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WO1994008945A1 - Substituierte ethanolaminester - Google Patents

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WO1994008945A1
WO1994008945A1 PCT/EP1993/002862 EP9302862W WO9408945A1 WO 1994008945 A1 WO1994008945 A1 WO 1994008945A1 EP 9302862 W EP9302862 W EP 9302862W WO 9408945 A1 WO9408945 A1 WO 9408945A1
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WO
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amino
hydroxy
compounds
alkyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/002862
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French (fr)
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Jan Bron
Geert Jan Sterk
Hendrik Timmerman
Meta E. J. Veerman
Jan Fetze Van Der Werf
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Byk Nederland Bv
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Publication date
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Priority to AU53345/94A priority patent/AU5334594A/en
Priority to JP6509646A priority patent/JPH08502278A/ja
Priority to US08/416,860 priority patent/US5599966A/en
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the invention relates to new compounds, processes for their preparation and their use as active ingredients in pharmaceuticals.
  • the compounds disclosed in this patent represent in a certain way substituted phenylethylamines which are substituted on the nitrogen atom by an alkyleneoxycarbonylphenyl radical, which phenyl radical bonded directly to the carbonyl group must be substituted by three hydroxyl or alkoxy groups.
  • German Auslegeschrift 11 26889 also describes (derived from reserpine) substituted amines with hypotensive and spasmolytic effects, in which the phenyl radical bonded directly to the carbonyl group by at least one hydroxyl or alkoxy radical and optionally also by a further hydroxyl or alkoxy radical must be substituted.
  • X is 1-12C-alkylene, 1-6C-alkyleneoxy-1-6C-alkylene or cyclohexylene, E is carbonyloxy (-CO_O-) or oxycarbonyl (-O-CO-),
  • n is an integer from 0 to 10
  • Y is a bond, oxygen (0), sulfur (S), the group -CHR-, in which R is 1-4C-alkyl, phenyl or hydroxy, or the groups -CR ' 2 - or -CHR'-CH 2 is O-, in which R 'is 1 -4C-A1 kyl, where Y is not oxygen if n is the number 0,
  • Ar represents a phenyl radical substituted by R1, R2 and R3,
  • R1 is hydrogen, halogen, hydroxy (-OH), amino (-NH 2 ), ureido
  • R3 represents hydrogen or halogen
  • Ar 2 represents a phenyl radical substituted by R4 and R5, a thienyl radical, a pyridyl radical, a naphthyl radical, an indolyl radical, an indanyl radical or a benzo-1,4-dioxanyl radical, where
  • R4 is hydrogen, halogen, hydroxy (-OH), cyan (-CN), 1-4C-alkyl,
  • 1-4C-alkoxy benzyloxy, nitro (-NCL), trifluoromethyl (-CF 3 ), 1-4C-alkoxycarbonyl (-CO-O-1-4C-alkyl), carbamoyl (-CO-NH 2 ), di- 1-4C-alkylcarbamoyl [-CO-N (1-4C-alkyl) 2 ], amino (-NH 2 ),
  • R5 denotes hydrogen, halogen, hydroxy (-OH), 1 -4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
  • R4 is not hydroxy or 1-4C-alkoxy when E is oxycarbonyl (-O-CO-), n is 0 and Y is a hyphen, and where R1 and R2 are not simultaneously hydroxy when X is 1-4C-alkylene and E denotes carbonyloxy (-CO-O-),
  • 1-12C-A1 kylen stands for straight-chain or branched alkylene radicals with 1 to 12 carbon atoms.
  • the residues are methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -). Trimethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), tetramethylene
  • 1-6C-Alkyleneoxy-1-6C-alkylene represents straight-chain or branched alkylene radicals having 1 to 6 carbon atoms which are substituted by straight-chain or branched 1-6C-alkyleneoxy radicals. Examples are the ethoxyethylene (-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -) and the methoxymethylene residue
  • the 1,2-, the 1,3- and in particular the 1,4-cyclohexylene radical may be mentioned as cyclohexylene radicals.
  • 1 -4C-alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms. Examples include butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert. -Butyl, propyl, isopropyl, ethyl - and especially the methyl rest.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • the 1-4C-alkylcarbonylamino radical for example, is the acetylamido radical (-NH-CO-CH 3 ).
  • the dimethylcarbamoyloxy radical [-O-CO-N (CH 3 ) 2 ] may be mentioned as the di-1-4C-alkylcarbamoyloxy radical.
  • the 1-4C-alkyl carbonyl oxy group for example, the tert-butyl carbonyloxy group and the isopropyl carbonyl oxy group may be mentioned.
  • 1-4C-alkoxy radicals contain one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy radical is preferred.
  • a 1-4C-alkylsulfonylamino radical for example, the methylsulfonylamino radical (-NH-SO 2 -CH 3 ) may be mentioned.
  • the methyl sulfonylmethyl radical (-CH 2 -SO 2 -CH 3 ) may be mentioned.
  • the methoxymethyl radical (-CH 2 -O-CH 3 ) may be mentioned as the 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl radical.
  • radicals Ar are the radicals 4-aminophenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3,5-dihydroxyphenyl, 3,5-bis-dimethylaminocarbonyloxyphenyl, 3,5-bis-toluoyloxyphenyl, 4-hydroxy-3-ureidophenyl, 3-formylamino-4-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-amino-5-hydroxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-amino-5-hydroxymethylphenyl, 4-amino-3-cyanophenyl, 3,5-di-tert-butylcarbonyloxyphenyl , 3,5-di-isopropylcarbonyloxyphenyl, 2-chloro-4-hydroxyphenyl, 2-fluoro-4-hydroxyphenyl, 3-fluoro-4-hydroxyphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-hydroxy-3-methoxymethylphenyl, 4 -Hydroxy-3-methylsulfonamidoph
  • Ar to be emphasized are the residues phenyl, 2-chlorophenyl, 3-hydroxyphenyl and 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl.
  • the preferred residues Ar are the residues 3-hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl, 4-amino-3,5-dichlorophenyl and 4-amino-3-chloro-5-cyanophenyl.
  • the methoxycarbonyl and the eihoxycarbonyl radicals may be mentioned.
  • the diethylcarbamoyl radical may be mentioned as the di-1-4C-alkylcarbamoyl radical R4.
  • the methyl sulfonyl radical may be mentioned as the 1-4C-alkylsulfonyl radical R4.
  • Ar 2 to be emphasized are the residues phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-methylphenyl, 4-Me- thylphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 4-propoxyphenyl, 2-cyanphenyl, 4-cyanphenyl, 4-methyl sulfonylphenyl, 4-bromophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 4 -Ethoxyphenyl, 2-phenylcarbonylaminophenyl, 2-phenylphenyl, 3-phenylphenyl, 4-phenylphenyl, 2-naphthyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyrid
  • Ar 2 are the preferred residues 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 1-naphthyl, 3-indolyl and 2- Called pyridyl.
  • Suitable salts for compounds of the formula I are preferably all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid , Malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a mono- or polybasic acid and depending on which salt is desired - be used in an equimolar or a different ratio.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfur
  • X denotes 1-6C-alkylene, 1-2C-alkyleneoxy-1-2C-alkylene or cyclohexylene
  • E denotes carbonyloxy (-CO-O-) or oxycarbonyl (-O-CO-),
  • n is an integer from 1 to 5
  • Y denotes a bond line, oxygen (0) or the group -CHR-, in which R denotes 1-4C-alkyl,
  • Ar 1 represents a phenyl radical substituted by R1, R2 and R3,
  • R1 denotes hydrogen, hydroxy or amino (-NH 2 ),
  • R2 is hydrogen, halogen, cyan, trifluoromethyl or hydroxymethyl
  • R3 represents hydrogen or halogen
  • Ar 2 represents a phenyl radical substituted by R4 and R5, a thienyl radical, a pyridyl radical, a naphthyl radical, an indolyl radical or an indanyl radical, where
  • R4 is hydrogen, halogen, hydroxy (-0H), cyano (-CN), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, benzyloxy, nitro (-NCL) or trifluoromethyl (-CF 3 ), and
  • R5 denotes hydrogen, halogen or 1-4C-alkyl
  • E denotes carbonyloxy (-CO-O-) or oxycarbonyl (-O-CO-),
  • n the number 1 or 2
  • Ar 1 denotes phenyl, 4-amino-3-chloro-5-cyanophenyl, 4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl or 4-amino-3,5-dichlorophenyl,
  • Ar 2 represents a phenyl radical substituted by R4 and R5 or a 1-naphthyl radical, where
  • R4 is hydrogen, chlorine, fluorine, hydroxy (-OH), 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy and
  • R5 means hydrogen
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that a) for the preparation of the compounds I in which E is oxycarbonyl, compounds of the formula II,
  • reaction of the compounds II with the compounds III or IV is carried out in a manner known per se to the person skilled in the art in inert, preferably polar solvents, for example in methanol, ethanol, 1- or 2-propanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone , Methyl isobutyl ketone or dioxane, at temperatures between 10 and 120 ° C, preferably between 50 and 100 ° C, optionally at the boiling point of the solvent used.
