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WO1996041628A1 - Granules contenant du pranlukast, procede de production des granules et procede de reduction de la cohesion du pranlukast - Google Patents

Granules contenant du pranlukast, procede de production des granules et procede de reduction de la cohesion du pranlukast Download PDF

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WO1996041628A1
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spray
pranlukast
dried
water
granules
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Seiei Sasatani
Masashi Shiota
Yoshinori Ii
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a granulated product containing branlukast, a method for producing the same, and a method for improving the adhesion and cohesion of branlukast
  • the present invention relates to a spray-dried granulated product having improved adhesion and cohesion of branlucast useful for producing tablets and capsules containing branlukast, a method for producing the same, and an improvement in adhesion and coagulation of branlukast About the method.
  • Branlukast is a compound having a strong antagonistic action on leukotriene C4 (LTC4) and leukotriene D4 (LTD4). Therefore, it is expected as a therapeutic agent for allergic bronchial or pulmonary diseases, allergic shock and allergic inflammation.
  • LTC4 leukotriene C4
  • LTD4 leukotriene D4
  • pranlukast is a fine powder with very strong adhesion and cohesion.Punching, mortar, turntables, etc. are required when tableting or pressing a mixture powder containing only additives into branlukast. The powder adheres to the powder and hinders continuous production.
  • a method of improving the physical properties of a fine powder having strong adhesion and cohesion a method of increasing the particle size of the raw material powder by a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, or the like is used.
  • the powder properties are mainly governed by high concentration of branlukast. Physical properties could not be improved and continuous operation of tableting and capsule filling was not possible.
  • Methods for preventing sticking to the machine include: (1) granulation by adding a large amount of an additive with little adhesion and cohesion, and (2) coating of powder with strong adhesion and cohesion with lactose. There are known ways to do this.
  • the method (1) above is not preferable for asthma patients and the like to whom a pranlukast agent is applied because the final preparation of capsules and other preparations is increased.
  • the drug content in the granulated product is reduced to about 10%, continuous tableting and capsule filling can be performed even with the granulated product of the conventional method, but the size of the formulation will increase. Inevitable.
  • an object of the present invention is to provide a pranlukast-containing granule having a small particle size distribution and a good fluidity by modifying the surface of pranlukast having strong adhesion and cohesion, and a method for producing the same. . Still another object of the present invention is to provide a granule containing pranlukast having good disintegration and dispersibility after administration. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a composition in which a relatively small amount of a specific component is mixed with pranlukast is granulated by a spray drying method, whereby pranluka having strong adhesion and cohesion is obtained.
  • the surface of the cast is modified, the particle size distribution is narrow, the flowability is very good, and the granulated material with a high content of branlucast (concentration) 'with little adhesion and cohesion can be easily and efficiently produced. It was found that the obtained granules had no problem in the continuous production of capsule filling and tableting, and that the disintegration required after administration was very good. Reached.
  • Pranlukast is a fine powder having a very strong adhesion and cohesion as described above, Tablets containing high concentrations of branlukast obtained by agitation granulation, extrusion granulation, fluidized bed granulation, etc., using additives as in the case of ordinary substances with strong adhesion and cohesion.
  • Tablets containing high concentrations of branlukast obtained by agitation granulation, extrusion granulation, fluidized bed granulation, etc., using additives as in the case of ordinary substances with strong adhesion and cohesion.
  • continuous production is hindered, and in cases where a large amount of additives having no adhesive property are used, the size of the preparation is undesirably increased.
  • the present inventors studied a method by a spray-drying method to produce particles containing pranlukast in a high concentration with improved adhesion and cohesion on the particle surface, and found that pranlukast (A component) and A water-soluble polymer (component C) or a surfactant (component D) that improves the wetting and dispersibility of the plank cast during the preparation of the spray-dried suspension, and a saccharide (which can coat the surface of pranlukast particles)
  • component B By spray-drying together with component B), the cohesion on the surface of pranlukast is modified, the particle size distribution is narrow, the flowability is very good, and granules containing high concentration of branlukast Successfully obtained.
  • the spray-drying method is carried out for the purpose of a) improving solubility, b) sustained-release formulation, c) stabilizing a drug, and d) pulverizing an oily substance.
  • Examples of application to pharmaceuticals include: 1) A spray-dried solid dispersion obtained by uniformly dispersing a drug in a carrier of a water-soluble polymer such as polyvinylpyrrolidone and polyethylenedaricol,
  • a spray-dried product containing finely powdered vitamin E acetate which is obtained by converting vitamin E acetate into an emulsion with a surfactant and spray-drying with colloidal silica.
  • the fine powder of the saccharide itself is spheroidized by a spray drying method to increase the particle size of the granulated product to improve the fluidity.
