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WO1995018121A1 - Nouveau derive de benzylamine - Google Patents

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WO1995018121A1
WO1995018121A1 PCT/JP1994/002164 JP9402164W WO9518121A1 WO 1995018121 A1 WO1995018121 A1 WO 1995018121A1 JP 9402164 W JP9402164 W JP 9402164W WO 9518121 A1 WO9518121 A1 WO 9518121A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ring
group
propynyl
chenyl
benzylamine
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/002164
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Suga
Kenichi Kazuta
Koichiro Morihira
Koyo Matsuda
Hirotoshi Kakuta
Hiroshi Moritani
Yuichi Iizumi
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU12799/95A priority Critical patent/AU1279995A/en
Publication of WO1995018121A1 publication Critical patent/WO1995018121A1/ja

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Definitions

  • the present invention relates to a novel benzylamine derivative having a squalene-epoxidase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • arteriosclerosis As a major risk factor for arteriosclerosis, a degenerative disease of the arteries, an increase in blood cholesterol is regarded as important.
  • An increase in blood cholesterol first causes the deposition of lipids in the intima of large blood vessels, which increases in extent and extent with aging, and finally ischemic heart disease such as myocardial infarction and angina. It exhibits clinical symptoms such as cerebral arteriosclerosis such as cerebral infarction or aneurysm. Therefore, suppressing the increase in blood cholesterol and lowering it to a normal value is considered to be extremely effective in treating or preventing the above-mentioned various diseases caused by arteriosclerosis.
  • HMG-CoA reductase 3-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase
  • the enzyme inhibition by the administration of the above drug may also cause the inhibition of the synthesis of other physiologically important metabolites such as dolichol and ubiquinone.
  • triparanol which is known as an inhibitor of an enzyme located late in the cholesterol biosynthesis system, accumulates desmosterol, which causes cataract.
  • squalene and epoxidase inhibitors which target squalene epoxidase, an enzyme located in the middle stage of the cholesterol synthesis system, have a risk of inhibiting the synthesis of other metabolites or accumulating harmful substances in the body. No, it is expected to provide a more safe anticholesterol agent.
  • squalene-epoxidase is a rate-limiting enzyme, it is thought that cholesterol can be more efficiently reduced by selectively inhibiting squalene-epoxidase.
  • European Patent Application Publication No. 448,078 describes compounds having a wide range of general formulas as compounds having squalene 'epoxidase inhibitory activity.
  • the compound can be exemplified as in the following formula. RCDEFG
  • Ring A a benzene ring or one or more of one or two or three or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • R ' lower alkyl group
  • Ring B an aromatic carbocycle, or a 5- or 6-membered unsaturated ring having one or two or one or two hetero atoms selected from the group consisting of a sulfur atom and a nitrogen atom,
  • R 2 and R 3 same or different, hydrogen atom, 'halogen atom, hydroxyl group, lower group
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a benzylamine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, in particular, squalene epoxide. And cholesterol-lowering agents.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes a 2-propyne-1,3-diyl group (—CH 2 —C ⁇ C—) which binds to an amino amino atom of a benzylamine derivative.
  • a 2-propyne-1,3-diyl group —CH 2 —C ⁇ C—
  • Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring or 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic ring having one or two heteroatoms selected from the group consisting of sulfur and nitrogen atoms Has a characteristic in chemical structure.
  • the “lower alkyl group” specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl (amyl) group , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,
  • Examples thereof include a propyl group, a 1-ethyl-1-methylpropyl group, and a 1-ethyl-2-methylpropyl group.
  • a linear lower alkyl group is preferable.
  • Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Particularly preferred specific examples are a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • lower alkoxy group examples include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and a pentyloxy group (amyloxy group) , Isobe Nchiruokishi group, sec - Penchiruokishi group, tert - Penchiruokishi group, ne Openchiruokishi group, to Kishiruokishi group, Kishiruokishi group and the like isohexane, especially C, - C 4 alkoxy groups, especially main butoxy group, an ethoxy group, Propoxy groups and isopropoxy groups are preferred.
  • the "lower Arukanoiru group” specifically, for example, formyl group, Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, Isobuchiriru group, valeryl group, Isobareriru groups, C such as pivaloyl group, - C 6 Arukanoiru group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” is a (C, -C 6 alkoxy) carbonyl group in which a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to carbonyl, and specifically, for example, methoxy Carbonyl group, ethoxyquincarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group (amyloxycarbonyl group), isopentyloxy group Examples thereof include a carbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and an isohexyloxycarbonyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • a 5- or 6-membered unsaturated hetero ring having 1 to 3 or 1 or 2 or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom '' represented by ring A Specifically, for example, a 5- or 6-membered unsaturated having one to three nitrogen atoms such as a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidabule ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, and a pyridazine ring.
  • Sulfur source such as heterocyclic ring and tiophene ring
  • Unsaturated heterocyclic ring having an oxygen atom such as an unsaturated heterocyclic ring having an oxygen atom, a furan ring, etc., a thiazole ring, an isothiazole ring, a thiadiazole ring, a dithiazolyl ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, an oxaziazolone.
  • preferred hetero rings include a furan ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an isothiazole ring, an oxaziazole ring and a pyridine ring.
  • Examples of the aromatic carbon ring represented by the ring B include a benzene ring, a naphthalene ring, a phenanthrene ring, an anthracene ring and the like, and a benzene ring and a naphthalene ring are particularly preferable examples.
  • a 5- or 6-membered unsaturated hetero ring having one or two or one or two hetero atoms selected from the group consisting of a sulfur atom and a nitrogen atom '' represented by ring B Specifically, for example, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic ring having one or two nitrogen atoms such as a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a pyridin ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, etc.
  • Unsaturated heterocyclic groups having a nitrogen atom and a sulfur atom such as an unsaturated hetero ring having a sulfur atom such as a sulfur ring, a thiabour ring, and an isothiazol ring, and the like. Particularly preferred examples thereof include a thiophene ring. , A thiazole ring and a pyridine ring.
  • B rings can have substituents of R 2 and R 3 as long as they can be bonded.
  • C The compound (I) of the present invention can form an acid addition salt or an ammonium salt.
  • R 2 and R 3 are phenolic hydroxyl groups, they may form salts with bases.
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of compound (I), such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and formic acid Organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, glutamic acid, aspartic acid, carbonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid Acid addition salts, lower alkyl halides, lower alkyl triflates, lower alkyl tosylates, quaternary ammonium salts with benzyl halides, etc., inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc., methylamine, ethylamine, mono Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexane
  • the compound of the present invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent, and such a compound has an optical isomer.
  • the present invention includes a mixture of isomers and an isolated one. Further, the compound of the present invention may be isolated as various solvates such as hydrates and ethanol solvates or as polymorphic substances.
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof is acceptable. Hydrates, solvates and polymorphs of such salts.
  • Particularly preferred compounds among the compounds of the present invention are those wherein the A ring is a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an isothiazole ring, an oxadiazole ring or a pyridine ring, and the B ring is a benzene ring, a naphthalene ring, a thiophene ring, A compound having a thiazole ring or a pyridin ring, particularly a compound having a ring A as a thiophene ring and a ring B as a benzene ring or thiophene ring.
  • more preferred compounds include the following.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent.
  • the typical production method is shown below.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by reacting a halide or a sulfonate represented by the general formula (H) with a phenol or an alkali metal phenolate represented by the general formula (II).
  • the halogen atom includes an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom
  • the organic sulfonic acid residue includes an alkanesulfonic acid residue such as a methanesulfonic acid residue and an ethanesulfonic acid residue, and a toluenesulfonic acid residue.
  • Acid residues for example, p-toluenesulfonyloxy group
  • aromatic sulfonic acid residues such as benzenesulfonic acid residues are used.
  • the alkali metal represented by M 1 include lithium, sodium, potassium, and the like.
  • reaction proceeds without solvent, but usually does not take part in the reaction, such as organic solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, and hexane.
  • organic solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, and hexane.
  • organic solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, and hexane.
  • (I) and (H) are almost equimolar or one of them is in a slightly excessive molar amount, and is usually carried out at room
  • the starting compound (I) can be easily obtained by applying the method described in Reference Example or a method analogous thereto, as shown in the following reaction formula.
  • a 3-substituted 1-2-propyn-1-ol when used as a raw material, it is reacted with a halogenating agent such as an organic sulfonyl halide, a sulfonium halide, or a sulfonic acid ester to form a corresponding halide (V).
  • a halogenating agent such as an organic sulfonyl halide, a sulfonium halide, or a sulfonic acid ester to form a corresponding halide (V).
  • a secondary amine (VI) secondary amine
  • a ring, R ', B ring, R 2 and R 3 have the meanings given above, M 2 and X 3 one of formula one SnR 4 3 (wherein R 4 is meant a lower alkyl group ) Represents an organic tin group or a boron group represented by the formula B (OH) 2, and the other represents a halogen atom or an organic sulfonic acid residue. ]
  • Compound (I) is a compound of the formula (VI), which is obtained by reacting a chenylsamine or boronic acid derivative with a halide or a sulfonate represented by the formula (W), or vice versa.
  • the organotin group examples include a trimethylstannyl group and a tributylstannyl group.
  • a palladium-tertiary phosphine complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium or a combination of a palladium salt and a tertiary phosphine such as palladium chloride and triphenylphosphine is used.
  • the reaction is usually carried out by making the compounds (YD and (VE) equimolar or one in a slight excess) and using an organic solvent which does not participate in the reaction, such as benzene, toluene, quinylene or tetrahydrofuran. It is advantageous to carry out the reaction in drofuran, dioxane, dimethoxetane, etc., usually at room temperature or under heating, or by heating to reflux.
  • the starting compound (W) can be easily obtained by N-alkylation in the same manner as in the production method of the starting compound (II).
  • the compound (I) of the present invention comprises an acetylene compound represented by the formula (H) and a compound represented by the formula (K
  • the c reaction which can be produced by reacting aryl halide or aryl sulfonate represented by the general formula (1) is usually carried out in the presence of a palladium catalyst and a copper catalyst using a lower alkylamine such as getylamine, triethylamine or the like as a solvent. It is advantageous to carry out the reaction from room temperature to heating, or heating to reflux.
  • the palladium catalyst tetrakis (triphenylphosphine) nordium, bis (triphenylphosphine) palladium chloride or the like is used, and as the copper catalyst, cuprous iodide, cuprous bromide, or the like is preferable. No. 4th manufacturing method
  • a ring, R ′, B ring, R 2 and R 3 have the above-mentioned meaning, and D ′ and E ′ are
  • the compound (I) is composed of a benzylamine derivative or a benzyl halide or a benzylsulfonate derivative represented by the formula (X) and a propargyl halide or a sulfonate represented by the formula (XI) or an N-propargyl-N-lower alkylamine derivative.
  • the reaction using halide as the starting compound (X) or (XI) is carried out in the absence of a solvent or in an organic solvent that does not participate in the reaction of benzene, toluene, quinylene, dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol, etc. It is advantageous that the compound (X) and (XI) are used in a solvent in an equimolar amount or one of them in a slight excess, at room temperature or under heating, or by heating to reflux.
  • tertiary bases such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, trimethylamine and triethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate are used.
  • the addition is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • the compound (X) and the compound (XI) are used in an equimolar amount or in a slightly excessive amount, and an organic solvent inert to the reaction, for example, ether, It is advantageous to carry out the reaction in dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, etc. under cooling or at room temperature.
  • the reaction time is appropriately set in consideration of various reaction conditions. This reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base as in the reaction using a halide.
  • Compound (I) can also be produced by reductive condensation of benzaldehyde represented by formula (XIT) and amine represented by formula (XII) in the presence of a reducing agent.
  • compounds (XI) and (xm) are equimolarly dissolved in an organic solvent inert to the reaction, for example, an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or acetonitrile, or water or a mixed solvent thereof in the presence of a reducing agent.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or acetonitrile, or water or a mixed solvent thereof in the presence of a reducing agent.
  • compound (XE) and (XI) without solvent, in benzene, toluene, etc., azeotropically or dried After condensing while removing water in the presence of the agent to synthesize a Schiff base, it may be reduced in ethanol, methanol or the like.
  • hydrides such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride are preferably used. Further, an acid catalyst such as hydrochloric acid or acetic acid may be used. When other groups which are susceptible to reduction are present, they can be selectively obtained by selecting reaction conditions and the like. 6th manufacturing method
  • R 1 , B ring, R 2 and!? 3 has the above-mentioned meaning
  • one of D 2 and E 2 represents a group represented by the formula —COCH 2 X 2 (wherein X 2 has the above-mentioned meaning)
  • the other represents one group (where Z 2 represents Is represented by the formula NH, ⁇ or S
  • the 1,3-abour compound (la) in which the ring A is oxazole, thiazole or imidazole is the compound (XIV) in which one is an octaloketone and the other is an amide, thioamide or amidine. It can be produced by reacting (XV).
  • reaction proceeds without solvent, but compounds (XIV) and (XV) are almost the same in organic solvents that do not normally participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, ethanol, isopropanol, and toluene. It is advantageous to carry out the reaction usually under heating or heating to reflux with the molar amount or one of them being a slight molar excess.
  • the halogenoacetylthiophene compound in the starting compound (XIV) is obtained by treating acetylthiophene with a halogenating agent such as a perhalide such as a quaternary ammonium salt.
  • a halogenating agent such as a perhalide such as a quaternary ammonium salt.
  • thiophene carboxamide hydrolyzes the corresponding nitrile
  • thiofenthio carboxamide by treating the corresponding carboxamide with a sulphidating agent such as dithiophosphoramide, thereby obtaining amidinothithiol.
  • a conventional method such as a method of adding an ammonium salt such as ammonium chloride to the corresponding nitrile.
  • the starting compound (XV) can be synthesized and obtained in substantially the same manner as the starting compound (XIV).
  • R 1 , B ring, R 2 and R 3 have the above-mentioned meaning, and one of D 3 and E 3 is ⁇ -OH
  • One C is the other C OR 6 (where R s is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group or an acid residue, W 2 and Z 3 are one a nitrogen atom and the other is an oxygen atom .]