  • inert preferably polar solvents, for example in methanol, ethanol, 1- or 2-propanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone , Methyl isobutyl ketone or dioxane
  • the reaction is carried out in the presence of a base, e.g. a tertiary organic amine, such as diisopropylethylamine, or an inorganic carbonate, such as potassium carbonate.
  • a base e.g. a tertiary organic amine, such as diisopropylethylamine, or an inorganic carbonate, such as potassium carbonate.
  • leaving groups L are suitable on the basis of his specialist knowledge.
  • the tosylate or mesy lat group but especially halogen atoms, and especially chlorine or bromine. If chlorine or bromine compounds III or IV are used, the reaction can advantageously also take place in the presence of catalytic amounts of an iodide, such as, for example, potassium iodide.
  • the reaction of the compounds V with the compounds VI takes place in a manner known per se, as is known to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge of esterification reactions.
  • 4-toluenesulfonic acid or in the presence of an auxiliary base (
  • the compounds according to the invention are initially obtained either as such or in the form of their salts.
  • the salts are obtained by dissolving the free compounds in a suitable solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), an ether (diisopropyl ether), a ketone (acetone) or water, which contains the desired acid, or which contains the desired acid - if necessary in the exact calculated stoichiometric amount - is then added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a low molecular weight aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • an ether diisopropyl ether
  • a ketone acetone
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation or by evaporation of the solvent. Salts obtained can be converted into the free compounds by alkalization, for example with aqueous sodium hydrogen carbonate, which in turn can be converted into the salts. In this way, the compounds can be purified or pharmacologically unacceptable salts can be converted into pharmacologically acceptable salts.
  • the starting compounds II, III, IV, V and VI are known, or they can be prepared by known processes in an analogous manner, as described by way of example in the examples.
  • Compounds V are obtained by reacting appropriately substituted styrene oxides with suitable amino alcohols, as described, for example, in: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry VI / 3, pp. 366-387.
  • a solution of 50 mmol of an alcohol L-CH 2 -X-CH 2 -OH for compounds III or 50 mmol of an alcohol HO- (CH 2 ) n -Y-Ar 2 (for compounds IV) is mixed with 50 mmol Carboxylic acid HO-CO- (CH 2 ) -Y-Ar 2 (for compounds III) or with 50 mmol of a carboxylic acid L-CH 2 -X-CH 2 -CO-OH (for compounds IV) and with 0.5 g 4-Toluenesulfonic acid in toluene heated in a Dean-Stark device until the reaction has ended (TLC control).
  • the toluene is distilled off and the residue is purified by distillation, chromatography and / or crystallization.
  • the identity of the starting compounds obtained is characterized by 1 H-NMR.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties which make them commercially usable. They are primarily effective ß-adrenoceptor agonists (ß-sympathomimetics) with a preferred ß -, - stimulating effect, whereby they are particularly characterized by their long duration of action, their stability and selectivity and by the absence of undesirable side effects.
  • ß-adrenoceptor agonists ß-sympathomimetics
  • the compounds according to the invention are suitable, for example, for the treatment of bradycardia and conduction disorders and increase the contractility of the heart, they can be used as tocolytics for the treatment of premature labor, they generally act as vasodilants and can be used to treat (peripheral) circulatory disorders are used, they relax the bladder wall muscles and are suitable for the treatment of bladder emptying disorders, they lower the (pathologically increased) intraocular pressure and can be used for the treatment of glaucoma, they influence the metabolism and are suitable for the treatment of obesity, for example are particularly suitable for the treatment of respiratory diseases of various origins due to their ß 2 -sympathomimetic effect.
  • bronchial diseases can be treated.
  • the compounds according to the invention are notable for low toxicity, a wide therapeutic range, a long-lasting effect and reduced systemic side effects. Of particular importance in this context is - compared to systemic application - the pronounced effectiveness with topical application.
  • the broncholytic activity of the compounds according to the invention enables their use in human and veterinary medicine, where they are used for the treatment and prophylaxis of diseases which are based on diseases of the bronchi. For example, acute and chronic whether structural respiratory diseases of various origins (bronchitis, allergic bronchitis, bronchial asthma) are treated in humans and animals.
  • the properties of the compounds according to the invention also enable their use in the topical treatment of dermatoses, for example in inflammatory and allergic skin diseases, such as, for example, toxic and allergic contact dermatitis, atopic eczema, seborrheic eczema, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne and acne rosacea.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of those disease states which are known to be positively influenced by the application of certain ⁇ -adrenoceptor agonists.
  • metabolism disorders of various origins e.g. obesity or disorders such as those associated with diabetes
  • Gastrointestinal motility disorders and pathological changes in the gastrointestinal tract for example inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, including humans, who are suffering from one of the abovementioned diseases.
  • the method is characterized in that the sick mammal is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more of the compounds according to the invention.
  • the invention further relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned.
  • the invention furthermore relates to medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned which contain one or more of the compounds according to the invention and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the medicaments according to the invention are produced by methods known per se, reference being made, for example, to the statements in European patent 163 965 with regard to the preparations, the dosage forms (in particular with regard to inhalation administration), etc.
  • inhalative administration is particularly important in the treatment of bronchial diseases, for which the compounds according to the invention appear to be outstandingly suitable due to their action profile.
  • daily doses of 0.01 to 2.0 mg, in particular 0.05 to 1.0 mg are advantageously administered in several individual doses to, for example, 10 to 50 ⁇ g of active ingredient.
  • correspondingly higher doses from 0.5 to 50 mg per day, optionally in the form of several single doses, have to be administered.
  • the excellent bronchospasmolytic activity of the compounds according to the invention can be demonstrated by in vitro investigations on the guinea pig trachea.
  • the relaxing effect on a guinea pig trachea is measured for the compounds to be examined, which has previously been contracted with a suitable dose of metacholine.
  • the trachea of male guinea pigs (200-300 g) is removed, divided into individual segments and each segment is in an organ bath with 118.5 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgSO 4 , 2.5 mM CaCl 2 , 1.2 mM KH 2 PO 4 , 25 mM NaHCO 3 and 10 mM glucose at 37 ° C.
  • Oxygen mixed with 5% CO 2 , is continuously passed through the solution. After stabilization, the trachea is contracted with a suitable dose of methacholine. Then a dose-response curve is recorded in a cumulative manner with the test substances. From this curve, the concentration (mol / 1) is determined, which corresponds to 50% of the maximum effect (EC 50 ). This EC 50 is thus a measure of the activity of the compounds according to the invention.
  • the following table shows the -log [EC 50 (mol / l)] values for selected compounds according to the invention.
  • the serial number in the table matches the number of the connections in the examples.
  • the number n indicates the number of examinations.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I): Ar1-CH(OH)-CH2-NH-CH2-X-CH2-E-(CH2)n-Y-Ar2, worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, sind neue Wirkstoffe mit insbesondere broncholytischer Wirkung.

