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WO1994013641A1 - Benzomorphan useful as nmda receptor antagonist - Google Patents

Benzomorphan useful as nmda receptor antagonist Download PDF

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Publication number
WO1994013641A1
WO1994013641A1 PCT/JP1993/001801 JP9301801W WO9413641A1 WO 1994013641 A1 WO1994013641 A1 WO 1994013641A1 JP 9301801 W JP9301801 W JP 9301801W WO 9413641 A1 WO9413641 A1 WO 9413641A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
carbon atoms
methyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001801
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
John A. Lawson
Itsuo Uchida
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of WO1994013641A1 publication Critical patent/WO1994013641A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Definitions

  • the present invention relates to a series of benzomorphane derivatives useful for treating cerebrovascular disorders.
  • NMDA N-methyl-D-asnolaginate
  • This excitotoxic effect is attributed to the excitatory amino acid acting on the N-methyl-D-asnolaginate (NMDA) receptor, ie, glutamate and glutamic acid. It is believed to be mediated by snoraginic acid.
  • This excitotoxic effect may include thromboembolic or hemorrhagic stroke, cerebral vasospasm, hypoglycemia, cardiac arrest, status epilepticus, perinatal asphyxia, or drowning, lung surgery and It also causes neuronal loss in cerebrovascular disorders such as cerebral ischemia and cerebral infarction caused by oxygen deficiency due to brain damage.
  • the compounds of the present invention have activity as competitive antagonists in the activation of ion channels mediated by the NMDA receptor, and are therefore useful in the treatment of the above disorders. is there.
  • the compounds of the present invention can be used to render neurodegenerative disease, spinal cord injury, and poisoning by exogenous NMDA toxins (eg, in some forms of LA). It is also useful for the treatment of There is no specific treatment for these neurodegenerative diseases, but they are specific to antagonize excitatory neurotransmission at the NMDA receptor
  • Competitive or non-competitive NMDA antagonists that act on therapies offer new therapeutics for these diseases (see “Neurotoxicity and its pharmacological implications”). (B. Meldrum in P. Jennen, Raven Publishing Company, New York, 1987).
  • the compound of the present invention has the following benzomorphine skeleton:
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (I):
  • R is one CRR 2 R 3 , hydroxy, a phenolic group having one or four carbon atoms or one NR 4 R 5 , where ,
  • RR 2 and R 3 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 or 4 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms,
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms
  • R s is hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; It is a halogen.
  • the present invention provides an NMDA receptor antagonist comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is useful for amelioration and treatment of diseases associated with NMDA receptors.
  • the present invention provides a brain cell protective agent comprising the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, cells such as brain nerve cells It is useful for improving and treating injuries or necrosis.
  • the present invention provides a therapeutic agent for cerebrovascular disorder, comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for cerebrovascular disorder comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an agent for treating sequelae of cerebrovascular disorders, comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an agent for treating sequelae of cerebrovascular disorders comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for producing the above pharmaceutical composition. That's it.
  • FIG. 1A shows the overall scheme of the chemical reaction used to prepare the compounds of the invention having one CR i R z R s as the N-substituent;
  • FIG. 1B shows that the N-substituent is hydroxy or alkoxy.
  • FIG. 1C shows a reaction process for producing a compound of the present invention having a group, and FIG. 1C shows the production of a compound of the present invention having one NR 4 R 5 as an N—substituent. Indicate the reaction steps used to
  • FIG. 2 shows the reaction steps of Example 1,
  • FIG. 3 shows the reaction steps of Examples 2 and 3
  • FIG. 4 shows the reaction steps of Example 4.
  • FIG. 5 shows the reaction steps of Example 5
  • FIG. 6 shows the reaction steps of Example 6
  • FIG. 7 shows the reaction steps of Example 7.
  • FIG. 8 shows the reaction steps of Example 8.
  • FIG. 9 shows the reaction steps of Example 9
  • FIG. 10 shows the reaction steps of Example 10.
  • FIG. 11 shows the reaction steps of Example 11
  • FIG. 12 shows the reaction steps of Example 12
  • FIG. 13 shows the reaction steps of Example 13
  • FIG. 14 shows the reaction steps of Example 14
  • FIG. 15 shows the reaction steps of Example 15
  • FIG. 16 shows the reaction steps of Example 16.
  • FIG. 17 shows the reaction steps of Example 17.
  • FIG. 18 shows the reaction process of Reference Example 1.
  • the present invention provides the following general formula (I):
  • R is one CRR 2 R 3 , hydroxy, an alkoxy group having one or four carbon atoms, or one NR 4 R 5 , where ,
  • RR 2 and R 3 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms An alkynyl group having 2 or 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 or 7 carbon atoms, having 4 or 9 carbon atoms A cycloalkyl alkyl group or a 3- or 6-membered cyclic ether group,
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms
  • R 8 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Or Roggen.
  • R 2 your good beauty
  • R 3 is rather nose and child Ru hydrogen der
  • R 6 R 7 your good beauty R B force their respective, methylation,
  • a pharmaceutical composition such as an NMDA receptor antagonist, a brain cell protective agent, a therapeutic agent for cerebrovascular disorders and a therapeutic agent for sequelae of cerebrovascular disorders, and a compound or a compound represented by the above general formula (I)
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing the above-mentioned pharmaceutical composition, and will be described in more detail below.
  • the compound of the present invention has the following general formula (I)
  • R is CR i R 2 R 3 , hydroxy, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or NR 4 R 5 ,
  • R or R 2 and R are each independently hydrogen, 1 Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, alkynyl having 2 to 4 carbon atoms Group, a cycloalkyl group having 3 or 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 or 9 carbon atoms, or no group having 3 or 7 carbon atoms
  • a 6-membered cyclic ether group
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 8 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Is a halogen.
  • alkyl group having 1 or 4 carbon atoms refers to a straight-chain or branched-chain having 1 or 4 carbon atoms.
  • Means an alkyl group, specifically, methyl, Includes ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • the alkyl group in R 2 and R 3 is preferably methyl, ethyl or n-propyl, more preferably methyl. It is a chill or a methyl, especially preferably a methyl.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R s methyl or ethyl is preferred, and particularly preferred. Is methyl.
  • An alkyl group j having 2 or 4 carbon atoms is defined as an alkyl group j having 2 or 4 carbon atoms and having 1 or 2 acetyl groups. Refers to a straight or branched chain alkynyl group having an unsaturated bond and one or more olefinic unsaturated bonds.Specifically, for example, one C ⁇ CH, one C ⁇ CCH 3 , one CH 2 C
  • “Cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, and cycloalkyl. Means mouth mouth and cyclo hair, preferably in cyclopropyl, cyclobutyrile or cyclopentyl. Yes, more preferably, cyclopropyl or cyclopropyl, and particularly preferably cyclopropyl.
  • a cycloalkyl group having 4 to 9 carbon atoms refers to cyclopropyl methyl, cyclopropyl methyl, and cyclopropyl methyl.
  • Til Cyclopropyl Propyl, Cyclopropyl Butyre, Cyclopentyl Pill Pentyl, Cyclopropil Cyclobutyl methyl, Cyclobutyl acetyl, Cyclobutyl propyl, Cyclobutyl butyl, Cyclobutyl pentyl, Cyclope N-methyl, cyclopentyl, cyclopentyl, cyclo-pentyl butyl, cyclohexyl methyl , Cyclohexylethyl, cyclohexylpropiryl, cyclohexylmethyl, cyclohexylmethyl, etc.
  • a "3- to 6-membered cyclic ether group” is defined as a cyclic ether consisting of one ether oxygen atom and two or five carbon atoms.
  • Alkoxy groups having 1 or 4 carbon atoms are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy. , Iso-tok, sec—tok and
  • Alkoxy groups in R are preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, more preferably , Or a methoxy or ethoxy, particularly preferably a methoxy.
  • the alkoxy group in R 8 is preferably methoxy, ethoxy or n-propoxy, more preferably methoxy. Or ethoxy And particularly preferred is the methoxy.
  • No, logen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine and is preferably fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably , Fluorine or chlorine.
  • R is:-CR! R 2 R 3 , hydroxy, or an alkoxy group having 1 or 4 carbon atoms (R 2 R 3 and R 3 are the same as above) More preferably, it is CR i R 2 R 3 (where R 2 and R 3 are the same as above), hydroxy or methoxy. , is rather especially preferred, one CRR 2 R 3 (R have R 2 your good beauty R 3 is the same before Symbol) or Ru human mud key Shidea. here,
  • R 3 It is as one CRR 2 R 3, one of R have R 2 your good beauty R 3 but Ri Oh hydrogen, independently of the other two forces their respective, one stomach Shi 4 carbon atoms Yusuke that a alkyl group or nitrous Ru also of is rather like death click Russia a alkyl group you have a 3 stomach Shi 7 carbon atoms, rather than the preferred Ri good, RR 2 your good beauty
  • One of R 3 is hydrogen, the other one is an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms and the remaining 1 force; 3 or 7 carbon atoms Shi click ports a Ruki Nodea also Ru Oh Le based on that having a Ri, in particular rather than the preferred, one of the RR 2 your good beauty R 3 but Ri hydrogen der, one of the other force s methylation or And the remaining one is cyclopropyl or cyclobutyl, the most preferred of which is R 2 And one of R 3 is hydrogen The other one is the power methyl, and the remaining one is the cyclopropyl.
  • R 4 and R 5 is preferably hydrogen, methyl or methyl, more preferably hydrogen or methyl, and particularly preferred. It is methyl.
  • R 6 your good beauty R 7, the main Chi Le or the E Chi Le is good or tooth rather, good or to rather than in particular, Ru Oh in the main switch Lumpur.
  • R s hydrogen, methyl, edel, hydroxy, methoxy, ethoxy, fluorine or chlorine are preferred, and more preferred.
  • One of the most preferred is hydrogen, which is either silver or fluorine.
  • Preferred specific compounds include, for example, R force s
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention means, for example, an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid as described below, and a compound of the present invention. In such a case, such a salt can be formed at the tertiary amide group of the compound.
  • hydrogen halides such as hydrochloride and hydrobromide
  • strong mineral salts such as sulfate, phosphate and nitrate
  • hydrohalides such as hydrochlorides and hydrobromides, particularly preferred to hydrochlorides or hydrobromides. is there.
  • the compounds of the present invention have at least two carbon atoms that are not harmful, and enantiomers and diastereomers can exist.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has a pharmacological advantage that it can be applied as a useful drug for treating cerebrovascular disorders.
  • the compounds of the present invention, or salts thereof may be used in any convenient or effective manner for introducing foreign substances into the blood stream of mammals, for example, orally, or Or one or more mixtures by parenteral route, such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, intraperitoneal, rectal, transmucosal, sublingual, intravaginal, etc. It can be administered once.
  • the effective dose level is, for example, 0.01 mg / kg, preferably about 0.05 mg / kg, or 50 mg / kg. I can do it.
  • compositions containing a compound of the present invention or a salt thereof can be prepared for oral administration into dosage forms such as tablets, pills, capsules, powders, and granules. Wear.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be made into a pharmaceutical composition by mixing with a pharmaceutically acceptable non-toxic carrier.
  • the pharmaceutical composition may be a solution or suspension, especially for subcutaneous, intradermal, intramuscular, or intravenous administration, especially intravaginally or As a semi-solid, such as a cream or suppository for rectal administration, especially as a tablet or capsule for oral or submucosal or sublingual mucosal administration Or as a powder, nasal solution or aerosol, especially for nasal administration.
  • compositions of the present invention can be conveniently administered in unit dosage form and can be administered by any of the methods well-known in the art of pharmacy (eg, “Remington's Pharmaceutical Sciences”). , Mac Publishers, Easton, Pa. 1975).
  • parenteral administration such as intravenous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, or intraperitoneal, include sterile water or saline, and polyethylene as common excipients. It may contain polyalkylene glycols such as glycol, vegetable-derived oils, hydrogenated naphthalene, etc.
  • Formulations for vaginal or rectal administration, such as suppositories contain excipients such as polyalkylene glycol, petroleum jelly, and cocoan butter. Is also good.
  • Formulations for inhaled administration may be in solid form, containing lactose as an excipient, or in aqueous solutions for administration in the form of nasal drops. Or an oily solution.
  • Typical excipients for mucosal administration include sugar, calcium stearate, magnesium stearate, and pregelatinized starch. Etc. are included.
  • Pharmaceutically acceptable non-toxic compositions for oral administration include, for example, pharmacological grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium Any commonly used excipients such as lime saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose or magnesium carbonate Agent, bulking agent for oral administration, or carrier can be prepared.
  • the compositions described above may take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, sustained release formulations and the like.
  • the compositions may contain from 0.1 to 95%, preferably from 1 to 70%, of the active ingredient, the balance being the carrier.
  • the compounds of the present invention can be used as the sole active ingredient, or in combination with other active ingredients.
  • mice, rats, rabbits, dogs and monkeys or in vivo using tissues or enzyme preparations thereof. It can be assessed by oral or in vivo animal studies.
  • the ability of the compound of the present invention to bind to the NMDA receptor site is confirmed by a competitive binding test with a radiolabeled NMDA antagonist for the NMDA receptor. You can do it.
  • the effect of the compound of the present invention on inhibiting brain cell necrosis can be further suppressed by adding the compound of the present invention to the cultured brain cells by adding NMDA to the cultured brain cells. It can be confirmed by measuring whether it is performed.
  • a transient cerebral ischemia model or a mouse middle cerebral artery ligation cerebral ischemia model the protective effect of the compound of the present invention on brain cells (tissue) can be confirmed.
  • a conventional drug discrimination test can confirm the central nervous system-like (PCP-like) effect as a side effect.
  • the compound of the present invention is a novel substance. Therefore, the compound of the present invention cannot be purchased and must be manufactured.
  • reaction step 1 The synthesis route for compounds having N—as a substituent—C R R s R s is generally illustrated in reaction step 1 shown in FIG. 1A.
  • the present synthesis starts from a tricyclic compound 1, which is known or can be easily prepared from a known compound. If one wants to obtain a stereoisomerically pure product, it is necessary to split this material into its desired stereoisomer.
  • intermediate 2 is replaced by cyanohydrin
  • R 2 -MgC 1 or R 3 —MgBr Some intermediates can be prepared by adding R 3 —MgC 1 to perform a Grignard reaction. Can be converted to 3 and to product 4 or 4 '.
  • lig compound 2 was reacted with acrylic acid ethyl.
  • compound 5 is obtained.
  • the compound 5 is converted to N-oxide using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, and the resulting mixture is further heated.
  • a peracid such as m-chloroperbenzoic acid
  • the compound 6 which is the N-OH form.
  • compound 6 can also be obtained by oxidizing compound 2 with hydrogen peroxide in the presence of a catalytic amount of cadmium chloride.
  • the compound 6 can be converted to the corresponding hydrochloride salt 7 by, for example, treating with hydrochloric acid in ether.
  • Compound 6 is reacted with an alkyl halide / dialkyl sulfate (eg, dimethyl sulfate, sulfuric acid) in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, or the like.
  • a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, or the like.
  • the resulting compound can be subjected to Alkyrich treatment with H. jetyl), and then treated with hydrochloric acid to obtain the desired hydrochloride 8 of the N-dialkyl compound.
  • compound 9 having one NH 2 (where R 4 and R 5 are each hydrogen) as the N-substituent, and compound 2 were converted to a compound of the formula (II) in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a base such as potassium carbonate.
  • compound 9 reacts compound 2 first with nitrous acid to convert it to the corresponding N-nitrosoamin compound, which is then converted to zinc dust-acetic acid. It can also be synthesized by reducing it with a reducing agent such as sodium-ethanol, hydrogenated aluminum, or lithium. .
  • the ligated compound 9 thus obtained can, for example, be treated with hydrochloric acid in ether to give the corresponding hydrochloride 10.
  • ⁇ —Alkyl hydrazine compound having one NR 4 R 5 (at least one of R 4 and R 5 is an alkyl group) as a substituent 11 and 13 is an alkylation reaction using ligated compound 9 as usual, for example, a reductive alkylation reaction using an alcohol corresponding to R 4 and R 5 .
  • the compound can be synthesized by subjecting it to an Arlekirich reaction using an alkyl phenol dialkyl sulfate.
  • R 4 is an alkyl group and R 5 is hydrogen
  • one equivalent of the alcohol corresponding to the alkyl group R 4 is regarded as the compound 9 Reaction and reduction using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride to give the monoalkylhydrazine compound 11 You can gain power.
  • This compound 11 can be converted to the corresponding hydrochloride 12 by treating with hydrochloric acid.
  • dialkyl hydrazine compound 13 in which R 4 and R 5 are different alkyl groups is prepared by converting compound 11 into an alcohol corresponding to the alkyl group R 5 . It can be obtained by reacting with one equivalent, and then reducing using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.
  • Dialkylhydrazine compound 13 in which R 4 and R 5 are the same alkyl group reacts compound 9 with 2 equivalents of the alkyl group corresponding to the alkyl group. Then, it can be obtained by reduction using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.
  • Compound 13 thus obtained can be converted to the corresponding hydrochloride salt 14 by treating with hydrochloric acid.
  • R s force is a hydroxy
  • Protecting groups This is usually removed at the final stage of the reaction, R B Ca inhibit mud key Shidea Ru purpose of I arsenide compound is obtained, et al. If necessary, the protecting group used may be replaced with another protecting group in the middle of the reaction.
  • the protecting group for hydroxy is not particularly limited as long as it does not inhibit the intended reaction. For example, "protecting group in organic synthesis" (T.W.
  • the above reaction is carried out in the presence or absence of a diluent, preferably a diluent that is inert to the reactants, or of its solvent, a catalyst, a condensing agent or other reagent. It is performed according to standard methods, in the presence or absence, under an inert atmosphere, at low temperatures, at room temperature or at elevated temperatures, at atmospheric pressure or under pressure.
  • a diluent preferably a diluent that is inert to the reactants, or of its solvent, a catalyst, a condensing agent or other reagent. It is performed according to standard methods, in the presence or absence, under an inert atmosphere, at low temperatures, at room temperature or at elevated temperatures, at atmospheric pressure or under pressure.
  • Preferred solvents, catalysts and reaction conditions are representatively provided in the Examples below.
  • reaction step of the present invention the intermediate obtained in any of the reaction steps is used as a starting material to carry out the remaining steps, the reaction step is interrupted in any of the reaction steps, Also included are variations in which the starting material is produced under the reaction conditions or in which the reactants are used in the form of their salts or optically pure products.
  • Reaction step 2 corresponds to Example 1,
  • Reaction step 3 corresponds to Examples 2 and 3
  • reaction steps 4 to 17 correspond to Examples 4 to 17, respectively.
  • Reaction step 18 corresponds to Reference Example 1.
  • the aqueous phase is separated and solid NaOH The lett was adjusted little by little and the pH was adjusted to 11.
  • the aqueous phase was extracted with ether.
  • the ether solution was dried over M g S ⁇ 4, crude and concentrated to dryness under reduced pressure 2 - base emissions Gilles - 1, 3, 4 - Application Benefits main Chiru 1, 2, 5, 6 - Te DOO la arsenide Dropyridine (20 Og) was obtained (yield 59%).
  • (+)-IIId-4.HCl was crystallized (yield 1.91 g, yield 79%).
  • (+) — III d — 4 'HCl (1.00 g, 3.94 millimoles) in acetate (50 ml)
  • the mixture of Example 2) was treated with Na CNBH 3 (0.555 g, 8.7 millimol) under reflux. After 3 hours, the reaction was complete.
  • the crude product (+)-Illd-6 was purified using a flash chromatograph (silica gel ethyl acetate) and recovered. The product was crystallized as a white powder from ether / dichloromethane (yield 1.02 g, 4.2 millimol, crude yield 99.1.1).
  • (+)-Illd-7 was recovered as a mixture of diastereomers (1.40 g, 5.2 mM , Yield 83%). Furthermore, by treating with HC1 / ether, (+)-IIId-7 ⁇ HC1 was precipitated from the ether as a white powder (1.41 g, yield Rate 77%).
  • (+ ) — Illd — 7 diastereomers (1.15 g) were separated to give (+) — Illd — 7 isomer A and isomer B.
  • (+) 1 2 Dicyclopropyl methylene 1, 5, 9 1 Dimethyl-6, 7 — Benzomolphane ( Synthesis of (+)-BZ-1) and its HC 1 salt ((+)-BZ-1 ⁇ HC 1)
  • (+)-III d- 4 Example 2 (2.54 g, 12.66 millimoles) was added to 2-cyclopropirylone in dichloromethane (100 ml).
  • 2-hydroxy-acetonitrile 6 (1.46 g, 15.12 millimol
  • Cyclopropyl 2 Hydroxycetonitrile 6 starts with cyclopropyl methanol Treat the crude cyclopropononcarnaldehyde with 1 equivalent of acetocyanohydrin in dichloromethane at room temperature for 2 hours. Thus, it was prepared in a yield of 61%.
  • Aminonitrile 7 (3.52 g, 9.9%) was obtained by the above treatment.
  • Aminonitrile 7 (1.76 g, 6.25 mimol) in THF (50 ml) was added to cyclopropylmagnesium bromide. (Cyclopropyl bromide (2.0 g, 16.5 millimoles) and magnesium powder (1.3 g,
  • reaction step 6 aminonitrile 5 (1.59 g, 6.25 millimol, Example 4) was dried in THF (50 ml). And treated with vinylmagnesium bromide (12.5 ml, 12.5 ml, 12.5 mM, 1M solution in THF, manufactured by Aldrich). . The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours, extracted with dichloromethane, washed with water and dried. (K 2 C ⁇ 3), filtered and concentrated to give the crude product mixture. A silica gel (100 ml) was used, and the hexane hexaethyl acetate was prepared by flash chromatography.
  • (+)-BZ—3 (1.50 g, 84%) as an oil.
  • the mixture was acidified with hydrochloric acid in ether and filtered to obtain the corresponding hydrochloride (+)-BZ-3.HCl as a colorless crystalline solid.
  • (+)-BZ-A mixture of diastereomers (0.90 g) in flash gel using silica gel (150 ml).
  • (+)-BZ-4 (1.57 g, 88%) as an oil.
  • the mixture was acidified with hydrochloric acid in ether and filtered to obtain the corresponding hydrochloride (+) — BZ—4′HCl as a colorless crystalline solid.
  • reaction step 10 a mixture of riaminodiol is synthesized by two roots and cyclized and dehydrated to obtain two keys.
  • isomer A of (+) — BZ — 5, — A method developed by Press et al. (J. Org. Chem., 51: 1922 (19896)) was used.
  • trans-2-butene was used as a catalyst in the presence of L-(+)-getyl monotartrate and titanium (IV) isopropoxyside.
  • the 111-all was stereo-selectively epoxidized with t-butyl hydroperoxide.
  • the 2S, 3S-oxolane (0.4 Og, 4.5 millimoles) and (+)-III d-4 (Example 2) (0.60 g, 3 0.0 millimol) of dichloromethane (8 ml) in a mixture of titanium (IV) isopropoxide (2.0 ml, 6.8 mimol). The mixture was added and stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated to give an oil, an ether (15 ml) was added and 10% NaOH (3 ml) in saline was added.
  • Benzomolphane ((+) — ⁇ ⁇ — 13) and synthesis of its HC 1 salt ((+)- ⁇ ⁇ -13 ⁇ HC 1) (+) — ⁇ ⁇ — 1 0-HC 1 uses a P-phenolic ventilated magnesium bromide instead of a ventilated magnesium chloride (+ ) -III d-4 ⁇ HC 1 ( Figures 2 and 3).
