた。 反応 後パラジウム一炭素を濾別後、 溶媒を留去し残渣はエーテルで結晶化させて標記 化合物 5.9g (収率 98%) を得た。
融点223〜224て
元素分析； CsHnNOs · 0.2H20として、 計算値 （分析値） ， H, N； 55.61, 6.65， 8.11 (55.58, 6.69, 8.31)
参考例 10
2, 3, 4， 5， 6， 7—へキサヒ ドロ一 1 (1H) —ピリンジン一 2， 5—ジオン (化合物 M) の台成
参考例 9で得られた化合物 L 2.8 gを無溶媒で油温 190〜210°Cで 1時 間加熱撹拌した。 反応後熱時イソプロパノールを加え、 冷後析出物を濾取し標記 化台物 1.7g (収率 74%) を得た c
融点 247〜248°C
元素分析； C8H9N02として、 計算値 （分析値） ， C， H, N； 63. δ 6, 6.00, 9.27 (63.25, 6.17. 9.30)
参考例 11
シス一 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン （化合物 6 b) の合成
参考例 10で得られた化合物 N 3.8 gをメタノール 180mlに懸濁下 10% パラジウム—炭素 4gを加え 2〜2.5気圧の水素気流圧にて 12時間反応させ た。 反応後パラジウム一炭素を濾別し濾液は濃縮後カラムクロマトグラフィー （シ リカゲル， 展開溶媒；酢酸ェチル：メタノール =10： 1) にて精製し標記化合 物 3.4g (収率 89%) を得た。 物性値を表 1に示す。 41
-31- 参考例 12
2—メチルー 2— （2—力ルバモイルェチル） 一 1, 3—シクロペンタンジォ ン （化合物 0— 1) の合成
ジャーナル ォブ オーガ二ック ケミストリー （ J . Org. Chem. ) 31, 1489 (1966) 等に記載の公知化合物 2—メチルー 2— （ ーカルボメ ト キシェチル） シクロペンタン一 1， 3—ジオン （化合物 N) 1.6gに 25%アン モニァ水 1 mlを加え室温で 5時間反応させた。 反応後 THF 1 Omlを加え不溶 物を濾取しエタノールより再結晶し標記化合物 0.6g (収率 41%) を得た。 融点 1 59~1 62°C
参考例 13
2, 3, 4, 4 a, 5, 6—へキサヒ ドロー 4 a—メチル一 1 (1 H) —ピリンジ ンー 2, 5—ジオン （化合物 P— 1) の合成
参考例 12で得られた化合物 0— 1の 4.42gをトルエン 40 Omlに加えト シル酸 0.6gを添加し、 脱水装置を付けて 3時間加熱還流した。 反応後溶媒を 留去し残渣はエタノールークロロホルムで再結晶し標記化合物 3.0g (収率 7 5%) を得た。
融点228〜230て
元素分析； C9HHN02として、 計算値 （分析値） ， H, N ； 6 δ.44, 6.71, 8.30 (65.13， 6.67， 8.30)
参考例 14
シス一 6—メチルー 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3， 7—ジオン （化 合物 6 c— 1) の合成
参考例 11と同様な方法で、 化合物 Μの代りに参考例 13で得られた化合物 Ρ 一 1を用いて標記化合物を合成した。 物性値を表 1に示す。 【表 1】
(化合物 6)
Figure imgf000034_0001
兀素分析
化合物 Q 1 収率 融点 分子式 計算値 （分析値） MS
(% (。C) C H ( +)
64.65 7.84 8.38
6a H 2 28 177-178 C9H13N02 167
(64.65 7.37 8.34)
Figure imgf000034_0002
64.65 7.84 8.38
6c-l CH3 1 77 129-131 C9H13N02 167
(64.41 7.58 8.32) 実施例 1
(IRS, 6RS, 7RS) — 7—ベンジルォキシ一 2— （4ーメ トキシベン ゾィル） ー2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン （化合物 4 a— 1) 及び （IRS, 6RS, 7RS) — 7—ベンジルォキシー 3— （4ーメ トキシべ ンゾィル） 一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン （化合物 4b— 1) の合成