  • compounds having a 1,2,4-oxazidazole ring as ring A include compounds (XVI) and (XVII) in which one is amidoxime and the other is carboxylic acid, acid halide, ester, or acid anhydride. It can be produced by reacting.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base in an organic solvent that does not affect the reaction, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, ether, benzene, toluene, hexane, etc. It is advantageous to use the compound (XVI) and the compound (XVII) in an equimolar amount or one of them in a slightly excessive amount, under heating or under heating to reflux.
  • Suitable bases include sodium hydride, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like.
  • a compound having an amino group on an aromatic ring as a substituent can be produced by reducing the corresponding nitro compound.
  • catalytic reduction using a catalyst such as palladium carbon is also possible, but chemical reduction using a metal such as zinc or iron and an acid such as hydrochloric acid is advantageously used.
  • a reducing agent commonly used for the reduction of nitrile such as lithium aluminum hydride, is used.
  • the compound having a hydroxy lower alkyl group as a substituent can be produced by reducing the corresponding formyl or formyl C, mono C 5 alkyl compound when used as a raw material.
  • the compound of the present invention having a formyl group as a substituent can be produced by subjecting the corresponding cyclic acetal as a raw material to acid hydrolysis.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated as a free compound, various solvates such as salts, hydrates, and enol solvates, or as polymorphic substances, Purified.
  • a pharmaceutically acceptable salt of compound (I) can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • Various isomers can be separated by selecting an appropriate starting compound or by utilizing a difference in physicochemical properties between the isomers.
  • the optical isomers can be obtained by selecting appropriate starting compounds or by the racemic resolution method of racemic compounds.
  • the compound (I) of the present invention a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable hydrate thereof, a solvate thereof or various isomers thereof have excellent squalene-epoxidase inhibitory activity.
  • ischemic heart diseases such as arteriosclerosis, myocardial infarction and angina in humans and warm-blooded animals caused by the action of cholesterol, especially humans It is useful for prevention and treatment of cerebral arteriosclerosis such as cerebral infarction or aneurysm.
  • the compound of the present invention selectively inhibits squalene epoxidase, which is an enzyme located at the middle stage of the cholesterol biosynthesis system. Does not have. Furthermore, the compounds of the present invention do not have side effects such as gastrointestinal tract disorders in the stomach and small intestine, diarrhea, loose stool, and weight loss, which have conventionally been obstacles to practical use of this series of compounds.
  • the squalene epoxidase inhibitory activity was measured according to the method described in Journal of Biological Chemistry, Vol. 245, p. 1670 (1970). After culturing human hepatoma cells (He pG 2 cells) in DMEM containing 10% FBS to a monolayer, change the medium to DMEM supplemented with 10% Human lipoprotein deficient serum (LP DS) for another 24 hours. Cultured. This was washed twice with PBS, rubber policeman cells were collected and centrifuged. The precipitate was suspended in a solution of 10 OmM Tris-HC1, 1 mM EDTA, and the cells were sonicated on ice.
  • LP DS Human lipoprotein deficient serum
  • Triton X—100 (trade name) having a final concentration of 0.4%, and the mixture was solubilized on ice for 1 hour.
  • the concentrations of dithiothreitol and triton X-100 were adjusted to 1 mM and 0.1%, respectively, and the amount of protein was adjusted to 1.5 mg / m1, and this was used as the He PG 2 squalene / epoxidase fraction. .
  • the reaction was stopped by adding 0.3 ml of a 15% potassium hydroxide-methanol solution, and the mixture was heated at 75 for 1 hour.
  • the unsaponifiable substance was extracted with petroleum ether, concentrated to dryness, and dissolved in a small amount of chloroform. Of these, 1/4 was measured as a total petroleum ether extract with a liquid scintillation counter, and 1Z2 was spotted on Pre-coated Silicagel TLC and developed with ethyl benzene monoacetate (99.5: 0.5).
  • F344 (Fisher system) rats male weight 170-230 g, female weight 110-150 Og were used in the experiments. Animals were housed in a laboratory with constant control of temperature, humidity and lighting. Animals were fed a normal diet (CE-2 CLEA Japan) and water ad libitum. The drug was uniformly suspended and prepared in a 0.5% methylcellulose solution adjusted to pH 2 with hydrochloric acid so as to be 50 and 20 OmgZkg. The drug was administered by gavage at a rate of 10 ml / Zkg once a day into the stomach using an oral probe at 9:00, and continued for 3 days. Body weight was measured daily before administration and also before dissection. Animal behavior and fecal condition were observed daily at 3, 6, 9, and 24 hours after drug administration, and dissected under ether anesthesia 24 hours after the final administration, and the internal organs were observed.
  • the compound of the present invention exhibited a squalene ′ epoxidase inhibitory activity that was at least as strong as the control compound.
  • the control compound showed a remarkable weight loss in rats after continuous administration at 50 mg / kg for 3 days, whereas the compound of the present invention showed a decrease of 50 mg / kg, 3 mg. No body weight loss was observed with continuous dosing for days.
  • control compound was observed from the third day, whereas the compound of the present invention was not observed even at 50 mg / kg for 3 consecutive days.
  • compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable hydrate as an active ingredient include: Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, using commonly used pharmaceutical carriers and excipients and other additives Orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied.
  • the dose is 0 to 500 mg, parenterally, 1 to 100 mg, preferably 10 to 100 mg, which is administered once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a smaller dose than the above dose range may be sufficient.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolid. It is mixed with lithium and magnesium metasilicate aluminate.
  • the compositions may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium fiber glycolate, and stabilizing agents such as lactose.
  • Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing agents, solubilizing agents, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and ethanol.
  • compositions such as alcohol, Bolisorbate 80 (trade name), etc.
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • These can be sterilized, for example, by filtration
  • Reference example 1 3-[3— [N- (3-hydroxybenzyl) 1-N-propylamino] 1 1-propynyl] benzaldehyde
  • Raw material compound 1- (4-tert-butylphenyl) 1-propyne-3-ol
  • N-ethyl-1-hydroxy-1-N- (3-phenyl-1-propynyl) benzylamine A 50% solution of 50 mg of DMF (20 ml) was added with 105 mg of 60% sodium hydride and stirred for 30 minutes. . Thereto, 142 mg of chloroacetonitrile was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding an appropriate amount of water and methanol to the reaction solution and stirring for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and extraction was performed using ethyl acetate. After washing sequentially with water and saturated saline, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Table 3 below shows the physicochemical properties of the compounds obtained in Reference Examples 1 to 36 described above.
  • a solution of 720 mg of benzonitrile in THF (2 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • water (1 Oml) was added to the reaction solution at 0 ° C
  • ethyl acetate (20 ml) was added, followed by filtration. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Table 4 shows the chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in Examples 1 to 45.
  • the free base is shown at the top, and the physical properties of the salt are shown at the bottom.
  • IR (cm ' 1 , neat): 2972, 2948, 2888, 1588, 1490, 1456, 1376, 1328, 1258, 1162, 1074, 1028, 942, 840, 786, 756
  • IR (cm—i, neat): 2972, 2944, 2884, 2832, 1592, 1560, 1490, 1474, 1452, 1372, 1324, 1260, 1168, 1032, 840, 782, 748,
  • IR (cm— 1 , neat): 2972, 1606, 1588, 1490, 1452, 1320, 1288, 1258, 1202, 1174, 1164, 1042, 840, 784, 750, 688
  • IR (cm- 1 , neat): 2972, 2944, 1622, 1602, 1492, 1450, 137/1.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • n—Pr represents a normal propyl group
  • i—Pr represents an isopropyl group
  • n—Bu represents a normal butyl group.

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Description

明 細 書
新規な ベ ン ジ ル ァ ミ ン 誘導体 技術分野
本発明は、 スクアレン ·エポキシダーゼ阻害作用を有する新規なベンジルァミ ン誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 これらを有効成分とする医薬組成物に 関する。 背景技術
動脈の変性疾患である動脈硬化症の主要な危険因子として、 血中コレステロ一 ルの増加が重要視されている。 血中コレステロールの増加は、 まず大血管の内膜 への脂質の沈着を惹き起こし、 これが加齢に伴ってその範囲と程度が増し、 つい には心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾患、 脳梗塞等の脳動脈硬化症或いは動脈瘤 等の臨床症状を呈する。 従って、 血中コレステロールの増加抑制及び正常値へ低 下させることは、 上記の動脈硬化が原因となる種々の疾病の治療又は予防上極め て有効であると考えられる。