  • (+) — BZ—10 ⁇ HC1 (0.35 g, 1.4 millimol) was added to acetate (50 ml).
  • Na CNBH 3 (0.30 g, 4.8 millimoles) under reductive reflux for 2 hours to give the crude product of (+) — BZ—13. Obtained. Hexane / ethyl acetate triethylamine by flash chromatography using silica gel (50 ml). (1: 1: 1%), and the crude product was purified to give (+)-BZ-13 (0.36 g, 99%). %).
  • the mixture was acidified with hydrochloric acid in ether and filtered to obtain an HC 1 salt ((+)-BZ- 13 ⁇ HC 1) as a colorless crystalline solid.
  • (+)-III d-4 (Example 2) (0.25 g, 1.3 mimol) and acetate
  • a mixture of nohydrin (2.0 g, 23.5 millimoles) was heated at 72 ° C for 0.5 hours, and then acetanohydrin was added. Was added and the mixture was continuously stirred at 72 ° C for 0.3 hours. After cooling, the mixture was extracted with di-click B B meta down water, dried (K 2 C 0 3), filtered, A mini loading Application Benefits Le concentrated (0. 3 9 g, 9 0% ) Was obtained.
  • HC1 was obtained as a white powder by treating (+) — 8 ⁇ — 17 in ether with 1 ”1 ⁇ 1 / ether.
  • (+)-III d-4 • HC1 (Example 2) (0.60 g, 2.5 It was dissolved in Bruno Lumpur (7 0 ml), H 2 0 (2 0 ml) solution of
  • HC 1 is benzilmagnesium Synthesizing (+) — Illd — 4 (Fig. 2 and Fig. 3) using P-black benzene, magnesium bromide instead of chloride Was prepared.
  • (+)-BZ-23 ⁇ HC1 (0.27 g, 1.0 milliliter) was added to acetate (40 ml).
  • acetate 40 ml
  • Na CNBH 3 0.25 g, 4.0 mmol
  • ethyl hexanoacetate (1: 1: 1%)
  • the crude product was purified therefrom to obtain (+)-BZ-26 (0.25 g, 90%).
  • the mixture was acidified with hydrochloric acid in ether and filtered to obtain HC1 salt ((+)-BZ-26-HC1).
  • (+)-BZ-22-HCl (0.228 g) in acetate (15 ml) was used.
  • R Re R 7 R s Isopropyl methyl methyl methoxy sec-futinole methyl methyl H sec-futyl methyl methyl methyl sec-futinole methyl methyl F sec-butyl methyl methyl C 1 sec-butyl methyl methyl OH sec-butyl methyl Methyl methoxy tert-butyl methyl methyl methyl tert-butyl methyl methyl F tert-butyl methyl methyl C 1 tert-butyl methyl methyl OH tert-butyl methyl methyl methyl methyl
  • NMDI receptor site site of the biooid receptor, and in vitro binding at the site
  • MK-801, DAGO and PPP-like compounds It has been proven to be a ligand that shows high affinity for the NMDA receptor site, the obioid receptor site, and the ⁇ site, respectively.
  • the compounds of the invention were tested for their ability to inhibit the binding of these known radiolabeled ligands to each of the above receptor sites, as described below.
  • Semi-purified synapse membranes were prepared by slightly modifying the method of Bristow et al. (1989). Sprague-Dawley Rats are decapitated, the forebrain is removed, weighed, and homogenized in 0.32 M cyclose 20 volume. It was created. This homogenate was centrifuged at 121 ⁇ G for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged again at 27,000 ⁇ G for 15 minutes. The resulting pellet was resuspended in 20 volumes of distilled water, and the suspension was centrifuged at 8,000 ⁇ G for 10 minutes. Supernatant and 5 mM Tris — H C 1
  • the peeled layer was collected and centrifuged at 27,000 ⁇ G for 15 minutes. The supernatant is removed, the pellet obtained is coated with a small amount of 5 mM Tris HC1, and the sample is frozen at 120 ° C for at least 18 hours. Was. The membrane preparation was then washed four times in 5 mM Tris-HCl and finally resuspended in 25 ml. This sample was frozen immediately for use after the force used for the binding assay.
  • a no-trace model was decapitated, the brain was removed, and homogenized in 20 volumes of 5 OmM Tris-HC1 using a polytron homogenizer. The homogenate was centrifuged at 27,000 XG for 15 minutes, and the resulting pellet was resuspended in 50 mM Tris-HC1. This centrifugation operation was repeated twice. The resulting pellets were diluted to a concentration of about 8 mg wet tissue noassy. Concentration of test compound that different (1 0 Q ⁇ 1) your good beauty [3 ⁇ ] ⁇ ⁇ ⁇ ( . 1 0 0 1, the final concentration 0 6 ⁇ ⁇ ) the tissue host mode di ne -. Door (1 8 ) at 25 ° C for 1 hour.
  • Non-radiolabeled PPP (final concentration 10 ⁇ M) was added to some tubes to measure non-specific binding. The reaction was stopped by filtration through a GFZB filter using a Bundell 'Cell' Novester filter. After washing twice with 5 OmM ice-cold tris-HC1, suspend the filter in 5 ml of scintillation solution and mix at room temperature. After standing, the radioactivity was measured.
  • Ki values were calculated from the following formula:
  • the K d values for [ 3 H] PPP are 5.6 nM, 2.0 nM, and 20 nM, respectively.
  • mice Inhibition of NMDA-induced mouse lethality (protection of in vivo) In accordance with the method described by Farikiney et al. Each of the mice was administered intraperitoneally to each mouse (4 mice in each group, 26 to 34 g), and NDA (200 mgkg) was administered to each mouse 30 minutes later.
  • DA of the LD 5. was found to be 164 mg / kg and died with almost 90% mouse power s200 mg / kg. For compounds that were able to protect three or more mice at any dose with lethal protection, three or more doses were administered to eight mice each.
  • ED 5 . was measured.
  • ED 5 . was measured by the method of Richfield and Wilcoxin (19449).
  • the water-soluble compound was dissolved in distilled water and administered at a rate of 10 ml / kg.
  • the water-insoluble compound was suspended in an aqueous solution of 0.5% methylcellulose and administered at a rate of 20 ml / kg.
  • the common carotid artery of the mongolian jerseys (8 rats per group, 10 per group) was surgically clamped, and 5 minutes later, the clamps were clamped. Unraveled. Rectal temperature was maintained at 37 ° C.
  • Test compounds were administered intraperitoneally at various doses immediately, 2 and 4 hours after (or immediately after, 1 and 3 hours after) the release of clamping. As a control, a saline-intraperitoneally administered saline solution was used.
  • test animals Seven days after cranking, the test animals were sacrificed, the brain was excised, fixed, and sectioned. The sections were stained with hematoxylin and eosin, and the damage of the pyramidal cell layer in the hippocampal CA1 region was evaluated according to the following score. The left and right brains were evaluated separately, and the sum of the scores was used to judge the significance of suppressing brain cell necrosis.
  • (+)-III d-7 (isomer A) (Example 4, (1S, 5S, 9S) — (+) — 2- (1-cyclopropyretinole) 1,5,9 -Medium methyl 6 and 7-benzomorphine), (+)-BZ- 17 A (Examples 14 and (1
  • Test compounds were administered intraperitoneally at various doses 60, 120 and 180 minutes later.
  • a saline-intraperitoneally administered saline solution was used as a control.
  • the compound of the present invention has a significant inhibitory (protective) effect against brain tissue injury based on cerebral infarction caused by cerebral ischemia.
  • (+) — Illd—7 (isomer A) (Example 4, (1S, 5S, 9S)-(+) — 2— (1—cyclopropyrethyl) 5, 9 1 Methyl methyl 6, 7-Benzomolphane), (+)-BZ-17 A (Example 14 and (1S, 5S, 9S) 1 ( +) — 2 — Hydroxy 5, 9 — Dimethyl 6, 7 — Benzomonorefane) and (X) -BZ-3 (Isomer A) (Examples 7, ( 1 S, 5 S, 9 S) —
  • (+) — 2 — (1 — cyclobutylethynole)-15, 9-dimethyl-1, 6, 7-benzomolfane) is a particularly significant brain tissue protective effect at the lowest dose. showed that.
  • (+)-III d-7 (isomer A) (Example 4, (1S, 5S, 9S)-(+) — 2— (1—cyclopropynoleethyl) ) -5, 9-dimethylol 6, 7-benzomolphane) were found to have particularly low PCP-like central nervous system effects.
  • the compounds of the present invention show no damage to brain cells due to cerebral ischemia, necrosis of brain cells, or the like.
  • (+)-2-(1-cyclobutyzoethyl)-15, 9-methyl-16, 7-benzomofuran) is particularly excellent. It was done.
  • a typical pharmaceutical composition of the present invention can be prepared as follows.
  • An oral suspension having the following composition was prepared.
  • composition C The above components were mixed well and formed into tablets with a single line.
  • Representative composition C
  • Active ingredient 25 mg Injectable physiological saline 1 ml These ingredients were mixed to prepare a solution for injection.

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Description

明 細 書 N M D A受容体拮抗剤 と し て有用 な ベ ン ゾモ ル フ ア ン類 技術分野
本発明 は、 脳血管性障害の治療 に有用 な一連のベ ン ゾモ ル フ ァ ン誘導体に関す る。
技術分野
神経伝達物質 に よ る過剰興奮は、 ニ ュ ー ロ ン の退化 と 死を 引 き起こ す。 こ の興奮性毒性作用 は、 N — メ チル ー D — ァ ス ノ ラ ギ ン酸 （ N M D A ) 受容体に作用 す る興奮性ア ミ ノ 酸、 す なわ ち グル タ ミ ン酸お よ びァ ス ノ ラ ギ ン酸に よ っ て媒介さ れる も の と 信 じ ら て い る。 こ の興奮性毒性作用 は、 血栓塞栓 性あ る い は出血性発作、 脳血管攣縮、 低血糖症、 心停止、 癲 癇重積持続状態、 周産期仮死、 ま た は溺れ、 肺手術お よ び脳 損傷に よ る酸素欠乏症等 に起因す る脳虚血ゃ脳梗塞の よ う な 脳血管性障害に お け る ニ ュ ー ロ ン損失の原因 と な っ て い る。
本発明 の化合物は、 N M D A受容体に よ り 媒介 さ れる ィ ォ ン チ ヤ ン ネルの活性化 に お け る競合的拮抗剤 と し て活性 を有 す る ので、 上記障害の治療に有用 であ る。 加え て、 こ の N M D A受容体拮抗作用故 に、 本発明 の化合物 は、 神経退化性疾 患、 脊髄損傷、 お よ び外因 N M D A毒に よ る 被毒 （例え ば、 い く つかの形態の ラ チ リ ス ム ） の治療にも有用 であ る。 こ れ ら の神経退化性疾患 に対す る特効的な治療法は な いカ、 N M D A受容体に お け る 興奮性神経伝達を 拮抗す る よ う に特異的 に作用す る競合的ま た は非競合的 N M D A拮抗剤は、 こ れ ら の疾患に対 し て新規な治療方法を提供す る も のであ る （ 「神 経毒と そ の薬理学的関係」 （ P . ジエ ンナ一編、 レーブン 出版 社、 ニ ュ ー ヨ ー ク、 1 9 8 7 年） に お け る B . メ ル ド ラ ム） 。
最近の報文 に お いて、 あ る種の N M D A拮抗剤に よ る神経 保護作用 が神経退化性疾患の薬理学的モ デルで確認さ れて い る （ J . W .マ ク ドナル ド、 F . S .シ ル ノ ー シ ユ タ イ ン お よ び M . V .ジ ョ ン ス ト ン に よ る Eur . J. Pharmacol . ( 1 9 8 7 ) 1 4 0 : 3 5 9 ) ； R .ギル、 A . C . フ ォ ス タ ー お よ び G . N . ゥ ッ ドル フ に よ る J . Neurosci . ( 1 9 8 7 ) J7 : 3 3 5 3 ; S . M . ロ ス マ ン、 J .サ 一 ス ト ン、 R . E .ノヽ ウ ノヽ 一 ト、 G . D . ク ラ ー ク お よ び J . S . ソ ロ モ ン に よ る Neurosci .
( 1 9 8 7 ) 2 1 : 6 7 3 ; M . P .ゴール ドバー グ、 P . C .フ ア ム お よ び D . W .チ ヨ ィ に よ る Neurosci . Lett. ( 1 9 8 7 ) 8 0 : 1 1 ) 。
本発明 の化合物は、 下記のベ ン ゾモ ル フ ア ン骨格：
Figure imgf000004_0001
を 有す る。
米国特許第 4 ， 1 0 8 ， 8 5 7 号、 第 3 ， 6 3 4 ， 4 3 3 号お よ び第 3 ， 3 8 2 ， 2 4 9 号、 英国特許第 1 , 1 8 5 , 4 3 2 号、 特開昭 5 2 ― 3 0 6 7 号、 並びに Chem._ Pharm. _ Buiし ( 1 9 8 5, 3 3, 4, 1 7 0 7 — 1 7 1 0、 ミ キ ォ ' ホ リ ら ） に は、 鎮痛剤ま た は鎮痙剤 と し て作用 す る 類似の化合物 が開示さ れて い る。 特開平 3 — 2 1 5 4 7 3 号は、 ベ ン ゾモ ル フ ァ ンィヒ合物 を含ん でな る グル タ ミ ン酸拮抗剤につ いて開 示 し て い る。 J. Med. Chem. ( 1 9 9 2, 3 5, 2 8 1 2 - 2 8 1 8、 F . I .キ ャ ロ ル ら ） に は、 P C Ρ、 σ お よ び オ ピ オ イ ド受容体に対す る ベ ン ゾモ ル フ ア ン化合物の親和性に つ いて開示さ れて い る。
発明の開示
第 1 の側面 に お いて、 本発明 は、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、
R は、 一 C R R 2 R 3、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原 子 を 有す る ァ ノレ コ キ シ基ま た は一 N R 4 R 5で あ り、 こ こ で、
R R 2お よ び R 3は、 それぞれ独立 し て、 水素、 1 な い し 4 個 の炭素原子 を 有す る ア ルキ ル基、 2 な い し 4 個の炭 素原子 を 有す る アルケニル基、 2 な い し 4 個の炭素原子 を有 す る アル キニル基、 3 な い し 7 値の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ル キル基、 4 な い し 9 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキ ル ア ルキ ル基ま た は 3 な い し 6 員の環状エーテ ル基で あ り、 R 4お よ び R 5は、 それぞれ独立 して、 水素 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ルキル基で あ り、
R 6お よ び R 7は、 それぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を有す る ア ルキル基であ り、 お よ び
R sは、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アルキル基、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原子 を有す る ア ル コ キ シ基 ま た はハ ロ ゲンであ る。
た だ し、 R R 2お よ び R 3の 2 つ以上が同時に水素であ る こ と はな く、 ま た R 6、 R 7お よ び R s力 それぞれ、 メ チル、 メ チルお よ びヒ ド ロ キ シで あ る場合 に は、 R は、
C H 3 C H = C H C H 3
/ / '
- C H 、 一 C H 、
\ \
C H 3 C ≡ C C H 3
C ≡ C C H 3 C H 3
/ /
一 C H ま た は 一 C H
C ≡ C C H 3 C H = C H 2
で はな い。 ） で表わ さ れる 化合物お よ び薬学的 に許容 さ れ得 る その塩 を提供す る も ので あ る。
第 2 の側面に お いて、 本発明 は、 上記一般式 （ I ) で表わ さ れる化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る その塩 を 含ん でな る N M D A受容体拮抗剤 を 提供す る も のであ り、 N M D A受 容体に関連す る疾患の改善お よ び治療に有用で あ る。
第 3 の側面 に お いて、 本発明 は、 上記一般式 （ I ) で表わ さ れる化合物 ま た は薬学的に許容 さ れ得る その塩 を 含んでな る 脳細胞保護剤 を提供す る も ので あ り、 脳神経細胞等の細胞 の傷害あ る い は壊死状態の改善お よ び治療 に有用 であ る。
第 4 の側面 に お いて、 本発明 は、 上記一般式 （ I ) で表わ さ れる化合物 ま た は薬学的に許容 さ れ得る その塩を含んでな る脳血管障害治療剤 を 提供す る も の であ り、 血栓塞栓症、 出 血性発作、 血管攣縮、 低血糖症、 心臓停止、 癲癇重責持続状 態、 周産期仮死、 溺れ、 肺手術、 脳損傷お よ び頭部外傷 に よ る脳内酸素欠乏状態に起因す る脳虚血、 ま た は脳内 出血あ る い は脳梗塞等の改善お よ び治療に有用 であ る。
第 5 の側面に お いて、 本発明 は、 上記一般式 （ I ) で表わ さ れる化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る その塩 を 含んでな る脳血管障害後遺症治療剤 を提供す る も の で あ り、 血栓塞栓 症、 出血性発作、 血管攣縮、 低血糖症、 心臓停止、 癲癇重責 持続状態、 周産期仮死、 溺れ、 肺手術、 脳損傷お よ び頭部外 傷に よ る脳内酸素欠乏状態に起因す る脳虚血、 ま た は脳内出 血あ る い は脳梗塞等 に起因す る脳血管障害後遺症の改善お よ び治療に有用 で あ る。
