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WO1995009165A1 - PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2 - Google Patents

PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2 Download PDF

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WO1995009165A1
WO1995009165A1 PCT/JP1994/001578 JP9401578W WO9509165A1 WO 1995009165 A1 WO1995009165 A1 WO 1995009165A1 JP 9401578 W JP9401578 W JP 9401578W WO 9509165 A1 WO9509165 A1 WO 9509165A1
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WO
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reaction
compound represented
general formula
thiophene
integer
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PCT/JP1994/001578
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Inventor
Naoto Yazawa
Yoshinori Saito
Hidetaka Hiyoshi
Yasuo Yoshida
Original Assignee
Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to an industrial method for producing a 2-substituted benzo [b] thiophene useful as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and the like.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an industrial and inexpensive method for producing 2-substituted benzo [b] thiophene. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the industrial production method of 2-substituted benzo [b] thiophenes. Unexpectedly, it is surprising that 2—halogenobenzaldehyde, which is industrially easily available, and certain inorganic sulfur By using the compound to obtain a reaction mixture, and then reacting the reaction mixture with a compound represented by the following general formula (2) and closing the ring in the molecule, the conventional problems can be solved and the 2-substituted compound can be easily substituted. Recognizing that benzo [b] thiophene can be obtained, the inventors have completed the present invention based on this finding.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula H j S j M k (1) which may have a substituent in the presence of an aprotic polar solvent.
  • M represents an alkali metal
  • i represents an integer of 0 or 1
  • j represents an integer of 1 or more
  • k represents an integer of 1 to 2.
  • i + k 2.
  • 2-halogenobenzaldehydes which may have a substituent in the presence of a non-protonic polar solvent (hereinafter may be simply abbreviated as 2 -halogenobenzaldehydes) may be used in general.
  • the reaction mixture obtained by the first reaction is reacted with a compound represented by the general formula (2) to perform a second reaction in which an intramolecular ring is closed to obtain a 2-substituted benzo [b] thiophene. is there.
  • Examples of the aprotic polar solvent used in the first reaction and the second reaction in the method of the present invention include N-methylpyrrolidone, N-octyl-pyrrolidone, 1,3-dimethylimidazolidinone, Examples include getyl acetoamide, dimethyl aceto amide, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, tetramethyl perylene, hexamethyl phosphoric triamide, N-methyl-1-N-phenylformamide and the like. These aprotic polar solvents may optionally be used as a mixture of two or more.
  • a mixed solvent system in which another solvent inert to the reaction is mixed with the aprotic polar solvent described above can also be used as a reaction solvent.
  • the solvent that can be mixed are aromatic hydrocarbons.
  • System solvents, specifically, benzene, toluene, xylene, black benzene, dichlorobenzene and the like can be exemplified.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited as long as it can be stirred, but it is usually used in the range of 100 ml to 300 ml with respect to 1 mol of 2-halogenobenzaldehyde. .
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom (hereinafter, the halogen atom is synonymous) is substituted at the 2-position of benzaldehyde.
  • Any benzaldehyde may be used, and an arbitrary substituent such as a halogen atom, a nitro group, or a cyano group may be introduced at one or more positions at positions 3 to 6 of the benzaldehyde.
  • Examples of the monosulfur compound in which j is 1 among the compounds represented by the general formula (1) used in the first reaction include sulfide lime, sodium sulfide, hydrosulfide lime, sodium hydrosulfide, and the like.
  • the polysulfur compound in which j is 2 or more specifically, sodium polysulfide, potassium polysulfide, more specifically, sodium disulfide, sodium trisulfide, sodium tetrasulfide, Examples thereof include sodium polysulfide such as sodium pentasulfide, potassium disulfide, potassium trisulfonate, potassium tetrasulfide, and potassium pentasulfide, and polysulfur compounds such as potassium polysulfide.
  • the general formula (1) As the combination of the compound represented by the formula and sulfur, a combination of these monosulfur compound or polysulfur compound and sulfur is used. Examples can be given.