上記観点から、 従来多くの高脂血症治療薬の開発が試みられてきた。 生体内の コレステロールは、 食餌から吸収される分と生体内で合成される分とで賄われて おり、 主に胆汁酸として体外に排泄されている。 ヒトの場合、 全コレステロール の 50 %以上が、 生体内デ · ノボ （d e n ovo) 合成に由来するとされてい る。 従ってコレステロールの生合成に関与する酵素を阻害することは、 高脂血症 の治療に有効であると考えられるが、 こうした酵素の阻害剤としては、 口バス夕 チン、 シンバス夕チン及びプラバス夕チン等が既に臨床的に使用されている [ェ ィ ·ダブリユー ·アルバーッ （A. W. A 1 b e r t s ) 等、 プロシ一ディング
' ナショナル 'アカデミー ·ォブ 'サイエンス （Pr o c. Na t l . Ac a d. S c i. ) , 第 77巻， 第 3957頁 （1 980年） ；辻田等， バイオキミ力 - バイオフイジ力 'ァク夕 （B i 0 c h i m. B i o p h s . Ac t a) , 第 877 巻， 第 50頁 （1 986年） ；古賀等， バイオキミ力 ·バイオフイ ジ力 .ァク夕
(B i o c h im. B i oph s. Ac t a) , 第 1 045巻， 第 1 1 5頁 （ 1 9 9 0年） 等参照） ] 。
しかしながら、 上記の公知阻害剤は、 3—ヒドロキシメチルグル夕リル—コェ ンザィム A還元酵素 （HM G— C o A r e d u c t a s e ) を標的酵素として おり、 この酵素はコレステロール生合成系の比較的早い段階に位置している。 こ のため、 上記薬剤の投与による酵素阻害は、 ドリコールやュビキノン等の生理的 に重要な他の代謝物の合成阻害をも惹き起こす恐れがある。 また、 コレステロ一 ル生合成系の後期に位置する酵素の阻害剤として知られるトリパラノールは、 白 内障の原因となるデスモステロールを蓄積させることが報告されている。
一方、 コレステロール合成系の中期に位置する酵素であるスクァレン ·ェポキ シダーゼを標的酵素とするスクアレン .エポキシダーゼ阻害剤は、 他の代謝物の 合成阻害又は生体内への有害物質の蓄積の危険性のない、 より安全性の高い抗コ レステロール剤を提供することが期待される。 また、 スクアレン ·エポキシダ一 ゼは律速酵素であるので、 これを選択的に阻害することにより、 コレステロール をより効率的に低下させ得るものと考えられる。
このようなスクアレン ·エポキシダーゼ阻害剤については、 現在までにいくつ か知られている。 例えば、 特開平 3 - 1 4 1 2 7 5号公報の実施例 1には、 式
Figure imgf000004_0001
で示される化合物が記載されている。
また、 ヨーロッパ公開特許 4 4 8 , 0 7 8号にはスクアレン 'エポキシダ一ゼ 阻害活性を有する化合物として広範な一般式の化合物が記載されているが、 この うち、 本発明化合物と構造上関連する化合物は次式のように例示できる。 R-C-D-E-F-G
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は上記公開特許記載の通りである。 ）
一方、 Ph a rma P r o j e c t s, 1 1 1 1 ( 1 9 9 2年 5月） によれ ば、 上記特開平 3— 1 4 1 2 7 5号に記載の化合物 （NB— 5 9 8 ) のスクァレ ン ·エポキシダーゼ阻害活性は非常に強力である。 しかしながらこの化合物には、 下痢， 軟便等消化管に対する不都合な作用も伝えられており、 このような副作用 の克服がこの系列の化合物を実用化する上での課題となっていた。 発明の開示
このような技術水準下、 本発明者等は強力でかつ上記のような不都合な作用を 伴わない化合物の提供を目的として鋭意研究した結果、 下記一般式 （ I ) で示さ れる新規ベンジルァミン誘導体及びその製薬学的に許容される塩が NB— 5 9 8 と同様非常に強力なスクアレン ·エポキシダーゼ阻害活性を示し、 かつ NB— 5 9 8に見られたような不都合な作用を有さないことを知見して本発明を完成させ るに至った。
Figure imgf000005_0002
( I )
(式中の記号は以下の意味を表す。
A環：ベンゼン環、 又は酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択 された 1若しくは 2種以上のへテロ原子を 1乃至 3個有する 5若しくは
6員不飽和へテロ環、
R' ：低級アルキル基、 B環：芳香族炭素環、 又は硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択された 1 若しくは 2種のへテロ原子を 1若しくは 2個有する 5若しくは 6員不飽 和へテロ環、
R 2 及び R 3 ：同一又は異なって、 水素原子、'ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ
ルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ジォキソラニル基、 又は置換基としてハロ ゲン原子、 水酸基若しくはアミノ基を有していてもよい低級アルキル基。 ） すなわち、 本発明は上記一般式 （ I ) に示されるベンジルァミ ン誘導体又はそ - の製薬学的に許容される塩に関する。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で示されるベンジルァミ ン誘導体又はその 製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、 特にスクアレン ·エポキシダ一ゼ阻害剤、 更に詳しくはコレステロール低下剤に 関する。
本発明化合物 （ I ) やその製薬学的に許容される塩は、 ベンジルァミ ン誘導体 のァミノ窒素原子に結合する 2 —プロピン一 1， 3 —ジィル基 （― C H 2 — C≡ C -） の 3位に置換又は未置換の、 芳香族炭素環、 又は硫黄原子及び窒素原子か らなる群から選択された 1若しくは 2種のへテロ原子を 1若しくは 2個有する 5 若しくは 6員不飽和へテロ環を有する点に化学構造上の特徴を有する。
以下、 本発明化合物につき詳述する。
本明細書の一般式の定義において、 特に断わらない限り 「低級」 なる用語は炭 素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐上の炭素鎖を意味する。
したがって、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c —ブチル 基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル （ァミル） 基、 ィソペンチル基、 ネオペンチ ル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1，
2 —ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2 —メチルペンチル基、 2 , 2 —ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 1， 1 , 2 — トリメチルプロピル基、 1 , 2，. 2— トリメ チルプロピル基、 1 —ェチルー 1 —メチルプロピル基、 1—ェチルー 2 —メチル プロピル基等が挙げられ、 これらの中でも直鎖型の低級アルキル基が好ましく、 その具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基が挙げられ、 特に好ましい具体例はメチル基、 ェチル基、 プロピル基 である。
「低級アルコキシ基」 としては、 具体的には例えばメ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c —ブト キシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペンチルォキシ基 （ァミルォキシ基） 、 イソべ ンチルォキシ基、 s e c —ペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、 ネ ォペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられ、 特に C , — C 4 アルコキシ基、 とりわけメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基が好適である。
「低級アルカノィル基」 としては、 具体的には例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ィソブチリル基、 バレリル基、 ィソバレリル基、 ビバロイル基等の C , - C 6 アルカノィル基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐状のァ ルコキシ基がカルボニルに結合した （C , - C 6 アルコキシ） カルボニル基であ り、 具体的には例えばメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロポキ シカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカ ルポニル基 （ァミルォキシカルボニル基） 、 イソペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 ィソへキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 が挙げられる。
A環が示す 「酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択された 1若 しくは 2種以上のへテロ原子を 1乃至 3個有する 5若しくは 6員不飽和へテロ環」 としては、 具体的には例えばピロール環、 ピラゾール環、 イミダブール環、 トリ ァゾ一ル環、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環等の窒素原 子を 1乃至 3個有する 5若しくは 6員不飽和へテロ環、 チォフエン環等の硫黄原 子を有する不飽和へテロ環、 フラン環等の酸素原子を有する不飽和へテロ環、 チ ァゾール環、 イソチアゾ一ル環、 チアジアゾール環、 ジチアゾ一ル環、 ォキサブ ール環、 イソキサゾール環、 ォキサジァゾ一ル環、 ジォキサゾール環等の窒素原 子と酸素原子若しくは硫黄原子を 1乃至 3個有する不飽和へテロ環基等が挙げら れる。 中でも好適なヘテロ環としては、 フラン環、 チォフェン環、 チアゾール環、 ィソチアゾール環、 ォキサジァゾール環又はピリジン環が挙げられる。
B環が示す芳香族炭素環としては、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 フヱナントレ ン環、 アントラセン環等が挙げられ、 特にベンゼン環、 ナフタレン環が好適な具 体例である。
また、 B環が示す 「硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択された 1若しく は 2種のへテロ原子を 1若しくは 2個有する 5若しくは 6員不飽和へテロ環」 と しては、 具体的には例えばピロール環、 ピラゾール環、 イミダゾ一ル環、 ピリジ ン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環などの窒素原子を 1若しくは 2 個有する 5若しくは 6員不飽和へテロ環、 チォフ ン環等の硫黄原子を有する不 飽和へテロ環、 チアブール環、 イソチアブール環等の窒素原子及び硫黄原子を有 する不飽和へテロ環基等が挙げられ、 特に好適な具体例は、 チオフ ン環、 チア ゾール環、 ピリジン環である。
これらの B環は結合可能な範囲内で R 2 , R 3 の置換基を有することができる c 本発明化合物 （ I ) は酸付加塩やアンモニゥム塩を形成することができる。 ま た、 R 2 , R 3 がフ ノール性水酸基であるときは塩基との塩を形成する場合が ある。 本発明には化合物 （ I ) の製薬学的に許容される塩が包含され、 かかる塩 としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ 酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 炭酸、 メ タンスルホン酸、 エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩、 低級アルキルハ ライ ド、 低級アルキルトリフラート、 低級アルキルトシラート、 ベンジルハライ ド等との四級アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシゥ 厶、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 モノエタノール ァミ ン、 ジエタノールァミ ン、 ト リエタノールァミ ン、 シクロへキンルァミ ン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩が挙げられる。
また、 本発明化合物は、 置換基の種類によっては不斉炭素原子を含む場合があ り、 かかる化合物にあっては光学異性体が存在する。 本発明には異性体の混合物 や単離されたものが包含される。 さらに、 本発明化合物は水和物、 エタノール和 物の如き各種の溶媒和物あるいは結晶多形の物質として単離される場合もあり、 本発明には化合物 （ I ) 又はその製薬学的に許容される塩の水和物、 溶媒和物や 結晶多形の物質も包含される。
本発明化合物中特に好適な化合物は、 A環がベンゼン環、 フラン環、 チォフエ ン環、 チアゾール環、 イソチアゾール環、 ォキサジァゾール環又はピリジン環で、 かつ B環がベンゼン環、 ナフタレン環、 チオフヱン環、 チアゾール環又はピリジ ン環である化合物であり、 中でも A環がチオフヱン環で、 かつ B環がベンゼン環 '又はチォフエン環である化合物である。
本発明化合物中、 さらに好適な化合物としては以下のものが挙げられる。
( 1 ) N—ェチル— N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [ 4一 ( 3 - チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン又はその製薬学的に許容さ tmo
( 2 ) N—プロピル— N— [ 3 - ( 2—チェニル） 一 2—プロピニル] — 3— [ 4一 （ 3—チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン又はその製薬 学的に許容される塩。
(製造法）
本発明化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製法を示す
第 1製法
Figure imgf000010_0001
(I) (Π)
Figure imgf000010_0002
( I)
(式中、 A環， R1 ， B環， R2 及び R3 は前記の意味を有し、 X1 はハロゲン 原子又は有機スルホン酸残基を、 M1 は水素原子又はアルカリ金属を意味する。 ） 本発明化合物 （I) は、 一般式 （H) で示されるハライ ド又はスルホネートと 一般式 （II) で示されるフ ノール又はアル力リ金属フエノラートとを反応させ ることにより製造できる。
ここでハロゲン原子としてはヨウ素原子、 臭素原子や塩素原子等が挙げられ、 また有機スルホン酸残基としては、 メタンスルホン酸残基、 エタンスルホン酸残 基等のアルカンスルホン酸残基や、 トルエンスルホン酸残基 （たとえば p— トル エンスルホニルォキシ基） 、 ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族スルホン酸残基 が用いられる。 また、 M1 が示すアルカリ金属としては、 リチウム、 ナトリウム 、 力リウム等が挙げられる。
反応は無溶媒でも進行するが、 通常反応に関与しない有機溶媒、 例えば、 エー テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン等中、 化合物 (I) と （H) はそれぞれほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルとし、 通常室 温乃至加温下に行うのが有利である。 なお化合物 （ΠΙ) としてフエノール （M1 が水素原子の場合） を用いるときは、 塩基の存在下に行われ、 かかる塩基として はブチルリチウム、 水素化ナトリウム、 水酸化カリウム、 金属ナトリウム、 炭酸 カリウム、 水酸化ナトリウムなどが好適である。
なお、 原料化合物 （I) は下記反応式で示されるように、 参考例記載の方法あ るいはそれに準じた方法を適用することにより容易に入手することができる。
Figure imgf000011_0001
(V)
Figure imgf000011_0002
(式中、 B環， R ' , R 2 , R 3 及び M ' は前記の意味を有し、 X 2 はハロゲン 原子を意味する。 ）
すなわち、 3—置換一 2—プロピン一 1 —オールを原料とするときは、 これに ハロゲン化有機スルホニル、 スルホニゥ厶ハロゲニド、 スルホン酸エステルなど のハロゲン化剤と反応させて対応するハライ ド （V) となし、 これに 2級ァミン (VI) を反応させ、 必要により塩基で処理してフ ノラートとすることにより容 易に製造できる。 第 2製法
Figure imgf000012_0001
(VI) (VE)
Figure imgf000012_0002
(I)
[式中、 A環， R' ， B環， R2 及び R3 は前記の意味を有し、 M2 及び X3 は 一方が式一 SnR4 3 (式中 R4 は低級アルキル基を意味する。 ） で示される有 機スズ基又は式一 B (OH) 2 で示されるホウ素基を、 他方がハロゲン原子又は 有機スルホン酸残基を意味する。 ]
化合物 （I) は、 式 （VI) で示されるチェニルス夕ナン若しくはホウ素酸誘導 体と式 （W)で示されるハライド若しくはスルホネートとを、 あるいは逆に式
(VI) で示されるハラィド若しくはスルホネートと式 （VE)で示されるァリール ス夕ナン若しくはホウ素酸誘導体とをパラジゥム触媒の存在下に反応させること により製造できる。
ここに、 有機スズ基としては具体的には例えばトリメチルスタニル基、 トリブ チルス夕ニル基等が挙げられる。 また、 パラジウム触媒としては、 パラジウム一 第 3ホスフィン錯体、 例えばテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム か、 あるいはパラジウム塩と第 3ホスフィ ンの組み合わせ、 例えば塩化パラジゥ 厶とトリフエニルホスフィン等が用いられる。
反応は通常化合物 （YD及び （VE) を等モルあるいは一方をやや過剰モルとし て、 反応に関与しない有機溶媒例えばベンゼン， トルエン， キンレン， テトラヒ ドロフラン， ジォキサン， ジメ トキシェタン等中、 通常室温乃至加温下、 あるい は加熱還流して実施するのが有利である。
なお原料化合物 （W) は原料化合物 （Π) の製法と同様の N—アルキル化によ り容易に入手できる。
第 3製法
Figure imgf000013_0001
(珊） (K)
Figure imgf000013_0002
( I )
(式中、 A環， R ' ， B環， R 2 , R 3 及び X 1 は前記の意味を有する。 ） 本発明化合物 （ I ) は、 式 （H) で示されるアセチレン化合物と式 （K) で示 されるァリ一ルハライ ド若しくはァリ一ルスルホネートを反応させて製造できる c 反応は、 通常低級アルキルァミン、 例えばジェチルァミ ン、 トリェチルァミ ン 等を溶媒に用いてパラジウム触媒及び銅触媒の存在下、 室温乃至加温下、 あるい は加熱還流下に行うのが有利である。 パラジウム触媒としては、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） ノ ラジゥ厶、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ムクロライ ド等が用いられ、 銅触媒としては、 ヨウ化第一銅、 臭化第一銅等が好 ましい。 第 4製法
+ R5 一 E
Figure imgf000014_0001
(X) (XI)
Figure imgf000014_0002
(I)
[式中 A環， R' ， B環， R2 及び R3 は前記の意味を有し、 D' 及び E' は一
R1
方が式一 NH (式中 R1 は前記の意味を有する。 ） 又は式
Figure imgf000014_0003
R 1
I
