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WO1994020075A1 - Microcapsules a liberation progressive, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques ou veterinaires les contenant - Google Patents

Microcapsules a liberation progressive, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques ou veterinaires les contenant Download PDF

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WO1994020075A1
WO1994020075A1 PCT/FR1994/000245 FR9400245W WO9420075A1 WO 1994020075 A1 WO1994020075 A1 WO 1994020075A1 FR 9400245 W FR9400245 W FR 9400245W WO 9420075 A1 WO9420075 A1 WO 9420075A1
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WO
WIPO (PCT)
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microcapsules
active principle
microcapsules according
polymer
hot
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/000245
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English (en)
Inventor
Guy Derrieu
Bernard Raynier
Original Assignee
Laboratoires Virbac
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Virbac filed Critical Laboratoires Virbac
Priority to AU62102/94A priority Critical patent/AU6210294A/en
Publication of WO1994020075A1 publication Critical patent/WO1994020075A1/fr

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the present invention relates to controlled release microcapsules, suitable for parenteral administration, their preparation process and injectable formulations of said microcapsules for the controlled administration of drugs over time.
  • microcapsules which are particles of spherical shape, the size of which ranges between 1 and 1250 ⁇ , made of a support material containing the encapsulated substance are of particular interest, in particular when it is desirable to administer a medicament under a form allowing the release of the active component over a certain period, in order to ensure a prolonged pharmacological action.
  • Such forms can indeed remedy the shortcomings of conventional dosage forms, by avoiding in particular the need for repeated administrations, or the administration of massive doses likely to cause serious problems.
  • microcapsules have already been proposed in the prior art in which the support material is based on a biodegradable polymer of the type polyester, such as polylactic, polylactic-glycolic copoly era, of the polyacrylic type or of the cellulosic type.
  • a biodegradable polymer of the type polyester such as polylactic, polylactic-glycolic copoly era, of the polyacrylic type or of the cellulosic type.
  • US Patent 4,115,544 (ALZA CORP.) Describes an ophthalmic composition based on microcapsules, in which the support material is a biodegradable polymer of polylactic type or poly (lactic-glycolic) copolymer.
  • European Patent Application 102 265 (THE STOLLE RESEARCH AND DEVELOPMENT CORPORATION) describes an injectable formulation of microparticles with prolonged effect for the administration of anti-inflammatory agents, in which the microparticle support material is also an aliphatic biodegradable polyester of the polyglycolic-polylactic type or else a copolyoxa - late, a polycaprolactone or a polylactic-caprolactone.
  • Application EP 248 531 (SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE) describes nucleic acids encapsulated in a biodegradable and biocompatible polymer, such as poly (D, L lactide), poly (glycolic acid), the copolymers of D, L-lactide and glycolide, copolyoxalates, polycaprolactone, poly (lactide-co-caprolactone), poly (esteramides) and poly ( ⁇ -hydroxybutyric acid), of a size between 0.1 and 500 ⁇ m, for the controlled release of nucleic acid.
  • a biodegradable and biocompatible polymer such as poly (D, L lactide), poly (glycolic acid), the copolymers of D, L-lactide and glycolide, copolyoxalates, polycaprolactone, poly (lactide-co-caprolactone), poly (esteramides) and poly ( ⁇ -hydroxybutyric acid), of a size between 0.1 and 500 ⁇ m
  • Application EP 442 671 (TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES) describes long-acting microcapsules comprising an internal aqueous phase comprising from 20 to 70% of a polypeptide (which corresponds to a concentration in the microcapsule of the order of 0, 01% to 50% and preferably 0.1% to 30%) and an oily external phase containing a lactic acid / glycolic acid copolymer or a poly (lactic acid) or poly (glycolic acid) homopolymer.
  • a polypeptide which corresponds to a concentration in the microcapsule of the order of 0, 01% to 50% and preferably 0.1% to 30%
  • an oily external phase containing a lactic acid / glycolic acid copolymer or a poly (lactic acid) or poly (glycolic acid) homopolymer.
  • Application EP 256 726 (TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES) describes long-acting microcapsules containing TRH or an analogue as active ingredient and a polymer such as, preferably, for the use of the microcapsules in injectable preparations, polylactic acid, copolymers of lactic acid and glycolic acid and their mixtures. Such microcapsules contain from 1 to 20% of active principle, relative to the polymer.
  • the set of microcapsules of the prior art laughing more particularly usable in injectable preparations, contain a biodegradable polymer of the lactic acid / glycolic acid type.
  • microcapsules based on biodegradable polymers have the major drawback of being able to be prepared only by methods which are difficult to carry out on an industrial scale:
  • solvent evaporation the microcapsules of International Application WO 91/13595, or European Patent Applications 102,265, 256,726 and 442,671; in addition to the difficulty of industrial implementation of this method, due to the weight ratio polymer + active principle / solvent, it is limited, in most cases, to encapsulation of active principles insoluble in water, to avoid leaks to the dispersing phase
  • phase separation the microcapsules of Application EP 248 531, by phase separation induced by silicone oil; such a technique has the drawback of requiring treatment in a very large volume of solvent (heptane), resulting in additional cost, special equipment and a solvent recovery system.
  • microcapsules of the prior art can not in particular be obtained by simple coacervation (formation of the microcapsules by cooling only), because the biodegradable polymers mentioned above, in solution in solvents present attempt a high viscosity which would result, during the cooling step, an aggregation of microcapsules between them.
  • the present invention has therefore given itself the aim of providing progressive-release microcapsules, capable of being used in compositions for parenteral use, which better meet the needs of the practice than the microcapsules of the Art. previous, in particular in that they are stable, in that they do not form aggregates during their preparation, in that they have the capacity to maintain effective plasma concentrations of drug, during durations suitable for parenteral administration (2 to 5 days), in that they can incorporate water-soluble active ingredients in relative proportions in said microcapsules greater than 30% and in that they can be easily prepared on an industrial scale, by a simple coacervation method.