Description

Substituierte Ethanolaminester
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Bekannter technischer Hintergrund
In den deutschen Patentanmeldungen DE 37 04 223 und DE 4028398 sowie in den europäischen Patentanmeldungen EP 278 727, EP 278728, EP 286 242, EP 303 464, EP 303 465, EP 303 466 und EP 422 889 werden verschiedenartig substituierte Ethanolaminderivate beschrieben, die sich aufgrund ihrer ß2-adrenozeptor-agonistischen Eigenschaften insbesondere zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eignen sollen. - Im britischen Patent 893,088 werden substituierte Amine beschrieben, die blutdrucksenkende und zum Teil auch spasmolytische Eigenschaften aufweisen sollen. Die in diesem Patent offenbarten Verbindungen stellen auf bestimmte Weise substituierte Phenylethylamine dar, die am Stickstoffatom durch einen Alkylenoxycarbonylphenylrest substituiert sind, wobei dieser direkt an die Carbonylgruppe gebundene Phenylrest durch drei Hydroxy- bzw. Alkoxygruppen substituiert sein muß. - In der deutschen Auslegeschrift 11 26889 werden ebenfalls (vom Reserpin hergeleitete) substituierte Amine mit blutdrucksenkender und spasmolyti scher Wirkung beschrieben, bei denen der direkt an die Carbonylgruppe gebundene Phenylrest durch mindestens einen Hydroxy- oder Alkoxyrest sowie gegebenenfalls noch durch einen weiteren Hydroxy- oder Alkoxyrest substituiert sei n muß.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun eine neue Gruppe substituierter Ethanolaminderivate gefunden, die sich strukturell von den Verbindungen des Standes der Technik durch eine hydrol isi erbare Estergruppe bzw. durch eine größere Kettenlänge oder ei ne ganz bestimmte Substitution unterscheiden. Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel I,
Ar1 -CH(OH)-CH2 -NH - CH2 -X-CH2 -E-(CH2)n -Y-Ar2 (I) worin
X 1-12C-Alkylen, 1-6C-Alkylenoxy-1-6C-alkylen oder Cyclohexylen bedeutet, E Carbonyloxy (-CO_O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n eine ganze Zahl von 0 bis 10 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich, Sauerstoff (0), Schwefel (S), die Gruppe -CHR-, in der R die Bedeutung 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Hydroxy hat, oder die Gruppen -CR' 2- oder -CHR'-CH2O- bedeutet, in denen R' die Bedeutung 1 -4C-A1 kyl hat, wobei Y nicht Sauerstoff ist, wenn n die Zahl 0 bedeutet,
Ar, einen durch R1, R2 und R3 substituierten Phenylrest bedeutet,
wobei
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Amino (-NH2), Ureido
(-NH-CO-NH2), Formylamino (-NH-COH), 1-4C-Alkylcarbonyl amino (-NH-CO-1-4C-Alkyl), Di-1-4C-alkyl-carbamoyloxy [-O-CO-N(1-4C- Alkyl)2], Toluoyloxy (-O-CO-C6H4-CH3), Hydroxymethyl (-CH2OH), 1-4C-Alkylcarbonyloxy (-O-CO-1-4C-Alkyl), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylsulfonyl amino (-NH-SO2-1-4C-Alkyl), 1-4C-Alkylsulfonylmethyl (-CH2-SO2-1-4C-Alkyl) oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Cyan (-CN), Trifluormethyl (-CF3), Toluoyloxy (-O-CO-C6H4-CH3), Hydroxymethyl (-CH2OH) oder 1-4C-A1kylcarbonyloxy (-O-CO-1-4C-Alkyl) bedeutet und
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest, einen Thienylrest, einen Pyridylrest, einen Naphthylrest, einen Indolylrest, einen Indanyl- rest oder einen Benzo-1,4-dioxanylrest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Cyan (-CN), 1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxy, Benzyloxy, Nitro (-NCL), Trifluormethyl (-CF3), 1-4C-Alkoxycarbonyl (-CO-O-1-4C-Alkyl), Carbamoyl (-CO-NH2), Di-1-4C-alkylcarbamoyl [-CO-N(1-4C-Alkyl)2], Amino (-NH2),
1-4C-Alkylsulfonyl, Phenyl oder Phenyl carbonyl amino bedeutet und R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), 1 -4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
wobei R4 nicht Hydroxy oder l-4C-Alkoxy bedeutet, wenn E Oxycarbonyl (-O-CO-), n die Zahl 0 und Y einen Bindungsstrich bedeutet, und wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Hydroxy bedeuten, wenn X 1-4C-Alkylen und E Carbonyloxy (-CO-O-) bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
1-12C-A1 kylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Methylen (-CH2-), Et- hylen (-CH2CH2-). Trimethylen (-CH2CH2CH2-) , Tetramethylen
(-CH2CH2CH2CH2-), Pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , Hexamethylen
(-CH2-(CH2)4-CH2-), Octamethylen (-CH2-(CH2)6-CH2-), Decamethylen
(-CH2-(CH2)8_CH2-), Dodecamethylen (-CH2-(CH2)10-CH2-), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-Dimethylethylen [-C(CH3)2-CH2-], Isopropyliden [-C(CH3)2-], 2,2-Dimethylpropylen [-CH2-C(CH3)2-CH2-], 2-Methylpropylen [-CH2-CH(CH3)-CH2-] und 2-Methylethylen [-CH2-CH(CH3)-] genannt. l-6C-Alkylenoxy-1-6C-al kylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch geradkettige oder verzweigte 1-6C-Alkylenoxyreste substituiert sind. Beispielsweise seien der Ethoxyethylen- (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-) und der Methoxymethylenrest
(-CH2-O-CH2-) genannt.
Als Cyclohexylenreste seien der 1,2-, der 1,3- und insbesondere der 1,4-Cyclohexylenrest erwähnt.
1 -4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert. -Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl - und insbesondere der Methyl rest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
Als 1-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylamidorest (-NH-CO-CH3) genannt. Als Di-1-4C-alkylcarbamoyloxyrest sei beispielsweise der Dimethylcarbamoyloxyrest [-O-CO-N(CH3)2] genannt.
Als 1-4C-Alkyl carbonyl oxyrest seien beispielsweise der tert.-Butylcarbonyloxyrest und der Isopropyl carbonyl oxyrest erwähnt.
1-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.
Als 1-4C-Alkylsulfonylaminorest sei beispielsweise der Methylsulfonylaminorest (-NH-SO2-CH3) genannt.
Als 1-4C-Alkylsulfonylmethylrest sei beispielsweise der Methyl sulfonylmethylrest (-CH2-SO2-CH3) genannt.
Als 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkylrest sei der Methoxymethylrest (-CH2-O-CH3) erwähnt.
Als beispielhafte Reste Ar, seien die Reste 4-Aminophenyl, 3,4-Dihydroxy- phenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3,5-Bis-dimethylaminocarbonyloxyphenyl, 3,5-Bis-toluoyloxyphenyl, 4-Hydroxy-3-ureidophenyl, 3-Formylamino-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Amino-5-hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Amino-5-hydroxymethylphenyl, 4-Amino-3-cyanphenyl, 3,5-Di-tert.-butylcarbonyloxyphenyl, 3,5-Di-isopropylcarbonyloxyphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-hydroxyphenyl, 3-Fluor-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl, 4-Hydroxy-3-methylsulfonamidophenyl und 4-Hydroxy-3-methylsulfonylmethyl phenyl genannt.
Als hervorzuhebende Reste Ar, seien die Reste Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Hydroxyphenyl und 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl genannt.
Als bevorzugte Reste Ar, seien die Reste 3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl, 4-Amino-3,5-dichlorphenyl und 4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl genannt.
Als 1-4C-Alkoxycarbonylreste R4 seien der Methoxycarbonyl - und der Eihoxy- carbonylrest erwähnt. Als Di-1-4C-alkylcarbamoylrest R4 sei der Diethylcarbamoylrest erwähnt.
Als 1-4C-Alkylsulfonylrest R4 sei der Methyl sulfonyl rest erwähnt.
Als hervorzuhebende Reste Ar2 seien die Reste Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Me- thylphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 4-Propoxyphenyl, 2-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Methyl sulfonylphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Chlor-6- fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Phenylcarbonylaminophenyl, 2-Phenylphenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenylphenyl, 2-Naphthyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 2-Indanyl und 2-Benzodioxanyl genannt.
Als bevorzugte Reste Ar2 seien die Reste 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 1-Naphthyl, 3-Indolyl und 2-Pyridyl genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicyl säure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden. In den Verbindungen der Formel I liegt mindestens ein Chiral itätszentrum [am Kohlenstoffatom -CH(OH)-] vor, durch entsprechende Verzweigungen in den Gruppen X und Y können noch weitere Chiralitätszentren hinzukommen. Die Erfindung umfaßt alle Enantiomeren und Diastereomeren sowie deren Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen der Formel I, in denen die Substituenten am Kohlenstoffatom -CH(OH)- in der absoluten Konfiguration R (gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog) angeordnet sind, sind bevorzugt.
Hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I,
worin
X 1-6C-Alkylen, 1-2C-Alkylenoxy-1-2C-alkylen oder Cyclohexylen bedeutet,
E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich, Sauerstoff (0) oder die Gruppe -CHR- bedeutet, in der R die Bedeutung 1-4C-Alkyl hat,
Ar1 einen durch R1, R2 und R3 substituierten Phenylrest bedeutet,
wobei
R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Amino (-NH2) bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl oder Hydroxymethyl bedeutet und
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest, einen Thienylrest, einen Pyridylrest, einen Naphthylrest, einen Indolylrest oder einen Inda- nylrest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-0H), Cyan (-CN), 1-4C-Alkyl, 1-4C- Alkoxy, Benzyloxy, Nitro (-NCL) oder Trifluormethyl (-CF3), bedeutet und
R5 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I,
worin X 3-4C-Alkylen bedeutet,
E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich bedeutet,
Ar1 Phenyl, 4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl, 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl phenyl oder 4-Amino-3,5-dichlorphenyl bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest oder einen 1-Naphthylrest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy (-OH), 1-4C-Alkyl oder 1-4C- Alkoxy bedeutet und
R5 Wasserstoff bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
Als beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen seien genannt
[6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-diphenylacetat,
[6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-2-phenyl-butanoat,
[7-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-heptyl]-4-phenyl-butanoat,
3-Phenylpropyl-4-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)butanoat,
[6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]nicotinat,
2-(2-Hydroxyphenoxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
{6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-phenyl¬glycolat,
2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
2-Phenylethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-hexanoat,
3-Phenylpropyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-hexanoat,
5-Phenylpentyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-hexanoat,
2-(4-Benzyloxyphenoxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
2-(3,5-Dimethylphenoxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat, 3-(4-Hydroxyphenyl)propyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
2-(4-Propoxyphenoxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
4-Phenylbutyl-[6-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)]hexanoat,
2-(2-Nitrophenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
2-(2-Cyanphenoxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
(6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-5-phenylvalerat
und die Salze dieser Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen E die Bedeutung Oxycarbonyl hat, Verbindungen der Formel II,
Ar1 -CH(OH)-CH2-NH2 (II) worin Ar1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel III,
L-CH2-X-CH2-O-CO-(CH2)n-Y-Ar2 (II!) wori n X , n , Y und Ar2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen E die Bedeutung Carbonyloxy hat, Verbindungen der Formel II,
Ar1-CH(OH)-CH2-NH2 (II) worin Ar, die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel IV, L- CH2 - X - CH2 - CO - O - (CH2)n - Y - Ar2 (IV) worin X, n, Y und Ar2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man c) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen E die Bedeutung Oxycarbonyl hat, Verbindungen der Formel V,
Ar1-CH(OH)-CH2-NH-CH2-X-CH2-OH (V) worin Ar, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI,
2-CO-(CH2)n-Y-Ar2 (VI) worin n, Y und Ar- die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z OH
(Hydroxy) oder eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III bzw. IV erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise in inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmitteln, beispielsweise in Methanol, Ethanol, 1- oder 2-Pro- panol , Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylethylketon, Methyl - isobutylketon oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 10 und 120°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100ºC, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären organischen Amins, wie Diisopropylethylamin, oder eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Welche Abgangsgruppen L geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. So kommen beispielsweise die Tosylat- oder die Mesy- latgruppe, insbesondere aber Halogenatome, und hier vor allem Chlor oder Brom infrage. Bei Verwendung von Chlor- oder Bromverbindungen III bzw. IV kann die Umsetzung vorteilhafterweise auch in Gegenwart katalytischer Mengen eines Iodids, wie beispielsweise Kaliumiodid erfolgen.
Die Umsetzung der Verbindungen V mit den Verbindungen VI erfolgt in an sich bekannter Weise, wie sie dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens über Veresterungsreaktionen bekannt ist. Die Veresterung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, und je nach Art der Gruppe Z entweder in Gegenwart eines wasserabspaltenden bzw. Wasser chemisch bindenden Mittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (wenn Z = OH), oder in Gegenwart von 4-Toluolsulfonsäure. oder in Gegenwart einer Hilfsbase (z.B. Triethylamin), wenn Z eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom (insbesondere Chlor) darstellt. Bevorzugt erfolgt die Veresterung ausgehend von der Carbonsäure (Z = OH) in einem Dean-Stark-Gerät, unter sauren Reaktionsbedingungen wie beschrieben von M. Bodanszky und A. Bodanszky in : "The Practice of Peptide Synthesis" (Springer-Verlag, Berlin, 1984, S. 37).
Je nach Art der Ausgangsverbindungen, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst entweder als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen.
Im übrigen erhält man die Salze durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Ether (Diisopropylether), einem Keton (Aceton) oder Wasser, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchio- metrischen Menge - anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisieren, z.B. mit wäßrigem Natriumhydro- gencarbonat, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen reinigen, oder es lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die Ausgangsverbindungen II, III, IV, V und VI sind bekannt, oder sie können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden, so wie dies exemplarisch in den Beispielen beschrieben ist. Verbindungen III beispielsweise können durch Umsetzung entsprechender ω-L-Alkohole mit geeigneten Carbonsäuren, Verbindungen IV durch Umsetzung entsprechender ω-L-Carbonsäuren mit geeigneten Alkoholen hergestellt werden (L = Abgangsgruppe, insbesondere Chlor oder Brom). Die Umsetzung erfolgt jeweils in einem Dean-Stark-Gerät mit saurer Katalyse, wie beispielsweise beschrieben in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie VII 1/3 , S. 503-546. Verbindungen V werden erhalten durch Umsetzung entsprechend substituierter Styroloxide mit geeigneten Aminoalkoholen, wie beispielsweise beschrieben in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie VI/3, S. 366-387.
Die folgenden allgemeinen Methodenbeschreibungen und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Reinheit und Identität der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind bestätigt worden unter Anwendung der folgenden Methoden:
H-Kernspinresonanzspektrometrie (NMR; Bruker AC 200);
Hochauflösungsmassenspektrometrie (Finnigan MT 90);
Schmelzpunkt- (Mettler FP 5 mit Mikroskop) oder Siedepunktbestimmung;
Dünnschichtchromatographie (DC; E. Merck No. 37333, Kieselgel 60 F254)
Die in den Beispielen namentlich genannten Verbindungen der Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung. Beispiele
Ausgangsverbindungen
Allgemeine Methodenbeschreibung zur Herstellung der Verbindungen III und IV:
Eine Lösung von 50 mmol eines Alkohols L-CH2-X-CH2-OH für Verbindungen III bzw. von 50 mmol eines Alkohols HO-(CH2)n-Y-Ar2 (für Verbindungen IV) wird mit 50 mmol einer Carbonsäure HO-CO-(CH2) -Y-Ar2 (für Verbindungen III) bzw. mit 50 mmol einer Carbonsäure L-CH2-X-CH2-CO-OH (für Verbindungen IV) und mit 0,5 g 4-Toluolsulfonsäure in Toluol in einem Dean-Stark-Gerät so lange erhitzt, bis die Reaktion beendet ist (DC-Kontrolle). Das Toluol wird abdestilliert und der Rückstand wird mittels Destillation, Chromatographie und/oder Kristallisation gereinigt. Die Identität der erhaltenen Ausgangsverbindungen wird mittels 1H-NMR charakterisiert.
Die folgenden Verbindungen werden gemäß dieser Methodenbeschreibung hergestellt:
A1. 6-Brom-1-hexylbenzoat
Aus 6-Brom-1-hexanol und Benzoesäure. Ausbeute: 85 %.
A2. {4-Brommethylrtranslcyclohexylmethyl)-(3,3-diphenyl)oropionat
Aus 4-Brommethyl[trans]cyclohexylmethanol und 3,3-Diphenylpropionsäure. Ausbeute: 60 % (Öl).
A3. (6-Brom-1-hexyl)-4-phenylbutanoat
Aus 6-Brom-1-hexanol und 4-Phenylbuttersäure. Aufarbeitung mittels Destillation. Ausbeute: 72 %. Siedepunkt: 158°C (0,01 mbar).
A4. (4-Phenylbutyl)-6-bromhexanoat
Aus 6-Bromcapronsäure und 4-Phenyl-1-butanol. Aufarbeitung mittels
Destillation. Ausbeute: 80 %. Siedepunkt: 158°C (0,008 mbar). A5. (6-Brom-1-hexyl)-3-phenylpropionat
Aus 6-Brom-1-hexanol und 3-Phenylpropionsäure. Ausbeute: 85 % (Öl).
A6. (12-Brom-1-dodecyl)-4-phenyl butanoat
Aus 12-Brom-1-dodecanol und 4-Phenylbuttersäure. Ausbeute: 85 % (Öl).
A7. Benzyl-6-bromhexanoat
Aus Benzylalkohol und 6-Bromcapronsäure. Ausbeute: 85 % (Öl).
A8. (6-Brom-1-hexyl)-(3-(4-hydroxyphenyl))propionat
Aus 6-Brom-1-hexanol und 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure. Aufarbeitung mittels Destillation. Ausbeute: 70 %. Siedepunkt: 205°C (0,05 mbar).
A9. ( 4-(Brommethyl)[translcyclohexylmethyl)-4-phenyl-butanoat
Aus 4-(Brommethyl)[trans]cyclohexylmethanol und 4-Phenyl buttersäure. Ausbeute: 80 %.