ン原子又は有機スルホン酸残基でかつ E 1 が式一 N Hで示される基であるときは、
Figure imgf000015_0001
-N 基であるときは R 1 を、 それぞれ意味する。 ]
化合物 （ I ) は式 （X ) で示されるベンジルァミ ン誘導体又はベンジルハライ ド若しくはベンジルスルホネート誘導体と式 （X I ) で示されるプロパルギルハ ライ ド若しくはスルホネート又は N—プロパルギル一 N—低級アルキルァミ ン誘 導体とを反応させることにより製造することもできる。
原料化合物 （X) あるいは （XI) としてハライ ドを用いる反応は、 無溶媒下、 あるいはベンゼン， トルエン， キンレン， ジメチルホルムアミ ド， ァセトニトリ ル， ジクロルメタン， ジクロルェタン， メタノール， エタノール等の反応に関与 しない有機溶媒中、 化合物 （X) と （XI) を等モル乃至一方をやや過剰に用いて 常温乃至加温下、 あるいは加熱還流して実施するのが有利である。
この反応に際し、 ピリジン， ピコリン， N, N—ジメチルァニリン， N—メチ ルモルホリン， トリメチルァミン， トリェチルァミ ン等の三級塩基や、 炭酸カリ ゥム， 炭酸ナトリウム， 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加することが反応 を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
原料化合物 （X) あるいは （XI) としてスルホネートを使用する反応は、 化合 物 （X ) と （XI) を等モル乃至一方をやや過剰に用いて、 反応に不活性な有機溶 媒， 例えばエーテル， ジメチルホルムアミ ド， ァセトニトリル， ジクロルメタン, ジクロルェタン， テトラヒ ドロフラン等中、 冷却下あるいは室温下に行うのが有 利である。 反応時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定される。 なお本反応は、 ハロゲン化物を用いる反応と同様有機あるいは無機塩基の存在下に行うのが好ま しい。 第 5製法
Figure imgf000016_0001
(XI) (XI)
Figure imgf000016_0002
( I )
(式中、 A環， R' , B環， R2 及び R3 は前記の意味を有する。 ）
化合物 （ I ) は、 式 （XIT)で示されるベンズアルデヒドと式 （XII) で示さ れるァミンとを還元剤の共存下に還元的縮合により製造することもできる。
反応は、 反応に不活性な有機溶媒、 例えばテトラヒドロフラン， メタノール， エタノール， ァセトニトリル等の有機溶媒または水あるいはこれらの混合溶媒中、 還元剤の存在下、 化合物 （XI) と （xm) とを等モル乃至はいずれかを過 «量 使用し、 室温下乃至加温下に設定して行なわれるか、 または化合物 （XE) と (XI) とを無溶媒乃至ベンゼン， トルエン等中、 共沸下または乾燥剤存在下に 水を除きながら縮合させてシッフ塩基を合成後、 エタノール， メタノール等中、 還元してもよい。 この際用いられる還元剤としては水素化ホウ素ナト リウム、 水 素化シァノホウ素ナトリウム等の水素化物が好適に用いられる。 また、 塩酸， 酢 酸等の酸触媒を用いてもよい。 なお還元を受けやすい基が他に存在するときは、 反応条件の選択等により選択的に目的物とすることができる。 第 6製法
Figure imgf000017_0001
S
(XIV) (XV)
Figure imgf000017_0002
( I a)
[式中 R1 , B環， R2 及び!？3 は前記の意味を有し、 D2 及び E2 は一方が式 -COCH2 X2 (式中 X2 は前記の意味を有する。 ） で示される基を、 他方が一 (式中 Z2 は式 NH， 〇又は Sで示され
Figure imgf000017_0003
る基を意味する。 ） で示される基を、 W 及び Z1 は一方がメチン基 （= H—） を、 他方が Z2 と同一の基を意味する。 ]
本発明化合物中 A環がォキサゾール， チアゾール又はィミダゾ一ルである 1， 3—ァブール化合物 （ l a) は、 一方が 一八ロケトンで他方がアミ ド、 チオア ミ ド又はアミジンである化合物 （XIV)及び （XV) を反応させることにより製 造できる。
反応は無溶媒でも進行するが、 通常反応に関与しない有機溶媒例えばテトラヒ ドロフラン， 酢酸ェチル， ジメチルホルムアミ ド， エタノール， イソプロパノー ル， トルエン等中、 化合物 （XIV) と （XV) は、 それぞれほぼ等モルあるいは 一方をやや過剰モルとして通常加温乃至加熱還流下に行うのが有利である。
なお、 原料化合物 （XIV) 中ハロゲノアセチルチオフェン化合物はァセチルチ オフヱンを第四級アン乇ニゥ厶塩などの過ハロゲン化物等のハロゲン化剤で処理 することにより、 チオフ ンカルボキサミ ドは対応する二トリルを加水分解する ことにより、 チォフェンチォカルボキサミ ドは対応するカルボキサミ ドをジチォ ホスフヱ一卜の如き硫化剤で処理することにより、 ァミジノチオフヱンは対応す る二トリルに塩化アンモニゥム等のアンモニゥ厶塩ゃァミ ン塩を付加させる方法 など常法により容易に入手できる。 また原料化合物 （XV) も原料化合物 （XIV) とほぼ同様に合成して入手できる。
第 7製法
Figure imgf000018_0001
(XVI)
Figure imgf000018_0002
( I b)
[式中 R1 , B環， R2 及び R3 は前記の意味を有し、 D3 及び E3 は一方が ^ -OH
一 C を他方が一 C OR6 (式中 Rs は水酸基、 ハロゲン原子、 低 級アルコキシ基又は酸残基を、 W2 及び Z3 は一方が窒素原子を、 他方が酸素原 子を意味する。 ]
本発明化合物中 A環として 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル環を有する化合物は 一方がアミ ドォキシムで他方がカルボン酸、 酸ハライド、 エステル、 酸無水物で ある化合物 （XVI)及び （XVII) を反応させることにより製造できる。
反応は通常塩基の存在下、 反応に影響しない有機溶媒例えばテトラヒドロフラ ン， ジメチルホルムアミ ド， エーテル， ベンゼン， トルエン， へキサン等中、 化 合物 （XVI) と化合物 （XVII) とを等モル乃至は一方をやや過剰に用いて、 加温 乃至加熱還流下に行うのが有利である。 用いる塩基としては、 水素化ナトリウム, ナトリウムメ トキシド， 水酸化ナトリウム， 炭酸カリウム等が適している。
第 8製法 （置換基の相互変換）
( 1 ) 還元
( a ) 芳香族ニトロ基の還元
置換基として芳香環にアミノ基を有する化合物は、 対応するニトロ化合物を還 元することにより製造できる。
還元はパラジウム炭素等を触媒とする接触還元も可能であるが、 亜鉛， 鉄など の金属と塩酸等の酸による化学還元が有利に用いられる。
( b ) 二トリルの還元
置換基としてァミノ低級ァルキル基を有する化合物は種々の方法により製造可 能であるが対応するシァノ又はシァノ C , - C 5 アルキル化合物を原料とすると きはこれを還元することによつて製造できる。
この還元には水素化リチウムアルミニウムなど二トリルの還元に常用される還 元剤が用いられる。
( c ) ホルミルの還元
置換基としてヒドロキシ低級アルキル基を有する化合物は、 対応するホルミル 又はホルミル C , 一 C 5 アルキル化合物を原料とするときはこれを還元すること により製造できる。
この還元には水素化ホウ素ナトリゥム， 水素化シァノホウ素ナトリウ厶等の金 属水素化物による還元が有利に用いられる。
( 2 ) 環状ァセタールの脱保護
置換基としてホルミル基を有する本発明化合物は、 対応する環状ァセタールを 原料とするときは、 これを酸加水分解することにより製造できる。
この方法にはァセタール脱保護の常法が用いられ、 酸としては塩酸等が用いら れ^ >
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離化合物、 その塩、 水和物、 ェ 夕ノール和物などの各種の溶媒和物、 あるいは結晶多形の物質として単離され、 精製される。 化合物 （ I ) の製薬学的に許容される塩は、 常法の造塩反応に付す ことにより製造することもできる。
単離 ·精製は、 抽出、 分別結晶化、 各種分画クロマトグラフィー等通常の化学 操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいは異性体間 の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。 例えば、 光学異性体は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法
(例えば、 一般的な光学活性な塩基とのジァステレオマー塩に導き、 光学分画す る方法等） により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （ I ) 、 製薬学的に許容されるその塩、 製薬学的に許容されるそ の水和物、 溶媒和物又はそれらの各種異性体は、 優れたスクアレン ·エポキシダ ーゼ阻害活性を示すことが確認された。 さらにヒト由来の培養細胞を用いた系に おいて有効であることから、 コレステロールの作用に起因するヒト及び温血動物、 特にヒトの動脈硬化症、 心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾患、 脳梗塞等の脳動脈 硬化症或は動脈瘤などの予防、 治療に有用である。
また、 本発明化合物は、 コレステロール生合成系の中期に位置する酵素である スクアレン 'エポキシダーゼを選択的に阻害するので、 コレステロール生合成系 の初期あるいは後期に位置する酵素阻害剤が有するような副作用を有しない。 更に、 本発明の化合物は、 従来、 この系列の化合物を実用化する上で障害とな つていた胃および小腸における消化管障害、 下痢、 軟便、 及び体重減少等の副作 用を有しない。
本発明化合物の優れたスクアレン ·エポキシダ一ゼ阻害作用並びに消化管障害 及び体重変動は下記に示す方法により確認された。
I . 試験方法
(A) ヒト肝細胞由来の培養細胞 （H e p G 2 ) を用いたスクアレン ·エポキシ ダーゼ阻害活性試験
スクアレン 'エポキシダ一ゼ阻害活性の測定は、 Journal of Biological Chemi stry, 245 巻, 1670頁 （ 1 9 7 0年） に記載の方法に準じて行った。 Human hepatoma 細胞 （He pG 2 細胞） を 1 0 %の F B Sを含む DMEM で単層になるまで培養した後、 培地を 1 0 % Human lipoprotein deficient serum (LP DS) 加 DMEMに交換してさらに 24時間培養した。 これを PBSで 2回洗浄し、 ラバーポリスマン細胞を回収して遠心した後、 沈さを 1 0 OmM Tr i s - HC 1 , 1 mM EDTA溶液に浮遊させ、 氷上で細胞を超音波破砕 した。 これに、 終濃度 0.4 %のトリ トン X— 1 0 0 (商品名） を加え、 氷上で 1 時間可溶化処理した。 ジチオスレィ トールおよびトリ トン X— 1 0 0の濃度をそ れぞれ 1 mMおよび 0.1 %、 また蛋白量を 1.5mg/m 1に調整し、 これを He P G 2 スクアレン ·エポキシダ一ゼ画分とした。
調製したスクアレン ·エポキシダ一ゼ画分 （蛋白量 0.3mg) , 0.1 %トリ ト ン X— 1 0 0， 1 mM EDTA, 1 mM ジチオスレィ トール， 0.1 M Tr i s— HC 1緩衝液 （pH7.5) ， 0.1 mM FAD, 3mM AMO 1 6 1 8, 1 mM NADPH, 8 M 3H—スクアレン · トウイーン 8 0 (商品名） 懸濁 液からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液を加え、 全量を 0.3m 1 とし、 3 7°Cで 9 0分間振とう反応させた。 1 5 %水酸化カリウム一メタノール 溶液 0.3m 1を加えて反応を停止させ、 7 5でで 1時間加熱した。 非けん化物質 を石油エーテルで抽出した後、 濃縮乾固し、 少量のクロ口ホルムに溶解した。 こ のうち、 1 /4量を全石油エーテル抽出物として液体シンチレーションカウンタ —で測定し、 1 Z2量を Pre-coated Silicagel TLC にスポッ トし、 ベンゼン一 酢酸ェチル （99.5 ： 0.5) で展開した。 生成した 3 H—スクアレン一 2, 3— エポキシドの TL Cにおける位置は酢酸エルゴステロールをマーカ一として認知 し、 TLC 3H—スクアレン一 2, 3—エポキシド部分を切取り、 トルエン系シ ンチレイ夕一に浸し、 液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 全石油エー テル抽出物中の 3H—スクアレン— 2, 3—エポキシドの割合を求め、 スクァレ ンー 2, 3—エポキシド生合成の阻害作用を試験群と対照群の 3H—スクアレン - 2, 3一エポキシド生合成量を比較することによって求めた。
さらに、 計算により本発明化合物が、 スクアレン ·エポキシダ一ゼを 5 0 %阻 害する濃度. ( I C5。値） を求めた。 (B) ラッ トを用いた消化管障害及び体重変動試験
実験には、 F 344 (F i s h e r系） ラッ ト （雄性の体重 1 70〜230 g, 雌性の体重 1 1 0〜1 5 O g) を用いた。 動物は、 気温 ·湿度及び照明が一定に 調節された実験室で飼育した。 動物には、 正常食 （CE— 2日本クレア） を与え るとともに水も自由に与えた。 薬物は、 50及び 20 OmgZkgとなるよう、 塩酸で pH2とした 0.5 %メチルセルロース溶液に均一に懸濁し調製した。 薬物 の投与は、 1 0m 1 Zk gの割合にて、 1日 1回， 9 ： 00に経口用ゾンデを用 いて胃内に強制投与し、 これを 3日間継続した。 体重は、 毎日投与前に測定する とともに解剖前にも測定した。 薬物投与 3, 6, 9， 24時間後における動物の 挙動及び糞便の状態を毎日観察し、 最終投与 24時間後にエーテル麻酔下に解剖 し、 内臓の状態を観察した。
E. 試験結果
以下に、 本発明化合物及び対照化合物について測定した結果を示す。
( 1 ) ヒト肝細胞由来の培養細胞 （He pG 2) を用いたスクアレン ·エポキシ ダ―ゼ阻害活性試験の結果
スクアレン■エポキシダ一ゼ阻害活性の I C50値を上記実験方法 （A) によつ て求め、 結果を下記表 1に示した。
表 1
Figure imgf000022_0001
(注） 対照化合物：特開平 3 - 1 4 1 275号 実施例 1の化合物 （N B - 598 ) ， 以下同様
この結果、 本発明化合物は、 スクアレン 'エポキシダーゼ阻害活性において対 照化合物に比べ少なくとも同等以上の強い活性を示した。
(2) ラッ トを用いた消化管障害及び体重変動試験の結果
本発明化合物及び体重変動試験を上記実験方法 （B) によって求めその結果を 下記表 2に示した,
表 2
Figure imgf000023_0001
この結果から明らかなように体重変動に関しては、 対照化合物は 5 0 mg/kg, 3日間連続投与でラッ トの著しい体重減少が認められたのに対し、 本発明化合物 は 5 Omg/k g, 3日間連続投与でも体重の減少は認められなかった。
また、 ラッ トの下痢， 軟便に関しては対照化合物は 3日目から観察されたのに 対し、 本発明化合物は、 5 0mg/k g, 3日間連続投与であっても観察されな かった。
一般式 （ I ) で示される化合物、 製薬学的に許容されるその塩や製薬学的に許 容される水和物などの 1種または 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物 は、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加物を用いて、 錠剤, 散剤， 細粒剤， 顆粒剤， カプセル剤， 丸剤， 液剤， 注射剤， 坐剤， 軟膏， 貼付剤 等に調製され、 経口的 （舌下投与を含む） または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年令 や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1 日当り経口で 1 0〜5 0 Omg 好ましくは 1 0 0〜5 0 0mg、 非経口で l〜 1 0 0mg、 好ましくは 1 0〜 1 0 Omgであり、 これを 1回であるいは数回に分けて投与する。 投与量は種々の 条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ぃ量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤， 散剤， 顆 :粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 一つまたはそれ以上の活性物質 が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒ ドロキシプロピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピロ リ ドン， メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような 潤滑剤や織維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤， ラクトースのような安 定化剤， グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて もよい。 錠剤または丸剤は必要によりショ糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピルセ ルロース， ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一トなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 製薬学的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸濁 剤， シロップ剤， エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃 至溶解補助剤， 湿潤剤， 懸濁剤のような補助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐 剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤， 懸濁 剤， 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤， 懸濁剤としては、 例えば注射剤用蒸留水 及び生理食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては、 例えばプロピ レングリコール， ポリエチレングリコール， ォリーブ油のような植物油， ェタノ
—ルのようなアルコール類， ボリソルベート 8 0 (商品名） 等がある。 このよう な組成物は、 さらに等張化剤， 防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤 （例 えば、 ラクトース） 、 可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。 こ れらは例えばバクテリア保留フィル夕一を通す濾過， 殺菌剤の配合または照射に よって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水 または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲記し本発明について、 更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らめ実施例の記載によってなんら制限されるものではない。 なお、 本発明化合物 の原料化合物の中には新規な化合物も含まれている。 本発明原料化合物の製造法 については参考例により説明する。
参考例 1 3 - [N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチルフ エノ一ル
1一フエ二ルー 1一プロピン一 3—オール 1.5 0 gの塩化メチレン （ 3 0 m 1 ) 溶液に 0°Cにおいてトリエチルァミ ン 3.1 6m 1及びメ夕ンスルホニル クロリ ド 1.3 1 m 1を加え、 4 5 °Cに加熱し、 4時間攪拌した。 反応液を激しく 攪拌した飽和塩化ナトリゥム水溶液と n—へキサンの混合溶液中に移し反応を停 ノ