第 6 の側面 に おいて、 本発明 は、 上記一般式 （ I ) で表わ さ れる化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る その塩、 お よ び上 記医薬組成物の製造方法を提供す る も ので あ る。
図面の簡単な説明
以下本発明 を 図面 を 参照 し て説明す る。
図 1 A は、 N —置換基 と し て 一 C R i R z R sを 有す る 本発明 の化合物 を製造す る た め に用 い ら れ る 化学反応の全体ス キー ム を 示 し、
図 1 B は、 N — 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ ま た は ア ル コ キ シ 基 を 有す る本発明の化合物 を 製造す る た め の反応工程 を 示 し、 図 1 C は、 N —置換基と し て 一 N R 4 R 5を 有す る本発明の 化合物を 製造す る た め に用 い ら れ る 反応工程 を 示 し、
図 2 は、 実施例 1 の反応工程 を 示 し、
図 3 は、 実施例 2 お よ び実施例 3 の反応工程 を 示 し、 図 4 は、 実施例 4 の反応工程を 示 し、
図 5 は、 実施例 5 の反応工程を 示 し、
図 6 は、 実施例 6 の反応工程 を 示 し、
図 7 は、 実施例 7 の反応工程を 示 し、
図 8 は、 実施例 8 の反応工程を 示 し、
図 9 は、 実施例 9 の反応工程を 示 し、
図 1 0 は、 実施例 1 0 の反応工程 を 示 し、
図 1 1 は、 実施例 1 1 の反応工程 を 示 し、
図 1 2 は、 実施例 1 2 の反応工程を 示 し、
図 1 3 は、 実施例 1 3 の反応工程を 示 し、
図 1 4 は、 実施例 1 4 の反応工程を 示 し、
図 1 5 は、 実施例 1 5 の反応工程を 示 し、
図 1 6 は、 実施例 1 6 の反応工程を 示 し、
図 1 7 は、 実施例 1 7 の反応工程 を 示 し、
図 1 8 は、 参考例 1 の反応工程 を 示す。
発明 を 実施す る た め の最良の形態
本発明 は、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000009_0001
(式中、
R は、 一 C R R 2 R 3、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原 子 を 有す る ア ル コ キ シ基 ま た は 一 N R 4 R 5で あ り、 こ こ で、
R R 2お よ び R 3は、 それぞれ独立 して、 水素、 1 な い し 4 個 の炭素原子 を 有す る ア ルキル基、 2 な い し 4 個の炭 素原子を 有す る アルケ ニル基、 2 な い し 4 個の炭素原子 を有 す る アル キニル基、 3 な い し 7 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキル基、 4 ない し 9 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキ ルア ルキ ル基ま た は 3 な い し 6 員の環状エーテ ル基で あ り、
R 4お よ び R 5は、 それぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個 の炭素原子 を 有す る ア ル キル基で あ り、
R 6お よ び R 7は、 そ れぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ルキル基で あ り、 お よ び
R 8は、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ル キル基、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ル コ キ シ基 ま た はノ、 ロ ゲンであ る。
た だ し、 R い R 2お よ び R 3の 2 つ以上が同時に水素であ る こ と はな く、 ま た R 6、 R 7お よ び R B力 そ れぞれ、 メ チル、 メ チルお よ びヒ ド ロ キ シで あ る場合 に は、 R は、 C H 3 C H = C H C H 3
/ /
- C H 、 一 C H 、
、C H 3 、C ≡ C C H 3
C ≡ C C H 3 C H 3
/ /
一 C H ま た は 一 C H
\ C ≡ C C H 3 \ C H = C H 2
で はな い。 ) で表わ さ れる化合物お よ び薬学的 に許容 さ れ得 る その塩、 上記一般式 （ I ) で表わ さ れるィヒ合物 ま た は薬学 的 に許容 さ れ得る その塩 を 含んで な る N M D A受容体拮抗剤、 脳細胞保護剤、 脳血管障害治療剤お よ び脳血管障害後遺症治 療剤等の 医薬組成物、 並びに上記一般式 （ I ) で表わ さ れる 化合物ま た は薬学的に許容 さ れ得る その塩お よ び上記医薬組 成物の製造方法を提供す る も ので あ り、 以下 に さ ら に詳 し く 説明する。
化合物
本発明 の化合物は、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
(式中、
R は、 一 C R i R 2 R 3、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原 子 を 有す る ア ル コ キ シ基ま た は 一 N R 4 R 5であ り、 こ こ で、
R い R 2お よ び R，は、 それぞれ独立 し て、 水素、 1 な い し 4 個 の炭素原子 を 有す る ア ル キル基、 2 な い し 4 個の炭 素原子を 有す る アル ケ ニル基、 2 な い し 4 個の炭素原子 を 有 す る アル キニル基、 3 な い し 7 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキル基、 4 な い し 9 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキ ルア ルキ ル基ま た は 3 な い し 6 員の環状エーテ ル基であ り、
R 4お よ び R 5は、 それぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個 の炭素原子 を 有す る ア ルキル基で あ り、
R 6お よ び R 7は、 そ れぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な レヽ し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ルキル基で あ り、 お よ び
R 8は、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アル キル基、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ル コ キ シ基 ま た はハ ロ ゲンであ る。
た だ し、 R R 2お よ び R 3の 2 つ以上が同時 に水素であ る こ と はな く、 ま た R 6、 R 7お よ び R 8力 それぞれ、 メ チル、 メ チルお よ びヒ ド ロ キ シで あ る場合 に は、 R は、
, C H 3 C H = C H C H 3
- C H 、 一 C H 、
C H 3 C ≡ C C H 3
, C ≡ C C H 3 ,C H 3
一 C H ま た は 一 C H
C ≡ C C H 3 C H = C H 2
で はな い。 ） で表わ さ れる。
本発明 に お いて使用 さ れる 「 1 な い し 4 個の炭素原子 を有 す る アル キル基」 と は、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る 直 鎖 ま た は分岐鎖の ア ル キ ル基 を 意味 し、 具体的 に は、 メ チル、 ェ チ ル、 n — プ ロ ピ ル、 ィ ソ プ ロ ピ ル、 n — ブ チ ル、 ィ ソ ブ チ ル、 s e c— ブ チ ノレ お よ び t e r t— ブチ ル カ 含 ま れ る。 R
R 2お よ び R 3に お け る ア ル キ ル基 と し て は、 メ チ ル、 ェ チル ま た は n — プ ロ ピ ルが好 ま し く、 よ り 好 ま し く は メ チ ル ま た は ェ チル で あ り、 特 に好 ま し く は メ チ ルで あ る。 R 4、 R 5、 R 6、 R 7お よ び R sに お け る ア ル キ リレ基 と し て は、 メ チ ル ま た は ェ チル が好 ま し く、 特 に好 ま し く は メ チ ル で あ る。
「 2 な い し 4 値 の炭素原 子 を 有 す る ア ル ケ ニ ル基」 と は、 2 な い し 4 個 の炭素原 子 を 有 し、 1 ま た は 2 個 の ォ レ フ ィ ン 不飽和結 合 を 有 す る 直鎖 ま た は分岐鎖の ア ル ケ ニ ル基 を 意味 し、 具体的 に は、 例 え ば、 一 C H = C H 2、
一 C H = C H C H 3、 一 C H 2 C H = C H 2、
一 C ( C H 3) = C H 2、 一 C H = C H C H 2 C H 3、
一 C H 2 C H = C H C H 3、 ― ( C H 2 ) 2 C H = C H 2、 一 C H = C ( C H 3 ) 2、 - C H 2 C ( C H 3) = C H 2、
- C ( C H 3) = C H C H 3、 一 C H ( C H 3 ) C H = C H 2、 — C ( = C H 2 ) C H 2 C H 3、 一 C H = C H C H = C H 2お よ び 一 C ( = C H 2 ) C H = C H 2が含 ま れ る。 好 ま し く は、 一 C H = C H 2、 一 C H = C H C H 3ま た は
_ C H 2 C H = C H 2で あ り、 よ り 好 ま し く は、
一 C H = C H 2で あ る。
Γ 2 な い し 4 個の炭素原 子 を 有 す る ア ル キ ニ ル基 j と は、 2 な い し 4 個 の炭素原 子 を 有 し、 1 ま た は 2 個 の ア セ チ レ ン 不飽和結 合 と 1 個以下 の ォ レ フ ィ ン 性不飽和結 合 を 有す る 直 鎖 ま た は 分岐鎖の ア ル キ ニ ル基 を 意味 し、 具体的 に は、 例 え ば、 一 C ≡ C H、 一 C ≡ C C H 3、 一 C H 2 C ョ C H、
一 C ≡ C C H 2 C H 3、 — C H 2 C ≡ C C H 3、
― ( C H 2) 2 C ≡ C H、 — C ( C H 3) C ≡ C H、
— C ≡ C 一 C ≡ C H、 一 C ≡ C C H = C H 2、
— C H = C H C 三 C H お よ び — C ( = C H 2 ) C 三 C H が含 ま れ る。 好 ま し く は、 一 C ≡ C H、 一 C 三 C C H 3ま た は
一 C H 2 C ≡ C H で あ り、 よ り 好 ま し く は、 一 C 三 C H で あ る c
「 3 な い し 7 個の炭素原 子 を 有 す る シ ク ロ ア ル キ ル基」 と は、 シ ク ロ プ ロ ピル， シ ク ロ ブ チ ル、 シ ク ロ ペ ン チ ル、 シ ク 口 へ キ シ ル お よ び シ ク ロ へ プチ ル を 意味 し、 好 ま し く は、 シ ク ロ プ ロ ピ ル、 シ ク ロ ブ チ リレ ま た は シ ク ロ ペ ン チ ルで あ り、 よ り 好 ま し く は、 シ ク ロ プ ロ ピ ル ま た は シ ク ロ プチ ノレ で あ り、 特 に 好 ま し く は、 シ ク ロ プ ロ ピ ノレ で あ る。
「 4 な い し 9 個の炭素原 子 を 有 す る シ ク 口 ア ル キ ル ア ル キ ル基」 と は、 シ ク ロ プ ロ ピ ル メ チ ル、 シ ク ロ プ ロ ピ ル ェ チ ル、 シ ク ロ プ ロ ピ ル プ ロ ピ ル、 シ ク ロ プ ロ ピ ル ブチ リレ、 シ ク ロ プ 口 ピ ル ペ ン チ ル、 シ ク ロ プ ロ ピ ル へ キ シ ル、 シ ク ロ ブ チ ル メ チ ル、 シ ク ロ ブ チル ェ チ ル、 シ ク ロ ブ チル プ ロ ピ ル、 シ ク ロ ブチ ル ブ チ ル、 シ ク ロ ブチ ルペ ン チ ル、 シ ク ロ ペ ン チ ル メ チ ル、 シ ク ロ ペ ン チル ェ チ ル、 シ ク ロ ペ ン チ ル プ ロ ピ リレ、 シ ク 口 ペ ン チ ル ブ チ ル、 シ ク ロ へキ シ ル メ チ ル、 シ ク ロ へ キ シ ル ェ チ ル、 シ ク ロ へキ シ ル プ ロ ピ リレ、 シ ク ロ へ プ チ ノレ メ チ ル、 シ ク ロ へ プチ ル ェ チ ル 等 を 意味 し、 好 ま し く は、 シ ク ロ プ ロ ピ ル メ チ ル、 シ ク ロ プ ロ ピ ルェ チ ル、 シ ク ロ プ ロ ピ ル プ 口 ピ ル、 シ ク ロ ブ チ ル メ チ ル、 シ ク ロ ブ チ ルェ チ ル ま た は シ ク ロ ブチルプ ロ ピルであ り、 よ り 好ま し く は、 シ ク ロ プロ ピルメ チル、 シ ク ロ プロ ピルェチル、 シ ク ロ ブチルメ チル ま た はシ ク ロ ブチルェチルであ り、 特に好 ま し く は、 シ ク ロ プロ ピル メ チルま た はシ ク ロ ブチルメ チルであ る。
「 3 な い し 6 員の環状エーテル基」 と は、 1 個のエーテル 酸素原子お よ び 2 な い し 5 個の炭素原子と か ら な る環状エ ー
Figure imgf000014_0001
Γ 1 な い し 4 個の炭素原子を有す る アル コ キ シ基」 と は、 メ ト キシ、 エ ト キ シ、 n — プロ ポキ シ、 イ ソ プ ロ ポキ シ、 n 一 ブ ト キ シ、 イ ソ ブ ト キ シ、 s e c— ブ ト キ シお よ び
t e r t— ブ ト キ シ を意味す る。 R に お け る ア ル コ キ シ基 と して は、 メ ト キシ、 エ ト キ シ、 n — プロ ポキシ ま た は n — ブ ト キ シが好ま し く、 よ り 好 ま し く は、 メ ト キシ ま た はエ ト キ シで あ り、 特 に好ま し く は、 メ ト キ シであ る。 R 8に お け る アルコ キ シ基と して は、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ ま た は n — プロ ポキ シ が好 ま し く、 よ り 好ま し く は、 メ ト キ シ ま た はエ ト キ シであ り、 特に好ま し く は、 メ ト キ シで あ る。
「ノ、 ロ ゲン」 と は、 フ ッ 素、 塩素、 臭素、 お よ びヨ ウ 素を 意味 し、 好ま し く は、 フ ッ 素、 塩素 ま た は臭素であ り、 特に 好ま し く は、 フ ッ 素 ま た は塩素で あ る。
一般式 （ I ) で表わ さ れるィヒ合物 に お いて、 R と し て は： - C R ！ R 2 R 3, ヒ ド ロ キ シ、 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アル コ キ シ基 （ Rい R 2お よ び R 3は、 前記に 同 じ ） が好ま し よ り 好 ま し く は、 一 C R i R 2 R 3 ( R い R 2お よ び R 3は、 前記 に同 じ ） 、 ヒ ド ロ キ シ ま た は メ ト キ シで あ り、 特に好ま し く は、 一 C R R 2 R 3 ( R い R 2お よ び R 3は、 前 記 に同 じ ） ま た は ヒ ド ロ キ シであ る。 こ こ で、
一 C R R 2 R 3と し て は、 R い R 2お よ び R 3の 1 つが水素で あ り、 他の 2 つ力 そ れぞれ独立 し て、 1 な い し 4 個の炭素 原子 を有す る ア ルキル基ま た は 3 な い し 7 個の炭素原子 を有 す る シ ク ロ ア ルキル基で あ る も のが好ま し く、 よ り 好ま し く は、 R R 2お よ び R 3の 1 つが水素で あ り、 他の 1 つ 力 s 1 な い し 4 個 の炭素原子 を 有す る ア ルキル基で あ り、 残る 1 つ力； 3 な い し 7 個の炭素原子 を 有す る シ ク 口 ア ルキ ル基で あ る も のであ り、 特に好ま し く は、 R R 2お よ び R 3の 1 つ が水素 であ り、 他の 1 つ力 sメ チル ま た はェチルで あ り、 残る 1 つ力 シ ク ロ プ ロ ピル ま た は シ ク ロ ブチルで あ る も の で あ り、 中で も と り わ け好ま し いも の は、 R い R 2お よ び R 3の 1 つ が水素 で あ り、 他の 1 つ力 メ チルあ り、 残る 1 つ力 シ ク ロ プロ ピル で あ る も のであ る。 と り わ け、 R と し て は、 一 C R i R 2 R 3 ( こ こ で、 R R 2お よ び R 3の 1 つが水素であ り、 他の 1 つ 力 ί メ チ ル あ り、 残 る 1 つ 力 S シ ク ロ プ ロ ピ ル で あ る ） ま た は ヒ ド ロ キ シ が特 に好 ま し い。
R 4お よ び R 5の各 々 は、 水素、 メ チ ル ま た は ェ チルが好 ま し く、 よ り 好 ま し く は、 水素 ま た は メ チルで あ り、 特 に好 ま し く は、 メ チ ルで あ る。
R 6お よ び R 7の各 々 は、 メ チ ル ま た はェ チ ル が好 ま し く、 特 に好 ま し く は、 メ チ ルで あ る。
R sと し て は、 水素、 メ チ ル、 エ デ ル、 ヒ ド ロ キ シ、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 フ ッ 素 ま た は塩素 が好 ま し く、 よ り 好 ま し く は、 水素、 メ チル、 ヒ ド ロ キ シ、 メ ト キ シ、 フ ッ 素 ま た は塩 素で あ り、 特 に好 ま し く は、 水素、 ヒ ド ロ キ シ、 メ ト キ シ ま た は フ ッ 素で あ り、 中 で も と り わ け 好 ま し い も の は、 水素で あ る。
好 ま し い具体的化合物 と し て は、 例 え ば、 R 力 s
— C R R z R s ( こ こ で、 R t、 R 2お よ び R 3の 1 つ が水素で あ り、 他 の 1 つ がメ チ ル ま た は ェ チ ル で あ り、 残 る 1 つ が シ ク ロ プ ロ ピ ル ま た は シ ク ロ ブチ ル で あ る ） 、 メ ト キ シ ま た は ヒ ド ロ キ シ で あ り、 R 6お よ び R 7の各 々 力 メ チ ノレで あ り、 お よ び R sが水素、 ヒ ド ロ キ シ、 メ ト キ シ ま た は フ ッ 素で あ る ィ匕 合物等が挙 げ ら れ る。 よ り 好 ま し い化合物 と し て は、 R 力 s 一 C R R 2 R 3 ( こ こ で、 R い R 2お よ び R 3の 1 つ が水素で あ り、 他 の 1 つ が メ チ ルで あ り、 残 る 1 つ 力 シ ク ロ プ ロ ピ ル ま た は シ ク ロ ブチル で あ る ） で あ り、 R 6お よ び R 7の各 々 力 メ チ ルで あ り、 お よ び R 8が水素で あ る ィヒ合物、 並びに R 力 s ヒ ド ロ キ シ で あ り、 R 6お よ び R 7の 各 々 力 メ チ ル で あ り、 お よ び R 8が水素で あ る化合物等が挙 げら れる。
薬学的に許容 さ れ得る塩
本発明 の薬学的に許容 さ れ得る塩 と は、 例え ば下記に述べ る よ う な薬学的に許容 さ れ得る無機酸ま た は有機酸 と の酸付 加塩を意味 し、 本発明 の化合物 に お いて は、 該化合物が有す る 第 3 級 ァ ミ ン基 に お い て そ の よ う な塩 を 形成す る こ と がで き る。 具体的に は、 例 え ば、 塩化水素酸塩お よ び臭化水素酸 塩等のハ ロ ゲン化水素酸塩； 硫酸塩、 リ ン酸塩お よ び硝酸塩 等の強鉱酸塩； 酢酸塩、 プ ロ ピ オ ン酸塩、 コ ハ ク 酸塩、 グ リ コ ー ル酸塩、 乳酸塩、 リ ン ゴ酸塩、 酒石酸塩、 グル コ ン酸塩、 ク ェ ン酸塩、 ア ル コ ル ビ ン酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 フ マ ル酸塩、 ピ ル ビ ン酸塩、 ニ コ チ ン酸塩、 メ タ ン ス ノレ ホ ン酸塩、 ェ タ ン ス ル ホ ン酸塩、 ヒ ド ロ キ シ エ タ ン ス ル ホ ン酸塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 P - ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩お よ びナ フ タ レ ン ス ルホ ン酸塩等の脂肪族も し く は芳香族カ ルボン酸塩、 ま た は ス ル ホ ン酸塩等が挙げ ら れる。 好 ま し く は、 塩化水素酸塩お よ び臭化水素酸塩等のハ ロ ゲン化水素酸塩で あ リ、 特に好ま し く は、 塩化水素酸塩 ま た は臭化水素酸塩で あ る。
異性体
本発明 の化合物は、 少な く と も 2 つ の不吝炭素原子 を 有 し て お り、 鏡像異性体お よ びジァ ス テ レ オマ一が存在 し得る。 本発明 に お い て は、 該鏡像異性体混合物、 光学分割さ れた個 々 の （ + ) 体お よ び （ 一 ） 体の鏡像異性体、 ジ ァ ス テ レ オマ 一混合物、 お よ び分離 さ れた個々 の ジ ァ ス テ レ オマーが包含 さ れる。 鏡像異性体の分割あ る い は ジ ァ ス テ レ オマ一の分離 は、 当該技術分野に お け る既知の方法に よ り 行 う こ と がで き る。 鏡像異性体にお いて は、 通常、 生物学的に （ + ) 体がよ リ 活性で あ り ま た副作用 も 少な い こ と が知 ら れて お り、 本発 明 に おいても、 （ + ) 体が特に好 ま し い。 さ ら に、 ジ ァ ステ レ オマーが存在する場合に は、 個 々 の ジァ ス テ レ オマ ー分離 物がよ り 好ま し い。 異性体純度が少な く と も約 7 5 %、 好ま ' し く は少 な く と も 8 5 %、 特に好 ま し く は少な く と も約 9 0 % で あ る と き、 当該物質は 「異性体的に実質的 に純粋」 （例 え ば、 光学的お よ び幾何学的に純粋） であ る と みな さ れる。 薬学的製剤
本発明 の化合物 ま た はその塩は、 脳血管性障害の治療に有 用 な薬剤 と し て適用す る こ と がで き る と い う 薬理学的利点 を 有す る。 該適用 にお いて、 本発明の化合物 ま た はその塩は、 外来物質 を哺乳動物の血流中へ導入す る た めの都合の よ いあ る い は効果的な方法、 例え ば経口、 ま た は静脈内、 筋肉 内、 皮下、 皮 内、 腹腔内、 直腸内、 経氲 頰粘膜、 舌下、 膣内等 の非経口 ルー ト に よ り、 1 種ま た は 2 種以上の混合物 と し て 投与する こ と がで き る。 好ま し く は、 有効投与量 レ ベル と し て は、 例え ば、 0 . 0 1 な レヽ し 1 0 m g ノ k g、 好ま し く は約 0 . 0 5 な レ、 し 5 0 m g k g で投与す る こ と 力 で き る。 こ の レ ベルの投与量は、 1 日 に 1 な い し 4 回あ る い はそれ以上に 分けて投与す る こ と がで き る。 本発明 の化合物 ま た はその塩 を含有 し てな る薬学的製剤は、 経口投与用 と し て、 錠剤、 ピ ル、 カ プセル、 粉末、 顆粒等の投与形態に調製す る こ と がで き る。 本発明 の化合物 ま た はそ の塩は、 薬学的 に許容さ れ得る無 毒性担体 と 混合す る こ と に よ り 薬学組成物 と す る こ と ができ る。 上 に述べた よ う に、 薬学組成物は、 特に皮下、 皮内、 筋 肉 内、 ま た は静脈内投与用 のため の溶液ま た は懸濁液 と して、 特に膣内 ま た は直腸投与用 のため の ク リ ームや座薬の よ う な 半固体と して、 特に経 口 ま た は頰粘膜、 舌下粘膜投与用 のた めの錠剤 ま た はカ プセ ル と して、 ま た は特に鼻内投与用 のた め の粉末、 点鼻液ま た はエア ゾール と し て調製す る こ と がで # る。
本発明 の薬学組成物 は、 単位投与形態で都合 よ く 投与す る こ と がで き、 薬学分野で よ く 知 ら れた いずれの方法 （例え ば、 「 レ ミ ン ト ン の薬科学」 、 マ ッ ク 出版社、 イ ー ス ト ン、 P a . 1 9 7 5 参照） に よ っ て も調製で き る。 静脈内、 皮下、 皮内、 筋肉 内あ る い は腹腔内等の非経口 投与のた め の製剤は、 通常 の賦形剤 と し て滅菌水 ま た は生理食塩水、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ルの よ う なポ リ ア ルキ レ ン グ リ コ ール、 植物由来の油、 水素化ナ フ タ レ ン等 を 含んでいて も よ い。 膣内 ま た は直腸投 与用 の製剤、 例え ば座薬は、 賦形剤 と して ポ リ アルキ レ ン グ リ コ ール、 石油ゼ リ ー、 コ コ アノく タ ー等を 含んで いて も よ い。 吸入投与用製剤は、 賦形剤 と し て ラ ク ト ー ス を 含んで いても よ い固体であ っ ても よ く、 あ る い は点鼻薬の形態での投与の た め の水溶液ま た は油性溶液で あ っ て も よ い。 頰粘膜投与用 の典型的な賦形剤 に は、 糖、 ス テ ア リ ン酸 カ ル シ ウ ム、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム、 予めゼ ラ チ ン化 し た デン プン等が含 ま れる。 経口投与用 の薬学的 に許容さ れ得る無毒性組成物は、 例え ば薬理等級のマ ンニ ト ール、 ラ ク ト ー ス、 デン プン、 ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム、 ナ ト リ ウ ムサ ッ カ リ ン、 タ ル ク、 セル ロ ース、 グル コ ース、 シ ュ ク ロ ー ス ま た は炭酸マ グネ シ ウ ム 等の通常使用 さ れて い る いずれの賦形剤、 経口投与用増量剤 ま た は担体を 力 [1え る こ と に よ っ て調製する こ と がで き る。 上 記組成物 は、 溶液、 懸濁液、 錠剤、 ピル、 カ プセ ル、 粉末、 徐放製剤等の形態を取 り 得る。 該組成物は、 0 . 1 ~ 9 5 %、 好ま し く は 1 ~ 7 0 % の活性成分 を 含有す る こ と がで き、 残 り は担体であ る。