  • two or more compounds represented by the general formula (1) can be used in combination.
  • the amount of the compound represented by the formula (1) used is 1 mol of 2-octogenobenzaldehyde.
  • the amount is in the range of 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 3.5 mol, and the amount of sulfur used is usually 10 mol or less, preferably 3.5 mol or less, per 1 mol of 2-halogenobenzaldehydes.
  • the amount of 2-halogenobenzaldehydes may be carried out usually in the range of 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 3.5 mol, per 1 mol.
  • the compound represented by the general formula (1) When a compound represented by the general formula (1) is used in combination with sulfur, the compound represented by the general formula (1) It is preferred that the compound represented by (1) and sulfur are previously subjected to stirring treatment in an aprotic polar solvent at room temperature to 50 ° C. for 0.5 to 3 hours.
  • reaction temperature in the first reaction is arbitrary within a range from 0 to the boiling point of the solvent used, but is preferably in a range of 0 ° C. to 80, and the end point of the reaction is determined by gas chromatography. It can be confirmed by following the disappearance of 2-halogenobenzaldehydes, but the reaction time is usually 3 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the general formula (2) used in the second reaction include ⁇ -halocarbonyl compounds, specifically, monohalogenacetone compounds, and more specifically, monohalogenoacetone compounds such as chloroacetone or promoacetone.
  • Halogenoalkanoic acid ester compounds more specifically, monochloroacetic acid, monobromoacetic acid, monochloroacetic acid, monochloropropionic acid, monobromopropionic acid, monoiodopropionic acid, monochlorobutanoic acid, monobromobutane
  • Monohalogenoalkanoic acids such as acid, monobutanoic acid, monopentanoic acid, monobromopentanoic acid, monopentanoic acid, monohexanoic acid, monobromohexanoic acid, or monoodohexanoic acid, methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, .butyl, —Butyl, sec.
  • the reaction proceeds regardless of whether the compound represented by the general formula (2) or the reaction mixture formed in the first reaction is added, but from the viewpoint of convenience of operation and the like.
  • the compound represented by the general formula (2) is added to the reaction vessel containing the reaction mixture of the first reaction, and the first reaction and the second reaction are continuously performed. Perform in the same container.
  • the temperature at which the compound represented by the general formula (2) is allowed to act on the reaction mixture formed in the first reaction is not particularly limited.
  • the reaction is preferably carried out within a temperature range of 80 ° C., and the time for the reaction depends on the conditions such as the starting compound used, the solvent and the reaction temperature, but usually the objective can be achieved in 1 to 16 hours.
  • the reaction rate of the intramolecular ring closure reaction following the substitution reaction may be slow.
  • sodium methylate Increase the reaction rate by adding a strong base such as alkali metal alcoholate such as sodium ethylate, potassium methylate, etc.
  • alkali metal alcoholate such as sodium ethylate, potassium methylate, etc.
  • the 2-substituted benzo [b] thiophene which is a compound, can be obtained quickly.
  • reaction time through the first reaction and the second reaction in the method of the present invention varies depending on the compound used, reaction conditions and the like, but is usually 4 to 43 hours.
  • the target substance obtained is reconstituted with an appropriate solvent, for example, cyclohexane, or a mixture of alcohol and water, or distilled to obtain a higher purity compound.
  • an appropriate solvent for example, cyclohexane, or a mixture of alcohol and water, or distilled to obtain a higher purity compound.
  • Substituted benzo [b] thiophene can also be obtained.
  • the benzo [b] is easily hydrolyzed by a conventional method.
  • Thiophene-12-carboxylic acid can be obtained.
  • this benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid can be obtained in a quinoline solvent in the presence of a copper catalyst in the presence of a copper catalyst.
  • Ph represents a fuyuyl group.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and stirred with methyl acetate 1 6.3 g (0.15 mol) was added dropwise over 10 minutes under spontaneous heat generation, followed by stirring at 55-60 ° C for 1.5 hours.
