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WO1995026352A1 - DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT - Google Patents

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WO1995026352A1
WO1995026352A1 PCT/FR1995/000361 FR9500361W WO9526352A1 WO 1995026352 A1 WO1995026352 A1 WO 1995026352A1 FR 9500361 W FR9500361 W FR 9500361W WO 9526352 A1 WO9526352 A1 WO 9526352A1
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WO
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formula
compounds
receptor
imidazole
ethyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/000361
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English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
François Audiau
Michel Barreau
Dominique Damour
Arielle Genevois-Borella
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Yves Ribeill
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Publication date
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Priority to AU21416/95A priority patent/AU2141695A/en
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula:
  • cycle A is chosen from the following cycles
  • R represents a CH radical? or a sulfur, oxygen or nitrogen atom substituted by a straight or branched chain alkyl radical and preferably containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by cyclization in the presence of ammonium acetate of a derivative of formula:
  • ring A has the same meanings as in formula (I) and Rj represents a lower alkyl radical (preferably 1 to 4 C).
  • This cyclization is preferably carried out in an inert solvent such as acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • ring A has the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom, on an alkyl imidazole-2-carboxylate.
  • This reaction is carried out either by fusion at a temperature between 120 and 180 ° C, or in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of a base such as an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature close to 20 ° C. or ethanol at the boiling temperature of the reaction medium.
  • a base such as an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature close to 20 ° C. or ethanol at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (III) can be obtained by halogenation of the corresponding ketones by means of a halogenating agent such as bromine, chlorine, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (methylene chloride, chloroform for example), at a temperature of -15 ° C or within acetic acid, at a temperature close to 20 ° C, or a copper halide, within dioxane, at a temperature close to 100 ° C or by application or adaptation of the methods described by EJ COREY, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953), N.A. CREETH and N.F. THORPE, J.C.S. 93, 1508 (1908), J.N. SRIVASTAVA, J. Indian Chem. Soc, 67 (3), 210 (1990) and R. LESSER et al., Chem. Ber., 56, 1642 (1923).
  • a halogenating agent such as bromine, chlorine
  • ketones can be obtained by application or adaptation of the methods described by I.G. HINTON and F.G. MANN, J. Chem. Soc, part I, 599 (1959), C. NORMANT-CHEFNAY, Bull. Soc. Chim. Fr., 1351 (1971).
  • Ethyl imidazole-2-carboxylate can be obtained according to the method described in US Pat. No. 3,600,399.
  • the compounds of formula (I) can also be prepared by cyclization of a derivative of formula:
  • cycle A has the same meanings as in formula (I).
  • the cyclization is generally carried out by means of an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, in an inert solvent such as an alcohol (methanol or ethanol for example) at the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid such as hydrochloric acid, acetic acid
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol or ethanol for example) at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (IV) can be obtained by the action of ammonia on a derivative of formula (II).
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol or ethanol for example), at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol or ethanol for example)
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • salts there may be mentioned the acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are antagonists of the ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, also known as the quisqualate receptor.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • the compounds of formula (I) are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, they are ligands for the glycine modulating sites of the NMDA receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents, cardiac arrest, hypotension, cardiac or pulmonary surgery or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive to drowning or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON's chorea, ALZHEIMER's disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and the disease by PARKINSON.
  • These compounds can also be used with respect to epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal traumas, traumas linked to the degeneration of the inner ear (R. PUJOL et al., Neuroreport, 3 , 299-302 (1992) or retina (JL MONSINGER et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193 , 283 (1991)), depression (TRULLAS et al., Eur. J.
  • mitochondrial anomalies such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-aminoaciduria , saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • the affinity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the AMPA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -AMPA on membranes of rat cerebral cortex (HONORE et al., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)).
  • the [3H] -AMPA is incubated in the presence of 0.2 mg of protein at 4 ° C for 30 minutes in 10mM KH2PO4 buffer, 100mM KSCN, pH7.5.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1 mM L-glutamate.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on PHARMACIA filters (Printed Filtermate A).
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -DCKA on membranes of rat cerebral cortex according to the method described by T CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [ 3 H] -DCKA (20 nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 50 mg / kg by the IP route in mice.