薬学的組成物 にお いて、 本発明 の化合物 は唯一の活性成分 と し て、 ま た は他の活性成分 と 組み合わせて用 い る こ と がで き る。
本発明 の化合物の効果は、 マ ウ ス、 ラ ッ ト、 ゥ サギ、 ィ ヌ、 サルの よ う な哺乳動物、 ま た はそ の組織も し く は酵素調製物 を 用 いた ィ ン ビ ト 口 試験も し く は ィ ン ビボ動物試験に よ っ て 評価する こ と がで き る。
イ ン ビ ト ロ 試験と し て は、 例え ば、 N M D A受容体に対す る放射標識 N M D A拮抗剤 と の競合結合試験に よ り、 本発明 の化合物の N M D A受容体部位への結合能力 を確認す る こ と がで き る。 ま た、 本発明の化合物の脳細胞壊死抑制効果は、 培養脳細胞の N M D A添加に よ る細胞壊死力 s、 該培養物中 に 本発明の化合物 を添加す る こ と に よ り どの程度抑制さ れるか を 測定す る こ と に よ り、 確認す る こ と がで き る。
イ ン ビボ動物モ デル試験 と し て は、 例え ば、 ジ ャ ー ビル一 過性脳虚血モ デルあ る い はマ ゥ ス 中大脳動脈結紮脳虚血モ デ ル を 用 いて、 本発明 の化合物の脳細胞 （組織） 保護作用 を確 認す る こ と がで き る。 ま た、 慣用 の薬物弁別試験に よ り、 副 作用 と し て の中枢神経様 （ P C P 様） 作用 を 確認す る こ と 力 で き る。
化合物の製造
本発明 の化合物は新規物質であ る。 従っ て、 本発明 の化合 物 は購入す る こ と がで き ず、 こ れ を製造す る 必要があ る。
N —置換基 と し て — C R R s R sを 有す る化合物の合成ルー ト は、 図 1 A に示す反応工程 1 に総括的に示 さ れて い る。
反応工程 1 に示 さ れ る よ う に、 本合成は、 既知の、 ま た は 既知の化合物か ら容易 に製造可能で あ る三環式化合物 1 か ら 出発する。 立体異性的 に純粋な生成物 を得よ う と す る場合、 こ の物質 を その所望の立体異性体 に分割す る必要があ る。 こ の 出発物質は メ タ ゾシ ン （ R 6 = M e、 R 7= M e お よ び R s = O H ) ま た はその R 6、 R 7、 R s —置換類似体と し て入手で き る。 こ の物質 を所望 に よ り 分割 し、 典型的に は還流下で 1 2 な レヽ し 2 4 時間、 A C E — C 1 — ク ロ 口 ェ チル ク ロ ロ ホ ルメ ー ト ） ノ 2〇 03と 反応さ せ た後、 還流下で メ タ ノ ール と 反応さ せて脱メ チルイヒ を行い、 生成物 2 を 得る。
こ の中 間体 2 は、 5 0 な い し 1 ◦ ◦ °Cで、 N a C N B H 3等 の存在下 に R i R z C - O ( ケ ト ン ） を 力 Πえ る こ と に よ り 直接 所望の生成物 4 へ転化 さ せ る こ と がで き る。
他のルー ト で は、 中 間体 2 を シ ァ ノ ヒ ド リ ン
R ！ - C H ( 0 H ) C N ま た は R R z— C ( O H ) C N と 反応 さ せてそれぞれ生成物 3 ま た は 3 'を 得る。 しかる後、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ T H F ) 中で R 2— M g B r あ る レヽ は
R 2 - M g C 1 ま た は R 3— M g B r あ る レヽ は R 3— M g C 1 を 加えて グ リ ニ ャ ール反応 を 行う こ と に よ り 中間体 3 ま た は 3 ， を生成物 4 ま た は 4 ' に転ィヒさ せ る こ と 力 ίで き る。
エーテ ル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過する こ と に よ っ て対応 す る生成物 4 ま た は 4 'の塩酸塩が得 ら れる。
Ν —置換基と し て ヒ ド ロ キ シ ま た はアル コ キ シ基を 有す る 本発明の化合物は、 図 1 Β に示す よ う な方法で合成す る こ と がで き る。
すなわ ち、 口 ジ ャ ー ス ら の方法 （ J. Chem. Soc.， 7 9 6, 1 9 5 5 ) に準拠 し、 ィヒ合物 2 を ア ク リ ル酸ェ チル と 反応さ せ、 化合物 5 を 得る。 つ いで、 ィヒ合物 5 を m — ク ロ 口過安息 香酸等の過酸を用 いて N — ォキ シ ド に転化 し、 さ ら に加熱す る こ と に よ り 目 的 と す る N — O H体であ るィヒ合物 6 を 得る こ と がで き る。 あ る い はィヒ合物 6 は、 触媒量の塩化カ ド ミ ウ ム の存在下、 化合物 2 を 過酸化水素 を 用 いて酸化す る こ と に よ つ て も得 ら れる。 ィヒ合物 6 は、 例 え ば、 エー テ ル中塩酸で処 理す る こ と に よ り 対応す る塩酸塩 7 と する こ と がで き る。
化合物 6 を、 例え ば、 水素化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム 等の塩基の存在下、 ア ルキ ルハ ラ ィ ドゃ硫酸ジ ア ルキル （例 え ば、 硫酸ジ メ チル、 硫酸ジェチル） に よ り ア ルキルィヒ し、 つ いで塩酸で処理す る こ と に よ リ 目 的の N — 〇 一 アルキル体 であ る化合物の塩酸塩 8 を 得る こ と がで き る。
N —置換基 と し て — N R 4 R 5を 有す る本発明 の化合物は、 図 1 C に示す よ う な方法 に よ り 合成す る こ と がで き る。
ま ず、 N —置換基 と し て 一 N H 2 ( R 4お よ び R 5の各々 が水 素） を有す る化合物 9 、 化合物 2 を 炭酸カ リ ウ ム等の塩基 の存在下、 ヒ ド ロ キ シ ルァ ミ ン 一 〇 ー スルホ ン酸 と 反応させ る力 \ ま た は次亜塩素酸 と ア ン モ ニ ア と 力 ら調製さ れる ク ロ ラ ミ ン と 反応 さ せる こ と に よ る得る こ と 力 sで き る。 あ る いは、 化合物 9 は、 化合物 2 を、 ま ず、 亜硝酸と 反応 さ せて対応す る N — ニ ト ロ ソ ァ ミ ン化合物 に転化 し た後、 こ れ を亜鉛末— 酢酸、 ナ ト リ ウ ム 一 エ タ ノ ール、 水素化ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム等の還元剤に よ リ 還元す る こ と に よ っ て も合成す る こ と 力 で き る。 こ う し て得 ら れたィヒ合物 9 は、 例え ば、 エーテル中 塩酸で処理す る こ と に よ り 対応す る 塩酸塩 1 0 と す る こ と 力 で き る。
Ν —置換基 と し て 一 N R 4 R 5 ( R 4お よ び R 5の少な く と も 1 つ はア ルキル基） を 有す る アルキ ル ヒ ド ラ ジ ンィヒ合物 1 1 お よ び 1 3 は、 ィヒ合物 9 を 通常用 い ら れる ア ル キ ル化反応、 例え ば、 R 4お よ び R 5に対応す る ア ルカ ナ一ル を 用 いた還元 的アルキ ル化反応、 ま た はアルキルノヽ ラ イ ドゃ硫酸ジ アルキ ル を 用 い たァリレキルィヒ反応 に供す る こ と に よ っ て合成す る こ と ができ る。
具体的 には、 例え ば、 R 4がア ルキル基で あ り、 R 5が水素 で あ る場合に は、 ア ルキル基 R 4に対応す る ア ルカ ナ一ル 1 当 量を 化合物 9 と 反応 さ せ、 つ いで、 シ ァ ノ 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ゥ ム等の還元剤を 用 いて還元す る こ と に よ り、 モ ノ アルキ ル ヒ ド ラ ジ ンィヒ合物 1 1 を 得る こ と 力 で き る。 こ の化合物 1 1 は、 塩酸で処理す る こ と に よ り、 対応す る塩酸塩 1 2 と す る こ と がで き る。
ま た、 R 4およ び R 5が異な る ア ルキル基であ る ジァリレキル ヒ ド ラ ジ ン化合物 1 3 は、 化合物 1 1 を該ア ルキル基 R 5に対 応す る ア ルカ ナ一ル 1 当量 と 反応 さ せ、 つ いで、 シ ァ ノ 水素 化ホ ウ素ナ ト リ ゥ ム等の還元剤を 用 いて還元す る こ と に よ り 得る こ と がで き る。
R 4お よ び R 5が同 じ ア ルキル基で あ る ジ アル キル ヒ ド ラ ジ ン化合物 1 3 は、 化合物 9 を該ア ルキル基に対応す る ア ル力 ナ一ル 2 当量 と 反応さ せ、 つ いで、 シ ァ ノ 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ゥ ム等 の還元剤を 用 いて還元す る こ と に よ り 得る こ と がで き る。
こ の よ う に して得 ら れた化合物 1 3 は、 塩酸で処理す る こ と に よ り、 対応する塩酸塩 1 4 と す る こ と がで き る。
な お、 一般式 （ I ) に お い て R s力； ヒ ド ロ キ シ で あ る 場合、 図 1 A、 図 1 B お よ び図 1 C を参照 し て上に説明 し た反応を 行う に先立ち、 該ヒ ド ロ キ シ を適当 な保護基で保護 し て お く 必要があ る。 こ の保護基は、 通常、 反応の最終段階で除去 さ れ、 R Bカ ヒ ド ロ キ シであ る 目 的のィヒ合物が得 ら れる。 必要 に 応 じ て、 反応の中途段階で、 用 い た保護基を他の保護基で置 換 し ても よ い。 ヒ ド ロ キ シの保護基 と して は、 目 的の反応 を 阻害 し な いも のであれば、 特に制限はな く、 例 え ば、 「有機 合成 にお け る保護基」 （ T . W . グ リ ー ン荖、 ジ ョ ン · ヮ イ リ — & サ ン ズ社） に記載 さ れた保護基、 具体的に は、 メ チル基、 ェチル基、 ベ ン ジル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル基、 ァセ チル 基等 を 目 的に応 じ て選択 し て用 い る こ と も がで き る。
上記反応は、 希釈剤、 好ま し く は反応物質に不活性な希釈 剤、 あ る いはその溶媒の存在下 ま た は不存在下、 触媒、 縮合 剤あ る い は他の試薬の各々 の存在下 ま た は不存在下、 不活性 雰囲気下、 低温、 室温 ま た は昇温下で、 大気圧 ま た は加圧下 で、 標準的な方法に従っ て行われる。 好ま し い溶媒、 触媒お よ び反応条件は、 以下の実施例に代表的に示 さ れて い る。 本 発明 の反応工程に は、 いずれかの反応段階で得 ら れる 中間体 を 出発物質 と し て用 いて残 り の工程を 行っ た り、 いずれかの 反応段階で反応工程を 中断 し た り、 あ る い は 出発物質 を 該反 応条件下で生成 し た り、 ま た は反応成分 を その塩 ま た は光学 的純粋物 の形態で使用 し た り す る 変形例も 包含 さ れる。
以下の実施例は、 本発明 を例示す る も ので あ り、 本発明 を 限定する も の と解釈すべ き も の で は な い。
反応工程 2 (図 2 ) は、 実施例 1 に対応 し、
反応工程 3 (図 3 ) は、 実施例 2 お よ び実施例 3 に対応 し、 反応工程 4 ~ 1 7 (図 4 〜 1 7 ) は、 それぞれ実施例 4 ~ 1 7 に対応 し、
反応工程 1 8 (図 1 8 ) は、 参考例 1 に対応す る。
実 施 例
実施例 1
2 , 5 , 9 - ト リ メ チルー 6 , 7 — ベ ン ゾ モ ル フ ア ン （ （ 土 ） 一 I l l d — 5 ) の合成 反応工程 2 (図 2 ) に示す よ う に、 3 , 4 — ジ メ チル ピ リ ジ ン （ 1 0 0 g ) を ア セ ト ン （ 8 0 0 m l ) に溶力 し た溶液を 沃化メ チル （ 5 7 . 2 7 m l ) に滴下 し た。 こ の反応混合物 を 室温で 1 8 時間攪拌 し た。 ろ過に よ り 固形分 を 集め、 冷ェ一 テルで洗净 し た。 真空下で乾燥 し た後、 1 , 3 ， 4 一 卜 リ メ チ ル ピ リ ジ ニ ゥ ム ィ オ ダイ ド （ 2 0 2 g ) を得た。 つ いで標準 条件下で グ リ ニ ャ ール反応 を行っ て不安定な 中 間体を得、 こ れを す ぐ さ ま使用 し た。
T H F 中 に溶解 し た ベン ジルマ グネ シ ウ ム ク ロ ラ イ ド ( 3 . 0 2 M、 2 M溶液） の溶液に、 1 ， 3 , 4 — ト リ メ チル ビ リ ジニ ゥ ムィ オ ダイ ド （ 3 0 0 g ) を 2 0 g ずつ力 Πえ た。 こ の反応混合物 を 室温で 1 8 時間攪拌 し た。 T H F を減圧下で 蒸発さ せ、 得 ら れた残渣を氷冷飽和 N H 4 C 1 中 に注下 し た。 こ の混合物 を エー テ ルで抽出 し、 エー テ ル溶液 を追加の飽和 N H 4 C 1 で洗浄 し た。 こ の エー テ ル溶液 を硫酸マ グネ シ ウ ム 上で乾燥 し、 減圧下で濃縮乾固 し て粗製 2 — ベ ン ジルー 1 , 3 ， 4 一 ト リ メ チ ノレ 一 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （ 3 3 8 g ) を 得た。
つ いで、 こ の グ リ ニ ャ 一ルジェ ン中間体 を 対応す る 2 — ベ ン ジルー 1 ， 3 ， 4 一 ト リ メ チルー 1 ， 2 ， 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン類似体へ効率的に還元 し た。 すなわ ち、 1 0 0 %ェ タ ノ ール （ 2 . 0 L ) 中の こ の粗製ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン生成物の 溶液に N a B H 4 ( 3 7 . 8 g ) を 滴下 し た。 こ の反応混合物 を 2 時間還流さ せた後、 室温に冷却 し た。 p H 2 が維持さ れ る ま で濃塩酸を ゆ つ く り と 力 Πえ る こ と に よ り 反応混合物 を急 冷 し た。 エ タ ノ ールを減圧下で蒸発さ せ、 得 ら れた残渣を ェ —テルお よ び水 に溶解 し た。 水相 を分離 し、 固体 N a O H ぺ レ ツ ト を 少 し づつカ卩え て p H を 1 1 に調整 し た。 こ の水相 を エーテルで抽出 し た。 エーテル溶液 を M g S 〇 4上で乾燥 し、 減圧下で濃縮乾固 し て粗製 2 — ベ ン ジル— 1 , 3 , 4 — ト リ メ チルー 1 , 2 , 5 ， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （ 2 0 O g ) を得 た （収率 5 9 % ) 。
こ のテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ンの環ィ匕は、 4 8 % H B r 中で円 滑に進行 し た。 す な わ ち、 2 — ベ ン ジル一 1 ， 3 , 4 — ト リ メ チルー 1 , 2 ， 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （ 1 9 5 g ) を 4 8 % H B r ( 2 5 0 0 m l ) に溶か し た溶液 を 還流温度 よ り も やや低 い温度で 4 8 時間加熱 し た。 こ の反応混合物 を H 2〇 中 に注下 し、 エーテルで抽出 し た。 こ の水溶液 に N a O H ぺ レ ッ ト を ゆ っ く り と 加え p H を 1 1 に調整 し た。 こ の水溶液 を エーテルで抽出 し た。 エーテル溶液 を M g S 04上で乾燥 し、 減圧下で濃縮乾固 し て粗生成物 （ 1 8 5 g ) を 得た。 こ の粗 生成物 を 真空蒸留 に よ り 精製 し て 2 , 5 , 9 — ト リ メ チル ー
6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ 土 ） I l l d — 5 ) ( 6 9 . 8 g ) を 得た （収率 3 6 % ) 。
1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) δ 7 . 0 - 7 . 3 0 ( m , 4 H ， 芳香環） ， 2 . 4 ( s , 3 H , N - C H 3 ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H , C 5 - C H 3 ) , 0 . 8 5 ( d , J =
7 H z , C 9— C H 3) 。 2 , 5 , 9 - ト リ メ チル一 6 , 7 — ベン ゾモ ル
フ ァ ン （ （ 土 ） I l l d — 5 ) の異性体分割
お よ び （ 1 S ， 5 S ， 9 S ) - ( + ) - 2 , 5 , 9 - ト リ メ チル一 6 ， 7 — べン ゾモ ルフ ア ン の
H C 1 塩 （ （ + ) - I I I d - 5 - H C l ) の製造 エ タ ノ ール （ 2 0 0 m l ) 中の （ 土 ） 一 I l l d — 5
( 6 7 . 1 g、 0 . 3 1 2 モ ル） の ラ セ ミ 体の溶液に、 ェ タ ノ ール （ 1 0 0 0 m l ) 中の （一 ） 一 L ー ジ ト ル オ イ ル一酒石 酸 （ 1 2 0 . 7 4 g、 0 . 3 1 2 モ ル ） の溶液を 室温で加えた。 放置する と、 塩結晶塊が生成 し た ので、 こ れ を 集め、 真空乾 燥 し た （収量： 9 8 . 4 1 g、 理論値の 1 0 4 % ) 。 こ の物質 を 還流下でエ タ ノ ール （ 6 0 0 m l ) に溶力、 し だ。 つ いで、 こ の溶液 を室温ま で冷却 さ せ、 純粋な （ + ) — I l l d — 5 ( 5 7 . 7 4 g、 0 . 0 8 7 モル、 理論値の 5 2 % ) を ジ ト ル オイ ル酒石酸塩と し て 回収 し た。 こ の物質 を エーテル Z 0 . 1 N N a O H水溶液中で分配 さ せ、 エーテル層 を分離 し、 M g S 0 4上で乾燥 し、 ろ過 し、 無水エー テ ル中の H C 1 溶液 で処理 し て （ + ) - I I I d - 5 · H C 1 を 白色粉末 と し て得た ( 2 0 . 5 g、 8 6 . 4 ミ リ モ ノレ、 ジ ト ルオ イ ル酒石酸塩か ら の収率 9 8 % ) 。
( + ) - I I I d - 5 · H C 1 の旋光度 ： [ α ] ρ2 5 = + 4 3 . 4 ° ( ± 0 . 4 ° ) ( c = l、 E t 〇 H ) 。 実施例 2
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー
6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) — I l l d — 4 ) お よ び そ の H C 1 塩 （ （ + ) - I I I d - 4 - H C 1 ) の合成 反応工程 3 (図 3 ) に示す よ う に、 乾燥 1 ， 2 — ジ ク ロ ロ ェ タ ン （ 8 0 m l ) 中 の （ + ) - I I I d - 5 ( 2 . 1 8 g、
9 . 4 2 ミ リ モ ル、 実施例 1 ) の溶液に、 新た に蒸留 し た α — ク ロ ロ ェ チリレ ク ロ ロ ホル メ ー ト （ A C E — C l、 5 . 8 6 g、 4 0 . 9 ミ リ モ ル） を 力 Πえ、 こ の混合物 を 還流下 で 3 時間攪拌 し た。 つ い で、 K 2 C 0 3粉末 （ 6 . 0 g、 4 3 ミ リ モ ル ） を 加 え、 還流 を さ ら に 1 8 時間続け た。 次に、 こ の ス ラ リ ー を ろ 過 し、 蒸発に供 し、 残渣 を メ タ ノ ール （ 3 0 m l ) に溶解 し た。 こ の溶液を 1 0 分間加熱還流 さ せ、 蒸発に供 し て粗生成 物 （ + ) I l l d — 4 - H C 1 を ガム と し て得た。 こ の ガム を酢 酸ェチルノエ一テル （ 1 : 1、 4 0 m l ) に溶解 し、 純粋な
( + ) - I I I d - 4 · H C 1 を 晶 出 さ せた （収量 1 . 9 1 g、 収 率 7 9 % ) 。
( + ) - 11 I d - 4 · H C 1 の旋光度 ： [ a ] D 25 = + 3 2 . 5 °
( ± 0 . 2 ° ) ( c = l、 E t O H ) 。
1 H N M R ( C D 3 O D , 3 0 0 M H z ) S 7 . 3 7 - 7 . 1 5 ( m , 4 H ， 芳香環） ， 3 . 7 5 ( brs, 1 H ，
C ! - H ) , 1 . 4 7 ( s , 3 H ， C 5 - C H 3) ， 0 . 9 2
( d , 3 H , C 9一 C H 3) 。 実施例 3
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 ( + ) — 2 — イ ソ プ ロ ピル一
5 ， 9 一 ジ メ チルー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン
( ( + ) - I I I d - 6 ) お よ びその H C 1 塩
( ( + ) - III d - 6 - H C l ) の合成
反応工程 3 (図 3 ) に示す よ う に、 ア セ ト ン （ 5 0 m l ) 中の （ + ) — III d — 4 ' H C l ( 1 . 0 0 g、 3 . 9 4 ミ リ モ ル、 実施例 2 ) の混合物 を還流下で N a C N B H 3 ( 0 . 5 5 g、 8 . 7 ミ リ モ ル ） で処理 し た。 3 時間後、 反応は完結 し た。 処理後、 粗生成物 （ + ) — Ill d — 6 を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （シ リ カ ゲル 酢酸ェチル） を用 いて精製 し、 回収 し た。 生成物 を エーテル /ジ ク ロ ロ メ タ ンカゝ ら 白色粉末 と し て 晶 出 さ せた （収量 1 . 0 2 g、 4 . 2 ミ リ モ ル、 粗収率 9 9 。1。 ヽ 。 こ の遊離塩基を エーテル中で H C 1 Zエーテルで処理 し て H C 1 塩へ転化 し、 （ + ) — Ill d — 6 . H C 1 を 白色粉 末 と し て得た （ 0 . 9 4 6 g、 3 . 4 ミ リ モル、 収率 8 0 % ) 。
( + ) - I I I d - 6 · H C 1 の旋光度 ： [ a ] D 25 = + 5 3 . 1 ° ( ± 0 . 2 ° ) ( c = l、 E t O H ) 。
1 H N M R ( C D 30 D , 3 0 0 M H z ) δ 7 . 3 7 - 7 . 1 5 ( m , 4 H ， 芳香環） ， 3 . 8 9 ( brs, 1 H ,
C ! - H ) ， 1 .4 8 ( s , 3 H ， C 5 - C H 3) , 1 .4 1 ( d ， 6 H , i 一 プロ ピルの C H 3) ， 0 . 9 6 ( d ， 3 H , C 9一 C H 3 ) 。 実施例 4
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 ( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ プロ ピルェチル） 一 5 ， 9 一 ジ メ チル ー 6 ， 7 —
ベ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) - I I I d - 7 ) お よ び
そ の H C 1 塩 （ （ + ) - II I d - 7 - H C l ) の合成 反応工程 4 (図 4 ) に示す よ う に、 （ + ) — Il l d — 7 お よ び （ + ) — Il l d — 7 . H C 1 を、 以下の方法 Aお よ び方法 B の 2 つ の方法に よ っ て製造 レ た。 方法 B の方が高 い収率を得 ら れた。
方法 A： 還元的ア ル キ ル化
メ チル シ ク ロ プロ ピルケ ト ン （ 4 0 m l ) 中 の （ + ) - I I 1 d - 4 · H C 1 ( 0 . 5 3 g、 2 . 0 9 ミ リ モ ル、 実施例 2 ) の溶液に、 アル ゴン雰囲気下、 9 3 。Cで、 N a C N B H 3 ( 2 . 0 0 g、 3 1 . 7 ミ リ モ ル ） を攪拌 し な力 らカロえ た。 つ いで、 氷酢酸 を Η 2の発生が止む ま で ほ ぼ 2 時間 に渡っ て滴下 し た。 通常の処理に続いて得 ら れた粗生成物 を フ ラ ッ シ ュ ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲルノ酢酸ェチノレ ） を 用 いて精製 し た。 単離 し た遊離塩基 （ + ) — Il l d — 7 を エー テ ル に溶解 し、 H C 1 エ一テル溶液を 添加 し て H C 1 塩 と し て析出 さ せた （ （ + ) — Ill d — 7 . H C し 収量 0 . 3 2 g、 収率 4 7 % ) 。
方法 B： グ リ ニ ャ ールア ルキ ルィ匕
ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3 0 m l ) 中 の （ + ) — Il l d — 4 • H C 1 ( 1 . 2 7 g、 5 . 3 4 ミ リ モ ル、 実施例 2 ) と ラ ク ト 二 ト リ ル （ 0 . 5 8 g、 8 . 2 ミ リ モ ル） の混合物 を 室温で 3 時間攪拌 し、 H 20で洗浄 し、 水層 を 分離 し、 M g S 04上で 乾燥 し、 蒸発に供 して シ ァ ノ ア ミ ン 中間体 5 ( 1 . 5 9 g、 6 . 3 ミ リ モル、 9 9 % ) を 得た。 シ ァ ノ ア ミ ン 5 ( 1 . 5 9 g、 6 . 3 ミ リ モル） を乾燥 T H F ( 5 0 m l ) に溶解 し、 室 温下、 過剰の シ ク ロ プロ ピルマ グネ シ ウ ム ブロ マ イ ドの