A10. (2-(1-Naphthyl)ethyl)-6-bromhexanoat
Aus 2-(1-Naphthyl)ethanol und 6-Bromcapronsäure. Aufarbeitung mittels Destillation. Ausbeute: 88 % (Öl). Siedepunkt 150°C (0,008 mbar).
A11. (3-Phenylpropyl)-4-brombutanoat
Aus 4-Brombuttersäure und 3-Phenylpropanol . Ausbeute: 95 %.
A12. (3-Chlorphenyl)-3-phenylpropionat
Aus 3-Chlorpropanol und 3-Phenylpropionsäure. Aufarbeitung mittels
Destillation. Ausbeute: 88 % (Öl). Siedepunkt 115°C (0,05 mbar). A13. (2 - (3-Thi enyl )ethyl ) -6-bromhexanoat
Aus 2-(3-Thienyl)ethanol und 6-Bromcapronsäure. Ausbeute: 70 % (Öl).
A14. (9-Brom-1-nonyl)-4-phenylbutanoat
Aus 9-Brom-1-nonanol und 4-Phenylbuttersäure. Ausbeute: 78 % (Öl).
A15. (2-Phenoxyethyl)-6-bromhexanoat
Aus 2-Phenoxyethanol und 6-Bromcapronsäure. Ausbeute: 80 % (Öl).
A16. (6-Brom-1-hexyl)-3-fluorphenylacetat
Aus 6-Brom-1-hexanol und 3-Fluorphenylessigsäure. Ausbeute: 70 % (Öl).
A17. (6-Brom-1-hexyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanoat
Aus 6-Brom-1-hexanol und 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure. Ausbeute: 70 % (Öl).
A18. (6-Chlor-1-hexyl)-phenylacetat
Aus Phenylessigsäure und 6-Chlor-1-hexanol. Ausbeute: 80 %.
A19. Benzyl-6-bromhexanoat
Aus Benzylalkohol und 6-Bromcapronsäure. Ausbeute: 70 % (Öl).
A20. (6-Brom-1-hexyl)-3-phenylbutanoat
Aus 3-Phenylbuttersäure und 6-Brom-1-hexanol. Ausbeute: 80 % (Öl).
A21. (2-(4-Methylphenoxy)ethyl)-6-bromhexanoat
Aus 6-Bromcapronsäure und 2-(4-Methylphenoxy)ethanol. Ausbeute: 80 % (Öl). A22. (12-Brom-1-dodecyl)-2-nitrophenylacetat
Aus 12-Brom-1-dodecanol und 2-Nitrophenylessigsäure. Ausbeute: 80 %.
A23. (2-(2-Pyridyl)ethyl)-6-bromhexanoat
Aus 6-Bromcapronsäure und 2-(2-Pyridyl)ethanol. Ausbeute: 70 % (Öl).
Allgemeine Methodenbeschreibung zur Herstellung der Verbindungen V:
Eine Lösung von 0,1 mol eines Styroloxides und 0,1 mol eines
Figure imgf000017_0001
Aminoalkohols NH2-CH2-X-CH2-OH in 250 ml 2-Propanol werden für 8 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
Die folgenden Verbindungen werden gemäß dieser Methodenbeschreibung hergestellt:
B1. 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenyl ethanol
Aus Styroloxid und 6-Amino-1-hexanol. Ausbeute nach Chromatographie (Methanol): 30 % (Öl).
B2. 1-(2-Chlorohenyl)-2-(6-hydroxy-1-hexylamino)ethanol
Aus 2-Chlorstyroloxid und 6-Amino-1-hexanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Ausbeute: 41 %. Endprodukte
I. Allgemeine Methodenbeschreibung zur Herstellung der Endprodukte aus den Ausgangsverbindungen II und III (Verfahrensvariante a) bzw. aus den Ausgangsverbindungen II und IV (Verfahrensvariante b):
Eine Lösung von 5 mmol der Verbindungen II, 4,5 mmol der Verbindung III bzw. IV, 1,0 g Kaliumiodid und 3 mmol Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wird so lange (gegebenenfalls unter Rückfluß zum Sieden) erhitzt, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mittels Chromatographi e und/oder Kristallisation gereinigt.
II. Allgemeine Methodenbeschreibung zur Herstellung der Endprodukte aus den Ausgangsverbindungen V und VI (Verfahrensvariante c):
Eine Mischung von 5 mmol der Verbindung V, 5 mmol der Verbindung VI (mit Z = OH), 7 mmol 4-Toluolsulfonsäure und 100 ml Toluol werden in einem Dean-Stark-Gerät für 5 Stunden erhitzt. Das Toluol wird verdampft und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie und/oder Kristallisation gereinigt.
Die folgenden Verbindungen werden analog Methodenbeschreibung I oder II hergestellt:
1. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hvdroxyethylaminol-1-hexyl}benzoat-maleat × ½ ethylacetat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und 6-Brom-1-hexylbenzoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Petrolether 60-80/Triethylamin 6:4:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 78-79°C. 2. [6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-benzoat-oxalat
Nach Methode II aus 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenylethanol und Benzoesäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 121-125°C.
3. {6-[2-(2-Chlorphenyl)-2-hvdroxyethylaminol-1-hexyl)-benzoat-oxalat
Nach Methode II aus 1-(2-Chlorphenyl)-2-(6-hydroxy-1-hexylamino)ethanol und Benzoesäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 144-148°C.
4. {6-[2 -(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyethylaminol-1-hexyl)-phenylacetat- oxalat
Herstellung nach Methode II aus 1-(2-Chlorphenyl)-2-(6-hydroxy-1-hexylamino)ethanol und Phenylessigsäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 42,5:7,5:1,0). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 114-117°C.
5. [6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-phenylacetat-oxalat
Nach Methode II aus 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenylethanol und Phenylessigsäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Umkri stall is-iert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 116-121°C.
6. [6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-(3,3-diphenyl)propionat-oxalat
Nach Methode II aus 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenylethanol und 3,3-Diphenylpropionsäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 136-139°C.
7. (4-[2-(4-Amino-3.5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino-methyl]- [trans]cyclohexylmethyl)-(3,3-diphenylpropionat)-maleat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und [4-Brommethyl[trans]c]clohexylmethyl]-3,3- diphenyl-propionat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Tri ethyl ami n 4:4:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 156-158°C.
8. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-4- phenylbutanoat-maleat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und (6-Brom-1-hexyl)-4-phenylbutanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Tri ethyl amin 6:4:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 69-74°C.
9. 4-Phenyl-1-butyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-maleat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und (4-Phenylbutyl)-6-bromhexanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Triethylamin 6:4:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 77-79°C.
10. [6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-5-phenyl-valerat-oxalat
Nach Methode II aus 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenylethanol und 5-Phenylvaleriansäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 130-134°C.
11. [6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-4-phenyl-butanoat-oxalat
Nach Methode II aus 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenylethanol und 4-Phenyl buttersäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Methanol 1:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 124-129°C.
12. [6-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-hexyl]-3-phenylpropionat-oxalat
Nach Methode II aus 2-(6-Hydroxy-1-hexylamino)-1-phenylethanol und 3-Phenylpropionsäure. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol 1:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 129-133°C. 13. 4-Phenyl-1-butyl-6-[2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoatoxalat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(2-chlorphenyl)ethanol und (4-Phenylbutyl)-6-bromhexanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Triethylamin 6:4:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 149-150°C.
14. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)- 3-phenylpropionat-oxalat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und (6-Brom-1-hexyl)-3-phenylpropionat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Triethylamin 6:4:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 114-115°C.
15. [12-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-dodecyl]-4-phenyl butanoat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-phenylethanol und (12-Brom-1-dodecyl)-4-phenylbutanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Triethylamin 6:4:1). Umkristallisiert aus Diethylether. Schmp.: 73-74°C.
16. Benzyl-[6-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)]hexanoat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus Benzyl-6-bromhexanoat und 2-Amino-1-phenylethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 3:1:0,1). Schmp.: 77-78°C.
17. (6-[2-(4-Amino-3.5-dichlorphenyl)-2-hvdroxyethylamino!-1-hexyl)-[3-(4- hydroxyphenyl)]propionat-hydrochlorid
Nach Methode I (Dimethylformamid, 2 Std. bei 90°C) aus 2-Amino-1-(4-amiπo- 3,5-dichlorphenyl)ethanol und 6-Brom-1-hexyl-{3-(4-hydroxyphenyl) }propionat. Der Rückstand nach Verdampfung des Lösungsmittels wird verteilt in Ethylacetat und 0,2 M Salzsäure. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Schmp.: 109-112°C. 18. (4-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino-methyl]- [trans]cyclohexylmethyl}-4-phenylbutanoat-maleat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 2 Std. bei 90°C) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und (4-(Brommethyl)[trans]cyclohexylmethyl}-(4-phenyl)butanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 60-80/Tri ethyl amin 4:2:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 155-157°C.