  • the product (1.1 g) is suspended in 10 ml of ethyl acetate, filtered, washed with 5 ml of ethyl acetate and then dried under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° vs.
  • 0.5 g of product thus obtained (out of 1 g in total) is dissolved in 7.5 ml of methanol and the solution, supplemented with 0.8 ml of concentrated hydrochloric acid, is kept for 1 hour at a temperature close to 20 ° C then concentrated under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C.
  • the product (0.5 g), added with 0.3 g prepared under the same conditions, is dissolved in 102 ml of boiling isopropanol and the solution, added with bleaching black, is filtered hot, cooled, added with 102 ml of isopropyl ether and stored for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals which appear are separated by filtration, washed with 5 ml of isopropyl ether and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 80 ° C.
  • Ethyl 1- [2-oxocyclopentyl)] imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: a solution of 2.8 g of ethyl imidazole-2-carboxylate in 30 ml of anhydrous dimethylformamide is added drop by drop in 15 minutes in a suspension of 0.6 g of 80% sodium hydride in 10 ml of anhydrous dimethylformamide maintained under a nitrogen atmosphere at a temperature in the region of 25 ° C. After 15 minutes of stirring, a solution of 5.6 g of 78% 2-bromocyclopentanone in 10 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise over 10 minutes.
  • the mixture is stirred for one hour at the same temperature, added slowly 20 ml of distilled water, poured over 500 ml of distilled water and extracted 4 times with 400 ml in total of dichloromethane.
  • the organic extracts are combined, washed with 100 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • the product obtained (4.9 g) is chromatographed on 245 g of neutral silica gel (0.020-0.045 mm) contained in a column 5.5 cm in diameter, eluting under pressure with a mixture of dichloromethane and acetate d ethyl (70-30 by volume) and collecting 70 ml fractions.
  • Fractions 47 to 105 are concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • 1.34 g of ethyl 1- [2-oxocyclopentyl)] imidazole-2-carboxylate are thus obtained in the form of a yellow oil.
  • 2-bromocyclopentanone can be prepared as described by E.J. COREY, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953).
  • Ethyl imidazole-2-carboxylate can be prepared as described in US Pat. No. 3,600,399.
  • Ethyl 1- [1- (2-oxoindanyl)] imidazole-2-carboxylate can be prepared in the following manner: 2.8 g of ethyl imidazole-2-carboxylate are refluxed for 4 hours, 60 ml of ethanol and 2.1 g of 1-bromo-2-indanone. The reaction mixture is then concentrated on a rotary evaporator and purified by chromatography on a silica column (400 g) with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (70-30 by volume).
  • 1-bromo-2-indanone can be prepared as described by N.A. CREETH and N.F. THORPE, J.Chem.Soc 93, 1508 (1908).
  • 1- [2- (1 -oxo-1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl)] imidazole-2-carboxamide can be prepared as follows: 0.6 g of 1- [2- (1-oxo- 1, 2,3,4- ethyl tetrahydronaphthyl)] imidazole-2-carboxylate is dissolved in 40 ml of a 3 N solution of ammoniacal methanol and the solution is stored for 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 35 ° C.
  • Ethyl 1- [2- (1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)] imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: a solution of 2.8 g of imidazole-2 - ethyl carboxylate in 30 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise over 10 minutes at a temperature in the region of 20 ° C to a suspension of 0.6 g of 80% sodium hydride in 10 ml of anhydrous dimethylformamide maintained under a nitrogen atmosphere.
  • the product obtained (3.26 g) is chromatographed on 200 g of neutral silica gel (0.020-0.045 mm) contained in a column 4.6 cm in diameter, eluting under pressure with a dichloromethane-ethyl acetate mixture ( 70-30 by volume) and collecting 70 ml fractions. Fractions 15 to 35 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C. 0.6 g of ethyl 1- [2- (1-oxo-1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl)] imidazole-2-carboxylate, melting at 98 ° C., is thus obtained.
