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WO1994012193A1 - Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine - Google Patents

Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine Download PDF

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WO1994012193A1
WO1994012193A1 PCT/CH1993/000266 CH9300266W WO9412193A1 WO 1994012193 A1 WO1994012193 A1 WO 1994012193A1 CH 9300266 W CH9300266 W CH 9300266W WO 9412193 A1 WO9412193 A1 WO 9412193A1
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WO
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acid
composition according
cisplatin
oxaliplatin
solution
Prior art date
Application number
PCT/CH1993/000266
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Inventor
Houssam Ibrahim
Teruko Irie
Rolland-Yves Mauvernay
Original Assignee
Debiopharm S.A.
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Publication date
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Definitions

  • the subject of the invention is a composition intended for the preparation of a medicinal solution allowing the joint administration of cisplatin and oxaliplatin. It also relates to a process for the preparation of such a composition, as well as its use for the abovementioned purpose.
  • Cisplatin and oxaliplatin are recognized cytostatic antineoplastic agents, which are advantageously used in the therapeutic treatment of various cancers. Cisplatin is especially prescribed for the treatment of cancer of the testicles, ovaries or cancer of the epidermis.
  • Oxaliplatin is proposed for the treatment of cancer of the same type, mainly ovarian cancer, as well as cancer of the colon, upper respiratory tract and epidermoid cancers.
  • Each of these antineoplastic agents has its own specificity and, therefore, depending on the stage of the disease, the patient's condition or the type of cancer to be treated, the practitioner may be required to prescribe either of these agents. In certain cases, however, the therapeutic effect sought is not attained or at least does not reach its maximum level.
  • cytostatic antineoplastic agents in particular other organometallic derivatives platinum, cisplatin and 1Oxaliplatin have an intrinsic toxicity which constitutes a serious limiting factor which the practitioner must take into account in the treatment prescribed.
  • Cisplatin presents in particular a non-negligible renal and neuromotor toxicity, all the more since it turns out to be cumulative.
  • oxaliplatin causes reversible sensory dysesthesia, the effects of which can easily be moderated, by appropriately modulating the dose administered to the patient.
  • it follows that the practitioner is limited therapeutically in terms of healing means in particular.
  • a new therapeutic instrument which may be in the form of a stable solution intended for parenteral administration, containing cisplatin and 1Oxaliplatin in adequate proportions.
  • Cisplatin is to date administered in the form of an acidic aqueous solution, more specifically hydrochloric acid having a pH of between 3.2 and 5 approximately, preferably between 3.2 and 3.5, and containing chlo ions.
  • ⁇ rure for example from sodium chloride, to stabilize the solution (see for example EP-A-143,478).
  • 1Oxaliplatin is administered in acidic glucose medium.
  • 1Oxaliplatin gradually forming an insoluble precipitate with the chloride ions coming from the stabilization medium of cisplatin, thereby excluding any administration for purposes therapeutic.
  • Ivention has the merit of providing an original solution, particularly satisfactory, to the problem set out above.
  • the invention therefore more specifically relates to a composition intended for the joint administration of cis ⁇ platinum and oxaliplatin after extemporaneous reconstitution by addition of aqueous liquid, in the form of a lyophilisate comprising cisplatin and 1 ' oxa ⁇ liplatin in a weight ratio ranging from 2: 1 to 1: 2 approximately, at least one pharmaceutically acceptable acid buffer free of chloride ions and a neutral substance acting as a ballast.
  • mineral or organic acids and their pharmaceutically acceptable alkaline salts which are free, are advantageously used as acid buffer.
  • chloride ions More particularly, an acid or a mixture of organic acids and corresponding alkaline salts, which are pharmaceutically acceptable, are used.
  • organic acid a dicarboxylic amino acid such as aspartic or glutamic acid is preferably used and, as alkaline salt, a corresponding lithium, sodium or potassium salt.
  • mineral acid it is possible, for example, to use acetic acid or phosphoric acid.
  • glutamic acid is used in the presence or name of sodium glutamate.
  • the composition also comprises a neutral substance acting as a ballast, such as a polyhydroxylated hydrocarbon such as lactose, glucose, mannitol or sorbitol for example, this list being by no means exhaustive.
