WO1995001361A1 - Derive de galactosylmoranoline - Google Patents
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- WO1995001361A1 WO1995001361A1 PCT/JP1994/001080 JP9401080W WO9501361A1 WO 1995001361 A1 WO1995001361 A1 WO 1995001361A1 JP 9401080 W JP9401080 W JP 9401080W WO 9501361 A1 WO9501361 A1 WO 9501361A1
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- galactoviranosyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Definitions
- the present invention relates to a novel galactosylmoranoline derivative represented by the following general formula [I].
- R represents an acyl, aryloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl having 1 to 18 carbon atoms which may contain an unsaturated bond.
- R 2 represents a hydroxyl group or acetamide.
- R 3 and R are different from each other and represent a hydroxyl group or 1-galactosyl.
- R 5 represents hydrogen, or R 5 and R 1 together represent carbonyl.
- the compound according to the present invention is a useful starting material when a sialyl Lewis type sugar chain derivative, which is a sugar chain antigen useful as a medicine, is produced by enzymatic synthesis using fucosyltransferase.
- sialyl Lewis-type carbohydrate antigen acts as an epitope when leukocytes cause cell adhesion to vascular endothelial cells at sites of inflammation (Lowe, JB, etc; Cell, 63, 475- 484 (1990)).
- the tetrasaccharide sialyl Lewis-type sugar chain derivative containing galactosylmoranoline as a component according to the present invention has an effect of inhibiting cell adhesion and is useful as a pharmaceutical.
- International Application No. PCT / JP93 / 00106 since the international application is for producing a sialyl Lewis-type sugar chain derivative purely by organic chemical synthesis, the production cost and the yield / yield are disadvantageous.
- An object of the present invention is to provide a method for synthesizing an enzyme capable of using fucosyltransferase and sialyltransferase in order to enable high-yield synthesis of a sialyl Lewis-type sugar chain derivative that is useful as a medicament.
- the present invention provides a novel substance as a starting material in the production of a sylyl Lewis-type sugar chain derivative by the above method. Disclosure of the invention
- R 1 represents an acyl, aryloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl having 1 to 18 carbon atoms which may contain an unsaturated bond.
- R 2 represents a hydroxyl group or acetamide.
- R 3 and R 4 are different from each other and represent a hydroxyl group or 1-galactosyl.
- R 5 represents hydrogen, or R 5 and R 1 are linked together to represent carbonyl.
- the compound according to the present invention is a substance not described in the literature.
- the acyl represented by 1 is preferably a linear or branched, saturated or unsaturated one having 1 to 18 carbon atoms which may contain an aromatic hydrocarbon.
- Phenyloxycarbonyl is preferred as aryloxycarbonyl.
- alkyloxycarbonyl linear or branched ones having 2 to 10 carbon atoms, which are saturated or unsaturated, are preferable, and methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like are more preferable.
- aralkyloxycarbonyl benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl and the like are preferable.
- the sialyl Lewis-type sugar chain derivative filed by the applicants internationally is basically a tetrasaccharide sugar composed of ⁇ (2-3) sialyl and a (1 ⁇ 3 or 1 ⁇ 4) fucosylated lactosamino structure. Chain antigen.
- a synthesis method using a glycosyltransferase is generally used.
- fucosyltransferase which is an essential enzyme for enzymatic synthesis of sialyl Lewis-type sugar chain derivatives, has the basicity of galactosylmoranoline when R 1 is a hydrogen atom in general formula (I). Therefore, it is known that as a result of strongly inhibiting fucosyltransferase, it cannot catalyze the transfer reaction of fucose (J. Am. Chem. Soc. 1992. 114. 9283-9298).
- the present inventors changed the R 1 of the compound of the present invention represented by the general formula [I] to acyl, alkyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, etc., and lost the basicity of galactosylmoranoline. As a result, they discovered that they did not inhibit fucosyltransferase activity, and consequently completed the present invention which enabled the enzymatic synthesis of sialyl Lewis-type sugar chain derivatives by enabling the transglycosylation reaction by fucosyltransferase. did.
- the compound according to the present invention enables production of a sialyl Lewis-type sugar chain derivative using fucosyltransferase, and is useful as a starting material at that time. This time, by making it possible to produce sialylglycan derivatives using fucosyltransferase, sullabylglycan derivatives can be induced. Conductors can be manufactured efficiently and in large quantities.
- Examples of the compound according to the present invention include the following compounds in addition to the compounds described in the examples relating to the production method described below. These are examples of the — part of the compound of the present invention. The compounds are not limited to these.
- 1,3-galactosyl 2-acetamido 2—doxymoranolin (compound 8) was synthesized, and then moranolin was synthesized. After reacting with a suitable reagent that reacts with the nitrogen atom, -1,4-galactosyl 2-acetamido 2-N-substituted derivative of deoxymoranolin or /? — 1,3-galactosyl Shows a route for synthesizing N- substituted derivatives of over 2 Aseta Mi de one 2-Doki Shimoranorin.
- a preferred method is exemplified by dissolving Compound 7 in an aqueous acetic acid solution and reacting at room temperature to 1001 C for several tens minutes to several hours to obtain an acid. Perform hydrolysis. Then, it is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid, etc., and in a hydrogen atmosphere, using a catalyst such as palladium-carbon, at room temperature to 50 at normal pressure or under pressure for several tens of minutes to 2 days. Let react.
- a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid, etc.
- Cleavage of the benzylidene ring can be performed, for example, by dissolving Compound 2 in a suitable solvent such as tetrahydrofuran and adding an excess amount of sodium cyanoborohydride in the presence of a powdery desiccant such as Molecular Sieve 3 ⁇ . After that, the reaction can be performed by stirring and reacting at room temperature for several hours usually while dropwise adding a hydrogen chloride noether solution.
- the coupling reaction, deprotection reaction and product isolation operation for obtaining the target compound 5 from the compound 3 can be carried out in the same manner as described above.
- compound 6 (wherein X represents acyl, aryloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl and aralkyloxycarbonyl) and compound 9 (wherein X is a compound according to the present invention) Wherein X is acyl, aryloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl and aralkyloxy
- X is acyl, aryloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl and aralkyloxy
- compound 5 and compound 8 are dissolved in methanol, dimethylformamide, a mixed solvent thereof, etc., and acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, butyric anhydride, crotonic anhydride, and stearic anhydride are dissolved.
- the reaction can be carried out usually by adding an acid anhydride such as phthalic anhydride and reacting at room temperature for several hours to several days.
- acid halides such as acetyl chloride, trifluoroacetyl chloride, stearate chloride, and phthalyl chloride are dissolved in the same solvent, and sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium carbonate are dissolved.