  • 8.1 g (0.15 mol) of sodium methoxide was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was analyzed by gas chromatography, and it was found that benzo [b] thiophene-2-carboxylate methyl ester was obtained. 86% by area ratio.
  • 40 ml of water and 6 g of 48% sodium hydroxide were added, and the mixture was heated and stirred at 95 ° C for 1.5 hours to add water.
  • reaction mixture was diluted with 10 Om1 of water, further added with 10 Oml of toluene, and extracted at 75 ° C to remove neutral components.
  • the aqueous layer was transferred into a beaker of 11 and 22.1 g (0.21 mol) of 95% sulfuric acid was added dropwise with stirring.
  • the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 17.6 g of crude benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid. This was washed with toluene and then re-dried to obtain 17.1 g of benzo [b] thiophene-12-carboxylic acid.
  • the yield was 64.0% and the purity was 99.7%.
  • the present invention relates to an industrially available 2-halogenobenzaldehyde, a compound represented by the general formula (1) and sulfur, or a compound represented by the general formula (1) in which j is 2
  • the process of the present invention can be carried out in a simple operation, with high yield, by using easily available and inexpensive raw materials without handling unstable raw materials and intermediates which are industrially difficult to handle.
  • Benzo [b] thiophene is obtained, and is highly effective as an industrial method for producing 2-substituted benzo [b] thiophene.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

明 細 書
2—置換べンゾ [b] チオフヱンの製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品の合成中間体等として有用な 2—置換べンゾ [b] チオフヱンの 工業的な製造方法に関する。 背景技術
従来、 2—置換べンゾ [b] チォフェンの製造方法としては、 ベンゾ [b] チォ フェンにブチルリチウム等の強塩基を反応させ、 ァセチルクロリ ド等の酸クロリ ドを 反応させ、 2—ァシルベンゾ [b] チォフェンを得る方法が提案されている 〔J. Ch em. S o c. ， C h em. C omu n. ， 3447 (1 971) 〕 。
しかしながら上記の方法では、 取り扱いの難しいブチルリチウムを反応させるため 工業的に操作が困難であり、 しかも原料のベンゾ [b] チォフェン及びプチルリチウ ムが高価であるという難点がある。
又、 2—メルカプトべンズアルデヒドにクロロアセトンその他の α—ハロケトンを 反応させ、 2—ァシルベンゾ [b] チォフェンを得る方法が知られている