参考例 6で得られた化合物 1.54gをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し、 水 8mlを加えた後、 ヒドロキンルァミン塩酸塩 0.94g及び酢酸ナトリウム 3水和 物 1.84 gを加えた。 その後均一になるまでテトラヒドロフランを追加し、 室温 で 5時間撹拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 酢酸ェチル 80mlで抽出した。 酢酸ェチル層を水 1 Oml、 飽和炭酸水素ナトリウム 10ml、 次いで飽和食塩水 1 Omlで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 無色油状物として参考例 6で得た化合物のォキシム体が 1.64g得られ 得られたォキシム体 1.6 Ogをベンゼン 16 mlに溶解し、 氷冷下に p—トルェ ンスルホン酸クロリ ド 3.1 lg、 次いでトリェチルアミン 2.27 mlを加えた。 氷冷下で 4時間、 次いで室温で 2時間撹拌後、 エーテル 5 Omlを追加して希釈し た。 この溶液を水 10ml、 2N塩酸 10mlで 2回、 次いで飽和食塩水 10mlで洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 黄色油状物を得た。 これを無水ベンゼン 50mlに溶解し、 シリカゲル （富士シリシァ BW— 300、 あらかじめ 2N塩酸、 次いで水でよく洗浄後、 230°Cで 16時間乾燥したもの） 43gを加え、 更に撹拌できるくらいに無水ベンゼンを追加した。 25°Cの恒温 水槽上で 18時間振盪した。 シリカゲル 20g、 ベンゼンを溶媒としたカラムに この反応液を注ぎ、 ベンゼン 300mlを流し、 過剰の p— トルエンスルホン酸ク ロリ ドを流出させた。 その後溶媒をベンゼン： メタノール =6： 1に変更し、 流 出物を得た。 得られた流出物はなお不純物を含んでいたので、 これをシリカゲル 30g、 クロ口ホルム及びクロ口ホルム： メタノール =50： 1で再びカラムク 口マトグラフィ一精製した。 室温減圧乾燥により淡黄色の油状物が 1.233 g得 られた。 この生成物は1 H— NMRの測定から、 （IRS, 6RS, 7RS) - 7—ベンジルォキシー 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン及び （1 RS, 6RS, 7RS) — 7—ベンジルォキシー 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オンが約 2： 1の混合物であった。
得られた混合物 1.18gをジクロロメタンに 15mlに溶解し、 p—メ トキシ安 息香酸クロリ ド 1.31 g及びトリェチルァミ ン 1.34gを加え、 室温で 36時間 撹拌した。 酢酸ェチル 80mlを加えた後、 2 N塩酸 20mlで 2回、 飽和炭酸水素 ナトリウム 20 mlで 2回、 次 L、で飽和食塩水 10 mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去すると褐色油状物が得られた。 これをシリカゲル 30 g、 へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜3： 1でカラムクロマトグラフィー精製し た。 先に溶出した成分は標記化合物 4 b— 1であり、 黄色油状物として 0.57 6g (収率： 25%)得られた。 後に溶出した成分は標記化合物 4 a— 1であり、 溶媒留去後、 エタノールで再結晶し、 1.05g (収率： 46%) を得た。 各々の 物性値を表 2〜3に示す。
実施例 2
実施例 1と同様の方法により、 p—メ トキシ安息香酸クロリ ドの代わりに種々 の安息香酸クロリ ド誘導体を用いて化合物 4 a— 2〜4 a— 5及び化合物 4 b— 2〜 4 b— 4を合成した。 収率及び物性値を表 2〜 3に示す。
実施例 3