- the reaction can be carried out by adding an inorganic or organic basic compound such as potassium hydrogencarbonate, pyridine, or triethylamine and reacting the mixture at room temperature for several hours to several days, and t-butyl chloroformate, benzyl chloroformate, etc. Can be carried out in the same manner by using various chloroformates of the above.
- the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples of the present invention.
- the measured temperature of the optical rotation was 20 tons. (Reference example)
- Scheme 2 shows a typical synthetic route for /? — D-galactobyranosyl (1-4) -molanolin (compound 17).
- Scheme 2 Synthesis of D-galactobilanosyl- (1 ⁇ 4) -molanolin
- Example 10 0——D—galacto viranosyl (1-4) —N— (tert-butoxycarbonyl) moranoline (compound 18)
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform, poured into ice water, and the organic layer was washed with hydrochloric acid and water in that order. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography Wakoge 1C-300, 100 g, and eluted with dichloromethane Z methanol (80/1) to obtain Compound 25 as a foamy solid (1.8 g, yield 97.33 ⁇ 4). .
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Description
明細書 ガラク トシルモラノ リ ン誘導体 技術分野
本発明は、 次の一般式 〔 I〕 で表される新規なガラク トシルモラノリン誘 導体に関する。
本発明に係る化合物は、 医薬として有用な糖鎖抗原であるシァリルルイス 型糖鎖誘導体をフコシルトランスフェラ一ゼを使用した酵素合成により製造 する場合において、 有用な出発物質である。 背景技術
最近の研究によれば、 細胞表面に存在する多種の糖鎖が、 多種多様な細胞 機能と密接に関わっていることが明らかにされつつある。 例えば、 シァリル ルイス型糖鎖抗原は、 炎症部位において白血球が血管内皮細胞との細胞接着 を起こす際のェピトープとして作用することが報告されている（Lowe, J.B. ,e tc; Cell, 63, 475-484(1990))。
本発明に係るガラク トシルモラノ リ ンを構成要素とする四糖性のシァリル ルイス型糖鎖誘導体は、 細胞接着を阻害する作用を有しており、 医薬として 有用であるので、 本出願人らは国際出願を行った （国際出願 PCT/JP93/00106 号） 。 しかしながら、 該国際出願は、 純粋に有機化学合成でシァリルルイス 型糖鎖誘導体を製造するものであったので、 その生産コスト及び収率 ·収量 に欠点があった。
本発明の目的は、 医薬として有用であるシァリルルイス型糖鎖誘導体を高 収率で、 かつ、 大量合成を可能にするために、 フコシルトランスフェラーゼ 及びシァリルトランスフヱラーゼの使用を可能にした酵素合成法によるシァ リルルイス型糖鎖誘導体の製造において、 その出発物質となる新規な物質を 提供するものである。 発明の開示
本発明者らは銳意研究を重ねた結果、 次の一股式 〔 I〕 で表されるガラク トシルモラノリン誘導体が上記目的に適合しうることを見出し、 本発明を完 成した。
本発明に係る化合物は、 文献未記載の物質である。 一般式 〔 I〕 において
1 で示されるァシルは、 芳香族炭化水素を含んでいてもよい、 直鎖又は分 枝状の炭素数 1から 1 8の飽和又は不飽和のものが好ましい。
さらに好ましく は、 ト リフルォロアセチル、 ァセチル、 ブチリル、 クロ ト ノィル、 ラウロイル、 ステアロイル等である。 ァリールォキシカルボニルと して、 フエノシキカルボニルが好ま しい。 アルキルォキシカルボニルと し て、 直鎖もしくは分枝状の炭素数 2から 1 0の飽和又は不飽和のものが好ま しく、 さらに好ま しくは、 メ トキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニル等 である。 ァラルキルォキシカルボニルとして、 ベンジルォキシカルボニル、 フエニルェ トキシカルボニル、 フエニルプロボキシカルボニル等が好ま し い。
本出願人らが国際出願したシァリルルイス型糖鎖誘導体は、 基本的には β ( 2 - 3 ) シァリル、 a ( 1→3又は 1→4 ) フコシル化ラク トサミ ン構造 からなる四糖性の糖鎖抗原である。 このようなオリゴ糖類の大量合成には糖 転移酵素を使用した合成法が一般的に用いられる。
しかしながら、 シァリルルイス型糖鎖誘導体を酵素合成す.るために必須な 酵素であるフコシルトランスフェラ一ゼは、 一般式 〔 I〕 において R 1 が水 素原子のときはガラク トシルモラノリンの塩基性のため、 フコシルトランス フヱラ一ゼを強く阻害する結果、 フコースの転移反応を触媒できないこと力 知られている （J . Am. Chem. Soc. 1992. 114. 9283-9298)。
そこで、 本発明者らは、 一般式 〔 I〕 であらわされる本発明に係る化合物 の R 1 をァシル、 アルキルォキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル 等にし、 ガラク トシルモラノリンの塩基性を消失させたところフコシルトラ ンスフェラーゼ活性を阻害しないことを発見し、 その結果、 フコシルトラン スフエラ一ゼによる糖転移反応を可能にすることにより、 シァリルルイス型 糖鎖誘導体の酵素合成を可能にした本発明を完成した。
本発明に係る化合物は、 フコシルトランスフェラーゼを使用したシァリル ルイス型糖鎖誘導体の製造を可能にし、 また、 そのときの出発物質と して有 用なものである。 今回、 フコシル トランスフェラ一ゼを使用したシァリルル ィス型糖鎖誘導体の製造を可能にしたことにより、 シァリルルイス型糖鎖誘
導体を効率よ く、 しかも大量に製造できるようになった。
本発明に係る化合物として、 後記する製法に係る実施例に記述する化合物 に加えて、 以下の化合物をあげることができるが、 これらは本発明化合物の —部を例示するものであって、 本発明化合物はこれらに限定されるものでは ない。
本発明化合物の具体例として、
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- ァセチルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- クロロアセチルモラノリン O-^-D - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- プロピオニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν-ブチリルモラノリン
0-/J-D - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν-イソプチリルモラノリン
Ό-β-Ώ - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν-バレリルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν-イソバレリルモラノリン
O-^-D - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- ビバロイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—4) - Ν- ラウロイルモラノリン
0-S-D - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- ミリストイルモラノリン
Ο-β-ϋ - ガラク トピラノシル- 1→4) - Ν-ノ、'ルミ トイルモラノリン
Ο-β-ΰ - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν-ステアロイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—4) - Ν-ベンゾィルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- トルオイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- シンナモイルモラノリン
- ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- ァクリロイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4) - Ν- プロピオロイルモラノリン
Ο-β-ϋ - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- メタクリロイルモラノリン 0-/3-D - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- クロトノィルモラノリン
- ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- イソクロトノィルモラノリン - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- ォレオイルモラノリン
0 - β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- ェライ ドイルモラノリン
0- -D - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- マレオイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- フマロィルモラノリン
0- - D - ガラク トビラノシル- 1—4) - Ν- シトラコノィルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—4) - Ν- メサコノィルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- メ トキシカルボニルモラノン
Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4) 一 Ν- エトキシカルボニルモラノン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- プロポキシカルボニルモラリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- イソプロポキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4) - Ν- ブトキシカルボニルモラノリン
Ο-β-ϋ - ガラク トビラノシル- 1—4) - Ν- イソブトキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ώ - ガラク トビラノシル- 1→4) - Ν- sec -ブトキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4) - N- tert-ブトキシカルボニル モラノリン
0 D - ガラク トピラノシル- 1→4) - N-ペンチルオシキカルボニル モラノリン
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- 1→4) - N- イソペンチルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-ϋ - ガラク トピラノシル- 1→4) - N- ネオペンチルォキシカルボニル モラノリン
- ガラク トビラノシル- 1→4) - N- tert-ペンチルォキシカルボニル モラノリン
〇一 ー D - ガラク トビラノシル- 1→4) - N-へキシルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - N- イソへキシルォキシカルボニル モラノリン
0- J-D - ガラク トビラノシル- 1→4) _ N-ヘプチルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - N- ォクチルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4) - N- ノニルォキシカルボニルモラノリン Ο-β-d - ガラク トビラノシル- 1—4) - N- デシルォキシカルボニルモラノリン Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—4) - N- ベンジルォキシカルボニル モラノリン
- ガラク トピラノシル- (1→4) N- フエノキシカルボニルモラノリン- ガラク トピラノシル- (1→3) N - ァセチルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1→3) N- トリクロロアセチルモラノリン- β -d ガラク トピラノシル- (1→3) N- プロピオニルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1- →3) N- ブチリルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1- →3) N- ィソブチリルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1- →3) N - バレリルモラノリン
- ガラク トビラノシル- (1→3) N- ィソノ、 'レリルモラノリン
- β 「 -Ό ガラク トビラノシル- (1—3) N- ピバロィルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1- →3) N- ラウロイルモラノリン
- β-Ό ガラク トピラノシル- (1- →3) N- ミリストイルモラノリン
- β -ϋ ガラク トピラノシル- (1→3) N- パルミ トイルモラノリン
- β - Ό ガラク トピラノシル- (1- →3) N- ステアロイルモラノリン
- B -d ガラク トビラノシル- (1—3) N- ベンゾィルモラノリン
- -D ガラク トビラノシル- (1—3) N- トルオイルモラノリン
- Β -Ό ガラク トビラノシル- (1→3) N- シンナモイルモラノリン
- ガラク トビラノシル- (1—3) N- ァクリロイルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1—3) N- プロピオロイルモラノリン - β -Ό ガラク トピラノシル- (1- →3) N- メタクリロイルモラノリン- /3 -D ガラク トピラノシル- (1→3) N- クロ トノィルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1—3) N- イソクロトノィルモラノリン- ■ β -Ό ガラク トビラノシル- (1-3) N- ォレオイルモラノリン
- - D ガラタ トビラノシル- (1→3) N- ェライ ドイルモラノリン
- β -Ό ガラク トビラノシル- (1- →3) N - マレオイルモラノリン
- ガラク トビラノシル- (1—3) N- フマロィルモラノリン
- β 「 -Ό ガラク トビラノシル- (1→3) N- シトラコノィルモラノリン- ' /3 -D ガラク トピラノシル- (1- →3) N- メサコノィルモラノリン
- ガラク トビラノシル- (1→3) N- メ トキシカルボニルモラノリン- ガラク トビラノシル- (1-*3) N- エトキシカルボニルモラノリン- ガラク トビラノシル- (1- -3) N- プロポキシ力ルボニルモラノリン- /? -D ガラク トビラノシル- (1· →3) N- ィソプロポキシ力ルポニル
モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—3 - Ν- ブトキシカルボニルモラノリン Ο-β-Ό一 ガラク トビラノシル- 1→3 - Ν- イソブトキシカルボニルモラノリン 0- /3-D - ガラク トピラノシル- 1→3 - Ν- s e c -ブトキシカルボニル モラノリン
0_β - Ό - ガラク トピラノシル- 1→3 - N- t e r t-ブトキシカルボニル モラノリン
0-/J-D - ガラク トビラノシル- 1—3 - -ペンチルオシキカルボニル モラノリン
Ο-β-ϋ - ガラク トビラノシル- 1→3 - N- イソペンチルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→3 - N- ネオペンチルォキシカル; ニル モラノリン
一 ガラク トビラノシル- - N- t e r t-ペンチルォキシ カルボニルモラノリン