止した。 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留 去することにより、 3—クロロー 1ーフヱニル— 1一プロピンの粗製物を得た。 これをジメチルホルムアミ ド （以下 DMFという） （3 0m l ) に溶解し、 室温 下で N—ェチルー 3—ヒドロキシベンジルァミン 1.72 g及び炭酸力リゥ厶 2.7 9 gを加え、 1 6時間攪拌した。 反応液を激しく攪拌した飽和塩化ナトリウム水 溶液と酢酸ェチルの混合溶液中に移し、 反応を停止した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥ厶にて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付す。 酢酸ェチルー n—へキサン （ 1 : 4 v/v) にて 溶出することにより、 3— [N—ェチル— N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチルフエノール 2.5 6 gを油状物として得た。
参考例 2〜 25
以下、 参考例 1 と同様に対応する原料化合物を用いて次の化合物を合成した。 参考例 2
3 - [N- ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一N—プロピルァミノ] メチル フエノール
原料化合物： 1—フヱニルー 1—プロピン一 3—オール及び 3— （N—プロピル ァミノ） メチルフエノール
参考例 3
3 - [N— [3— （3—クロ口フエニル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピル ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1一 （3—クロロフヱニル） 一 1一プロピン一 3—オール
参考例 4
3— [N— [ 3 - ( 1一ナフチル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピルァミノ] メチルフヱノール
原料化合物： 1 一 （ 1 一ナフチル） 一 1 —プロピン一 3—オール
参考例 5
3 - [N- [ 3 - (2—ナフチル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピルアミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （ 2—ナフチル） 一 1 —プロピン一 3—オール
参考例 6
3 - [N—プロピル一 N— [3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 一 2— プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （2— トリフルォロメチルフエニル） 一 1 —プロピン一 3—ォ —ル
参考例 7
3— [N—プロピル— N— [ 3 - (2—チアゾリル） 一 2—プロピニル] アミ ノ] メチルフヱノール
原料化合物： 1 一 （2—チアゾリル） 一 1 —プロピン一 3—オール
参考例 8
3— [ 3 - [N— （ 3—ヒ ドロキシベンジル） 一 N—プロピルァミノ] 一 1 一 プロピニル] ベンゾニトリル
原料化合物： 3— （ 3—ヒドロキシー 1 —プロピニル） ベンゾニトリル
参考例 9
3— [N- [3— ( 3—ニトロフエニル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピル ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 — ( 3—二トロフヱニル） 一 1 —プロピン— 3—オール
参考例 1 0
3 - [ 3 - [N— （ 3—ヒ ドロキシベンジル） 一N—プロピルァミノ] 一 1 一 プロピニル] ベンジルアルコール
原料化合物： 1 一 （ 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 1 一プロピン— 3—才一
ル
参考例 1 1 3 - [ 3— [N- ( 3—ヒ ドロキシベンジル） 一N—プロピルァミノ] 一 1 — プロピニル] ベンズアルデヒ ド
原料化合物： 3— （ 3—ヒ ドロキシ— 1 一プロピニル） ベンズアルデヒ ド 参考例 1 2
3— [N— [3— （ 3—メチルフエニル） — 2—プロピニル] 一 N—プロピル ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （ 3—メチルフヱニル） 一 1 一プロピン一 3—オール
参考例 1 3
3— [N—プロピル一 N— [ 3 - ( 3—ピリジル） — 2—プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （ 3—ピリジル） — 1 —プロピン一 3—オール
参考例 1 4
3 - [N—プロピル— N— [ 3 - (2—ピリジル） 一 2—プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （2—ピリジル） 一 1 一プロピン一 3—オール
参考例 1 5
4— [3— [N— （ 3—ヒ ドロキシベンジル） 一 N—プロピルァミノ] 一 1 一 プロピニル] ベンゾニトリル
原料化合物： 4一 （ 3—ヒ ドロキシー 1 —プロピニル） ベンゾニトリル
参考例 1 6
3— [N—プロピル— N— [3— ( 3—チェニル） 一 2—プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （ 3—チェニル） 一 1 一プロピン— 3—オール
参考例 1 7
メチル 5— [3— [N— ( 3—ヒドロキシベンジル） 一 N—プロピルァミノ] — 1 一プロピニル] 一 3—二コチネート
原料化合物： メチル 5— （ 3—ヒドロキシー 1 一プロピニル） 一 3—ニコチネ
一ト
参考例 1 8 3— [N— [3— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一 2—プロピニル] —N 一プロピルァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （4— t e r t—プチルフヱニル） 一 1 一プロピン— 3—ォ一 ル
参考例 1 9
3— [N—プロピル一 N— [3 - ( 2—チェニル） 一 2—プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （2—チェニル） 一 1 一プロピン一 3—オール
参考例 2 0
3 - [N—プロピル一 N— [ 3 - ( 6—メチルー 2—ピリジル） 一 2—プロピ ニル] ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （ 6—メチルー 2—ピリジル） — 1 —プロピン一 3—オール 参考例 2 1
3 - [N— [ 3 - [ 2 - ( 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） 一 4一チェニル] 一 2—プロピニル] 一 N—プロピルアミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 — [2— （ 1 , 3—ジォキソラン— 2—ィル） 一 4一チェニル]
一 1 —プロピン— 3—オール
参考例 2 2
3 - [N— [ 3 - (2—二トロフエニル） — 2—プロピニル] — N—プロピル ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （2—二トロフヱニル） — 1 —プロピン _ 3—オール
参考例 2 3
3— [N— [3— （2—クロ口フエニル） 一 2—プロピニル] — N—プロピル ァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1 一 （2—クロロフヱニル） 一 1 一プロピン一 3—オール
参考例 2 4
3— [N- [3— （ 3—ブロモフエニル） — 2—プロピニル] 一 N—プロピル ァミノ] メ.チルフエノール
原料化合物： 1 — ( 3—ブロモフエニル） — 1 一プロピン— 3—オール 参考例 2 5
3— [N— [3— （ 3—メ トキシフエ二ル） 一 2—プロピニル] —N—プロピ ルァミノ] メチルフエノール
原料化合物： 1一 （3—メ トキシフエ二ル） 一 1一プロピン一 3—オール 参考例 2 6
3—ブロモアセチルチオフヱン
3一ァセチルチオフェン 1 gのテトラヒドロフラン （以下 THFという） ( 1 Om l ) 溶液にフエニルトリメチルァンモニゥム トリプロミ ド 2.9 8 gの TH F (5m l ) 溶液をゆつく りと加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応液を吸引濾過 して沈殿物を除去した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 n—へキサン一クロ口ホルム （ 1 ： 2 v/v) にて溶出する ことにより 3—ブロモアセチルチオフエン 0.9 6 gを白色結晶として得た。 参考例 27
2— [ 3 - [ [N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチル] フエノキシ] ァセトニトリル
N—ェチル一 3—ヒドロキシ一 N— （3—フエニル一 2—プロピニル） ベンジ ルァミ ン 5 0 Omgの DMF (20m 1 ) 溶液に 6 0 %水素化ナトリウム 1 0 5mgを加え、 3 0分間攪拌した。 そこへクロロアセトニトリル 1 4 2mgを ゆっく り加え室温下で 1時間攪拌した。 反応液に水， メタノールを適量加え 1 0 分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルを用いて抽出を行った。 水， 飽 和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n —へキサン （ 1 ： 2 v/v) にて溶出することにより 2— [ 3 - [ [N—ェチ ルー N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチル] フエノキシ] ァセ トニトリル 4 1 5 mgを油状物として得た。
参考例 28
2— [3— [ [N—ェチル一 N— ( 3—フエニル一 2—プロピニル） ァミノ] メチル] フエノキシ] チオアセ夕ミ ド
2 - [ 3 - [ [N—ェチルー N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ] メチル] フエノキシ] ァセトニトリル 4 1 0 mgの 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （ 1 Om l ) にジェチルジチォホスフェート 3 0 111 を加ぇ室温下1 2時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレン を用いて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー n—へキサン ( 1 ： 2 v/v) にて溶出することにより、 2— [3 - [ [N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチル] フエノキシ] チオアセ夕ミ ド 1 0 5 mgを白色粉末として得た。
参考例 2 9
チォフェン一 3—カルボキサミ ドォキシム
チォフェン一 3—カルボ二トリノレ 1 gのエタノール溶液 （ 1 0 0 m 1 ) に塩 酸ヒ ドロキンルァミン 0.8 9 g, 炭酸力リゥ厶 2.5 3 gを加え加熱還流下 8時間 攪捽した。 反応液を室温にしてから濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 : 1 v/v) にて溶出することによりチォフェン— 3—カルボキサミ ドォキシム 0.72 gを得た。
参考例 3 0
3—ェトキシカルボニルメ トキシー N—ェチルー N— ( 3一フエニル— 2—プ 口ピニル） ベンジル了ミン
N—ェチル一 3—ヒドロキシ一 N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ベンジ ルァミ ン 1 gの DMF ( 5 0m l ) 溶液に 6 0 水素化ナトリウム 0.1 8 gを加 え 3 0分間攪拌した後、 ブロモ酢酸ェチル 0.6 3 gを加え 1時間攪拌した。 反応 液に水， メタノールを加えて 1 0分間攪拌した後溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル を用いて抽出を行った。 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （20 : 1 v/v) にて溶出すること により 3—エトキシカルボニルメ トキシー N—ェチルー N— （3—フエ二ルー 2 一プロピニル） ベンジルァミ ン 1. 0 2 gを得た。
参考例 3 1
5—ブロモー 2 —ヒドロキシメチルチオフェン
5—ブロモ一 2—チォフエンカルバルデヒ ド 1 gのエタノール （ 2 0 m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム 0. 3 9 gを加えて室温で 1時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去した後酢酸ェチルを用いて抽出を行った。 水で洗浄した後有機層を無 水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、 減圧下濃縮して 5 —プロモー 2 —ヒ ドロキシメ チルチオフェンの粗製物 1. 0 2 gを得た。
参考例 3 2
5ーブロモ一 2 —クロ口メチルチオフエン
5ーブロモー 2 —ヒドロキシメチルチオフエン 0. 9 3 2 gの塩化メチレン ( 1 0 m l ) 溶液にトリェチルァミン 0, 5 9 1 g、 メタンスルホニルクロリ ド 0. 6 1 4 gを加え室温下 3時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルを用いて抽出を行 つた。 1 N塩酸， 飽和炭酸水素ナトリウム， 飽和食塩水で順次洗浄した後有機層 を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、 減圧下濃縮して 5 —ブロモ— 2 —クロロメ チルチオフェンの粗製物 1. 3 5 gを得た。
参考例 3 3
3— （ 5 —プロモー 2 —チェニルメ トキシ） 一 N—ェチルー N— （ 3 —フエ二 ルー 2—プロピニル） ベンジルァミン
N—ェチル一 3 —ヒドロキシー N— （ 3 —フエニル一 2 —プロピニル） ベンジ ルアミンと 5—プロモー 2 —クロロメチルチオフェンを用いて実施例 3 1 と同様 の方法で得た。
参考例 3 4
4ーブロモー 2 —ヒドロキシメチルチオフエン
4—プロモー 2 —チォフェンカルバルデヒドを用いて参考例 3 1 と同様の方法 で粗製物を定量的に得た。
参考例 3 5
4ーブロモー 2 —クロロメチルチオフェン
4—プロモー 2 —ヒ ドロキシメチルチオフエンを用いて参考例 3 2と同様の方 法で粗製物を定量的に得た。
参考例 3 6
3— （ 4ーブロモー 2 —チェニルメ トキシ） 一 N— （ 3 —フエニル一 2 —プロ ピニル） 一N—プロピルベンジルァミン
3—ヒ ドロキシ一 N— （ 3 —フエ二ルー 2 —プロピニル） 一N—プロピルベン ジルァミンと 4ーブロモー 2 —クロロメチルチオフエンを用いて参考例 3 3と同 様の方法で得た。
以下表 3に上記参考例 1〜 3 6により得られた化合物の理化学的性状を掲記す る。
表 3 参考例
理 化 学 的 性 状
' H— NMR (5 ppm, CDCh) :1.15(3H, t), 2.69(2H, q), 3.55 (2H, s),
1 3.65(2H, s), 6.65〜7.51(9H,m)
Ή-NMR (dppm, CDC13):0.93(3H, t), 1.36〜1.70(2H, m),
2 2.58(2H, dd), 3.54C2H, s), 3.65(2H, s)，
6.75〜7.52(9H, m)
"H-NMR (5 ppm, CDC13):0.94(3H, t), 1.37〜1.78(2H, m)，
3 2.57(2H, dd), 3.52(2H, s), 3.63(2H, s),
6.68〜7.42(8H, m)
Ή-NMR (dppm, CDC13):0.97(3H, t), 1.44〜1.86(2H， m),
4 2.67C2H, dd), 3.70(2H,s), 3.74(2H，s)，
6.68〜8.45C11H. m)
'H— NMR ((5 ppm, CDCh) :0.95(3H, t), 1.43〜1.82(2H， m)，
5 2.62(2H, dd), 3.59(2H,s), 3.69(2H，s)，
6.69〜7.98(llH，m)
'H— NMR (<5 ppm, CDC13):0.93(3H, t), 1.39〜1.78(2H， m)，
6 2.6K2H, dd), 3.57(2H, s), 3.65(2H,s),
6.68〜7.82(8H. m)
]H-NMR (άρρπι, CDC13) :0.92(3H, t), 1.36〜1.77(2H, m),
7 2.57(2H, dd), 3.56C2H, s), 3.62(2H, s),
6.70〜7.84(6H，m)
Ή-NMR (dppm, CDC13):0.94(3H, t), 1.39〜1.78(2H， m)，
8 2.56C2H, dd), 3.54(2H,s), 3.63(2H,s),
6.69〜7.71(8H, m)
'H— NMR (5 ppm, CDC13):0.95(3H, t), 1.36〜1.80(2H， m),
9 2.58C2H, dd), 3.56(2H, s), 3.65 (2H, s),
6.70〜8.31(8H,m)
'H— NMR (5 ppm, CDC ) :0.93(3H, t), 1.32〜1.78(2H, m)，
1 0 2.56C2H, dd), 3.5K2H, s), 3.64(2H, s),
4.67(2H, s), 6.66〜7.45(8H，m)
Ή-NMR (ά ppm, CDC13):0.95(3H, t), 1.34〜1.80(2H， m),
1 1 2.58(2H, dd), 3.55(2H,s), 3.65(2H,s),
6.69〜7.94(8H,m), 10.00(lH,s)
'H-NMR (ippm, CDCh) :0.93(3H, t), 1.38〜1.79(2H， m)，
1 2 2.33C3H, s), 2.57C2H, dd), 3.52C2H, s),3.64(2H, s), 6.70〜7.26(8H,m) 表 3 (続き） 参考例
理 化 学 的 性 状
¾■
Ή-NMR ((5ppm, CDCh) :0.94C3H, t), 1.40〜1.78(2H, m),
1 3 2.57C2H, dd). 3.55(2H, s), 3.64(2H, s),
6.69〜8.68(8H,m)
Ή-NMR (<5ppm, CDCh) :0.91(3H, t), 1.35〜L 77(2H, m),
1 4 2.57C2H, dd), 3.53(2H, s), 3.62(2H, s),
6.70〜8.64(8H, m)
Ή-N R (5ppm, CDCh) :0.95(3H, t), 1.38〜1.79(2H， m)，
1 5 2.56C2H. dd), 3.55(2H, s), 3.63(2H, s),
6.67〜7.71(8H, m)
'H— NMR (5ppm, CDCh) :0.93(3H, t), 1.36〜1.78(2H， m)，
1 6 2.58(2H,dd)， 3.5K2H, s), 3.63(2H, s),
6.67〜了.47C7H, m)
]H-NMR (dppm, CDCh) :0.95(3H, t), 1.39〜1.79(2H， m)，
1 7 2.60(2H, dd), 3.57(2H.s), 3.64(2H,s),
3.97(3H, s)， 6.70 〜6.93(3H, m), 8.02(1H, brs), 8.33C1H, t), 8.80(lH,d)， 9. ll(lH,d)
'H— NMR (dppm, CDC13):0.93(3H, t), 1.3K9H, s),
1 8 1.38〜1.78(2H,m), 2.57C2H, dd), 3·52(2Η, s),
3.64(2H,s),6.68〜7.37(8H, m)
]H-NMR (5 pm, CDC13):0.93C3H, t), 1.37〜1.77(2H, m),
1 9 2.55 (2H, dd), 3.54(2H, s), 3.63(2H,s).