(IRS, 6RS, 7RS) — 7—ヒドロキシー 2— （4ーメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン （化合物 a- 1) の合成 実施例 1で得られた （IRS, 6RS, 7RS) — 7—ベンジルォキン一 2— (4ーメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン (化合物 4 a— 1) 1.05gをジォキサン 15mlに溶解し、 10%パラジウム炭 素 （和光純薬社製） 0.50gを加え、 ァスピレーターで脱気、 水素置換を 2回繰 り返した後、 水素雰囲気下 （1気圧） で 16時間撹拌した。 触媒を濾別後、 ジォ キサンで洗浄した。 得られた濾液を濃縮し無色油状物を得た。 これをシリカゲル 15g、 クロ口ホルムでカラムクロマトグラフィー精製した。 溶媒留去後得られ た結晶を更にエーテルから再結晶し、 無色粉末として標記化合物を 0.64g (収 率： 81 %) 得た。 物性値を表 4に示す。
実施例 4
実施例 3と同様の方法で、 化合物 4 a— 1の代わりに実施例 2で得られた化台 物 4 a— 2〜4 a— 5を出発原料として、 化合物 Γ a— 2〜1' a— 5を合成し た。 同じく、 化合物 4b— 1の代わりに実施例 2で得られた化合物 4b— 3及び 4 b— 4を出発原料として、 化合物 b— 2及び Γ b— 3を合成した。 収率及 び物性値を表 4〜5に示す。
実施例 5
(IRS, 6RS, 7RS) — 7—ァセトキシー 2— (4—メ トキシベンゾィ ル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン （化合物 l"a— 1) の 合成
実施例 3で得られた （1RS， 6RS, 7RS) -7—ヒドロキシー 2— （4 ーメ トキシベンゾィル） 一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン （化 合物 a— 1) 0.29gをジクロロメタン 10mlに溶解し、 氷冷下、 ジメチル アミノビリジン 0.225g、 続いて無水酢酸 0.2gを加え、 室温下 12時間反応 した。 反応液にジクロロメタン 20mlを追加し、 1 N塩酸 10ml次いで飽和食塩 水 10mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥した。 溶媒を留去し、 淡褐色油状 物が得られた。 これをシリカゲル 20g、 クロ口ホルム：メタノール =20： 1 でカラムクロマトグラフィー精製し、 油状物として標記化合物 1" a— 1を 0.2 3g (収率： 69%)得た。
!H-NMR (CDCls) 5ppm： 1.60〜 2.70 (m， 9H) 、
2.08 (s, 3H) 、 3.85 (s， 3H) 、 4.70 (q, 1H) 、
5.00〜 5.10 (m, 1H) 、 6.88 (d, 2H) 、 7.10 (d, 2H)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
•92- lO/96dT/lDd 96Llf/96 ΟΛΑ. 【表 3】
Figure imgf000039_0001
化合物 (R5)n 収率 融点 Ή-NMR (CD Cls) 番 号 (%) (°C) ( δ ppm)
4b- 1 4 -OCHs 25 油状 1.30-3.30(m.10H). 3.60〜4.10(m, IH),
3.83(s, 3H), 4.52(s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.33(s, 5H), 7.5 (d.2H)
4b - 2 4一 F 14 128 i 1.20〜2.30(m,6H). 2.40〜2.80(m, IH),
〜 2.90〜3.30(ni， IH), 3.40〜3.65(m, IH), 130； 3.65〜3.85(m. IH). 3.95〜4.25(m, IH), ！ 4.52(dd.2H), 6.90〜7.70(πι.9H)
4b - 3 4 - CH3 14 油状 1.20〜2.30(m.6H), 2.36(s.3H),
2.40〜2.80(m, IH), 2.90〜3.30(m, IH),
3.40〜3, 65(m, IH), 3.65〜3.85(m, IH), 95〜4.25(ni，lH), 4.52(dd, 2H), 7.10〜7.50(m, 9H)
4b-4 2,4- (0CH3)2 17 油状 1.44〜2.52(m,7H), 3.02(m, IH),
3.48(in, IH), 3.69(s, 3H), 3.71(ni, IH),
3.79(s, 3H), 4.01(m, IH), 4.48(d, IH),
4.50(d, IH), 6.49(d, IH), 6.52(dd, IH), 7.22(d, 1H)， 7.28(ID, IH),
7.32-7.38(m, 4H) 0/96drAGdi 96a o :
