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WO1994026736A1 - Derives de piperidinyl thio indole comme antalgiques - Google Patents

Derives de piperidinyl thio indole comme antalgiques Download PDF

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WO1994026736A1
WO1994026736A1 PCT/FR1994/000410 FR9400410W WO9426736A1 WO 1994026736 A1 WO1994026736 A1 WO 1994026736A1 FR 9400410 W FR9400410 W FR 9400410W WO 9426736 A1 WO9426736 A1 WO 9426736A1
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WO
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formula
group
radical
methyl
indole
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/000410
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English (en)
Inventor
Nicole Françoise BRU-MAGNIEZ
Dominique Louis Potin
Jean-Marie Charles Teulon
Original Assignee
Laboratoires Upsa
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Publication date
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Priority to AU65715/94A priority patent/AU6571594A/en
Priority to EP94913639A priority patent/EP0699195A1/fr
Priority to EE9400296A priority patent/EE9400296A/xx
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Priority to FI954931A priority patent/FI954931L/fi

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates, as new products, to the piperidinyl thio indole derivatives of general formula (I) below and their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they are endowed with analgesic properties. They will therefore be particularly indicated for the treatment of pain.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products and their applications in therapy.
  • X- ⁇ and X2 independently represent: - the hydrogen atom
  • R-i a sulfonamidomethyl group and can be in position 4, 5, 6 or 7 of the indole ring, R-i represents:
  • R' represents the hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R2 represents:
  • R 3 represents:
  • n being an integer from 0 to 4
  • p is an integer from 0 to 2.
  • lower alkyl means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
  • a lower alkyl radical is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl radical. isobutyl, tertiobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl.
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • Ph phenyl Phenethyl: 2-phenylethyl nBu: butyl tBu: tertiobutyl (1, 1-dimethyl ethyl)
  • iPr isopropyl (1-methyl ethyl) Me: methyl Et: ethyl
  • - X-i represents the chlorine atom in position 5 of the indole cycle
  • - X- ⁇ represents the bromine atom in position 5 of the indole cycle
  • R 3 represents the hydrogen atom - R3 represents a methyl radical - p is zero
  • the particularly preferred compounds of the invention are those which are chosen from the products of formula:
  • R represents a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a benzyl radical, a phenethyl radical, a protective group -COOtBu or a methoxy group .
  • the derivatives of formula (III) where R represents the hydrogen atom will be prepared from the derivatives of formula (III) where R represents a methyl radical by the action of ethyl chloroformate in acetone, followed by a second treatment with ethyl chloroformate in toluene at reflux then by treatment with hydrochloric acid in acetic acid at reflux, according to the scheme:
  • This reaction is carried out in the presence of a sodium, potassium or lithium alcoholate in the corresponding alcohol or in tetrahydrofuran or also by phase transfer in the presence of sodium or potassium carbonate and tetrabutylammonium iodide in toluene at temperatures between 20 and 130 * C.
  • phenyhydrazines are commercial or can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art, for example by diazotization of commercial anilines of formula (IX):
  • R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, in liquid ammonia and / or tetrahydrofuran in the presence of sodium amide at a temperature of -40 "C which is allowed to return to ambient temperature.
  • R representing a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, benzyl, phenethyl or the hydrogen atom.
  • Ri is defined as above and X represents an optimally chlorine, bromine or iodine halogen atom, to lead to the compounds of formula (I) in which p is equal to zero, this reaction being carried out in the presence of a tertiary base such as triethylamine or pyridine or sodium or potassium carbonate in an inert solvent such as toluene or dichloromethane at a temperature between ambient and 130 ° C, except where Ri is the group CHO , for which the compounds of formula (XII) where R represents the hydrogen atom will be reacted with formic acid in dichloromethane in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, and where Ri represents the group CSSR ", for which the compounds of formula (XII) where R represents the hydrogen atom will be reacted with carbon sulfide in basic medium, the salt obtained then reacting with an alkyl halide.
  • a tertiary base such as triethylamine or pyridine
  • mposés of formula (I) where Xi or X 2 represents a nitrile group can be obtained from the compounds of formula (I) where Xi or X2 represents a halogen, preferably bromine or iodine, by reflux in N-methyl pyrrolidone with cuprous cyanide.
  • the compounds of formula (I) where Xi or X 2 represents an acid group can be obtained from the compounds of formula (I) where X- or X2 represents a halogen, preferably bromine or iodine, after metallation with nBuLi in tetrahydrofuran at -78 ° C followed by carbonation with carbon dioxide, taking care to protect, if necessary, indole nitrogen with a protective group such as a tosylate, COOtBu, COOBn or t-Butyl dimethyl silane and l piperidine nitrogen by COOtBu or COOBn for example.
  • a protective group such as a tosylate, COOtBu, COOBn or t-Butyl dimethyl silane and l piperidine nitrogen by COOtBu or COOBn for example.
  • the compounds of formula (I) where Xi or X 2 represents an amide group may be prepared under the same conditions as the previous case but by reacting the compound metalized with nBuLi on trimethyl silane isocyanate in place of carbonation ; they can also be obtained by transformation of the acid previously obtained into acid chloride, for example using thionyl chloride, then reaction of this acid chloride on an amine, for example ammonia.
  • the compounds of formula (I) where Xi or X 2 represents an acid group may be reduced, for example by double aluminum and lithium hydride to obtain the compounds where Xi or X 2 represents a hydroxymethyl group.
  • the compounds of formula (I) where Xi or X 2 represents a nitrile group may be reduced, for example by double aluminum and lithium hydride to obtain the compounds where Xi or X 2 represents an amino methyl group, these compounds which can react with a sulfonic acid chloride to lead to the compounds of formula (I) where Xi or X2 represents a sulfonamidomethyl group.
  • Another access route to these latter compounds can be the reaction of the compounds of formula (I) where Xi or X 2 represents a hydroxymethyl group with mesyl chloride or tosyl chloride, the mesylate or tosylate thus obtained may react. with a sulfonamide previously metallized to yield these derivatives of formula (I) where Xi or X 2 represents a sulfonamidomethyl group.
  • the compounds of formula (I) where R 3 represents the hydrogen atom and p is equal to zero may be substituted in position 1 of the indole according to methods known to those skilled in the art, for example by presence of a metallizing agent such as sodium amide, a hydride or an alcoholate of sodium, potassium or lithium, in a solvent such as liquid ammonia, tetrahydrofuran or dimethyl formamide at a temperature between -40 "C and 80 “C, or in the presence of sodium hydroxide and a phase transfer agent in toluene, using the derivatives of formula (XI).
  • a metallizing agent such as sodium amide, a hydride or an alcoholate of sodium, potassium or lithium
  • Formula (XIV) in which Xi, X2, Ri, R 2 . R 3 are as defined in formula (I) can be oxidized using an oxidizing agent such as meta chloroperbenzoic acid in a solvent such as chloroform or methylene chloride or such as potassium peroxy monosulfate (KHSO5) in an alcohol-water mixture, at a temperature between 0 and 30 "C, to yield the compounds of formula (I) where p is equal to 1 or 2.
  • the addition salts of the compounds of formula (I) can be obtained by reaction of these compounds with a mineral or organic acid according to a method known per se.
  • a mineral or organic acid Among the acids which can be used for this purpose, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, 4-toluene sulfonic, methane, sulfonic, cyclohexyl sulfamic, oxalic, succinic, formic, fumaric, maleic, citric, aspartic, cinnamic acids are cited.
  • lactic, glutamic, N-acetylaspartic, N-acetylgiutamic, ascorbic, malic, benzoic, nicotinic and acetic are cited.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal, ocular, nasal or auricular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, transdermal systems, eye drops, aerosols and sprays and ear drops. They are prepared according to the usual methods.
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined as above or one of its addition salts pharmaceutically acceptable, can be incorporated into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter , semi-synthetic glycerides, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone gels, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and dyes.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter , semi-synthetic glycerides, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycol
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with analgesic activity which makes it possible in particular to favorably treat pain, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the abovementioned formula (I) or one of its pharmaceutically added salts. acceptable, optionally incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • the invention also covers a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its salts, is incorporated. pharmaceutically acceptable addition to a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or carrier. According to one embodiment, a pharmaceutical composition with analgesic activity is prepared which makes it possible in particular to treat pain favorably.
  • a composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg.
  • Formulations in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations may also be used.
  • the invention also covers a method for the therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its salts, is administered to this mammal. pharmaceutically acceptable addition.
  • the compound of formula (I), either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient is formulated in capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg for administration by orally, or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 to 500 mg or also in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations.
  • the compounds of formula (I) and their salts can be administered alone or in combination with a physiologically excipient. acceptable in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of an injectable solution.
  • the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications orally in the form of tablets or capsules dosed from 1 mg to 1000 mg or parenterally in the form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
  • the daily dose that can be used is between 0.01 and 20 mg per kg.