  • JP-A-7-76516 discloses poorly soluble drugs (for example, phenytoin, sulfisoxal, aminobilin, secobarbital, prednisolone, difendipine, griseofulvin, phenacetin, fXnovaltar, tolputami).
  • poorly soluble drugs for example, phenytoin, sulfisoxal, aminobilin, secobarbital, prednisolone, difendipine, griseofulvin, phenacetin, fXnovaltar, tolputami.
  • hydrophilic excipients eg, starches, celluloses, and maleic anhydride
  • lactose sucrose, mannite
  • binders for example, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, gelatin, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, dextist) Lin
  • spray drying after adding a surfactant There has been described.
  • the drug exists in a state of molecular dispersion in the carrier of the water-soluble polymer, but in the present invention, the drug exists as solid crystals coated with saccharides.
  • the purpose is to improve the solubility of the drug, and the purpose is different from that of the present invention which aims to reduce the adhesion and cohesion of the drug.
  • the drug is placed in the gap between colloidal silica particles or in the particles.
  • the drug exists in a state coated with a saccharide.
  • the purpose is to powder the oily substance, whereas the present invention aims to improve the surface properties of the solid powder.
  • a surfactant is added for the purpose of improving the wetting of the drug particles and promoting the elution of the drug.
  • the wetting and dispersing of the drug during the preparation of a suspension for spray drying is performed.
  • a surfactant is added in order to improve the property and completely coat the surface of the drug particles with saccharides such as lactose.
  • the effect obtained by the granulated product is that 3) promotes dissolution, whereas the present invention is an improvement in adhesion and cohesion.
  • the effect of the granules obtained in 5) is to improve the solubility of the drug, whereas the effect obtained by the granules of the present invention is to improve the adhesion and cohesion.
  • the adhesion and cohesion of branlukast is improved for the first time by spray-drying a suspension containing branlukast, a saccharide and a water-soluble polymer or a surfactant.
  • the present invention relates to (A) pranlukast and one or more (B) A spray-dried granulated product comprising a saccharide as an essential component and further comprising one or more (C) water-soluble polymers and Z or one or more (D) surfactants;
  • the present invention relates to a production method and a method for improving adhesion and cohesion of branlukast.
  • the granule containing pranlukast of the present invention comprises (A) pranlukast and
  • One or more (B) saccharides as essential components, and one or more (C) water-soluble polymer compounds and / or one or more (D) surfactants It can be obtained by suspending in a suitable solvent (water or a mixture of water and an organic solvent such as alcohol) and spray-drying.
  • a suitable solvent water or a mixture of water and an organic solvent such as alcohol
  • the concentration of pranlukast in the spray-dried granules can be selected depending on the application, but is usually 30 to 90% by weight, preferably 50 to 75% by weight.
  • the particle size can be adjusted by changing the spray drying conditions, and a pranlukast spray-dried granulation having a molecular weight of 20 to 1000 m can be obtained.
  • the pH of the suspension can be adjusted by adding a pH adjuster, that is, a base or an acid, as the case may be.
  • saccharide as the component (B) examples include lactose, mannitol, saccharose, dextrin, dextran, trehalose, pullulan, and maltose. Lactose and mannitol are preferably used. These saccharides can be used alone or as a mixture of two or more. The amount of the saccharide used is, for example, 100 to 100 parts by weight, preferably 30 to 60 parts by weight, based on 100 parts by weight of pranlukast.
  • water-soluble polymer of the component (C) examples include celluloses such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose, and synthetic polymers such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and polybutyl alcohol. Gelatin etc. And preferably celluloses and synthetic polymers, more preferably hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol. These water-soluble polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the water-soluble polymer used is, for example, 1 to 30 parts by weight, and preferably 5 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of pranlukast.
  • Examples of the surfactant (D) include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan monostearate, polysorbate, and alkyl sulfate, and are preferably polysorbate.
  • the surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the surfactant to be used is, for example, 0.5 to 2.5 parts by weight, preferably 0.5 to 1 part by weight, based on 100 parts by weight of branlukast.
  • Examples of the base that may be added when preparing the suspension include, for example, ammonium carbonate, sodium hydroxide, rhodium hydroxide, and sodium hydrogen phosphate buffer. Preferred are weak bases such as ammonium carbonate.
  • Examples of the acid include citric acid, hydrochloric acid, and tartaric acid, and citric acid is preferred.
  • Spray drying conditions disk rotation speed 8000 rpm, hot air inlet temperature 180 ° C, exhaust air temperature 100 ° C, liquid feed rate 100 gZ min.
  • This suspension was spray-dried with a spray drier under the following conditions to obtain pranlukast spray-dried granules (1.35 kg).
