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WO1994018167A1 - Substituted dibenzylamine derivative - Google Patents

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WO1994018167A1
WO1994018167A1 PCT/JP1994/000132 JP9400132W WO9418167A1 WO 1994018167 A1 WO1994018167 A1 WO 1994018167A1 JP 9400132 W JP9400132 W JP 9400132W WO 9418167 A1 WO9418167 A1 WO 9418167A1
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WO
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substituted
group
salt
derivative
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000132
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuya Maeda
Kiyoshi Inoguchi
Jun Nakano
Taiji Asano
Tadashi Arika
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1994018167A1 publication Critical patent/WO1994018167A1/ja

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted dibenzylamine derivative, and more particularly to a substituted dibenzilamin derivative which is useful in the fields of prevention and treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis, and the like. It relates to a benzylamine derivative and a salt thereof.
  • Increased blood lipids promote lipid deposition in the intima of the blood vessels, and in particular, increased cholesterol in the blood promotes atherosclerosis, atherosclerosis, coronary and brain! ) It is considered to be a major factor causing an increase in vascular diseases. At present, reduction of blood cholesterol to normal levels is considered to be the most effective means for preventing and treating arterial stiffness.
  • a reductase inhibitor represented by bravastatin inhibits the early stages of the cholesterol biosynthesis system Therefore, it has the disadvantage of suppressing the production of important physiological metabolites other than cholesterol, such as dolichol and ubiquinone.
  • an inhibitor of an enzyme that plays a role in the late stage of the cholesterol biosynthesis system has side effects such as cataract, which is considered to be caused by accumulation of desmosterol.
  • squalene epoxidase inhibitors which suppress the middle stage of cholesterol biosynthesis, are expected to solve the above problems.
  • the main object of the present invention is to find a compound that specifically inhibits squalene epoxidase in mammals, and to predict hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and arteriosclerosis.
  • the purpose is to provide a compound having excellent activity as a preventive or therapeutic agent.
  • the present inventors have already developed butenafine, a compound that specifically and potently inhibits fungal sclarene epoxidase (Maeda et al., Pharmaceutical Journal, Vol. 11, pp. 126 ( 1991)), which is used as an antifungal agent, (2) It had little effect on mammalian squalene epoxidase.
  • the present inventors have performed the conversion of the naphthalen portion of butenafin, and as a result, have extremely excellent cholesterol biosynthesis inhibition, which selectively inhibits mammalian epoxidase.
  • the present inventors have found compounds having activity and have led to the present invention.
  • the invention is general
  • R ′ represents a lower alkyl group or a lower alkenyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 3 represents 1-4 heteroatoms.
  • a salt thereof or a hyperlipidemia containing the derivative as an active ingredient;
  • the present invention relates to an agent for preventing or treating hypercholesterolemia or arteriosclerosis, and a method for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia or arteriosclerosis using the derivative.
  • examples of the lower alkyl group represented by R ′ and R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, Shi click b blanking port building group, .pi.-butyl group, tert- heptyl group and the like, is a lower alkenyl group represented by R ', for example, ⁇ Li group, click b chill - etc., represented by R 2
  • Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, and the like.
  • Hetero atoms in R 3 include a nitrogen atom, an acid purple atom, and a sulfur atom.
  • Examples of a ⁇ line include, for example, phenyl, biaryl group, furyl S, and oxalate.
  • the substituted dibenzyldiamine derivative of the present invention can be converted into an acid addition salt, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Salts, or organic acid salts with acetic acid, maleic acid, citric acid, oxalic acid, linoleic acid, methansulphonic acid, p-transylsulfonate, etc. Is raised.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the compound of the present invention can be obtained, for example, by any of the following production methods A, B, C and D.
  • R′R 2 and R 3 in each formula have the same meaning as described above, and Z represents a halogen atom or an organic sulfonoxy group.
  • a solvent that does not affect the reaction in any case is used.
  • ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc.
  • Alcohol solvents such as propanol
  • Various solvents such as halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform are used, and a single solvent or a mixture of these solvents can be used. .