  • Example 3 4-mercap.o - i-piperidinecarboxy.ate of 1,1-dimet yl ethyl
  • a suspension of 1- (phenylmethyl) -4-piperidinethiol (70 g, prepared in Example 1), chloroacetone (26.9 ml), sodium carbonate (71.6 g) and tetrabutylammonium iodide ( 31.2 g) in toluene (350 ml) is stirred at room temperature for 4 hours.
  • the insoluble material is filtered and washed with toluene. After concentration, the filtrate is taken up in dichloromethane, washed with dilute soda and then with water saturated with sodium chloride.
  • Example 10 4 - [(2-oxopropyl) thio] -1 - (2-phenylethyl) -piperidine
  • Paratolylhydrazine hydrochloride (20 g) is added to a solution of 4 - [(2-oxopropyl) thio] -1- (phenylmethyl) -piperidine (33.2 g, prepared in Example 9) in isopropanol ( 150 ml) under nitrogen. After 30 minutes, the solution was cooled to 0 ° C and saturated with gaseous hydrochloric acid. After 4 hours at room temperature the precipitate formed is drained, washed with water and then taken up in hot ethanol.
  • R-- Bn
  • R 2 H
  • R 3 H
  • Xi 5-Br
  • X 2 H
  • p 0
  • Example 55 By a similar method, the product of Example 55 is obtained, by reaction of iodoethane with 5-chloro-3- (4-piperidinylthio) -1 H-indole (prepared in Example 50):
  • Meta chloroperbenzoic acid (2.79 g) is added in portions to 5-chloro-2-methyl-3- (4-piperidinylthio) -1 H-indole (3g, prepared in Example 18) in solution in dichloromethane (25 ml) at -40 ° C. After 4 hours at room temperature, the insoluble material is filtered. The filtrate is washed with soda and then with water. The aqueous phases are extracted with ether, then with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 61 is prepared from the product of Example
  • a suspension of copper cyanide (17.7 g) and 5-bromo-3 - [(1-methyl-4-piperidinyl) thio] -1 H-indole (35.5 g, prepared in Example 44) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (45 ml) is brought to reflux for 24 hours. After dilution with water, the brown precipitate is separated, then taken up in a mixture of water (110 ml) and ethylenediamine (170 ml). The blue solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Examples 66 to 69 are prepared from the products of Examples 49 and 50, by the action of acetyl chloride or ethyl, vinyl or phenyl chloroformates.
  • Example 68 4 - [(5-chloro-1 H-indol-3-yl) thio] -1-vinyl piperidine carboxylate
  • Example 70 3 - [(1-methoxy-4-piperidlnyl) thio] -1-methyl-1 H-indole-5-carboxylic acid
  • Ci6 H2o 2 0 3 SF 170-172 ° C
  • Example 72 ethyl 5-bromo-3 - [(1-carbethoxy-4-piperidinyl) thlo] -1 H-indole-1-carboxylate
  • Ethyl chloroformate (4.4 ml) is added dropwise to a toluene solution (50 ml) at 90 ° C of 5-bromo-3 - [(1-methyl-4-piperidinyl) thio] -1 H -indole (5g, prepared in Example 44). After four hours of reflux, the insoluble material is filtered and the reaction mixture is concentrated. The orange oil obtained is taken up in ether and washed with a dilute solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the acid thus obtained (11 g) is added in portions to a suspension of double lithium aluminum hydride (LiAIH 4 , 1, 6 g) in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml) at 0 ° C. After 4 hours at room temperature, the reaction mixture is cooled to 0 ° C and hydrolyzed with a saturated solution of sodium sulfate. The suspension is filtered through celite and then concentrated. After purification on silica gel (eluent: CH 2 CI 2 / ethanol, 80/20) 1-methyl-3 - [(1-methyl-4-piperidinyl) thio] -1H-indole-5-methanol (7, 5 g) is obtained in the form of an oil.
  • silica gel eluent: CH 2 CI 2 / ethanol, 80/20
  • Example 36 Prepared as in Example 36 by reaction of 4 - [(2,2-diethoxyethyl) thio] -1-methyl-piperidine (prepared in Example 12) with ethyl 4-hydrazino-benzoate hydrochloride.
  • the analgesic activity of the examples was evaluated according to the method of stretching caused by phenylbenzoquinone in mice, described by Siegmund et al. (1957).
  • the 0.02% phenylbenzoquinone solution in water is administered in a volume of 1 ml / 100 g.
  • the products of the examples are administered orally one hour before the injection of phenylbenzoquinone.
  • Stretching and twisting are counted for each mouse during an observation period of 5 minutes.
  • results are expressed in the form of ID50, a dose which makes it possible to obtain a reduction of 50% in the number of painful reactions compared to the control animals.
  • the first toxicology studies carried out show that the products of the examples do not induce any deleterious effect after oral abso ⁇ tion in rats of doses which can vary from 30 to 300 mg / kg.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés antalgiques.

Description

DERIVES DE PIPERIDINYL THIO INDOLE COMME ANTALGIQUES
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés de pipéridinyl thio indole de formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antalgiques. Ils seront donc particulièrement indiqués pour le traitement de la douleur. On peut citer, par exemple, leur utilisation dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces dérivés de pipéridinyl thio indole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
Formule (I)
dans laquelle :
X-ι et X2 représentent indépendamment : - l'atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ;
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement trifluorométhyle ;
- un groupement hydroxy ; - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupement nitrile
- un groupement acide
- un groupement amide
- un groupement hydroxyméthyle - un groupement aminométhyle
- un groupement sulfonamidométhyle et peuvent se trouver en position 4, 5, 6 ou 7 du cycle indole, R-i représente :
- l'atome d'hydrogène ; - un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement méthoxy ;
- un groupement -COR' dans lequel R' représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement -COOR" ; - un groupement -CSSR" dans lesquels R" représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical vinyle ou un phényle,
- un groupement -CSSM dans lequel M représente le sodium ou le potassium ;
- un radical -(CH2)n- phényl ; - un radical -(CH2)n pyrrole ; dans lesquels n est un nombre entier de 0 à 4,
R2 représente :
- l'atome d'hydrogène ; - un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène,
R3 représente :
- l'atome d'hydrogène ; - un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement COOR" dans lequel R" est défini comme ci-dessus ;
- un radical -(CH2)n-phényl dans lequel le phényl est non substitué ou substitué par un atome d'halogène, n étant un nombre entier de 0 à 4, p est un nombre entier de 0 à 2.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyie inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyie inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle. isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
Dans la description les abréviations suivantes ont été utilisées : Ph : phényl Phénéthyl : 2-phényléthyl nBu : butyl tBu : tertiobutyl (1 ,1-diméthyl éthyl) iPr : isopropyl (1-méthyl éthyl) Me : méthyl Et : éthyl
THF : tétrahydrofurane Bn : benzyl Ac : acétyl
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :
- X2 représente l'atome d'hydrogène
- X-i représente l'atome de chlore en position 5 du cycle indole - X-ι représente l'atome de brome en position 5 du cycle indole
- X-ι représente l'atome de fluor en position 5 du cycle indole
- R-* représente l'atome d'hydrogène
- R-i représente un radical méthyle
- R-* représente un groupement benzyle - R-i représente un groupement carbonyl vinyloxy
- R-* représente un groupement méthoxy
- R2 représente l'atome d'hydrogène
- R2 représente un radical méthyle
- R3 représente l'atome d'hydrogène - R3 représente un radical méthyle - p est égal à zéro
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule :
Figure imgf000006_0001
H
Figure imgf000006_0002
H
Figure imgf000006_0003
H
Figure imgf000007_0001
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante :
Par action de l'hydrogène sulfuré dans un alcool, comme l'isopropanol par exemple, à une température inférieure à 15*C, suivie d'une réduction au borohydrure de sodium ou de potassium dans un alcool, comme l'isopropanol par exemple, sur les 4-pipéridinones de formule (II), on obtiendra les 4-pipéridinethiols de formule (III), selon le schéma :
Figure imgf000008_0001
Formule (II) Formule (III) dans les formules (II) et (III), R représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical phénéthyle, un groupement protecteur -COOtBu ou un groupement méthoxy.
Les pipéridinones de formule (II) sont commerciales à l'exception de celle où R = -COOtBu qui est préparée par action du ditertiobutyl dicarbonate sur la 4-pipéridinone ou son monohydrate commercial selon la méthode décrite dans la littérature à la référence : W.S. SAARl, W. HALCZENKO, J.R. HUFF, J.P. GUARE Jr, C.A. HUNT, W.C. RANDALL, V.J. LOTTI, G.G. YARBROUGH ; J. Med. Chem. 1984, 2Z, 1182-5, et de celle où R est un groupement méthoxy qui a été synthétisée selon la méthode décrite à la référence : R.T. MAJOR ; F. DURSCH ; J. Org. Chem. 1961 , 2Ê, 1867-74.