oo
Figure imgf000040_0001
【表 5】
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
実施例 6
シス一 2— (p—トルオイル） 一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3, 7—ジオン （化合物 Γ"一 2) の合成
参考例 11で得られた化合物 6 b 0.3 g， 4一メチルベンゾイルク口ライ ド 0.39gをジクロルメタン 2 Omlに溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 0.38m 1を滴下した。 室温で 12時間反応後 0. IN— HC1、 次に 0.1N— NaOH溶 液、 続いて水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後溶媒を留去し残渣はィ ソプロパノールで再結晶を行い標記化合物 0.35g (収率 66%) を得た。 物 性値を表 6に示す。
実施例 7
実施例 6と同様にして化合物 "一 1, Γ'，_3〜 ''— 11を合成した。 物性値を表 6に示す。 尚、 化合物 Γ''一 3及び Γ"一 4の NMR分析値を下記 に示す。
化合物 Γ ' '一 3
— NMR (CDC13) (5ppm
1.80-2.90 (m, 9H) 、 3.75 (s， 3H) 、 3.94〜 4.20 (m, 1H)、 6.70〜7.04 (m, 2H) 、 7.22-7.48 (m, 2H) 化合物 Γ ' '一 4
'Η - NMR (CDC13) ο ριη
1.70〜2.80 (m， 9H) 、 3.80 (s, 3H) 、 4.84〜 5.10 (m, 1H) 、 6.90〜了.35 (m, 4H)
【表 6】
(化合物 '')
Figure imgf000043_0001
化合物番号 Q 1 (R5)n 収率 (%) a. P. (°C)
Η 2 4-OCH3 83 169-171
1…- 2 Η 1 4-CH3 66 148〜149
1"'-3 Η 1 2-OCH3 85 油状
1…一 4 Η 1 3-OCH3 89 油状
1"*-5 Η 1 4-OCH3 49 11 δ~117
1"'-6 Η 1 2, 4 -（OCH3)2 74 153〜154
1"·-7 Η 1 2， 6-(OCH3)2 68 144〜145
Γ',一 8 Η 1 3, 4 -（〇CH3)2 56 123〜12 δ
1…一 9 Η 1 3， 5 -（OCH3)2 81 135〜： L 36
1…- 10 Η 1 3， 4, 5 -（OCH3) 3 79 1 δ 0-151
1…一 11 CH3 1 4 -OCH3 62 111-113 製剤例 1 錠剤
化合物 Γ a— 1 3 Omg
微結晶セルロース 5 Omg
ハイ ドロキシプロピルスターチ 2 Omg
乳糖 47mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
上記配合割合で、 常法に従い、 1錠当たり 15 Omgの錠剤を調製した c 製剤例 2 顆粒剤
化合物 a— 5 1 Omg
乳糖 40 Omg
トウモロコシデンプン 37 Omg
ハイ ドロキシプロピルセルロース 2 Omg
上記配合割合で、 常法に従い、 1包当たり 80 Omgの顆粒剤を調製した。 製剤例 3 カプセル剤
化合物 l' b— 1 55mg
乳糖 δ Omg
トウモロコシデンプン 5 Omg
微結晶セルロース 94mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
上記配合割合で、 常法に従い、 1カプセル当たり 25 Omgのカプセル剤を調製 した。
製剤例 4 注射剤
化合物 Γ"一 8 1 Omg
塩化ナトリウム 3.5mg
注射用蒸留水
1アンプル当たり 2ml
上記配合割合で、 常法に従 L 注射剤を調製した。
製剤例 5 シロップ剤
化合物 Γ"一 9 0 Omg
精製白糖 6 Og
パラヒ ドロキシ安息香酸ェチル 5mg
パラヒ ドロキシ安息香酸ブチル 5mg
香料
着色料
精製水 上記配合割合で、 常法に従い、 シロップ剤を調製した。
製剤例 6 坐剤
化合物 "一 1 0 5 O mg
ウイテツブソール W— 3 5 1 4 0 Omg
(登録商標、 ラウリン酸からステアリン酸
までの飽和脂肪酸のモノー、 ジー及びト
リーグリセライド混合物、 ダイナマイ ト
ノ一ベル社製）