  • the reaction conditions used may be a force that causes the respective compounds to react in approximately equimolar amounts, either from a small excess to 5 times the molar amount, and the reaction temperature may be adjusted.
  • reaction temperatures may be adjusted.
  • reaction times are usually from 5 minutes to 5 days, preferably from 1 hour to 24 hours. is there.
  • alkylation reactions are preferably carried out in the presence of a base.
  • the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, and water.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and hydroxylating power, alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine and the like.
  • Organic amines such as pyridine are exemplified.
  • the compound of the present invention obtained in the above step may be isolated and purified by appropriately combining, for example, electrochromatography, solvent extraction, precipitation, and recrystallization. I can do it.
  • Examples of the halogen atom represented by Z include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and the organic sulfonyloxy group includes a methansulfonyloxy group. And p-toluenesulfonyl-ox group.
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention has a function of inhibiting squalene dipoxidase in mammals and thereby suppressing cholesterol biosynthesis. It is a useful compound for the prevention and treatment of hyperlipidemia, hypercholesterol D-leukemia, and arteriosclerosis.
  • NMR scan Bae click DOO Le is heavy click B port E Lum (CDC 1 3) or d 6 - dimethyl Chi pulse Ruhoki Shi de (DMS 0 - d 6) solution in Te preparative ra Ji Le Shi Using a run (TMS) as an internal standard, a JM-EX270 type spectrum meter (270 MHz, manufactured by JEOL Ltd.) Measured and ⁇ values are given in ppm.
  • the compound of the present invention has excellent cholesterol biosynthesis inhibitory activity.
  • Various diseases caused by excess cholesterol for example, hyperlipidemia, high cholesterol A compound that is effective for the prevention and treatment of blood bleeding or arteriosclerosis.