  • the present invention relates to microcapsules of the type comprising a polymeric support material in which at least one active principle is included, characterized:
  • said polymeric material is chosen from polyalkylenes and copolymers of polyalkylenes with a high content of alkylene units or their mixtures and is associated with a substance capable of participating in the regulation of the rate of release of the active principle (substance regulation),
  • IM parenterally
  • SC parenterally
  • the polyalkylenes are selected from the group which comprises polyethylenes and polypropylenes, of low molecular weight
  • the polyalkylene copolymers are selected from polyethylenes-vinyl acetate, polyethylenes-vinyl alcohol, polyethylenes-acrylic acid and polyethylene waxes, with a high content of ethylene units and having a pronounced hydrophobic character, which polyalkylenes and copolymers of polyalkylenes also have a relatively low viscosity, between 10 and 500 cps at 125 'C.
  • polyethylene waxes have carbon chains of 40 to 180 carbon atoms, a relatively low viscosity, between 10 and 500 cps at 125 'C, preferably between 50 and 200 cps at 125 * C and a melting point between 80' and 120 * C.
  • Non-polar polyethylene waxes such as PE 520 or CERIDUST® 3620 wax from the company HOECHST; NEOWAX® waxes (L, CL or ACL) from the company YASUHARA YUSHI KOGYO, ESCOMER® waxes (EX621, EX514) from EXXON CHEMICAL. These can be used alone, or combined.
  • Such inert polymers are biocompatible and are suitable for the preparation of microcapsules by simple coacervation, capable of being injected.
  • Said regulating substance uniformly distributed in the external layer of the microcapsule, is in particular chosen from gums, plant exudates, colloidal silica, polysaccharides, polyethylene glycols and reticulated polyvinylpyrrolidones.
  • Such regulatory substances have the following characteristics: they are compatible with the polymer and have, in relation to it, the peculiarity of behaving in contact with water in a completely different way; they are either inert in an aqueous medium but of a much higher porosity, or capable of swelling on contact with the aqueous medium. This behavior makes it possible to create a network in the polymer matrix, capable of ensuring the regulation over time of the dissolution of the microencapsulated active principle.
  • the gums and plant extracts are selected from those which give, with water, gels, solutions or more or less viscous colloidal dispersions, preferably gum arabic; the so-called colloidal silica is chosen so as to have a significant absorbing power with respect to water, with a preference for the Aerosil® 200 from the company DEGUSSA; the polysaccharides are chosen from guar gum, xanthan gum, pectins, alginic acid, carrageenans, agars or dextrins; the synthetic products are chosen from polyalkylene glycols, among which mention may be made of PEG 4000 or PEG 8000, crosslinked polymers, and in particular crosslinked polyvinylpyrrolidone (PVP CL, from the company BASF) or a lipid substance of plant origin, including for example Carnauba wax.
  • the proportion of regulatory substance relative to the polymer is between 6 and 90%, preferably between 20 and 80%.
  • the active principle is chosen more particularly from the group which comprises:
  • anthelmintics such as, for example, oxfendazole, levamisole hydrochloride, tetramisole hydrochloride, mebendazole, albendazole, oxybendazole,
  • mineral compounds such as for example, sodium chloride, potassium chloride, potassium gluconate, magnesium gluconate, magnesium oxide, calcium carbonate, zinc sulfate,. antibacterials from the quinone family and the like, such as, for example, nalitic acid, oxolinic acid, cinoxacin, flumequine, miloxacin, rosoxacin, pipemidic acid, acid piromidic.
  • These products can be in the acid or salified form, for example in the form of sodium salt, zinc,
  • vitamins such as, for example, calcium ascorbate, sodium ascorbate, pyridoxine hydrochloride, thiamine hydrochloride, thia ine mononitrate, folic acid,
  • anti-inflammatory drugs such as, for example, meclofenamic acid, mefenamic acid, fenbufen, piroxicam, diflunisal, fendosal, lysine acetylsalicylate,.
  • antibiotics such as aminoglycosides (amikacin, kanamycin, dibekekin, framycetin, sisomicin, tobramycin, gentamycin, neor ⁇ ycin, streptomycin, dihydro-streptomycin, pironomycin), or the macrolides (erythromycin, josamycin, lincomycin, spiramycin, tylosin), or the polypeptides (parceltin, polymyxin B, bacitracin or gramicidin).
  • aminoglycosides amikacin, kanamycin, dibekekin, framycetin, sisomicin, tobramycin, gentamycin, neor ⁇ ycin, streptomycin, dihydro-streptomycin, pironomycin
  • macrolides erythromycin, josamycin, lincomycin, spiramycin, tylosin
  • polypeptides parceltin, polymyxin B
  • the antibiotic selected in the microencapsulation operation according to the present invention is generally in a salified form.
  • the salts are clearly covered with salts compatible with pharmaceutical or veterinary use, for example sulfates, hydrochlorides, etc.
  • the active principle is in a solid, amorphous or crystallized form, at the operating temperature, insoluble in the chosen solvent, when hot as at room temperature. It is stable under the aforementioned reaction conditions, while retaining its integrity and all of its biological properties. It is preferably in a micronized form, the particles having an average diameter of between 0.1 and 50 micrometers, preferably between 5 and 25 micrometers.
  • the relative proportion of active principle in said microcapsules is between 10 and 60%, preferably between 30 and 50%.
  • the microcapsules according to the invention have a structure comprising a solid core in which the active principle is found, which core is coated in an external layer constituted by the alkylene polymer, in which is unifor ⁇ evenly distributed regulatory substance. They have an average diameter of between 25 and 250 micrometers, more advantageously between 50 and 125 micrometers, to meet the standards of parenteral administration and to modulate the speed of release of the active ingredient. . They comprise a relative proportion by weight of active principle of between 10% and 60%, preferably between 30% and 50%. The content of regulatory substance (relative proportion in * the microcapsules) varies between 3% and 35%, and is preferably between 10% and 25%.
  • microcapsules according to the invention that is to say comprising an inert polymer (non-biodegradable), associated with a regulatory substance, can be prepared by simple coacervation.