  • the average particle size of the resulting planlucast spray-dried granulation was about 50 microns.
  • Spray drying conditions disk rotation speed 18000 rpm, hot air inlet temperature 200 ° C, exhaust air temperature 100 ° C, liquid sending speed 30 minutes.
  • Polyvinylpyrrolidone (10 kg) is dissolved in purified water (80 kg), and lactose (40 kg) and branlukast (100 kg) are added to make a suspension.
  • This suspension was spray-dried with a spray drier under the following conditions to obtain a blank-spray-dried granulated product (145 kg).
  • the average particle size of the resulting planlukast spray-dried granules is about 120 microns.
  • Spray drying conditions disk rotation speed 7000 rpm, hot air inlet temperature 180 ° C, exhaust air temperature 100 ° C, liquid sending speed 1 kg / min.
  • Polyethylene glycol (4 kg) and ammonium carbonate (1.9 g) are dissolved in purified water (90 kg), and lactose (18.7 kg) and pranlukast (40 kg) are added to make a suspension.
  • This suspension was spray-dried with a spray dryer under the following conditions to obtain a granulcast spray-dried granulation (59.7 kg).
  • the average particle size of the obtained pranlukast spray-dried granules was about 10 micron.
  • Pranlukast (10 kg) and lactose (5 kg) are added to a stirring granulator, and a solution consisting of polyethylene glycol (1 kg) and purified water (2 kg) is added and kneaded.
  • the granules were dried with a fluid bed dryer and sized to obtain granules of pranlukast. Comparative Example 2
  • magnesium stearate was added to the granules obtained in Example 4, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 (addition amounts: 1, 2, 4, and 6% by weight) and mixed. A filling test was performed. Table 1 shows the results.
  • Example 4 Spray-dried granulated product was the extruded granulated product of Comparative Example 1 and the high-speed stirring granulated product of Comparative Example 2. It can be seen that the pulling on the turntable etc. is improved by 3 times and 3 times or more, respectively, compared to the thing.
  • Experimental example 2
  • Example 4 The physical properties of the granule obtained from the raw powder of branlukast and the granules obtained in Example 4 and Comparative Example 2 were evaluated using a powder bed tester (measurement machine for mechanical properties of the powder layer). Table 2 shows the results.