  • the dosage and frequency of administration depend on the patient's sex, age, weight, and symptoms. In general, oral administration is performed on a platform, from 0.01 to 200 1 3 1 ⁇ per adult per day, divided into 1 to several times, and in the case of parenteral administration, 0.00 It is preferable to administer 1 to 2 mkg in 1 to several divided doses.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 置換ジベ ン ジルァ ン誘導体
技術分野
本発明は新規な置換ジべン ジルァ ミ ン誘導体に関し、 更に詳し く は高脂血症、 高コ レ ス テ ロ ール血症、 動脈硬化症等の予防および治療の分野で有用な置換ジべ ン ジルァ ミ ン誘導体およびその塩に関する ものである。
背景技術
血中脂質の増加は血管内膜での脂質沈着を促進し、 特に血中コ レス テ ロ ールの 増加は動脈硬化を促進し、 動脈硬化症、 冠および脳！)脈系疾患の増加をきたす大 きな要因と されている。 現在、 血中コ レ ス テ ロ ール量の正常値への低下は動脈硬 化の予防および治療の上で最も有効な手段と考えられている。
ブラ バス タ チ ンに代表される 3 — ヒ ド ロ キ シメ チ ルグルタ リ ル一 コ ェ -ンザィ ム A還元酵素阻害剤は、 コ レ ス テ ロ ール生合成系の初期の段階を阻害する ことから コ レ ス テ ロ ー ル以外の重要な生理的代謝物である ド リ コール、 ュ ビキ ノ ンなどの 生成までも抑制する欠点がある。 またコ レ ス テ ロ ール生合成系の後期の段階を担 う酵素の阻害剤では、 デス モ ス テ ロ ールの蓄積によると考えられる白内障等の副 作用が報告されている。 一方コ レ ステロール生合成系の中期の段階を抑制する ス ク ワ レ ンエ ポキ シダ一ゼ阻害剤は、 上記の問題点を解決できる ものと期待されて いる。
本発明の主な目的は、 哺乳動物のス ク ワ レ ンエ ポキ シダーゼを特異的に阻害す る化合物を見いだし、 高脂血症、 高コ レ ス テ ロール血症、 更には動脈硬化症の予 防または治療剤と して優れた活性を有する化合物を供給するこ とである。
本発明者らは既に真菌のスク ヮ レンエポキシダ一ゼを特異的に、 かつ強力に阻 害する化合物であるブテナフ ィ ンを開発し （前田ら、 薬学雑誌、 第 1 1 1 巻、 1 2 6頁 （ 1 9 9 1 年） 参照） 、 抗真菌剤と して使用されている が、 こ の化合物は ( 2 ) 哺乳動物のス ク ワ レ ンエポキ シダーゼに対 してほとんど影響を及ぼさなかつ た。 そこで、 本発明者らはブテナフ ィ ンのナ フ タ レ ン部分の変換を行つた結果、 哺 乳動物のス ク ヮ レンエポキ シダーゼを選択的に阻害する という、 極めて優れた コ レステ ロール生合成阻害活性を有する化合物を見いだし本発明にいた った。
発明の開示
本発明は一般
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 'は低級アルキ ル基ま たは低級アルケニル基を示 し、 R 2は水素原子、 低級ア ルキル基または低級アルコ キ シ基を示し、 R 3は 1 ~ 4 個のへテロ原子を有 する複素環基で置換された フ ュ ニル基またはチェ二ル基を示す） で表される置換 ジベ ン ジルァ ミ ン誘導体またはその塩、 該誘導体を有効成分とする高脂血症、 高 コ レス テ ロ ール血症または動脈硬化症の予防または治療剤、 更に、 該誘導体を用 いた高脂血症、 高コ レ ステ ロ一ル血症または動脈硬化症の治療方法に関する。 一般式 [ I ] において、 R 'および R 2で示される低級ア ルキ ル基と しては、 例 えばメ チ ル基、 ェ チ ル基、 n—プ ロ ビル基、 イ ソ プロ ビル基、 シ ク ロ ブ 口 ビル基、 π—ブチル基、 t e r t—プチル基等が、 R 'で示される低級アルケニル基と しては、 例えばァ リ ル基、 ク ロ チル -等が、 R 2で示される低級ア ルコ キ シ基-と しては、 例 えばメ ト キ シ 、 エ ト ヰ シ ¾等があげられる。 