  • microcapsules are capable of being obtained by:
  • the solvent is selected from esters of linear or branched carboxylic acids, with one to six carbon atoms having a boiling point between 76 * C and 168 * C, preferably between 100 * C and 140'C.
  • the solvents mentioned above can be used either alone or as a mixture.
  • the microcapsules in accordance with the present invention allow the production of compositions suitable for parenteral administration of active ingredients for a period in particular between 2 and 5 days.
  • compositions containing said microcapsules have the capacity to maintain as long as desired at the desired value, the concentration of the drug in the blood plasma.
  • the active principles included in said microcapsules, and more particularly the antibiotics known to be highly effective against many types of infectious diseases, see with conventional formulations their blood contents drop rapidly. They must therefore be administered 2 to 3 times a day, that is to say at regular intervals of 12 to 8 hours, which causes significant discomfort in the execution of care and inconvenience such as painful injection with tissue irritation, renal and / or hepatic toxicity.
  • the present invention also relates to an injectable pharmaceutical composition, characterized in that it comprises microcapsules in accordance with the invention dispersed in a pharmaceutically acceptable liquid vehicle, suitable for being injected, both by the subcutaneous route and intramuscular or intraperitoneal.
  • the microcapsules in accordance with the invention can be sorted according to their diameter or else a mixture of microcapsules with a diameter between 25 and 250 ⁇ m, preferably between 50 and 125 ⁇ m, is formed.
  • the injectable pharmaceutical or veterinary compositions in accordance with the invention are thus capable of ensuring, in a single administration and for 2 to 5 days, a plasma concentration of the active ingredient used sufficient for adequate activity.
  • the active principle is a antibiotic and the composition according to the invention ensures for 48 to 72 hours a concentration of the antibiotic in the blood plasma greater than the minimum inhibition concentration.
  • the vehicle for parenteral administration is chosen from non-toxic, pharmaceutically acceptable products, compatible with the active principle, and of a viscosity such that it allows the ad - Administration via a syringe, at room temperature, and does not disturb the dissolution characteristics of the microencapsulated active principle.
  • hydrocarbons of mineral origin of the petrolatum oil type, containing or not a gelling agent such as aluminum stearate (mono -), at a concentration of between 0.5 and 2%, preferably 1%, oils of vegetable origin, of the neutralized peanut type, neutralized olive oil, cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, castor oil,
  • a gelling agent such as aluminum stearate (mono -)
  • oils of vegetable origin of the neutralized peanut type, neutralized olive oil, cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, castor oil
  • the concentration of the microcapsules in the vehicle, by weight per volume is between 5% and 30%, more advantageously between 15% and 25%.
  • compositions according to the invention Another characteristic of the compositions according to the invention is that the active principle is injected in the form of microcapsules of controlled dimensions, thus making it possible to better control the reproducibility and the kinetics of release thereof.
  • the invention also comprises other provisions, which will emerge from the description which follows, which refers to examples of implementation of the method which is the subject of the present invention.
  • the suspension is then filtered and after spinning, the product obtained is pasted in acetone, drained and dried under a stream of air.
  • An oily formulation of the micro-capsules according to Example 10 is used, at the rate of 7.2 mg of genta ⁇ mycine base per 100 ml of suspension.
  • This composition is administered intramuscularly to 5 calves and 5 pigs whose average weights are 67.2 kg and 24.2 kg respectively.
  • the dosage is 12 g / kg of gentamycin base for the two species, the sampling intervals are 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 24, 36, 48 and 60 hours after administration.
  • the method of measurement is microbiological (Bacillus subtilis germ test) and the expression of the plasma concentrations in icograms / ml.

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Abstract

Microcapsules à libération progressive, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques ou vétérinaires les contenant. Lesdites microcapsules du type comprenant un matériau support polymérique dans lequel est inclus au moins un principe actif apte à être libéré progressivement, sont caractérisées: en ce que ledit matériau polymérique est choisi parmi les polyalkylènes et les copolymères de polyalkylènes à teneur élevée en unités alkylènes ou leurs mélanges et est associé à une substance susceptible de participer à la régulation de la vitesse de libération du principe actif, en ce qu'elles présentent un diamètre compris entre 25 et 250 νm, de préférence entre 50 et 125 νm, et en ce qu'elles sont aptes à être administrées par voie parentérale.

Description

MICROCAPSϋLES A LIBERATION PROGRESSIVE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OU VETERINAIRES LES CONTENANT
La présente invention concerne des microcapsules à libération contrôlée, aptes à être administrées par voie parentérale, leur procédé de préparation ainsi que des formulations injectables desdites microcapsules pour l'administration contrôlée dans le temps de médicaments.
Les microcapsules, qui sont des particules de forme sphérique, dont la taille s'échelonne entre 1 et 1250 μ , constituées d'un matériau support contenant la substance encapsulée présentent un intérêt particulier, notamment lorsqu'il est souhaitable d'administrer un médicament sous une forme permettant la libération du composant actif au cours d'une certaine période, afin d'assurer une action pharmacologique prolongée.
De telles formes peuvent en effet remédier aux défauts des formes galéniques classiques, en évitant en particulier la nécessité d'administrations répétées, ou l'administration de doses massives susceptibles d'engendrer de graves problèmes.
Pour résoudre le problème de 1'administration contrôlée de médicaments qui nécessitent une administration locale ou même parentérale, l'on a déjà proposé, dans l'Art antérieur, des microcapsuleε dans lesquelles le matériau support est à base d'un polymère biodégradable du type polyester, tel que polylactique, copoly ère polylactique- glycolique, du type polyacrylique ou du type cellulosique.
Le Brevet US 4 115 544 (ALZA CORP.) décrit une composition ophtalmique à base de microcapsules, dans lesquelles le matériau support est un polymère biodégradable de type polylactique ou copolymère poly(lactique-glycolique)
(PLGA) .
La Demande Internationale WO 91/13595 (THE UNITED STATES OF AMERICA) décrit des antibiotiques encap¬ sulés dans un copolymère poly(lactique-glycolique) .