〇- -D - ガラク トビラノシル- 1→3 - N-へキシルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—3 - N- イソへキシルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- 1→3 - N-ヘプチルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- 1→3 - N- ォクチルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-d - ガラク トピラノシル- 1→3 - N- ノニルォキシカルボニルモラノリン Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—3 - N- デシルォキシカルボニルモラノリン Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→3 - N- ベンジルォキシカルボニル モラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—3 - N- フエノキシカルボニルモラノリン Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4 - 2-ァセタミ ド- 2- デォキシ- N- ァセチルモラノリン
Ο-β-Ώ - ガラク トビラノシル- 1—4 - 2-ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν - ブチリルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラタ トビラノシル- 1→4 - 2-ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ノ レリルモラノリン
O-^-D - ガラク トビラノシル1→4 - 2-ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- ビバロィルモラノリン
Ο-β-Ώ - ガラク トビラノシル- 1→4 - 2-ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ミリストィルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4 - 2-ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- ステアロイルモラノリン
0- - D - ガラク トビラノシル- 1→4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν - トルオイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ァクリロイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トピラノシル- 1→4 - 2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- メタクリロルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- イソクロトノィルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- エラィ ドイルモラノリン
0- -D - ガラタ トピラノシル- 1—4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- フマロィルモラノリン
0-/9 -D - ガラク トビラノシル- -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- メサコノィルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ェトキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1→4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- イソプロポシ力ルボニルモラノリン
0- ー D - ガラク トビラノシル- 1→4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- イソブトキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- 1—4 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν-
t e r t -ブトキシカルボニルモラノリン
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- (1→4) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- ィソペンチルォキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- (1→4) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- t e r t-ペンチルォキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- (1→4) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- ィソへキシルォキシカルボニルモラノリン
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- (1→4) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν - ォクチルオシカルボニルモラノリン
Ο-β-d - ガラク トビラノシル- (1→4) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- デシルォキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- (1→4) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- フエノキシ力ルボニルモラノリン
-D - ガラク トピラノシル- （1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- トリクロロアセチルモラノリン
O-^-D - ガラク トビラノシル- （1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- N- ブチリルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- （1→3〉 -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- バレリルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- （1—3) -2- ァセタミ ド- 2- デ才キシ- Ν - ビバロイルモラノリン
O-β-Ό - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- ミリストイルモラノリン
0- /3-D - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- N - ステアロイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル— （1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- トルオイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- (1→3) -2-ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ァクリロイルモラノリン
- ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド -2 - デォキシ- N- メタクリロルモラノリン
Ο-β-Ώ - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- N- イソクロ トノィルモラノリン
O-^-D - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- N- ェライ ドイルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- (1—3) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- フマロィルモラノリン
0 - -D - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- Ν- メサコノィルモラノリン
0-J -D - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- エトキシカルボニルモラノリン
O-^-D - ガラク トビラノシル- (1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- N- ィソプロポキシ力ルボニルモラノリン
Ο-β-D - ガラク トビラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- N- イソブトキシカルボエルモラノリン
0-/?-D - ガラク トビラノシル- (1—3) -2- ァセタミ ド- 2- デォキシ- N- t e r t-ブトキシカルボニルモラノリン
0-J3-D - ガラク トビラノシル- （1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- N- ィソペンチルォキシカルボニルモラノリン