上記配合割合で、 常法に従い、 坐剤を調製した。
次に試験例を示すが、 国際公開番号 WO 9 1 / 1 1 4 3 4号公報記載の 2—ァ ザビシクロ [ 3. 4. 0 ] ノナン一 2—オンを比較化合物として実験を行った。 試験例 1 抗コンフリク ト試験
1 . 実験動物
実験にはウィスター系ラッ ト （体重 1 4 0〜1 6 08の雄） を1群1 1〜1 4 の範囲で用いた。
2. 使用薬物及び投与方法
化合物 Γ a— 1、 化合物 Γ a— 5、 化合物 Γ b— 1、 化合物 Γ "一 8、 化 合物 Γ 一 9、 比較化合物、 ジァゼバム、 ブスピロンは 0. 5 %カルボキンメチ ルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 5 ml, kgの容量で実験開始 1時間前に経 口投与した。
3. 実験方法及び結果
「抗不安薬 ·抗うつ薬の進歩， 植木昭和 ·古川達夫編集， 医歯薬出版社， 5 6 〜5 9， （1 9 8 1 ) 」 記載の方法を参考にし、 給水口を設置したグリッ ド床の 実験箱を用いて試験を行った。 ラッ トは 4 8時間絶水して実験に供した。 最初の 2 4時間が経過した時点でラッ トを実験箱に入れ 3 0秒間摂水させ、 給水ロを認 識させた。 更に 2 4時間絶水した時点でラッ トを再度実験箱に入れ、 摂水行動 2 0回毎に給水口とグリッ ドの間に通電し電気ショックを与える条件下で摂水させ、 摂水行動回数を 3分間測定した。 抗不安効果は、 不安を与えない電気ショックな しの対照群の摂水行動回数 （非罰事態での回数） 、 不安を感じるよう電気ショッ クを与え （罰事態） 、 被検化合物を含まない溶媒を投与した群の摂水行動回数 （溶 媒対照群の回数） 、 及び被検化合物の投与により不安緩解した群の摂水行動回数 (薬物投与群の回数） をそれぞれ測定し、 次式により計算し、 不安緩解率として 求めた。 結果を表 7に示す。
(薬物投与群の回数） 一 （溶媒対照群の回数）
不安緩解率 （％) = X 100
(非罰事態での回数） 一 （溶媒対照群の回数）
【表 7】
被検化合物 投 与 量 不安緩解率
(mg/kg) (%)
化合物 Γ a - 1 0. 01 93
0. 1 86
1. 0 76
化合物 Γ a - -5 0. 01 \ 89
化合物 b- -1 0. 01 80
化合物 Γ'' - -8 0. 01 96
化合物 Γ''- -9 0. 01 96
比較化合物 0. 01 43
0 1 44
1 0 46
ジァゼパム 1 .0 -3
ブスピロン 1 • 0 2 上記結果より、 本発明化合物は 0.01〜0.1 mg/kgの低投与量で不安が 10 0%に近く解消されたが、 比較化合物においては同容量では不安の解消は 50% 以下にとどまった。 また、 ジァゼバム、 ブスピロンにおいては、 l.OmgZkg投 与しても抗不安作用はほとんどみられなかった。 以上より、 本発明化合物は非常 に優れた抗不安効果を示す。
試験例 2 筋弛緩作用 （懸垂法）
1. 試験動物及び投与法
化合物 Γ a— 1、 比較化合物、 ジァゼバム及びブスピロンを 0.5%カルボキ シメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 1 OmlZkgの容量で実験開始 1時 間前に 3〜4週齢の雄性 d d Y系マウス （1群 5例） に経口投与した。
2. 実験方法及び結果
「ザ . ジャパニーズ. ジャーナル.ォブ.ファーマコロジー （Japan, j. p harmacol. ) ， ^9_, 337〜 349 (1989) 」記載の方法を参考にし、 マ ウスの前肢を直径 1.2ππη高さ 30cmのホリゾナルワイヤーにかけ、 3回連続し て 10秒以内に後肢がワイヤーに触れなければ陽性とし、 ED50値で評価した。 その結果、 化合物 Γ a— 1及び比較化合物をそれぞれ 300 mgZkg投与した場 合も筋弛緩作用は認められなかつた。 ジ Ύゼノ、°ム及びブスピロンはそれぞれ 2. 2 mg/kg, 427.8 mg/kgであつた。
試験例 3 鎮静作用 （自発運動量）
1. 実験動物及び投与方法
化合物 Γ a— 1、 比較化合物、 ジァゼバム及びブスピロンを 0.5%カルボキ シメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 1 OmlZkgの容量で実験開始 1時 間前に 3〜 4週齢の雄性 d dY系マウス （1群 5例） に経口投与した。