(C omp t e s r e n d u s， 第 234巻， 736) 。
しかしながらこの方法には、 使用する 2—メルカプトべンズアルデヒドの合成がェ 業的に困難で、 しかも不安定であり、 取り扱いも厄介であるという難点がある。 本発明が解決しょうとする課題は、 工業的でかつ安価な 2—置換べンゾ [b] チォ フェンの製造方法を提供することである。 発明の開示
発明者らは、 2—置換べンゾ [ b ] チォフェンの工業的な製造方法について鋭意検 討を重ねたところ、 意外にも、 工業的に入手の容易な 2 —ハロゲノベンズアルデヒド と特定の無機硫黄化合物を用いて反応混合物を得、 次いでこの反応混合物に下記一般 式 （2 ) で表される化合物を反応させ、 分子内閉環させることにより、 従来の問題点 が解決でき、 容易に 2—置換べンゾ [ b ] チォフェンを得ることができることを認 め、 この知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、 非プロトン性極性溶媒の存在下、 置換基を有しても良い 2 —八 ロゲノベンズアルデヒドに、 一般式 H j S j M k ( 1 )
(式中、 Mはアルカリ金属を表し、 iは 0又は 1の整数を表し、 jは 1以上の整数を 表し、 kは 1 〜 2の整数を表す。 但し、 i + k = 2である。 ）
で表される化合物と硫黄、 又は前記一般式 （1 ) で表される化合物のうち jが 2以上 である化合物、 とを反応させ、 次いで一般式
X C H 2 R ( 2 )
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Rはァシル基、 置換していても良いアルコキシ力 ルボニル基、 置換していても良いァリールカルボニル基又はシァノ基を表す。 ） で表される化合物を反応させ、 分子内閉環させることを特徴とする 2—置換べンゾ
[ b ] チオフヱンの製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。 本発明方法は、 非プロ トン性極性溶媒の存在下、 置換基を有しても良い 2—ハロゲ ノベンズアルデヒ ド （以下、 単に 2 —ハロゲノベンズアルデヒ ド類と略記することが ある。 ） に、 一般式 （1 ) で表される化合物と硫黄、 又は一般式 （1 ) で表される化 合物のうち jが 2以上である化合物、 とを反応させることにより反応混合物を得る第 1反応と、 この第 1反応によって得られた反応混合物に一般式 （2 ) で表される化合 物を反応させて分子内閉環させる第 2反応を行い、 2—置換べンゾ [ b ] チォフェン を得るものである。
まず、 本発明方法において第 1反応、 第 2反応を通して使用する非プロ トン性極性 溶媒について説明する。
本発明方法において第 1反応、 第 2反応を通して使用する非プロトン性極性溶媒と しては、 具体的には N—メチルピロリ ドン、 N—ォクチル一ピロリ ドン、 1 ， 3—ジ メチルイミダゾリジノン、 ジェチルァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 テトラメチルゥレア、 へキサメ チルホスホリック トリアミ ド、 N—メチル一N—フエニルホルムアミ ド等を例示する ことができ、 これらの非プロトン性極性溶媒は任意に 2種以上を混合したものも使用 できる。
さらに、 本癸明方法においては上記の非プロトン性極性溶媒に、 反応に不活性な別 の溶媒を混合した混合溶媒系も反応溶媒として使用でき、 混合し得る溶媒としては例 えば芳香族炭化水素系溶媒、 具体的にはベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベン ゼン、 ジクロロベンゼン等を例示することができる。
本発明方法において、 溶媒の使用量は撹拌が可能な量以上あれば差し支え無いが、 通常は、 2 —ハロゲノベンズアルデヒド類 1モルに対して 1 0 0 m l 〜 3 0 0 0 m l の範囲で用いられる。
次に、 本発明方法の第 1反応について説明する。 第 1反応において使用する 2—ハロゲノベンズアルデヒド類としては、 ベンズアル デヒドの 2位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子 （以 下、 ハロゲン原子は同意とする。 ） が置換したベンズアルデヒド類なら使用して差し 支え無く、 又、 そのべンズアルデヒドの 3〜 6位に例えばハロゲン原子、 ニトロ基、 又はシァノ基等の任意の置換基が 1力所以上導入されていても良い。