R 3におけるヘテロ原子と しては窒 紫原子、 酸紫原子および硫¾原子があげられ、 ^索 ¾ と しては、 例えばチェ二 ル 、 ビ口 リ ル基、 フ リ ル S、 ォ キサ ゾ リ ル基、 ィ ソ 才 キサ ゾ リ ル基、 チ ァ ゾ リ ル基、 イ ソ チ ア ゾ リ ル S、 ィ ミ ダゾ リ ル · 、 ビラ ゾ リ ル ト リ ァ ゾ リ ル¾£、 テ ト ラ ゾ リ ル基、 チ ア ジア ゾ リ ル基、 ビ リ ジル^、 ビ リ ダ ジ ニル基、 ビ リ ミ ジニ ル 基、 ビ ラ ジ ニ ル基、 ビ ロ リ ジニル ¾ζ、 ビペ リ ジル s、 モ ルホ リ ニ ル^、 ビペ ラ ジ ニル基などがあげられ、 これらの 1 ~ 2 個力 フ ヱ ニル基またはチェニル基の置 換可能な位置に置換 していて もよい。
本発明の置換ジベ ン ジルア ミ ン誘導体は酸付加塩とする こ とができ る力 、 例え ば塩酸、 臭化水素酸、 ヨ ウ化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸等との鉱酸塩、 あるい は、 酢酸、 マ レイ ン酸、 ク ェ ン酸、 シユ ウ酸、 リ ンゴ酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 p - ト ルヱ ン ス ルホ ン 等との有機酸塩等があげられる。
本発明の化合物は、 例えば下記の製法 A、 B、 Cおよび Dのいずれかの方法に よ り得る こ とができ る。
製法 A
Figure imgf000005_0001
[I I] [I I I]
製法 B
Figure imgf000005_0002
[IV] [V]
ノ 製法 C
Figure imgf000006_0001
製法 D
Figure imgf000006_0002
それぞれの式中の R ' R 2および R 3は前記と同 じ意味を示し、 Z はハ ロ ゲン原 子または有機ス ルホ二ルォ キ シ基を示す。
これらのアルキル化反応は、 いずれの ¾合においても反応に ¾ を及ぼさない 溶媒が用いられる。 例えばェ チ ルエーテ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キサ ン等 のエ ー テ ル系溶 ¾ ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン等の芳香族炭化水 -系溶媒、 ア セ ト ン、 ァセ ト ニ ト リ ジ メ チ ノレホ ノレム ア ミ ド、 ジ メ チ ノレ ス ホ キ ン ド等の ) £プロ ト ン 性極性溶媒、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロ パノ ール等のア ル コ ー ル系溶媒、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホ ルム等のハ 口 ゲ ン化炭化水素系溶媒などの各溶媒が用 い られ、 単一溶媒も し く はこ れら の混台溶媒が使用できる。
こ の際に採用される反応条件と しては、 それぞれの化合物をほぼ等モルで反応 させる力 いずれかを小過剰から 5倍モ ル量用いて実施する こ とがで き、 反応温 度は一般に— 2 0 °Cから 1 0 0 °Cまで、 好ま し く は 0 °Cから 4 0てまでであり、 反応時間は通常 5分間から 5 日間、 好ま し く は 1 時間から 2 4時間である。
これらアルキル化反応は、 塩基の存在下実施する ことが好ま し く、 用いる塩基 と しては、 例えば水素化ナ ト リ ゥムゃ水素化リチ ウ ム等の水素化アル力 リ金属類、 水酸化ナ ト リ ゥ ムゃ水酸化力 リ ゥ ム等の水酸化ァ ルカ リ金属類、 炭酸ナ ト リ ウ ム や炭酸カ リ ウ ム等の炭酸ア ルカ リ金属類、 ト リ ェチルァ ミ ンやピリ ジ ン等の有機 ァ ミ ン類等があげられる。
上記の工程で得られる本発明の化合物は、 例えば力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー、 溶媒抽出法、 沈殿法および再結晶法を適宜組み合わせる こ と によつて単離精製す る こ と がで き る。
尚、 Zで示されるハ ロ ゲン原子と しては、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素 原子があげられ、 有機ス ルホ ニルォ キ シ基と しては、 メ タ ン ス ルホ ニルォキ シ基 や p — ト ルエ ン ス ルホ ニルォ牛シ基等があげられる。
本発明の一般式 [ I ] で示される化合物は、 哺乳動物のス ク ワ レ ンヱポキシダ 一ゼを阻害する こ と に よ っ て コ レ ス テ ロ一ルの生合成を抑制する働き を有し、 高 脂血症、 高コ レ ス テ D—ル血症、 動脈硬化症の予防および治療に有用な化合物で あ る。