T H F溶液で処理 し た。 つ いで、 シ リ カ ゲル を 用 いて精製 し、 ( + ) — Il l d — 7 を ジァ ス テ レ オマ 一の混合物 と し て 回収 し た （ 1 . 4 0 g、 5 . 2 ミ リ モ ル、 収率 8 3 % ) 。 さ ら に、 H C 1 /エーテルで処理す る こ と に よ り、 エーテルか ら （ +) - I I I d - 7 · H C 1 を 白色粉末 と し て析出 さ せた （ 1 . 4 1 g、 収率 7 7 % ) 。
1 5 0 m 1 の フ ラ ッ シ ュ シ リ カ ゲル を用 いて へキサ ンノ酢 酸ェチル Z ト リ ェチル ァ ミ ン （ 7 : 1 : 1 % ) で溶出 さ せる こ と に よ り （ + ) — I ll d — 7 の ジァス テ レ オマ一 （ 1 . 1 5 g ) を分離 し て （ + ) — I l l d — 7 の異性体 A お よ び異性体 B を得 た。
エーテ ル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て対応す る それぞれ の塩酸塩、 すなわち （ + ) — I ll d — 7 ' H C 1 の異性体 A ( 0 .4 8 g ) お よ び （ + ) — 11101 — 7 .1^ 〇 1 の異性体 8 ( 0 . 5 6 g ) を得た。 ( + ) 一 Ill d — 7 の異性体 A
1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) δ 7 . 2 2 - 6 . 9 5 ( m ， 4 Η , 芳香環） ， 1 . 3 4 ( s ， 3 H ，
C 5 - C H 3) , 1 . 1 3 ( d ， 3 H , α - C H 3) , 0 . 8 1
( d , 3 H , C 9 - C H 3 ) , 0 . 7 1 - 0 . 0 0 ( m ， 5 H.， シ ク ロ プ ロ ピ ル） 。
M S : m / z = 2 6 9 (親イ オ ン ） 、 2 5 4 ( M — C H 3) 、 2 2 8 ( M— シ ク ロ プ ロ ピ ル） 。
元素分析 （ （ + ) — I l l d — 7 · Η 〇 1 · 4H 20 の異性体 A )
% C % H % N
計算値 7 3 . 5 2 9 . 2 5 4 . 5 1
実測値 7 3 . 2 1 8 . 9 9 4 . 4 0
( + ) 一 Il l d — 7 の異性体 B
1 H N M R ( C D C 1 3, 3 0 0 M H z ) 8 7 . 2 7 - 7 . 0 0 ( m , 4 Η , 芳香環） ， 1 . 3 6 ( s , 3 Η ,
C 5 - C Η 3 ) ， 1 . 2 5 ( d , 3 Η , a - C Η 3 ) ， 0 . 8 5 ( d ， 3 Η , C 9 - C Η 3 ) , 0 . 7 5 - 0 . 0 0 ( m ， 5 Η ， シ ク ロ プ ロ ピ ル） 。
M S : m / z = 2 6 9 (親イ オ ン ） 、 2 5 4 ( M — C H 3) 、 2 2 8 ( M— シ ク ロ プ ロ ピ ル） 。 実施例 5
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 ( + ) 一 2 — ジ シ ク ロ プ ロ ピ ル メ チ ノレ 一 5 ， 9 一 ジ メ チル ー 6 ， 7 — ベ ン ゾ モ ル フ ア ン （ （ + ) - B Z - 1 ) お よ び そ の H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 1 · H C 1 ) の合成 反応工程 5 ( 図 5 ) に 示す よ う に、 （ + ) - I I I d - 4 (実 施例 2 ) ( 2 . 5 4 g、 1 2 . 6 0 ミ リ モ ル ） を ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 1 0 0 m l ) 中 の 2 — シ ク ロ プ ロ ピ リレ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ — ァ セ ト ニ ト リ ノレ 6 ( 1 . 4 6 g、 1 5 . 1 2 ミ リ モ ル） で室 温で 3 時間処理 し た。 2 — シ ク ロ プ ロ ピル一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー ァ セ ト ニ ト リ ル 6 は、 シ ク ロ プ ロ ピ ル メ タ ノ ー ル力、 ら 出発 し て、 ス ヮ 一 ン酸ィ匕 と、 粗製 シ ク ロ プ ロ ノ ン カ ルノ ル デ ヒ ド を ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 の ア セ ト ン シ ァ ノ ヒ ド リ ン 1 当 量で室温 で 2 時間処理す る こ と に よ っ て収率 6 1 %で調製 し た。 上記 の通 り 処理す る こ と に よ っ て ア ミ ノ ニ 卜 リ ル 7 ( 3 . 5 2 g、 9 9 % ) を 得 た。 T H F ( 5 0 m l ) 中 の ア ミ ノ ニ ト リ ル 7 ( 1 . 7 6 g、 6 . 2 5 ミ リ モ ル） を シ ク ロ プ ロ ピ ル マ グネ シ ゥ ム ブ ロ マ イ ド （ シ ク ロ プ ロ ピ ル ブ ロ マ イ ド （ 2 . 0 0 g、 1 6 . 5 ミ リ モ ル） お よ びマ グネ シ ウ ム粉末 （ 1 . 3 g、
5 3 . 5 ミ リ モ ル） か ら 調製） で処理 し、 室温で 2 時間攪拌す る こ と に よ り、 粗生成物混合物 を 得 た。 シ リ カ ゲル （ 1 0 0 m 1 ) を 用 レヽ た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り へキ サ ン ノ酢酸ェ チ ル / ト リ エ チ ル ァ ミ ン （ 5 : 1 : 1 ) で溶 出 さ せて 該粗生成物 を 精製す る こ と に よ っ て、 （ + ) - B Z 一 1 ( 1 . 6 9 g、 9 1 % ) を 油状物 と し て 得 た。 エー テ ル 中 の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て対応す る塩酸塩 （ + ) - B Z - 1 · H C 1 を無色結晶固体 と し て得た。
( + ) - B Z - 1
1 H N M R ( C D C 1 3. 3 0 0 M H z ) δ 6 . 9 5 —
6 . 7 0 ( m , 4 Η ， 芳香環） ， 3 . 4 0 ( brs, 1 Η ,
C a - H ) , 1 . 0 8 ( s , 3 H , C s - C H 3) , 0 . 5 2
( d , 3 H , C 9 - C H 3 ) , 0 . 3 0 - 0 . 0 0 ( m ,
1 0 H , シ ク ロ プロ ピリレ） 。
M S : m / z = 2 9 5 (親 イ オ ン ） 、 2 8 0 ( M— C H 3) 、 2 5 4 ( M— シ ク ロ プ ロ ピ ル）
元素分析 （ （ + ) - B Z - l - H C l -3/2H 20 ) ：
% C % H % N
計算値 7 3 . 9 8 9 . 1 7 4 . 1 1
実測値 7 4 . 3 2 9 . 2 6 3 . 9 6
実施例 6
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 ( + ) 一 5 ， 9 — ジ メ チル ー
2 - ( 1 ー メ チ ル ー 2 — プロ ぺ ニ ル） 一 6 ， 7 —
ベ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) - B Z - 2 ) お よ び
そ の H C 1 塩 （ （ + ) — B Z — 2 . H C I ) の合成
反応工程 6 (図 6 ) に示す よ う に、 ア ミ ノ ニ ト リ ル 5 ( 1 . 5 9 g、 6 . 2 5 ミ リ モ ル、 実施例 4 ) を乾燥 T H F ( 5 0 m 1 ) に溶解 し、 ビニルマ グネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド （ァ ル ド リ ッ チ社製、 1 2 . 5 m 1、 1 2 . 5 ミ リ モ ル、 T H F 中 1 M溶液） で処理 し た。 こ の反応混合物 を 室温で 2 時間攪拌 し、 ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽出 し、 水で洗浄 し、 乾燥 し ( K 2 C 〇 3) 、 ろ過 し、 濃縮 し て粗生成物混合物 を得た。 シ リ カ ゲル （ 1 0 0 m l ) を 用 レ、 た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に よ リ へキサ ン 酢酸ェチル ト リ エチルァ ミ ン
( 5 : 1 : 1 ) で溶出 さ せて該粗生成物 を精製す る こ と に よ つ て、 （ + ) — B Z — 2 ( 1 . 4 0 g、 8 7 % ) を 油状物 と し て 得た。 エーテル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て対応す る塩酸 塩 （ + ) — B Z — 2 · Η 〇 1 を無色結晶固体と し て得た。
( + ) - Β Ζ - 2
1 H N M R ( C D C 1 3, 3 0 0 M H z ) 8 7 . 2 7 —
7 . 0 3 ( m , 4 Η , 芳香環） ， 5 . 8 7 — 5 . 6 7 ( m , 1 Η , ビニル） ， 5 . 2 1 — 4 . 9 5 ( m , 2 H , ビニル） ，
1 . 4 0 ( s , 3 Η , C 5 - C Η 3 ) , 1 2 0 1 1 6
( 2 d , 3 Η , a — C H 3異性体） ， 0 8 5 0 8 1
( 2 d , 3 H ， C 9— C H 3異性体） 。
M S : m / z = 2 δ δ (親イ オ ン） 、 2 4 0 ( Μ — C Η 3)
2 2 8 ( Μ— ビニル）
元素分析 （ （ + ) - Β Ζ - 2 · H C 1 )
% C % Η % Ν
計算値 7 4 . 0 8 8 . 9 8 4 . 8 0
実測値 7 4 . 3 1 8 . 7 1 4 . 5 9 実施例 7
( 1 S , 5 S ， 9 S ) - ( + ) - 2 - ( 1 — シ ク ロ ブチルェ チル） 一 5 ， 9 一 ジ メ チルー 6 ， 7 — ベン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) - B Z - 3 ) お よ び
そ の H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 3 · H C 1 ) の合成
反応工程 7 (図 7 ) に示す よ う に、 ア ミ ノ ニ ト リ ノレ 5
( 1 . 5 9 g、 6 . 2 5 ミ リ モ ル、 実施例 4 ) を 乾燥 T H F ( 5 0 m l ) に溶解 し、 シ ク ロ ブチルマ グネ シ ウ ム ブロ マ イ ド （ シ ク ロ ブチルブ ロ マ イ ド （ 3 . 0 g、 2 2 . 2 ミ リ モ ル） お よ びマ グネ シ ウ ム粉末 （ 1 . 5 g、 6 1 . 7 ミ リ モ ル） か ら 調製） で処理 し た。 こ の反応混合物 を 室温で 2 時間攪拌 し、 ジ ク ロ ロ メ タ ンで抽出 し、 水で洗浄 し、 乾燥 し （ K 2 C 〇 3) 、 ろ過 し、 濃縮 し て粗生成物混合物 を得た。 シ リ カ ゲル
( 1 0 0 m l ) を用 レヽ た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に よ リ へキサ ンノ酢酸ェチル Z ト リ エチルァ ミ ン （ 5 ： 1 ： 1 ) で溶 出 さ せて該粗生成物 を 精製す る こ と に よ っ て、 （ +) — B Z — 3 ( 1 . 5 0 g、 8 4 % ) を 油状物 と し て得た。 エー テル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て対応す る塩酸塩 （ + ) ― B Z — 3 . H C 1 を 無色結晶固体と し て得た。 （ + ) — B Z — 3 の ジァ ス テ レ オマ 一混合物 （ 0 . 9 0 g ) を シ リ カ ゲル ( 1 5 0 m l ) を 用 い た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ — に よ り へキサ ンノ酢酸ェチル / ト リ エチルァ ミ ン （ 7 : 1 ： 1 % ) で溶出 さ せ る こ と に よ り 分離 し て （ + ) — B Z — 3 の 異性体 A ( 0 . 2 5 g ) お よ び異性体 B ( 0 . 2 9 g ) を 得た。
エーテ ル中 の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て対応す る塩酸塩 ( + ) — B Z — 3 . H C 1 の異性体 A ( 0 . 2 5 g ) お よ び異 性体 B ( 0 . 3 0 g ) を得た。
( + ) — B Z — 3 の異性体 A
1 H N M R ( C D C 1 a, 3 0 0 M H z ) δ 7 . 2 5 - 7 . 0 3 ( m , 4 Η , 芳香環） ， 3 . 0 7 ( brs, 1 Η ，
C α - Η ) ， 1 . 3 6 ( s , 3 Η ， C 5 - C Η 3) , 0 . 9 5
( d , 3 Η , α - C Η 3) , 0 . 8 1 ( d , 3 Η , C 9 - C Η 3) M S : m / ζ = 2 8 3 (親イ オ ン ） 、 2 6 8 ( Μ — C H 3) 、 2 2 8 ( M— シ ク ロ ブ チ ル）
元素分析 （ （ + ) — B Z — 3 · Η 〇 1 · 1/4Η 20 の異性体 A )
% C % Η % Ν
計算値 7 4 . 0 5 9 . 4 8 4 . 3 2
実測値 7 4 . 0 6 9 . 2 9 4 . 3 2
( + ) — Β Ζ — 3 の異性体 Β
1 H N M R ( C D C 1 3 > 3 0 0 M H z ) 8 7 . 2 7 - 7 . 0 3 ( m， 4 H ， 芳香環） ， 3 . 1 0 ( brs, 1 H ，
C α - H ) , 1 . 3 6 ( s ， 3 H ， C 5 - C H 3) , 0 . 9 6 ( d , 3 H , a - C H 3) ， 0 . 8 2 ( d , 3 H , C 9 - C H 3) 実施例 8 プ ロ ピ ル 一 2 — プ ロ ぺ ： ： ル） — 5 ， 9 ジ メ チ ル ー
6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ァ ン （ （ + ) B Z - 4 ) お よ び そ の H C 1 塩 （ （ + ) - - B Z - 4 · H C 1 ) の合成 反応工程 8 (図 8 ) に示す よ う に、 T H F ( 5 0 m l ) 中 の化合物 7 ( 1 . 7 6 g、 6 . 2 5 ミ リ モ ル、 実施例 5 ) を ビ ニルマ グネ シ ウ ム ブロ マ イ ド （ 1 2 . 5 m 1、 1 2 . 5 ミ リ 乇 ル、 T H F 中 1 M溶液） で処理 し、 室温で 2 時間攪拌 し、 粗 生成物混合物 を得た。 シ リ カ ゲル （ 1 0 0 m l ) を用 いた フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り へキサ ンノ酢酸ェ チルノ ト リ エチルァ ミ ン （ 5 : 1 : 1 ) で溶出 さ せて該粗生成 物 を精製す る こ と に よ っ て、 （ + ) - B Z - 4 ( 1 . 5 7 g、 8 8 % ) を油状物 と し て得た。 エーテル中 の塩酸で酸性化 し、 ろ過 して対応す る塩酸塩 （ + ) — B Z — 4 ' H C 1 を無色結晶 固体 と し て得た。
( + ) - B Z - 4
1 H N M R ( C D C 1 a. 3 0 0 M H z ) 8 7 . 2 5 - 7 . 0 0 ( m , 4 H , 芳香環） ， 5 . 9 0 — 5 . 7 0 ( m , 1 Η , ビニル） ， 5 . 1 0 — 4 . 8 8 ( m ， 2 H , ビニル） ， 1 . 3 8 ( s , 3 Η , C s - C Η 3 ) , 0 . 8 6 , 0 . 8 1
( 2 d , 3 H ， C 9— C H 3 (異性体） ） ， 0 . 8 0 — 0 . 0 0
( m , 5 Η , シ ク ロ プ ロ ピノレ ） 。
M S : m / z = 2 8 1 (親イ オ ン ） 、 2 6 6 ( M — C H 3 ) 、 2 5 4 ( M— ビニル） 、 2 4 0 ( M — シ ク ロ プ ロ ピル） 元素分析 （ （ + ) - B Z - 4 - H C l - l/4H 20 ) ：
% C % H % N
計算値 7 4 . 5 1 8 . 9 1 4 . 3 4
実測値 7 4 . 8 2 8 . 8 6 4 . 2 6 実施例 9
( 1 S . 5 S . 9 S ) - ( + ) — 5 ， 9 — ジ メ チルー
2 - ( 1 一 メ チル一 2 — プロ ピニル） 一 6 , 7 —ベ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) — B Z — 6 ) お よ び
そ の H C 1 塩 （ （ + ) — B Z — 6 ' H C l ) の合成
反応工程 9 (図 9 ) に示す よ う に、 ア ミ ノ ニ ト リ ル 5 ( 1 . 5 9 g、 6 . 2 5 ミ リ モ ル、 実施例 4 ) を乾燥 T H F ( 5 0 m l ) に溶解 し、 ェチニルマ グネ シ ウ ム ク ロ ラ イ ド ( ア ル ド リ ッ チ社製、 2 5 . 0 m 1、 1 2 . 5 ミ リ モ ル、
T H F 中 0 . 5 M溶液） で処理 し た。 こ の反応混合物 を 室温で 2 時間攪拌 し、 ジ ク ロ ロ メ タ ンで抽出 し、 水で洗浄 し、 乾燥 し （ K 2 C 〇 3) 、 ろ過 し、 濃縮 し て粗生成物混合物 を 得た。' シ リ カ ゲル （ 1 0 0 m l ) を用 レヽ た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に よ り へキサンノ酢酸ェチルズ ト リ ェチルア ミ ン （ 5 : 1 : 1 ) で溶出 さ せて該粗生成物 を精製す る こ と に よ つ て、 （ + ) — B Z — 6 の異性体 A ( 0 . 6 5 g、 4 1 % ) お よ び異性体 B ( 0 . 6 5 g、 4 1 % ) を 油状物と し て得た。 ェ —テル中 の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て対応す る塩酸塩、 すな わち （ + ) — Β Ζ — 6 ' H C l の異性体 A お よ び異性体 B を無 色結晶固体と して得た。
( + ) _ B Z — 6 の異性体 A
1 H N M R ( C D C 1 3. 3 0 0 M H z ) 8 7 . 2 7 - 7 . 0 0 ( m , 4 Η , 芳香環） ， 1 . 3 8 ( d d , 3 Η , α - C Η 3 ) ， 1 . 3 6 ( s ， 3 H , C 5 - C H 3 ) , 0 . 8 2 ( d , 3 H , C 9一 C H 3) 。 M S : m / z = 2 5 3 (親イ オ ン ） 、 2 3 8 ( M — C H 3) 。 元素分析 （ （ + ) — B Z — 6 ' H C l の異性体 A ) ：
% C % H % N
計算値 7 4 . 5 9 8 . 3 5 4 . 8 3
実測値 7 4 . 8 2 8 . 3 3 4 . 8 7
( + ) 一 B Z — 6 の異性体 B
1 H N M R ( C D C 1 a , 3 0 0 M H z ) 8 7 . 2 5 - 7 . 0 0 ( m， 4 H , 芳香環） ， 1 . 4 3 ( d d , 3 H ， a - C H 3) ， 1 . 3 6 ( s ， 3 H ， C 5 - C H 3) ， 0 . 8 6 ( d ， 3 H , C 9— C H 3) 。
M S : m / z = 2 5 3 (親イ オ ン ） 、 2 3 8 ( M - C H 3 ) 元素分析 （ （ + ) — B Z — 6 ' H C l の異性体 B ) ：
% C % H % N
計算値 7 4 . 5 9 8 . 3 5 4 . 8 3
実測値 7 4 . 5 1 8 . 5 6 4 . 7 5
実施例 1 0
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 5 , 9 — ジ メ チ ル ー
2 - ( 1 — メ チ ル ー 2 , 3 — エ ポ キ シ プ ロ ピ ル ） 一
6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) — B Z — 5 ) お よ び そ の H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 5 · H C 1 ) の合成
反応工程 1 0 (図 1 0 ) に 示す よ う に、 2 つ の ルー ト に よ リ ア ミ ノ ジオー ルの混合物 を 合成 し、 環化脱水 を 行う こ と に よ っ て、 2 つ の キ ラ ル 中 心 を も つ エ ポ キ シ ァ ミ ン （ + ) - 8 ∑ — 5 の異性体 、 並びに異性体 B と異性体 C と の混合物 を 合成 し た。 （ + ) — B Z — 5 の 異性体 A の 合成 に は、 シ ャ — プ レ ス ら が開発 し た方法 （ J. Org. Chem.， 5 1 : 1 9 2 2 ( 1 9 8 6 ) ) を利用 し た。 こ の合成にお いて、 触媒 と して L 一 ( + ) 一酒石酸ジェチルお よ びチ タ ン （ IV) イ ソ プロ ボ キ シ ドの存在下 に、 ト ラ ン ス 一 2 — ブテ ン 一 1 一 オール を t ー ブチル ヒ ド ロ ペルォ キ シ ドで立体選択的 にエポキ シ化 し た。 こ の 2 S , 3 S — ォ キ シ ラ ン （ 0 .4 O g、 4 . 5 ミ リ モ ル） と ( + ) - I I I d - 4 (実施例 2 ) ( 0 . 6 0 g、 3 . 0 ミ リ モ ル） の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 8 m l ) 中混合物 に、 チ タ ン （ IV) イ ソ プロ ポキ シ ド （ 2 . 0 m 1、 6 . 8 ミ リ モル） を 添加 し、 室温 で 1 6 時間攪拌 し た。 溶媒を蒸発 さ せて油状物 を得、 ェ一テ ル （ 1 5 m l ) を力 Πえ、 つ いで食塩水中 1 0 % N a 0 H ( 3 m 1 ) を 加え た。 こ の混合物を 室温で 1 5 時間激 し く 攪拌 し、 セ ラ イ ト を通 し て ろ過 し、 乾燥 し （ K 2C 〇 3) 、 濃縮 し、 シ リ カ ゲル を用 いて精製 し て純粋な ア ミ ノ ジオール 8 ( 0 . 8 1 g、 9 3 % ) を得た （ シ ャ ープ レ ス ら、 J - Org. Chem. , 5 0 ： 1 5 5 7 ( 1 9 8 5 ) ) 。 ア ミ ノ ジ オー ル 8 ( 0 . 2 6 g、 0 . 9 0 ミ リ モ ル） と ト リ エ チル ァ ミ ン （ 0 . 3 l m l、 2 . 2 ミ リ モ ル ） の T H F ( 3 5 m l ) 中 の混合物 を ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 3 m l ) 中の メ タ ン スルホニル ク ロ ラ イ ド （ 0 . 1 l g、 0 . 9 5 ミ リ モ ル） に よ り 一 7 8 °Cで 0 . 5 時間 お よ び 0 °Cで 1 時間処理 し た。 つ いで、 メ タ ノ ーリレ中のナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド の 1 N溶液 （ 2 . 3 m 1、 2 . 3 ミ リ モ ル ） を 加え た。 こ の混合物 を 0 °Cで 2 時間、 お よ び室温で 1 時間攪拌 し た。 溶 媒を蒸発 させ、 残渣を ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽出 し、 乾燥 し、 ろ 過 し、 濃縮 し て粗生成物 （ + ) — B Z — 5 の異性体 A を 油状 物 （ 0 . 1 4 g ) を 得た。 シ リ カ ゲル （ 3 0 m l ) を 用 レヽ だ フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に よ リ へキサ ンノ酢酸ェ チル Z ト リ ェチルァ ミ ン （ 3 : 1 : 1 % ) で溶出 さ せて該粗生 成物 を精製す る こ と に よ っ て、 （ + ) — B Z — 5 の異性体 A
( 9 6 m g、 4 0 % ) を 単独の ジ ァ ス テ レ オマ 一 と し て得た。 エーテル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て塩酸塩 （ 9 9 m g ) を 無色結晶固体 と し て得た。
エポキ シァ ミ ン （ + ) — B Z — 5 を 合成す る 第 2 のルー ト で は、 （ + ) — III d — 4 (実施例 2 ) ( 0 . 6 0 g、 3 . 0 ミ リ モ ル） を グ リ セ ロ ールの保護に よ リ アセ ト ンィヒ物 と し て調 製 （ Org. Syn., Co 11 · voし 2、 5 0 2 頁） し た シ ァ ノ ヒ ド リ ン （ 0 . 5 5 g、 3 . 5 ミ リ モル） と 反応さ せ、 得 ら れた遊離 ァ ノレ コ ール を ス ヮ ー ン酸ィ匕 し、 得 ら れた ア ルデヒ ド を ァセ ト ン シ ァ ノ ヒ ド リ ン お よ び触媒 ト リ エチルァ ミ ンで処理を 行つ た。 こ の混合物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 0 m l ) 中室温で 1 日 間攪拌 し て、 ア ミ ノ ニ ト リ ル 9 ( 1 . 1 6 g ) を得、 こ れを T H F ( 2 5 m l ) 中の 3 N メ チルマ グネ シ ウ ム ブロ マ イ ド
