WO1995011245A1

WO1995011245A1 - Derive d'indole

Info

Publication number: WO1995011245A1
Application number: PCT/JP1994/001769
Authority: WO
Inventors: Shinji Tsuchiya; Noboyuki Yasuda; Atsushi Fukuzaki
Original assignee: Tokyo Tanabe Company Limited
Priority date: 1993-10-20
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 1995-04-27
Also published as: EP0725068A4; KR960705824A; EP0725068A1; CA2174543A1; AU7949694A

Description

明細書ィンドール誘導体技術分野

本発明は、医薬として、殊に 5— HT 受容体拮抗剤として有用なィンドール誘導体に関する。

背景技術

5—ヒドロキントリプタミン（ 5— H T、一般名セロトニン）受容体の一種である 5 - HT。受容体は知覚神経系、自律神経系及び中枢神経系に広く分布し、これらに 5— HTが作用すると胃腸管運動の異常、悪心、嘔吐、発痛、除脈を引起し、感情、食欲、記憶等の精神活動にも作用するといわれる。このため、 5— HT₃ 受容体拮抗作用を有する薬剤は、癌化学治療等に伴う悪心嘔吐、片頭痛及び不整脈等並びに分裂病、躁病等の精神障害の治療や予防の他、下痢、過敏性腸症候群、頻尿、排尿異常にも有効であるといわれている。

この 5— ΗΤ\ 受容体拮抗作用を有する薬剤として 4一アミノー 5— クロロー N— [2— （ジェチルァミノ）ェチル] 一 2—メトキシベンズアミド（一般「メトク口プラミド」）、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 9—メチルー 3— 〔（2—メチル— 1 H—イミダゾール— 1 一ィル）メチル〕一 4 H — カルバゾールー 4 一オン一塩酸塩二水和物 (G R 3 8 0 3 2 F、一般名「オンダンセトロン塩酸塩」）、インドールー 3—ィルカルボン酸エンド— 8—メチルー 8—ァザビシクロ〔3, 2 , 1〕ォクタ— 3—ィルエステル（ I C S 2 0 5— 9 3 0、一般名「トロピセトロン」、 N— （エンド一 9ーメチルー 9ーァザビシクロ〔3, 3, 1〕ノナ— 3—ィル） — 1 一メチル—インダゾールー 3—力ルポキサミド塩酸塩（一般名「グラニセトロン」）等がシスブラチン等の制癌剤により誘発される嘔吐に対して使用されているほか、（R) —

(一） - 5 - 〔（ 1一メチルインドールー 3—ィル）カルボニル〕一 4、 5、 6、 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（YM— 06 0) 及び 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ 5—メチル— 2— [ (5—メチルー 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] 一 1 H—ピリド [ 4 , 3— b ] インドールー 1 一オン塩酸塩（GR— 6875 5 C、一般名「ァロセトロン塩酸塩」）等が現在有力視されている。

ところで、この 5— HT₃ 受容体には、いくつかのサブタイプが在るといわれている。特に腸管の 5— HT₃ 受容体に関する研究の結果、ある種の下痢、例えばストレスにより誘発される下痢、コレラ菌等の細菌により生じる分泌性の下痢は、腸管の 5— HT₃ 受容体が関与していると考えられており、腸管での 5 - HT₃ 受容体拮抗活性が強力な化合物には止瀉剤としての作用が期待される。実際に、モデル動物において、 5— HT₃ 受容体拮抗剤である上記のオンダンセトロン、グラニセトロン、 YM— 0 6 0等がストレスにより誘発される下痢を抑制すると報告されており、中でも YM— 060の作用が強力である（Th e J ou rn a l o I p h a rma c o l o gy a n d Ex p e r i me n t a l T h e r a p e u t i c s V o l . 2 6 1 , N o 1 , 2 9 7

( 1 992 ) ) 。しかし、 5— HT₃ 受容体拮抗剤の鎮吐剤としての研究は非常に多いものの、止瀉剤としての研究は少なく、結腸の 5— HT₃ 受容体の性質については、未だ十分な検討がなされていない。前述のように、 5— HT₃ 受容体は全身に分布し多くの作用を仲介しているため、 5 - HT₃ 受容体拮抗剤を止瀉剤として用いた場合、結腸以外の部位での 5— HT₃ 受容体拮抗作用が強ければそこでの正常な機能を阻害することになり、精神活動、心機能、胃腸管を含む内蔵機能、痛覚等に異常が生じる恐れがある。