La Demande de Brevet européen 102 265 (THE STOLLE RESEARCH AND DEVELOPMENT CORPORATION) décrit une formulation injectable de microparticules à effet pro¬ longé pour l'administration d'agents anti-inflammatoires, dans lesquelles le matériau support de microparticules est également un polyester biodégradable aliphatique du type polyglycolique-polylactique ou bien un copolyoxa- late, une polycaprolactone ou une polylactique-caprolac- tone.
La Demande EP 248 531 (SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE) décrit des acides nucléiques encapsulés dans un polymère biodégradable et biocompatible, tel que le poly(D,L lactide) , le poly(acide glycolique) , les copoly- mères de D,L-lactide et de glycolide, copolyoxalates, polycaprolactone, poly(lactide-co-caprolactone) , poly(esteramides) et poly(acide β-hydroxybutyrique) , d'une dimension comprise entre 0,1 et 500 μm, pour la libération contrôlée de l'acide nucléique.
La Demande EP 442 671 (TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES) décrit des microcapsules à action prolongée comprenant une phase interne aqueuse comprenant de 20 à 70 % d'un polypeptide (ce qui correspond à une concentra¬ tion dans la microcapsule de l'ordre de 0,01 % à 50 % et de préférence de 0,1 % à 30 %) et une phase externe hui¬ leuse contenant un copolymère acide lactique/ acide glycolique ou un homopolymere poly(acide lactique) ou poly(acide glycolique).
La Demande EP 256 726 (TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES) décrit des microcapsules à action prolongée contenant du TRH ou un analogue comme principe actif et un polymère tel que, de préférence, pour une utilisation des microcapsules dans des préparations injectables, l'acide polylactique, les copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique et leurs mélanges. De telles micro- capsules contiennent de 1 à 20 % de principe actif, par rapport au polymère.
L'ensemble des microcapsules de l'Art anté- rieur, plus particulièrement utilisables dans des prépa¬ rations injectables, contiennent un polymère biodégra¬ dable du type acide lactique/acide glycolique.
La plupart des microcapsules à base de poly- mères biodégradables présentent toutefois l'inconvénient majeur de ne pouvoir être préparées que par des procédés difficiles à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle :
. évaporation de solvant : les microcapsules de la Demande Internationale WO 91/13595, ou des Demandes de Brevet européen 102 265, 256 726 et 442 671 ; outre la difficulté de mise en oeuvre industrielle de cette méthode, en raison du rapport pondéral polymère+principe actif/solvant, elle se limite, dans la plupart des cas, à 1 'encapsulation de principes actifs insolubles dans l'eau, pour éviter les fuites vers la phase dispersante
(aqueuse) ; les méthodes décrites dans les Demandes EP
256 726 et 442 671, qui permettent 1 'encapsulation de principes actifs solubles dans l'eau, nécessitent, par contre, la préparation d'une émulsion triple H/E/H du principe actif soluble dans l'eau. En outre, de manière générale, cette technique par évaporation de solvant ne permet pas l'incorporation de plus de 20 % de principe actif, par rapport au polymère ;
. séparation de phases : les microcapsules de la Demande EP 248 531, par séparation de phase induite par l'huile de silicone ; une telle technique a l'incon¬ vénient de nécessiter un traitement dans un volume très important de solvant (l'heptane), entraînant un coût sup¬ plémentaire, un équipement particulier et un système de récupération des solvants.
Ces différentes microcapsules de l'Art anté¬ rieur ne peuvent notamment pas être obtenues par coacer- vation simple (formation des microcapsules par refroidis¬ sement uniquement) , car les polymères biodégradables men- tionnés ci-dessus, en solution dans des solvants présen¬ tent une viscosité élevée qui entraînerait, lors de l'é- tape de refroidissement, une agrégation des microcapsules entre elles.
La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à des microcapsules à libéra- ion progressive, aptes à être utilisées dans des compo¬ sitions à usage parentéral, qui répondent mieux aux besoins de la pratique que les microcapsules de l'Art antérieur, notamment en ce qu'elles sont stables, en ce qu'elles ne forment pas d'agrégats lors de leur prépara- tion, en ce qu'elles ont la capacité de maintenir des concentrations plasmatiques efficaces en médicament, pen¬ dant des durées adaptées à l'administration parentérale (2 à 5 jours), en ce qu'elles peuvent incorporer des principes actifs solubles dans l'eau dans des proportions relatives dans lesdites microcapsules supérieures à 30 % et en ce qu'elles peuvent être préparées facilement à l'échelle industrielle, par une méthode de coacervation simple.
La présente invention a pour objet des micro- capsules du type comprenant un matériau support polymé¬ rique dans lequel est inclus au moins un principe actif, caractérisées :
- en ce que ledit matériau polymérique est choisi parmi les polyalkylenes et les copolymères de po- lyalkylènes à teneur élevée en unités alkylènes ou leurs mélanges et est associé à une substance susceptible de participer à la régulation de la vitesse de libération du principe actif (substance de régulation) ,
- en ce qu'elles présentent un diamètre com- pris entre 25 et 250 μ , de préférence entre 50 et 125 μm et
- en ce qu'elles sont aptes à être adminis¬ trées par voie parentérale (IM, SC, IP) .
Selon un mode de réalisation avantageux des- dites microcapsules, les polyalkylenes sont sélectionnés dans le groupe qui comprend les polyéthylènes et les polypropylènes, de faible poids moléculaire, et les copo- lymères de polyalkylenes sont sélectionnés parmi les polyéthylènes-acétate de vinyle, les polyéthylènes-alcool vinylique, les polyéthylènes-acide acrylique et les cires de polyethylene, à teneur élevée en unités éthylènes et présentant un caractère hydrophobe prononcé, lesquels polyalkylenes et copolymères de polyalkylenes présentent en outre une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 cps à 125' C. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, les cires de polyethylene présentent des enchaînements carbonés de 40 à 180 atomes de carbone, une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 cps à 125' C, de préférence comprise entre 50 et 200 cps à 125* C et un point de fusion compris entre 80' et 120* C.