第 1反応において使用する一般式 （1 ) で表わされる化合物のうち jが 1であるモ ノ硫黄化合物としては、 具体的には硫化力リゥム、 硫化ナトリウム、 水硫化力リゥ ム、 水硫化ナトリウム等のモノ硫黄化合物を、 又、 同じく jが 2以上であるポリ硫黄 化合物としては、 具体的にはポリ硫化ナトリウム、 ポリ硫化カリウム、 より具体的に は二硫化ナトリウム、 三硫化ナトリウム、 四硫化ナトリウム、 五硫化ナトリウム、 二 硫化カリウム、 三硫ィ匕カリウム、 四硫ィヒカリウム、 又は五硫化カリウム等のポリ硫化 ナトリウム又はポリ硫化カリウム等のポリ硫黄化合物をそれぞれ例示することがで き、 一般式 （1 ) で表される化合物と硫黄との組み合わせとしては、 これらのモノ硫 黄化合物又はポリ硫黄化合物と硫黄との組み合わせを例示することができる。
所望により一般式 （1 ) で表される化合物は 2種以上を混用することもできる。 第 1反応において、 一般式 （1 ) で表される化合物と硫黄とを組み合わせて用いる 場合の一^式 （1 ) で表される化合物の使用量は、 2 —八ロゲノベンズアルデヒド類 1モルに対して通常 0 . 5〜 1 0モル、 好ましくは 1 〜 3 . 5モルの範囲、 硫黄の使 用量は 2 —ハロゲノベンズアルデヒド類 1モルに対して通常 1 0モル以下、 好ましく は 3 . 5モル以下の範囲で反応させれば良く、 又、 硫黄を用いることなく一般式 ( 1 ) で表される化合物のうち jが 2以上である化合物のみを使用する際の使用量 は、 2—ハロゲノベンズアルデヒド類 1モルに対して通常 0 . 5〜 1 0モル、 好まし くは 1 〜 3 . 5モルの範囲で反応させれば良い。
尚、 一般式 （1 ) で表される化合物と硫黄とを組み合わせて用いる場合は、 一般式 ( 1 ) で表される化合物と硫黄とを、 予め非プロトン性極性溶媒中で室温から 5 0 °C の範囲で 0 . 5〜 3時間撹拌処理することが好ましい。
尚、 第 1反応においては、 2—ハロゲノベンズアルデヒド類と、 一般式 （1 ) で表 される化合物と硫黄、 又は一般式 （1 ) で表わされる化合物のうち jが 2以上である 化合物とは、 どちらを添加する形態を取っても良いが、 2 —ハロゲノベンズアルデヒ ド類を添加する形態をとる方が好結果が得られる。
又、 第 1反応での反応温度は、 0でから用いた溶媒の沸点までの範囲で任意である が、 好ましくは 0 °C〜8 0 の範囲であり、 反応の終点はガスクロマトグラフィーに より 2—ハロゲノベンズアルデヒド類の消失を追うことにより確認できるが、 通常は 反応時間は 3〜2 4時間である。
続いて、 本発明方法の第 2反応について説明する。
第 2反応において用いる一般式 （2 ) で表される化合物としては、 α—ハロカルボ ニル化合物類、 具体的にはモノハロゲノアセトン化合物、 より具体的にはクロロアセ トン又はプロモアセトン等のモノハロゲノアセトン化合物、 ハロゲノアルカン酸エス テル化合物、 より具体的にはモノクロ口酢酸、 モノブロモ酢酸、 モノョ一ド酢酸、 モ ノクロロプロピオン酸、 モノブロモプロピオン酸、 モノョードプロピオン酸、 モノク ロロブタン酸、 モノブロモブタン酸、 モノョ一ドブタン酸、 モノクロ口ペンタン酸、 モノブロモペンタン酸、 モノョ一ドペンタン酸、 モノクロ口へキサン酸、 モノブロモ へキサン酸、 又はモノョードへキサン酸等のモノハロゲノアルカン酸類の、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、. ブチル、 イソブチル、 s e c . —ブチル、 t e r t . —ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 ァミル、 イソアミ ル、 t e r t . —ァミル、 s e c . —イソァミル、 へキシル、 又はイソへキシルエス テル等のハロゲノアルカン酸エステル化合物、 フエナシルハライ ド系化合物 （ァリー ルカルボニルメチルハライ ド化合物） 、 より具体的には 2—クロロアセトフエノン、 2—クロロアセトナフトン、 2—クロ口一 2， 一メチルァセトフエノン、 2—ブロモ ァセトフエノン、 2—ブロモアセトナフトン、 2—ブロモ一2， 一メチルァセトフエ ノン、 2—ョ一ドアセトフエノン、 2—ョードアセトナフトン、 又は 2—ョ一ドー 2， 一メチルァセトフエノン等のフエナシルハライ ド系化合物 （ァリールカルボニル メチルハライド化合物） 等の《—ハロカルボニル化合物類、 又はハロゲノニトリル化 合物、 より具体的にはクロロアセトニトリル、 プロモアセトニトリル、 ョードアセト 二トリル、 クロ口プロピオ二トリル、 ブロモプロピオ二トリル、 クロロブチロニトリ ル、 プロモブチロニトリル等のハ口ゲノニトリル化合物を例示することができる。 又、 第 2反応における一般式 （2 ) で表される化合物の使用量は、 2—ハロゲノべ ンズアルデヒド類 1モルに対して通常 0 . 5〜1 0モル、 好ましくは 1〜2モルの範 囲で反応させれば良い。