Les dérivés de formule (III) où R représente l'atome d'hydrogène seront préparés à partir des dérivés de formule (III) où R représente un radical méthyle par action du chloroformiate d'éthyle dans l'acétone, suivi d'un deuxième traitement au chloroformiate d'éthyle dans le toluène au reflux puis par un traitement à l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique au reflux, selon le schéma :
Figure imgf000008_0002
Cette méthode de préparation est décrite dans la littérature à la référence : J. ENGEL, A. BORK, I. NUBERT, H. SCHÔNENBERGER ; Arch. Pharm. (Weinheim) 1988, 321. 821-2.
Par réaction des composés de formule (III) dans laquelle R représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical phénéthyl, un groupement protecteur -COOtBu ou l'atome d'hydrogène, avec une halogénocétone de formule (IV) :
X--CH2— CO— R '
Formule (IV)
dans laquelle R' représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, et X représente un atome d'halogène optimalement chlore ou brome, on obtiendra les dérivés de formule (V)
Figure imgf000009_0001
Formule (V)
dans laquelle R et R' sont définis comme ci-dessus.
Cette réaction est réalisée en présence d'un alcoolate de sodium, potassium ou de lithium dans l'alcool correspondant ou dans le tétrahydrofurane ou encore par transfert de phase en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'iodure de tétrabutylammonium dans le toluène à des températures comprises entre 20 et 130*C.
Par réaction des mêmes composés de formule (III) avec un halogéno aldéhyde dont la fonction aldéhyde est protégée par cétalisation de formule (VI) :
OR" X-CH2-<
OR"
Formule (VI) dans laquelle R" représente un alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone optimalement méthyle ou éthyle ou les deux , R" forment ensemble -CH2-CH2- et X représente un atome d'halogène optimalement chlore ou brome, on obtiendra les dérivés de formule (VII)
Figure imgf000010_0001
Formule (VII)
dans laquelle R et R" sont définis comme ci-dessus.
Cette réaction est réalisée comme celle mise en oeuvre pour les halogeno cétones, par exemple en présence de méthylate de sodium dans le tétrahydrofurane. Les dérivés de formule (V) ou de formule (VII) seront mis ensuite en réaction avec des phényihydrazines de formule (VIII) :
Figure imgf000010_0002
Formule (VIII)
dans laquelle X--, X2 et R3 sont définis comme précédemment.
Ces phényihydrazines sont commerciales ou peuvent être préparées selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art comme par exemple par diazotation d'anilines commerciales de formule (IX) :
Figure imgf000010_0003
Formule (IX)
dans laquelle X-* et X2 sont définis comme ci-dessus, par le nitrite de sodium en milieu acide puis traitement du dérivé diazoté avec le chlorure stanneux, pour obtenir une phénylhydrazine de formule (X) :
Figure imgf000011_0001
Formule (X)
dans laquelle X-* et X2 sont définis comme ci-dessus ; suivie éventuellement de la réaction de cette phényl hydrazine avec des dérivés halogènes de formule (XI) :
R3X
Formule (XI)
dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène, dans l'ammoniac liquide et/ou le tétrahydrofurane en présence d'amidure de sodium à une température de -40"C qu'on laisse revenir à température ambiante.
La réaction des dérivés de formule (V) ou de formule (VII) avec les phényihydrazines de formule (VIII) se fera dans les conditions classiques de la synthèse de Fischer pour les cycles indoliques, optimalement en présence de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol à 0*C pour débuter la réaction qui sera ensuite effectuée à température ambiante. Cette réaction conduit aux dérivés de formule (XII)
Figure imgf000011_0002
Formule (XII)
dans laquelle X-*, X2, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), R représentant un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle ou l'atome d'hydrogène.
Lorsque la réaction de formation de l'indole est effectuée avec des composés où R représente le groupement -COOtBu on obtiendra directement les composés de formule (XII) où R représente l'atome d'hydrogène.
Les composés de formule (XII) où R représente l'atome d'hydrogène pourront réagir avec des halogénures de formule (XIII)
*ιX
Formule (XIII)
dans laquelle Ri est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène optimalement chlore, brome ou iode, pour conduire aux composés de formule (I) dans lesquels p est égal à zéro, cette réaction étant réalisée en présence d'une base tertiaire comme la triéthylamine ou la pyridine ou un carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant inerte, comme le toluène ou le dichlorométhane à une température comprise entre l'ambiante et 130*C, à l'exception des cas où Ri représente le groupement CHO, pour lesquels les composés de formule (XII) où R représente l'atome d'hydrogène seront mis en réaction avec l'acide formique dans le dichlorométhane en présence de dicyclohexylcarbodiimide, et où Ri représente le groupement CSSR", pour lesquels les composés de formule (XII) où R représente l'atome d'hydrogène seront mis en réaction avec le sulfure de carbone en milieu basique, le sel obtenu réagissant ensuite avec un halogénure d'alkyle. Les composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement nitrile, pourront être obtenus à partir des composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un halogène, de préférence brome ou iode, par reflux dans la N-méthyl pyrrolidone avec le cyanure cuivreux.
Les composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement acide, pourront être obtenus à partir des composés de formule (I) où X- ou X2 représente un halogène, de préférence brome ou iode, après métallation par le nBuLi dans le tétrahydrofurane à -78°C suivi d'une carbonatation par le gaz carbonique en ayant soin de protéger, si nécessaire, l'azote indolique par un groupement protecteur comme un tosylate, COOtBu, COOBn ou encore le t-Butyl diméthyl silane et l'azote de la pipéridine par COOtBu ou COOBn par exemple.
Les composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement amide pourront être préparés dans les mêmes conditions que le cas précédent mais en faisant réagir le composé métalié par le nBuLi sur l'isocyanate de triméthyl silane à la place de la carbonatation ; ils pourront également être obtenus par transformation de l'acide précédemment obtenu en chlorure d'acide, par exemple à l'aide du chlorure de thionyle, puis réaction de ce chlorure d'acide sur une aminé, par exemple l'ammoniac.
Les composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement acide, pourront être réduits, par exemple par l'hydrure double d'aluminium et de lithium pour obtenir les composés où Xi ou X2 représente un groupement hydroxyméthyle.
Les composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement nitrile, pourront être réduits, par exemple par l'hydrure double d'aluminium et de lithium pour obtenir les composés où Xi ou X2 représente un groupement amino méthyl, ces composés pouvant réagir avec un chlorure d'acide sulfonique pour conduire aux composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement sulfonamidométhyle.
Une autre voie d'accès à ces derniers composés peut être la réaction des composés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement hydroxyméthyle avec le chlorure de mésyle ou le chlorure de tosyle, le mesylate ou le tosylate ainsi obtenu pourront réagir avec un sulfonamide préalablement métallé pour conduire à ces dérivés de formule (I) où Xi ou X2 représente un groupement sulfonamidométhyle.
Les composés de formule (I) où X ou X2 représente un groupement hydroxy seront préparés à partir des dérivés où Xi ou X2 représente un radical O-alkyle inférieur par action du tribromure de bore dans le dichlorométhane ou le chloroforme.
Les composés de formule (I) où R3 représente l'atome d'hydrogène et p est égal à zéro, pourront être substitués en position 1 de l'indole selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple en présence d'un agent métallant comme l'amidure de sodium, un hydrure ou un alcoolate de sodium, potassium ou lithium, dans un solvant comme l'ammoniac liquide, le tétrahydrofurane ou le diméthyl formamide à une température comprise entre -40"C et 80"C, ou en présence de soude et d'un agent de transfert de phase dans le toluène, à l'aide des dérivés de formule (XI).
Les composés ainsi obtenus de formule (XIV)
Figure imgf000013_0001
Formule (XIV) dans laquelle Xi, X2, Ri, R2. R3 sont tels que définis dans la formule (I) pourront être oxydés à l'aide d'un oxydant comme l'acide meta chloroperbenzoïque dans un solvant comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou comme le péroxy monosulfate de potassium (KHSO5) dans un mélange alcool-eau, à une température comprise entre 0 et 30"C, pour conduire aux composés de formule (I) où p est égal à 1 ou 2. La quantité d'oxydant sera choisie de façon à obtenir p = 1 ou p = 2.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une très bonne activité analgésique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane su If o nique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléïque, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylgiutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur.
Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parenterale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosol peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parenterale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,01 et 20 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
En utilisant la méthode décrite dans la littérature (H. BARRERA, R.E. LYLE J. Org. Chem. (1962)2Z, 641-2) on prépare le 1-méthyl-4-pipéridinethiol (formule III dans laquelle R = méthyl) ainsi que les thiols suivants (exemples 1 à 5) :
Exemple 1 : l -(phénylméthyl)-4-p.pér.d.nethiol
Formule (III) : R = CH2Ph
Huile.
1H RMN (CDCb) : 7,15-7,4 (m, 5 H) ; 3,48 (s, CH2 benz) ; 2,65-2,9 (m, 2 CH + SCH) 1 ,9-2,15 (m, 4 CH) ; 1 ,55-1 ,75 (m, 2 CH) ; 1 ,5 (d, SH, J = 7 Hz).