一方、本出願の化合物と構造的に類似している化合物としては、特開平 2 - 1 80 885号公報及び特開平 2 - 2 5 87 85号公報に記載の化合物が挙げられ、特に特開平 2 - 2 587 85号公報に開示されたィンドロ（3, 2— C) ラクタム化合物には、本願化合物も包含される。しかし、上記公報中には本願化合物の具体的な構造、名称、物理データ及び作用の記載がなく、しかも後述するようにこれらはいずれも結腸での 5— HT₃ 受容体拮抗活性は低い。

本発明者らは、以上の観点から、止瀉作用が強く、副作用が少なく安全で、医薬として使いやすい 5 - HT₃ 受容体拮抗剤の開発を目指し、特に結腸の 5 -HTg 受容体において高い拮抗作用を示す化合物について鋭意研究した結果、既知の類似構造を持つ化合物および他の代表的な 5 -HT_Q 受容体拮抗剤と比較して結腸の 5 - HT₃ 受容体拮抗作用が強力でかつ結腸選択性が高く、止瀉作用も強力なインドール誘導体を見出し、本発明を完成させた。発明の開示

本発明は、下記一般式

(式中、 R¹ は、

を表し、 R ² は置換基を有していても良いフエ二ル基を表し、 R ³ は水素原子、メチル基又はェチル基を表す。）で示されるインドール誘導体、又は個々の異性体もしくは異性体混合物（以下「化合物 a」という。）及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物に関する。化合物 aにおいて、 R i で表される 5— ( R ° ) 一 1 H—イミダゾールー 4ーィル基と、 4一（R " ) — 1 H—イミダゾールー 5—ィル基は互いにトートマーであり、実質上同義である。本明細書においては、特にこれらを区別するものではない。すなわち、便宜上基名「5— ( R ³ ) 一 1 H—イミダゾール— 4ーィル基」のみを用いる場合があるが、この場合も「4一 ( R ° ) 一 1 H -イミダゾールー 5 -ィル基」を包含するものとする。

化合物 aの生理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸、硫酸、リン酸若しくは硝酸等の無機酸との塩、又は、酢酸、炭酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、若しくはベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

R ² が置換基を有するフニル基である場合、フニル基の置換基の例としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等の低級アルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ等の低級アルコキシ基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、アルキル力ルバモイル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ等のァシルァミノ基等が挙げられる。

R " がフニル基である化合物 aは、下記化合物（以下「化合物 b」という。）

と、下記一般式の化合物（以下「化合物 c」という。）

CI-CH₂-R 4

( R 4^¾ は、保護基を有していてもよい 5— ( R 3° ) — 1 H —イミダゾールー 4—ィル基、又は、 4'一（ R " ) - 1 H—イミダゾール— 5 -ィル基を表し、 R ³ は前記と伺義である。）を、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の存在下反応させ製造するか、さらに必要に応じて任意の置換基を脱保護することにより製造することができる。

R ⁴ の好ましい保護基としては、トリチル基、ベンジル基等のァリールメチル基、カルボべンジルォキシ基、エトキシカルボニル基等のァシル基またはトルエンスルホニル基、 p—メトキシトルエンスルホニル基等のスルホニル基等が挙げられる。

化合物 bは、下記反応工程式 Aに示される方法により製造することができる。 O 1

6

亜

亜硝酸ナトリウム

赚-水エタノール酸-水

0度 1時間 60度 1時問

塩化亜鉛-齚酸 a流 4. 5時問

ポリリン酸 -ジ才キサン 20度 1. 5時間

化合物 (b)

反応工程式（A) なお、化合物 cは公知化合物であり、例えば、特開昭 6 3 - 2 1 1 2 7 9 号公報に記載の方法により製造することができる。

R² が置換基を有するフエニル基である化合物 aは、置換基を有する原料を用い、必要に応じ通常の有機反応で置換基を変換し、また保護、脱保護し R² がフヱニル基の場合に準じて製造する。図面の簡単な説明