O-β-Ό - ガラク トビラノシル- （1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- t e r t-ペンチルォキシカルボニルモラノリン
Ο-β-Ό - ガラク トビラノシル- （1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ィソへキシルォキシカルボニルモラノリン
0-/3 - D - ガラク トビラノシル- (1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- ォクチルォキシ力ルポニルモラノリン
Ο-β-D - ガラク トビラノシル- (1—3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- デシルォキシカルボニルモラノリン
0 - - D - ガラク トピラノシル- (1→3) -2- ァセタミ ド -2- デォキシ- Ν- フエノキシカルボニルモラノリン等をあげることができる。
本発明に係る化合物の製法は種々考えられるが、 例えば、 一般式 〔 I〕 に おいて、 R 2がァセタミ ドの場合の代表的な合成ルートをスキーム 1に示す。
Bn;ベンジル
Bz;ベンゾィル
Ph;フエニル
X；ァシル等
Et;ェチル
Ac;ァセチル
スキーム 1 では、 モラ ノ リ ンの窒素原子及び水酸基が適宜保護された 2 ーァセタミ ドー 2— デォキシモラノリン誘導体 （化合物 1 ) 、 (式中 Zはべ ンジルォキシカルボニル、 P hはフエニルをそれぞれ表し、 以下同様に表す） と水酸基が適宜保護された 1 ーェチルチオガラク トース誘導体 （化合物 10 ) をカツプリ ンさせた後、 脱保護し、 窒素原子が無置換の ー 1 , 4一 ガラク ト シルー 2— ァセタ ミ ドー 2— デォキシモラノ リ ン（化合物 5) または /?— 1 , 3 - ガラク トシルー 2— ァセタミ ドー 2— デォキシモラ ノ リ ン（化合物 8) を 合成し、 その後、 モラノ リ ンの窒素原子と反応する適当な試薬を反応させ、 ー 1 , 4一 ガラク ト シルー 2— ァセタ ミ ドー 2— デォキシモラノ リ ンの N —置換誘導体または/?— 1 , 3— ガラク トシルー 2— ァセタ ミ ド一2— デォキ シモラノリンの N—置換誘導体を合成するルー トを示した。
スキーム 1 に示した出発物質である 2— ァセタミ ドー 4 , 6— 0—ベンジリデ ンー 2— デォキシー N— 置換モラノ リ ンは、 既知の方法で合成できる （古井 ら、 第 14回糖質シンポジウム講演要旨集、 119 -120 頁、 1992年 8 月 1 日、 東京）
/9 - 1 , 3 - ガラク トシルー 2— ァセタ ミ ドー 2— デォキシモラノ リ ン（化 合物 8) を合成するには、 スキーム 1に示したように、 化合物 1 、 化合物 1 0をベンゼン、 トルエンなどの低極性溶媒に溶解し、 モレキュラーシ一ブ 4A のような粉末状乾燥剤の存在下に、 通常、 室温で終夜撹拌反応させた後、 更 にジメチル （メチルチオ） スルフォニゥム ト リ フレー トなどの縮合剤を過剰 加えて、 通常、 0 で〜室温で数時間反応させカップリ ング反応を完了させ、 化合物 7を得、 更に、 脱保護することにより、 目的化合物 8を得ることがで きる。 脱保護は、 通常知られている各種の公知の方法が適用できるが、 好ま しい方法を例示すると、 化合物 7 を酢酸水溶液等に溶解し、 室温〜 1001Cで 数十分〜数時間反応させて酸加水分解を行う。 その後、 メ タノール、 ェタノ ール、 酢酸ェチル、 酢酸などの溶媒に溶解し、 水素雰囲気中、 パラジウム 一炭素等の触媒を用いて、 室温〜 50でで常圧あるいは加圧下数十分〜 2日間 反応させる。 その後、 メ タノール、 エタノールなどの極性溶媒に溶解し、 ナ トリウムメ トキシドなどのアルコラ一トを通常 pH10〜 1 4、 好ましくは pH12
になるまで加え、 通常室温で数時間〜五日間反応させ脱保護を完了させるこ とにより行うことができる。 また、 以上の操作の順序を変えて行うこともで きる。
反応液からの生成物の単離には、 溶媒抽出、 イオン交換、 ゲル濾過、 シリ 力ゲルなどの各種カラムクロマトグラフィ一、 再結晶などの一般的精製操作 を行なうことができるのは、 当然であるが、 特に目的化合物 8の場合には、 脱保護された結果、 水溶性塩基性化合物となっている点を利用して、 強酸性 イオン交換樹脂で処理することが効果的である。 即ち、 反応液をダウエック ス 50W X 2 、 ダイアイオン SK— 106などの強酸性イオン交換樹脂の H +型の カラムを通過させた後、 メタノール、 水、 含水メタノールなどで充分に洗诤 した後、 ァンモニァ水で溶出させるなどの手段が効果的である。
β— 1 , 4— ガラク トシルー 2— ァセタミ ドー 2— デォキシモラノ リ ンを合 成するには、 スキーム 1で示したように、 モラノリンの 3 位の水酸基を保護 することが必要である。 この反応は公知の良く知られた方法で行なうことが できる。 例えば、 化合物 1 をジメチルホルムアミ ドなどの適当な溶媒に溶解 し、 水素化ナ ト リ ウムの存在下、 ベンジルブロミ ドなどのハロゲン化べンジ ルを加え、 通常、 室温で数時間反応させることにより行うことができる。 更 に、 化合物 2を還元的にベンジリデン環を開裂させて、 4 位のみが脱保護さ れた化合物 3を得ることができる。 ベンジリデン環の開裂は、 例えば、 化合 物 2をテトラヒ ドロフランなどの適当な溶媒に溶解し、 モレキュラーシ一ブ ス 3Αなどの粉末状乾燥剤の存在下に、 水素化シァノホウ素ナトリゥムの過剰 量を加えた後、 塩化水素ノエーテル溶液を滴下しながら、 通常室温で数時間 撹拌反応させることにより行なうことができる。 化合物 3から、 目的化合物 5を得るカップリ ング反応、 脱保護反応、 生成物単離操作は、 上述した方法 と同様にして行なうことができる。
化合物 5及び化合物 8より、 本発明に係る化合物である、 化合物 6 (式 中、 Xはァシル、 ァリールォキシカルボニル、 アルキルォキシカルボニル及 びァラルキルォキシカルボニルを表す） 及び化合物 9 (式中、 Xはァシル、 ァリールォキシカルボニル、 アルキルォキシカルボニル及びァラルキルォキ
シカルボニルを表す） の合成も公知の方法により行なうことができる。 例え ば、 化合物 5、 化合物 8 をメ タノール、 ジメチルホルムアミ ド、 それらの混 合溶媒などに溶解し、 無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸、 無水酪酸、 クロ ト ン酸の無水物、 ステアリン酸の無水物、 フタール酸の無水物などの酸無水物 を加え、 通常、 室温で数時間〜数日間反応させることにより行なうことがで きる。 また、 ァセチルクロリ ド、 ト リ フルォロアセチルクロリ ド、 ステアリ ン酸クロリ ド、 フタリルクロリ ドなどの酸ハライ ドを同様の溶媒に溶解して、 炭酸ナ ト リウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリ ウム、 ピリジン、 トリエチルアミンなどの無機または有機の塩基性化合物を添加し、 通常、 室温で数時間〜数日間反応させても行なうことができるし、 クロロギ 酸 tーブチル、 クロロギ酸ベンジルなどの各種のクロロギ酸エステルを用いて 同様にして行なうこともできる。
一般式 〔 I〕 において！？2 が水酸基の場合は、 4, 6,—0— ベンジリデン N 置換モラノリ ンを出発物質として、 上述の方法と同様に合成することができ ο 発明を実施するための最良の形態
本発明の参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。 なお、 旋 光度の測定温度は、 すべて 20tである。 (参考例）
参考例として、 /?— D—ガラク トビラノシルー（1—4)一モラノリ ン （化合 物 17) の代表的な合成ルー トをスキーム 2に示す。
スキーム 2 ： ー D—ガラクトビラノシルー（1→4)一モラノリンの合成
ル
参考例 1 ェチル 2, 3, 4, 6—テ トラ一 0—ベンゾィル一 1一チォ一 ー D 一ガラク ト ピラノ シ ド （化合物 10〉
1, 2,3, 4, 6—ペンター 0—ァセチルー /?一！） 一 ガラク トピラノ ース 50g
(128隱 ol) をジクロルメタン 500ηι こ溶解し、 0 に冷却後、 エタンチォ一 ル 14.2ml (192ramol) と三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 18.9ml (154mraol) を加え 2 時間撹拌した。 氷水中に注ぎ込みクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸 水素ナト リウム、 水の順に洗诤した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧濃縮した。 残渣をメタノール 300mlに溶解し、 触媒量のナトリゥムメ トキ シドを加え室温で 2 時間撹拌した。 陽イオン交換樹脂 Dowex50wx2(H+ )で中 和し、 これを濾別し、 濾液を減圧澳縮した。 残渣をピリジン 200ml に溶解し、 0 に冷却後、 ジクロルメタン 200ml で希釈したベンゾイルクロリ ド 90ml