2. 実験方法及び結果
「薬効の評価 （1) ， 薬理試験法 《上》 ， 医薬品開発基礎講座， 50〜54， (1971) 」記載の方法を参考に試験を行った。 すなわちマウスに被検化合物 投与後、 自発運動量をアニメックス MK— 110 (室町機械社製） を用いて 1匹 当たり 10分間測定し、 運動量が対照群の 50%以下の場合を陽性とし、 ED50 値で評価した。 その結果、 化合物 Γ a— 1及び比較化合物を 30 OmgZkg投与 した場合も鎮静作用は認められなかった。 ジァゼノ、。ム及びブスピロンはそれぞれ 1.7 mg/kg, 149.7 mgZkgであつた。 試験例 4 中枢抑制作用 （エタノール増強法）
1. 実験方法及び投与方法
化合物 a— 1、 比較化合物、 ジァゼバム及びブスピロンを 0.5%カルボキ シメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 10 ml/kgの容量で実験開始 1時 間前に 3〜 4週齢の雄性 ddY系マウス （1群 6例） に経口投与した。
2. 実験方法及び結果
「ザ · ジャパニーズ · ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー （ J apan. J . Pharmacol.) , _49_, 337〜 349 (1989) 」 記載の方法を参考に試験 を行った。 すなわち 25%エタノール 2 OmlZkgの容量で腹腔内投与し、 対照群 の正向反射消失時間より 2倍以上超過した場合を陽性とし、 E D 50値で評価した。 その結果、 化合物 Γ a— 1及び比較化合物を 300ragZkg投与した場合もエタ ノ一ル增強作用は認められなかった。 ジァゼノ、°厶及びブスピロンはそれぞれ 0. 48 mg/kg, 120.1 mgZkgであつた。
試験例 5 抗痙攣作用 （ペンチレンテトラゾール痙攣法）
1. 実験方法及び投与方法
化合物 l' a— 1、 比較化合物、 ジァゼパム及びブスピロンを 0.5%カルボキ シメチルセルロースナトリウ厶液中に懸濁し、 10^ 1^の容量で実験開始1時 間前に 3〜4週齢の雄性 d d Y系マウス （1群 6例） に経口投与した。
2. 実験方法及び結果
「薬効の評価 （ 1 ) ， 薬理試験法 《上》 ， 医薬品開発基礎講座， 167〜 17 2」記載の方法を参考に試験を行った。 すなわちペンチレンテトラゾール 150 nigZkgを皮下投与し、 60分以内に痙攣発症後死亡しない場合を陽性とし、 ED 50値で評価した。 その結果、 化合物 a— 1及び比較化合物を 30 Omg/kg投 与した場合も抗痙攣作用は認められなかった。 ジァゼバム及びブスピロンはそれ ぞれ 0.35mg/kg( 30 OmgZkg以上であった。
試験例 6 急性毒性試験
5週齢の雄性 ddY系マウスを 1群 6匹として用いた。 被検化合物を 0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁して経口投与した後、 3日間 の観察により各投与量における死亡例数を求めた。 結果を表 8に示す c
【表 8】
Figure imgf000049_0001
上記結果より、 比較化合物では 3 0 0 O mgノ kg投与時には 6例中 5例が死亡し たが、 本発明化合物においては 6例中 2例の死亡が確認されたのみである。 従つ て、 比較化合物よりも本発明化合物は毒性が低く、 安全性が高い。
(産業上の利用可能性）
一般式 （1 ) で表されるビシクロラクタム誘導体は、 優れた抗不安作用を有し、 又鎮静作用 ·筋弛緩作用等の副作用も少なく、 更に低毒性である。 従って、 本発 明化合物を有効成分とする薬剤は、 慢性及び急性不安障害 （又は不安及び恐怖神 経症） 、 例えば広場恐怖、 社会的恐怖、 単純恐怖を伴う又は伴わないパニック障 害、 強迫障害 （又は強迫神経症） 、 外傷後のストレス障害、 全身不安障害、 その 他の不安障害の治療又は予防、 更に健常人及び老人の不安緩解を目的とした薬剤 としても有用である。
加えて本発明は、 薬物依存及びノ又は薬物嗜癖の禁断症状に付随する不安症を 治療又は予防するのに有用である。 即ち、 本発明は不安を減少させることにより、 アルコール依存、 ニコチン依存、 コカイン依存及びべンゾジァゼピン依存からの 禁断症状並びに他の薬物依存からの禁断症状を軽減するのに有用である。

Claims

(1) —般式 （1) で表されるビシクロラクタム化合物 c
請