Exemple 2 : 1-(2-phényléthyl)-4-pipéridinethiol
Formule (III) : R = CH2CH2Ph
Huile.
•H RMN (CDCb) : 7,15-7,35 (m, 5 H) ; 2,9-3,05 (m, 2CH) ; 2,65-2,9 (m, CH2 + SCH) ; 2,5-2,65 (m, CH2) ; 1 ,95-2,25 (m, 4CH) ; 1 ,6-1 ,85 (m, 2CH) ; 1 ,54 (d, SH, J = 7,1 Hz).
Exemple 3 : 4-mercap.o--i -piperidinecarboxy.ate de 1 ,1-dimét yl éthyle
Formule (III) : R = C02t Bu
Huile.
13C RMN (CDCI3) : 155,0 (Cq) ; 79,7 (Cq) ; 43,6 (CHS) ; 36,5 (CH2) ; 36,1 (CH2) ; 28,5 (CH3).
Exemple 4 : l -(l -méthyléthyl)-4-plpéridinethiol
Formule (III) : R = iPr Huile.
1H RMN (CDCb) : 2,6-2,9 (m, 4H) ; 2,1-2,3 (m, 2CH) ; 1 ,95-2,1 (m, 2CH) ; 1 ,51 (d, SH, J = 7,6 Hz) ; 1,5-1,75 (m, 2CH) ; 1,02 (d, 2CH3, J = 6,5 Hz)
Exemple 5 : l-méthoxy-4-plpéridinethiol
Formule (III) : R = OMe
Synthétisé à partir de la 1-méthoxy-4-pipéridinone préparée selon : R.T. MAJOR, F. DURSCH J. Org. Chem. (1961) 2£, 1867-74.
Huile. 1H RMN (CDCI3) : 3,55 (s, CH3) ; 3,4-2,2 (m, 5H) ; 2,2-1 ,4 (m, 4H + 5H)
Exemple 6 : 1-méthyl-4-[(2-oxopropyl)thio]-pipéridine
Formule (V) : R = Me, R' = Me
Du méthylate de sodium (5,9 g) est ajouté par portions à une solution de 1-méthyl-4- pipéridinethiol (14 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (100 ml) à température ambiante. Après 2 heures à cette température la chloro acétone (8,8 ml) est ajoutée goutte à goutte. Au bout de 24 heures le précipité est filtré, le filtrat concentré et chromatographié sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle puis éthanol) pour donner la 1 -méthyl-4-[(2-oxopropyl)thio]- pipéridine (11 ,5 g) sous forme d'huile.
iH RMN (CDCb) : 3,28 (s, CH2S) ; 2,75-2,90 (m, 2H) ; 2,5-2,7 (m, CHS) ; 2,30 (s,
CH3N) ; 2,25 (s, CH3) ; 1 ,85-2,15 (m, 4H) ; 1 ,5-1 ,75 (m, 2H) .
En utilisant la même méthode avec les chloro cétones et les 4-pipéridinethiols adéquats, les composés suivants ont été préparés (exemples 7 et 8) :
Exemple 7 : 4-[(2-oxopropyl)thio]-pipéridine
Formule (V) : R = H, R' = Me Solide jaune : F = 136°C Chlorhydrate : F = 118°C
1H RMN (CDCb) : 3,2 (s, CH2S) ; 2,95-3,1 (m, 2H) ; 2,45-2,75 (m, 3H + NH) ; 2,23 (s, CH3) ; 1 ,75-1 ,95 (m, 2H) ; 1 ,25-1 ,5 (m, 2H) .
Exemple 8 : 4-[[2-(4-chlorophényl)-2-oxoéthyl]thio]-pipéridlne
Formule (V) : R = H, R' « 4-CI-Ph
Solide orangé : F = 202°C
1H RMN (CDCb) : 7,9 (d, 2CH J = 8,5 Hz) ; 7,43 (d, 2CH, J = 8,5 Hz) ; 3,75 (s, SCH2) ; 2,95-3,25 (m, 2H + HN) ; 2,7-2,9 (m, SCH) ; 2,5-2,7 (m, 2CH) ; 1 ,85-2,05 (m, 2CH) ; 1,35- 1,6 (m, 2CH) .
Exemple 9 : 4-[(2-oxopropyl)thio]-1-(phénylméthyl)-pipéridlne
Formule (V) : R = CH2Ph, R' = Me
Une suspension de 1-(phénylméthyl)-4-pipéridinethiol (70 g, préparé dans l'exemple 1), de chloroacétone (26,9 ml), de carbonate de sodium (71,6 g) et d'iodure de tétrabutylammonium (31 ,2 g) dans du toluène (350 ml) est agitée à température ambiante pendant 4 heures. L'insoluble est filtré et lavé au toluène. Après concentration le filtrat est repris dans le dichlorométhane, lavé à la soude diluée puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est concentrée pour donner la 4- [(2-oxopropyl)thio]-1-(phénylméthyl)-pipéridine (82,2 g) sous forme d'huile suffisamment pure pour être utilisée dans la suite.
1H RMN (CDCb) : 7,15-7,35 (m, 5H) ; 3,5 (s, CH2benz) ; 3,2 (s, SCH2) ; 2,75-2,95 (m,
2H) ; 2,55-2,75 (m, SCH) ; 2,28 (s, CH3) ; 1,85-2,15 (m, 4H) ; 1,5-1,75 (m, 2CH) .
En utilisant le même procédé de synthèse avec les 4-pipéridinethiols adéquats, les composés suivants ont été préparés (exemples 10 et 11) : Exemple 10 : 4-[(2-oxopropyl)thio]-l -(2-phényléthyl)-pipéridine
Formule (V) : R = CH2CH2Ph, R' = Me
Huile.
1H RMN (CDCb) : 7,1-7,35 (m, 5H) ; 3,27(s, SCH2) ; 2,85-3,05 (m, 2H) ; 2,75-2.85 (m, 2H) ; 2,5-2,75 (m, 3H) ; 2,29 (s, CH3) ; 1 ,9-2,2 (m, 4H) ; 1 ,5-1 ,8 (m, 2H) .
Exemple 11 : 4-[(2-oxopropyl)thid]-l-pipérldinecarboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle
Formule (V) : R = C02tBu, R' = Me
Huile.
1H RMN (CDCb) : 3,9-4,05 (m, 2CH) ; 3,26 (s, SCH2) ; 2,7-3 (m, 2CH + SCH) ; 2,32 (s, CH3) ; 1 ,85-2 (m, 2CH) ; 1 ,35-1 ,6 (m, 2CH) ; 1 ,45 (s, 3CH3).
Exemple 12 : 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-1 -méthyl-pipérldlne
Formule (VII) : R = Me, R" = Et
Du méthylate de sodium (18,1 g) est ajouté par portions à une solution de 1-méthyl- 4-pipéridinethiol (22 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (200 ml). Au bout d'une heure, on ajoute de l'acétal diéthylique de bromo acétaldéhyde (30,3 ml). Après 4 heures à température ambiante, la solution est chauffée 2 heures à 40"C. L'insoluble est filtré et rincé au THF. Le filtrat est concentré puis distillé sous pression réduite pour donner la 4- [(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-1-méthyl-pipéridine (36 g ; TΘb = 104-108*C sous 0,05 atm) sous forme d'huile.
1H RMN (CDCb) : 4,6 (t, 1H, J = 5,6 Hz) ; 3,45-3,8 (m, 2CH20) ; 2,65-2,9 (m, 3CH) ; 2,72 (d, SCH2, J = 5,6 Hz) ; 2,26 (S, NCH3) ; 1 ,9-2,1 (m, 4CH) ; 1 ,5-1 ,75 (m, 2CH) ; 1 ,22 (t, 2 CH3, J = 7 Hz). En utilisant la même méthode, on prépare également les composés 13 à 16 :
Exemple 13 : 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-1 -(phénylméthyl)- pipéridine
Formule (VII) : R = CH PU, R" = Et
Huile.
1H RMN (CDCb) : 7,2-7,4 (m, 5H) ; 4,6 (t, 1 H J = 5,6 Hz) ; 3,46 (s, CH2 benz) ; 3,5-
3,8 (m, 2CH 0) ; 2,65-2,95 (m, 4H) ; 2,75 (d, SCH2, J = 5,6 Hz) ; 1 ,85-2,15 (m, 4H) ; 1 ,5-1 ,8 (m, 2H) ; 1,22 (t, 2 CH3, J = 7 Hz).
Exemple 14 : 4-[(2,2-dléthoxyéthyl)thio]-1 -(1-méthyléthyl)- pipéridine
Formule (VII) : R = iPr, R" = Et
Huile.
1H RMN (CDCb) : 4,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz) ; 3,45-3,75 (m, 2CH2 O) ; 2,6-2,9 (m, 4H) ; 2,73 (d, CH S, J = 5,6 Hz) ; 2,1-2,25 (m, 2CH) ; 1 ,9-2,05 (m, 2CH) ; 1,5-1,7 (m, 2CH) ; 1 ,22 (t, 2 CH3, J = 7 Hz) ; 1 ,02 (d, 2CH3, J = 6,6 Hz).