19. 2-(1-Naphthyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3.5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylaminolhexanoat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 2 Std. bei 90°C) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dich!orphenyl)ethanol und (2-(1-Naphthyl)ethyl}-6-bromhexanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 16:2:1). Umkristallisiert als freie Base aus Ethylacetat. Schmp.: 60-61°C.
20. 3-Phenylpropyl-4-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hvdroxyethylaminolbutanoat-maleat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 2 Std. bei 90°C) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und (3-Phenylpropyl)-4-brombutanoat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 20:2:1). Umkristallisiert als Maleat aus Aceton. Schmp.: 70-71°C.
21. {3-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino!-1-propyl)-3- phenylpropionat-oxalat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol und (3-Chlorpropyl)-3-phenylpropionat. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethyl acetat/Triethyl amin 8:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 133-134°C. 22. 2-(3-Thienyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus (2-(3-Thienyl)- ethyl}6-bromhexanoat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Triethylamin 8:1). Umkristallisiert als Base aus Diethylether. Schmp.: 71-73°C.
23. 9-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-nonyl-4-phenyl-butanoat-oxalat
Nach Methode I (Tetrahydrofuran, Rückfluß 4 Tage) aus (9-Brom-1-nonyl)-4- phenylbutanoat und 2-Amino-1-phenylethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.:
132-135°C.
24. 2-Phenoxyethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dich1orophenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 1 Std. bei 100°C) aus (2-Phenoxyethyl)-6-bromhexanoat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethano!. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 16:2:1). Umkristallisiert als Base aus Diethylether. Schmp.: 46-47°C.
25. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethy!amino!-1-hexyl)-3- fluorphenylacetat-oxalat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 3 Std. bei 90°C) aus (6-Brom-1-hexyl)-3-fluorphenylacetat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 16:2:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 70-71°C.
26. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino!-1-hexyl)-4- (4-methoxyphenyl)butanoat-maleat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 2 Std. bei 90°C) aus (6-Brom-1-hexyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanoat und 2-Amino-1-(4-amino-3.5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Triethylamin 5:1). Umkristallisiert als Maleat aus Diethylether. Schmp.: 66-67°C. 27. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylaminol-1-hexyl}- phenylacetat-hemifumarat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 3 Std. bei 90°C) aus (6-Chlor-1-hexyl)-phenylacetat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 8:1:0,5).
Umkristallisiert als Hemifumarat aus Aceton. Schmp.: 79-82°C.
28. Benzyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylaminolhexanoat-maleat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 3 Std. bei 90°C) aus Benzyl-6-bromhexan-oat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 16:2:1). Umkristallisiert als Maleat aus Diethylether. Schmp.: 54-55°C.
29. {6-{2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-3- phenylbutanoat-maleat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 3 Stunden 90°C) aus (6-Brom-1-hexyl)-3-phenylbutanoat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 20:2:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 51-59°C.
30. 2-(4-Methylphenoxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-maleat × ½ ethylacetat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 3 Stunden 90°C) aus (2-(4-Methylphenoxy)-ethyl}-6-bromhexanoat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 20:2:1). Umkristallisiert als Maleat aus Ethylacetat. Schmp.: 77-78°C. 31. {12-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-dodecyl}-2-nitrophenylacetat-oxalat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 3 Stunden 90°C) aus (12-Brom-1-dodecyl)- 2-nitrophenylacetat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 20:2:1). Umkristallisiert als Oxalat aus Aceton. Schmp.: 67-68°C.
32. 2-(2-Pyridyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat
Nach Methode I (Dimethylformamid, 1 Stunde 90°C) aus {2-(2-Pyridyl)ethyl}-6-bromhexanoat und 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethanol. Aufarbeitung mittels Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 20:2:1). Umkristallisiert als Hemifumarat aus Aceton. Schmp.: 75-76°C.
Die nachfolgenden Verbindungen werden nach Methode I (in Dimethylformamid, 3 h bei 100°C) aus entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
33. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-phenoxyacetat, Schmp. 83-85°C.
34. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-1- naphthylacetat-maleat, Schmp. 81-82°C.
35. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-2- naphthylacetat-hemifumarat, Schmp. 129-132°C.
36. 2-(1-Naphthyloxy)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat, Schmp. 149-154°C.
37. 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat, Schmp. 92-93°C.
38. (6-[2-(4-Amino-3.5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-4- methylsulfonyl-3-nitrophenylacetat-hemifumarat, Schmp. 111-113°C. 39. (6-[2-(4-Amino-3,5-dich!orphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-3- phenoxypropanoat-hemifumarat, Schmp. 110-114°C.
40. (4-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-butyl}- phenylacetat-hemifumarat, Schmp. 120-121 °C.
41. (5-[2-(4-Amino-2,3-dich!orphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-pentyl}- phenylacetat-hemifumarat, Schmp. 142-144°C.
42. (7-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-heptyl)- phenylacetat-hemifumarat, Schmp. 121-122°C.
43. (8-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-octyl}- phenylacetat-hemifumarat, Schmp. 116-118°C.
44. 2-Phenylethyl-7-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]heptanoat-hemifumarat, Schmp. 127-129°C.
45. 2-Phenylethyl-8-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]octanoat-hemifumarat, Schmp. 124-125°C.
46. 2-Phenylethyl-5-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]pentanoat-fumarat, Schmp. 139-143°C.
47. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}- 4-bromphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 129-130°C.
48. 2,2-Diphenylethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 121-123°C.
49. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorpheny!)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-4- phenoxybutanoat-hemifumarat, Schmp. 112-113 °C .
50. 3-Phenoxy-1-propyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 105-107°C. 51. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2- naphthyloxyacetat-hemifumarat, Schmp. 113-116°C.
52. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-2- chlor-6-fluorphenylacetat, Schmp. 130-132°C.
53. (8-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-octyl)-2- phenoxyacetat-hemifumarat, Schmp. 124-125°C.
54. 3-Phenyl-1-propyl-5-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]pentanoat-hemifumarat, Schmp. 107-111°C.
55. 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 157-159°C.
56. 2-(2-Hydroxyphenyl)ethy!-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 97-98°C.
57. 4-Phenyl-1-butyl-5-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]pentanoat-hemifumarat, Schmp. 130-132°C.
58. 2-Phenylethyl-6-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethy!amino]hexanoat-oxalat, Schmp. 119-122°C.
59. (6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylpheny!)ethylamino]-1-hexyl}- 1-naphthylacetat-xinafoat, Schmp. 125-128°C.
60. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-2- thienylacetat-hemifumarat, Schmp. 127-129°C.
61. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-2-(4-ch!orphenyl)-2-methylpropanoat-hemifumarat, Schmp. 138-139°C.
62. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-1- naphthyloxyacetat-hemifumarat, Schmp. 113-116°C. 63. 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-6-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]hexanoat-xinafoat, Schmp. 67-69°C.
64. 4-Phenylbutyl-6-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]hexanoat-oxalat, Schmp. 119-121 °C -
65. 2-(4-Methylphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-2,3-dichlorpheny!)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 129-132°C.
66. 2-(4-Fluorphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-2,3-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 138-141°C.
67. {7- [2- (4-Amino-2, 3-dichl orphenyl) -2-hydroxyethyl amino] -1-heptyl)- benzoat-hemifumarat, Schmp. 142-144°C.
68. (5-[2-(4-Amino-2,3-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-penty!)-3- phenylpropionat-hemifumarat, Schmp. 129-130°C.
69. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-4- nitrophenoxyacetat-hemifumarat, Schmp. 167-168°C.
70. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-3- methoxyphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 117-120°C.
71. 2-Phenylethyl-6-[2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-hy- droxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 125-127°C.
72. (6-[2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylpheny!)-2-hydroxyethylamino]- 1-hexyl)-1-naphthylacetat-hemifumarat, Schmp. 141-144°C.
73. 2-(1-Naphthyl)ethyl-6-[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-xinafoat, Schmp. 151-153°C.
74. 2-Phenylethyl-6-[2-(4-amino-5-ch!or-3-cyanphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 147-149°C. 75. (6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]-1-hexyl}- phenylacetat-oxalat, Schmp. 115-118°C.
76. (5-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]-1-pentyl}-(3-hydroxyphenyl)acetat-xinafoat, Schmp. 95-100°C.
77. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-4- methoxyphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 119-120°C.
78. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-2- methoxyphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 123-124°C.
79. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2- methylphenylacetat, Schmp. 96-97°C.
80. {6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-3- methylphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 130-132°C.
81. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorpheny!)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2- nitrophenylacetat-hemifumarat, Schmp. 153-167°C.
82. (6-[2-(4-Amino-2,3-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2- chlorphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 138-141°C.
83. (6-[2-(4-Amino-2,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-3- chlorphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 119-122°C.
84. {6-[2-(4-Amino-2,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-4- chlorphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 120-123°C.
85. 1-(2-Phenyl)propyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl- amino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 119-120°C.
86. {5-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-pentyl}-3- (1-naphthyl)propionat-hemifumarat, Schmp. 127-128°C. 87. (5-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]-1-pentyl}-3-(1-naphthyl)propionat-xinafoat, Schmp. 114-115°C.
88. (4-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-butyl}-4- phenylbutyrat-hemifumarat, Schmp. 126-127°C.
89. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-4- cyanphenoxyacetat-hemifumarat, Schmp. 149-152°C.
90. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2- fluorphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 136-137°C.
91. (6-[2-(4-Amino-3.5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-4- ethoxyphenylacetat-hemifumarat, Schmp. 114-116°C.
92. (6-[2-(4-Amino-5-chlor-3-cyanpheny!)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}- phenylacetat-hemifumarat, Schmp. 153°C.
93. 3-(1-Naphthyl)propyl-6-[2-(4-amino-3,5-dich!orphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 153-155°C.
94. 3-(1-Naphthyl)propyl-6-[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-xinafoat, Schmp. 118-119°C.
95. (6-[2-(4-Amino-5-chlor-3-cyanphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}- 1-naphthylacetat-hemifumarat, Schmelzbereich 138-279°C.
96. (6-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethylamino]-1-hexyl}-1-naphthylacetat-hemifumarat, Schmelzbereich 117- 131°C.
97. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorpheny!)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-11- phenoxyundecanoat. Schmp. 71-72°C.
98. 1-Phenoxy-2-propyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat-hemifumarat. Schmp. 103-105°C. 99. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl)-2- phenylphenoxyacetat-hemifumarat, Schmp. U6-118°C.
100. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethy!amino]-1-hexyl}-3- phenylphenoxyacetat-hemifumarat, Schmp. <40°C.
101. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-4- phenylphenoxyacetat-hemifumarat, Schmp. <40°C.
102. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-!-hexyl}-2- phenylaminocarbonylphenoxyacetat, Schmp. 105-107°C.
103. 2-(3-Indolyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl- amino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 125-126°C.
104. (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}- phenylthioacetat-hemifumarat, Schmp. 154-155°C.
105. 2-(1,4-Benzodioxanyl)methyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hy- droxyethylamino]hexanoat-hemifumarat, Schmp. 105-107°C.
106. (2-[2-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]ethoxy]- ethyl}-phenylacetat-fumarat, Schmp. 118-120°C.
107. 2-Phenylethyl-3-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]- propionat-hemifumarat, Schmp. 128-131°C.
108. 2-Indanyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]- hexanoat-fumarat, Schmp. 123-129°C . Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen in erster Linie wirksame ß-Adrenozeptor-Agonisten (ß-Sympathomimetika) mit bevorzugt ß-,-stimulierender Wirkung dar, wobei sie sich besonders durch ihre lange Wirkungsdauer, ihre Stabilität und Selektivität sowie durch das Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen auszeichnen.
Aufgrund ihrer ß-sympathomimeti sehen Wirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Bradykardien und Überleitungsstörungen und erhöhen die Kontraktilität des Herzens, sie können als Tokolytika zur Behandlung vorzeitiger Wehen eingesetzt werden, sie wirken allgemein als Vasodilantien und können zur Behandlung (peripherer) Durchblutungsstörungen eingesetzt werden, sie führen zu einer Erschlaffung der Blasenwandmuskulatur und eignen sich zur Behandlung von Blasenentleerungsstörungen, sie senken den (krankhaft erhöhten) Augeninnendruck und können zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt werden, sie beeinflussen den Stoffwechsel und eignen sich z.B. zur Behandlung der Adipositas, und sie eignen sich aufgrund ihrer vor allem ß2-sympathomimetisehen Wirkung vor allem zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verschiedener Genese.
Insbesondere können (Allergen- und inflammatorisch induzierte) Bronchialerkrankungen aufgrund der broncholytischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden. Dabei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine große therapeutische Breite, eine langanhaltende Wirkung und verringerte systemische Nebenwirkungen aus. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die - im Vergleich zur systemischen Applikation - stark ausgeprägte Wirksamkeit bei topischer Applikation.
Die broncholytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht ihren Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin, wobei sie zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen, verwendet werden. Beispielsweise können akute und chronisch ob struktive Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale) bei Mensch und Tier behandelt werden. Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht außerdem ihren Einsatz bei der topischen Behandlung von Dermatosen, etwa bei entzündlichen und allergischen Hauterkrankungen, wie beispielsweise bei toxischem und allergischem Kontaktekzem, atopischem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, follikulären und flächenhaften Pyodermien, endogener und exogener Akne sowie Akne rosacea.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheitszustände, von denen bekannt ist, daß sie durch die Applikation bestimmter ß-Adrenozeptor-Agonisten positiv beeinflußt werden. So können beispielsweise aufgrund der hypoglycämi sehen Wirkung der Verbindungen Stoffwechsel Störungen verschiedener Genese (z.B. Fettleibigkeit oder Störungen, wie sie etwa im Zusammenhang mit dem Diabetes stehen) behandelt werden. Auch können gastrointestinale Motilitätsstörungen sowie krankhafte Veränderungen im Gastrointestinaltrakt (beispielsweise entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säuger eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden. Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei bezüglich der Zubereitungen, der Darreichungsformen (insbesondere bezüglich der inhalativen Applikation) etc. beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen wird. Von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Bronchialerkrankungen ist in diesem Zusammenhang die inhalative Verabreichung, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihres Wirkungsprofiles hervorragend geeignet erscheinen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen inhalativ verabreicht werden, so werden Tagesdosen von 0,01 bis 2,0 mg, insbesondere von 0,05 bis 1,0 mg, vorteilhafterweise in mehreren Einzeldosen zu beispielsweise 10 bis 50 μg Wirkstoff verabfolgt. Bei der oralen Darreichung sind entsprechend höhere Dosierungen (von 0,5 bis 50 mg pro Tag), gegebenenfalls in Form mehrerer Einzeldosen zu verabreichen.
Pharmakologie
Die ausgezeichnete bronchospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch In-vitro-Untersuchungen an der Meerschweinchen-Trachea nachgewiesen werden. Hierzu wird für die zu untersuchenden Verbindungen die relaxierende Wirkung an einer Meerschweinchentrachea gemessen, die vorher mit einer geeigneten Dosis Metacholin kontrahiert worden ist. Die Trachea von männlichen Meerschweinchen (200-300g) wird entfernt, in einzelne Segmente geteilt und jedes Segment wird in einem Organbad mit 118,5 mM NaCl , 4,7 mM KCl, 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3 und 10 mM Glukose bei 37ºC aufgehängt. Sauerstoff, versetzt mit 5 % CO2, wird permanent durch die Lösung geleitet. Die Trachea wird nach Stabilisierung mit einer geeigneten Dosis Methacholin kontrahiert. Danach wird mit den Prüfsubstanzen in kumulativer Weise eine Dosis-Wirkungskurve aufgenommen. Aus dieser Kurve wird dann die Konzentration (mol/1) bestimmt, die 50 % des Maximal effektes (EC50) entspricht. Diese EC50 ist somit ein Maßstab für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
In der nachfolgenden Tabelle sind die -log[EC50(mol/l)]-Werte für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. Die laufende Nummer in der Tabelle stimmt mit der Nummer der Verbindungen in den Beispielen überein. Die Zahl n gibt die Zahl der Untersuchungen an.