  • a neutral substance acting as a ballast such as a polyhydroxylated hydrocarbon such as lactose, glucose, mannitol or sorbitol for example, this list being by no means exhaustive.
  • the weight ratio of cisplatin and oxaliplatin present in the composition varies between 2: 1 and 1: 2 approximately, preferably between 1: 1 and 1: 2, or even between 1: 1 and 1: 1.5 , the exact proportions being determined by the practitioner, according to data specific to the planned therapeutic treatment.
  • composition in accordance with the invention one can proceed as follows: first an aqueous solution is prepared containing cisplatin and oxaliplatin in the desired weight proportion, then the neutral substance acting as ballast and the acid buffer, the latter being added in an amount such that the pH of said solution is maintained between 3 and 5 approximately.
  • the neutral substance of ballast in water, then add successively to the mixture oxaliplatin and cisplatin to dissolve them, and finally adjust the pH with the acid buffer.
  • oxaliplatin and / or cisplatin may be dissolved beforehand in a portion of the aqueous solution of the ballast substance and / or the acid buffer.
  • the acidic aqueous solution is then lyophilized using conventional techniques, in containers in which the extemporaneous reconstitution will finally be carried out.
  • the details of these operations will be given in the examples below.
  • composition according to the invention can then be used preferably as follows: the lyophilizate is dissolved as obtained above in a glucose solution until a reconstituted solution for injection is obtained in which the concentration of organometallic derivatives of platinum reaches the value determined by the practitioner.
  • ppi water for injectable preparation
  • the pH of the solution thus reconstituted must be between 3 and 5 approximately, preferably between 3.2 and 4.3.
  • Such a solution can be administered intravenously using conventional instruments, if necessary in conjunction with other cytostatic agents, physico-chemically compatible with the two derivatives of platinum, and in accordance with current practices in anticancer therapy.
  • a powder mixture of 100 mg of cisplatin, 140 mg of oxaliplatin and 2160 mg of mannitol was prepared.
  • the buffered acid mixture once sterile filtered, was transferred to a sterile container, then frozen at -55 ° C. After sublimation under high vacuum in a suitable apparatus, the resulting product was subjected to a secondary desiccation at + 25 ° C, also under vacuum.
  • the container containing the lyophilisate can be stored for several months.
  • the composition is used as follows: the lyophilisate is first dissolved in 120 ml of ppi water or 5% glucose solution (quality for injection), then it is made up to 1lt also with 5% glucose.
  • the lyophilisate is first dissolved in 120 ml of ppi water or 5% glucose solution (quality for injection), then it is made up to 1lt also with 5% glucose.
  • a fourth composition was prepared from the following ingredients:
  • the filling solution can be obtained as follows: prepare a solution of mannitol in 30 ml of water p.p.i. and add the cisplatin to it, stirring the solution to dissolve it; separately prepare a solution in 20 ml of water p.p.i. oxaliplatin with stirring to dissolve it; then mix the two solutions thus obtained, adjust the pH to around 3.3 using a 1% glutamic acid solution and make up to 60 ml with water p.p.i.
  • the dissolution of the ingredients of the composition can be facilitated and accelerated by slightly heating the various solutions or solvents.
  • the stability of the filling solution thus obtained has been tested at room temperature, and it has been shown that this stability can be guaranteed for at least one day, which is quite sufficient to allow the subsequent stages of homogenization, sterilization by filtration, filling of the vials, freeze-drying and capping to be carried out.
  • the filling solution is homogenized, sterilized by filtration and introduced into suitable glass vials (60ml per vial);
  • lyophilization is carried out by cooling between -50 and -60 ° C, then by a first drying between -5 ° C and -25 ° C and a second drying at 15-25 ° C;
  • the bottles are hermetically closed, still aseptically, by means of rubber stoppers.
  • composition according to the invention is in the form of a white flake product which can be stored in a sterile manner in a closed bottle for a period in accordance with the standards in force.
  • the entectic point of this product was determined after dissolving at room temperature in 60 ml of water p.p.i. as being 0.2-0.25 ° C.
  • composition according to the invention When the practitioner wishes to use the composition according to the invention to treat a patient, he must reconstitute extemporaneously the solution by adding ppi water, 5% dextrose or any other liquid solvent suitable for injection which does not contain any incompatible ingredient. with cisplatin and / or 1Oxaliplatin and which provides a stable solution for the duration of administration to the patient.