Exemple 15 : 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-l -méthoxypipéridine
Formule (VII) : R = OMe, R" = Et Huile.
1H RMN (CDCb) : 4,55 (t, 1H, J = 5,6 Hz) ; 3,8-3,4 (m, 4H, 2 CH20) ; 3,46 (s, 3H, OCH3) ; 3,4-2,9 (m, 3H) ; 2,8-2,6 (m, 3H) ; 2,5-1 ,4 (m, 5H) ; 1 ,2 (t, 2CH3, J = 7 Hz)
Exemple 16 : 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]pipéridine
Formule (VII) : R = H, R" = Et Huile.
1H RMN (CDCb) : 4,6 (t, 1H, J = 5,5 Hz) ; 3,8-3,45 (m, 4H, 2 CH20) ; 3,2-3,05 (m, 2CHN) ; 2,95-2,8 (m, CHS) ; 2,75 (d, CH2S, J = 5,5 Hz) ; 2,7-2,55 (m, 2CHN) ; 2.05-1 ,9 (m, 2CH) ; 1,6-1,35 (m, 2CH) ; 1,22 (t, 2CH3, J = 6,5 Hz)
Exemple 17 : 2,5-diméthyl-3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]- i H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : R-i = Bn, R2 = Me, R3 = H, = 5-Me, X2 = H, p ≈ 0
Le chlorhydrate de paratolylhydrazine (20 g) est ajouté à une solution de 4-[(2- oxopropyl)thio]-1-(phénylméthyl)-pipéridine (33,2 g, préparée dans l'exemple 9) dans l'isopropanol (150 ml) sous azote. Après 30 minutes, la solution est refroidie à 0*C et saturée en acide chlorhydrique gazeux. Au bout de 4 heures à température ambiante le précipité formé est essoré, lavé à l'eau puis repris dans l'éthanol à chaud. Après refroidissement, on essore les cristaux blancs de chlorhydrate de 2,5-diméthyl-3-[[1 - (phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 H-indole (28,3 g).
C22H26N2S, HCI
F = 258°C
En utilisant le même procédé de synthèse avec les hydrazines et les cétones adéquates, les composés suivants ont été préparés (exemples 18 à 35).
Exemple 18 : 5-chloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole
Formule (I) : R, = H, R2 = Me, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc cassé. Cι4H17CI N2S F = 198-199°C.
Exemple 19 : 5-fluoro-2-méthyl-3-(4-pipérldinylthio)-l H-indole
Formule (I) : R, = H, R2 = Me, R3 = H, Xi = 5-F, X2 = H, p = 0 Solide blanc. Cι Hι7FN2S
F = 201 °C (purifié par chromatographié sur gel de silice avec comme éluant : CHCb/MeOH/NH4OH : 80/20/1).
Exemple 20 : 5-méthoxy-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthlo)-1 H-indole
Formule (I) : Ri = H, R = Me, R3 » H, X, - 5-OMe, X2 = H, p = 0
Solide jaune pâle.
C15H20N2OS F = 217-218°C (recristallisé dans le xylène)
Exemple 21 : 2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-5-(trlfluorométhyl)-1 H- indole, chlorhydrate
Formule (I) : Ri = H, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-CF3, X2 = H, p = 0
Solide blanc. Cι5Hι7F3N2S, HCI
F = 298-301 °C (recristallisé dans l'eau)
Exemple 22 : 5,7-dichloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : R-, = H, R2 = Me, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = 7-CI, p = 0
Solide beige. Cι4H16Cl2N2S, HCI F > 275°C
Exemple 23 : 4,6-dichloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : R1 = H, R = Me, R3 = H, X •= 4-CI, X2 = 6-CI, p = 0 Solide beige. C1 H16CI2N2S, HCI F > 275°C
Exemple 24 : 5-chloro-2-(4-chlorophényl)-3-(4-pipéridinylthio)-l H- indole
Formule (I) : R-, = H, R2 = 4-CI-Ph, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide jaune pâle.
C19H18C.2N2S F = 230-231 CC (recristallisé dans le xyiène)
Exemple 25 : 5-chloro-1 -[(4-chlorophényl)méthyl]-2-méthyl-3-(4- pipéridinylthio)-1 H-indole
Formule (I) : Ri = H, R = Me, R3 = 4-CI-Bn, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
C2 H22CI N2S F = 122°C
Exemple 26 : 5-chloro-2-méthyl-3-[(l-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-l H- indole
Formule (I) : R, = Me, R2 = Me, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide beige.
C15H19CI N2S F = 154-157°C (recristallisé dans le cyclohexane). Exemple 27 : 5-fluoro-2-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H- indole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-F, X2 = H, p = 0
Solide jaune pâle.
C15H19FN2S
F = 158-159°C (recristallisé dans le cyciohexane).
Exemple 28 : 5-bromo-2-méthyl-3-[[l -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl] thio]-l H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : Ri = Bn, R •*-* Me, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
Figure imgf000025_0001
F = 266-267°C
Exemple 29 : 5-chloro-2,7-diméthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- plpéridinyl]thio]-l H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : R, = Bn, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-CI, X2 = 7-Me, p = 0
Solide blanc.
C22H25CI N2S, HCI
F = 245-246°C (recristallisé dans l'acétonitrile)
Exemple 30 : 7-chloro-2-méthyl-3-[[l -(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]-l H-indole Formule (1) : Ri = Bn, R2 = Me, R3 = H, X, = 7-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc. C21 H23CI N2S
F = 133-134°C (recristallisé dans l'éthanol)
Exemple 31 : 4,7-dichloro-2-méthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1 H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : Ri = Bn, R2 = Me, R3 = H, X, = 4-CI, X2 = 7-CI, p = 0
Solide beige. C2ι H22CI2N2S, HCI
F = 143-144°C
Exemple 32 : 5-chloro-1 ,2-diméthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1 H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : Ri = Bn, R2 = Me, R3 = Me, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
Figure imgf000026_0001
F = 231-233°C
Exemple 33 : 5-chloro-2-méthyl-3-[[l -(2-phényléthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1 H-indole
Formule (I) : Ri = CH2CH2Ph, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-CI, X2 = H, p = 0 Solide jaune pâle.
C22H25CI 2S
F ≈ 190-192°C
Exemple 34 : 5-bromo-2-méthyl-3-[[1-(2-phényléthyl)-4- pipéridinyl]thlo]-l H-indole
Formule (I) : Ri = CH2CH2Ph, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
C22H25Br N2S
F = 188-189°C (recristallisé dans l'acétonitrile)
Exemple 35 : 5-chloro-1 ,2-diméthyl-3-[[1-(2-phényléthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1 H-indole
Formule (I) : Ri = CH2CH2Ph, R2 = Me, R3 •= Me, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0 Solide blanc. C23H27CI N2S F = 136-137°C (recristallisé dans l'acétonitrile)
Exemple 36 : 5-chloro-3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thlo]-1 H- indole, chlorhydrate
Formule (I) : Ri = Bn, R = H, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Le chlorhydrate de 4-chlorophénylhydrazine (1 g) et la 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-l- (phénylméthyl)-pipéridine (1 ,8 g préparés dans l'exemple 13) dans de l'isopropanol (20 ml) sont agités à température ambiante sous azote jusqu'à passage en solution. Après refroissement à O'C, la solution est saturée en acide chlorhydrique gazeux. Au bout de 4 heures le précipité est essoré, repris dans de la soude et extrait à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées. L'huile résiduelle est reprise dans de l'éther chlorhydrique pour donner le chlorhydrate de 5-chloro-3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 H-indole (1 ,4 g).
Solide blanc.
C2θH2i CI N2S, HCI, 0,5 H20 F = 158-160°C
En utilisant le même procédé de synthèse avec les hydrazines et les acétals adéquats, les composés suivants ont été préparés (exemples 37 à 52 ) :
Exemple 37 : 5-bromo-3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 H- indole
Formule (I) : R-- = Bn, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
C2oH2ι Br 2S F = 134-135°C (recristallisé dans le cyclohexane).
Exemple 38 : 3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-5-(trifluoro méthyl)-l H-indole
Formule (I) : Ri = Bn, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-CF3, X2 = H, p = 0
Solide blanc. C2ι H2ι F3 N2S
F = 154-155°C (recristallisé dans le cyclohexane).
Exemple 39 : 1-phényl-3-[[l -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 H- indole, oxaiate
Formule (I) : R, = Bn, R = H, R3 = Ph, Xi = H, X2 = H, p = 0
Solide beige. CasHaeNsS. Cî-H . F = 193-194°C (recristallisé dans l'éther) . Exemple 40 : 5-chloro-3-[(1-méthyl-4-plpéridinyl)thio]-1 H-
Indole
Formule (I) : R, - Me, R2 = H, R3 = H, X, = 5-CI. X2 = H, p = 0
Solide blanc cassé.
