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WO1995006045A1 - COMPOSE α-PYRONE - Google Patents

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WO1995006045A1
WO1995006045A1 PCT/JP1994/001391 JP9401391W WO9506045A1 WO 1995006045 A1 WO1995006045 A1 WO 1995006045A1 JP 9401391 W JP9401391 W JP 9401391W WO 9506045 A1 WO9506045 A1 WO 9506045A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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medium
compound
culture
present
hexane
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/001391
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mikio Yamazaki
Haruhiro Fujimoto
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU75083/94A priority Critical patent/AU7508394A/en
Publication of WO1995006045A1 publication Critical patent/WO1995006045A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones

Definitions

  • the present invention relates to a novel ⁇ -pyrone compound having an immunosuppressive action.
  • the compound of the present invention is a novel compound, and no compound having an immunosuppressive activity with a structure similar to that of the present compound is known. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that they have developed a novel compound having a certain kind of strain for production, and have completed the present invention.
  • multifolicin A (Hereinafter, referred to as multifolicin A).
  • Gelasinospora multiforis IFM 4498 a strain producing the novel physiologically active substance multiforicin A of the present invention, was owned by the University of Chiba New Nuclear Microorganisms Research Center, which is the predecessor of the Research Center for New Nuclear Microorganisms, and has a deposit number. Deposited as “FE RM BP—4 7 5 4” with the Institute of Biotechnology and Industrial Technology, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology.
  • This strain grows well on potato'glucose agar, potato / carrot agar, automeal agar, etc. 25
  • C A colony with a diameter of 90 ⁇ ⁇ is formed after 5 days of culture.
  • 25 Potato on carrot agar medium.
  • C The formation of ascocarps as teleomorphs can be confirmed by culturing for 2-3 weeks. The ascocarps are superficial to partially latent, dark brown to olive black, and are scattered in large numbers around the colony. The morphology of this strain observed with an optical microscope is described in the Mycological Encyclopedia (top), pages 555-556.
  • the ascus is pear-shaped, 500-1,000 350-650 111 in size, and its base is covered with many hairs (colorless to light tan, wavy, shelled wall, smooth surface).
  • the shell wall is quite thick and is composed of many polygonal cells.
  • the ascos are eight spores, cylindrical, 300-360X38-45 m, round or slightly cut at the top, with a small thick apex at the tip, and narrow at the bottom, short and short.
  • the side thread is colorless and juicy.
  • Ascospores are single row, dark olive gray to dark brown, almost black when ripe, ovoid, 38-52X30-41 ⁇ ⁇ Many holes are formed in the wall, and the pores are about 0.5 ⁇ m in diameter. Germination holes are circular, 1 to 1.5 / m in diameter, and 3 to 4 at one end.
  • the culture was extended to 3 weeks and observation was continued, but no anamorphic morphology was observed.
  • Table 1 below shows the results of macroscopic observations when cultured on various media at 26 e C for 14 days.
  • This strain grows in a sub-mouth liquid medium of ⁇ 6.0 in the range of 1239 C, and the optimal temperature is 30-32 ° C.
  • this strain was identified as Gelasinospora mult if oris IFM 4498.
  • ⁇ ⁇ Of multiforicin A is obtained by inoculating Gelasinospora mult iforis IFM 4498 strain into polished rice medium and culturing it.
  • the culture method is static culture, and the culture is performed in the dark for 25 days.
  • the solid rice culture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the extract is concentrated to obtain a crude extract.
  • the obtained extract is further partitioned with hexane, ethyl acetate, water, and the like, and the ethyl acetate fraction is distilled off if solvent to obtain a solid.
  • the compound of the present invention can be purified and isolated by subjecting this solid fraction to silica gel gel column chromatography and medium pressure liquid column chromatography.
  • Negative ninhydrin, anisaldehyde, ferric chloride
  • FIG. 1 shows the infrared absorption spectrum of multipholysin A measured by the KBr method.
  • FIG. 2, in CDC 1 3, shows the 1 H- NMR scan Bae spectrum of multi Folli Shin A measured at 500 MHz.
  • Figure 3 is in CDC 1 3, shows the 13 C one NMR scan Bae spectrum of multi Folli Shin A measured by 125MH z.
  • milled rice medium saturated with water 200 g of the polished rice was placed in a roux flask and sterilized by heating. 100 seeds were inoculated and cultured in a dark place at 25 ° C.
  • 100 seeds were inoculated and cultured in a dark place at 25 ° C.
  • about 4 ml of sterilized water was added per flask, and the cells were cultured for 22 days.