薬理試験例
[培養細胞におけるコ レス テ ロ一ル生台成阻害作用]
ヒ ュ ー マ ン · へノ、。 ト ブラ ス ト ーマ （Human Hepa tobl as tonia (Hep G2) ) 細胞を 1 0 c m 2シ ャ ー レ にて 5 %炭酸ガス存在下で単層になるまで培養する。 試験化台物 の ジ メ チ ル ス ルホキ シ ド溶液を添加し （終濃度 1 M ) 、 1 時間後 C —酢酸ナ ト リ ウ ム （ 1 ^ C i ,- m I ) を加え更に 2時間培養する。 培養終了後、 培養液を 吸引除去後氷冷し、 細胞を冷ダルベ ッ コ · リ ン酸緩衝液 （Dulbecco' s Phosphate Buffer Saline) (一） で洗浄する。 1 m 1 の 1 5 %水酸化カ リ ウ ム にて細胞を 溶解し、 一部を蛋白定量用に供試し、 他は抽出用検体とする。
抽出用検体に 1 5 %水酸化力 リ ウム ー エ タ ノ ールを加え、 7 5 °Cで 1 時間ケ ン 化処理後、 水 1 m 1 を加えて非ゲ ン化物を石油ヱ一テル 2 m 1 で 2回抽出する。 得られた石油ヱ一テル抽出液を水 1 m 1 で洗浄し、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで脱水後、 窒素気流下濃縮乾固する。 少量のク ロ口ホ ルム にて濃縮物を溶解し、 プ レコー ト • シ リ カ ゲル （ Precoated S i 1 i c age 1 ) T L Cに ス ポ ッ 卜 し、 へキサ ン 一 エーテ ル 一酢酸 （ 8 5 ： 1 5 ： 4 ) で展開する。 T L C上のコ レ ス テ ロ ールをヨ ウ素蒸気 にて検出し該当部分を切り取る。 該 T L C片を ト ルエ ン系シ ンチ レ一ターに浸し- 液体シ ンチ レー シ ョ ン カ ウ ン タ ー にて放射活性を測定する。
尚、 結果は ジ ャ ーナ ル ' ォ ブ ' ノ、'ィ ォ ロ ジカ ルケ ミ ス ト リ ー第 1 9 3巻、 2 6 5頁 （ 1 9 5 1 年） に記載の方法により測定した蛋白量で補正する。 これにより . 本発明の化合物の H e p G 2培養細胞におけるコ レ ス テ ロ一ル生合成阻害活性を 求め、 その結果を表 1 に示す。
表 1 培養細胞における コ レ ステロ ール生合成阻害作用
[試験化合物] [コ レステロール生合成阻害] 実施例 1 の化合物 （塩酸塩） 9 4. 3 %
実施例 2 の化台物 （塩酸塩） 9 3. 4 %
実施例 3 の化合物 （塩酸塩） 8 8. 7 %
発明を実施するための最良の形態
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。 尚、 'Η— N M R ス ぺ ク ト ルは、 重ク ロ 口 ホ ルム （ C D C 1 3 ) または d 6— ジメ チ ルス ルホキ シ ド （ D M S 0 - d 6) 溶液でテ ト ラ メ チ ル シ ラ ン （ T M S ) を内部標準と して使用し、 J M— E X 2 7 0型ス ペ ク ト ル メ ー タ ー （ 2 7 0 M H z、 日本電子株式会社製） で 測定し、 < 値は p p mで示した。
マ ス ス ぺ ク ト ルは Q P 1 0 0 0 E X型ス ぺ ク ト ルメ ー タ ー （島津製作所製） で 測定した。 融点は未補正であり、 微量融点測定器 （柳本製作所製） で測定した。 実施例 1
N_[4— (tert—ブチ ノレ） ベ ン ジル]一 N—ェチ ル—3— —( 3—チ ェ 二 ノレ）— 2—チ ェニ ル メ チ ノレ ォ キ シ]ベ ン ジルァ ミ ン
Figure imgf000009_0001
( 1 ) N— [4-(tert-ブチノレ） ベ ン ジノレ ] ェチル— 3-ヒ ド ロ キ シベ ン ジルァ ミ ン 1. 7g、 および炭酸カ リ ウ ム 4. lgの ジ メ チルホ ルム ア ミ ド懸濁溶液（20ml)に、 氷冷下 で 2-ブ ロ モ メ チ ル -4-(3-チ ェ ニ ル）チ ォ フ ェ ン 1.7gの ジ メ チ ノレ ホ ノレムア ミ ド溶液 (10ml)を滴下し、 更に室温で終夜攪拌後、 水 ΙΟΟπιΙと酢酸ヱ チ ル 150mlを加えて抽 出する。 有機層を分取後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ n—へキサ ン ： 酢酸ヱ チル = 30 : 1) によ り分離精製を行って、 無色油状の N- [4- (terいプチル） ベ ン ジル] ェ チ ノレ一 3-[4-(3—チ ェ 二ル）一 2—チ ェニノレ メ チ ノレオ キ シ ]ペ ン ジノレア ミ ン 1.6g (収率 ： 65% ) が得られる。