(775舰 ol)を滴下し 2 時間撹拌した。 メ タノールを加え、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 2N—塩酸、 水の順に洗诤した。 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧澳縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー Wakogel C— 200、 2Kgに供し、 酢酸ェチル /n—へキサン（1/4〉 で 溶出し、 粗化合物 10、 76,8gを得た。 参考例 2 N—ベンジルォキシカルボニルモラノ リ ン （化合物 11)
モラノ リ ン 50g (306mraol) と炭酸水素ナ ト リ ウム 30.8g (367mmol) を 水 400mlに溶解し、 クロ口ホルム 400ml を加え、 氷冷下べンジルォキシカル ポニルクロリ ド 78.4g (460mmol) を滴下し、 激しく一晚攪拌した。 水層の pH を 5〜6 に調製し、 クロ口ホルム一水で分配した。 水層を減圧澳縮し、 残渣 にエタノール、 酢酸ェチルを加えて不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し粗化 合物 11、 90gを得た。 参考例 3 N—べンジルォキシカルボ二ルー 4, 6 — 0—ベンジリデンモラノ リン （化合物 12)
化合物 11、 90g (303mmol) をジメチルホルムアミ ド 500ml に溶解し、 ベ ンズアルデヒ ドジメチルァセタール 92g (604mmol) と活性硫酸カルシウム 90
g を加え室温で 1 時間撹拌した。 無水 p—トルエンスルホン酸 10.3g (60mmol) を加え、 室温で一晚撹拌した。 ト リェチルァミ ンを加えて中和し、 不溶物を 濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルム一 水で分配した。 クロロホ ルム層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 酢酸ェチル—n 一 へキサンよ り化合物 12の粗結晶 96g を得た。 参考例 4 N—べンジルォキシカルボ二ルー 2, 3—ジ一 0—べンジルー 4,6 一 0—べンジリデンモラノリ ン （化合物 13〉
化合物 12、 7.42g (19.3mmol)をジメチルホルムアミ ド 100ml に溶解し、 氷冷下水素化ナ ト リ ウム 3.08g (77匪 oi)を少量ずつ加え 1 時間撹拌した。 ベ ンジルブロミ ド 9.16ml (77mmol) を滴下し、 室温で一晚撹拌した。 メタノー ルを加えて減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルム一水で分配洗浄した。 クロロホ ルム層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリ カ ゲルカラムクロマトグラフィー Wakogel C— 300、 250gに供し、 酢酸ェチル n—へキサン（1:5) で溶出した。 酢酸ェチルー n—へキサンより結晶化し、 化 合物 13、 9.02g (収率 82.8¾)を得た。 参考例 5 N—ベンジルォキシカルボ二ルー 2, 3, 6—ト リー 0—ベンジルモ ラノ リ ン （化合物 14)
化合物 13、 10g (17.7mmol)をテ トラヒ ドロフラン 300ml に溶解し、 モレ キユラーシ一ブー 3A、 10gを加え、 一晩室温で搅拌した。 シァノ水素化ホウ素 ナトリウム 16.67g (265mmol)を加え室温で 30分撹拌後、 26% 塩化水素/ェ チルエーテル溶液 30m 1を少量ずつ加え室温で 30分撹拌した。 反応液を氷水中 に注ぎ込みクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウムの順に洗净 した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲ ルカラムクロマトグラフィー Wakogel C— 200、 300gに供し、 クロ口ホルムノ メ タノール（300/1) で溶出し、 化合物 14、 8.27g ( 収率 82.496)をシロップ として得た。
参考例 6 2,3,4,6 ーテ トラ一 0—べンゾィルー 一 D—ガラク トビラノシ ル一（1→4)一 N—べンジルォキシカルボ二ルー 2, 3, 6—ト リー 0—ベンジル モラノリ ン （化合物 15)
化合物 14、 21.31g (33.3mmol) と化合物 10、 18.88g (33.3mmol) をジク ロルメ タン 200ml に溶解し、 モレキュラーシーブー 4A、 20gを加え、 ァルゴ ン雰囲気下室温で一晚撹拌した。 一 10 でに冷却し、 N—ョードコハク酸イミ ド 8.23g (36.6mmol)と トリフル才ロメ タ ンスルホン酸 324；/ 1 (3.66mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下、 一10 でで 30分撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液 を氷水中に注ぎ込みクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 チォ 硫酸ナ ト リウムの順に洗诤した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧 澳縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマト グラフィ ー Wakogel C— 300、 15 00g に供し、 酢酸ェチル /n—へキサン（1/3) で溶出し粗化合物 15、 20.58g を得た。 参考例 7 β— D—ガラク トビラノシルー（1—4)一 Ν—ベンジルォキシカ ルポ二ルー 2,3,6 —ト リー 0—べンジルモラノ リ ン （化合物 16)
化合物 15、 40g (34.9mmol)をテトラヒ ドロフラ ン 100ml とメ タノール 150 ml に溶解し、 触媒量のナトリウムメ トキシドを加え室温で 1 時間撹拌した。 陽イオン交換樹脂 Dowex50wx2(H+ )で中和し、 これを濾別し、 濾液を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー Wakogel C— 200、 1500 g に供し、 クロ口ホルム/メ タノール（30/1)で溶出し化合物 16、 24g ( 収率 94.2¾)を得た。 参考例 8 /?— D—ガラクトビラノシルー（1→4)一モラフリン （化合物 17)
化合物 16、 22g (30. lmmol)をエタノール 180ml と酢酸 180ml に溶解し、 5 ¾パラジウム一炭素 22g を加え、 5 気圧、 50でで 2 日間接触還元した。 触媒 を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を水に溶解し陽イオン交換樹脂 Dowex5 0 x2(H+ ) 、 200ralにかけ水洗し、 IN— アンモニア水溶液にて溶出させた。 溶出液を減圧濃縮後、 水一エタノールよ り結晶化させ化合物 17、 7g (収率 7
1.4%) を白色粉末晶として得た。
元素分析 C12H23N09 1/2H20
理論値 43.11 ； H, 7.23 ； N, 4.19%
計算値 C, 43.76 ； H, 7.41 ； , 4.23%
[ a ] 0 = 41.25 (C, 0.669 in H20)
融点 247~250 * 実施例 β— Ό— ifラク トビラノシル一N—置換モラノ リ ンの製法
実施例 1 0— ー D— ガラク ト ビラノシルー （1—4) —N— (tert- ブ トキシカルボニル） モラノ リン （化合物 18)
化合物 17、 400mg ( 1.23ramol) を 0.1N— 水酸化ナトリウム水溶液 5ml に溶解させ、 ジー tert—プチルジカーボネー ト 847/ 1 ( 3.68mmol)を加え、 室温にて 24時間反応させた。 反応液を酢酸ェチルー水にて分配し、 水層を減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー Wakogel C— 300、 30gに供し、 クロ口ホルム/メタノール （3/2)にて精製した。 メタノール一酢酸 ェチルより結晶化し、 化合物 18 を白色粉末晶（123mg,収率 23.5%) として得た。 元素分析 C17H3IN0„
理論値 48.00 ； H, 7.34 ； , 3.29%
計算値 C, 47.91 ； H, 7.30 ； N, 3.64%
[ σ ] D =-25.00 (C, 0.360 in H20)
融点 192〜 194 °C 実施例 2 0-/?-D 一 ガラク トビラノシルー （1→4) 一 N— ァセチルモラノ リン （化合物 19)
化合物 17、 500mg ( 1.54mmol) をメ タノール 5ml に懸濁させ、 無水酢酸 7 50// 1 ( 7.94mmol)を加えた。 室温にて 15時間反応させた。 不溶物を濾取し、 水に溶解させ陽イオン交換榭脂 Dowex 50wx2 ( H+ )、 15ml にかけ水洗し、 溶出液を減圧濃縮後、 メ タノール一水より結晶化させ、 化合物 1 9を白色粉 末 （260mg、 収率 46.1¾ ) として得た。