Tabelle lfd. Nr. -log[EC50] n
17 7,7 6
19 8,2 3
32 7,8 3
34 8,5 5
37 8,7 6
64 8,0 4
74 8,4 6
82 8,0 6
103 8,5 5
106 8,1 3

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I, Ar1-CH(OH)-CH2-NH-CH2-X-CH2-E-(CH2)n-Y-Ar2 (I) worin
X 1-12C-Alkylen, 1-6C-Alkylenoxy-1-6C-alkylen oder Cyclohexylen bedeutet, E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n eine ganze Zahl von 0 bis 10 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich, Sauerstoff (0), Schwefel (S), die Gruppe -CHR-, in der R die Bedeutung 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Hydroxy hat, oder die Gruppen -CR' - oder -CHR'-CH20- bedeutet, in denen R' die Bedeutung 1-4C-Alkyl hat, wobei Y nicht Sauerstoff ist, wenn n die Zahl 0 bedeutet,
Ar, einen durch R1, R2 und R3 substituierten Phenylrest bedeutet,
wobei
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Amino (-NH2), Ureido
(-NH-CO-NH2), Formylamino (-NH-COH), 1-4C-Alkylcarbonylamino (-NH-CO-1-4C-Alkyl), Di-1-4C-alkyl-carbamoyloxy [-O-CO-N(1-4C- Alkyl)2], Toluoyloxy (-O-CO-C6H4-CH3), Hydroxymethyl (-CH2OH), 1-4C-Alkylcarbonyloxy (-O-CO-1-4C-Alkyl), 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylsulfonylamino (-NH-SO2-1-4C-Alkyl), 1-4C-Alkylsulfonylmethyl (-CH2-SO2-1-4C-Alkyl) oder l-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Cyan (-CN), Trifluormethyl (-CF3), Toluoyloxy (-O-CO-C6H4-CH3), Hydroxymethyl (-CH2OH) oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy (-O-CO-1-4C-Alkyl) bedeutet und
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest, einen Thienylrest, einen Pyridylrest, einen Naphthylrest, einen Indolylrest, einen Indanyl- rest oder einen Benzo-l,4-dioxanylrest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Cyan (-CN), 1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxy, Benzyloxy, Nitro (-NO2), Trifluormethyl (-CF3), 1-4C-Alkoxycarbonyl (-CO-O-1-4C-Alkyl), Carbamoyl (-CO-NH2), Di-1-4C-alkylcarbamoyl [-CO-N(1-4C-Alkyl)2], Amino (-NH2), 1-4C-Alkylsulfonyl, Phenyl oder Phenylcarbonyl amino bedeutet und R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
wobei R4 nicht Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, wenn E Oxycarbonyl (-O-CO-), n die Zahl 0 und Y einen Bindungsstrich bedeutet, und wobei
R1 und R2 nicht gleichzeitig Hydroxy bedeuten, wenn X 1-4C-Alkylen und E Carbonyloxy (-CO-O-) bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin
X 1-12C-Alkylen oder Cyclohexylen bedeutet,
E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich, Sauerstoff (O) oder die Gruppe -CHR- bedeutet, in der R die Bedeutung 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Hydroxy hat, wobei Y nicht Sauerstoff ist, wenn n die Zahl 0 bedeutet,
Ar, einen durch R1, R2 und R3 substituierten Phenylrest bedeutet,
wobei
R1 Wasserstoff, Hal ogen , Hydroxy ( -OH) , Ami no ( -NH2) , Ureido
(-NH-CO-NH2), Formylamino (-NH-COH), 1-4C-Alkylcarbonylamino (-NH-CO-1-4C-Alkyl), Di -1-4C-al kyl -carbamoyloxy [-O-CO-N(1-4C- Alkyl)2], Toluoyloxy (-O-CO-C6H4-CH3), Hydroxymethyl (-CH2OH), 1-4C-A1 kyl carbonyl oxy (-O-CO-1-4C-Alkyl), 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, 1-4C-A1 kyl sul fonyl amino ( -NH-SO2-1-4C-Alkyl), 1-4C-Alkylsulfonylmethyl (-CH2-SO2-1-4C-Alkyl) oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Cyan (-CN), Trifluormethyl (-CF3), Toluoyloxy (-O-CO-C6H4-CH3), Hydroxymethyl (-CH2OH) oder 1-4C-Alkylcarbonyl oxy (-O-CO-1-4C-Alkyl) bedeutet und
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest, einen Thienylrest, einen Pyridylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-0H), Cyan (-CN), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Benzyloxy, Nitro (-NO2), Trifluormethyl (-CF3), l-4C-Alkoxycarbonyl (-CO-O-1-4C-Alkyl), Carbamoyl (-CO-NH2), Di-1-4C-alkylcarbamoyl [-CO-N(1-4C-Alkyl)2] oder Amino (-NH2) bedeutet und
R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
wobei R4 nicht Hydroxy oder l-4C-Al.koxy bedeutet, wenn E Oxycarbonyl (-O-CO-), n die Zahl 0 und Y einen Bindungsstrich bedeutet, und wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Hydroxy bedeuten, wenn X 1-4C-Alkylen und E Carbonyloxy (-CO-O-) bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin E Carbonyloxy (-CO-O-) bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Forme! I nach Anspruch 1, worin E Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin
X 1-6C-Alkylen, 1-2C-Alkylenoxy-1-2C-al kylen oder Cyclohexylen bedeutet,
E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich, Sauerstoff (O) oder die Gruppe -CHR- bedeutet, in der R die Bedeutung 1-4C-Alkyl hat,
Ar1 einen durch R1, R2 und R3 substituierten Phenylrest bedeutet,
wobei
R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Amino (-NH2) bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl oder Hydroxymethyl bedeutet und
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest, einen Thienylrest, einen Pyridylrest, einen Naphthylrest, einen Indolylrest oder einen Inda- nylrest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-OH), Cyan (-CN), 1-4C-Alkyl, 1-4C- Alkoxy, Benzyloxy, Nitro (-NO2) oder Trifluormethyl (-CF3), bedeutet und
R5 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin
X 3-4C-Alkylen bedeutet,
E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich bedeutet,
Ar1 Phenyl, 4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl, 4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl oder 4-Amino-3,5-dichlorphenyl bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest oder einen 1-Naphthyl- rest bedeutet, wobei
R4 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy (-OH), 1-4C-Alkyl oder 1-4C- Alkoxy bedeutet und
R5 Wasserstoff bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin
X 1-6C-Alkylen bedeutet,
E Carbonyloxy (-CO-O-) oder Oxycarbonyl (-O-CO-) bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
Y einen Bindungsstrich, Sauerstoff (0) oder die Gruppe -CHR- bedeutet, in der R die Bedeutung 1-4C-Alkyl hat,
Ar1 Phenyl oder 4-Amino-3,5-dich!orphenyl bedeutet,
und
Ar2 einen durch R4 und R5 substituierten Phenylrest, einen 3-Thienylrest, einen 2-Pyridylrest oder einen 1-Naphthylrest bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy (-OH), 1-4C-Alky! oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-(1-Naphthyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-hexanoat,
{6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-1-naphthylacetat,
2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
(5-[2-(4-Amino-2,3-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-pentyl}phenylacetat,
2-(3-Hydroxyρhenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
2-(2-Hydroxyphenyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]hexanoat,
2-Phenylethyl-6-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylaminolhexanoat,
{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]-1-hexyl}-1-naphthylacetat,
2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-6-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]hexanoat,
4-Phenylbutyl-6-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylaminojhexanoat,
{6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-3-methoxyphenyl acetat,
2-(1-Naphthyl)ethyl-6-[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyethylaminolhexanoat,
2-Phenylethyl-6-[2-(4-amino-5-chlor-3-cyanphenyl)-2-hydroxyethylamino]-hexanoat,
(6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]-1-hexyl}phenylacetat,
{5-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethy!amino]-1-pentyl}-(3-hydroxyphenyl)acetat, (6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2-methoxyphenylacetat,
(6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-3-methylphenylacetat,
(6-[2-(4-Amino-2,3-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl}-2-chlorphenylacetat,
{5-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-pentyl}-3-(1-naphthyl)propionat,
{5-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]-1-pentyl}-3-(1-naphthyl)propionat,
{6-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-1-hexyl>-2-fluorphenylacetat,
2-(3-Indolyl)ethyl-6-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylaminolhexanoat und
(2-[2-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]ethoxy]ethyl}-phenylacetat
und ihre Salze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen E die Bedeutung Oxycarbonyl hat, Verbindungen der Formel II, Ar1-CH(OH)-CH2-NH2 (II) worin Ar1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel III,
L-CH2-X-CH2-O-CO-(CH2)n-Y-Ar2 (III) worin X, n, Y und Ar2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen E die Bedeutung Carbonyloxy hat, Verbindungen der Formel II, Ar1 - CH(OH) - CH2- NH2 (II) worin Ar, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel IV,
L-CH2-X-CH2-CO-O-(CH2)n-Y-Ar2 (IV) worin X, n, Y und Ar2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man c) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen E die Bedeutung Oxycarbonyl hat, Verbindungen der Formel V,
Ar1-CH(OH)-CH2-NH-CH2-X-CH2-OH (V) worin Ar, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI,
Z-CO-(CH2)n-Y-Ar2 (VI) worin n, Y und Ar2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z OH (Hydroxy) oder eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen der Bronchien.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen der Bronchien.
PCT/EP1993/002862 1992-10-16 1993-10-18 Substituierte ethanolaminester WO1994008945A1 (de)

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