尚、 第 2反応においては、 一般式 （2 ) で表される化合物と第 1反応で形成させた 反応混合物とはどちらを添加する形態をとっても反応は進行するが、 操作の利便性等 の観点から通常は第 1反応で使用し、 第 1反応での反応混合物が入つたままの反応容 器に一般式 （2 ) で表される化合物を加え、 第 1反応、 第 2反応を連続して同一容器 内で行う。
第 2反応において、 一般式 （2 ) で表される化合物を第 1反応で形成させた反応混 合物に作用させる際の温度は特に限定されないが、 発熱反応であるから適宜冷却して 0〜 8 0 °Cの範囲で行うのが好ましく、 又、 作用させる時間は使用する原料化合物、 溶媒、 反応温度等の条件にもよるが通常は 1〜 1 6時間で目的を達し得る。
尚、 第 2反応において用いる一般式 （2 ) で表される化合物によっては、 置換反応 に引き続いて起きる分子内閉環反応の反応速度が遅い場合があるが、 このようなとき には例えばナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラ一ト、 カリウムメチラ一ト等の アルカリ金属アルコラ一トのような強塩基を加えることで反応速度を高め、 目的閉環 体である 2—置換べンゾ [b] チォフェンを速やかに得ることができる。
従って、 本発明方法における第 1反応と第 2反応を通しての反応時間は、 使用する 化合物、 反応条件等により異なるが、 通常は 4〜43時間である。
尚、 本発明方法においては、 得られた目的物を適当な溶媒、 例えばシクロへキサ ン、 又はアルコールと水の混合物等で再結することにより、 あるいは蒸留することに より、 より高純度の 2—置換べンゾ [b] チオフヱンを得ることもできる。
又、 得られた 2—置換べンゾ [b] チォフェンの 2位の置換基がアルコキシカルボ ニル基又はシァノ基である場合は、 これを常法により加水^することにより容易に ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボン酸を得ることができ、 さらに、 このべンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸は、 キノリン溶媒中、 銅触媒存在下、 200〜3
00°C程度で加熱、 脱炭酸処理することにより、 2位に置換基を持たないベンゾ [b] チオフヱンに導くこともできる。 又、 特に 2位の置換基がシァノ基である場合 は、 この加水^条件を適宜変更することによってベンゾ [b] チオフヱンー 2—力 ルボン酸アミ ドを製造することもできる。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に具体的に説明する。
(実施例 1〜 2 )
撹拌機、 温度計、 還流冷却器を付けた 200m l容の 4頸フラスコに無水硫化ナト リウムを 1 1. 7 g (150ミリモル） 、 硫黄を 3. 2 g (100ミリモル） 、 N— メチルピロリ ドンを 100 m 1仕込み、 室温で 1時間撹拌した。 この混合物に下記表 1に示す 2—ハロゲノベンズアルデヒド類 100ミリモルを滴下し、 室温にて 12時 間撹拌した。 水冷下、 反応混合物に、 表 1に示す一般式 （2) で表される化合物 12 0ミリモルを滴下し、 室温で 6時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物にジェチル エーテルを 100m I及び水を 100m l加え、 さらに水酸化ナトリウム水溶液で水 層の pHを >1 1としたのち、 ジェチルエーテル抽出した。 得られたジェチルエーテ ル層を 2回水洗したのち、 減圧下でジェチルェ一テルを濃縮して 2—置換べンゾ [b] チォフェンを得た。 各々の実施例で使用した 2—ハロゲノベンズアルデヒド 類、 一般式 （2) で表される化合物、 生成物及び収率を （表 1) に示す。
表 1
Figure imgf000010_0001
表中、 P hはフユ二ル基を示す。
※ガスクロマトグラフィーによる
(実施例 3 )