Il s'agit, de préférence, de cires de poly¬ ethylene non polaires telles que la cire PE 520 ou CERIDUST® 3620 de la société HOECHST ; les cires NEOWAX® (L, CL ou ACL) de la société YASUHARA YUSHI KOGYO, les cires ESCOMER® (EX621, EX514) de EXXON CHEMICAL. Celles-ci peuvent être utilisées seules, ou associées.
De tels polymères (polyalkylenes et copoly¬ mères de polyalkylenes) inertes (non biodégradables) , sont biocompatibles et sont adaptés à la préparation de microcapsules par coacervation simple, aptes à être in¬ jectées.
Ladite substance de régulation, uniformément répartie dans la couche externe de la microcapsule, est notamment choisie parmi les gommes, les exsudats de plantes, la silice colloïdale, les polyosides, les poly- éthylènes glycols et les polyvinylpyrrolidones réti¬ culées.
De telles substances de régulation présentent les caractéristiques suivantes : elles sont compatibles avec le polymère et présentent, par rapport à celui-ci, la particularité de se comporter au contact de l'eau d'une façon tout-à-fait différente ; elles sont, soit inertes en milieu aqueux mais d'une porosité bien supérieure, soit susceptibles de gonfler au contact du milieu aqueux. Ce comportement per¬ met de créer un réseau dans la matrice polymérique, à même d'assurer la régulation dans le temps de la dissolu¬ tion du principe actif microencapsulé.
De manière plus précise, les gommes et exsu- dats de plantes sont sélectionnés parmi ceux qui donnent avec l'eau des gels, des solutions, ou des dispersions colloïdales plus ou moins visqueuses, de préférence la gomme arabique ; la silice dite colloïdale est choisie de manière à avoir un pouvoir absorbant conséquent vis à vis de l'eau, avec une préférence pour l'Aérosil® 200 de la Société DEGUSSA ; les polyosides sont choisis parmi la gomme guar, la gomme xanthane, les pectines, l'acide alginique, les carraghenateε, les géloses ou les dex- trines ; les produits de synthèse sont choisis parmi les polyalkylene glycols, parmi lesquels on peut citer le PEG 4000 ou PEG 8000, les polymères réticulés, et notamment la polyvinylpyrrolidone réticulée (PVP CL, de la Société BASF) ou une substance lipidique d'origine végétale, dont par exemple la cire de Carnauba. Selon un autre mode de réalisation avantageux desditeε microcapsules, la proportion de substance de régulation par rapport au polymère est comprise entre 6 et 90 %, de préférence entre 20 et 80 %.
Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, le principe actif est choisi plus particulièrement dans le groupe qui comprend :
. des anthelmintiques, tels que par exemple, 1 'oxfendazole, le chlorhydrate de levamisole, le chlor¬ hydrate de tétramisole, le mébendazole, 1'albendazole, 1 'oxybendazole,
. des composés minéraux tels que par exemple, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le glu- conate de potassium, le gluconate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le carbonate de calcium, le sulfate de zinc, . des antibactériens de la famille des quino- lones et analogues, tels que par exemple l'acide nali- dixique, l'acide oxolinique, la cinoxacine, la flumé- quine, la miloxacine, la rosoxacine, l'acide pipémidique, l'acide piromidique. Ces produits peuvent se présenter sous la forme acide ou salifiée, par exemple sous la forme de sel de sodium, de zinc,
. des vitamines tels que par exemple, l'ascor- bate de calcium, l'ascorbate de sodium, le chlorhydrate de pyridoxine, le chlorhydrate de thiamine, la thia ine mononitrate, l'acide folique,
. des antiinflammatoires tels que par exemple, l'acide méclofénamique, l'acide méfénamique, le fenbu- fène, le piroxicam, le diflunisal, le fendosal, l'acétyl- salicylate de lysine, . des antibiotiques à large spectre, tels que les aminosides (1'amikacine, la kanamycine, la dibéka- cine, la framycétine, la sisomicine, la tobramycine, la gentamycine, la néorπycine, la streptomycine, la dihydro- streptomycine, la pironomycine) , ou les macrolides (1 'érythromycine, le josamycine, la lincomycine, la spi- ramycine, la tylosine) , ou les polypeptides (la colis- tine, la polymyxine B, la bacitracine ou la gramicidine) .
L'antibiotique sélectionné dans l'opération de microencapsulation selon la présente invention est géné- ralement sous une forme salifiée. Les sels sont bien en¬ tendu des sels compatibles avec une utilisation pharma¬ ceutique ou vétérinaire, soit par exemple des sulfates, des chlorhydrates, etc
Le principe actif est sous une forme solide, amorphe ou cristallisé, à la température de réalisation de l'opération, insoluble dans le solvant choisi, à chaud comme à température ambiante. Il est stable dans les conditions réactionnelles précitées, tout en conservant son intégrité et toutes ses propriétés biologiques. Il se présente de préférence sous une forme micronisée, les particules ayant un diamètre moyen compris entre 0,1 et 50 micromètres, de préférence entre 5 et 25 micromètres.
Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, la proportion relative de prin¬ cipe actif dans lesdites microcapsules est comprise entre 10 et 60 %, de préférence entre 30 et 50 %.
Conformément à ce qui précède, les micro¬ capsules selon 1 'invention ont une structure comportant un noyau solide dans lequel se trouve le principe actif, lequel noyau est enrobé dans une couche externe consti- tuée par le polymère alkylènique, dans lequel est unifor¬ mément répartie la substance de régulation. Elles présen¬ tent un diamètre moyen compris entre 25 et 250 micro¬ mètres, plus avantageusement compris entre 50 et 125 mi¬ cromètres, pour satisfaire aux normes d'une ad i- nistration parentérale et moduler la vitesse de libéra¬ tion du principe actif. Elles comprennent une proportion relative en poids de principe actif comprise entre 10 % et 60 %, de préférence entre 30 % et 50 %. La teneur en substance de régulation (proportion relative dans* les microcapsules) varie entre 3 % et 35 %, et est comprise de préférence entre 10 % et 25 %.