  • about 300 ml of ethyl acetate was added per flask, and the mixture was left standing for 1 minute and shaken for about 5 hours to perform extraction.
  • the extract was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. This operation was repeated twice to obtain 167 g of a crude extract.
  • This extract was added little by little to 58 Om1 of hexane with stirring to obtain a hexane-insoluble portion (dark brown, oily, 112 g). This was dissolved in 2.3 L of ethyl acetate, 2.3 L of water was added for distribution, and the ethyl acetate layer was evaporated under reduced pressure to obtain 74 g of a crude extract.
  • the compound multiforicin A of the present invention can be selectively used at a concentration at which no cytotoxicity occurs. It has an immunosuppressive effect that specifically suppresses the function of lymphocytes stimulated by mitogen and immunologically activated. Therefore, collagen diseases (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, dermatomyositis, polymyositis, nodular periarthritis, and related diseases) that develop with abnormal immune functions, and autoimmunity other than collagen diseases Diseases (Beetiet's disease, autoimmune hepatitis, glomerulonephritis, autoimmune hemolytic anemia, ulcerative colitis, Hashimoto's disease, thrombocytopenia, Takayasu disease, temporal arteritis, cryoglobulinemia, Zegener meat Blastomatosis), as an antiallergic agent, and asthma therapeutic agent.
  • collagen diseases rheumatoid arthritis, system
  • the compounds of the present invention are orally or parenterally administered in the form of tablets, pills, capsules, granules, injections, etc., manufactured according to conventional pharmaceutical techniques.
  • usual additives such as bulking agents, binders, pH adjusters, solubilizers, emulsifiers and suspending agents can be used.
  • the dose of the compound of the present invention to the treated patient may vary depending on the age of the patient, the type and condition of the disease, and the like, but is usually 10 to 1000 mg per day, preferably
  • Test example 1 lymphocyte blastogenesis test
  • KB cells passaged in MEM medium (Gibco) supplemented with fetal bovine serum (GS 10%) and gentamicin (Shearing) 80 ⁇ g / m1 as tumor cells Was ⁇ Tsu to (Hitoro cavity cancer cells) lX10 4 ce 1 1 sZm l prepared following methods.
  • Microplate was added cell suspension 100 1 (flat bottom 96-well, inter one Med Inc.), 37 ° (:., 5% C0 2 were cultured for 24 hours in incubator Better present 3 ⁇ 4 bright compound solution at each concentration 1 0 mu