撹拌機、 温度計、 還流冷却器を取りつけた 200 m lの四頸フラスコ内に無水硫化 ナトリウム 14. 1 g (0. 18モル） 、 硫黄 5. 8 g (0. 18モル） 、 ジメチル ホルムアミ ド 45m 1を仕込み、 室温で撹拌したところ発熱し、 液温が 45°Cまで上 昇した。 発熱が終了した後、 2—クロ口べンズアルデヒド 21. 1 g (0. 1 5モ ル） を若干加熱しながら 70〜75°Cで 10分間にわたり滴下した。 さらにその後同 温度で 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 撹拌下、 クロ口酢酸メチル 1 6. 3 g (0. 1 5モル） を自然発熱下 10分間で滴下し、 その後 55〜60°Cで 1. 5時間撹拌した。 次にナトリウムメ トキシド 8· 1 g (0. 1 5モル） を同温度 で加え 30分間撹拌し、 反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、 ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボン酸メチルエステルが面積比で 86%生成していた。 このものをさらに 1時間撹拌した後、 水 40m 1及び 48 %水酸化ナトリウム 6 gを 加え、 95°Cで 1. 5時間加熱撹拌して加水 した。 反応終了後、 水 10 Om 1で 希釈し、 さらにトルエン 10 Om lを加え 75°Cで抽出操作を行い中性成分を除去し た。 水層を 1 1のビーカ一内に移し、 撹拌しながら 95%硫酸 22. 1 g (0. 21 モル） を滴下した。 析出した結晶を濾過、 乾操し、 17. 6 gの粗べンゾ [b] チォ フェン一 2—カルボン酸を得た。 このものをトルエンで洗浄後、 再乾操し、 17. 1 gのべンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸を得た。 収率 64. 0%、 純度 99. 7%であった。
(実施例 4 )
クロ口酢酸メチルの代わりにクロロアセトニトリル 1 1. 3 g (0. 15モル） を 使用し、 又、 ナトリウムメ トキシドの使用量を 4. 1 gに変更し、 ナトリウムメ トキ シド添加後、 70 で 3時間加熱撹拌し反応を終了した以外は、 実施例 3と同様にし て閉環体生成までの反応を行った。 反応混合物を水 400m l中に投入し、 トルエン 300m lで抽出した後トルエン層を水 400m lで 2回洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 13. 2 gの 2—シァノベンゾ [b] チオフヱンを得 た。 （収率 55. 3%) 産業上の利用可能性
本発明は、 工業的に入手の容易な 2—ハロゲノベンズアルデヒド類と、 一般式 (1) で表される化合物と硫黄、 又は一般式 （1) で表わされる化合物のうち jが 2 以上である化合物、 とを反応させ、 次いで一般式 （2) で表される化合物を反応さ せ、 分子内閉環させることを特徴とする 2—置換べンゾ [b] チオフヱンの新規な製 造方法を提供するものである。
従つて本発明方法は、 工業的に取り扱いの困難な不安定な原料及び中間体を取り扱 うことなく、 入手が容易で安価な原料を用い、 簡単な操作で、 高収率で 2—置換ベン ゾ [b] チォフェンが得られるものであり、 2—置換べンゾ [b] チォフェンの工業 的製造方法として効果の高いものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 非プロトン性極性溶媒の存在下、 置換基を有しても良い 2—ハロゲノベンズアル デヒドに、 一般式
H i S j Mk (1 ) (式中、 Mはアルカリ金属を表し、 iは 0又は 1の整数を表し、 jは 1以上の整数を 表し、 kは 1〜2の整数を表す。 但し、 i +k = 2である。 ）
で表される化合物と硫黄、 又は前記一般式 （1) で表される化合物のうち jが 2以上 である化合物、 とを反応させ、 次いで一般式
X C H 2 R (2) (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Rはァシル基、 置換していても良いアルコキシ力 ルポニル基、 置換していても良いァリールカルボニル基又はシァノ基を表す。 ） で表される化合物を反応させ、 分子内閉環させることを特徴とする 2—置換べンゾ [b] チオフヱンの製造方法。
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