  • Example 2 (Unit: g Z cm 2) From the physical property data in Table 2 above, it was confirmed from the physical property values that branlukast was a powder having extremely strong adhesion and cohesion. Comparative Example 2 and Example 4: The spray-dried granulated product of Example 4 (the present invention) is the granulated ⁇ of Comparative Example 2 (conventional high-speed agitation granulation method), despite the granule cast having the same composition.
  • the granulated product containing pranlukast of the present invention has no problem even if it is used for continuous production such as capsule filling and tableting, and the obtained granulated product containing branlukast has an excellent disintegration and dispersibility. There is.

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Description

明細書
ブランルカストを含有する造粒物、 その製造方法およびブランルカスト の付着凝集性改善方法 技術分野
本発明は、 ブランルカストを含有する錠剤やカプセル剤等を製造する 上で有用なブランルカス 卜の付着凝集性が改善された噴霧乾燥造粒物、 およびその製造方法、 およびブランルカストの付着凝集性改善方法に関 する。 背景技術
下記式 Hゥ 0
Figure imgf000003_0001
で示される 4—ォキソ一 8— [ ( 4—フヱニルブトキシ） ベンゾィルァ ミ ノ] — 2— （テトラゾール一 5—ィル） 一 4 H— 1—べンゾピラン . 1/2水和物 （一般名 ： ブランルカスト ；以下、 特許請求の範囲を含む 本明細書においてブランルカス トという。 ） は、 ロイコ ト リェン C 4 (LTC 4) およびロイコ トリェン D 4 (LTD 4) に対する強力な拮 抗作用を有する化合物であり、 そのためアレルギー性の気管支または肺 疾患、 アレルギー性ショックおよびアレルギー性各種炎症の治療剤とし て期待されている。 しかし、 プランルカストは、 付着凝集性の非常に強い微粉末であり、 ブランルカストに添加剤のみを配合した混合物粉末を打錠し、 または力 プセル充填する際に、 杵、 臼やターンテーブル等にその粉末が固着し連 続生産に支障をきたす。
通常、 付着凝集性の強い微粉末の物性を改善する方法として、 撹拌造 粒法、 押出し造粒法や流動層造粒法等により、 原料粉体の粒度を大きく する方法がとられているが、 付着凝集性の強い微粉末であるブランルカ ストを高濃度に含む粉体の場合には、 その粉体物性が主に高濃度のブラ ンルカストにより支配されるため、 粒度を大きく しても粉体物性の.改善 は図れず打錠およびカプセル充填の連続運転は不可能であった。
また、 機械への固着を防止する方法としては、 （1 ) 付着凝集性が殆 どない添加剤を多量に加えて造粒する方法、 （2 ) 付着凝集性の強い粉 末を乳糖でコーティ ングする方法が知られている。
しかしながら、 上記 （1 ) の方法では最終的に得られるカプセル等の 製剤の大型化を招くためプランルカスト剤の適用を受ける喘息患者等に とって好ましい方法とは言えない。 実際、 ブランルカス卜の場合、 造粒 物中の薬物含有率を 1 0 %程度にまで落とせば、 従来法の造粒物でも連 続打錠およびカプセル充填が可能となるが、 製剤の大型化は避けられな い。
また、 上記 （2 ) の方法では、 通常、 流動コーティ ング法で処理する が、 その際原料粉体が粗大化し、 粒度が著しく大きくなるため整顆工程 が必要となり、 この整顆工程で粗大粒子が破壊されて付着凝集性を示す 薬物が表面に露出し、 結果として造粒物の付着凝集性は改善されない。 従って、 本発明の課題は、 付着凝集性の強いプランルカス トの表面を 改質し、 粒度分布が狭く流動性が良好なプランルカスト含有造粒物およ びその製造方法を提供することにある。 さらに、 本発明の他の課題は、 投与後の崩壊分散性が良好なプランル カスト含有造粒物を提供することにある。 発明の開示
上記の課題を解決するため、 本発明者らは鋭意検討した結果、 プラン ルカストに特定の成分を比較的少量配合した組成物を噴霧乾燥法により 造粒することにより、 付着凝集性の強いプランルカストの表面が改質さ れ、 粒度分布が狭く流動性が非常に良好で、 付着凝集性の殆どないブラ ンルカスト含有率 （濃度）'の高い粒子状の造粒物が容易にかつ効率的に 得られること、 この造粒物はカプセル充填、 打錠の連続生産において何 ら問題はなく、 かつ投与後において必要な崩壌分散性が非常に良好であ ることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
1 ) ( A ) プランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B ) 糖類を必 須成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C ) 水溶性高分子および Z または 1種またはそれ以上の （D ) 界面活性剤を含有することを特徴と する噴霧乾燥造粒物、