元素分析 C,4H2SN010
理論値 C, 45.77 ； H, 6.86 ； N, 3.81%
計算値 C, 45.23 ； H， 6.99 ； , 3.68¾
[ a ] D =-44.05 (C, 0.227 inH20
融点 223〜 224 V 実施例 3 0- ? -D 一 ガラク トビラノシル一 （1—4) - N- ベンジル ォキシカルボニルモラノ リ ン （化合物 20)
化合物 17、 400rag ( 1.23mmol) 、 炭酸水素ナトリウム 126mg ( 1.5mmol) を水 4ml に溶解させ、 クロ口ホルム 4ml を加えた。 氷冷下ベンジルォキシカ ルポユルクロリ ド 200mg ( 1.4 mmol) を滴下し、 激しく一晚撹拌した。 T L Cにて若干の化合物 18が確認されたので、 更に、 ベンジルォキシカルボニル クロリ ド 200mg ( 1.4mmol)を同様に滴下し、 一昼夜撹拌した。 水層の pHを 5
〜6 に調整し、 クロ口ホルム一 水で分配した。 水層を減圧澳縮し、 残渣を シリ カゲルカラムクロマトグラフィー Wakogel C— 300、 40gに供し、 クロ口 ホルムノメ タノール（3/1) にて精製した。 減圧濃縮後、 真空ポンプにて減圧 乾固させ、 化合物 2 0を白色粉末 （470mg、 収率 83.2¾)として得た。
元素分析 C20H29N0n · 2H20
理論値 C. 48.48 ： H, 6.71 ； N, 2.83¾
計算値 C, 48.30 ； H, 6.74 ； , 2.61%
[ a ] D =-25.60 (C, 0.617 in H20)
融点 119〜121 実施例 4 0— /?一 D — ガラク トビラノシルー （1→4) - N-n- プチリ ルモラノ リ ン （化合物 21)
化合物 17、 300mg ( 0.92匪 ol〉 をメ タノール 3ml に歷濁させ、 無水 n—酪 酸 1.5ml ( 9.17mmol) を加えた 。 ジメチルホルムアミ ドを反応液が透明に なるまで適量加え 60でにて一昼夜反応させた。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー Wakogel C— 300、 40gに供し、 クロ口ホルム/
メタノール（3/1) にて精製した。 化合物 2 1 を白色粉末 （220mg、 収率 60.3¾) として得た。
元素分析 （^Η ΝΟΚ) ·1/2Η20
理論値 47.51 ； Η, 7.47 ； , 3.46%
計算値 47.49 ； Η, 7.67 ； Ν, 3.43%
[ α ] D =-35.45 (C, 0.519 in H20)
融点 104〜： 106 で 実施例 5 0— ー D—ガラク ト ビラノシルー （1→4) 一 N— クロ トニル モラノ リ ン（化合物 22)
化合物 17、 200mg ( 0.61mmol) をメ タノール 3ml に懸濁させ、 無水クロ トン酸 lml ( 6.74mmol) を加えた 。 ジメチルホルムアミ ドを反応液が透明 になるまで適量加え 601：にて二昼夜反応させた。 減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー Wakogel C— 300、 40gに供し、 クロ口ホルム メ タノール（3/1) にて精製した。 化合物 2 2を白色粉末 （110mg、 収率 45. 5%)と して得た。
元素分析 CwF^NOw ·Η20
理論値 46.71 ； Η, 7.10 ； Ν, 3.40%
計算値 C, 46.98 ； Η, 7.37 ； , 3.32%
[a ] D =-44.82 (C, 0.298 in H20)
融点 125〜 127 スキーム 3にガラク ト ビラノシルー （ 1→3 ) —N置換モラノ リ ンの代表 的な合成ル一トを示す。
スキーム 3 ： ガラク ト ピラノ シル- （ 1— 3) -NS换モラ ノ リ ンの合成
化合物 12 、 4g (10.38mmol)をジクロルメ タン 100ml に溶解し、 2, 6—ル チジン 1.81ml (15.54mmol)を加えて一 20 でに冷却後、 クロロアセチルクロ ライ ド 0.99ml (12·43ιηιηο1)を滴下し、 同温度で 3 時間撹拌した。 メ タノー ルを加え、 反応液を氷水中に注ぎ込み有機層を塩酸、 水の順に洗浄した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 Wakogel C— 300、 150gに供し、 ジクロルメタン Zメ タノール（5 0/1)で溶出し、 酢酸ェチルー n— へキサンより結晶化させ化合物 23を白色 針状晶 （2.28g、 収率 47.6¾) と して得た。
元素分析 C23H24N07C1
理論値 59.81 ； H, 5.24 ； N, 3.03
計算値 C, 59.66 ； H, 5.29 ； N, 3.10
[ α ] D -6.17 ' (C-0.680 in CHC13)
融点 150 X： 実施例 7 N- ベンジルォキシカルボ二ルー 2— 0— ァセチルー 4,6— 0 一 ベンジリデンモラノ リ ン （化合物 25)
化合物 23 、 2g (4.33mmol) をジクロルメ タン 20mlに溶解し、 ピリジン 1. 05ml (12.98mmol)を加えて 0 に冷却後、 ァセチルクロライ ド 0.47ml (6.6 lmmol)を滴下し、 同温度で 3 時間撹拌した。 メ タノールを加え、 反応液を氷 水中に注ぎ込み有機層を塩酸、 水の順に洗诤した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去し、 粗化合物 24を得た。 これをピリジン 12ralに溶解し 水 3ml を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮しクロ口ホルムに溶 解し、 氷水中に注ぎ込み有機層を塩酸、 水の順に洗诤した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ ー W akoge 1 C一 300、 100gに供し、 ジクロルメ タン Zメ タノール（80/1)で溶出し、 化合物 2 5 を泡状固体 （1.8g、 収率 97.3¾)として得た。
元素分析 C23H25N07
理論値 64.63 ； H, 5.90 ； , 3.28
計算値 C, 64.86 ； H. 5.98 ； , 3.21
[ α ] ΰ -13.40° (C=0.925 in CHC13) 実施例 8 2, 3,4.6—テトラ一 0— ァセチルー ^ー D — ガラク トビラノシ ルー（1 -→3) - N— ベンジルォキシカルボ二ルー 2— 0— ァセチルー 4, 6 — 0— ペンジリデンモラノ リ ン （化合物 27〉
参考例 1 と同様の方法で得ることができるェチル 2,3,4,6—テトラ一 0 一 ァセチルー 1ーチォ一 /?一 D - ガラク ト ビラノシ ド （化合物 26) 、 3.62 g (9.22mmol)と化合物 25、 3.94g (9.22mmol )をジクロルメタン 25mlに溶解 し、 モレキュラーシーブス一 4A、 7.5g を加え、 アルゴン雰囲気下室温で一 晚攪拌した。 一 25 "Cに冷却し、 N—ョードコハク酸イミ ド 2.28g (10.13mmo 1) と トリフルォロメ タンスルホン酸 90 μ 1 (1.02mmol) を加え、 同温度で 1 時間撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を氷水中に注ぎ込み有機層を飽和炭 酸水素ナト リ ウム、 チォ硫酸ナトリウムの順に洗净した。 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー Wak ogel C一 300、 350gに供し、 酢酸ェチル /n— へキサン（1/2) で溶出し、 化合物 2 7 を白色粉末晶 （5g 、 収率 71.6¾)として得た。
元素分析 C37H43N016
理論値 C, 58.65 ； H, 5.72 ； , 1.85
計算値 58.46 ； H, 5.75 ； N, 1.72
[ a ] D -31.80° (C=0.522 in CHC13)
融点 160 実施例 9 β -D- ガラク ト ビラノシルー （1→3) ― N— ベンジルォキシ カルボ二ルー 4, 6— 0— ベンジリデンモラノ リ ン （化合物 31)
化合物 27、 6g (7.92mmol) をメ タノール 120ml に溶解し、 触媒量のナト リウムメ トキシドを加え室温で 1 時間撹拌した。 陽イオン交換榭脂 Dowex50w x2(H+)で中和し、 これを濾別、 濾液を減圧濃縮した。 メ タノール一 酢酸ェ
チルより結晶化させ化合物 3 1 を白色粉末晶 （3.92g、 収率 90.4%) として 得た。
元素分析 C^I^NOu
理論値 C, 59.23 ； H, 6.07 ； N, 2.56
計算値 C, 56.91 ； H, 6.15 ； N, 2.09
[ a ] D -10.50° (C=0.609 in D SO)