  • 0.94 g of product thus obtained (out of the 1.02 g obtained in total) is dissolved in 30 ml of acetic acid and the solution, supplemented with 27 g of ammonium acetate, is heated to boiling for 20 minutes. The mixture is cooled to a temperature in the region of 20 ° C. and, after the addition of 20 ml of distilled water, the solid which appears is separated by filtration, washed twice with 20 ml in total of distilled water and air dried . The product (0.7 g) is dissolved in 35 ml of boiling dimethylformamide and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • 3-Bromo-isothiochroman-4-one can be prepared according to the method described by R. LESSER et al., Chem. Ber., 56, 1642 (1923).
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) or a salt of such a compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which can be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration may preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an AMPA receptor antagonist or an NMDA receptor antagonist.
  • These compounds are in particular useful for treating or preventing all ischemia and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and PAR-KINSON disease, vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral and spinal traumas, traumas linked to degeneration inner ear or retina, anxiety, depression, schizophrenia, TOURETTE syndrome, hepatic encephalopathy, as analgesics, antiinflammatories, antianorexics, antimigraine, antiemetics and to treat poisoning with neurotoxins or other NMDA receptor agonists, as well as neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS, rabies, mea
  • These compounds are also useful for the prevention of symptoms of drug and alcohol abstinence and the inhibition of addiction and dependence on opiates as well as for the treatment of deficits associated with mitochondrial abnormalities such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric aminoaciduria, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle le cycle A est choisi parmi les cycles (1, 2 et 3) dans lesquels R représente un radical CH2 ou un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote substitué par un radical alkyle, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Description

DERIVES D'IMIDAZ0.1.2-a1PYRAZINE-4-ONE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I) le cycle A est choisi parmi les cycles suivants
Figure imgf000003_0002
1
dans lesquels R représente un radical CH? ou un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote substitué par un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée et contenant, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par cyclisation en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule :
Figure imgf000003_0003
dans laquelle le cycle A a les mêmes significations que dans la formule (I) et R-j représente un radical alkyle inférieur (de préférence 1 à 4 C). Cette cyclisation s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé halogène de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle la cycle A a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un imidazole-2-carboxylate d'alkyle.
Cette réaction s'effectue soit par fusion à une température comprise entre 120 et 180°C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C ou l'éthanol à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par halogénation des cétones correspondantes au moyen d'un agent d'halogénation tel que le brome, le chlore, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température de -15°C ou au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 20°C, ou un halogènure de cuivre, au sein du dioxanne, à une température voisine de 100°C ou par application ou adaptation des méthodes décrites par E.J. COREY, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953), N.A. CREETH et N.F. THORPE, J.C.S. 93, 1508 (1908), J.N. SRIVASTAVA, J. Indian Chem. Soc, 67(3), 210 (1990) et R. LESSER et coll., Chem. Ber., 56, 1642 (1923).
Les cétones peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par I.G. HINTON et F.G. MANN, J. Chem. Soc, part I, 599 (1959), C. NORMANT-CHEFNAY, Bull. Soc. Chim. Fr., 1351 (1971).
L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet US 3600399. Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle le cycle A a les mêmes significations que dans la formule (I).
La cyclisation s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol par exemple) à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule (II).
Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évo¬ lution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1
1 ,35 g de 1-[2-oxocyclopentyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 120 ml d'une solution 2,5 N de méthanol ammoniacal et la solution est conservée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 35°C. Le produit est mis en suspension dans 20 ml d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé 2 fois par 20 ml au total d'oxyde d'isopropyle puis séché à l'air. Le produit (1 ,1 g) est mis en suspension dans 10 ml d'acétate d'éthyle, filtré, lavé avec 5 ml d'acétate d'éthyle puis séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. 0,5 g de produit ainsi obtenu (sur 1 g au total) est dissous dans 7,5 ml de méthanol et la solution, additionnée de 0,8 ml d'acide chlorhydrique concentré, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis concentrée sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit (0,5 g), additionné de 0,3 g préparé dans les mêmes conditions, est dissous dans 102 ml d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie, additionnée de 102 ml d'oxyde d'isopropyle et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec 5 ml d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80°C. On obtient ainsi 0,3 g de chlorhydrate de 5H,6H-7,8-dihydro-cyclopent[e]imidazo[1 ,2-a]pyrazine-4-one (2 moles d'acide pour 3 moles de base) (Spectre de R.M.N.: [200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 2,20 (mt, 2H : -CH2- central); 2,76 et 2,92 (t, J=7 Hz, 2H chacun : =C-CH2-); 7,79 et 7,98 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,90 (mf, 1 H : -CONH-)).