2 ) 1種またはそれ以上の （B ) 糖類および 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子化合物を含有する前記 1記載の噴霧乾燥造粒物、
3 ) 1種またはそれ以上の （B ) 糖類および 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有する前記 1記載の噴霧乾燥造粒物、
4 ) 1種またはそれ以上の （B ) 糖類および 1種またはそれ以上の （C ) 水溶性高分子化合物および 1種またはそれ以上の （D ) 界面活性剤を含 有する前記 1記載の噴霧乾燥造粒物、
5 ) 糖類が乳糖またはマンニトールである前記 1ないし 4いずれかに記 載の噴霧乾燥造粒物、 6) (C) 水溶性高分子がセルロース類または合成高分子類である前記 1、 2または 4に記載の噴霧乾燥造粒物、
7) ( C ) 水溶性高分子がヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニル ピロリ ドン、 ポリエチレングリコールである前記 6記載の噴霧乾燥造粒 物、
8) (D) 界面活性剤がポリソルベートである前記 1、 3または 4に記 載の噴霧乾燥造粒物、
9) (A) プランルカストおよび （B 1) 乳糖および/またはマンニト ールおよび （C 1) ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリエチレングリコールおよび/またはポリソルベートを含有す る前記 1ないし 8のいずれかに記載の噴霧乾燥造粒物、
10) (A) プランルカストおよび （B 2) 乳糖および （C 2) ヒ ドロ キシプロピルセルロースを含有する前記 9記載の噴霧乾燥造粒物、
1 1) (A) プランルカストおよび （B 2) 乳糖および （C 3) ポリエ チレングリコ—ルを含有する前記 9記載の噴霧乾燥造粒物、
12) (A) プランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B) 糖類を 必須成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子化合物 および/または 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有する懸濁 液を噴霧乾燥することを特徴とする噴霧乾燥造粒物の製造方法、 および 13) (A) プランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B) 糖類を 必須の構成成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子 化合物および Zまたは 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有す る懸濁液を噴霧乾燥して造粒物とすることを特徴とするブランルカス ト の付着凝集性改善方法を提供する。
以下、 本発明をさらに詳しく説明する。
プランルカストは、 上述の通り付着凝集性の非常に強い微粉末であり、 通常の付着凝集性の強い物質の場合のように添加剤を併用して撹拌造粒 法、 押出し造粒法あるいは流動層造粒法等によって得られたブランルカ ストを高濃度に含む粒子を打錠またはカプセル充填する場合には連続生 産に支障をきたし、 また付着凝集性のない添加剤を多量に使用する方法 等では製剤が大型化し好ましくない等の問題がある。
そこで、 本発明者らは、 粒子表面の付着凝集性の改善されたプランル カストを高濃度に含有する粒子を製造すべく噴霧乾燥法による方法につ いて検討し、 プランルカス ト （A成分） と、 噴霧乾燥懸濁液調製時にプ ランルカス トの濡れおよび分散性を向上させる水溶性高分子 （成分 C ) または界面活性物質 （成分 D ) と、 プランルカスト粒子表面をコ一ティ ングできる糖類 （成分 B ) とを一緒に噴霧乾燥することにより、 プラン ルカスト表面の付着凝集性を改質し、 粒度分布が狭ぐ流動性が非常に良 好で、 高濃度にブランルカストを含有する造粒物を得ることに成功した。 付着凝集性の強い薬物 （プランルカス ト） を糖類と共に噴霧乾燥する ことで表面を改質して付着凝集性を改善する試みを具体的に実現したの は本発明が初めてのことである。
すなわち、 噴霧乾燥法による造粒はよく知られており、 例えば 「造粒 ハン ドブッ ク」 （日本粉体工業技術協会編、 オーム社より 1991年 3月 1 0曰発行） 2 4 9〜2 8 2頁や 「粒子設計と製剤技術」 （粉体工学会製 剤と粒子設計部会編， 薬業時報社， 1993年 1 0月 3 0日発行） 2 1〜2 6頁等に記載されている。
噴霧乾燥法は、 a ) 溶解性改善、 b ) 徐放性製剤化、 c ) 薬物安定化、 d ) 油性物質の粉末化を目的として行なわれる。 発明の詳細な説明
医薬品への適用例としては、 1 ) ポリ ビニルピロリ ドンやポリエチレンダリコール等の水溶性高分子 の担体中に薬物を均一に分散させてなる噴霧乾燥固体分散体、
2 ) ビタミ ン Eアセテートを界面活性剤でェマルジヨンとし、 コロイダ ルシリカと共に噴霧乾燥してなる微粉末化させたビタミ ン Eァセテ一ト を含有する噴霧乾燥体、
3 ) 疎水性薬物の表面改質のために界面活性剤と共に噴霧乾燥を行ない、 水に対する濡れを改善すること等が上記文献に記載されている。
また、 4 ) 糖類自身の微粉末を噴霧乾燥法により球形化し、 造粒物の 粒径を大きく して流動性を改善することが行われている。