Cι Hι7 CI N2S
F = 136-137°C (recristallisé dans le cyclohexane).
Exemple 41 : 5-méthoxy-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H- indole
Formule (I) : R-, = Me, R2 = H, R3 ≈ H, Xi = 5-OMe, X2 = H, p ≈ 0
Solide beige.
C15H20N2OS F ≈ 153°C (recristallisé dans l'isopropanol).
Exemple 42 : 3-[(l -méthyl-4-pipéridinyl)thio]-l H-lndole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = H, Xι = H, X2 = H, p = 0
Solide jaune pâle.
F = 143-144°C (recristallisé dans le cyclohexane).
Exemple 43 : 5-(1 -méthyléthyl)-3-[(1 -méthy.-4-pipérldinyl)thio]-1 H-
Indole
Formule (I) : R, = Me, R2 = H, R3 = H, X, ≈ 5-iPr, X2 = H, p = 0
Solide blanc cassé. F = 110°C Exemple 44 : 5-bromo-3-[(1 -méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-lndole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide beige clair.
F = 135-136°C (recristaliisé dans le cyclohexane)
Exemple 45 : 5-méthyl-3[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole
Formule (I) : R, = Me, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-Me, X2 = H, p = 0
Solide blanc. C15 H20 N2S
F = 134°C (recristallisé dans le toluène)
Exemple 46 : 5-iodo-3-[(1-méthy.-4-pipéridinyl)thlo]-1 H-lndole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = H, X, = 5-I, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
Cι4 H17I N2S F = 136-137°C
Exemple 47 : 5-bromo-3-[[l-(l-méthyléthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 H- indole
Formule (I) : Ri = iPr, R2 = H, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide beige.
Cι6H2ι Br N2S F = 116- 118°C (recristallisé dans l'acétonitrile) Exemple 48 : 5-chloro-3-[[1-(l-méthyléthyl)-4-plpéridinyl]thlo]-l H- indole
Formule (I) : Ri = iPr, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = H. p = 0
Solide beige clair.
C16H21CI 2S
F = 123°C (recristallisé dans le cyclohexane)
Exemple 49 : 5-bromo-3-(4-pipérldinylthio)-1 H-indole
Formule (I) : R-* = H, R2 = H, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc. C13 Hι5 BrN2S
F = 180-181 °C (recristallisé dans le toluène)
Exemple 50 : 5-chloro-3-(4-pipéridinylthio)-l H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : R-, = H, R2 = H, R3 *= H, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc. C13 H15 Cl N2 S, HCI
F = 251-252°C (recristallisé dans l'éthaπol)
Exemple 51 : 5-bromo-3-[(1-méthoxy-4-plpéridlnyl)thio]-l H-indole
Formule (I) : Ri = OMe, R2 = H, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p ≈ 0
Solide beige.
C14 Hι7 Br N2OS
F = 134-135°C (recristallisé dans le cyclohexane) Exemple 52 : 5-chloro-3-[(l-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-l H-indole
Formule (I) : Ri = OMe, R = H, R3 = H, Xi = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide beige.
Cι4 Hι7 CI N2OS F = 132°C
Exemple 53 : 5-bromo-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-lndole
Formule (I) : Ri = H, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Le chlorhydrate de 4-bromophénylhydrazine (11 ,5 g) est solubilisé dans une solution de 4-[(2-oxopropyl)thio]-1-pipéridinecarboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle (14 g préparés dans l'exemple 11 ) dans de l'isopropanol (100 ml) sous azote. La solution est refroidie à O'C et saturée en acide chlorhydrique gazeux. Après 4 heures à température ambiante le précipité est essoré, repris dans de la soude et extrait à l'éther, puis au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchéeε sur sulfate de sodium et concentrées. Le solide obtenu est repris dans un minimum d'éther et recristallisé dans le xylène pour donner le 5-bromo-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole (9,5 g).
Solide jaune pâle. Cι4H17Br N2S F = 207-208°C
Exemple 54 : 5-chloro-2-méthy.-3-[[1-[2-(1 H-pyrrol-1-yl)éthyl]-4- pipér.dinyl]thio]-l H-indole
Formule (I) : R, = CH- — CH,-— N , R2= Me, R3 = H,
Xι = 5-CI, X2 = H, p= 0
Une solution toluénique (100 ml) de 5-chloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1H- indole (1 ,09 g, préparés dans l'exemple 18), de carbonate de sodium (0,78 g) et de 1-(2- iodoéthyl)-1H-pyrτole (0,92 g préparé selon : GALEAZZI, E. ; GUZMAN, A. ; PINEDO, A. ; SALDANA, A. TORRE, D. ; MUCHOWSKI, J.M. Can. J. Chem. (1983) fil, 454-60) est portée au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est repris dans un mélange eau-dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2CI2/MeOH, 90/10) pour donner le 5-chloro-2-méthyl-3-[[1-[2-(1H-pyrrol-1-yl)éthyl]-4-pipéridinyl]thio]-1H- indole (0,9 g).
Solide blanc cassé.
Figure imgf000033_0001
F = 169-171°C
Par une méthode analogue, on obtient le produit de l'exemple 55, par réaction de l'iodoéthane avec le 5-chloro-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole (préparé à l'exemple 50) :
Exemple 55 : 5-chloro-3-[(1 -étr.yl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole, chlorhydrate
Formule (I) : R-, = Et, R = H, R3 = H, X, = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
Cι5 H19 Cl N2 S, HCI, 1/2 H20
F = 75-77°C
Exemple 56 : 3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pIpéridinyl]thio]-1 ,2,5- triméthyl-1 H-indole
Formule (I) : Ri = Bn, R2 = Me, R3 = Me, Xi = 5-Me, X2 = H, p = 0
Une solution aqueuse (200 ml) de chlorhydrate de 2,5-diméthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-
4-pipéridinyl] thio]-1 H-indole (préparé dans l'exemple 17) est basifiée à la soude jusqu'à pH = 9. Après extraction à l'éther, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après ajout d'heptane, l'indole cristallise (10,4 g).
Une solution de cet indole (10 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (50 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution d'amidure de sodium (1 ,3 g) dans de l'ammoniac liquide (20 ml) à -40*C. Après 10 minutes, de l'iodure de méthyle (2 ml) dans du tétrahydrofurane (50 ml) est ajouté.
Au bout de 2 heures à température ambiante, 10 ml d'eau sont ajoutés. Après concentration le mélange est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient le 3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 ,2,5-triméthyl-1 H-indole (8,3 g).
Solide blanc. C23H2-3 2S
F = 134-135°C
Par une méthode similaire, les composés 57 à 59 sont préparés à partir des exemples 40, 44 et 51 :
Exemple 57 : 5-chloro-1-méthyl-3-[(1-méthy.-4-plpéridinyl)thio]-1 H- indole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = Me, Xt = 5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
C15 H19 Cl N2S
F = 78-79° C (recristallisé dans l'heptane)
Exemple 58 : 5-bromo-l-méthyl-3-[(l-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-l H- indole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = Me, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc.
C15 H19 Br N2S F = 83-84°C (recristallisé dans l'heptane) exemple 59 : 5-bromo-3-[(l-méthoxy-4-plpéridinyl)thio]-1-méthyl-
1 H-indole
Formule (I) : Ri = OMe, R2 = H, R3 = Me, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide beige. Cι5H19Br N2O S F = 84°C
Exemple 60 : 5-chloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylsulfinyl)-1 H-indole
Formule (I) : Ri = H, R2 = Me, R3 = H, X, = 5-CI, X2 « H, p = 1
De l'acide meta chloroperbenzoïque (2,79 g) est ajouté par portions au 5-chloro-2- méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole (3g , préparé dans l'exemple 18) en solution dans du dichlorométhane (25 ml) à -40'C. Après 4 heures à température ambiante, l'insoluble est filtré. Le filtrat est lavé à la soude puis à l'eau. Les phases aqueuses sont extraites à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2Cl2tMeOHtNH4OH 90/10/1) pour donner le 5-chloro-2-méthyl-3-(4- pipéridinylsulfinyl)-1 H-indole sous forme d'huile qui cristallise par ajout d'éther (0,4 g).
Solide beige. C14H17CI N2 OS, H20
F = 140-145'C
Par une méthode similaire, l'exemple 61 est préparé à partir du produit de l'exemple
49
Exemple 61 : 5-bromo-3-[(1-methyl-4-pipéridlnyl)su«flnyl]-i H-indole
Formule (I) : i = Me, R2 «** H, R3 = H, X^ = 5-Br, X2 = H, p = 1 Solide blanc. C14Hι7Br N2OS F = 215-216°C
Exemple 62 : 5-(1-méthyléthyl)-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)sulfonyl]- i H-indole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = H, X, = 5-iPr, X2 = H, p = 2
Une solution de péroxymonosuifate de potassium (KHSO5 à 49,5 %, 21 ,2 g) dans de l'eau (95 ml) est ajoutée goutte à goutte à O'C à une solution methanolique (95 ml) de 5- (1-méthyléthyl)-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole (7,5 g, préparé à l'exemple 43). Après 4 heures à température ambiante, le précipité blanc est filtré et le filtrat est concentré, basifié au carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après purification sur gel de silice (éluant : CH2CI2 / iPrNH295/5) on obtient le 5-(1-méthyléthyl)-3-[(1-méthyl-4- pipéridinyl)sulfonyl]-1 H-indole (2,4 g).