  • the stability of the product according to the invention as tested in the present example was tested after reconstitution at room temperature in 5% glu ⁇ cose; this stability has proved quite sufficient over several hours to guarantee administration of the product to a patient in the form of an infusion.

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Abstract

La composition selon l'invention est destinée à l'administration conjointe de cisplatine et d'oxaliplatine après reconstitution extemporanée par addition de liquide aqueux pour injection parentérale. Elle se présente sous forme d'un lyophilisat comprenant le cisplatine et l'oxaliplatine dans un rapport pondéral allant de 2:1 à 1:2 environ, un tampon acide pharmaceutiquement acceptable exempt d'ions chlorure et une substance neutre faisant office de ballast.

Description

COMBINAISON DE CISPLATINE AVEC L'OXALIPLATINE
L'invention a pour objet une composition destinée à la préparation d'une solution médicamenteuse permettant l'ad¬ ministration conjointe de cisplatine et d'oxaliplatine. Elle a également pour objet un procédé pour la préparation d'une telle composition, de même que son utilisation dans le but susvisé.
Cisplatine et oxaliplatine sont des agents antinéopla- siques cytostatiques reconnus, que l'on utilise avantageu¬ sement dans le traitement thérapeutique de divers cancers. Le cisplatine est notamment prescrit pour le traitement de cancers des testicules, des ovaires ou de cance*rs épider- moxdes.
L'oxaliplatine est proposé pour la traitement de can¬ cers du même type, principalement le cancer des ovaires, ainsi que le cancer du colon, des voies respiratoires su¬ périeures et les cancers épidermoïdes.
Chacun de ces agents antinéoplasiques possède une spé¬ cificité qui lui est propre et, de ce fait, en fonction du stade évolutif de la maladie, de l'état du patient ou du type de cancer à traiter, le praticien peut être amené à prescrire l'un ou l'autre de ces agents. Dans certains cas cependant, l'effet thérapeutique recherché n'est pas at¬ teint ou pour le moins n'atteint pas son niveau maximum.
Tout comme d'autres agents antinéoplasiques cytosta¬ tiques, en particulier d'autres dérivés organométalliques du platine, le cisplatine et 1Oxaliplatine présentent une toxicité intrinsèque qui constitue un facteur limitant sé¬ rieux que le praticien doit prendre en compte dans le traitement prescrit. Le cisplatine présente notamment une toxicité rénale et neuromotrice non négligeable, d'autant plus qu'elle se révèle cumulative. A titre nettement moindre, 1'oxaliplatine entraîne une dysesthésie senso¬ rielle réversible dont on peut aisément modérer les ef¬ fets, en modulant convenablement la dose administrée au patient. Il s'en suit cependant que le praticien se trouve limité sur le plan thérapeutique en termes de moyens de guérison notamment.
Divers auteurs ont proposé l'administration conjointe ou alternée d'agents antinéoplasiques cytostatiques mais, dans le cas des dérivés organo étalliques du platine, on a souvent observé un effet cumulatif des toxicités de chacun des agents concernés. S 'agissant de l'administration conjointe de cisplatine et d'oxaliplatine, à des doses sensiblement inférieures aux doses toxiques limitantes, on a cependant pu mettre en évidence un effet thérapeutique optimal, voire synergique, sans pour autant constater les effets secondaires indésirables usuels, dus à la toxicité intrinsèque de ces agents.
Le praticien devrait ainsi pouvoir disposer d'un ins¬ trument thérapeutique nouveau, pouvant se présenter sous forme d'une solution stable destinée à une administration parenterale, contenant du cisplatine et de 1Oxaliplatine en proportions adéquates.
Sur le plan de la formulation d'une telle solution ce¬ pendant, les obstacles sont nombreux et ont pour source principale l'incompatibilité des excipients et stabili¬ sants utilisés pour chacun des agents antinéoplasiques re¬ tenus.
Le cisplatine est à ce jour administré sous forme de solution aqueuse acide, plus précisément d'acide chlorhy- drique présentant un pH compris entre 3,2 et 5 environ, de préférence entre 3,2 et 3,5, et contenant des ions chlo¬ rure, par exemple provenant de chlorure de sodium, pour stabiliser la solution (voir par exemple EP-A-143.478) .