また、 5 ) 特開平 7-76516 号明細書には、 難溶性薬物 （例えば、 フエ ニトイン、 スルフイ ソキサザール、 アミ ノ ビリ ン、 セコバルビタール、 プレ ドニゾロン、 二フエジピン、 グリセオフルビン、 フエナセチン、 フ Xノバルブタール、 トルプタミ ド等のアミ ド化合物） の溶解性を改善す る目的で親水性賦形剤 （例えば、 デンプン類、 セルロース類、 無水ゲイ 酸） を必須成分として添加し、 必要により水溶性の賦形剤 （例えば、 乳 糖、 白糖、 マンニッ ト） 、 結合剤 （例えば、 ポリビニルピロリ ドン、 ポ リ ビニルアルコール、 ゼラチン、 カルボキシメチルセルロースナ ト リウ ム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 デキスト リ ン） 、 界面活性剤を添加して噴霧乾燥することが記載 されている。
本発明と上記 1 ) 〜5 ) の適用例との相違は以下の通りである。
1 ) の適用例では水溶性高分子の担体中に薬物が分子分散した状態で存 在するが、 本発明では、 薬物が固体結晶のまま糖類でコーティ ングされ た状態で存在する。 また、 1 ) の場合は薬物の溶解度の向上が目的であ り、 薬物の付着凝集性の軽減を図る本発明とは目的が異なる。
2 ) の適用例では、 薬物はコロイダルシリカ粒子間の隙間または粒子中 に閉じ込められた状態で存在するが、 本発明では薬物は糖類でコーティ ングされた状態で存在する。 また、 2 ) の場合は油状物質の粉末化を目 的としているのに対して、 本発明は固体粉末の表面物性の改善を目的と している。
3 ) の適用例では、 薬物粒子の濡れを改善し薬物の溶出を促進する目的 で界面活性剤を加えているが、 本発明では、 噴霧乾燥用の懸濁液調製時 に薬物の濡れおよび分散性を向上させて、 乳糖等の糖類による薬物粒子 表面のコーティ ングを完全に行なうために界面活性剤を加えている。 造 粒物で得られる効果は、 3 ) は溶解促進であるのに対して、 本発明は付 着凝集性の改善である。
4 ) は、 糖類単品を噴霧乾燥することにより、 それ自身の流動性を改善 するものである。 し力、し、 プランルカスト自身の懸濁液を噴霧乾燥して も付着凝集性は全く改善されないことが判明した。
5 ) で得られる造粒物の効果は、 薬物の溶解度の向上にあるのに対して、 本発明造粒物で得られる効果は付着凝集性の改善である。
以上の文献からいえることは、 噴霧乾燥によって、 一般に大きな粒子 径が得られ、 流動性が高まることが知られているが、 実際に医薬品に応 用した例は、 溶解性の改善、 油状物質の粉末化、 溶出性向上を目的とし たものであり、 付着凝集性の改善を目的として試みられた例は全くなか つた。 従って、 本発明の課題解決の具体的な方法は先行技術には示され ておらず、 プランルカストをどのような補助剤や添加剤と組み合わせて 噴霧乾燥したときに、 付着凝集性の改善という目的が達成されるのかは 従来技術からは予想出来ない状態にあった。 本発明はブランルカストと 糖類と水溶性高分子または界面活性剤を加えた懸濁液を噴霧乾燥するこ とによって初めてブランルカス卜の付着凝集性を改善したものである。 本発明は、 （A ) プランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B ) 糖類を必須成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C ) 水溶性高分子 および Zまたは 1種またはそれ以上の （D ) 界面活性剤を含有すること を特徴とする噴霧乾燥造粒物、 その製造方法およびブランルカストの付 着凝集性改善方法に関する。
本発明のプランルカスト含有造粒物は、 （A ) プランルカストおよび
1種またはそれ以上の （B ) 糖類を必須の構成成分とし、 さらに 1種ま たはそれ以上の （C ) 水溶性高分子化合物および または 1種またはそ れ以上の （D ) 界面活性剤を適当な溶媒 （水または水とアルコール等の 有機溶媒混合液） に懸濁して、 噴霧乾燥することにより得ることができ る。
噴霧乾燥造粒物 （顆粒〜粉末） 中のプランルカストの濃度は、 用途に 応じて選択できるが、 通常、 3 0〜9 0重量％、 好ましくは 5 0〜7 5 重量％である。 粒子径は噴霧乾燥条件を変えることにより調整でき、 2 0〜： 1000ミク口ンのプランルカスト噴霧乾燥造粒物を得ることができる。 また、 噴霧乾燥懸濁液の調製の際には、 場合により、 p H調節剤、 す なわち塩基または酸を添加して懸濁液の p Hを調節することができる。
( B ) 成分の糖類としては、 例えば、 乳糖、 マンニトール、 白糖、 デ キス ト リ ン、 デキストラン、 トレハロース、 プルランおよびマルト一ス などが挙げられ、 好ましくは乳糖およびマンニトールが用いられる。 こ れらの糖類は、 一種単独で、 または二種以上を混合して使用できる。 糖類の使用量は、 例えば、 プランルカスト 1 0 0重量部に対して 1 0 〜 1 0 0重量部、 好ましくは 3 0〜6 0重量部である。
( C ) 成分の水溶性高分子としては、 セルロース類、 例えば、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースおよび メチルセルロースや、 合成高分子類、 例えばポリエチレングリコール、 ポリ ビニルピロリ ドンおよびポリ ビュルアルコールや、 ゼラチンなどが 挙げられ、 好ましくはセルロース類および合成高分子類、 より好ましく はヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンおよびポリェ チレングリコールが挙げられる。 これらの水溶性高分子は、 単独で、 ま たは二種以上を混合して使用できる。
水溶性高分子の使用量は、 例えば、 プランルカスト 100重量部に対 して 1〜30重量部、 好ましくは、 5〜20重量部である。