Le 1-[2-oxocyclopentyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : une solution de 2,8 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 30 ml de dimêthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une suspension de 0,6 g d'hydrure de sodium à 80% dans 10 ml de dimêthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de 25°C. Après 15 minutes d'agitation, une solution de 5,6 g de 2-bromocyclopentanone à 78% dans 10 ml de dimêthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte en 10 minutes. Le mélange est agité pendant une heure à la même température, additionné lentement de 20 ml d'eau distillée, versé sur 500 ml d'eau distillée et extrait 4 fois avec 400 ml au total de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 100 ml d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu (4,9 g) est chromatographie sur 245 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et en recueillant des fractions de 70 ml. Les fractions 47 à 105 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. On obtient ainsi 1 ,34 g de 1-[2-oxocyclopentyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune.
La 2-bromocyclopentanone peut être préparée comme décrit par E.J. COREY, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953).
L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans le brevet US 3600399.
EXEMPLE 2
A une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol (100 ml), on ajoute lentement sous agitation une solution de 1 ,3 g de 1-[1-(2- oxoindanyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de méthanol. On maintient l'agitation pendant une nuit à une température voisine de 20°C et concentre le mélange réactionnel à l'évaporateur rotatif. Le produit obtenu (1 ,34 g) est dissous dans 40 ml de méthanol bouillant puis on ajoute lentement 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et maintient à l'ébullition pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi dans un bain glacé et laissé ainsi sous agitation pendant 90 minutes pour cristallisation. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec 2 fois 10 ml de méthanol et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient 39 mg de 5H,6H-imidazo[1 ,2-a]indéno[2,1- e]pyrazine-4-one sous forme de solide gris clair fondant au-dessus de 260°C (Spectre de R.M.N.: 300MHz; DMSO d6; δ en ppm : 3,91 (s, 2H : -CH2- en 6); 7,32 et 7,45 (2t, J=7,5 Hz, 1 H chacun : -H en 8 et -H en 9); 7,60 et 8,03 (2d, J=7,5 Hz, 1 H chacun : -H en 7 et -H en 10); 8,09 et 8,73 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 12,90 (mf, 1 H: -CONH-)).
Le 1-[1-(2-oxoindanyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 4 heures 2,8 g d'imidazole- 2-carboxylate d'éthyle, 60 ml d'éthanol et 2,1 g de 1-bromo-2-indanone. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à l'évaporateur rotatif et purifié par chromatographie sur colonne de silice (400 g) avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi 1 ,3 g de 1-[1-(2-oxoindanyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue brune utilisée telle quelle à l'étape suivante (Spectre de RMN : 300 MHz, CDCI3; δ en ppm : 1 ,40 (t, J=7,5 Hz, 3H: -CH3); 3,77 (s, 2H: -CH2-); 4,35 (q, J=7,5 Hz, 2H : -COOCH?-); 6,91 (s large, 1 H : CH-); 7,10 et de 7,20 à 7,50 (respectivement d (J=7,5 Hz) et mt, respectivement 1 H et 3H : -H aromatiques); 7,25 et 7,42 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole)).
La 1-bromo-2-indanone peut être préparée comme décrit par N.A. CREETH et N.F. THORPE, J.Chem.Soc 93, 1508 (1908).
EXEMPLE 3
0,3 g de 1-[2-(1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxamide est dissous dans 45 ml de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée. Le filtre est lavé avec 10 ml de méthanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, additionnés de 6 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N, maintenus à l'ébullition pendant 1 heure et conservés pendant 15 heures à 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec 1 ml de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80°C. On obtient ainsi 0,16 g de 5H-10,11-dihydro- benzo[f]imidazo[1 ,2-a]quinoxaline-4-one se décomposant sans fondre au- dessus de 260°C (Spectre de R.M.N.: (300 MHz; DMSO d6; δ en ppm) : 3,03 (m, 4H : -CH2-CH2-); de 7,25 à 7,40 et 7,88 (respectivement m et dd (J=7,5 et 2 Hz), 3H et 1 H : IH aromatiques); 7,62 et 8,05 (2d, J=1 ,5 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,56 (s large, 1 H : -NH-)).