Pour sa part, 1Oxaliplatine est administré en milieu glucose acide. On a cependant remarqué que le simple mélange de ces deux solutions ne pouvait être envisagé, 1Oxaliplatine formant progressivement un précipité inso¬ luble avec les ions chlorure provenant du milieu de stabi¬ lisation du cisplatine, excluant de ce fait toute adminis¬ tration à des fins thérapeutiques. L'ivention a le mérite d'apporter une solution originale, particulièrement satis¬ faisante, au problème exposé ci-dessus.
L'invention a donc plus précisément pour objet une composition destinée à l'administration conjointe de cis¬ platine et d'oxaliplatine après reconstitution extempora- née par addition de liquide aqueux, se présentant sous forme d'un lyophilisât comprenant le cisplatine et 1'oxa¬ liplatine dans un rapport pondéral allant de 2:1 à 1:2 en¬ viron, au moins un tampon acide pharmaceutiquement accep¬ table exempt d'ions chlorure et une substance neutre fai¬ sant office de ballast.
Selon l'invention, on utilise avantageusement à titre de tampon acide des acides minéraux ou organiques et leurs sels alcalins pharmaceutiquement acceptables, exempts d'ions chlorure. Plus particulièrement, on utilise un acide ou un mélange d'acides organiques et de sels alca¬ lins correspondants, pharmaceutiquement acceptables. A titre d'acide organique, on utilise de préférence un acide aminé dicarboxylique tel l'acide aspartique ou glutamique et, à titre de sel alcalin, un sel de lithium, sodium ou potassium correspondant. Comme acide minéral, on peut uti¬ liser par exemple de l'acide acétique ou de l'acide phos- phorique.
A titre de tampon acide préférentiel, on utilise l'a¬ cide glutamique en présence ou nom de glutamate de sodium.
Selon l'invention, la composition comprend également une substance neutre faisant office de ballast, tel un hydrocarbure polyhydroxylé comme le lactose, le glucose, le mannitol ou le sorbitol par exemple, cette énumération n'étant nullement exhaustive.
Selon l'invention, le rapport pondéral de cisplatine et oxaliplatine présents au sein de la composition varie entre 2:1 et 1:2 environ, préférentiellement entre 1:1 et 1:2, voire entre 1:1 et 1:1,5, les proportions exactes étant déterminées par le praticien, en fonction de données propres au traitement thérapeutique envisagé.
Pour obtenir une composition conforme à l'invention, on peut procéder comme suit : on prépare premièrement une solution aqueuse contenant le cisplatine et 1'oxaliplatine dans la proportion pondérale désirée, puis la substance neutre faisant office de ballast et le tampon acide, ce dernier étant ajouté en quantité telle que le pH de ladite solution soit maintenu entre 3 et 5 environ. Alternativement, on peut d'abord dissoudre la sub¬ stance neutre de ballast dans l'eau, puis ajouter au mé¬ lange successivement l'oxaliplatine et le cisplatine pour les dissoudre, et enfin ajuster le pH avec le tampon acide. De même, l'oxaliplatine et/ou le cisplatine peuvent être préalablement dissous dans une portion de la solution aqueuse de la substance de ballast et/ou du tampon acide.
La solution aqueuse acide est ensuite lyophilisée au moyen des techniques conventionnelles, dans des récipients au sein desquels on effectuera finalement la reconstitu¬ tion extemporanée. Les détails de ces opérations seront donnés dans les exemples ci-après.
La composition selon l'invention peut s'utiliser en¬ suite de préférence comme suit : on dissout le lyophilisât tel qu'obtenu ci-dessus dans un soluté glucose jusqu'à l'obtention d'une solution reconstituée injectable dans laquelle la concentration en dérivés organométalliques du platine atteint la valeur déterminée par le praticien.
Selon d'autres variantes, on peut également dissoudre le lyophilisât préalablement dans une faible quantité d'eau pour préparation injectable (p.p.i.) avant de com¬ pléter la solution avec du soluté glucose, ou même n'uti¬ liser que de l'eau p.p.i. pour former la solution injec¬ table.