( 2 . 0 m l, 6 . 0 ミ リ モ ル） と 攪拌 し な力 sら 室温で 1 5 時 間反応さ せた。 得 ら れた粗生成物混合物 も メ タ ノ ール （ 1 1 m l ) 中 の 1 2 N H C 1 ( 1 . 0 m l ) で攪拌 し な力 ら 2 時 間処理し、 つ いで 6 N N a 0 H ( 3 m l ) で処理 し て粗生成 物混合物 （ 0 . 7 2 g ) を得た。 シ リ カ ゲル （ 5 0 m l ) を 用 い た フ ラ ッ シ ユ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一でへキサ ン /酢酸 ェチルノ ト リ エチルァ ミ ン （ 9 : 1 : 1 % ) で溶出 さ せ る こ と に よ り 該粗生成物 を 精製 し て ア ミ ノ ジ オール 1 0 ( 0 . 5 6 g、 6 4 % ) を得た。 T L C に よ り 4 つ の ジァ ス テ レ オマ 一 を確 認 し、 そ れぞれ 2 つ の未分離ジ ァ ス テ レ オマ ー を 含有す る 2 つ の画分 に集め た。 そ れぞれの重量は 0 . 2 8 で あ っ た。 極 性の低い画分 （ 0 . 2 8 g、 0 . 9 7 ミ リ モル） を メ シル ク 口 ラ イ ド ト リ ェチルァ ミ ン、 つ い でナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド' メ タ ノ ールで処理 し、 上記の よ う に精製 し て （ + ) - B Z - 5 の異性体 B お よ び異性体 C の混合物 （ 9 9 m g、 3 8 % ) お よ び H C 1 塩 （ 1 1 0 m g ) を 得た。
( + ) — B Z — 5 の異性体 A
1 H N M R ( C D C 1 3， 3 0 0 M H z ) S 7 . 0 — 7 . 3
( m , 4 H , 芳香環） ， 3 . 2 0 ( brs, 1 H , C ! - H ) , 1 . 4 0 ( s , 3 H ， C 5 - C H 3 ) , 1 . 2 5 ( d , 3 H , α - C H 3) , 0 . 8 5 ( d , 3 H ， C 9— C H 3 ) 。
M S : m / z = 2 7 1 (親イ オ ン ） 、 2 5 6 ( M — C H 3) 、 2 2 8 ( M — ォキ シ ラ ン （ C 2 H 30 ) ) 。
元素分析 （ （ + ) — B Z — 5 ' H C l の異性体 A ) ：
% C % H % N
計算値 6 9 . 8 0 8 . 4 7 4 . 2 8
実測値 7 0 . 2 3 8 . 5 1 4 . 5 5
( + ) — B Z — 6 の異性体 B お よ び異性体 C ( ジ ァ ス テ レ オ マー の混合物約 2 : 1 )
1 H N R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) S 7 . 0 - 7 . 3 ( m ， 4 H , 芳香環） ， 3 . 4 6 & 3 . 1 6 ( brs, 1 H ,
C ！ - H (異性体ほ ぼ 1 : 2 ) ) , 1 . 4 0 ( s , 3 H ,
C 5 - C H 3 ) , 1 . 1 5 - 1 . 2 5 ( 2 d , 3 H , α - C H 3 ( 2 つ の異性体） ） ， 0 . 8 — 0 . 9 ( 2 d , 3 Η ,
C 9 - C Η 3 ( 2 つ の異性体） ） 。
実施例 1 1
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 ' — フ ル オ ロ ー
2 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 5 ， 9 ー ジ メ チノレ ー 6 ， 7 —
ベ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) — Β Ζ — 1 3 ) お よ び そ の H C 1 塩 （ （ + ) - Β Ζ - 1 3 · H C 1 ) の合成 ( + ) — Β Ζ — 1 0 - H C 1 は、 ベ ン ジ ノレ マ グ ネ シ ウ ム ク ロ ラ イ ド の 代わ り に P ー フ ノレ オ 口 べ ン ジ ルマ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド を 用 いて （ + ) - I I I d - 4 · H C 1 (図 2 お よ び図 3 ) の 合成 と 同様 に 調製 し た。
反応工程 1 1 (図 1 1 ) に示す よ う に、 （ + ) — B Z — 1 0 · H C 1 ( 0 . 3 5 g、 1 . 4 ミ リ モ ル ） を ア セ ト ン （ 5 0 m l ) 中 の N a C N B H 3 ( 0 . 3 0 g、 4 . 8 ミ リ モ ル ） で還 流下 で 2 時間還元的 ア ル キ ル化 し、 （ + ) — B Z — 1 3 の粗 生成物 を 得た。 シ リ カ ゲル （ 5 0 m l ) を 用 い た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り へ キ サ ン /酢酸ェ チ ル ト リ エ チ ル ァ ミ ン （ 1 : 1 : 1 % ) で 溶 出 さ せ て 該粗生成物 を 精 製す る こ と に よ っ て、 （ + ) - B Z - 1 3 ( 0 . 3 6 g、 9 9 % ) を得た。 エーテル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 1 3 · H C 1 ) を無色結晶固体 と し て得た。
( + ) 一 B Z - 1 3
1 H N M R ( C D C 1 3. 3 0 0 M H z ) 8 1 . 1 4 ,
1 . 1 2 ( 2 d , 6 H , i — P r の C H 3) 。
M S : m / z = 2 6 1 (親イ オ ン ） 、 2 4 6 ( M — C H 3) 。 元素分析 （ （ + ) — B Z — 1 3 ' H C l ) :
% C % H % N
計算値 6 8 . 5 6 8 . 4 6 4 . 7 0
実測値 6 8 . 4 7 8 . 6 5 4 . 7 8
実施例 1 2
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ
プ ロ ピ ル ェ チ ル ） 一 2 ，一 フ リレ オ 口 一 5 , 9 —
ジ メ チル ー 6 , 7 一 べ ン ゾモ ル フ ア ン
( ( + ) — B Z — 1 4 ) お よ び
そ の H C 1 塩 （ （ + ). — Β Ζ — 1 4 ' H C l ) の合成 反応工程 1 2 (図 1 2 ) に示す よ う に、 （ + ) — B Z — 1 0 . H C 1 (実施例 1 1 ) ( 0 . 6 6 g、 3 . 0 ミ リ モ ル） を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 0 m l ) 中で 2 — シ ク ロ プ ロ ピル一 2 — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ニ ト リ ゾレ （ 0 . 3 6 g、 3 . 6 ミ リ モリレ） と 室温で 3 時間反応させ、 抽出 し て ア ミ ノ ニ ト リ ル （ 0 . 9 2 g、 9 9 % ) を得た。 こ の ア ミ ノ ニ ト リ ノレ を T H F ( 2 0 m l ) 中で メ チルマ グネ シ ゥ ム ブ口 マ イ ドで室温で 3 時間処理 し、 抽出 して （ + ) — B Z — 1 4 の粗生成物 （ 1 . 0 l g ) を得た。 シ リ カ ゲル （ 1 5 0 m l ) を用 い た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一でへキサ ン Z酢酸ェ チルノ ト リ エ チルァ ミ ン
( 7 : 1 : 1 % ) で溶出 さ せ る こ と に よ リ 該粗生成物を精製 し て （ + ) — B Z — 1 4 の異性体 A ( 0 . 2 5 g、 2 9 % ) お よ び （ + ) — B Z — 1 4 の異性体 B ( 0 . 3 8 g ) を 油状物 と し て得た。 エーテル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て それぞれ対 応す る H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 1 4 · H C 1 ) を無色結晶固 体 と して得た。
( + ) — B Z — 1 4 の異性体 A
1 H N M R ( C D C 1 a, 3 0 0 M H z ) δ 6 . 7 - 7 . 0
( m , 3 H ， 芳香環） ， 3 . 6 5 ( brs, 1 Η , C ! - Η ) , 2 . 8 4 ( d ， 1 Η , C s - Η ) , 2 . 7 ( m , 1 Η ，
C α - Η ) , 1 . 3 3 ( s , 3 Η ， C 5 - C Η 3 ) , 1 . 1 7
( d , 3 Η , α - C Η 3) , 0 . 8 0 ( d , 3 Η ,
C 9 - C Η 3 , - 0 . 2 - 0 . 7 ( m , 5 Η ， シ ク ロ プロ ピル） 。 M S : m / z = 2 8 7 (親イ オ ン） 、 2 7 2 ( M — C H 3) 、 2 4 6 ( M — シ ク ロ プ ロ ピル） 。
元素分析 （ （ + ) — B Z — 1 4 . H C 1 の異性体 A ) ：
% C % H % N
計算値 7 0 . 4 6 8 . 4 0 4 . 3 2
実測値 7 0 . 1 9 8 . 5 1 4 . 3 1 ( + ) — B Z — 1 4 の異性体 B
1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) δ 6 . 7 5 - 7 . 0 5 ( m , 3 H ， 芳香環） ， 3 . 3 0 ( m , 1 H ，
C α - H ) , 3 . 2 3 ( brs, 1 H , C ! - H ) ， 2 . 8 6 ( d ， 1 H , C 8 - H ) , 2 . 6 5 ( d d , 1 H ， C s - H ) ， 1 . 3 6 ( s 3 H， C 5 - C H 3 ) , 1 . 2 5 ( d , 3 H , α - C H 3) 0 . 8 5 ( d ， 3 H , C 9 - C H 3 ) ， 一 0 . 2 - 0 . 7 5 ( m 5 H , シ ク ロ プロ ピル） 。
M S : m / z = 2 5 7 (親イ オ ン ） 、 2 4 2 ( M — C H 3) 。
実施例 1 3
( 1 S , 5 S , 9 S ) — （ + ) - 2 - t e r t - ブチルー 5 , 9 — ジ メ チル一 6 ， 7 — べン ゾモル フ ァ ン （ （ + ) - Β Ζ - 1 5 A ) お よ びそ の H C 1 塩 ( ( + ) - B Z - 1 5 A - H C 1 ) の合成
反応工程 1 3 (図 1 3 ) に示す よ う に、 （ + ) - I I I d - 4 (実施例 2 ) ( 0 . 2 5 g、 1 . 3 ミ リ モ ル ） と ア セ ト ン シ ァ ノ ヒ ド リ ン （ 2 . 0 g、 2 3 . 5 ミ リ モ ル） の混合物 を 7 2 °C で 0 . 5 時間加熱 し た後、 さ ら に アセ ト ン シ ァ ノ ヒ ド リ ン を 0 . 9 g加え、 7 2 °Cで引 き続き 0 . 3 時間攪拌 し た。 冷却後、 混合物を ジ ク ロ ロ メ タ ン 水で抽出 し、 乾燥 し （ K 2 C 03) 、 ろ過 し、 濃縮 し てア ミ ノ ニ ト リ ル （ 0 . 3 9 g、 9 0 % ) を得 た。 こ の ア ミ ノ ニ ト リ ル を T H F ( 1 0 m l ) 中 3 Nの メ チ ルマ グネ シ ウ ムブロ マ イ ド （ 2 . 0 m し 6 . 0 ミ リ モ ル） で 室温で 1 5 時間処理 し、 抽出 し て （ + ) — B Z — 1 5 Aの粗 生成物 （ 0 . 3 2 g ) を得た。 シ リ カ ゲル （ 3 0 m l ) を用 い た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り へ キ サ ン /酢 酸ェチル / ト リ エチル ァ ミ ン （ 3 : 1 : 1 % ) で溶出 さ せて該 粗生成物 を精製する こ と に よ っ て、 （ + ) — B Z — 1 5 A
( 0 . 2 3 g、 7 0 % ) を得た。 エーテル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 して H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 1 5 A - H C 1 ) を 無色固 体と して得た。
( + ) 一 B Z - 1 5 A
1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) δ 7 . 0 5 - 7 . 3 ( m , 4 H , 芳香環） ， 3 . 3 2 ( brs , 1 Η , C - Η ) ， 1 . 4 0 ( s , 3 Η , C 5 - C Η 3 ) , 1 . 1 8 ( s ， 9 Η ， t ー ブチル） ， 0 . 8 3 ( d , 3 Η , C 9— C H 3) 。
M S : m / ζ = 2 5 7 (親イ オ ン ） 、 2 4 2 ( Μ — C H 3) 。 元素分析 （ + ) - B Z - 1 5 A - H C 1 :
% C % H % N
計算値 7 3 . 5 7 9 . 6 0 4 . 7 7
実測値 7 3 . 4 3 9 . 6 5 4 . 5 7
実施例 1 4
( 1 S , 5 S ， 9 S ) - ( + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ ー
5 , 9 — ジ メ チル ー 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ノレ フ ァ ン
( ( + ) — B Z — 1 7 A ) 、 その H C 1 塩
( ( + ) - B Z - 1 7 A - H C 1 ) ,
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — メ ト キ シ ー
5 , 9 — ジ メ チ ル 一 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン
( ( + ) — B Z — 1 7 ) お よ びその H C 1 塩
( ( + ) — B Z — 1 7 ' H C l ) の合成
反応工程 1 3 (図 1 3 ) に示す よ う に、 ロ ジ ャ ーズ に よ り 示唆さ れた方法 （ J . Chem. Soc. 7 6 9 頁 （ 1 9 5 5 ) ) を 参 照 し な力 ら、 C H C 1 3 ( 4 0 m 1 ) 中の （ + ) — I I I d — 4 • H C 1 (実施例 2 ) ( 0 . 5 2 1 g、 2 . 1 9 ミ リ モ ル ） を、 ア ク リ ル酸ェチル （ 0 .4 3 8 g、 2 0 当量） お よ び ト リ ェチ ル ァ ミ ン （ 0 . 6 6 g、 3 . 0 当量） に よ り 還流下で 1 6 時間 処理 し た。 T L C に よ り、 新た な無極性生成物への転化がほ ぼ完結 し た こ と が確認 さ れた。 シ リ カ ノ ッ ド を 通 し て ろ過 し、 蒸発 を行っ て化合物 1 1 ( 0 . 4 9 g、 7 4 % ) を 無色油状物 と して得た。 C H C l 3 ( 1 0 m l ) 中化合物 1 1 を 5 0 % m — ク ロ 口過安息香酸 （ 0 . 5 2 g、 1 . 5 当量過酸化物） で、 攪拌 し な がら室温で 1 時間処理 し、 反応混合物 を 約 1 0 0 °C ま で簡単な蒸発に供 し て粗生成物 （ 0 . 7 2 g ) を 黄色 ガム と し て得た。 こ の生成物 を I N K 2 C 〇 3— H zO Zエー テ ル中 で分配 し て安息香酸を 除去 し、 有機層 を 分離 し、 乾燥 し、 蒸 発 に供 し て粗製 （ + ) — B Z — 1 7 A ( 0 . 2 9 6 g、 8 9 %) を得た。 エーテル中 の （ + ) - B Z - 1 7 A ( 0 . 2 0 g、 1 . 3 6 ミ リ モ ル） を H C 1 ノエ一テルで処理 し て （ + ) 一 B Z — 1 7 A . H C 1 ( 0 . 2 7 4 g、 7 9 % ) を 白色粉末と し て得た。
( + ) - B Z — 1 7 A . H C 1
1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) δ 7 . 4 - 7 . 1
( m , 4 Η , 芳香環） ， 3 . 3 8 ( brs, 1 H , C x - H ) , 1 . 9 5 ( s , 3 H ， C 5 - C H 3 ) , 0 . 8 6 ( d , 3 H ， C 9一 C H 3) 。
M S : m / z = 2 1 7 (親イ オ ン ） 、 2 0 0 ( M — O H ) 。 元素分析 （ （ + ) — B Z — 1 7 A . H C 1 ) ：
% C % H % N % C 1 計算値 6 6 . 2 6 7 . 9 4 5 . 5 2 1 3 . 9 7 実測値 6 6 . 3 7 8 . 0 3 5 . 3 6 1 3 . 7 7 さ ら に、 前記 （ + ) — B Z — 1 7 A ( 5 2 7 m g、
0 . 1 9 8 ミ リ モ ル） の T H F ( 0 . 8 m l ) 溶液に、 N a H ( 2 0 . 3 m g, 0 . 5 0 8 ミ リ モ ル、 鉱油中） を 加え、 5 分 間攪拌 し た。 さ ら に、 T H F ( 1 0 . 8 m 1 ) をカ卩え、 1 5 分 間攪拌 し た。 つ いで、 氷浴中で ジ メ チル硫酸 （ 1 9 1 ) を 加え、 1 0 0 分間攪拌 し た。 水浴中 で さ ら に N a H ( 1 2 . 0 m g, 0 . 3 ミ リ モ ル） を 力 U え、 攪拌 し、 5 分後、 ジ メ チル硫 酸 （ 1 9 1 ) を力 Πえ、 室温で 2 日 間攪拌 し て、 （ + ) — B Z - 1 7 ( 6 . 6 m g、 1 4 % ) を 得た。
エーテ ル中 の （ + ) — 8 ∑ — 1 7 を 1"1 〇 1 /ェーテ ルで処 理 し て （ + ) — B Z — 1 7 . H C 1 を 白色粉末 と し て得た。 ( + ) - B Z - 1 7
! H N M R ( C D C 1 3, 3 0 0 M H z ) S 7 .4 - 7 . 1 ( m , 4 H , 芳香環） ， 5 . 2 0 ( d , 1 H , C 9 - H ) , 3 . 4 4 ( d t , 1 H , C s - H ) ， 3 . 2 6 ( d t , 1 H , C 8 - H ) , 2 . 6 9 ( s ， 3 H , 〇 C H 3) ,
2 . 0 4 - 1 . 8 7 ( m , 3 H , C x - H , C 3— H 2) ，
1 . 8 — 1 . 6 ( brs, 2 H , C 4 - H 2) ， 1 . 3 9 ( s ，
3 H ， C 5 - C H 3) , 0 . 7 2 ( d , 3 H , C 9一 C H 3)
実施例 1 5
( 1 S ， 5 S , 9 S ) 一 ( + ) — 5 ， 9 ー ジ メ チ ノレ ー
2 — ジ メ チル ア ミ ノ ー 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン
( ( + ) 一 B Z — 1 8 ) お よ びそ の H C 1 塩
( ( + ) - B Z - 1 8 · H C 1 ) の合成
反応工程 1 5 (図 1 5 ) に示す よ う に、 （ + ) - I I I d - 4 • H C 1 (実施例 2 ) ( 0 . 6 0 g、 2 . 5 2 ミ リ モ ル） を メ タ ノ ール （ 7 0 m l ) に溶解 し、 H 20 ( 2 0 m l ) 中の
K 2 C 03 ( 2 . 1 g, 1 5 . 2 ミ リ モ ル ） の溶液で処理 し、 カロ 熱還流さ せ た。 つ い で ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 一 0 — ス ル ホ ン酸
( H 3N +— 〇 S 〇 3-、 0 .4 2 g、 3 . 0 7 ミ リ モ ノレ、 1 . 5 当 量） を 3 等分 （ 0 . 1 4 g ) し て 2 0 分力ゝけて添加 し た。 こ の 反応混合物 を ろ過 し て不溶性無機塩 （ K 2 S 04) を 除去 し、 ろ液を蒸発に供 して メ タ ノ ール を 除去 し、 水性残渣 を
C H 2 C 1 2Z H 20中で分配 さ せた。 化合物 1 2、 未反応 （ +) - Hi d 一 4 お よ び他の副生成物 を 含有す る有機層 を蒸発に供 し て黄色油状残渣 （ 0 .4 8 g ) を得た。 こ の物質 を す ぐ さ ま H 2 O ( 1 0 m l ) に溶解 し、 p H 3 ま で酸性化 し た後、 3 7 % ホ ルマ リ ン水溶液 （ 1 . 0 m l ) で、 つ い で N a C N B H 3
( 0 . 4 9 g、 7 . 6 ミ リ モ ル） で処理 し た。 5 分後、 T L C に よ リ イヒ合物 1 2 ま た は （ + ) — I I I d — 4 が残存 し な い こ と が確認さ れた。 次に、 3 N H C 1 を 添力 Q し て過剰の
N a C N B H 3を消尽 さ せ た後、 反応混合物 を ェ一テ ル で洗浄 し て不純物 を 除去 し た。 水層 を ア ルカ リ ィヒ し、 粗製 （ + ) — B Z — 1 8 を （ + ) - I I I d - 5 (実施例 1 ) ( I l l d — 4 の N — メ チルイ匕に よ る ） と と も に単離 し た。 シ リ カ ゲル を 用 い て C H 2 C 1 2で、 つ いでエーテルで溶出 さ せ る こ と に よ り 極 性の低い （ + ) — B Z — 1 8 を （ + ) — I l l d — 5 力、 ら 分離 し、 純粋な （ + ) — B Z — 1 8 ( 0 . 2 8 g、 1 . 1 4 ミ リ モ ル、
( + ) — I I I d — 4 · H C 1 力 ら 4 5 % ) を得た。
し かる 後、 H C 1 /エーテルで処理する こ と に よ り H C 1 塩 （ + ) — B Z — 1 8 ' H C l ( 0 . 2 g、 0 . 7 2 ミ リ モ ル、
( + ) — I l l d — 4 . H C 1 力、 ら 3 1 % ) を 白色粉末 と し て得 た。
( + ) - B Z - 1 8
1 H N M R ( C D C 1 3, 3 0 0 M H z ) 8 7 . 0 5 —
7 . 2 5 ( m， 4 H ， 芳香環） ， 3 . 2 2 ( d d , 1 H ，
C α - H ) ， 2 . 4 9 ( s , 6 H , N ( C H 3 ) 2 ) ,
1 . 3 6 ( s , 3 H , C 5 - C H 3 ) , 0 . 8 4 ( d ， 3 H , C 9一 C H 3 ) 。
M S : m / z = 2 4 4 (親イ オ ン ） 、 2 2 9 ( M — C H 3) 、 2 0 0 ( M - N ( C H 3) 2 ) ) 。 元素分析 （ （ + ) — B Z — 1 8 ' H C l ) :
% C % H % N 計算値 6 8 . 3 6 9 . 2 6 9 . 9 7
実測値 6 8 . 1 1 8 . 9 6 9 . 6 8
実施例 1 6
し 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) 一 2 ' — ク ロ 口 — 2 — ィ ソ プロ ピル一 5 , 9 — ジ メ チル ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン （ （ + ) - B Z - 2 6 ) お よ び そ の H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 2 6 - H C 1 ) の合成 ( + ) — B Z — 2 3 . H C 1 は、 ベン ジルマ グネ シ ウ ム ク ロ ラ イ ドの代わ り に P — ク ロ 口 べン ジルマ グネ シ ウ ム ブロ マ イ ド を用 いて （ + ) — I l l d — 4 の合成 （図 2 お よ び図 3 ) と 同 様に調製 し た。
反応工程 1 6 (図 1 6 ) に示す よ う に、 （ + ) - B Z - 2 3 · H C 1 ( 0 . 2 7 g、 1 . 0 ミ リ モ ノレ ） を ア セ ト ン （ 4 0 m l ) 中 の N a C N B H 3 ( 0 . 2 5 g、 4 . 0 ミ リ モル） で還 流下で 2 時間還元的酸化ア ルキル化 し、 （ + ) — B Z — 2 6 の粗生成物 を 得た。 シ リ カ ゲル （ 3 0 m l ) を 用 い た フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一でへキサンノ酢酸ェチルノ ト リ エチルァ ミ ン （ 1 : 1 : 1 % ) で溶出 さ せ る こ と に よ り 該粗 生成物を 精製 し て （ + ) - B Z - 2 6 ( 0 . 2 5 g、 9 0 % ) を得た。 エー テ ル中の塩酸で酸性化 し、 ろ過 し て H C 1 塩 ( ( + ) - B Z - 2 6 - H C 1 ) を得た。 ( + ) - B Z - 2 6
1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) δ 7 . 2 0 ( d ， 1 H , 芳香環） ， 7 . 0 ( m , 2 H , 芳香環） ，
3 . 2 0 ( brs, 1 H , C ! - Η ) ， 1 . 3 5 ( s , 3 H , C 5 - C H 3 ) , 1 . 1 2 ( 2 d , 6 H ， i 一 P r の C H 3) , 0 . 8 2 ( d ， 3 H ， C 9— C H 3 ) 。
M S : m / z = 2 7 9, 2 7 7 (親 イ オ ン ） 、 2 6 4,
2 6 2 ( M - C H 3 ) 。
元素分析 （ （ + ) — B Z — 2 6 ' H C 1 ) :
% C % H % N
計算値 6 4 . 9 7 8 . 0 2 4 . 4 6
実測値 6 5 . 1 2 8 . 1 6 4 . 4 4
実施例 1 7