第 1図は、試験 4における本発明化合物と比較化合物の 5 — H T_q 受容体拮抗作用（B J反射抑制作用）の持続性の測定結果を示した図である。発明を実施するための最良の形態

[参考例 1 ]

5. 6 , 8 , 9 , 1 0 , 1 1 —へキサヒドロ— 6—フエ二ルー 1 1一ォキソ一 4 H—ピリド「 3 ' , 4 ' ： 4, 5 ] ピロ口「 3 , 2, 1一 i i 1 キノリン：

1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 1 6. 7 g (7 9. 9 mm o 1 ) を酢酸 1 5 0 m l に溶解し、氷冷下亜硝酸ナトリウム 6 . 0 8 g ( 8 8 mm o 1 ) を含有する水溶液 4 0 m 1 を滴下した。滴下終了後、室温で 1時間撹拌した。水を加えエーテルで抽出した。このエーテル抽出溶液を水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して 1 一二トロソー 2 —フヱニル— 1， 2 , 3 , 4 — テトラヒドロキノリン 1 7. 9 g ( 7 5. 2 mm o 1 ) を褐色油状物質として得た（収率 9 4 %) 。

1 H - NMR ( <5 p p m, C D C l o , 2 7 0 MH z ) ：

2. 1〜2. 3 ( 2 H, m) ， 2. 6〜2. 8 ( 2 H. m) ， 6. 0 4 ( 1 H, t ) , 7. 0〜7. 1 ( 2 H, m) , 7. 2〜7. 4 ( 6 H, m) , 8. 2 5 ( 1 H, d)

粉末亜鉛 50 gをエタノール 75m 1、水 5. 0 m 1、酢酸 2. 5m l に懸濁し、 60度に加熱し、そこへ、上記 1 一二トロソ— 2—フヱニル - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 6. 30 g (26. 4 mm o 1 ) をエタノール 2 5 m l、水 2. 5m l、酢酸 2 Om l に溶解したものを滴下した。この混合溶液を 6 0度にて 30分間加熱した後、室温まで冷却し、不溶物をろ別した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後エーテルで抽出した。この抽出溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1の混合溶媒にて溶出し、濃縮して 1

—アミノー 2—フエ二ルー 1 , 2, 3, 4 -テトラヒドロキノリン 4.

1 0 g ( 1 8. 3mmo 1 ) を黄色油状物として得た（収率 6 9 %) 。

1 H - NMR ( (5 p p m, C D C 1 ₃ , 270 MH z ) ：

2. 0〜2. 3 ( 2 H, m) , 2. 6〜2. 9 ( 2 H, m) , 3. 4 4 (2 H， b r s ) , 4. 34 ( 1 Η， d d) , 6. 7 1 ( 1 Η， t ) ,

6. 98 ( 1 Η, d) , 7. 1 6 ( 1 Η, t ) , 7. 2〜7. 4 ( 6 Η, m)

上記 1 ーァミノ一 2—フエ二ルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン 6. 08 g (27. 1 mm o 1 ) と 1 , 3—シクロペンタンジオン 3. 20 g (33. Ommo l ) を混合し、 1 00度で 1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：ェタノ一ル= 5 0 : 1の混合溶媒にて溶出した。この溶出液を減圧濃縮し、褐色のガラス状物質 9. 2 0 gを得た。このガラス状物質を酢酸 25 Om lに溶解し、塩化亜鉛 1 00 gを加え、 4.

5時間加熱還流した。この反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し水洗した。得られた結晶をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムにて溶出し、溶媒を濃縮して、 5, 6, 9, 1 0—テトラヒドロ一 6—フエ二ルー 1 0—ォキソ一 4 H. 8 H—シクロペン夕 [4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キノリン 3. 09 g (1 0. 8 mm o 1 ) を無色結晶として得た（収率 40 %) 。

¹ H - NMR ( 5 p p m, C D C 1 g , 2 70 ΜΗ ζ ) ：

2. 3〜2. 6 ( 3 Η, m) , 2, 7〜3. 0 (5 Η， m) , 5. 4 1 ( 1 Η, t ) , 7. 0〜7. 1 (3 Η, m) , 7. 2 2 ( 1 Η, t ) , 7. 3〜7. 4 (3 Η, m) , 7. 79 ( 1 Η， d)