La 1-[2-(1 -oxo-1, 2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxamide peut être préparée de la façon suivante : 0,6 g de 1-[2-(1-oxo-1 ,2,3,4- tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle est dissous dans 40 ml d'une solution 3 N de méthanol ammoniacal et la solution est conservée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 35°C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 10 ml d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé 2 fois par 4 ml au total d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,42 g de 1-[2-(1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxamide sous forme d'un solide fondant à 250°C.
Le 1-[2-(1 -oxo-1 , 2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : une solution de 2,8 g d'imidazole-2- carboxylate d'éthyle dans 30 ml de dimêthylformamide anhydre est additionnée goutte à goutte en 10 minutes à une température voisine de 20°C à une suspension de 0,6 g d'hydrure de sodium à 80% dans 10 ml de dimêthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'azote. Après 10 minutes d'agitation, une solution de 5,4 g de 2-bromo-3,4-dihydro-2H- naphtalène-1-one dans 18 ml de dimêthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à la même température. Le mélange est agité pendant 1 heure 30 minutes puis, après addition lente de 20 ml d'eau, versé sur 600 ml d'eau distillée et extrait 4 fois par 800 ml au total de chloroforme. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 200 ml d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu (3,26 g) est chromatographie sur 200 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 4,6 cm de diamètre en éluant sous pression avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et en recueillant des fractions de 70 ml. Les fractions 15 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,6 g de 1-[2-(1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2- carboxylate d'éthyle fondant à 98°C.
La 2-bromo-3,4-dihydro-2H-naphtalène-1-one peut être préparée comme décrit par J.N. SRIVASTAVA, J. Indian Chem. Soc, 67(3), 210 (1990). 10
EXEMPLE 4
Un mélange de 5,9 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle et de 6 g de 3-bromo-isothiochromanne-4-one est chauffé pendant 10 minutes à 130°C, refroidi à 20°C et dissous dans 80 ml de dichlorométhane. La solution est lavée avec 40 ml d'eau distillée et, après décantation, la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 120 ml au total de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 40 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 2 fois avec 80 ml au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 35°C. Le produit obtenu (6,5 g) est chromatographie sur 400 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 5,6 cm de diamètre en éluant sous pression avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 ml. Les fractions 33 à 70 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. 0,94 g de produit ainsi obtenu (sur le 1 ,02 g obtenu au total) est dissous dans 30 ml d'acide acétique et la solution, additionnée de 27 g d'acétate d'ammonium, est chauffée à l'ébullition pendant 20 minutes. Le mélange est refroidi à une température voisine de 20°C et, après addition de 20 ml d'eau distillée, le solide apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 ml au total d'eau distillée et séché à l'air. Le produit (0,7 g) est dissous dans 35 ml de dimêthylformamide bouillante et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec de la dimêthylformamide glacée et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 100°C. On obtient ainsi 0,26 g de 5H.10H- [2]benzothiopyranno[4,3-e]imidazo[1 ,2-a]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C (Spectre de R.M.N.: (300 MHz; DMSO d6; δ en ppm) : 4,23 (s, 2H : -CH2-S-); de 7,38 à 7,45 et 7,77 (2m, respectivement 3H et 1 H : aromatiques); 7,59 et 7,88 (2d, J=1 ,5 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,85 (s large, 1 H : -NH-)).
La 3-bromo-isothiochromanne-4-one peut être préparée selon la méthode décrite par R. LESSER et coll., Chem. Ber., 56, 1642 (1923). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière- ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyo- trophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR- KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé- pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalopathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg - Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule
Figure imgf000017_0001
dans laquelle le cycle A est choisi parmi les cycles suivants
Figure imgf000017_0002
dans lesquels R représente un radical CH? ou un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote substitué par un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée ou les sels de ces composés et contenant 1 à 6 atomes de carbone.
2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise en présence d'acétate d'ammonium un ester de formule :
Figure imgf000017_0003
dans laquelle le cycle A à les mêmes significations que dans la revendication 1 et R-| représente un radical alkyle inférieur, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :
(ιv)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle le cycle A a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
4 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1ou un sel d'un tel composé.
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