6.67〜7.27(7H, s)
'H-NMR (dppm, CDCh) :0.89(3H, t), 1.33〜1.74(2H， m)，
2 0 2.46C3H, s), 3.5K2H, s), 3.59(2H,s),
6.67〜7.55(7H,m)
Ή-NMR (5ppm, CDCh) :0.93(3H, t), 1.37〜1.77(2H， m),
2 1 2.54(2H, dd), 3.49(2H, s), 3.61(2H，s)，
3.99〜4.13(4H， m), 6.07(1H, s), 6.65〜7.39C6H, m)
•H-NMR (dppm, CDCh) :0.95(3H, t), 1.40〜1.80(2H, m),
2 2 2.62(2H, dd), 3.59(2H, s), 3.69(2H, s),
6.67〜8.08C8H, m)
]H-N R (<5ppm,CDCl3):0.94(3H, t)， 1.38〜1.82(2H. m),
2 3 2.62(2H,dd)， 3.58(2H,s), 3.69(2H,s),
6.67〜7.56(8H， m)
'H— NMR (5ppm,CDCl3):0.94(3H, t), 1.38〜1.78(2H， m)，
24 2.56C2H, dd), 3.52(2H, s), 3.63(2H，s)，
6.67〜7.59(8H, m) 表 3 (続き） 参考例
口 理 化 学 的 性 状
¾· 可
Ή-NMR (5ppm, CDCh) :0.93(3H, t), 1.38〜1· 78(2H， m).
2 5 2.57 (2H, dd), 3.53C2H, s), 3.64(2H，s),
3.80(3H, s), 6.67〜7.25(8H,m)
2 6 = H-NMR (5ppm, CDCh) :4.34C2H, s), 7.36〜8.18(3H， m)
'H-NMR (dppm, CDCh) :1.15(3H, t), 2.67(2H, q),
2 7 3.56C2H, s). 3.7K2H, s), 4.76(2H. s).
6.82〜7.41(9H, m)
'H— NMR (<5ppm, CDCh)： 1.15(3H, t), 2.67(2H, q),
2 8 3.54C2H, s), 3.68C2H, s), 4.86(2H,s),
6.76〜7.52 (9H. m)
2 9 'H-NMR (<5 ppm, CDCh) :7.26〜7.98 (3H, m)
】H— NMR (5ppm, CDCh)： 1.14(3H, t), 1.28(3H, t),
3 0 2.66C2H, q), 3.54C2H, s), 3.67(2H, s),
4.26C2H, q), 4.62(2H，s)， 6.96〜7.44(9H， m)
'H—匪 R (dppm, CDC13):2.18(1H. brs), 4.72C2H, s),
3 1 6.72〜6.93(2H, m)
3 2 'H-NMR ((5 ppm, CDCh) :4.70(2H. s), 6.80〜6.93(2H, m)
3 3 ]H-NMR (dppm, CDCh) :1.15(3H, t), 2.66(2H，q)
]H-NMR (5ppm, CDCh) :1.89(1H, t), 4.79(2H.d)，
3 4 6.91〜7.18(2H,m)
3 5 】H - NMR (5ppm, CDC13):4.72C2H, s), 6.81〜7.2K2H, m)
】H— NMR (5 ppm. CDCh) :0.94(3H. t), 1.52〜1.62(2H， m)，
3 6 2.57(2H. t), 3.53(2H，s)， 3.67(2H, s),
5.17(2H.s). 6.84〜7.47(llH,m) 実施例 1
( 1 ) N—ェチルー N— （ 3—フエニル— 2—プロピニル） — 3— [4— （ 3— チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
4一 （3—チェニル） 一 2—チェニルメタノール 4 2 Omgの塩化メチレン
( 8m l ) 溶液に、 0 °Cにおいてメタンスルホニルクロリ ド 25 Omg及びトリ ェチルァミ ン 22 Omgを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液を水にて洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去することに より、 4— (3—チェニル） 一 2—チェニルメチルクロリ ドの粗製物を得た。
3 - [N—ェチル一 N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチルフ ェノール 1 5.9 2 gの THF (9 0m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 6 0 %水素化ナ トリウム 2· 6 4 gを加え、 3 0分間攪拌した。 そこへ 4— (3—チェニル） 一 2 —チェニルメチルクロリ ド 1 5.8 3 gの DMF ( 1 2 0m l ) 溶液を加え、 室温 に昇温した後、 終夜攪拌した。 反応液に水 （ 5 0 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル
( 3 0 0 m l x"2) にて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルー n—へキサン （ 1 ： 3 v/v) にて溶出することにより、 N—ェチ ル— N— ( 3—フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [4 - (3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 14.0 1 gを油状物として得た。
さらに得られた N—ェチル—N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3—
[4 - ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 7.22 gとシ ユウ酸 1.4 7 gをメタノールークロロホルム （ 1 : 1 vZv) の混合溶媒に溶 解後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をエタノール一エーテルより結晶化するこ とにより、 N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3— [4—
( 3—チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン · シユウ酸塩 7.5 2 gを淡赤色結晶として得た。
(2) また、 上記の方法により別途合成した N—ェチルー N— (3—フヱニルー 2一プロピニル） — 3— [4— ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベン ジルァミン 54.5 gに、 メタノール一クロ口ホルム （ 1 : 1 v/v) 中、 4N 塩酸一酢酸ェチル溶液 3 0m lを加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をァセト ン―ジイソプロピルエーテルより結晶化することにより、 N—ェチル— N— ( 3 一フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3— [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン ·塩酸塩 43.8 gを白色結晶として得た。
実施例 2〜 3
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 2
N- ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） —N—プロピル— 3— [4一 （ 3—チ ェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 3— [N- [3—フヱニルー 2—プロピニル） —N—プロピルアミ ノ] メチルフエノール
得られた N— （ 3—フエニル— 2—プロピニル） —N—プロピニルー 3— [4 - ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 9.3 4 gとシユウ 酸 1.8 0 gをメタノール—クロ口ホルム （ 1 : 1 Vノ V) の混合溶液に溶解し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を酢酸ェチル一エーテルより結晶化することによ り、 N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 N—プロピル一 3— [4— ( 3— チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン · シユウ酸塩 6.9 3 gを淡 赤色結晶として得た。
実施例 3
N- C 3 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3— [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N- C 3 - ( 3—クロロフヱニル） — 2—プロピニル） 一 N
一プロピルァミノ] メチルフエノール
得られた N— [3— （ 3—クロ口フエニル） 一 2—プロピニル） 一 N—プロピ ルー 3— [ 4— ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン 8 0 Omgをクロ口ホルムに溶解し、 これに 4 N塩酸の酢酸ェチル溶液 0.4m 1を加 え溶媒を減圧下に留去した。 残渣をアセトン一 n—へキサンより結晶化すること により、 N— [3— （ 3—クロ口フエニル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピル 一 3— [4一 （ 3—チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン '塩酸 塩 5 9 Omgを無色結晶として得た。 実施例 4
N— [3— （ 1—ナフチル） — 2—プロピニル] 一 N—プロピル— 3— [4—
( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
4一 （3—チェニル） 一 2—チェニルメタノール 4 2 Omgの塩化メチレン
(8m l ) 溶液に 0 °Cにおいてメタンスルホニルクロリ ド 25 0 mg及びトリエ チルァミ ン 22 Omgを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液を水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥した後減圧下に溶媒を留去することにより、 4— (3—チェニル） 一 2—チェニルメチルクロリ ドの粗製物を得た。
—方、 3— [N- [3— （ 1—ナフチル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピル ァミ ノ ] メチルフエノール 7 0 0111 の01^？ (8m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 6 0 %水素化ナトリウム 9 Omgを加え、 1 0分間攪拌後、 室温でさらに 2 0分 間攪拌した。 反応液を再び 0°Cに冷却し、 ここへ、 上記 4一 （3—チェニル） 一 2—チェニルメチルクロリ ドの DMF ( l m l ) 溶液を加え、 室温に昇温した後 3時間攪拌した。 反応液に水 （20m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 Om 1 X 2) にて抽出し、 有機層を水 （ 2 0 m 1 ) 、 飽和食塩水 （20m l ) にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残澄をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （ 1 : 5 v/v) にて溶出することにより、 N— [3 - ( 1一ナフチル） — 2—プロピニ ル] —N—プロピル一 3— [4— （3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベ ンジルァミ ン 1 3 5 mgを油状物として得た。
以下、 実施例 4と同様に対応する原料化合物を用いることにより実施例 5〜2 5までの化合物を合成した。
実施例 5
N— [3 - (2—ナフチル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3— [4一 ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N— [3— （2—ナフチル） — 2—プロピニル] 一 N—プロ ピルァミノ ] メチルフエノール
実施例 6 .