MS( /Z) ： 475 ( +). 60, 325, 295, 179
'H -画（CDC") δ ： 1.06(311. t. J = 6.9Hz), 1.30(9H. s), 2.50(2H, q. J = 6.9ΙΙζ), 3.54 (4H, s).5.22 (2H. s) .6.84-7.35 ( 1311, m)
( 2 ) 上記化合物 1.4gをヱタ ノ ー ル 5nilに懸 ¾1させ、 氷冷下で 塩酸を 300 1加え て 袢した ί &、 溶 ½を留去して酢酸ェチルー η—ペ ン タ ンから再結晶すると無色 粉末状の λに [4- (ter ブチ ル） ベ ン ジル]- N -ェ チ ル -3- - (3-チ ェ 二 ル 〉 - 2-チ ェ 二 ノレ メ チ ルォ キ ン ]ベ ン ジルァ ミ ン塩酸塩 1.4 gが得られる。
m. p. ： 165 ~ 167 °C 'H-NMR(DMSO-d6) δ ： 1.24- 1.30 ( 3 H, br m).1.29(9H, s), 2.92-2.99 ( 2H, br m).4. 21-4.29(4H, br s), 5. Λ4(2Η, s), 7.08-7.16 and 7.35-7.75 ( 13 H, m)
上記実施例 1 の N- [4-(terいプチル）ベ ン ジル]- N-ェチ ル- 3-ヒ ド ロ キ シベ ン ジル ァ ミ ンに代えて対応する各種の 3-ヒ ド ロ キ シベ ン ジルア ミ ン誘導体を、 2-ブロ モ メ チ ル -4- (3-チ ェ ニ ル）チ オ フ ュ ンに代えて対応する各種 3-ヘテ ロ環置換べン ジル ハラ イ ドまたはス ルホネー ト体を用いて同様の反応を行い、 実施例 2 ~ 1 2 の化 合物およびその塩を得る こ とができ る。
実施例 2
Figure imgf000010_0001
( 1 ) N— [4— (tert—ブチ ル）ベ ン ジル]—N—メ チ ル—3— [4— (3-チ ェ 二ル）— 2 チ ェ ニノレメ チ ルォ キ シ]ベ ン ジノレア ミ ン
MS( /Z) ： 461 ( +).283.176, 147
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.31 ( 9Η, s) .2.18 ( 3 Η , s) , 3.50 ( 4Η, s) .5.23 ( 2 H, s ) , 6.87 -7.35 (13H, m)
( 2 ) その塩酸塩
m. p. ： 11卜 113。C
'H-NMR(DMSO-de) <5 ： 1.29 ( 9 H, s) , .08-4.46 ( 7H, s ) , 5.34 ( 211, s) .6.85- 7.78 ( 13 II . m)
実施例 3
Figure imgf000010_0002
( 1 ) N- [4— (tert -プチ ル）ベ ン ジル ] N プ口 ピル— 3— [4 -（3 チ ェ 二 ル）— 2 チ ェ ニ ル メ テ ルオキ シ ]ベ ン ジルァ ミ ン
MS(M/Z) ： 489 (M + ), 461.309, 179, 147
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.86 (3Η. t ) , 1.30 ( 9Η, s) , 1.55 ( 2Η, sex, J = 7.3ΙΙζ) , 2.38 ( 2Η, t , J = 7.6Hz).3.52(2Η, s), 3.53(2Η, s), 5.22(2Η, s), 6.83 -7.36 ( 13H.ra)
( 2 ) その塩酸塩
m. p. ： 68 ~ 73 °C
'H-N R(DMSO-d6) <5 : 0.77 (3H, t, J = 6.2Hz) , 1.28 (9H, s) , 1.68-1.79 ( 2H, br s), 2. 77-2.89(2H, br ra). .27 (4H, br s), 5.34(2H, s), 7.12-7.77(13H,m)
実施例 4
Figure imgf000011_0001
( 1 ) N— [4— (tert—ブチ ノレ） ベ ン ジル] -N—シ ク ロ プロ ピル— 3— [4— (3 チ ェ二 ノレ）— 2 チ ェ ニ ノレ メ チ ノレオ キ シ ]ペ ン ジノレア ミ ン
MS(M/Z) ： 487 ( +), 340, 308.202, 179, 147