(D) 成分の界面活性剤としては、 例えば、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油、 モノステアリ ン酸ソルビタン、 ポリソルベートおよびアルキ ル硫酸エステルなどが挙げられ、 好ましくはポリソルベートである。 界 面活性剤は、 単独で、 または二種以上を混合して使用できる。 界面活性 剤の使用量は、 例えば、 ブランルカスト 100重量部に対して 0.5 〜2. 5 重量部、 好ましくは 0.5 〜1重量部である。
懸濁液調製時に、 場合によって添加する塩基としては、 例えば炭酸ァ ンモニゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 リ ン酸水素ナトリウ ムバッファーが挙げられる。 好ましいのは炭酸アンモニゥムのような弱 塩基である。 酸としては、 クェン酸、 塩酸、 酒石酸が挙げられ、 クェン 酸が好ましい。 発明を実施するための最良の形態 以下に実施例、 比較例および実験例を挙げて本発明を具体的に示すが、 本発明は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1
ヒ ドロキシプロピルセルロース （1 k g) を精製水 （10 k g) に溶 解し、 さらに乳糖 （5 k g) およびブランルカスト （10 k g) を加え 懸濁液とする。 この懸濁液をスプレードライヤーで下記の条件にて噴霧 乾燥しブランルカスト噴霧乾燥造粒物 （15.2k g) を得た。 得られたプ ランルカスト噴霧乾燥造粒物の平均粒子径は、 約 100ミクロンであつ
O
噴霧乾燥条件：ディスク回転数 8000 r pm、 熱風入口温度 180°C、 排 風温度 100°C、 送液速度 100 gZ分。 実施例 2
ポリソルベー ト 80 (10 g) を精製水 （1.2 k g) に溶解し、 さら にマンニトール （400 g) およびプランルカス ト （1 k g) を加え懸 濁液とする。 この懸濁液をスプレードライヤーで下記の条件にて噴霧乾 燥しプランルカスト噴霧乾燥造粒物 （1.35k g) を得た。 得られたプラ ンルカスト噴霧乾燥造粒物の平均粒子径は、 約 50ミクロンであった。 噴霧乾燥条件：ディスク回転数 18000 r pm、 熱風入口温度 200°C、 排風温度 100°C、 送液速度 30 分。 実施例 3
ポリビニルピロリ ドン （10 kg) を精製水 （ 80 k g) に溶解し、 さらに乳糖 （40 k g) およびブランルカスト （100 k g) を加え懸 濁液とする。 この懸濁液をスプレードライヤーで下記の条件にて噴霧乾 燥しブランルカスト噴霧乾燥造粒物 （145 k g) を得た。 得られたプ ランルカスト噴霧乾燥造粒物の平均粒子径は、 約 120ミクロンであ 噴霧乾燥条件：ディスク回転数 7000 r pm、 熱風入口温度 180°C、 排 風温度 100 °C、 送液速度 1 k g /分。 実施例 4
0 一 ポリエチレンダリコール （1 k g) を精製水 （10 k g) に溶解し、 さらに乳糖 （5 k g) およびブランルカスト （10 k g) を加え懸濁液 とする。 この懸濁液をスプレードライヤーで下記の条件にて噴霧乾燥し ブランルカスト噴霧乾燥造粒物 （15.2k g) を得た。 得られたブランル カスト噴霧乾燥造粒物の平均粒子径は、 約 100ミクロンであった。 噴霧乾燥条件：ディスク回転数 8000 r pm、 熱風入口温度 180°C、 排 風温度 100°C、 送液速度 100 gZ分。 実施例 5
ポリエチレングリコール （4 k g) および炭酸アンモニゥム （ 1.9g) を精製水 （90 k g) に溶解し、 さらに乳糖 （18.7k g) およびプラン ルカスト （40 k g) を加え懸濁液とする。 この懸濁液をスプレードラ ィヤーで下記の条件にて噴霧乾燥しブランルカスト噴霧乾燥造粒物 （59. 7k g) を得た。 得られたプランルカスト噴霧乾燥造粒物の平均粒子径 は、 約 10ミ クロンであった。
噴霧乾燥条件：ディスク回転数 25000 r pm、 熱風入口温度 185°C、 排風温度 95で。 比較例 1
撹拌造粒機にプランルカスト （10 k g) と乳糖 （5 k g) を加え、 更に、 ポリエチレングリコール （1 k g) および精製水 （2 k g) から なる溶液を加え練合し、 押出し造粒機にて顆粒とし、 流動層乾燥機で乾 燥、 整粒し、 プランルカスト造粒物を得た。 比較例 2
撹拌造粒機にプランカスト （10 k g) と乳糖 （5 k g) を加え、 更 に、 ポリエチレングリコール （1 k g ) および精製水 （2 k g ) からな る溶液を加え練合し、 押出し造粒機にて顆粒とし、 流動層 乾燥機で乾 燥、 整粒し、 プランカス ト造粒物を得た。 比較例 3
高速撹拌造粒機にブランルカスト （1 0 k g ) と乳糖 （5 k g ) を加 え、 更に、 ポリエチレンダリコール （1 k g ) および精製水 （2 k g ) からなる溶液を加え造粒し、 流動層乾燥機で乾燥、 整粒し、 プランルカ スト造粒物を得た。 実験例 1
滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムの添加量が多い程、 引っ付 きの程度が軽減されることに着目して、 ステアリン酸マグネシウムの添 加量によりカプセル充填性を評価した。 具体的には、 実施例 4、 比較例 1および比較例 2で得た造粒物にステァリン酸マグネシウムを添加 （添 加量： 1、 2、 4、 6重量％) 混合し、 カプセル充填機での充填テスト を行った。 結果を表 1に示す。
添加量 % 2 % 4 % 6 %