N—プロピル一 3— [4— （3—チェニル） — 2—チェニルメ トキシ] 一 N— [ 3— （ 2— トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロピニル] ベンジルァミ ン 原料化合物： 3— [N—プロピル— N— [3 - ( 2 _ トリフルォロメチルフエ二 ル） 一 2—プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
実施例 7
N—プロピル一 N— [3— (2—チアゾリル） 一 2—プロピニル] ー 3— [4 一 ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N—プロピル— N— [3 - (2—チアゾリル） 一 2—プロピ ニル] ァミノ] メチルフエノール
実施例 8
3 - [ 3— [N—プロピル一 N— [3 - [4一 （ 3—チェニル） ー 2—チェ二 ルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] 一 1 一プロピニル] ベンゾニトリル
原料化合物： 3— [3— [N— ( 3—ヒドロキシベンジル） —N—プロピルアミ ノ] 一 1 一プロピニル] ベンゾニトリル
実施例 9
N- [ 3 - ( 3—二トロフエニル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピル— 3— [ 4 - ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N- [ 3 - (3—二トロフヱニル） 一 2—プロピニル] 一 N
一プロピルァミノ] メチルフエノール
実施例 1 0
3 - [3— [N—プロピル— N— [3 - [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェ二 ルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] 一 1 一プロピニル] ベンジルアルコール 原料化合物： 3— [3— [N— （3—ヒドロキシベンジル） —N—プロピルアミ ノ] 一 1 一プロピニル] ベンジルアルコール
実施例 1 1
3 - [ 3 - [N—プロピル— N— [3 - [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェ二 ルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] — 1 —プロピニル] ベンズアルデヒ ド 原料化合物： 3— [3— [N— （3—ヒ ドロキシベンジル） —N—プロピルアミ
. ノ] — 1 一プロピニル] ベンズアルデヒド
実施例 1 2 N— [3— （ 3—メチルフエニル） — 2—プロピニル] —N—プロピル— 3— [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N— [ 3— （ 3—メチルフヱニル） 一 2—プロピニル] —N
一プロピルァミノ] メチルフエノール
実施例 1 3
N—プロピル一 N— [3— （ 3—ピリジル） 一 2—プロピニル] — 3— [4一 ( 3一チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N—プロピル— N— [3 - ( 3—ピリジル） — 2—プロピニ ル] ァミノ] メチルフエノール
実施例 1 4
N—プロピル一 N— [ 3 - (2—ピリジル） — 2—プロピニル] 一 3— [4— ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N—プロピル—N— [ 3 - (2—ピリジル） — 2—プロピニ ル] ァミノ] メチルフエノール
実施例 1 5
4一 [3— [N—プロピル— N— [3 - [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェ二 ルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] 一 1 —プロピニル] ベンゾニトリル
原料化合物： 4— [3 - [N- ( 3—ヒドロキシベンジル） —N—プロピルアミ ノ] — 1 一プロピニル] ベンゾニトリル
実施例 1 6
N—プロピル一 N— [3 - (3—チェニル） 一 2—プロピニル] 一 3— [4一 ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルアミ ン
原料化合物： 3— [N—プロピル一 N— [3 - (3—チェニル） 一 2—プロピニ ル] ァミノ] メチルフエノール
実施例 1 7
メチル 5— [3— [N—プロピル一 N— [ 3 - [4— ( 3—チェニル） 一 2 —チェニルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] 一 1 一プロピニル] 一 3—二コチネー ト
原料化合物： メチル 5— [3 - [N— （3 -ヒ ドロキシベンジル） — N—プロ ピルァミノ] — 1 —プロピニル ] ー 3—二コチネート
実施例 1 8
N- [3— (4— t e r t—ブチルフエニル） — 2—プロピニル] —N—プロ ピル一 3— [ 4一 ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン 原料化合物： 3 - [N— [3— (4 - t e r t一プチルフヱニル） — 2—プロピ ニル] —N—プロピルアミノ] メチルフエノール
実施例 1 9
N—プロピル一 N— [3 - (2—チェニル） 一 2—プロピニル] 一 3— [4— ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— [N—プロピル— N— [3 - ( 2—チェニル） 一 2 -プロピニ ル] ァミノ] メチルフエノール
得られた N—プロピル一 N— [ 3 - (2—チェニル） — 2—プロピニル] 一 3 一 [4一 ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 7 4 Omg をクロ口ホルムに溶解し、 4 N塩酸の酢酸ェチル溶液 0.4m lを加え、 溶媒を減 圧下に留去した。 残渣をアセトン一 n—へキサンより結晶化することにより、 N —プロピル一 N— [ 3 - (2—チェニル） 一 2—プロピニル] 一 3— [4— ( 3 一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン ·塩酸塩 6 0 0 m gを淡 赤色結晶として得た。
実施例 2 0
N— [3 - ( 5—メチル一 2—ピリジル） ー 2—プロピニル] —N—プロピル - 3 - [ 4一 ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン 原料化合物： 3— [N—プロピル— N— [3 - ( 6—メチルー 2—ピリジル） ―
2—プロピニル] ァミノ] メチルフエノール
実施例 2 1
N- [3— [2— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） 一 4—チェニル] 一 2 一プロピニル] —N—プロピル— 3— [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3 _ [N— [3— [2— （ 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） — 4 —チェニル] — 2—プロピニル] 一 N—プロピルアミノ] メチルフ ェノール
実施例 2 2 ,
N— [3— (2—二トロフエニル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピルー 3— [ 4 - ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 3— [N- [3 - (2—ニトロフヱニル） — 2—プロピニル] 一 N
一プロピルァミ ノ] メチルフエノール
実施例 2 3
N— [3— （2—クロ口フエニル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピル一 3— [4 - ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 3— [N— [3 - (2—クロロフヱニル） — 2—プロピニル] 一 N
一プロピルァミ ノ ] メチルフエノール
実施例 2 4
N— [3— ( 3—ブロモフエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3— [4 - ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 3— [N— [3— （ 3—プロモフヱニル） — 2—プロピニル] 一 N —プロピルァミ ノ] メチルフヱノール
実施例 2 5
N— [3— ( 3—メ トキシフエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3 一 [ 4— ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 3— [N- [3 - ( 3—メ トキシフヱニル） — 2—プロピニル] 一
N—プロピルァミノ] メチルフエノール
実施例 2 6
N— [3— ( 3—ァミ ノフエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3— [ 4— ( 3—チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
N— [3— （ 3—ニトロフエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3— [ 4 - ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン 4 3 0mgの メタノール （ 2 0 m 1 ) 溶液に、 1 N塩酸 （5m l ) を室温にて加えた後、 鉄粉 2 4 0 mgを加えた。 反応液を 5 0°Cにて 4時間攪拌した後、 徐々に室温に戻し た。 0てにて 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 6m l ) を加え、 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 メタノ一 ルークロ口ホルム （ 1 : 5 0→ 1 : 2 0 v/v) にて溶出することにより、 N ― [3— （3—ァミノフエ二ル） 一 2—プロピニル] 一 N—プロピルー 3— [4 - ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン 1 5 Omgを油状 物として得た。
実施例 2 7
N— [3— （ 3—ァミノメチルフエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル 一 3— [ 4一 （3—チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジルアミ ン
水素化リチウムアルミニウム 8 0111£を丁：《？ ( 6m l ) に懸濁させ、 これに 室温にて 3— [3 - [N—プロピル一 N— [3— [4 - (3—チェニル） 一 2— チェニルメ トキシ] ベンジル] ァミノ一 1一プロピニル] ベンゾニトリル 7 2 0 mgの THF (2m l ) 溶液を滴下し、 同温度にて 3時間攪拌した。 反応液に水 ( 1 Om l ) を 0°Cにて加えた後、 酢酸ェチル （2 0m l ) を加え、 濾過した。 濾液を減圧下に濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水で洗浄し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 これを減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—n—へキサン （ 1 ： 2 v/v) にて溶出することにより、 N— [ 3 - ( 3—ァミノメチルフエニル） 一 2—プロ ピニル] — N—プロピル一 3— [4一 ( 3一チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 3 0 0 mgを油状物として得た。
実施例 28
4一 [3— [N—プロピル— N— [3— [4一 （3—チェニル） 一 2—チェ二 ルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] 一 1一プロピニル] 一 2—チェフェンカルバル デヒ ド
N- [ 3 - [2— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） 一 4—チェニル] — 2 一プロピニル] 一 N—プロピル一 3— [4— (3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 7 8 0mgの THF ( l Om l ) 溶液に室温にて 1 N塩 酸を加え、 同温度にて 1晚攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣を酢酸ェチル に溶解し、 水にて洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、 減圧 下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル 厶ー n—へキサン （ 1 ： 1 v ) にて溶出することにより、 4一 [ 3— [N —プロピル一 N— [ 3 - [4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベン ジルァミノ] 一 1 一プロピニル] 一 2—チォフエンカルバルデヒ ド 4 5 0 mgを 油状物として得た。
実施例 2 9
N- [ 3 - ( 2—ヒドロキシメチル一 4—チェニル） 一 2—プロピニル] 一 N 一プロピル一 3— [4— ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァ ミ ン
4一 [3— [N—プロピル一 N— [ 3 - [4 - ( 3—チェニル） — 2—チェ二 ルメ トキシ] ベンジル] ァミノ] 一 1 一プロピニル] 一 2—チォフエンカルバル デヒ ド 3 4 Omgのエタノール （ 5m l ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリ ゥム 3 Omgを加え、 同温度で 1 0分間攪拌した。 徐々に室温に戻し、 3時間攪 拌後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に酢酸ェチル （ 3 0m l ) を加え、 水 （ 3 0m l ) , 飽和食塩水 （3 0m l ) にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 メタノール一塩化メチレン （ 1 : 5 0 ν/γ) にて溶出することによ り、 Ν— [3— ( 2—ヒ ドロキシメチルー 4—チェニル） 一 2—プロピニル] 一 Ν—プロピル一 3— [ 4— （ 3—チェニル） ― 2—チェニルメ トキシ] ベンジル ァミ ン 3 0 0 m gを油状物として得た。
実施例 3 0
N— [ 3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル - 3 - [ 4一 （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
N— （2—プロピニル） 一 N—プロピル一 3— [4— ( 3—チェニル） 一 2— チェニルメ トキシ] ベンジルァミン 4 7 Omgをトリエチルァミ ン （ 5m l ) に 溶解し、 これに室温にて、 3, 5—ジクロロヨ一ドベンゼン 3 4 0 mg、 ヨウ化 第一銅 1 5mg、 テトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （ 0 ) 3 0 mgを順次加え、 5 0°Cにて 3時間攪拌した。 不溶物を濾去した後、 濾液を減圧 下に濃縮し、 残渣を塩化メチレン （ 3 0m l ) に溶解し、 2 5 %アンモニア水 ( 3 0m 1 ) 、 水 （ 5 0m 1 ) にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した c 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n 一へキサン一塩化メチレン （ 1 ： 1 vZv) にて溶出することにより、 N— [ 3 - ( 3, 5—ジクロロフエニル） 一 2—プロピニル] —N—プロピル一 3— [ 4— ( 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン 4 2 0mgを 油状物として得た。
実施例 3 1
N—ェチルー N— ( 3—フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [2— （3—チェ ニル） 一 4—チアゾリルメ トキシ] ベンジルァミ ン
3— [N—ェチル一 N— (3—フエ二ルー 2—プロピニル） ァミノ] メチルフ エノ一ルの DMF (5m l ) 溶液に 6 0 %水素化ナトリウム 1 4mgを加え、 1 0分間攪拌した。 そこへ 2— （3—チェニル） 一 4—チアゾリルメチルクロリ ド 5 5mgの DMF (2m l ) 溶液を加え、 室温下で 4時間攪拌した。 反応液に水、 メタノールを加えて 1 0分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルを用い て抽出を行った。 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル—n—へキサン （ 1 ： 4 v/v) にて溶出することにより、 N—ェチルー N— ( 3—フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [2— （3—チェ二 ル） 一 4—チアゾリルメ トキシ] ベンジルァミ ン 5 2 mgを油状物として得た。 実施例 32〜 4 1
実施例 3 1 と同様に対応する原料化合物を用いることにより以下の化合物を合 成した。 ，
実施例 3 2
N—ェチルー N— （3—フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [3— （ 3—チェ ニル） ベンジルォキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— （ 3—チェニル） ベンジルクロリ ド
実施例 3 3
N—ェチル— N— (3—フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [4一 （3—チェ ニル） ベンジルォキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 4一 （ 3—チェニル） ベンジルクロリ ド 実施例 3 4
N—ェチルー N— （ 3—フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [ 2 - ( 3—チェ ニル） ベンジルォキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 2— （ 3—チェニル） ベンジルクロリ ド
実施例 3 5
N—ェチルー N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [ 5 - ( 3—チェ ニル） 一 3—ピリジルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 5— （ 3—チェニル） 一 3—ピリジルメチルクロリ ド
実施例 3 6
N—ェチルー N— ( 3 _フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [3— （ 3—チェ ニル） 一 4—ィソチアゾリルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 3— （ 3—チェニル） 一 4—イソチアゾリルメチルクロリ ド 実施例 3 7
N—ェチル— N— ( 3—フエニル— 2—プロピニル） — 3— [3— ( 3—チェ ニル） 一 5—イソチアゾリルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 3— （ 3—チェニル） 一 5—イソチアゾリルメチルクロリ ド 実施例 3 8
N—ェチルー N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [ 5 - ( 3—チェ ニル） 一 2—フリルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 5— （ 3—チェニル） — 2—フリルメチルクロリ ド
実施例 3 9 .