上記 5, 6 , 9， 1 0—テトラヒドロ— 6—フヱニルー 1 0—ォキソ

- 4 Η, 8 Η—シクロペンタ [4， 5] ピロ口 [3， 2. 1— i j ] キノリン 4. 00 g ( 1 3. 9 mm o 1 ) とヒドロキシルァミン塩酸塩 3. 9 0 g (55. 6 mm o 1 ) をピリジン 80 m 1に懸濁し、 7 0度に加熱し 3時間撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却後ピリジンを減圧留去した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0 0 m 1を加え、クロロホルムにて抽出した。この抽出溶液を減圧濃縮して得た残渣にェ夕ノールを加え、析出した結晶をろ取した。エタノールで洗浄後、乾燥して 5, 6, 9, 1 0—テトラヒドロー 6—フエ二ルー 1 0—ヒドロキシィミノー 4 H, 8 H—シクロペンタ [4， 5] ピロ口 [3, 2, 1 — i j ] キノリン 3. 60 g ( 1 1. 9 mmo 1 ) を無色結晶として得た (収率 86 %) 。

¹ H - NMR ( 5 p p m, DM S 0 - d ^ ， 2 7 0 MH z ) ： 2. 1〜2. 3 ( 1 H, m) , 2. 3〜2. 4 (2 H, m) , 2. 6〜 2. 8 (2 H, m) , 2. 8〜3. 1 (3 H, m) , 5. 57 (0. 5 H, t ) , 5. 6 1 (0. 5 H, t ) ， 6. 9〜7. 1 ( 4 H, m) , 7. 3〜7. 4 (3 H, m) , 7. 74 ( 1 H, d) , 9. 94 (0. 5 H, s ) , 9. 99 (0. 5 H, s )

ポリリン酸 1 2 0 gと 1 , 4一ジォキサン 6 0 m 1を 1 20度に加熱した中に、上記 5， 6, 9， 1 0—テトラヒドロー 6—フエニル— 1 0 —ヒドロキシイミノー 4H, 8H—シクロペンタ [4, 5] ピロ口 [3, 2, 1 — i j ] キノリン 3. 60 g ( 1 1. 9 mm o 1 ) を結晶のまま加え、そのまま 1時間 1 5分間加熱した。室温まで冷却後、氷水を加え析出した結晶をろ取した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一に付し、クロロホルム：メタノール = 50 ： 1の混合溶媒にて溶出し濃縮後、エーテルにより結晶化して表題の 5, 6, 8， 9, 1 0， 1 1 一へキサヒドロー 6—フヱニル一 1 1—ォキソ一 4 H—ピリド [3' , 4' ： 4, 5] ピロ口 [3， 2, 1 一 i j ] キノリン 2. 55 g ( 8. 40 mm o 1 ) を無色結晶として得た（収率 7 1 %) 。

¹ H - N R ( δ p p m, C D C 1 ₃ , 27 0 MH z ) ：

2. 4〜3. 0 ( 6 H, m) , 3. 4〜3. 7 ( 2 H, m) , 5. 2 7 ( 1 H, b r s) , 5. 52 ( 1 H, t) , 6. 8〜6. 9 (2H, m) ， 7. 00 ( 1 H, t ) , 7. 2〜7. 4 (3 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, t ) , 8. 0 0 ( 1 H, d)

[実施例 1 ]

5. 6, 8, 9. 1 0, 1 1—へキサヒドロ一 1 0— 「（5—メチル一 1 H—イミダゾールー 4—ィル）メチル] 一 6—フエ二ルー 1 1 一才キソー 4 H—ピリド「 3 ' , 4 ' ： 4, 51 ピロ口「 3 , 2, 1一 i j ] キノリン：