De manière avantageuse, les microcapsules conformes à l'invention, c'est-à-dire comprenant un poly¬ mère inerte (non biodégradable) , associé à une substance de régulation, peuvent être préparées par coacervation simple.
Une telle méthode, outre le fait qu'elle est facile à mettre en oeuvre industriellement, permet un recyclage aisé du solvant, qui se trouve toujours sous une forme essentiellement pure.
Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, elles sont susceptibles d'être obtenues par :
(a) dissolution du polymère (polyalkylene ou copolymère de polyalkylene) à chaud, dans un solvant choisi parmi les solvants présentant les caractéristiques suivantes : être non-solvant du principe actif à encapsu¬ ler, à chaud comme à température ambiante, être solvant du polymère à chaud uniquement et à toute dilution,
(b) addition de la substance de régulation et du principe actif à encapsuler, à chaud, dans la solution
Obtenue en (a) ,
(c) refroidissement progressif jusqu'à la tem¬ pérature ambiante de la dispersion obtenue en (b) , pour induire une coacervation du polymère autour du principe actif à microencapsuler, et
(d) séparation des microcapsules obtenues en (c) .
Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le solvant est sélectionné parmi les esters d'acides carboxyliques linéaires ou ramifiés, avec un à six atomes de carbone dont le point d'ébullition est compris entre 76*C et 168*C, de préférence entre 100 *C et 140'C.
On peut citer, et ce de manière non limita- tive, l'acétate d'éthyle, de propyle, de butyle, d'iso- butyle, de pentyle, d'isopentyle, d'hexyle ; le pro- pionate de méthyle, d'éthyle, de propyle ; le butyrate de méthyle, d'éthyle, de propyle ; 1 ' isobutyrate de méthyle, d'éthyle ; le valérate de méthyle, d'éthyle ; l'hexanoate de méthyle, avec une préférence pour l'acétate de butyle. Les solvants cités précédemment peuvent être indifférem¬ ment utilisés seuls ou en mélange.
De manière surprenante, les microcapsules conformes à la présente invention, dans lesquelles des polymères particuliers (polyalkylenes et copolymeres de polyalkylenes) ont été sélectionnés et associés à une substance de régulation telle que définie ci-dessus, permettent la réalisation de compositions adaptées à l'administration parentérale de principes actifs pendant une période notamment comprise entre 2 et 5 jours. En effet, des compositions contenant lesdites microcapsules ont la capacité de maintenir aussi longtemps que souhaité à la valeur désirée, la concentration du médicament dans le plasma sanguin. En effet, les principes actifs inclus dans lesdites microcapsules, et plus particulièrement les antibiotiques connus pour être fortement efficaces contre de nombreux types de maladies infectieuses, voient avec les formulations classiques, leurs teneurs sanguines chuter rapidement. Ils doivent être, de ce fait, adminis¬ trés 2 à 3 fois par jour, c'est-à-dire à des intervalles réguliers de 12 à 8 heures, ce qui entraîne une gêne notable dans 1'exécution des soins et des inconvénients tels qu'injection douloureuse avec irritation des tissus, toxicité rénale et (ou) hépatique.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend des microcapsules conformes à 1 'invention dispersées dans un véhicule liquide pharma- ceutiquement acceptable, apte à être injecter, tant par la voie sous-cutanée qu'intramusculaire ou intrapérito- néale.
Dans les compositions selon l'invention, les microcapsules conformes à 1'invention peuvent être triées selon leur diamètre ou bien formées un mélange de micro¬ capsules d'un diamètre compris entre 25 et 250 μm, de préférence entre 50 et 125 μm
Les compositions pharmaceutiques ou vétéri¬ naires injectables, conformes à l'invention, sont ainsi susceptibles d'assurer en une seule administration et pendant 2 à 5 jours, une concentration plasmatique du principe actif engagé suffisante pour une activité adé¬ quate. Plus particulièrement, le principe actif est un antibiotique et la composition selon l'invention assure pendant 48 à 72 heures une concentration de l'anti¬ biotique dans le plasma sanguin supérieure à la concen¬ tration minimale d'inhibition. Selon un mode de réalisation avantageux des- dites compositions, le véhicule pour l'administration parentérale est choisi parmi des produits non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, compatibles avec le prin¬ cipe actif, et d'une viscosité telle qu'elle permet l'ad- ministration via une seringue, à température ambiante, et ne perturbe pas les caractéristiques de dissolution du principe actif microencapsulé.
Parmi ceux-ci, on peut citer :
- les hydrocarbures d'origine minérale, du type huile de vaseline contenant ou non un agent géli¬ fiant tel que le stéarate d'aluminium (mono -) , à une concentration comprise entre 0,5 et 2 % de préférence 1 %, les huiles d'origine végétale, du type d'arachide neutralisée, huile d'olive neutralisée, huile de coton, huile de soja, huile de sésame, huile de ricin,
- les triglycérides d'acides gras fractionnés d'huile de coco, du type MIGLYOL® 812-810-818, ou les diesters de propylène glycol et d'acides gras, du type MIGLYOL® 840, de la Société DYNAMIT NOBEL.
Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites compositions, adaptées à une administration parentérale, la concentration des microcapsules dans le véhicule, en poids par volume, est comprise entre 5 % et 30 %, plus avantageusement entre 15 % et 25 %.
Une autre caractéristique des compositions selon l'invention est que le principe actif est injecté sous la forme de microcapsules de dimensions contrôlées, permettant ainsi de mieux maîtriser la reproductibilité et la cinétique de libération de celui-ci.
Des études de relargage ont en effet montré que la vitesse de libération du composé actif diminue lorsqu'augmentent les dimensions des microcapsules selon l'invention, et augmente avec la proportion relative de principe actif engagé. On peut éventuellement mettre à profit ce phénomène, en utilisant d'une part, un mélange d'au moins deux ensembles de microcapsules ayant des dimensions moyennes différentes ; d'autre part, pour une dimension moyenne donnée, on pourra également fixer la concentration de façon à obtenir une vitesse de libéra- tion appropriée.