N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [ 6— （ 3—チェ ニル） 一 2—ピリジルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 6— （ 3—チェニル） — 2—ピリジルメチルクロリ ド
実施例 4 0
N—ェチルー N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3— [2— ( 3—チェ ニル） 一 4—ピリジルメ トキシ] ベンジルァミン
原料化合物： 2— ( 3—チェニル） — 4一ピリジルメチルクロリ ド
実施例 4 1 N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3— [4一 （ 3—チェ ニル） 一 2—ピリジルメ トキシ] ベンジルァミ ン
原料化合物： 4一 （ 3—チェニル） 一 2—ピリジルメチルクロリ ド
実施例 4 2
N—ェチル— N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3— [4— (3—チェ ニル） 一 2—チアゾリルメ トキシ] ベンジルァミ ン
3一プロモアセチルチオフエン 5 5mgと 2— [ 3 - [ [N—ェチルー N—
(3—フエニル一 2—プロピニル） ァミノ] メチル] フエノキシ] チオアセタミ ド 1 0 Omgのイソプロパノール溶液を加熱還流下 5時間攪拌した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、 酢酸ェチルにて抽出、 飽和食塩水に よって洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し酢酸ェチルー n—へキサン （ 1
： 1 0 v/v) にて溶出することにより、 N—ェチルー N— (3—フエニル— 2—プロピニル） 一 3— [ 4— ( 3一チェニル） 一 2—チアゾリルメ トキシ] ベ ンジルァミン 8 9 mgを油状物として得た。
実施例 4 3
N—ェチル— N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [ 3 - ( 3—チェ ニル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィルメ トキシ] ベンジルァミ ン チォフェン一 3—カルボキサミ ドォキシ厶 0.1 34 gの THF ( 1 Om l ) 溶 液に 4 Aモレキュラーシーブス 0.5 g、 次いで 6 0 %水素化ナトリウ厶 0.0 4 1 gを加え室温で 3 0分間攪拌し、 3—エトキシカルボニルメ トキシー N—ェチル -N- ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） ベンジルァミン 0.3 0 gの THF ( 3 m l ) 溶液を加え、 加熱還流下 5時間攪拌した。 反応液を濾過して濾液を減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n— へキサン （ 1 ： 2 v/v) にて溶出することにより、 N—ェチルー N— (3— フエ二ルー 2—プロピニル） — 3— [3— （3—チェニル） — 1 , 2, 4—ォキ サジァゾ一ルー 5—ィルメ トキシ] ベンジルァミ ン 0.1 0 5 gを得た。
実施例 44
N—ェチルー N— ( 3—フエニル— 2—プロピニル） — 3— [5— （ 3—チェ ニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
トリブチルー （ 3—チェニル） ス夕ナン 0.5 5 O gと 3— （ 5—ブロモー 2— チェニルメ トキシ） 一 N—ェチルー N— ( 3 -フエ二ルー 2—プロピニル） ベン ジルァミ ン 0.5 0 O gをトルエン 1 0m lに溶解し、 テトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム 0.0 1 3 gを加えて加熱還流下に 2 0時間攪拌した。 反 応液を 1 0 %フッ化カリウム水溶液、 5 %炭酸カリウム水溶液で洗い、 溶媒を留 去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—n—へ キサン （ 1 0 : 1 v/v) にて溶出することにより、 N—ェチル— N— ( 3 - フエ二ルー 2—プロピニル一 3— [5— （ 3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキ シ] ベンジルァミン 0.3 2 1 gを得た。
実施例 4 5
N— （ 3—フエ二ルー 2—プロピニル） —N—プロピル— 3— [4— ( 2—チ ェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミ ン
トリプチルー （2—チェニル） ス夕ナンと 3— ( 4—プロモー 2—チェニルメ トキシ） 一 N— ( 3—フエニル一 2—プロピニル） 一 N—プロピルべンジルアミ ンを用い実施例 4 4と同様の方法で得た。
以下表 4に上記実施例 1〜4 5により得られた化合物の化学構造式と理化学的 性状を掲記する。 なお、 塩を形成した化合物については上段に遊離塩基、 下段に 塩の物性値をそれぞれ示した。
4 実施例
化 学 構 造 式 理 化 学 的 性 状
番 号
IR (cm—', neat) :1600, 1490, 1448, 1258, 1030, 840, 784.758, 694 Ή-NMR (5ppni,CDCl3):1.14(3H, t), 2.67 (2H, q), 3.54 (2H, s), 3.68(2H, s), 5.20(2H, s)， 6.83—7.51(1 H, m) シユウ酸塩
融点： 95 ~ 9 6 °C
Figure imgf000049_0001
元素分析値 (C27H25NOS2 C2H20' ) として
C (%) H (%) N (%) S {%) 計算値 65.27 5.10 2.62 12.02
実測値 65.24 5.06 2.54 12.19 融点： 1 04〜 1 0 6 °C
元素分析値 (C27H25NOS2 HC 1 ) として
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 計算値 67.55 5.46 2.92 13.36 7.38 実測値 67. 2 5.42 2.87 13.37 7.56
表 4 (続き）
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
9 t^df/I J 表 4 (続き）
Figure imgf000052_0001
表 4 (続き）
Figure imgf000053_0001
表 4 (続き）
Figure imgf000054_0001
表 4 (続き）
Figure imgf000055_0001
表 4 (続き） 実施例 'ft-. — iffl ル <¾· ,ω- -u
化 子 适 化 子 .的 [S. i jK
番 号
IR (cm' 1 , neat) :2972, 2948, 2888, 1588， 1490, 1456, 1376, 1328, 1258, 1162, 1074, 1028, 942, 840, 786, 756
2 1 Ή-NMR ( 5 ppm. CDC13) :0. 93(3H. t)， 1. 52〜1. 58(2H， m),
Figure imgf000056_0001
2. 54(2H, t), 3. 49(2H, s), 3. 65(2H, s), 3. 99〜4. 06(2H, m),
4. 07-4. 14(2H, m)， 5. 22(2H, s), 6. 06(1H, s), 6. 88〜了. 39 (11H, m)
IR (cm" 1 , neat) :2972. 2944, 2884， 2836， 1610， 1588, 1572,
1530, 1490, 1452， 1344, 1260， 1160, 1030， 852, 840，
2 2 784, 746, 694
Ή-NMR ( 6 ppm, CDC13) :0. 95(3H, t), 1. 52~1. 62(2H, m), 2. 61 (2H, t), 3. 58(2H， s), 3. 72(2H, s), 5. 22(2H. s), 6. 87〜8. 01 (13H, m)
IR (cm— 1 , neat) :2972, 2944, 2884, 2836, 1588, 1490, 1474,
1450, 1374, 1326， 1260， 1160, 1064, 1034, 840， 784,
2 3 754, 694
Ή-NMR ( 6 ppm, CDC13) :0. 94(3H, t), 1. 53〜1. 61 (2H， m), 2. 61 (2H, t), 3. 58(2H. s), 3. 72(2H. s). 5. 22(2H, s), 6. 87—7. 49 (13H, m)
表 4 (続き） 実施例
化 学 構 造 式 理 化 学 的 性 状
番 号
IR (cm— i, neat) :2972， 2944, 2884, 2832, 1592, 1560, 1490, 1474, 1452, 1372, 1324, 1260， 1168， 1032, 840, 782, 748,
24 682
Ή-N R (5ppm, CDC13):0.94 (3H, t), 1.51〜1.61(2H, m)，
2.56(2H, t), 3.52(2H, s), 3.66(2H, s)， 5.22(2H， s)， 6.88〜7.60(13H,m)
IR (cm—1, neat) :2972, 1606, 1588, 1490, 1452, 1320, 1288, 1258， 1202, 1174, 1164, 1042, 840, 784, 750, 688
25 Ή-NMR (5 pm, CDC13):0.94 (3H, t), 1.53~1.59(2H,m),
2.57(2H, t), 3.52(2H, s), 3.68(2H, s), 3.80(3H, s), 5.22(2H， s), 5.22—7.34(13H, m)
IR (cm—1, neat) :2972, 2944, 1622, 1602, 1492, 1450, 137/1.
1320, 1260, 1166, 1030, 840, 784, 754, 690
26 Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) :0.93(3H, t).1.53-1.59(2H. m),
2.56(2H, t)， 3.51 (2H, s), 3.67(4H, brm), 5.22(2H, s),
6.62〜了.35(13H,m)
表 4 (続き）
Figure imgf000058_0001
表 4 (続き）
室施例
化 学 構 造 式 理 化 学 的 性 状
¾■
IR (cnr neat) :2972, 2944, 2884, 2832, 1586, 1558, 1490,
C 1
1452， 1432, 1410, 1374, 1324, 1260, 1156, 1116, 1032, ^ L II QQA Q7« Q(1R 7ΆΛ RQ1
30 0 ^ 1
' H-NMR ( 6 ppm, CDCh) :0.94 (3H, t)， 1.51〜1.59(2H, m)， 2.55(2H, t), 3.51 (2H, s), 3.65 (2H, s), 5.22(2H, s), 6.87—7.47(12H, m)
IR (cm"', neat) :2940, 1456, 1362, 1262, 1028, 850, 758 'H-NMR (5 ppm, CDC13):1.15(3H, t), 2.66(2H, q)， 3.55(2H, s)，
3 1
3.69(2H, s), 5.25(2H, s), 6.90〜7.86(13H, m)
IR (cm'1, neat) :2980, 2944， 2832, 1602, 1490， 1446, 1260,
780， 760, 734, 694
3リ 2
'H-NMR (( ppm, CDC13):1.15(3H, t), 2.66(2H, q), 3.55 (2H, s), 3.69(2H, s)， 5.11 (2H, s), 6.89〜了.67(16H, m)
IR (cm"', neat) :2980, 2944,2832, 1600, 1588, 1446, 1260,
1154, 1036, 780, 758, 694
3 3 'H-NMR ((5 ppm, CDCh)： 1.15(3H, t), 2.67(211. q), 3.55 (2H, s),
3.69(2H, s), 5.09C2H, s).6.88〜了.61(16H, m)
表 4 (続き） 実施例
口 化 学 構 造 式 理 化 学 的 性 状
¾■
IR (cm- ' . neat) : 2984 2944, 2832, 1602, 1490, 1448, 1258,
1154, 1030, 756, 694
3 4
1 H-NMR ( δ ppm, CDCl 3)： 1. 14(3H, t)， 2. 66(2H, q), 3. 55(2H, s)，
3. 67(2H, s), 4. 98(2H， s)， 6. 81〜了. 60(16H, m)
IR (cm一'， neat) :2980, 2944， 2832, 1600, 1588, 1490, 1454,
1262, 784, 760, 694
3 5
Ή-NMR ( 6 ppm. CDCl 3)： 1. 15(3H, t), 2. 67(2H， q), 3. 55(2H, s),
3. 70(2H, s)， 5. 13(2H， s), 6. 89〜8. 83(15H, m)
IR (cm- ' , neat) :2980, 2944, 2832, 1600, 1490, 1446, 1322,
1256, 1158, 1026, 868, 798, 758， 694
3 6 Ή-NMR ( δ ppm. CDCl 3)： 1. 15(3H, t). 2. 68 (2H. q). 3. 56(2H. s) ,
Figure imgf000060_0001
3. 70(2H， s)， 5. 17(2H， s), 6. 88〜了. 73(12H, m), 8. 75(1H, s)
IR (cm" 1 , neat) : 2984, 2832， 1444. 1260, 910, 758, 734, 694,
526, 492, 470, 448， 412
3 7
Ή-NMR ( 6 ppm, CDC13)： 1. 15(3H, t), 2. 67(2H, q), 3. 55 (2H, s),
N - S
3. 69(2H, s), 5. 37(2H, s), 6. 88〜了. 76(13H, m)
表 4 (続き）
Figure imgf000061_0001
表 4 (続き） 実施例
化 学 構 造 式 理 化 学 的 性 状
番 号
IR (cm"1, neat) :2984, 2944, 1600, 1490, 1448, 1362, 1262,
1050， 842, 792， 756
4 2
1 H-NMR ( δ ppm, CDCh)： 1.15(3H, t), 2.66(2H, q), 3.55(2H, s),
3.69(2H, s)， 5.41(2H， s).6.9卜 7.75(13H, m)
IR (cm neat) :2984, 1590, 1492, 1322, 1260, 860, 758, 694 'H-NMR ((5 pm, CDC13):1.1 (3H, t), 2.66(2H, q), 3.54(2H, s),
4 3
3.69(2H, s), 5.34(2H， s), 6.91〜8.11(12H, m)
IR (cm"1, neat) :2976, 1600, 1590, 1256, 758, 694
'H-NMR (5 ppm, CDC13) :1.15(3H， t).2.67(2H, q), 3.55 (2H, s),
4 4
3.69(2H, s)， 5.20(2H， s), 6.88〜了.47(14H, m)
IR (cm— '， neat) :2976, 1600, 1590, 1256, 758, 694
Ή-NMR (<5 ppm, CDCh) :0.94(3H, t), 1.52〜1.62(2H, m),
4 5
2.57(2H, t)， 3.53(2H, s), 3.68(2H, s), 5.21 (2H, s),
6.87〜7.47(14H,m)
前記した例示化合物の他、 下記の化合物が、 前記製造法、 実施例記載の方法や その変法、 あるいは当業者にとって公知の製法やその変法に従い、 特別の実験を 必要とすることなく、 合成しうる （表 5。 実施例 B— 1 -9 2) 。
Figure imgf000064_0001
表 5
実施例 末端チェ
二ルの結 A 環 R 1 B 環 R 2 R 3 番 号 合位置
Β - l 3 Me H H
Β - 2 3 Me 3 - Me H
Figure imgf000064_0002
Β - 3 3 Me 3-Et H
Β - 4 3 Me 3 - CI H
Β— 5 3 Me 3 - Br H
Β一 6 3 Me JO) 3-MeO H
Β - 7 3 Me 3~NH2 H
Β - 8 3 Et 3-Me H 表 5 (続き）
Figure imgf000065_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000066_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000067_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000068_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000069_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000070_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000071_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000072_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000073_0001
但し、 表中 Meはメチル基、 E tはェチル基、 n— P rはノルマルプロピル基、 i— P rはイソプロピル基、 n— Buはノルマルブチル基を意味する。
処方例
つぎに、 本発明化合物の医薬としての処方例 [経口剤 （ 1 Omg錠） ] を挙げ る。
本発明化合物 1 0 mg
乳 糖 81.4
コーンスターチ 2 0
ヒ ドロキシプロピルセルロース 4
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4
ステアリン酸マグネシウム 0.6
ム 1 20 m g 本発明化合物の 5 0 g, 乳糖 4 0 7 g, コーンスターチ 1 0 0 gを流動造粒コ 一ティ ング装置 （大川原製作所） を使用して均一に混合した。 これに 1 0 %ヒ ド ロキシプロピルセルロース水溶液 2 0 0 gを噴霧して造粒した。 乾燥後、 2 0メ ッシュの篩を通し、 これにカルボキシメチルセルロースカルシウム 2 0 g、 ステ ァリン酸マグネシウム 3 gを加え、 ロータリ一打錠機 （畑鉄工所） で 7 mm X 8. 4 Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 2 Omgの錠剤とした。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) で示されるベンジルァミン誘導体又はその製薬学的に許容 される塩。
Figure imgf000075_0001
( I )
(式中の記号は以下の意味を表す。
A環：ベンゼン環、 又は酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択 された 1若しくは 2種以上のへテロ原子を 1乃至 3個有する 5若しくは 6員不飽和へテロ環、
R 1 ：低級アルキル基、
B環：芳香族炭素環、 又は硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択された 1 若しくは 2種のへテロ原子を 1若しくは 2個有する 5若しくは 6員不飽 和へテロ環、
R 2 及び R 3 ：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ジォキソラニル基、 又は置換基としてハロ ゲン原子、 水酸基若しくはアミノ基を有していてもよい低級アルキル基。 ）
2 . A環がベンゼン環、 フラン環、 チォフェン環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾ一 ル環、 ォキサジァゾール環又はピリジン環で、 かつ B環がベンゼン環、 ナフタレ ン環、 チオフヱン環、 チアブール環又はピリジン環である請求の範囲第 1項記載 の化合物。
3 . A環がチォフェン環で、 かつ B環がベンゼン環又はチオフヱン環である請求 の範囲第 2項記載の化合物。
4. N—ェチルー N— ( 3—フエ二ルー 2—プロピニル） 一 3— [4— ( 3—チ ェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン又はその製薬学的に許容され ijm.o
5. N—ケロピル一 N— [ 3 - (2—チェニル） — 2—プロピニル] 一 3— [4 一 （3—チェニル） 一 2—チェニルメ トキシ] ベンジルァミン又はその製薬学的 に許容される塩。
6. 請求の範囲第 1乃至 5項のいずれかに記載の化合物と、 製薬学的に許容され る担体とからなる医薬組成物。
7. 請求の範囲第 1乃至 5項のいずれかに記載の化合物を有効成分とするスクァ レン 'エポキシダーゼ阻害剤。
8. コレステロール低下剤である請求の範囲第 7項記載の医薬。
9. 動脈硬化症の予防又は治療剤である請求の範囲第 7項記載の医薬。
1 0. 虚血性心疾患、 脳動脈硬化症、 又は動脈瘤の予防又は治療剤である請求の 範囲第 7項記載の医薬。
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WO1998056757A1 (fr) * 1997-06-11 1998-12-17 Sankyo Company, Limited Derives de benzylamine
JP2008505138A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アセチレン基を含むフェニル誘導体

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