参考例 1で製造した 5, 6, 8， 9, 1 0， 1 1 —へキサヒドロ— 6 一フエニル一 1 1 -ォキソ一 4 H—ピリド [3' , 4' : 4， 5] ピロ口 [3， 2, 1 — i j ] キノリン 6 50mg (2. 1 5 mm o 1 ) と 4 一（クロロメチル）一 5—メチルー 1一（トリフエニルメチル）一 1 H 一イミダゾ一ル 9 60 m g (2. 5 8 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムァミド 2 0 m 1に溶解し、この溶液に室温で 5 5 %水素化ナトリゥム 1 20m g ( 2. 7 5 mm o 1 ) を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した後、氷水に注ぎ析出した沈殿をろ取した。得られた沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：エタノール = 400 ： 3の混合溶媒にて溶出後、溶出液を濃縮し、 5, 6, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロー 1 0— [ (5—メチル一 1一（トリフエ二ルメチル）一 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] — 6—フエニル一 1 1一ォキソ一 4 H—ピリド [3' , 4 ' : 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1 — i j ] キノリン 4 2 4mg (0. 66 mm o 1 ) を淡黄色ガラス状物質として得た（収率 3 1 %) 。

¹ H- NMR (5 p pm, C D C 1 ₀ , 270 ΜΗ ζ ) ：

1. 47 (3 Η， s) , 2. 3〜2. 6 (3 Η， m) , 2. 6〜2. 9 (3 Η， m) , 3. 65 (2 Η， t ) , 4. 57 ( 1 Η， d) , 4. 77 ( 1 Η， d) , 5. 4 8 ( 1 Η, t ) , 6. 8〜6. 9 ( 2 Η, m) , 6. 97 ( 1 Η, d) , 7. 1〜7. 4 (20 Η, m) , 8. 0 1 ( 1 Η, d)

上記 5, 6, 8, 9， 1 0. 1 1 —へキサヒドロ— 1 0— [ (5—メチルー 1一（トリフエニルメチル）一 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] 一 6—フエ二ルー 1 1一ォキソ一 4 H—ピリド [3，， 4 ' ： 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j] キノリン 424mg (0. 66 mm o 1 ) を、酢酸 4m l、テトラヒドロフラン 4m l、水 4 m lの混合溶媒に溶解し 1時間 30分加熱還流した。反応液を氷冷後、 1規定塩酸を加えエーテルにて洗浄した。この水層を水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした後クロ口ホルムにて抽出した。乾燥濃縮後残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 5 0 : 1の混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮して下式の表題化合物 5, 6, 8, 9， 1 0, 1 1 一へキサヒドロー 1 0— [ (5—メチルー 1 H—イミダゾールー 4 一ィル）メチル] 一 6—フエ二ルー 1 1 —ォキソ一 4 H—ピリド [3' , 4' : 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1 — i j ] キノリンを無色の粉末として 1 3 7 mg (0. 3 4 mm o 1 ) 得た（収率 5 2 %) 。

¹ H - NMR ( <5 p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 MH z ) ：

2. 2 6 (3 H， s ) ， 2. 3〜3. 0 (6 H, m) , 3. 57 ( 2 H, m) , 4. 55 ( 1 H, d) ， 4. 56 ( 1 H, d) ， 5. 46 ( 1 H, t ) , 6. 7〜6. 8 ( 2 H. m) , 7. 0 0 ( 1 H, d) , 7. 2 1 ( 1 H， t ) , 7. 2〜7. 3 (3 H, m) , 7. 4 5 ( 1 H， s ) , 7. 9 9 ( 1 H, d)

[実施例 2]

5, 6. 8. 9 , 1 0, 1 1 —へキサヒドロ一 1 0— 「（5—メチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル 1 — 6—フエ二ルー 1 1 一才キソ一 4 H—ピリド「 3 ' , 4' ： 4, 5 Ί ピロ口「 3， 2, 1 一 i j 1 キノリン塩酸塩（化合物 1 ) ：