Le pH de la solution ainsi reconstituée doit être com¬ pris entre 3 et 5 environ, de préférence entre 3,2 et 4,3. Une telle solution peut être administrée par voie intra¬ veineuse à l'aide des instruments conventionnels, le cas échéant conjointement à d'autres agents cytostatiques, physico-chimiquement compatibles avec les deux dérivés du platine, et conformément aux pratiques ayant cours en thé¬ rapie anticancéreuse.
Les exemples ci-après illustrent l'invention de ma¬ nière plus précise, sans pour autant la limiter.
Exemple 1
On a premièrement préparé un mélange pulvérulent de 100 mg de cisplatine, 140 mg d'oxaliplatine et 2160 mg de mannitol.
Après dissolution dans environ 150 ml d'eau distillée (stérile, apyrogène), on a ajouté 75 mg d'acide L- glutamique (spécifications selon Food Chemicals Codex USA); par addition de NaOH à 1% dans H2O, on a amené le pH de la solution à environ 3,75 avant de compléter par de l'eau distillée jusqu'à 200 ml.
Le mélange acide tamponné, une fois filtré stérile¬ ment, a été transvasé dans un récipient stérile, puis congelé à -55°C. Après sublimation sous vide poussé dans un appareil approprié, le produit résultant a été soumis à une dessiccation secondaire à +25°C, également sous vide.
Une fois convenablement bouché et capsulé, le réci¬ pient contenant le lyophilisât peut être stocké durant plusieurs mois.
Pour une administration par voie intraveineuse, on utilise la composition comme suit : on procède d'abord à la dissolution du lyophilisât dans 120 ml d'eau p.p.i. ou de soluté glucose à 5% (qualité pour injection), puis on complète à 1lt également avec du glucose 5%. Exemple 2
On a obtenu deux autres compositions à partir des ingré¬ dients suivants :
a) - cisplatine : 140 mg
- oxaliplatine : 230 mg
- lactose 3330 mg / H 0 et addition d'acide glutamique jusqu'à l'obtention d'un pH de 3,25.
b) - cisplatine : 150 mg
- oxaliplatine : 220 mg
- mannitol : 3330 mg/l^O et addition d'acide glutamique jusqu'à obtention d'un pH de 3,25.
Exemple 3
Une quatrième composition a été préparée à partir des ingrédients suivants :
- cisplatine : 50 mg
- oxaliplatine : 70 mg
- mannitol : 20 mg
en dissolvant tout d'abord le mannitol dans de l'eau p.p.i., puis 1'oxaliplatine et le cisplatine ont été suc¬ cessivement ajoutés à cette solution pour y être dissous en agitant. Le pH a été ensuite ajouté à 3,0-3,3 avec de l'acide glutamique, et la solution a été amenée à un volume final de 60 ml avec de l'eau p.p.i.
Pour obtenir cette solution dite de remplissage, on peut bien entendu procéder de différentes autres manières, par exemple en préparant séparément une première solution d'oxaliplatine dans de l'eau p.p.i., dans une solution aqueuse du mannitol préalablement préparée ou une portion de celle-ci, et une seconde solution contenant le cispla¬ tine également dissous dans de l'eau p.p.i., dans la solu¬ tion aqueuse du mannitol ou une portion de celle-ci, puis en mélangeant les deux solutions ainsi préparées et en procédant comme ci-dessus pour ajouter le pH et compléter le volume.
Plus particulièrement, et à titre d'exemple, on peut obtenir la solution de remplissage comme suit : préparer une solution du mannitol dans 30 ml d'eau p.p.i. et y ajouter le cisplatine en agitant la solution pour dis¬ soudre celui-ci; préparer séparément une solution dans 20 ml d'eau p.p.i. de 1'oxaliplatine en agitant pour le dis¬ soudre; puis mélanger les deux solutions ainsi obtenues, ajuster le pH à environ 3,3 à l'aide d'une solution d'a¬ cide glutamique à 1% et compléter à 60ml avec de l'eau p.p.i.
D'une manière générale, on peut faciliter et accélérer la dissolution des ingrédients de la composition en chauf¬ fant légèrement les différentes solutions ou solvants.
La stabilité de la solution de remplissage ainsi obte¬ nue a été testée à température ambiante, et il a été dé¬ montré que cette stabilité pouvait être garantie pendant au moins un jour, ce qui est tout à fait suffisant pour permettre d'effectuer les étapes subséquentes d'homogénéi¬ sation, de stérilisation par filtration, de remplissage des flacons, de lyophilisation et de capsulage.