Enfin, des études de relargage ont montré que, par exemple, la vitesse de libération du composé actif est à relier au poids moléculaire des cires de polyéthy- lènes engagés. On peut donc également ou simultanément associer deux polymères, de caractéristiques différentes, pour réguler la vitesse de libération du principe actif.
Outre les dispositions qui précèdent, l'inven¬ tion comprend encore d'autres dispositions, qui ressorti- ront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré¬ sente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 :
Dans un réacteur cylindrique en verre d'un litre, équipé d'une agitation mécanique centrale, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 20 g de cire polyethylene (Neowax® AC1) , et 150 ml d'acétate de n-butyle. L'ensemble est porté à une température de 120* C, sous agitation contrôlée autour de 350 t/mn. On ajoute à la solution obtenue 20 g de sulfate de genta- ycine micronisée, puis stoppe le chauffage et coule, en 20 mn, 450 ml d'acétate de n-butyle. Le mélange est agité dans les mêmes conditions pendant une heure, puis filtré. Après essorage, le produit obtenu est empâté à l'acétone, essoré et séché à l'air.
Un tamisage entre 50 et 200 μm (appareil à tamiser type VIBRO - RETSCH) , permet d'obtenir 32 g de microcapsules de sulfate de gentamycine, dosées à 49 % en principe actif. EXEMPLE 2 :
On opère dans les conditions détaillées ci- dessus, avec le même appareillage, en engageant 20 g de cire de polyethylene (Neowax^ CL) et 150 ml de propionate de propyle, et 12 g de dihydrostreptomycine icronisée. Un tamisage entre 50 et 200 μm permet d'obtenir 26 g de microcapsules, dosées à 36 % en principe actif.
EXEMPLE 3 : Dans les conditions détaillées selon l'exemple
1, avec un appareillage identique, on engage 17 g de cire de polyethylene (Neowax® AC1) et 3 g d'acide alginique (M„ voisin de 240 000) avec 150 ml d'acétate de n-butyle. L'ensemble est porté à 120' C, sous agitation contrôlée autour de 350 t/mn. On introduit alors 20 g de sulfate de gentamycine micronisé, supprime la source de chaleur, et coule, en 20 mn environ, 450 ml d'acétate de n-butyle. L'agitation est maintenue pendant une heure.
La suspension est alors filtrée et après esso- rage, le produit obtenu est empâté dans l'acétone, essoré et séché sous courant d'air.
Un tamisage entre 50 et 200 μm fournit 33 g de microcapsules dosées à 51 % en principe actif. EXEMPLES 4 à 9 : Les constituants des microcapsules selon les exemples 4 à 9, réalisés dans les conditions précisées ci-dessus, sont détaillés dans le tableau suivant. EXEMPLE PRINCIPE CIRE ADDITIF SOLVANT ACTIF
Gentamycine Neowax®ACl Aérosil®200 Acétate
4 sulfate n-butyle 20 g 18 g 2 g 600 ml
Acide Neo ax®L Dextrin Propionate
5 pipémidique de propyle 14 g 18,5 g 1,5 g 500 ml
Gentamycine Neowax®ACl Cire de Acétate
6 sulfate Carnauba n-butyle 20 g 13 g 7 g 600 ml
Mébendazole Neowax®ACl PVP CL Acétate
7 n-butyle 14 g 22,1 g 3,9 g 600 ml
Dihydro- Neowax®ACl PVP CL Acétate
8 strepto- n-butyle ycine 14 g 20,8 g 5,2 g 600 ml
Diflunisal Neowax®ACl PVP CL Acétate
9 n-butyle 20 g 14 g 6 g 600 ml
EXEMPLE lu :
Dans un réacteur industriel de 200 litres, on introduit sous azote 90 kgs d'acétate de n-butyle, puis sous agitation 6,08 kgs de cire de polyethylene (Neowax® ACL) , on chauffe la masse vers 95" C, on introduit 4,78 kgs de polyvinylpyrrolidone réticulée (PVP CL) (substance de régulation), on amène la masse à 120* C, pour ajouter 12 kgs de gentamycine sulfate. On poursuit alors le chauffage pendant 45 minutes pour atteindre et se mainte¬ nir à la température de reflux et éliminer une partie de l'eau par distillation azéotropique. On revient alors vers la température ambiante en 90 minutes pour maintenir la masse à une température de 20" C pendant 30 minutes, avant de transférer vers une essoreuse, en effectuant un lavage par 7 kgs d'acétate de n-butyle. Le produit humide est repris dans 22 kgs d'acétone, essoré à grande vitesse pendant 15 minutes, puis dépoté pour un séchage en étuve ventilée, à 35* C pendant 24 heures, puis à 60* C pendant 48 heures. EXEMPLE 11 : Etude pharmacocinétique
On utilise une formulation huileuse des micro- capsules selon l'exemple 10, à raison de 7,2 mg de genta¬ mycine base pour 100 ml de suspension. Cette composition est administrée par voie intramusculaire à 5 veaux et à 5 porcs dont les poids moyens sont respectivement de 67,2 kgs et 24,2 kgs. La posologie est de 12 g/kg en gentamy- cine base pour les deux espèces, les intervalles de pré¬ lèvement sont de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 24, 36, 48 et 60 heures après l'administration. La méthode de do¬ sage est microbiologique (test germes Bacillus subtilis ) et 1 'expression des concentrations plasmatiques en icro- grammes/ml.
Les résultats rapportés dans le tableau I mon¬ trent l'intérêt particulier de cette composition selon l'invention, qui permet d'assurer pendant 48 heures et plus, chez le veau comme chez le porc, une concentration plasmatique moyenne en gentamycine base supérieure à la concentration minimale d'inhibition.