融点 l29— 138 *C( シャー な融点を示さなかった） 実施例 1 0 2， 3.4, 6—テ トラ一 0— ァセチルー /?一 D — ガラク ト ビラノ シルー（1→3)— N— ペンジルォキシカルボニルモラノ リ ン （化合物 28) 化合物 27、 6g (7.92ramol) を酢酸 100ml に溶解し、 水 40mlを加えて 60で で 1.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンと共沸した後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー Wakogel C— 200、 200gに供し、 酢酸ェチル n— へキサン（2/1) —酢酸ェチルで溶出し、 化合物 2 8を泡状固体 （5.27g、 収率 99.4%) と して得た。
元素分析 C30H39N0】6' H20
理論値 C， 52.40 ； H. 6.01 ； N, 2.04
計算値 52.54 ； H, 5.99 ； N, 2.07
[a] D 2.85° (C=0.490 in CHC13) 実施例 1 1 ー D— ガラク トビラノシル一 （1→3) — モラノ リ ン （化合 物 30)
化合物 28 、 lg (1.49讓 ol〉をエタノール 15mlに溶解し、 酢酸 15mlと 10% パラジウム一 炭素を加え、 水素雰囲気下 5 気圧、 室温で 3 時間接触還元した。 触媒を濾別し、 メ タノールで洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー Wakogel C— 300、 50g に供し、 ジクロルメ タン/メ タ ノール（15/1)で溶出し、 化合物 29、 0.74g (収率 92.5¾〉 を得た。 化合物 29 、 3.6g (6.72mmol)をメ タノール 60mlに溶解し触媒量のナ ト リ ウムメ トキシ ド を加え室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水に溶解し陽ィ
オン交換樹脂 Dowex50wx2(H+)、 30ml にかけ水洗し、 IN— アンモニア水溶 液にて溶出した。 溶出液を減圧港縮し、 水一 エタノールよ り結晶化させ化合 物 3 0を白色粉末結晶 （1.96g、 収率 89.6¾) として得た。
元素分析 C12H23N09
理論値 C, 44.31 ； H, 7.13 ； N, 4.31
計算値 C, 44.06 ； H, 7.11 ； , 4.32
[ c ] D 42.40° (C=0.250 in H20)
融点 226 実施例 1 2 β -D- ガラク ト ビラノシルー （1→3) — N— ベンジ レオキ シカルボニルモラノリン（化合物 32)
化合物 31、 300mg (0.55mmol)を酢酸 5ml に溶解し、 水 2ml を加えて 60で で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンと共沸した後、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー Wakogel C— 300、 16g に供し、 ジクロルメタン Zメ タノール（5/1) で溶出し、 メ タノール一 酢酸ェチルよ り結晶化させ化 合物 3 2 を白色粉末晶 （216mg、 収率 85.8%)として得た。
元素分析 （^HMNOU
理論値 C, 52.28 ； H, 6.36 ； N, 3.05
計算値' C, 51.22 ； H, 6.31 ； N, 3.04
[ a ] D -19.19 。 （C-0.323 in H20)
融点 203— 204 *C 実施例 1 3 β -D- ガラク トビラノシルー （1→3) - N, 6— 0— 力 ルバモイルモラノ リ ン （化合物 33)
化合物 28 、 0.5g (0.75mmol)をメタノール 10mlに溶解し、 触媒量のナト リウムメ トキシドを加え室温で 1 時間撹拌した。 陽イオン交換榭 Dowex50wx2 (H+)で中和し、 これを濾別、 濾液を減圧濃縮し、 化合物 3 3を白色粉末晶 （2 18mg、 収率 83.1¾) として得た。
元素分析 C13H21N01D
理論値 44.45 ； H. 6.03 ； N, 3.99
計算値 C, 44.41 ； H, 6.00 ； N, 4.00
[ a ] 0 34.98。 (C=0.343 in H20)
融点 258 *C 実施例 1 4 /3-D- ガラク トビラノシルー （1—3) — N- ァセチルモラノリン (化合物 34)
化合物 30 、 200mg ( 0.615mmol) をメタノ ル 3ml に懸濁させ、 無水酢 酸 290 l (3.07皿01) を加え室温で 2 時間撹拌した。 析出した結晶を濾 取して化合物 34を 96mg得た。 濾液は減圧濃縮した後、 シリカゲルクロマトグ ラフィ 一 Wakogel C— 300、 16 に供し、 ジクロルメ タンノメ タノール（2/1) で溶出し、 水— メ タノール一 酢酸ェチルより結晶化させ化合物 3 4 を白 色粉末晶 （54mg、 収率 66.4¾)として得た。
元素分析 C14H25N01Q
理論値 C, 45.77 ； H, 6.86 ； N, 3.81
計算値 C, 45.32 ； H, 6.86 ； N, 3.76
[ a ] D -25.29' (C=0.253 in H20)
融点 227-228
Claims
1 . 次の一般式 〔I〕 で表されるガラクトシルモラノリン誘導体 c
(I) 式中 R 1 は、 不飽和結合を含んでいてもよい炭素数が 1〜1 8である、 ァシル、 ァリールォキシ力ルボニル、 アルキルォキシ力ルボニル又はァラルキルォキシカル ボニルを表す。 R2 は水酸基又はァセタミ ドを表す。 R3、 R4 は、 それぞれ異なり 水酸基又は 1一ガラクトシルを表す。 R 5は、 水素を表わすか、 又は、 R 5と R 1は 一緒になつてカルボニルを表わす。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU70835/94A AU7083594A (en) | 1993-07-02 | 1994-07-01 | Galactosylmoranoline derivative |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19092593 | 1993-07-02 | ||
| JP5/190925 | 1993-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1995001361A1 true WO1995001361A1 (fr) | 1995-01-12 |
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ID=16265975
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1994/001080 WO1995001361A1 (fr) | 1993-07-02 | 1994-07-01 | Derive de galactosylmoranoline |
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| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7083594A (ja) |
| WO (1) | WO1995001361A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965544A (en) * | 1995-09-29 | 1999-10-12 | Glycim Oy | Synthetic multivalent sLex containing polylactosamines and methods for use |
| US6191271B1 (en) | 1997-09-05 | 2001-02-20 | Glycim Oy | Synthetic divalent sLex containing polylactosamines and methods for use |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02215394A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | モラノリン誘導体の製法 |
| WO1991018915A1 (en) * | 1990-06-08 | 1991-12-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NOVEL α-GLUCOSIDASE INHIBITORS |
-
1994
- 1994-07-01 AU AU70835/94A patent/AU7083594A/en not_active Abandoned
- 1994-07-01 WO PCT/JP1994/001080 patent/WO1995001361A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Title |
|---|
| J. CARBOHYDRATE CHEMISTRY, Vol. 11, No. 5, 1992, MAKOTO KISO et al., pages 627-644. * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7083594A (en) | 1995-01-24 |
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