5, 6, 8, 9 , 1 0, 1 1 —へキサヒドロー 1 0— [ (5—メチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] 一 6—フェニルー 1 1 ーォキソ一 4 H—ピリド [ 3 ' ， 4 ' ： 4 , 5] ピロ口 [ 3 , 2 , 1 - i j ] キノリン 1 3 7 mgをエタノールに溶解し、氷冷下塩化水素ガスを吹き込み、ついで減圧で濃縮乾固し、表題化合物 5， 6， 8, 9. 1 0， 1 1 一へキサヒドロー 1 0— [ (5—メチルー 1 H—イミダゾールー 4ーィル）メチル] 一 6—フエ二ルー 1 1—ォキソ一 4 H—ピリド [3，， 4' ： 4， 5] ピロ口 [3, 2, 1 — i j ] キノリン塩酸塩 1 2 0 m gを粉末状固体として得た。 1 H - NMR ( (5 p p m, DM S 0 - d ₆ , 2 70 MH z ) ： 2. 33 (3H， s) , 2. 3〜3. 7 ( 8 H, m) , 4. 54 ( 1 H, d) , 4. 6 9 ( 1 H, d) , 5. 7 9 ( 1 H, t ) , 6. 7〜6. 9 (2 H， m) , 6. 97 ( 1 H, d) , 7. 1 2 ( 1 H, t ) ， 7. 2 〜7. 4 (3H， m) , 7. 75 ( 1 H, d) , 8. 90 ( 1 H, s) , 1 4. 2 ( 2 H, b r s )

本発明の化合物（化合物 - 1 ) の薬理作用を以下に例示する。なお、比較のため、同様の方法で試験した下記化合物の結果を併せて示す。 (1) オンダンセトロン塩酸塩

(2) YM- 0 6 0

(3) ァロセトロン塩酸塩

(4) 5, 6 , 9, 1 0—テトラヒドロー 1 0— [ (5—メチルー 1 H— イミダゾールー 4一ィル）メチル] 一 4 Η—ピリド [ 3 ' , 4 ' ： 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キノリン一 1 1 (8 H) —オン（特開平 2 - 1 8 0 8 8 5号公報記載の化合物、以下「化合物 A」という）

(5) 4, 5, 7 , 8—テトラヒドロー 9一 [ (5—メチル一 1 H—イミダゾール— 4一ィル）メチル] ピリド [ 4 , 3— b ] ピロ口 [ 3 , 2 , 1 一 h i ] インドールー 1 0 (9 H) —オン（特開平 2 - 1 80 88 5 号公報記載の化合物、以下「化合物 B」という）

(6) 1 , 2, 9, 1 0—テトラヒドロー 8— [ (5—メチル一 1 H -ィミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] ピリド [ 3，， 4' : 4, 5] ピロ口

[ 1 , 2, 3 - d e ] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサジン一 7 ( 8 H) —オン (特開平 2 - 1 8 0885号公報記載の化合物、以下「化合物 C」といラ）

(7) 4， 5, 7 , 8, 9, 1 0—へキサヒドロー 1 0— [ (5—メチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] 一 1 1 H—ァゼピノ [ 4 , 3— b] ピロ口 [3, 2， 1一 h i ] インドール一 1 1一オン（特開平 2 - 1 80885号公報記載の化^物、以下「化合物 D」という）

(8) 1 1一 [ (5—メチルー 1一 H—イミダゾール— 4一ィル）メチル] 一 4, 5, 6, 7, 9, 10, 1 1, 1 2—才クタヒドローピリド [3' , 4 ' : 4， 5] ピロ口 [3, 2, 1 - j k] [ 1 ] ベンズァゼピン（特開平 2 - 2 587 85号公報記載の化合物、以下「化合物 E」という）

(9) 1 1— [ (5ーメチル— 1— H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] - 5, 6, 9, 1 0, 1 1， 1 2—へキサヒドロ— 4 H, 8 H—ァゼピノ [3' , 4 ' ： 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キノリン一 1 2 一オン（特開平 2— 258785号公報記載の化合物、以下「化合物 F」という）

(10) 3— [ (4ーメチル— 1一 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] 一 1 , 2, 3, 4 , 8, 9—へキサヒドローピリド [4' ， 3 ' : 2， 3] インドロ [ 1 , 7 a， 7 - a b ] [ 1 ] ベンズァゼピン一 4一オン (特開平 2 - 2 5 8785号公報記載の化合物、以下「化合物 G」といラ）