( 1 S ， 5 S ， 9 S ) — （ + ) — 2 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 ' , 5 ， 9 一 ト リ メ チ ル ー 6 , 7 —ベ ン ゾモ ル フ ア ン
( ( + ) - B Z - 2 8 ) お よ びそ の H C 1 塩
( ( + ) - B Z - 2 8 - H C 1 ) の 合成
( + ) — B Z — 2 2 . H C 1 は、 ベ ン ジ ノレ マ グネ シ ウ ム ク ロ ラ イ ド の 代わ り に p — メ チ ルベ ン ジ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド を 用 い て （ + ) — I ll d — 4 . H C 1 の合成 （ 図 2 お よ び図
3 ) と 同様 に調製 し た。
反応工程 1 7 (図 1 7 ) に示す よ う に、 ア セ ト ン （ 1 5 m l ) 中 の （ + ) - B Z - 2 2 - H C 1 ( 0 . 2 2 8 g、
0 . 9 0 ミ リ モ ル） の溶液 に、 還流下 で、 N a C N B H 3 ( 0 . 2 2 8 g、 3 . 6 ミ リ モ ル （過剰） ） を 攪拌 し な 力； ら カロ え た。 つ いで、 3 N H C 1 を 1 時間かけて滴下 し て N a C N B H 3を消尽さ せた。 通常の処理後、 エー テル中の粗生成物 を 短い シ リ カパ ッ ド を通 し て ろ過 し て痕跡量の極性不純物 を除 去 し、 ろ液を蒸発に供 し た。 つ いで、 残揸を C H 2 C 1 2 エ —テノレ （ 1 ： 1 ) ( 4 m 1 ) に溶解 し、 H C 1 エ一テ ルで 処理 して 白色結晶 を 得た。 こ の ス ラ リ ー を エーテル （ 4 0 m l ) で希釈 し、 純粋な （ + ) - B Z - 2 8 - H C 1
( 0 . 1 3 g、 4 9 % ) を 集め た。
( + ) - B Z - 2 8
1 H N M R ( C D C 1 3 > 3 0 0 M H z ) δ 7 . 1 ( brs,
1 H , 芳香環） ， 7 . 0 ( m , 2 H , 芳香環） ，
3 . 8 2 ( brs, 1 H ， C ! - H ) , 3 . 3 0 ( m , 1 H ,
C a - H ) ， 2 . 3 2 ( s , 3 H ， C 2 , - C H 3) , 1 . 6 0
( 2 d , 6 H ， i 一 P r の C H 3 ) ， 1 .4 6 ( s , 3 H ， C 5 - C H 3 ) , 0 . 9 2 ( d , 3 H , C 9一 C H 3) 。
M S : m / z = 2 5 7 (親イ オ ン ） 、 2 4 2 ( M— C H 3) 。
さ ら に以下の表 1 に示す化合物 につ いて も上記実施例 と 同 様 に製造す る こ と がで き る。
表 1
Figure imgf000057_0001
R Re R7 Rs イソプロピル メチル メチル メ 卜キシ sec—フチノレ メチル メチル H sec—フチル メチル メチル メチル sec—フチノレ メチル メチル F sec—フチ レ メチル メチル C 1 sec—フチ レ メチル メチル OH sec—フチ レ メチル メチル メ トキシ tert-ブチル メチル メチル メチル tert—フ'チノレ メチル メチル F tert—ブチル メチル メチル C 1 tert-ブチル メチル メチル OH tert-ブチル メチル メチル メ トキシ
1ーシクロプロピルェチル メチル メチル メチル
1ーシク口プロピルェチル メチル メチル C 1
1—シクロプロピルェチル メチル メチル OH
1ーシクロプロピルェチル メチル メチル メ 卜キシ 表 1 (続き）
Figure imgf000058_0001
表 1 (続き）
R R 1 · 6, R s ジシクロブチルメチル メチル メチル H ジシクロブチルメチル メチル メチル メチル 、ンクロフ*チル チル キ Jレ 乂 ノ Jし
、、ク、ソク□フ♦チ レメ 手 レ レ ギ】し Π 1
、、 、ソ々ノ Π ノ ブ ノ）しレ フ ノ 'しレ ノレ ^■ノ Ϊしレ Π U 1 Γ4Ί ノン 力ン π U ノナノレ cすi«ノレ メ ナノレ メ ナフレ メ 卜ヤン
- Ο Η メチル メチル メチル 一
Figure imgf000059_0001
1
メナノレ メナノレ Γ 一 Π Τ rノレ メ rノレ し 1 ス ナノレ ナノレ U Γ1 1 ノレ ナノレ ス ヤノ メ 卜キシ メチル メチル メチル メ 卜キシ メチル メチル F メ トキシ メチル メチル C 1 メ トキシ メチル メチル O H メ トキシ メチル メチル メ トキシ ェトキシ メチル メチル H ェトキシ メチル メチル メチル ェトキシ メチル メチル F エトキシ メチル メチル C 1 ェトキシ メチル メチル 0 H ェ卜キシ メチル メチル メ トキシ 表 1 (続き）
R Re R8 マ ク
/ ノ * ノレ プ ノレ フ ノレ ァミノ メチル メチル F ァミノ メチル メチル C 1 ァミノ メチル メチル O H ァミノ メチル メチル メ トキシ メ チゾレ" $ノ ヌ 1 ^ jレ ζメ *≠ゾレ H メチルァミノ メチル メチル メチル メチルァミノ メチル メチル F メチルァミノ メチル メチル C 1 メチルァミノ メチル メチル O H メチルァミノ メチル メチル メ トキシ ジメチルァミノ メチル メチル メチル ジメチルァミノ メチル メチル F ジメチルァミノ メチル メチル C 1 ジメチルァミノ メチル メチル O H ジメチルアミノ メチル メチル メ 卜キシ
参考例 1
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — シ ク ロ プロ ピ リレメ チルー 5 ， 9 — ジ メ チルー 6 ， 7 — ベン ゾ モ ル フ ア ン （ （ + ) - B Z - 3 2 ) お よ び
そ の H C 1 塩 （ （ + ) - B Z - 3 2 - H C 1 ) の合成 反応工程 1 8 (図 1 8 ) に示す よ う に、 （ + ) - I I I d - 4 ( 3 9 9 . 9 m g、 1 . 6 8 ミ リ モ ル、 実施例 3 ) お よ び E t 3N ( 0 . 5 2 m K 3 . 7 0 ミ リ モ ル ） の T H F ( 6 .4 m l ) 溶液に シ ク ロ プ ロ ノ ン カ ルボニル ク ロ ラ イ ド （ 1 5 5 μ. 1 . 7 1 ミ リ モ ル） を 力 Πえ、 室温で 1 . 5 時間攪拌 し た。 つ いで、 1 M L A H 4の T H F ( l O m l ) 溶液を 力 [1え 3 0 分間還流 し た。 発泡がお さ ま る ま で 3 M N H 4 C I を 加えた。 得 ら れた残揸を ろ過 し、 ェ チルァ ミ ン （ 1 0 O m l ) で洗浄 し た。 ろ 過物お よ びェ チルァ ミ ン洗浄物 を M g S 〇 4を 用 いて 乾燥さ せ、 濃縮 し て、 ガム状の （ + ) — 8 ∑ — 3 2 粗生成物
( 4 3 7 . 7 m g ) を 得た。 こ の粗生成物 を エーテル （ 5 0 m 1 ) に溶解 し、 つ いで H C 1 エ一テル を 加 え た。 得 ら れ だ （ + ) — B Z — 3 2 . H C 1 を ろ過 し、 エー テ ル
( 4 0 5 . 5 m g ) で洗浄 し、 つ いで ェ チ ル ァ ミ ン で再結晶 さ せ、 純粋な （ + ) — B Z — 3 2 ' H C l ( 4 0 9 . 3 m g、 8 4 % ) を得た。
試験例 1
N M D A受容体部位、 オ ビ オイ ド受容体の 部位 お よ び ひ 部位に お け る ィ ン ビ ト ロ 結合ア ツ セ ィ
M K— 8 0 1、 D A G O お よ び P P P の よ う なィヒ合物 は、 それぞれ N M D A受容体部位、 オ ビ オ イ ド受容体の 部位お よ び σ部位に対 して高い親和性を 示す リ ガン ドで あ る こ と 力 証明 さ れて い る。 以下 に記載す る よ う に、 放射線標識 し た こ れ ら既知の リ ガン ドの前記各受容体部位への結合 を 阻害する 能力 につ いて本発明の化合物を試験 し た。
( [ 3 Η ] Μ Κ - 8 0 1 )
ブ リ ス ト ウ ら の方法 （ 1 9 8 6 ) を 若干修飾 し て半精製シ ナ プス膜 を調製 し た。 ス プ レー グ一 ド一 レー （ Sprague- Dau l ey) ラ ッ ト を 断頭 し、 前脳を 取 り 出 し、 秤量 し、 0 . 3 2 M シ ュ ク ロ ース 2 0 容量中でホモ ジ ネー ト し た。 こ のホモ ジ ネー ト を 1 2 1 X G で 1 0 分間遠心 し た。 得 ら れた上澄み液 を 2 7 , 0 0 0 X Gで 1 5 分間再度遠心 し た。 得 ら れた ペ レ ツ ト を 2 0 容量の蒸留水 に再懸濁さ せ、 こ の懸濁液を 8 , 0 0 0 X Gで 1 0 分間遠心 し た。 上澄み液と 5 m M ト リ ス — H C 1
( 2 m l、 H 7 . 8 ) で剥離 し たノく フ ィ コ ー ト 層 と を 集め、 2 7 ， 0 0 0 X Gで 1 5 分間遠心 し た。 上澄み液 を 除去 し、 得 ら れたペ レ ツ ト を 少量の 5 m M ト リ ス ー H C 1 で被覆 し、 こ の試料を 一 2 0 °Cで少な く と も 1 8 時間凍結 さ せた。 つ いで 膜調製物 を 5 m M ト リ ス — H C 1 中で 4 回洗浄 し、 最後に 2 5 m 1 中 に再懸濁さ せた。 こ の試料 を す ぐ に結合ア ツ セ ィ に使用す る力 \ 後の使用 のため に凍結 さ せた。
[ 3 H ] M K - 8 0 1 結合 を 最高に剌激す る ため に、 グ リ シ ン （最終濃度 5 0 / M ) お よ びグル タ ミ ン酸塩 （ 5 0 M ) を'膜調製物 に添加 し た。 異な る濃度の試験化合物 （ 1 0 0 μ 1 ) お よ び [ 3 Η ] Μ Κ — 8 0 1 ( 1 0 0 μ 1、 最終濃度 3 - 6ト n M ) を 膜調製物 （ 1 . 3 m l ) と 混合 し、 3 7 °C で 2 時間ィ ン キ ュベ一 卜 し た。 ヮ ッ ト マ ン G F B フ ィ ル タ 一 に力 けて 素早 く ろ過す る こ と に よ っ て こ の ィ ン キ ュ ベ一 シ ヨ ン を 止め、 フ ィ ル タ ーを 5 m 1 の 5 m M ト リ ス 一 H C 1 で 2 回洗浄 し た。 室温で一晩放置 し た後、 フ ィ ル タ ー に補足 さ れた放射活性を 7 m 1 の 小ノく ィ ア ル 中 で 5 0 % の 効率で 5 m 1 の シ ン チノく一 ス I I中で測定 し た。 非特異的結合 を 測定す る た め に未放射標 識 M K — 8 0 1 ( 1 0 0 μ M ) を 用 い た。
( [ 3 Η ] D A G O )
ト ール ら の方法 （ 1 9 8 4 ) に従っ て半精製 シナプス膜を 調製 し た。 ス プ レ ー グー ド 一 レ一雄成熟ラ ッ ト を 断頭 し、 前 脳を 取 り 出 し、 秤量 し、 2 0 容量の 5 0 m M ト リ ス 一 H C 1
( P H 7 . 7 ) 中でホモ ジ ネ一 卜 し た。 こ のホモ ジ ネー ト を 2 7 , 0 0 0 X G で 1 5 分間遠心 し、 得 ら れたペ レ ツ 卜 を緩衝 液中 に再懸濁さ せ、 さ ら に 2 回遠心 し た。 こ の洗浄 し た膜調 製物 を緩衝液中 に再懸濁 さ せて 7 . 2 m g 脳重量 1 の膜濃 度 を 得た。 各ア ツ セ ィ 試験管の最終濃度は 1 2 . 2 m g Z 2 m 1 と し た。 異な る濃度の試験化合物 （ 2 0 0 μ 1 ) お よ び
[ 3 Η ] D A G O ( 1 0 0 /^ 1、 最終濃度 2 n M ) を膜調製物
( 1 . 7 m 1 ) と と も に 2 5 °Cで 1 時間 イ ン キ ュ ベー ト し た。 非特異的結合 を測定す る ため に未放射標識 D A G O (最終濃 度 1 0 M ) を い く つかの試験管 に添加 し た。 ブラ ンデルセ ル ノヽ一ベ ス タ ー を用 レ、、 G F Z B フ ィ ル タ ー を 通 し て ろ過す る こ と に よ っ て反応 を 停止さ せ た。 5 m l の水冷緩衝液で 2 回洗浄 し た後、 フ ィ ル タ ー を 5 m 1 の シ ン チ レ 一 シ ヨ ン液中 に懸濁さ せ、 室温で一晚放置 し た後、 放射活性 を 測定 し た。 ( [ 3 H ] P P P )
ノヽ ー ト レーモ ルモ ッ ト を 断頭 し、 脳を取 り 出 し、 ポ リ ト ロ ンホモ ジナイ ザーを用 い 2 0 容量の 5 O m M ト リ ス 一 H C 1 中でホモ ジネー ト し た。 こ のホモ ジネー ト を 2 7 , 0 0 0 X G で 1 5 分間遠心 し、 得 ら れたペ レ ツ ト を 5 0 m M ト リ ス 一 H C 1 中 に再懸濁さ せた。 こ の遠心操作を 2 回繰 り 返 し た。 得 ら れた ペ レ ツ ト を約 8 m g 湿潤組織ノア ッ セ ィ の濃度 に希 釈 し た。 異な る濃度の試験化合物 （ 1 0 Q μ 1 ) お よ び [3 Η] Ρ Ρ Ρ ( 1 0 0 1、 最終濃度 0 . 6 η Μ ) を該組織ホ モ ジ ネ — ト （ 1 . 8 m l ) と と も に 2 5 °Cで 1 時間イ ン キ ュベー ト し た。 非特異的結合を 測定す る ため に未放射標識 P P P (最終 濃度 1 0 μ M ) を い く つかの試験管に添加 し た。 ブラ ン デル ' セ ル ' ノヽ一べス タ ー を 用 レ、、 G F Z B フ ィ ル タ 一 を通 して ろ過する こ と に よ っ て反応 を停止 さ せた。 5 O m Mの氷冷 ト リ ス 一 H C 1 で 2 回洗浄 し た後、 フ ィ ル タ ー を 5 m l の シ ン チ レ一シ ヨ ン液中 に懸濁 さ せ、 室温で一晚放置 し た後、 放射 活性を測定 し た。
こ れ ら 3 種の放射標識 リ ガン ド を 用 いた、 N M D A受容体 部位、 オ ビオイ ド受容体の μ部位お よ び ひ 部位それぞれに お け る ィ ン ビ ト 口結合試験の結果を 以下の表 2 に ま と め た。
K i 値は以下の式か ら算出 し た：
I C 50
K i =
C C ]
1 +
K d こ こ で、 [ 3H ] M K — 8 0 1、 [ 3 H ] D A G O お よ び
[ 3 H ] P P P につ いての K d 値は、 それぞれ、 5 . 6 n M、 2 . 0 n M、 お よ び 2 0 n Mで あ る。
試験例 2
N M D A誘発マ ウ ス致死抑制効果 （ イ ン ビポ保護作用） フ ァ ー 力 ニー ら に よ っ て記述 さ れ た方法 （ 1 9 8 8 ) に従 つ て、 試験化合物 を雄ス イ ス 一 ウ ェ ブス タ ーマ ウ ス （各群 4 匹、 2 6 ~ 3 4 g ) に それぞれ腹腔内投与 し、 3 0 分後 に N D A ( 2 0 0 m g k g ) を 各マ ウ ス に投与 し た。
D Aの L D 5。は 1 6 4 m g / k g で あ る こ と が判明 し、 ほ ぼ 9 0 %の マ ウ ス 力 s 2 0 0 m g / k g で死亡 し た。 い ず れかの 投与量で 3 匹以上のマ ウ ス を致死保護す る こ と がで き た化合 物 につ いて、 3 種以上の投与量を それぞれ 8 匹の マ ウ ス に投 与 し て E D 5。を 測定 し た。 E D 5。は リ ツ チ フ ィ ー ル ド お よ び ウ ィ ル コ キ シ ン の方法 （ 1 9 4 9 ) に よ っ て測定 し た。 水溶 性化合物 は蒸留水 に溶解 し、 1 0 m 1 / k g の割合で投与 し た。 水不溶性化合物は 0 . 5 % メ チルセ ル ロ ー ス の水溶液に懸 濁 さ せ、 2 0 m 1 k g の割合で投与 し た。
こ の試験結果も表 2 に示す。
¾ 2
I
Figure imgf000066_0001
表 2 (絲き） 化 物 マウス
PH1 MK801 [3H] DAGO [3H] PPP ED50
(+) -BZ-6 (- 性休 A) [ 棚 9] 16. 56 12. 3 19. 2 〉50. 0
(+) -BZ-6 (興性体 B) [¾施例 9] 2. 55 9. 00 1. 10 18. 8
(D -BZ-5 [¾施例 10] 11. 6 5. 8 0. Oi l
(+) -BZ-5 (^性体 A) [¾½例 10] 29. 18 9. 74 0. 040
(+) -BZ-5 (^性休 Bと Cの混合物） [夾施例 10] 12. \ 0. 042 32. 5
( - BZ-13 [¾ "J11] 4. 15 20. 20 0. 26 9. 0
(+) -BZ-14 (^性休 A) [¾删12] 0. 85 0. 72 0. 014 6. 1
(¾性休 B ) 3. 53 5. 01 0. 062 13. 0
(D -BZ-15A [¾施例 2. 59 7. 29 0. 98 10. 7
(+) -BZ-17A 42. 98 21. 89 25. 95 21. 6 ） -BZ-18 [雄湖 5] i ¾ 0. 81 4
12. 80 11. 75 0. 074 12. 2
[参考例 Π 2. 36 i 31 0. 047 21. 3
試験例 3
モ ン ゴ リ ア ン ジ ャ ー ビル一過性脳虚血モ デル に おけ る 脳細胞壊死保護 （抑制） 効果
本試験は、 例え ば、 キ リ ノ ' タ カ ア キの報文 （ ブ レ イ ン - リ サーチ、 2 3 9 卷、 5 7 ~ 6 9 頁、 1 9 8 2 ) を参照 し な 力 ら下記の よ う に行っ た。
モ ン ゴ リ ア ン ジ ャ ー ビル （各群 8 な レ、 し 1 0 匹） の総頸動 脈を 外科的手術に よ り ク ラ ン ビ ン グ し、 5 分後 に、 ク ラ ン ピ ン グを解いた。 直腸体温は 3 7 °C に保 っ て お い た。 ク ラ ン ピ ン グ解除直後、 2 お よ び 4 時間後 （ ま た は直後、 1 お よ び 3 時間後） に、 試験化合物 を各種用量で腹腔内投与 し た。 対照 と し て生理食塩水 を腹腔内投与 し た も の を用 い た。
ク ラ ン ビン グか ら 7 日 後、 該試験動物 を屠殺 し、 脳を摘出 し、 固定後、 切片 を作成 し た。 切片 を へマ ト キ シ リ ン ー ェォ シ ン で染色 し、 海馬 C A 1 領域の錐体細胞層 の障害を 以下の ス コ ア に従っ て評価 し た。 左右の脳を 別々 に評価 し、 その ス コ ァの和 を用 いて脳細胞壊死抑制の有意性を 判断 し た。
結果を 表 3 に示 し た。 表中、 + は、 脳細胞壊死の有意な抑 制が見 ら れた こ と を 示 し、 土 は、 中程度の抑制が見 ら れた こ と を 示 し、 一 は、 抑制効果が見 ら れなかっ た こ と を 示す。 ま た 十 の場合の括弧内の数値は、 本試験にお いて有意性が確認 で き た最低用量 （ m g Z k g ) を 示す。 ¾ 3 化 合 物 «Γ4細 iii壊死仰制効 ¾
デキストロメ トルファン + (50)
+ (30)
(+) - 111 d-7 (翻:休 A + B ) [¾施例 4] + (20)
(+)-nid-7 性体 A) n i + (20)
(+) -BZ-14 ( 性休 A) [実施例 12]
W-BZ-3 (¾性休 A) [¾施例 7] + (20)
I
(+) -BZ-26 (界性体 A) [¾施例 16] + (30) C
(D-BZ-2 性休 A) [¾施例 6] + (30)
(+) -BZ-17A 件休 A) [ 施剛] + (20)
W-BZ-32 (興性休 A) [参考例 1] +1
〇
〇
〇
表 3 に示さ れる よ う に、 本発明 の化合物 は、 脳虚血に基づ く 脳細胞壊死 を 有意 に抑制す る効果 （細胞保護作用） を 有 し て い る こ と が確認さ れた。 中でも、 （ + ) - I I I d - 7 (異性 体 A ) (実施例 4、 （ 1 S ， 5 S ， 9 S ) — ( + ) — 2 - （ 1 ー シ ク ロ プロ ピルェチノレ ） 一 5 ， 9 ー ジ メ チル一 6 ， 7 — ベン ゾモ ル フ ア ン ） 、 （ + ) - B Z - 1 7 A (実施例 1 4、 （ 1
5 , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 5 ， 9 ー ジ メ チル — 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン ） お よ び （ + ) — B Z — 3 (異性 体 A ) (実施例 7、 ( 1 S . 5 S . 9 S ) - ( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ ブチルェチル） 一 5 ， 9 一 ジ メ チルー 6 ， 7 — ベン ゾ モ ルフ ァ ン） が最も低い用量に お いて特に有意な脳細胞壊死 抑制効果 を 示 し た。
試験例 4
マ ゥ ス 中大脳動脈結紮脳虚結モ デル にお け る 脳組織保護効果
本試験は、 例え ば、 コ ー ド · ノく ッ ク ノヽ ウ ス ら の報文 （ ジ ャ ーナル · ォ ブ ' フ ァ ーマ コ ロ ジ カ ル ' メ ソ ッ ド、 2 7 卷、 2 7 ~ 3 2 頁、 1 9 9 2 ) を参照 し なカ ら下記の よ う に行っ た。 ス イ ス ' ウ エ ブス タ ー系雄性マ ウ ス （各群 8 な い し 1 0 匹） の中大脳動脈 を 外科的手術に よ り、 双極凝固器で焼いた。 直 腸体温は 3 7 °C に保っ て お いた。 中大脳動脈 を 焼いた後、 5、
6 0、 1 2 0 お よ び 1 8 0 分後に、 試験化合物 を 各種用量で 腹腔内投与 し た。 対照 と し て生理食塩水 を 腹腔内投与 し たも の を 用 い た。
処置 2 日 後、 マ ウ ス を麻酔下で断頭 し、 脳 を 摘出 し た。 液 体フ レ オ ン で凍結 し、 切片 を作成 し、 0 . 5 % ク レ シ ル ノくィ ォ レ ッ ト で染色 し、 各切片の梗塞領域 を 求め た。 各切片の梗塞 領域と 切片の間隔か ら梗塞容積 を 求め た。 得 ら れた値か ら脳 組織保護効果 を検討 し た。
結果を 表 4 に示 し た。 表中、 + は、 有意な脳組織保護効果 (有意の梗塞領域の減少） が見 ら れた こ と を示 し、 土 は、 中 程度の保護効果が見 ら れた こ と を 示 し、 一 は、 保護効果が見 ら れなか っ た こ と を 示す。 ま た 十 の場合の括弧内 の数値は、 本試験に おいて有意性が確認で き た最低用量 （ m g Z k g ) を 示す。
表 4 化 合 物
(+)-11 -7 (画本 A) [¾施例 4] + (5)
(D-BZ-17A 〖¾施例 14] + (5)
+ (20)
w-Bz-3 休 A) i m 7] + (5)
W -BZ-2 [¾施例 6] + (20)
(+) -BZ-6 (^性沐 B) [¾施 9] + (20)
I
-3
(+) -BZ-26 [夹施例 16] + (20)
表 4 に示さ れる よ う に、 本発明 のィヒ合物 は、 脳虚血に起因 す る脳梗塞状態に基づ く 脳組織傷害 に対 し て有意な抑制 （保 護） 効果 を有 し て い る こ と が確認 さ れた。 中で も、 （ + ) — I ll d — 7 (異性体 A ) (実施例 4、 ( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — （ 1 — シ ク ロ プロ ピルェチル） 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー 6 ， 7 —ベ ン ゾモ ル フ ア ン ） 、 （ + ) - B Z - 1 7 A (実 施例 1 4、 ( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 , 9 — ジ メ チルー 6 ， 7 — べン ゾモ ノレフ ア ン） お よ び （十） - B Z - 3 (異性体 A ) (実施例 7、 （ 1 S , 5 S ， 9 S ) —
( + ) — 2 — ( 1 — シ ク ロ ブチルェ チノレ） 一 5 ， 9 ー ジ メ チル 一 6 , 7 — ベン ゾモ ル フ ア ン ） が最も低い用量に お いて特に有 意な脳組織保護効果 を 示 し た。
試験例 5
P C P と の薬物弁別試験
副作用 と し て の P C P 様中枢神経作用 を 検討す る ため に、 常法に従 っ て以下の よ う な試験を 行っ た。
フ ィ ッ シ ャ ー 3 4 4 系雄性ラ ッ ト （各群 6 匹） に、 中枢神 経作用薬であ る P C P ( phencyc 1 idine) ( 3 m g / k g ) ま た は生理食塩水 を腹腔内投与す る こ と に よ リ 薬物弁別訓練を 施 し た。
本訓練 にお いて は、 餌 を得る の に レバー を 1 6 回押す こ と が必要で あ る こ と を 覚 え さ せた。 3 m g k g の P C P を訓 練 1 5 分前に投与 し、 薬物弁別試験を 開始 し、 生理食塩水を 投与 し た場合 と、 P C P を 投与 し た場合のそれぞれの レ バー を 押 し 間違え な く な る ま で訓練 し た。 訓練が完全に施さ れた後、 試験化合物 を 用量 を 上げながら 腹腔内投与 し て、 薬物の レバー を 5 0 %押す よ う に な っ た用 量を E D 5 0 ( m g / k g ) と し た。
結果を 表 5 に示 し た。
表 5 化 合 物 ED50 (mg/kg )
P C P 1. 2 デキストロメ トルファン 16. 4
MK-801 0. 13
(+)-11 id- 7 性休 A) m 4] 40. 0
(+)-11 Id -6 [実施例 3] 27. 7
(+) -BZ-2 [雄例 6] 25. 7
(+) -BZ-6 (-顺本 B) [実施^ 9] >40. 0
(+) -BZ-13 [夾施例 11] >20. 0
表 5 に示さ れる よ う に、 本発明 の化合物 は、 副作用 と して の P C P 様中枢神経作用 が有意に低い こ と が確認さ れた。 中 でも、 （ + ) - I I I d - 7 (異性体 A ) (実施例 4、 ( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — ( 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ノレエ チ ル） - 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン ） は、 P C P様 中枢神経作用が特に低い こ と が確認さ れた。 動物モ デル に おけ る試験例 （試験例 3、 4 お よ び 5 ) に示 さ れる よ う に、 本発明 の化合物は、 脳虚血に起因す る脳細胞 傷害、 脳細胞壊死あ る い は脳組織傷害 （脳梗塞） を 有意に抑 制 （脳細胞保護、 脳組織保護） し、 ま た副作用 と し て の中枢 神経様作用が有意に低い こ と が確認 さ れた。 と り わ け、 （ + ) 一 I ll d — 7 (異性体 A ) (実施例 4、 ( 1 S , 5 S , 9 S ) -