Figure imgf000050_0001
[式中、 Rはォキソ基又は一 OR1であり、 Rリま水素原子又はァシル基であり、 Aは式 （2)又は （3) の基であり、 Qは水素原子又は低級アルキル基であり、
1は 1又は 2を、 mは 0又は 1を、 nは 0、 1又囲は 2を示す。 但し、 m、 nが同 時に 0の場合を除く。 ]
Figure imgf000050_0002
(R2は置換基を有してもよいベンゾィル基を示す。 ）
(2) —般式 （4) で表されるビシクロラクタム化合物 c
Figure imgf000050_0003
(式中、 A、 Q、 1、 m、 nは前記に同じ。 R3は置換基を有してもよいべンジ ル基を示す。 ）
(3) m又は nが 0である請求の範囲第 1項又は第 2項記載のビシクロラクタ ム化合物。
(4) 1が l、 mが 0、 nが 2である請求の範囲第 1項又は第 2項記載のビシ クロラクタム化合物。
(5) Rがー OR1であって、 R1が水素原子又はァセチル基、 R 2が低級アル コキシ基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベンゾィル基、 Qが 水素原子であり、 1が l、 mが 0、 nが 2である請求の範囲第 1項記載のビシク ロラクタム化合物。
(6) Rがー OR1であって、 R1が水素原子、 R2がメ トキシ基を有するベン ゾィル基、 Qが水素原子である請求の範囲第 5項記載のビシクロラクタム化合物 c
(7) Rがォキソ基であり、 R 2が低級アルコキシ基又は低級アルキル基を有 してもよいベンゾィル基、 Qが水素原子又は低級アルキル基であり、 1が 1、 m が 0、 nが 2である請求の範囲第 1項記載のビンクロラクタム化合物。
(8) R2がメ トキシ基又はメチル基を有するベンゾィル基、 Qが水素原子又 はメチル基である請求の範囲第 Ί項記載のビンクロラクタム化合物 c
(9) R2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を有しても よいベンゾィル基、 R3がべンジル基、 Qが水素原子であり、 〗が 1、 mが 0、 nが 2である請求の範囲第 2項記載のビシクロラクタム化合物。
(10) R2がメ トキシ基を有するベンゾィル基、 R3がべンジル基である請求 の範囲第 9項記載のビンクロラクタム化合物。
(11) —般式 （4) で表されるビシクロラクタム化合物を水素置換すること を特徴とする一般式 （Γ) で表されるビンクロラクタム化合物の製造法。
Figure imgf000051_0001
(式中、 A、 R3、 Q、 1、 m、 nは前記に同じ。 ）
Figure imgf000052_0001
(式中、 A、 Q、 し m及び nは前記に同じ。 ）
(12) —般式 （ )で表されるビシクロラクタム化合物をァシル化する とを特徴とする一般式 （1") で表されるビシクロラクタム化合物の製造法。
Figure imgf000052_0002
(式中、 A、 Q、 1、 m及び nは前記に同じ。 ）
Figure imgf000052_0003
(式中、 A、 Q、 1、 m及び nは前記に同じ。 Rlaはァシル基を示す。 ）
(13) —般式 （5)で表される化合物と一般式 （6) で表されるビシクロラ クタム化合物を塩基の存在下反応させることを特徴とする一般式 （Γ'')で表 されるビシクロラクタム化合物の製造法。
R2 - X (5)
(式中、 R2は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示す。 ）
Figure imgf000053_0001
(式中、 Q及び 1は前記に同じ。 ）
Figure imgf000053_0002
(式中、 R2、 Q及び 1は前記に同じ。 ）
(14) 請求の範囲第 1項記載のビシクロラクタム化合物の有効量と薬学的担 体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
(15) 請求の範囲第 1項記載のビシクロラクタム化合物の有効量と薬学的担 体とを含有することを特徴とする抗不安薬。
(16) 請求の範囲第 1項に記載のビシクロラクタム化合物の有効量をヒトを 含む哺乳動物に投与することからなる不安症を治療するための方法。
(17) 不安症の治療用の医薬を製造するための請求の範囲第 1項に記載の抗 不安薬の使用。
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