(11) 1 0— （エンド一 8—メチルー 8—ァザビシクロー [3, 2, 1 ] ォクトー 3—ィル）一 5, 6, 8， 9、 1 0、 1 1 一一へキサヒドロー 4 H—ピリド [3' , 4 ' ： 4, 5] ピロ口 [3， 2, l — i j ] キノリン一 1 1—オン（特開平 2 - 2 5 8785号公報記載の化合物、以下「化合物 H」という）

(12) 1 0— ( 1—ァザビシクロ— [2, 2, 2] ォクトー 3—ィル）一 5, 6, 8, 9、 1 0、 1 1一へキサヒドロ一 4H—ピリド [3' , 4，： 4 , 5 ] ピロ口 [ 3 , 2, 1一 i j ] キノリン一 1 1 一オン（特開平 2 - 2 5 8 7 8 5号公報記載の化合物、以下「化合物 I」という）

[試験 1 ]

結腸 5 - HT₃ 受容体拮抗作用：

試験は m i y a t a等の方法（T h e J o u r n a l o f p h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l Th e r a p e u t i c s Vo l . 259, N o 1 , 1 5 (1 99 1) ) に準拠して行なつた。

体重 40 0〜 5 00 gの雄性 H a r t 1 e y系モルモットを脱血死させ、遠位結腸（肛門から 3〜1 0 cm) を摘出し、混合ガス（95 %0₂ , 5%C0₂ ) 通気下 K r e b s液を満たしたマグヌス管に想垂し、 l g の張力を負荷した。 2—メチルセ口トニン（ 1 0— ⁴M) の添加により生じる収縮が一定になった後、試験薬物を加え、前値に対する抑制率を測定し、試験薬物の p A。値を算出した。この値（p A₂ 値）は、最大収縮反応の半分の収縮反応を引き起こすに必要な 2—メチルセ口トニンの濃度（ED₅₀) の 2倍の濃度の 2—メチルセ口トニンの効果を、 ED_C() の 2—メチルセ口トニンによって引き起こされる効果にまで減少させるに必要な拮抗剤のモル濃度（M) の負の対数値（一 1 o gM) として定義される。表 1

表 1の結果から明らかなように、本発明の化合物は結腸の 5 -HTg 受容体において、比較的構造が類似している既知化合物（化合物 A、 B、 C、 D， E, F， G, H. I ) の活性からは予想できない強力な拮抗作用（2 4倍以上）を示した。また、オンダンセトロン、 YM— 0 60及びァロセトロンに対してそれぞれ約 500倍、 1 0倍及び 50倍高い活性であつた。

[試験 2]

v o n B e z 0 1 d— J a r i s c h反射（B J反射）に対する拮抗作用：

本試験は、 F 0 z a r dらの方法 (Ar c h. Ph a rma c o l o gy,

326, 36 - 44, 1 984 ) に準じて行った。体重約 3 00 g前後の S D系雄性ラットをウレタン 1. 25 gZk gの腹腔内投与で麻酔し、右大腿静脈に静注用力ニューレ、左大腿動脈に血圧測定用力ニューレを挿入した。心拍数は、心電図（第 I I誘導）の R波を瞬時心拍計により測定した。セロトニン 30〃 gZk gの静脈内投与によって惹起される反射性徐脈の再現性の良いことを確認した後、試験化合物をセロトニン投与 5分前に静脈内投与し、前値に対する抑制率を求め 5 0 %抑制する用量（ I D₅₀) を算出した。

試験 2における化合物 1の結果を表 2に示す。なおオンダンセトロン塩酸塩、 YM— 060、ァロセトロン塩酸塩及び試験 1において結腸の 5一 HT_¾ 受容体拮抗作用が比較的高い活性（p A₂ ≥ 8. 0) を示した化合物 Aの結果を併せて示す。表 2 試»化合物 ID₅o(Ag/kg) 化合物一 1 0. 50

オンダンセトロン塩酸塩 2. 0

YM-060 0. 026

ァロセ卜ロン堪酸塩 0. 28

化合物一 A 0. 11 表 2から明らかなように、心臓の 5 -HT₃ 受容体拮抗作用は特に強くない事が判明した。この心臓の受容体では、化合物 1はオンダンセト口ンの約 4倍、 YM— 060の約 1 / 1 9、ァロセトロンの約 1 1. 8倍、化合物 Aの約 1 4. 5倍の活性を示した。