HEURES CONCENTRATION PLASMATIQUE (μg/ml)
Valeurs moyennes
Chez le VEAU Chez le PORC
0 0 0 0 0
1 21,10 ± 4,48 17,27 ± 4,36
2 20,30 ± 3,52 19,29 ± 1,99
3 18,16 ± 2,57 14,82 ± 1,45
4 15,23 ± 2,05 12,97 ± 1,66
5 14,05 ± 1,97 11,15 ± 1,04
6 12,53 ± 1,46 10,13 ± 1,35
7 10,92 ± 1,35 8,84 ± 1,66
9 8,65 ± 1,48 7,13 ± 1,66
12 6,07 ± 1,31 5,82 ± 1,85
24 4,14 ± 0,87 4,03 ± 0,64
36 3,29 ± 0,78 2,97 ± 0,53
48 2,23 ± 0,54 1,78 ± 0,34
60 1,07 ± 0,21 0,95 ± 0,14
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien¬ nent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en em¬ brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent ve¬ nir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écar¬ ter du cadre, ni de la portée de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1*) Microcapsules du type comprenant un maté¬ riau support polymérique dans lequel est inclus au moins un principe actif apte à être libéré progressivement, caractérisées :
- en ce que ledit matériau polymérique est choisi parmi les polyalkylenes et les copolymeres de polyalkylenes à teneur élevée en unités alkylènes ou leurs mélanges et est associé à une substance susceptible de participer à la régulation de la vitesse de libération du principe actif,
- en ce qu'elles présentent un diamètre com¬ pris entre 25 et 250 μ , de préférence entre 50 et 125 μm, et - en ce qu'elles sont aptes à être adminis¬ trées par voie parentérale.
2*) Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que les polyalkylenes sont sélection¬ nés dans le groupe qui comprend les polyéthylènes et les polypropylenes, de faible poids moléculaire, et les copo¬ lymeres de polyalkylenes sont sélectionnés parmi les polyéthylènes-acétate de vinyle, les polyéthylènes-alcool vinylique, les polyéthylènes-acide acrylique et les cires de polyethylene, à teneur élevée en unités éthylènes et présentant un caractère hydrophobe prononcé, lesquels polyalkylenes et copolymeres de polyalkylenes présentent en outre une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 cps à 125* C.
3*) Microcapsules selon la revendication 2, caractérisées en ce que les cires de polyethylene présen¬ tent des enchaînements carbonés de 40 à 180 atomes de carbone, une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 cps à 125* C, de préférence comprise entre 50 et 200 cps à 125" C et un point de fusion com- pris entre 80* et 120* C.
4*) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que la sub¬ stance de régulation utilisée, seule ou en association, est choisi parmi les gommes, les exsudats de plantes, la silice colloïdale, les polyosides, les polyéthylène- glycols, et plus particulièrement parmi les polyvinylpyr- rolidones réticulées.
5*) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la propor¬ tion de substance de régulation par rapport au polymère est comprise entre 6 et 90 %, de préférence entre 20 et 80 %.
6*) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le principe actif est choisi dans le groupe des anthelmintiques, des composés minéraux, des antibactériens du groupe quino- lone, des vitamines, des antiinflammatoires, des antibio¬ tiques.
7*) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que la propor- tion relative de principe actif dans lesdites microcap¬ sules est comprise entre 10 et 60 %, de préférence entre 30 et 50 %.
8*) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles sont susceptibles d'être obtenues par :
(a) dissolution du polymère à chaud, dans un solvant choisi parmi les solvants présentant les caracté¬ ristiques suivantes : être non-solvant du principe actif à encapsuler, à chaud comme à température ambiante, être solvant du polymère à chaud uniquement et à toute dilu¬ tion,
(b) addition de la substance de régulation et du principe actif à encapsuler, à chaud, dans la solution obtenue en (a) , (c) refroidissement progressif jusqu'à la tem¬ pérature ambiante de la dispersion obtenue en (b) , pour induire une coacervation du polymère autour du principe actif à microencapsuler, et
(d) séparation des microcapsules obtenues en (c) . 9') Microcapsules selon la revendication 8, caractérisées en ce que le solvant utilisé pour leur pré¬ paration est sélectionné parmi les esters d'acides car¬ boxyliques linéaires ou ramifiés, avec un à six atomes de carbone dont le point d'ébullition est compris entre 76*C et 168'C, de préférence entre 100'C et 140*C.
10') Composition pharmaceutique injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, asso¬ ciées à un véhicule liquide pharmaceutiquement accep- table, apte à être administrer par voie parentérale, tant par la voie sous-cutanée qu'intramusculaire ou intrapéri- tonéale.
11*) Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le véhicule pour l'administration parentérale est choisi parmi les hydrocarbures d'origine minérale, les huiles d'origine végétale et les esters d'acides gras végétaux à longueur de chaîne moyenne.
12*) Composition selon la revendication 10 ou la revendication 11, caractérisée en ce que la concentra- tion des microcapsules dans le véhicule, en poids par volume, est comprise entre 5 % et 30 %, plus avantageuse¬ ment entre 15 % et 25 %.
13*) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce qu'elle com- prend un mélange de microcapsules d'un diamètre compris entre 25 et 250 μm, de préférence entre 50 et 125 μm.
14*) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la gentamycine sulfate. 15') Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la colistine sulfate.
16*) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la colistine méthanesulfonate.
17*) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la dihydrostreptomycine sesquisulfate.
18') 'Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la dihydrosptreptomycine pantothenate.
19') Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de l'amikacine sulfate.
20*) Procédé de préparation des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caracté¬ risé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) dissolution du polymère à chaud, dans un solvant choisi parmi les solvants présentant les caracté¬ ristiques suivantes : être non-solvant du principe actif à encapsuler, à chaud comme à température ambiante, être solvant du polymère à chaud uniquement et à toute dilu¬ tion, (b) addition de la substance de régulation et du principe actif à encapsuler, à chaud, dans la solution obtenue en (a) ,
(c) refroidissement progressif jusqu'à la tem¬ pérature ambiante de la dispersion obtenue en (b) , pour induire une coacervation du polymère autour du principe actif à microencapsuler, et
(d) séparation des microcapsules obtenues en (c) .
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