実施例 4
比較例 1 + + + 土
比較例 2 + + + + +
+ + 引っ付きが著しく発生し、 充填自体が困難、
+ 引っ付き傾向があり、 連続充填は不可能、
+ 僅かな引っ付き傾向があり、 連続充填はやや困難、
引っ付きは、 全く認められず、 連続充填が可能。 上記表 1より、 ステアリン酸マグネシウムの添加量を充填性の指標と した場合、 実施例 4 ©噴霧乾燥造粒物は、 比較例 1の押出し造粒物およ び比較例 2の高速撹拌造粒物に比べ、 ターンテーブル等への引つ付きが それぞれ 3倍および 3倍以上改善されていることが分かる。 実験例 2
ブランルカスト原末、 実施例 4および比較例 2で得た造粒物の粉体物 性をパウダーべッ ドテスター （粉粒体層の力学物性測定機） で評価した。 結果を表 2に示す。
3 表 2 試 料 名 せん断付着強度 引張破断強度 単軸圧縮強度 ブランルカスト原末 8. 78 4. 27 34. 69 比 較 例 2 1. 65 0. 74 8. 83 実 施 例 4 0. 52 0. 17 2. 96
(単位： いずれも g Z c m 2 上記表 2の物性データから、 ブランルカストは付着凝集性が非常に強 い粉末であることが物性値で確認された。 また、 比較例 2と実施例 4:と、 同一組成のブランルカスト造粒物であるにも拘わらず、 実施例 4 (本発 明） の噴霧乾燥造粒品は、 比較例 2 (従来の高速撹拌造粒法） の造粒 α
DP
に比べ、 その付着凝集性が約 1 3 Z 4減少しており、 実験例 1の デーダが物性値から裏付けられた。 産業上の利用可能性
本発明により、 付着凝集性が殆どなくかつ粒度分布が狭く流動性が非 常に良好なブランルカスト含有造粒物を効率よく製造できる。
本発明のプランルカス ト含有造粒物は、 カプセル充填、 打錠等の連続 生産に用いても何ら問題はなく、 かつ得られるブランルカスト含有造粒 物は、 崩壊分散性が非常に良いという利点がある。

Claims

請求の範囲
1. (A) プランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B) 糖類を必 須成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子および Z または 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有することを特徴と する噴霧乾燥造粒物。
2. 1種またはそれ以上の （B) 糖類および 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子化合物を含有する請求の範囲第 1項記載の噴霧乾燥造粒物。
3. 1種またはそれ以上の （B) 糖類および 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有する請求の範囲第 1項記載の噴霧乾燥造粒物。
4. 1種またはそれ以上の （B) 糖類および 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子化合物および 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含 有する請求の範囲第 1項記載の噴霧乾燥造粒物。
5. 糖類が乳糖またはマンニトールである請求の範囲第 1ないし 4のい ずれかの項に記載の噴霧乾燥造粒物。
6. (C) 水溶性高分子がセルロース類または合成高分子類である請求 の範囲第 1、 2または 4項に記載の噴霧乾燥造粒物。
7. (C) 水溶性高分子がヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニル ピロリ ドンまたはポリエチレングリコールである請求の範囲第 6項記載 の噴霧乾燥造粒物。
8. (D) 界面活性剤がポリソルベートである請求の範囲第 1、 3また は 4項に記載の噴霧乾燥造粒物。
9. (A) プランルカストおよび （B 1) 乳糖および またはマンニト ールおよび （C 1) ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリエチレングリコールおよび zまたはポリソルベートを含有し、 さらに、 （E 1) 炭酸アンモニゥムを含有するか、 または含有しない請 求の範囲 1ないし 8のいずれかの項に記載の噴霧乾燥造粒物。
10. (A) プランルカストおよび （B 2) 乳糖および （C 2) ビドロ キシプロピルセルロースを含有する請求の範囲第 9項記載の噴霧乾燥造 粒物。
1 1. (A) プランルカストおよび （B 2) 乳糖および （C 3) ポリエ チレングリコールを含有する請求の範囲第 9記載の噴霧乾燥造粒物。
12. (A) ブランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B) 糖類を 必須成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子化合物 および Zまたは 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有する懸濁 液を噴霧乾燥することを特徴とする噴霧乾燥造粒物の製造方法。
13. (A) プランルカストおよび 1種またはそれ以上の （B) 糖類を 必須の構成成分とし、 さらに 1種またはそれ以上の （C) 水溶性高分子 化合物および Zまたは 1種またはそれ以上の （D) 界面活性剤を含有す る懸濁液を噴霧乾燥して造粒物とすることを特徴とするブランルカス ト の付着凝集性改善方法 (
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