試験 1及び試験 2の結果を総合すると、化合物 1の結腸の 5— HT₃ 受容体への選択性は、オンダンセトロンの約 125倍（500 + 4= 125)、 YM- 0 6 0の約 1 90倍（ 1 0 + 1 / 1 9 = 1 90) 、ァロセトロンの約 9 0倍（5 0 + 1 / 1. 8 = 9 0) 、化合物 Aの約 1 00倍（24 ÷ 1 /4. 5 ^ 1 00) である。

従って、本発明の化合物は、比較した他の 5 - HT₃ 受容体拮抗剤に比し、最も少ない用量で結腸の 5— HT₃ 受容体に作用し、しかもその用量で心臓の 5— H T₃ 受容体に作用しにくい。

[試験 3]

拘束ストレス誘発下痢抑制作用（経口投与）：

本試験は、宫田等の方法（ T h e J o u r n a l o f p h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l Th e r ap e u t i c s Vo l. 261, N o 1 , 297 (1992) ) に準拠して行なつた。一夜絶食した 9〜 1 0週齢の W i s t e r系雄性ラットをストレスケージに入れ、 5時間便を観察した。 1 5匹中 1 4匹が下痢をした。ストレスケージに入れる一時間前に試験化合物を経口投与し、この下痢の抑制率を測定した。

試験 3における化合物 1の結果を表 3に示す。なお、試験 1において比較的高い活性があった YM— 060及び化合物 Aの結果を併せて示す。表 3

表 3から明らかなように、本発明化合物はきわめて強力な止瀉作用を不し。

[試験 4 ]

持続性：

試験 2とほぼ同様にして B J反射抑制作用を測定した。ただし、試験化合物（ 1 /Z gZk g) を静脈内に投与後、まず 5分後に、以後 3 0分毎にセロトニンを投与し B J反射を測定し、前値に対する抑制率を求め、作用持続性の指標とした。

試験 4における化合物 1の結果を図 1 に示す。なお、試験 1及び 2において比較的高い活性があった YM - 0 6 0の結果を併せて示す。図 1から明らかなように、本発明の化合物は作用持続性においても非常に優れている。

産業上の利用可能性

このように、本発明の化合物は既知の 5 — H T₃ 受容体拮抗剤と同様の作用を示すばかりでなく、既知の 5 - H T。受容体拮抗剤に比べ、結腸の 5 — H T₃ 受容体に対し極めて強力且つ選択的な拮抗作用を示し強力な止瀉作用を有するうえ、長時間の作用持続性があるので、化学療法若しくは放射線で誘起される悪心若しくは嘔吐、逆流性食道炎、胃炎、偏頭痛、複合頭痛、神経痛、不安、精神病、分裂病、記憶障害、健忘症、痴呆症、乗り物酔い、不整脈、手術後の悪心若しくは嘔吐、アルコール、ニコチン若しくは麻薬の依存症又は皮膚のかゆみ等の予防又は治療剤として有用である他、過敏性腸症候群、ストレスによる下痢、腸管の障害による下痢、放射線照射により誘発される下痢、制癌剤により誘発される卞痢、排便亢進、便秘、胃腸運動障害又は腸炎及びこれらに伴う腹痛等の予防又は治療剤として特に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 一般式

(式中、 R¹ は、

を表し、は置換基を有していても良いフエ二ル基を表し、 R³ は水素原子、メチル基又はェチル基を表す。）で示されるインドール誘導体、又は個々の異性体もしくは異性体混合物、及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物。

2. R² がフエニル基である請求の範囲第 1項記載のインドール誘導体、又は個々の異性体もしくは異性体混合物、及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物。

3. 5, 6, 8, 9, 1 0, 1 1 —へキサヒドロ一 1 0— [ (5—メチルー 1 H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] 一 6—フヱ二ルー 1 1 一ォキソ一 4 H—ピリド [ 3 ' , 4' ： 4, 5 ] ピロ口 [ 3 , 2 , 1 - i j ] キノリンである請求の範囲第 1項記載のィンドール誘導体、又は個々の異性体もしくは異性体混合物、及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物。