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide so that the final concentration of dimethyl sulfoxide was 0.05%, and diluted with a medium, and then added. ⁇
  • IC 50 values of the multi-Huo ricin A was calculated to be 1 O gZm 1, suppressing immunosuppressive effect the function of specific lymphocytes at concentrations that are not found cytotoxicity

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

明 細 書 α—ピロン化合物 技術分野
本発明は、免疫抑制作用を有する新規 α—ピロン化合物に関する。 背景技術
本発明の化合物は新規化合物であり、本物質と類似の構造で免疫抑制作用をも つた化合物は知られていない。 発明の開示
本発明者らは、 ある種の菌株カ^^制作用を有する新規な化合物を する ことを見 L、だし本発明を完成するに至つた。
すなわち、本発明は
式
Figure imgf000003_0001
で表される化合物 （以下、 マルチフォリシン Aと称する） である。
本発明の新規生理活性物質マルチフオリシン Aを生産する菌株 Gelasinospora multiforis IFM 4498 は、千葉大学新核微生物研究センターの前身である千葉大 学生物活性研究所で所有していたものであり、受託番号「F E RM B P— 4 7 5 4」 として、工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。
この菌株の菌学的性状を以下に示す。 本菌株は、 バレイショ 'ブドウ糖寒天、 バレイショ ·ニンジン寒天、 ォ—トミ ール寒天培地等で良好に生育し、 25。C、 5日間の培養で直径 90ππι^上のコロ ニーを形成する。 バレイショ ·ニンジン寒天培地上、 25。C、 2〜3週間の培養 でテレオモルフとしての子のう殻の形成が確認できる。 子のう殻は表在性から一 部潜在性、暗褐色からォリーブ黒色を呈し、 コロニー周縁部に多数散在する。 光 学顕微鏡で観察した本菌株の形態は、 『菌類図鑑 （上） 』第 555〜 556頁
(1978年） 及び 日本菌学会報、 15巻、第196〜205頁 （1974年） 中に記載された Gelasinospora multiforis IFM 4498 の形態を保持していた。 その主な特徴を以下に示す。
子嚢殻は洋なし形、大きさは500〜1，000 350~650 111、基部 は多数の毛 （無色から淡黄褐色、波状、有殻壁、滑面） におおわれる。 殻壁はか なり厚く、 多数の多角形細胞から構成される。子嚢は 8胞子性で円柱形、 300 〜 360X38〜 45 m、上部は丸いか多少裁断状、先端に小型の厚い頂孔を 生じ、下部は細まり短柄となる。側糸は無色、 じゅず状。子嚢胞子は単列、 暗ォ リーブ灰色から暗褐色、 熟したものではほぼ黒色、卵形、 38〜 52X30〜 41 μτ ^壁には円形の小孔が多数あく、孔は直径約 0.5 um、発芽孔は円形、 直径 1〜1.5/ m、一端に 3〜 4個観察される。
なお、培養を 3週間に延長して観察を続けたが、 アナモルフに関する形態は認 められなかった。
2) 培¾±での生育状態
各種培地上で、 26eC、 14日間培養した場合の肉眼的観察結果を次の第 1表 に不し 7こ。
第 1表
Figure imgf000005_0001
3)生理的性質
①生育温度範囲及び最適温度
本菌株は ΡΗ6.0のサブ口一液体培地において、 12 39 Cの範囲で生育 し、 最適温度は 30 32°Cである。
②生育 p H範囲及び最適 p H
本菌株は Yp S s液体培地中 26°Cにおいて ρΗ4 10の範囲で生育し、 最 適 pHは 6〜7である。
4)好気性， 嫌気性の区別 ； 好気性
以上の形態的特徴および培養上の性状から、本菌株を Gelasinospora mult if oris IFM 4498 と同定した。
マルチフオリシン Aの^^は Gelasinospora mult if oris IFM 4498株を精白 米培地に接種し培養することにより行なう。 培養方法は静置培養を用い、 25 暗所にて 22日間培養する。 この培養により^されたマルチフオリシン Aを単 離するには、精白米固体培養物を酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し抽出液を濃 縮し粗抽出物を得る。 得られた抽出物を更にへキサン、 酢酸ェチル、水などで分 配をおこない、酢酸ェチル画分を if溶媒留去して固体とする。 この固体画分を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一及び中圧液体力ラムクロマトグラフィーに 付すことにより本発明化合物を精製単離すること力できる。
以上の精製法によって得られたマルチフオリシン Aの理化学的性質を以下に示 す。
( 1 ) 外観：淡黄色針状結晶
(2) 融点： 81.5〜82.5。C
(3) 高分解能 FABマススぺクトル
実測値： 225.0757
計算値 （CnH Osとして） ： 225.0763
(4)分子式： 205