Solide beige Cι7 H24 202S
F = 127-129'C
Exemple 63 : 3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole-5- carbonitrile, oxalate
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = H, X, = 5-CN, X2 = H, p = 0
Une suspension de cyanure de cuivre (17,7 g) et de 5-bromo-3-[(1-méthyl-4- pipéridinyl)thio]-1 H-indole (35,5 g, préparé à l'exemple 44) dans la 1-méthyl-2- pyrrolidinone (45 ml) est portée au reflux pendant 24 heures. Après dilution à l'eau le précipité brun est séparé, puis repris dans un mélange d'eau (110 ml) et d'éthylènediamine (170 ml). La solution bleue est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (éluant : AcOEt / iPrNH295/5) pour donner le 3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1H- indole-5-carbonitrile (1 ,5 g) qui est transformé en oxalate dans l'éthanol. Solide blanc.
C15 Hf7 N3S, C2H 04
F = 137-139°C.
Exemple 64 : 3-[(1-méthyl-4-pipéridlnyl)thio]-1H-lndol-5-ol
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = H, X, -= 5-OH, X2 = H, p = 0
Une solution de tribromure de bore (6,3 ml) dans du chloroforme (16 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5-méthoxy-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole (8 g, préparé à l'exemple 41) dans du chloroforme (105 ml) à 0°C. Après 3 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et basifié à l'ammoniaque. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2CI2/ EtOH /
Figure imgf000037_0001
79/20/1) pour donner le 3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1H-indol-5-ol (0,8 g) qui est recristaliisé dans le xylène.
Solide blanc. C14 Hι8 N2 O S
F = 183-184°C
Exemple 65 : 4-[(5-bromo-1 H-lndol-3-yl)thio]-l-pipéridlne carboxylate de vinyle
Formule (I) : R-, = C02-CH=CH2, R2 = H, R3 = H, , = 5-Br, X 2 = H, p = 0
Le chloroformate de vinyle (0,75 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution de triéthylamine (1 ,2 ml) et de 5-bromo-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole (2,5 g, préparé à l'exemple 49) dans le dichlorométhane (25 ml) à 0°C. Après 2 heures à température ambiante la solution est lavée à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Après chromatographié sur gel de silice (éluant : cyclohexane / AcOEt 70/30) on obtient le 4-[(5-bromo-1H-indol-3-yl)thio]-1-pipéridinecarboxylate de vinyle (1 ,8 g). Solide blanc
C16 Hι7 BrN202S
F = 151-152°C
Par une méthode analogue, on prépare les exemples 66 à 69 à partir des produits des exemples 49 et 50, par action du chlorure d'acétyle ou des chloroformâtes d'éthyle, de vinyle ou de phényle.
Exemple 66 : 3-[(1-acétyl-4-pipéridinyl)thio]-5-bromo-1 H-indole
Formule (I) : R, = Ac, R2 = H, R3 = H, X, = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc Cι5Hι7Br N2OS
F = 155-156°C
Exemple 67 : 4-[(5-bromo-1 H-indol-3-yl)thio]-1-pipéridine carboxylate d'éthyle
Formule (I) : Ri = C02Et, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0
Solide blanc C16Hι9Br N202S F = 147-149'C (recristallisé dans l'acétonitrile)
Exemple 68 : 4-[(5-chloro-l H-indol-3-yl)thio]-l -pipéridine carboxylate de vinyle
Formule (I) : R1 = C02-CH=CH2, R2 = H, R3 = H, X, = 5-CI,
X2 = H, p = 0
Solide blanc cassé Cι6Hι7CI N2θ2S F = 157°C Exemple 69 : 4-[(5-chloro-1 H-lndol-3-yl)thlo]-1 -pipérldine carboxylate de phényle
Formule (I) : Ri = CC^Ph, R = H, R3 = H, Xi =5-CI, X2 = H, p = 0
Solide blanc. Ca H19 Cl N 02 S F = 162-163°C
Exemple 70 : Acide 3-[(1-méthoxy-4-pipéridlnyl)thio]-l -méthyl-l H- indole-5-carboxylique
Formule (I) : Ri = OMe, R2 = H, R3 = Me, Xi = 5-C02H, X2 = H, p = 0
Une solution de butyllithium (7,1 ml ; 2,5 M dans l'hexane) est ajoutée goutte à goutte au 5-bromo-3-[(1-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1-méthyl-1 H-indole (4,5 g ; préparé à l'exemple 59) dans du tétrahydrofurane (45 ml) à -78°C. Après 1 heure à cette température, un courant de C02 est passé dans la solution. Après retour à 0°C une solution de chlorure d'ammonium est ajoutée. Le mélange réactionnel est concentré, repris à l'éther et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. L'acide 3-[(l- méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-l-méthyl-1H-indole-5-carboxylique obtenu (1 ,4 g) est cristallisé dans un petit volume d'éther isopropylique.
Solide blanc.
Ci6 H2o 2 03S F = 170-172°C
Exemple 71 : 4-[(5-bromo-l H-indo!-3-yl)thlo]-l -pipéridine carboxaidéhyde
Formule (I) : R = CHO, R2 = H, R3 ≈ H, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0
Une solution de 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide (1 ,7 g) dans le dichlorométhane (4 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5-bromo-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole (2,4 g ; préparé à l'exemple 49) et d'acide formique (0,3 ml) dans le dichlorométhane (25 ml) à 0°C. La dicyclohexylurée formée est séparée et le filtrat est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le 4-[(5-bromo-l H-indol- 3-yl)thio]-1-pipéridinecarboxaldéhyde obtenu est recristallisé dans le xylène.
Solide blanc.
Cι H1s Br N2OS
F = 204-207°C
Exemple 72 : 5-bromo-3-[(1-carbéthoxy-4-pipéridinyl)thlo]-1 H- indole-1 -carboxylate d'éthyle
Formule (I) : R, = C02Et, R2 = H, R3 = CC^Et, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0
Du chloroformate d'éthyle (4,4 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution toluénique (50 ml) à 90°C de 5-bromo-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole (5g, préparés à l'exemple 44). Après quatre heures de reflux, l'insoluble est filtré et le mélange réactionnel est concentré. L'huile orangée obtenue est reprise à l'éther et lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2CI2/EtOH, 95/5), le 5-bromo-3-[(1-carbéthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1H-indole-l -carboxylate d'éthyle (2,5 g) est obtenu sous forme d'huile qui cristallise par ajout d'éther isopropyiique.
Solide blanc.
CιgH23Br 2θ4S F = 95°C
Exemple 73 : 3-[(l-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1-méthyl-1 H-indole- 5-carboxamide
Formule (I) : Ri = OMe, R2 = H, R3 = Me, Xi = CO H2, X = H, p = 0 Une solution d'acide 3-[(l-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-l-méthyl-l H-indole-5- carboxylique (4 g préparé à l'exemple 70) dans un mélange de chlorure de thionyle (3,6 ml) et de chloroforme (40 ml) est portée au reflux pendant trois heures. Après concentration le solide beige est dissous dans du dichlorométhane (30 ml) et est ajouté goutte à goutte à 0°C à une solution methanolique d'ammoniac (50 ml). Après 1 heure le milieu réactionnel est concentré, repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour donner le 3-[(1-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1-méthyl-1 H-indole 5-carboxamide (2,2 g).
Solide blanc Cι6H2o 302S F = 146°C
Exemple 74 : 4-[(5-bromo-1 H-indol-3-yl)thio]-l -pipéridlne carbodithioate de sodium
Formule (I) : Ri = CS2 Na, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0
Une solution de soude (1 ,4 g) et de sulfure de carbone (2,15 ml) dans de l'eau (3 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5-bromo-3-(4-pipéridinylthio)-l H-indole (10 g, préparé à l'exemple 49) dans l'éthanol (30 ml) maintenue entre 0 et 5*C. Après 8 heures à température ambiante le mélange est concentré à sec, repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est concentrée et reprise à l'éther pour donner le 4-[(5-bromo-
1H-indol-3-yl)thio]-l -pipéridinecarbodithioate de sodium (6,1 g).