'H -匪（CDC") δ ： 0.29-0.45 (4H, m).1.31(911, s), 1.84-1.78 (1H, m), 3.65( H, s), 5.22(2H. s), 6.87-7.36 ( 13 H, m)
( 2 ) その塩酸塩
m. p. ： 168〜 m。C
'H- MR(DMSO-de) <5 ： 0.49-0.65 (411, br m), 1.30 (911, s).4.23-4.47 (511. m).5.33 (211. s), 7.11-7.77(13!!. m) 実施例 5
Figure imgf000012_0001
( 1 ) N-[4- (tert-ブチ ル）ベ ン ジル] -N-ァ リ ール- 3- [4- (3-チ ェ 二ル）- 2-チ ェ ニル メ チ ルォキ シ ]ベ ン ジルァ ミ ン
MS(M/Z) ： 487 (M+), 307, 179, 147
'Η-匪（CDC13) δ ： 1.31 (9Η, s) , 3.06(2H, d, J = 6.3Hz), 3.55(4H, s), 5.11-5.24(2Η, ra), 5.22(2Η, s), 5.90(lH,ddt, J = 17.1.10.2, 6.3Ηζ), 6.87 -7.36 ( 13H,m)
( 2 ) その塩酸塩
ra. p. ： 80~ 84°C
lH-NMR(D SO-de) <5 ： 1.28(9H, s), 3.59(2Ii, br s).4.22(411, br s).5.33 (2H. s) , 5. 51 (2H. m).5.99-6.17(1H. br m).6.87-7.77(13H, s)
実施例 6
Figure imgf000012_0002
( 1 ) N— [4 - (sec プロ ピル）ベ ン ジル] -N—ェチ 3- [4— (3 チ ェ 二 2—チ ェ 二 メ チ ルォキ シ ]ベ ン ジルァ ミ ン
MS(M/Z) ： 461 (M + ).281.179, 133
'II-NMR(C C1,) δ ： 1.06(311. t, J = 7. ΙΙΙζ), 1.23(611. d, J = 6.9ilz).2.49(211, q, J = 7.1 Hz).2.87(111. hep, J = 6.9IIz).3.54(411, s).5.22(211. s).6.84- 7.36 ( 1311. m)
( 2 ) その塩酸塩
m. p. ： 67 ~ 73 °C !H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1. 19 -1. 30 ( 9 H, s ) , 2.86 -3. 06 ( 3 H , m ) , 4. 2 ( H . br s), 5. 33 (2H, s) , 6. 87-7. 75 (13H, m)
実施例 7
Figure imgf000013_0001
N— [4— (tert ブチ ル）ベ ン ジル] -N-ェ チ ル—3— [3— (3-チ ェ 二 ノレ）ペ ン ジノレオキ シ ]ベ ン ジルア ミ ン
iMS(M/Z) ： 469 ( +), 454, 190, 173, 147
'H-NMRiCDCl 3) <5 ： 1.06 (3H, t , J = 7. 2Ηζ) , 1. 30 (9H, S) , 2.49 ( 2H, q, J = 7. 2Hz) ,.3. 54 (4H, s). 5. 25 (2H. s). 6. 82-7.77 (15H, m)
実施例 8
Figure imgf000013_0002
N - [4-(ter卜ブチ ル）ベ ン ジル] -N-ァ リ ール -3- [3- (3-チ ェ ニ ル〉ベ ン ジルォ キ シ ] ペ ン ジ ノレア ミ ン
MS(M/Z) ： 481 (M + ). 308, 202. 173. 147
'il-N R(CDC ) δ ： 1. 30 (911. S) , 3. 05 (211, q. J = 6. 3ΙΙζ), 3.54 (411. s). 5. 11 (2I!, s) , 5. 15-5. 30 (211. m). 5. 79-5.98 ( 111, in) , 6. 85 - 7. 57 ( 1511, m) 実施例 9
Figure imgf000014_0001
N - _(sec-プ口 ピル）ベ ン ジル]- N-ェ チ ル- 3- [3- (3-チ ェ ニル）ベ ン ジルォ キ シ] ベ ン ジルァ ミ ン
MS( /Z) ： 455 ( +), 40, 176, 173, 133
'H-NMR(CDC13) δ 1.05 ( 3 H, t . J = 7.1Hz) , 1.23 ( 6 H. d, J = 7. ΟΗζ ) , 2. 9 ( 2Η , q, J = 7.1 Hz).2.88(1H, hep. J = 7.0Hz) , 3.54 (4H. s) , 5.10 (2H, s) , 6.84-7.68 (15H, in)