Les étapes subséquentes énoncées ci-dessus peuvent être effectuées plus particulièrement de la manière sui¬ vante, bien entendu de façon aseptique par exemple en chambre blanche :
- la solution de remplissage est homogénéisée, stérilisée par filtration et introduite dans des flacons de verre ap¬ propriés (60ml par flacon);
- puis on procède à la lyophilisation par refroidissement entre -50 et -60°C, puis par une première dessication entre -5°C et -25°C et une seconde dessication à 15-25°C;
- enfin, les flacons sont fermés hermétiquement, toujours de manière aseptique, au moyen de bouchons en caoutchouc.
Ainsi, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'un produit floconeux blanc qui peut être conservé de manière stérile en flacon fermé pendant une durée conforme aux normes en vigueur. Le point entectique de ce produit a été déterminé après dissolution à tempéra¬ ture ambiante dans 60 ml d'eau p.p.i. comme étant de 0,2- 0,25 °C.
Lorsque le praticien souhaite utiliser la composition selon l'invention pour traiter un patient, il doit recons¬ tituer extemporanement la solution par addition d'eau p.p.i., de dextrose 5% ou de tout autre solvant liquide approprié pour injection qui ne contienne aucun ingrédient incompatible avec le cisplatine et/ou 1Oxaliplatine et qui permette d'obtenir une solution stable pour la durée de l'administration au patient.
A titre d'exemple, on a testé la stabilité du produit selon l'invention tel qu'obtenu dans le présente exemple après reconstitution à température ambiante dans du glu¬ cose 5%; cette stabilité s'est révélée tout à fait suffi¬ sante sur plusieurs heures pour garantir une administra¬ tion du produit à un patient sous forme de perfusion.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition destinée à l'administration conjointe de cisplatine et dOxaliplatine après reconstitution extempo- ranée par addition de liquide aqueux, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un lyophilisât comprenant le cisplatine et 1'oxaliplatine dans un rapport pondéral allant de 2:1 à 1:2 environ, au moins un tampon acide pharmaceutiquement acceptable exempt d'ions chlorure et une substance neutre faisant office de ballast.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le tampon acide est choisi parmi les acides miné¬ raux et organiques, ainsi que leurs sels alcalins pharma¬ ceutiquement acceptables exempts d'ions chlorure.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le tampon acide est un acide ou un mélange d'acides organiques et de sels alcalins correspondants choisis parmi les acides aminés dicarboxyliques et leurs sels al¬ calins pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le tampon acide est un acide ou un mélange d'acides aminés dicarboxyliques et de leurs sels alcalins choisis parmi l'acide aspartique, l'acide glutamique et leurs sels de lithium, sodium ou potassium.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le tampon acide est l'acide glutamique ou un mé- lange d'acide glutamique et de sel de sodium de l'acide L- glutamique.
6. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le tampon acide est un acide minéral, par exemple l'acide acétique ou l'acide phosphorique.
7. Composition selon l'une des revendication 1 à 6, carac¬ térisée en ce que la substance neutre faisant office de ballast est un hydrocarbure polyhydroxylé, tel le lactose, le glucose, le mannitol ou le sorbitol.
8. Procédé pour la préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une solu¬ tion aqueuse de cisplatine et d'oxaliplatine dans un rap¬ port pondéral allant de 2:1 à 1:2 environ contenant la substance neutre faisant office de ballast, ainsi qu'un tampon acide pharmaceutiquement acceptable exempt d'ions chlorure en quantité telle que le pH de ladite solution soit compris entre 3 et 5 environ et en ce qu'on lyophi¬ lise ensuite la solution aqueuse acide ainsi obtenue.
9. Utilisation de la composition selon la revendication 1 pour la préparation d'une solution médicamenteuse destinée à l'administration conjointe de cisplatine et d'oxalipla¬ tine, caractérisée en ce qu'on dilue ladite composition au moyen d'un liquide aqueux pour injection parenterale, et/ou d'un soluté glucose.
PCT/CH1993/000266 1992-11-24 1993-11-24 Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine WO1994012193A1 (fr)

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CH3592/92-0 1992-11-24
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