Solide blanc F = 230°C
Exemple 75 : 4-[(5-bromo-1 H-indol-3-yl)thio]-1 -pipéridine carbodithioate de méthyle
Formule (I) : R, : CS2Me, R2 = H, R3 = H, Xi = 5-Br, X2 = H, p = 0 Une solution de 4-[(5-bromo-lH-indol-3-yl)thio]-1-pipéridinecarbodithioate de sodium (3 g, préparé dans l'exemple précédent) et d'iodure de méthyle (0.5 ml) dans de l'éthanol à 95 % (15 ml) est portée au reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel orangé est concentré, repris à l'éther et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après chromatographié sur gel de silice (éluant : cyclohexane / AcOEt 70/30) on obtient le 4-[(5-bromo-1H-indol-3-yl)thio]-1-pipéridine carbodithioate de méthyle (13 g) sous forme d'huile qui est reprise au pentène pour donner un solide blanc.
C 5 H17 BrN2S3
F ≈ 108-109βC
Exemple 76 : 3-[(1-méthoxy-4-plpérldinyl)thlo]-1-méthyl-1 H-lndole-
5-méthanamlne
Formule (I) : Ri = OMe, R2 = H, R3 = Me, X, = 5-CH2NH2, X2. H, p ≈ 0
Une solution de 3-[(1-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-l-méthyl-1H-indole-5- carboxamide (3,2 g, préparés à l'exemple 73) dans du THF sec (40 ml) est ajoutée goutte à goutte à 0°C à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (LiAlH4 ; 1.2 g) dans du THF anhydre (200 ml). Après 10 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse à 0°C par ajout d'une solution saturée de sulfate de sodium. Après filtration sur célite, la solution est concentrée, reprise à l'éther et extraite par une solution diluée d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est basifiée à la soude et extraite par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après chromatographié sur gel de silice (éluant : AcOEt) la 3-[(1 -méthoxy-4- pipéridinyl)thio]-1-méthyl-lH-indole-5-méthanamine (1 ,8 g) est obtenue sous forme d'un solide jaunâtre. C-.6H23.N3OS
F = 96°C Exemple 77 : N-[[3-[(1 -méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1-méthyl-l H- lndol-5-yl]méthyl]-méthanesulfonamide
Formule (I) : Ri = OMe, R2 = H, R3 = Me, X = 5-CH NHS02Me, X2 = H, p = 0
Du chlorure de mésyle (0,23 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution à 0°C de 3- [(1-méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1-méthyl-1H-indole-5-méthanamine (0,8 g, préparé dans l'exemple précédent) et de triéthylamine (0,4 ml) dans du chloroforme (10 ml). Après deux heures à température ambiante, la solution est lavée à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée.
Après chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2CI2/acétone, 90/10) le [[3-[(l- méthoxy-4-pipéridinyl)thio]-1 -méthyl-1 H-indol-5-yl]méthyl]-méthanesulfonamide (0,4 g) est obtenu.
Solide blanc
C. Hs N303S2
F = 115-116°C
Exemple 78 : 1-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipérldinyl)thio]-1 H-indole-5- méthanol
Formule (I) : R-, = Me, R2 = H, R3 ≈ Me, X-, = 5-CH2OH, X2 = H, p = 0
Une solution de 5-bromo-1-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole (19 g, préparé à l'exemple 58) dans du THF (100 ml) est traitée à -78°C par une solution de butyllithium (31,5 ml, 2,5 M dans l'hexane). Après 1 heure à cette température, du gaz carbonique est passé dans la solution jusqu'à saturation. Au bout d'une heure on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans de l'éther pour donner l'acide 1-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1H- indole-5-carboxylique (22,8 g) sous forme d'un solide jaune qui est utilisé pour la suite sans purification.
L'acide ainsi obtenu (11 g) est ajouté par portions à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (LiAIH4, 1 ,6 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (60 ml) à 0°C. Après 4 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C et hydrolyse par une solution saturée de sulfate de sodium. La suspension est filtrée sur célite puis concentrée. Après purification sur gel de silice (éluant : CH2CI2/éthanol, 80/20) le 1-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1H-indole-5-méthanol (7,5 g) est obtenu sous forme d'huile.
1H RMN (CDCb) : 7.70 (s, 1H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.16 (s, 1H) ; 4.76 (s, 2H, CH20) ; 3.77 (S, 3H, NMe) ; 3,37 (S large, 1H, OH) ; 2,85-2,75 (m, 2H, 2CHN) ; 2,8-2,65 (m, 1H, CHS) ; 2,19 (s, 3H, NMe) ; 2,05-1 ,8 (m, 4H, 2CHN + 2 CH) ; 1,75-1,5 (m, 2H, 2CH).
Exemple 79 : 5-bromo-1-butyl-3-[(1 -méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H- indole
Formule (I) : Ri = Me, R2 = H, R3 = nBu, X^ = 5-Br, X2 = H, p = 0
Préparé comme dans l'exemple 56 par réaction du 5-bromo-3-[(1-méthyl-4- pipéridinyl)thio]-1 H-indole (préparé à l'exemple 44) avec l'iodobutane.
Solide blanc Cι8H25Br N2S
F = 65-66°C
Exemple 80 : 3-[(1 -méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H-indole-5- carboxylate d'éthyle
Formule (I) : R-, = Me, R2 = H, R3 = H, X, = 5-C02Et, X2 = H, p = 0
Préparé comme dans l'exemple 36 par réaction de la 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-1- méthyl-pipéridine (préparée à l'exemple 12) avec le chlorhydrate de 4-hydrazino-benzoate d'éthyle.
Solide blanc C1 H22 N202S F = 179-180*C PHARMACOLOGIE
L'activité analgésique des exemples a été évaluée selon la méthode des étirementε provoqués par la phénylbenzoquinone chez la souris, décrite par Siegmund et al. (1957).
Méthode
L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
La solution de phénylbenzoquinone à 0.02 % dans l'eau est administrée sous un volume de 1 ml/100 g.
Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone.
Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes.
Expression des résultats
Les résultats sont exprimés sous forme de DI50, dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre de réactions douloureuses par rapport aux animaux témoins.
Résultats
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Produit des exemples Dose inhibitrice 50 mg/kg voie orale
Exemple 18 0,8
Exemple 19 5,9
Exemple 21 19,4
Exemple 27 35,6
Exemple 36 9.7
Exemple 40
Exemple 41 24,9
Exemple 46 54,2
Exemple 51 0,8
Exemple 53 0,7
Exemple 57 3,9
Exemple 58 5,4
Exemple 59 0,7 TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absoφtion orale chez le rat de doses pouvant varier de 30 à 300 mg/kg.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de pipéridinyl thio indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000048_0001
Formule (I) dans laquelle :
XT et X2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ; - un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement trif luorométhyl ;
- un groupement hydroxy ;
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement nitrile - un groupement acide
- un groupement amide
- un groupement hydroxyméthyle
- un groupement aminométhyle
- un groupement sulfonamidométhyle et peuvent se trouver en position 4, 5, 6 ou 7 du cycle indole, R-i représente :
- l'atome d'hydrogène ;
- un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement méthoxy ; - un groupement -COR' dans lequel R' représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement -COOR" ;
- un groupement -CSSR" dans lesquels R" représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical vinyle ou un phényle,
- un groupement -CSSM dans lequel M représente le sodium ou le potassium ;
- un radical -(CH2)n- phényl ;
- un radical -(CH2)n pyrrole ; dans lesquels n est un nombre entier de 0 à 4,
R2 représente :
- l'atome d'hydrogène ;
- un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène,
R3 représente :
- l'atome d'hydrogène ;
- un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupement COOR" dans lequel R" est défini comme ci-dessus ; - un radical -(CH2)n -phényl dans lequel le phényl est non substitué ou substitué par un atome d'halogène, n étant un nombre entier de 0 à 4, p est un nombre entier de 0 à 2. ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que X2 représente l'atome d'hydrogène et X-- représente un atome d'halogène : chlore, brome, ou fluor et se trouve en position 5 de l'indole.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R-i représente l'atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement benzyle, un groupement carbonyl vinyloxy ou un groupement méthoxy.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle
6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que p est égal à zéro.
7. Dérivés selon ta revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule :
Figure imgf000050_0001
H
Figure imgf000050_0002
H
Figure imgf000050_0003
H
Figure imgf000050_0004
H
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
8. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'on fait réagir une phenylhydrazine de formule VIII i
Figure imgf000052_0001
Formule (Vin)
dans laquelle, X-ι, X2 et R3 sont définis comme dans la formule (I) avec : soit une cétone de formule (V)
Figure imgf000052_0002
Formule (V)
dans laquelle R représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical phénétyle, un groupement protecteur -COOtBu ou l'atome d'hydrogène et R' représente un radical alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, soit un aldéhyde protégé de formule (VII)
Figure imgf000052_0003
Formule (VII)
dans laquelle R a la même signification que dans la formule (V) et R" représente un alkyie inférieur de 1 à 6 atomes de carbone optimalement méthyle ou éthyle ou les deux R" tonnent ensemble -CH2-CH2- dans un solvant alcoolique comme l'éthanol, le méthanol ou optimalement l'isopropanol en présence de gaz chlorhydrique à une température comprise entre 0 et 85'C.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incoφoré dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incoφore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés à 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.
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