(5) 分子量： 224
(6) 比旋體：
[a] D26 : 0.0。 （CHC 13, C = 0.51)
(7) 紫外線吸収スぺクトル：
Amax nm (log ε ) 218 (4.19) , 232 (4.11) ， 260
(4.08) , 283 (sh,3.88) , 294 (sh,3.78) , 338 (3.94)
(8) 赤外線吸収スべグトル：
KB r法で'測定したスぺクトルを第 1図に示す。 (9) — NMRスペクトル：
CDC 13中、 500MHzで測定したスぺクトルを第 2図に示す。
(10) 13C— NMRスぺクトル：
CDC 13中、 125 MHzで測定したスべクトルを第 3図に示す。
(11)溶剤に対する溶解性：
ベンゼン、 クロ口ホルム、酢酸ェチル、 メタノールに可溶
n—へキサン、水に不溶
(12)呈色反応：
陽性：ヨウ素、 10%硫酸
陰性：ニンヒドリン、 ァニスアルデヒド、塩化第二鉄
(13)塩基性、酸性、 中性の区別：中性 図面の簡単な説明
第 1図は、 KB r法で測定したマルチフオリシン Aの赤外線吸収スぺクトルを 示す。
第 2図は、 CDC 13中、 500MHzで測定したマルチフォリシン Aの1 H— NMRスぺクトルを示す。
第 3図は、 CDC 13中、 125MH zで測定したマルチフォリシン Aの13 C 一 NMRスぺクトルを示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を更に詳しく説明する。
実施例
(1) PCA培地 （バレイショ ·ニンジン寒天培地， ジャガイモ 20g, ニン ジン 20g, 蒸留水 1L， 寒天 20g， pH 6.0) を用いたスラント上に生育 させた Gelasinospora multiforis IFM 4498を精白米培地 （水を飽和させた精 白米 150〜200 gを 500m 1三角フラスコにいれ、 加熱滅菌して作製） に 接種し、 24 °C暗所にて静置培養した。 培養 5〜7日で滅菌水をフラスコあたり 3m 1追加し 14日間培養を続ける。 この力ビ米を種として精白米培地 （水を飽 和させた精白米 200 gをルーフラスコにいれ、加熱滅菌して作製） 100個に 接種し、 25°C、 暗所にて静置培養した。 培養一週間後に滅菌水をフラスコ 1個 あたり約 4m l加え、 22日間培養した。 培養終了後、酢酸ェチルをフラスコ 1 個あたり約 300m l加え、 1晚放置し 5時間程振盪して抽出を行ない、抽出液 を濾過し濾液を減圧溶媒留去した。 この操作を 2回繰り返すことにより粗抽出ェ キス 167 gを得た。 このエキスをへキサン 58 Om 1中に攪はんしながら少量 づっ加え、 へキサン不溶部 （こげ茶色、 オイル状、 112g) を得た。 これを酢 酸ェチル 2.3 Lに溶解させ、水 2.3 Lを加えて分配を行ない、酢酸ェチル層を 減圧溶媒留去して粗抽出物 74 gを得た。
(2) 前項で得られた粗抽出物 40 gをシリカゲルに吸着させておき、 n—へ キサン一アセトン （3 : 1) で作製したシリカゲルカラム （7.00X40 cm) に重層した。 n—へキサン一アセトン （3 ： 1) からアセトンまで順次混合比率 を変えて溶出し、 n—へキサン一アセトン （3 : 1— 1 : 1) 画分を集めて濃縮 乾固することによりオイル状物質 17.8gを得た。 これを再度 n—へキサン一 アセトン （4 ： 1) で作製したシリカゲルカラム （7.00X37 cm) に吸着 させ、 へキサン一アセトン （2 ： 1) で溶出しオイノレ状物質 5.7 gを得た。 更 にこの物質をクロ口ホルム一アセトン （15 : 1) で作製したシリカゲルカラム
(5.50X30 cm) に吸着させ、 クロ口ホルム一アセトン （10 ： 1) で溶 出することにより黄色結晶状粉末 505mgを得た。
(3) この黄色結晶状粉末を n—へキサン一酢酸ェチルより結晶化を行い、 得 られた粗結晶 154 m gを少量の酢酸ェチルに溶解し、 カートリツジシリ力ゲル カラム （酢酸ェチル溶出） を通過させた後、更に中圧力ラムクロマトにより精製 した。 カラムはプレパックドシリカゲルカラム （草野科学、 220X100画） を用い、 ベンゼン一酢酸ェチル （3 : 1) 、 流速 5 · Oml/min、圧力 33〜34 kg/cin2で行ない保持時間 3.5分前後の画分を集め、減圧下溶媒を留去し、
89.6mgのマルチフオリシン Aを単離した。 産業上の利用可能性
本発明の化合物マルチフオリシン Aは、細胞毒性の発現しない濃度で選択的に マイトジヱン刺激され免疫学的に活性ィヒされたリンパ球の機能を特異的に抑制す る免疫抑制作用を有する。 従って免疫機能の異常に伴って発症する膠原病 （慢性 関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 皮膚筋炎、 多発性筋炎、結節 性動脈周囲炎、及びその類縁疾患） 、膠原病以外の自己免疫疾患 （ベ一チエツト 病、 自己免疫性肝炎、 糸球体腎炎、 自己免疫性溶血性貧血、 潰瘍性大腸炎、 橋本 病、血小板減少症、高安病、側頭動脈炎、 クリオグロプリン血症、 ゥェゲナー肉 芽腫症） などの治療薬、 また、抗アレルギー剤、 喘息治療剤として使用できる。 この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術に従って製造される錠 剤、丸剤、 カブセル剤、顆粒剤、 注射剤などの投与型で経口的にあるいは非経口 的に投与することができる。 上記の各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、 pH調製剤、溶解剤、乳化剤、 懸濁剤などの添加剤を用いることができる。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢、疾病の種類および状 態などにより変動し得るが、 通常、 1日あたり 10〜1000mg、好ましくは、