( + ) — 2 — ( 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ルェ チル） 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー 6 , 7 —べ ン ゾモ ル フ ア ン ） 、 （ + ) - B Z - 1 7 A (実 施例 1 4、 ( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン ） お よ び （ + ) 一 B Z — 3 (異性体 A ) (実施例 7、 （ 1 S , 5 S ， 9 S ) —
( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ ブチソレ エ チル） 一 5 ， 9 ー ジ メ チ ル 一 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン ） が特に優れて い る こ と 力 見い 出 さ れた。 本発明 の代表的な薬学組成物は以下の よ う に調製で き る。
代表的な組成物 A
以下の組成 を 有す る経口 懸濁液 を 調製 し た。
成 分
活性成分 0 1 S
フ マ ル酸 0 5 g
塩化ナ ト リ ウ ム 2 0 g
メ チルノ ラ ベン 0 1
顆粒化糖 2 5 5 g
ソ ル ビ ト ール （ 7 0 %溶液） 1 2 8 5 g
ビー ガム K (バ ン デル ビル ト 社） 1 0 g
香料 0 0 3 5 m l 着色料 0 5 m g
蒸留水 を カ卩え て 1 0 0 m
代表的な組成物 B
錠剤当 リ の
成 分 直 t m g )
活性成分 2 5
コ ー ンス タ ーチ 2 0
ラ ク ト ース （噴霧乾燥） 1 5 3
ス テ ア リ ン酸マ グ ネ シ ウ ム 2
上記成分を 充分に混合 し、 一本筋付錠剤 に成形 し た。 代表的な組成物 C
成 分
活性成分 2 5 m g 注射用生理食塩水 1 m 1 こ れ ら成分を混合 し て注射用溶液ノ懸濁液を 調製 し た。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （ I )
Figure imgf000079_0001
(式中、
R は、 一 C R i R 2 R 3、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原 子 を 有す る ア ルコ キ シ基ま た は 一 N R 4 R 5で あ り、 こ こ で、
R い R 2お よ び R 3は、 それぞれ独立 して、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ル キル基、 2 な い し 4 個の炭 素原子 を 有す る アルケニル基、 2 な い し 4 個の炭素原子 を有 す る アル キニル基、 3 な い し 7 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキル基、 4 な い し 9 個の炭素原子 を有す る シ ク ロ ア ルキ ルアルキ ル基ま た は 3 な い し 6 員の環状エーテル基であ り、
R 4お よ び R 5は、 それぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ル キル基で あ リ、
R 6お よ び R 7は、 そ れぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子を有す る ア ルキル基で あ り、 お よ び
R sは、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アル キル基、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原子 を有す る ア ルコ キ シ基 ま た はハ ロ ゲンであ る。
た だ し、 R R 2お よ び R 3の 2 つ以上が同時に水素であ る こ と はな く、 ま た R 6、 R 7お よ び R s力 それぞれ、 メ チル、 メ チルお よ びヒ ド ロ キ シで あ る場合に は、 R は、 ,C H 3 C H = C H C H 3
一 C H 、 一 C H 、
\
C H 3 \ C ≡ C C H 3
C ≡ C C H 3 C H 3
/ /
- C H ま た は 一 C H
'C ≡ C C H 3 C H = C H 2
で はな い。 ) で表わ さ れる化合物 ま た は薬学的 に許容さ れ得 る その：^
2. R力 - C R！ R 2 R 3 ( R R 2お よ び R 3は、 前記に同 じ ） 、 ヒ ド ロ キ シ ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ァ ル コ キ シ基で あ る請求項 1 記載の化合物 ま た は薬学的に許容 さ れ得る その：^
3. R力 - C R！ R 2 R 3 ( R 1 ¾ R 2お よ び R 3は、 前記に同 じ ） であ る請求項 2 記載の化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得 る その
Figure imgf000080_0001
4. R力 ヒ ド ロ キ シ であ る請求項 2 記載の化合物 ま た は薬 理的に許容さ れ得る その塩。
5. R力 1 な い し 4 個の炭素原子 を有す る ア ル コ キ シ基で あ る請求項 2 記載の化合物 ま た は薬学的に許容 さ れ得る その
6 . R 6お よ び R 7力 それぞれ独立 し て、 1 な い し 4 個の炭 素原子を 有す る ア ルキル基であ る 請求項 2 記載の化合物 ま た は薬学的 に許容さ れ得 る そ の ^
7 . R s力 水素で あ る請求項 2 記載の化合物ま た は薬学的（： 許容 さ れ得る その
8. R R 2お よ び R 3力^ それぞれ独立 し て、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アルキル基、 3 な い し 7 個の炭素 原子を 有する シ ク 口 ア ルキル基ま た は 4 な い し 9 個の炭素原 子 を 有す る シ ク ロ アルキルアルキル基 （た だ し、 R R 2お よ び R 3が同時 に水素であ る こ と はな い。 ) であ る請求項 3 記 載の化合物 ま た は薬学的 に許容さ れ得る その：^
9 . R R 2お よ び R 3の 1 つが水素で あ り、 他の 2 つ 力 そ れぞれ独立 し て、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アルキル 基ま たは 3 な い し 7 個 の炭素原子 を 有する シ ク ロ アルキル基 であ る請求項 8 記載の化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る そ の
1 0. R R 2お よ び R 3の 1 つが水素で あ り、 他の 1 つ力 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アルキル基で あ リ、 お よ び 残る他の 1 つ力 3 な い し 7 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ ア ルキル基であ る請求項 9 記載の化合物 ま た は薬学的に許容さ れ得るそ の；^
1 1 . R い R 2お よ び R 3の 1 つが水素で あ り、 他の 1 つ力^ メ チルま た はェチルで あ り、 お よ び残る他の 1 つ力、 シ ク ロ プロ ピル ま た はシ ク ロ ブチルであ る請求項 1 0 記載の化合物 ま た は薬学的に許容さ れ得 る その ^
1 2. R 6お よ び R 7の各々 力 メ チルであ り、 お よ び R B力 水素であ る請求項 1 1 記載の化合物 ま た は薬学的 に許容さ れ 得る その：^
1 3. R 力 一 C R R 2 R ， （ こ こ で、 R R 2お よ び R 3の 1 つ は水素で あ り、 他の 1 つ は、 メ チ ル ま た は ェ チル で あ り、 お よ び残 る 他の 1 つ は、 シ ク ロ プ ロ ピ ル ま た は シ ク ロ ブチル で あ る ） 、 ヒ ド ロ キ シ ま た は メ ト キ シで あ り、 R 6お よ び R 7 の各 々 が、 メ チ ルで あ り、 お よ び R s力 s、 水素で あ る請求項 2 記載の化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る そ の ^
1 4. 2 — イ ソ プ ロ ピ ル一 5 , 9 — ジ メ チ ル 一 6 , 7 — べ ン ゾ モ ゾレ フ ァ ン、
2 - ( 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ル ェ チ ル） 一 5 ， 9 ー ジ メ チ ル 一 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 — ジ シ ク ロ プ ロ ピ ル メ チ ル ー 5 ， 9 — ジ メ チル ー 6 , 7 — べ ン ゾモ リレ フ ア ン、
5 ， 9 — ジ メ チル ー 2 — （ 1 — メ チ ル ー 2 — プ ロ ぺニ ル） 一 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ァ ン、
2 - ( 1 ー シ ク ロ ブチルェ チ ル ） 一 5 ， 9 ー ジ メ チル 一 6 , 7 — ベ ン ゾ モ ル フ ア ン、
2 - ( 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ル 一 2 — プ ロ ぺ ニ ル） 一 5 , 9 ー ジ メ チ ル 一 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
5 ， 9 — ジ メ チ ル ー 2 — （ 1 — メ チ ル一 2 — プ ロ ピ ニ ル）
— 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
5 , 9 — ジ メ チ ル ー 2 — （ 1 — メ チ ル ー 2 , 3 — ェ ポキ シ プ ロ ピ ル） 一 6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 '— フ ル オ ロ ー 2 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 5 , 9 — ジ メ チル
— 6 , 7 — ベ ン ゾモ リレ フ ア ン、
2 - ( 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ル ェ チ ル） 一 2 ' — フ ル オ ロ ー 5 , 9 — ジ メ チ ル 一 6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、 2 一 tert— ブチ ル 一 5 ， 9 — ジ メ チ ル ー 6 ， 7 —べ ン ゾ モ レ フ ア ン、
2 —ヒ ド ロ キ シ ー 5 ， 9 一ジ メ チル ー 6 , 7 —べ ン ゾモ レ フ ァ ン、
2 —メ ト キ シ ー 5 ， 9 一ジ メ チ ル ー 6 , 7 —ベ ン ゾモ ル フ ァ ン、
5 ， 9 一ジ メ チ ル ー 2 —ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 6 ， 7 —ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 ' — ク ロ ロ ー 2 —イ ソ プ ロ ピ ル 一 5 ， 9 —ジ メ チ ル 一 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 —イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 '， 5 , 9 — ト リ メ チ リレ ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 ，一ク ロ ロ ー 5， 9 一ジ メ チ ル ー 2 — ジ メ チル ァ ミ ノ 一 6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 '— ヒ ド ロ キ シ 一 5 , 9 —ジ メ チ ル ー 2 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 6 , 7 — ベ ン ゾモ リレ フ ア ン、
2 '—メ ト キ シ ー 5 ， 9 一ジ メ チ ル ー 2 —ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 ，一ク ロ ロ ー 2 — （ 1 ー シ ク ロ プ ロ ピ ルェ チリレ ） 一 5 ， 9 — ジ メ チ リレ ー 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
2 - ( 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ル ェ チ ル） 一 2 ' — ヒ ド ロ キ シ 一 5 , 9 — ジ メ チル ー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、 お よ び
2 - ( 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ル ェ チ ル） 一 2 ' — メ ト キ シ 一 5 , 9 — ジ メ チ ル 一 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン
か ら 選 ば れ る 請求項 1 記載の化合物 ま た は薬学 的 に許容 さ れ 得る その
1 5. 2 - ( 1 ー シ ク ロ プロ ピルェチル） 一 5 , 9 — ジ メ チル — 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 5 ， 9 — ジ メ チノレ ー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ノレ フ ア ン お よ び 2 — （ 1 ー シ ク ロ ブチ ル ェ チル ） 一 5 ， 9 — ジ メ チ ル ー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン カ、 ら選ばれ る請求項 1 4 記載の化合物 ま た は薬学的に許容 さ れ 得る その：^
1 6. 光学異性体的 に （ + ) 体で あ る請求項 1 な い し 1 5 の いずれか 1 項記載の化合物 ま た は薬学的に許容 さ れ得る その
1 7. ( + ) — 2 — （ 1 ー シ ク ロ プロ ピルェチル） 一 5 , 9 — ジ メ チル 一 6 , 7 — べ ン ゾ乇 ノレ フ ァ ン、 （ + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 ， 9 — ジ メ チ ル 一 6 ， 7 — ベ ン ゾモ リレ フ ア ン お よ び （ +) — 2 — ( 1 — シ ク ロ ブチ ルェ チ ル ） 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン か ら選ばれる請求項 1 6 記載の化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る その：^
1 8. ( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 — イ ソ プロ ピル一
5 , 9 — ジ メ チ ノレ ー 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) ― ( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ プロ ピ ノレ エ チ ノレ） 一 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 — ジ シ ク ロ プロ ピル メ チ ル 一 5 , 9 — ジ メ チノレ ー 6 , 7 — べ ン ゾモ ノレ フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 2 — ( 1 一 メ チル一 2 — プ ロ ぺ ニ ル） 一 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ プチ ル ェ チ ル ） 一 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 6 ， 7 — べ ン ゾ モ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 — （ 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ル 一 2 — プ ロ ぺニ ル ） 一 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 6 ， 7 — べ ン ゾ モ リレ フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 5 , 9 — ジ メ チル ー 2 — ( 1 ー メ チル ー 2 — プ ロ ピ ニ ル） 一 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 5 ， 9 — ジ メ チル 一 2 — ( 1 — メ チル ー 2 ， 3 — エ ポ キ シ プ ロ ピ ル ） 一 6 , 7 — べ ン ゾ モ リレ フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 ( + ) — 2 ' — フ ル オ ロ ー 2 — ィ ソ プ ロ ピ リレ ー 5 ， 9 ー ジ メ チ リレ ー 6 , 7 — べ ン ゾ モ ル フ ア ン、
( 1 S ， 5 S , 9 S ) — （ + ) — 2 — ( 1 — シ ク ロ プ ロ ピ ルェ チ ル） 一 2 ' — フ ル オ ロ ー 5 , 9 — ジ メ チ ル ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S ， 5 S , 9 S ) — （ + ) — 2 — tert— プチ ル ー 5 , 9 — ジ メ チ ル 一 6 , 7 — ベ ン ゾ モ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 , 9 ー ジ メ チ ル 一 6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S . 5 S . 9 S ) - ( + ) — 2 — メ ト キ シ 一 5 , 9 — ジ メ チ ル 一 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 5 ， 9 — ジ メ チル ー 2 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 ' — ク ロ ロ ー 2 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー 6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 '， 5 ， 9 一 卜 リ メ チ ル 一 6 ， 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 ' — ク ロ ロ ー 5 , 9 — ジ メ チル ー 2 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 6 , 7 — べ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S ，.5 S ， 9 S ) - ( + ) — 2 ' — ヒ ド ロ キ シ ー 5 ,
9 ー ジ メ チル ー 2 — ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ァ ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 ' — メ ト キ シ 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー 2 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 ' — ク ロ ロ ー 2 — （ 1 ー シ ク ロ プロ ピ リレ エ チ ル） 一 5 , 9 — ジ メ チ ノレ ー 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、
( 1 S . 5 S . 9 S ) — （ + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ プロ ピ ルェ チ ル） 一 2 ' — ヒ ド ロ キ シ 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ノレ 一 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン、 お よ び
( 1 S , 5 S , 9 S ) - ( + ) — 2 — ( 1 — シ ク ロ プロ ピルェチル） 一 2 ' — メ 卜 キ シ ー 5 ， 9 一 ジ メ チル ー 6 ， 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン
か ら選ばれる請求項 1 6 記載の化合物 ま た は薬学的に許容さ れ得るそ の
1 9. ( 1 S , 5 S , 9 S ) ― ( + ) - 2 - ( 1 ー シ ク ロ プロ ピ ル ェ チ ル） 一 5 ， 9 一 ジ メ チ ル ー 6 ， 7 — ベン ゾモ ノレ フ ァ ン、
( 1 S , 5 S , 9 S ) 一 （ + ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 ， 9 ー ジ メ チ ル 一 6 , 7 — ベ ン ゾモ ル フ ア ン お よ び （ 1 S , 5 S ， 9 S ) —
( + ) — 2 — ( 1 — シ ク ロ ブチ ル ェ チ ル） 一 5 ， 9 ー ジ メ チ ル 一 6 , 7 — ベン ゾモ ル フ ア ン か ら選ばれる請求項 1 8 記載の化 合物 ま た は薬学的に許容 さ れ得る そ の：^
2 0 . 請求項 1 な い し 1 9 の いずれカゝ 1 項記載の化合物 ま た は薬学的 に許容さ れ得 る その塩 を 含んでな る N M D A受容体 拮抗剤。
2 1 . 請求項 1 な い し 1 9 の いずれカゝ 1 項記載のィヒ合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る その塩を 含んでな る脳細胞保護剤。
2 2 . 請求項 1 な い し 1 9 の いずれ力、 1 項記載の化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る その塩 を 含んでな る脳血管障害治療 剤。
2 3 . 脳血管障害力 s、 血栓塞栓症、 出血性発作、 血管攣縮、 低血糖症、 心臓停止、 癲癇重責持続状態、 周産期仮死、 溺れ、 肺手術、 脳損傷ま た は頭部外傷 に よ る脳内酸素欠乏状態に起 因す る脳虚血、 ま た は脳内 出血あ る い は脳梗塞で あ る請求項
2 2 記載の脳血管障害治療剤。
2 4 . 請求項 1 な い し 1 9 のいずれカゝ 1 項記載の化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得 る その塩を 含んでな る 脳血管障害後遺 症治療剤。
2 5 . 脳血管障害後遺症カ^ 血栓塞栓症、 出血性発作、 血管 攣縮、 低血糖症、 心臓停止、 癲癇重責持続状態、 周産期仮死、 溺れ、 肺手術、 脳損傷 ま た は頭部外傷に よ る脳内酸素欠乏状 態に起因す る脳虚血、 ま た は脳内 出血あ る い は脳梗塞に起因 す る急性期ま た は慢性期の後遺症で あ る請求項 2 4 記載の脳 血管障害後遺症治療剤。 要 約 書
N M D A受容体拮抗剤 と して有用 な式 （ I ) のべン ゾモル フ ァ ン化合物 ま た は薬学的 に許容 さ れ得る そ の塩、 お よ びこ れ ら化合物それを含有す る薬学組成物が開示 さ れて い る：
Figure imgf000088_0001
式 （ I ) に お いて、 R は、 一 C R i R 2 R 3、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アル コ キ シ基ま た は一 N R 4 R 5 で あ り、 こ こ で R R 2お よ び R 3は、 そ れぞれ独立 し て、 水 素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る アルキル基、 1 な レヽ し 4 個の炭素原子 を有す る ア ルケニル基、 1 な い し 4 個の炭素 原子 を有する アルキニル基、 3 な い し 7 個の炭素原子 を 有す る シ ク ロ アルキル基、 4 な い し 9 個の炭素原子 を 有す る シ ク 口 ア ルキルア ルキル基、 ま た は 3 な い し 6 員の環状エーテル 基で あ る。 た だ し、 R い R 2お よ び R 3の 2 つ以上が同時に水 素であ る こ と はな レ、。 R 4お よ び R 5は、 それぞれ独立 し て、 水素ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ルキル基であ る。 R 6お よ び R 7は、 それぞれ独立 し て、 水素 ま た は 1 な い し 4 個の炭素原子を 有す る アルキル基であ り、 R 8は、 水素、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ルキル基、 ヒ ド ロ キ シ、 1 な い し 4 個の炭素原子 を 有す る ア ル コ キ シ基 ま た はハ ロ ゲ ン で あ る。
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