実施例 1 0
Figure imgf000014_0002
N— [4— (ter t ブチ ベ ン ジノレ]— N—ェチ ル -3— [3— (1—ピロ リ ル〉ベ ン ジルォ牛 シ ]ベ ン ジルア ミ ン
MS(M/Z) ： 452 (M+). 37.305, 190.156, 147
'H-麵（CDC1J δ 1.06 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.30(9H, S).2.49 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.54 (4H. s), 5.11 (2H, s) , 6.35(211, dd. J = 2.3, 2. OHz), 6.86-7.46 ( 1411, m)
実施例 1 1
Figure imgf000014_0003
N-[4- (tert-ブチ ル）ベ ン ジル] - N-メ チ ル -3- [3-(5-ォ キサ ゾ リ ル）ベ ン ジルォ キ シ]ベ ン ジノレア ミ ン
S(M/Z) ： 440(M+), 383, 265, 176, 158, 147
'H-NMR(CDC1 ,) δ 1.31 (9Η, S) , 2.19 ( 3Η, s) , 3.50 (4Η, s) , 5.12 (2Η, s) , 6.89-7.76 (13H. m), 7.92(1H, s)
実施例 1 2
Figure imgf000015_0001
N-[4— (tert-ブチ ル）ベ ン ジル] -N-シク 口 プロ ビル— 3- [3- (5-ォキサ ゾ リ ノレ）ベ ン ジノレオ キ シ ]ペ ン ジノレア ミ ン
S(M/Z) ： 466 (,M + ), 319.202.158, 147
'H-NMR(CDC ) δ ： 0.34-0.43 (4Η, m) , 1.31 ( 9Η. S) , 1.76-1.88 ( 1Η. m) , 3.64 ( 4Η. s) . 5.11 (ZH, s).6.86-7.75 ( 13H, m), 7.93 (1H. s)
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 優れたコ レス テ ロー ル生合成阻害活性を有している ことから. コ レス テ ロ ール過剰に起因する種々の疾患例えば、 高脂血症、 高コ レ ス テ ロ ール 血症または動脈硬化症などの予防および治療に対して有効な化合物であり、 予防 または治療剤と して使用する場合、 その投与量および投与回数は患者の性別、 年 齢、 体重、 症状の程度などにより異なるが、 一般に経口投与の場台、 成人一日あ たり 0. 0 1 から 2 0 01 3 1^ を 1 から数回に分けて、 また非経口投与の場合 は 0. 0 0 1 から 2 m k gを 1 から数回に分けて投与する のが好ま しい。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 [ I ]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 'は低級アルキル基または低級アルケ ニ ル基を示し、 R 2は水素原子、 低級ア ルキ ル基または低級ア ルコ キ シ基を示し、 R 3は 1 ~ 4個のへテ ロ原子を有 する複素環基で置換されたフ ヱニル基またはチヱ二ル基を示す） で表される置換 ジベ ン ジルァ ミ ン誘導体またはその塩。
2 . R 3が 1〜 4個のへテロ原子を有する複素環基で置換されたフ ユ ニ ル基である 請求項 1 記載の置換ジベ ン ジルァ ミ ン誘導体またはその塩。
3 . R 3が 1 ~ 4個のへテロ原子を有する複素環基で置換されたチェニ ル基である 請求項 1 記載の置換ジベ ンジルァ ミ ン誘導体またはその塩。
4 . 請求項 1 ないし 3記載の置換ジベ ン ジルァ ミ ン S!導体またはその塩を有効成 分とする高脂血症の予防または治療剤。
5 . 請求項 1 ないし 3記鉞の置換ジベ ン ジルァ ミ ン誘導体またはその塩を有効成 分とする高コ レ ス テ ロ ール血症の予防または治療剤。
6 . 請求項 1 ないし 3記載の置換ジベ ン ジルア ミ ン誘導体またはその塩を有効成 分とする動脈硬化症の予防または治療剤。
7 . 請求項 1 ないし 3記載の置換ジベ ンジルア ミ ン誘導体またはその塩を用いた 高脂血症、 高コ レ ステロ一ル血症または動脈硬化症の治療方法。
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