50〜20 Omgを 1〜数回に分けて投与すること力 <できる。
次に試験例を挙げて本発明化合物の免疫抑制作用の結果を示す。 試験例 1 (リンパ球幼若化試験）
ケミカノレ · ファマシュティカル'ブルティン 〔第 41 (4) 巻、 第 654〜
658頁、 1993年〕 に準じて試験を行った。
すなわち、 7〜11週令の雄性 BALB/c系マウス （日本 S LC社） を脱血 死させ、無菌条件下に脾臓を取り出して RPMI— 1640培地 （ギブコ社） に 懸濁させて細胞浮遊液を得た。 この細胞浮遊液をゥログラフィン 60 % (シエリ ング社） とフイコール一 400 (シグマ社） を合わせて製したフイコールゥログ ラフィンに重層して、 遠心分離により赤血球を除去し、 リンパ細胞を予め 56°C、 30分加温処理により非働化した牛胎児血清 （ギブコ社） 10%、ベニシリン 1001 U/m 1、 ストレブトマイシン 100/z gZm 1及び L一グル夕ミン 0, 03%を含む RPMI— 1640培地に浮遊させ、細胞数を8 106。 6 1 1 /m 1に調製した。 マイクロタイタープレート （U底 96穴、 インターメッ ド社） にゥエル当り細胞浮遊液 50 1、 コンカナバリン A (シグマ社） 又はリ ポポリサッカライド （ディフコ社） の上記培地溶液 50 ^ 及び各濃度の本願 発明化合物のエタノール 1 %を含む上記培地溶液 100 μ 1を添加し、 5 % C02インキュベータ一で 48時間培養後3 Η-チミジン （アマシャム社、 9.25kB qZゥエル） を含む生理食塩水溶液 20 μ 1を加え更に 22時間培 養した。 本願発明化合物はエタノールの最終 ^が 0.5%になるように溶解後、 培地で希釈し添加した。 セルハーべスター （ラボサイエンス社、 ラボマッシュ） を用 、て細胞をグラスミクロファイノく一上に集め、液体シンチレーシヨンカウン ター （ベックマン社、 L S 1800又は L S 5800) により、取り込まれた 3 Η—チミジン量を測定した。
その結果、第 2表に示すようにマルチフォリシン Αはコンカナパリン Α及びリ ポポリサッカライドで剌激したリンパ球のチミジン取り込みを抑制し、 その I C50値はいずれも 0.6 zgZm 1であった。 また、 コンカナパリン A及びリ ポポリサッカライド 在下の増殖に対する I C50値は 0.45 zgZmlであ
第 2表 マルチフォリシン Aのマイトジェン剌激リンパ球のチミジン取り込み抑制効果 本願発明化合物の
濃度 g/ml) チミジン取り込み (dpm)
0 90085±1602 コンカナバリン A 0.54 48151±1401
(2.1^g/ml) 1.08 24481±1077
2.17 7955±1035 4.34 307±61
0 7584±941 リポポリ 0.54 9672±209 サッカライ K 1.08 4769±304
(3.0^g/ml) 2.17 405±162
4.34 121±12
0 6448±207 コンカナバリン A 0.54 2663±173 及びリポポリ 1.08 946±294 サッカライドなし 2.17 295±12
4.34 197±44
試験例 2 [KB細胞増殖阻害活性]
腫瘍細胞として牛胎児血清 （GS社 10%)及びゲンタマイシン （シエーリン グ社） 80^ g/m 1を添加した MEM培地 （ギブコ社） で継代した KB細胞 (ヒトロ腔ガン細胞） を lX104c e 1 1 sZm lに調製し以下の方法に従つ た。
マイクロプレート （平底 96穴、 インタ一メッド社） に細胞浮遊液 100 1 を添加し、 37° (：、 5%C02インキュベターで 24時間培養した。 各濃度の本 ¾明化合物液 1 0 μ \を添加し更に 72時簡培養した。 本願発明化合物はジ メチルスルホキシドの最終 が 0.05 %になるようにジメチルスルホキシド に溶解後、培地で希釈し添加した。 培養後、 リン酸緩衝溶液に溶解した ΜΤΤ
[3— （4 , 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 2 , 5—ジフエニルテトラゾ ァリゥムブ口マイド] 試薬 （シグマ社） 50 μ I (最終的には 200 μ g/m 1 ) を添加し更に 4時間培養した。 培養終了後、培地を除去し、 ジメチルスルホキシ ド 150 1を加え、 ィムノリーダー N J 2000 (ィンタ一メッド社） で 540 nmの吸光度を測定した。 コントロールの吸光度に対する薬物処理群の吸 光度の比を求め、 プロビット法により I C50値を計算した。
その結果、 マルチフオリシン Aの I C50値は 1 O gZm 1と算出され、細胞 毒性の認められない濃度で特異的にリンパ球の機能を抑制する免疫抑制作用を示

Claims

請 求 の 範 囲
. 式
Figure imgf000013_0001
で表される α—ピロン化合物
2. 式
Figure imgf000013_0002
で表されるな一ピロン化合物を有効成分とする免疫抑制剤
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JP21044193 1993-08-25

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